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KR102668124B1 - Pd-l1 면역조절제인 비닐 피리딘 카르복사미드 화합물 - Google Patents

Pd-l1 면역조절제인 비닐 피리딘 카르복사미드 화합물 Download PDF

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KR102668124B1
KR102668124B1 KR1020217027881A KR20217027881A KR102668124B1 KR 102668124 B1 KR102668124 B1 KR 102668124B1 KR 1020217027881 A KR1020217027881 A KR 1020217027881A KR 20217027881 A KR20217027881 A KR 20217027881A KR 102668124 B1 KR102668124 B1 KR 102668124B1
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KR
South Korea
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compound
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pharmaceutically acceptable
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stereoisomer
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양 장
위엔펑 시아
정시아 천
메이비 다이
더헝 쑨
지엔 주오
지엔 리
수훼이 천
Original Assignee
노바온코 제이에스 테라퓨틱스 컴퍼니 리미티드
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Publication date
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Abstract

PD-L1 억제제를 개시하고, 구체적으로 PD-L1 면역조절제인 식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 이성질체를 개시한다.

Description

PD-L1 면역조절제인 비닐 피리딘 카르복사미드 화합물
본 발명은 PD-L1 면역조절제에 관한 것이고, 구체적으로 PD-L1 면역조절제인 식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 이성질체에 관한 것이다.
<관련 출원의 인용>
본 출원은 다음과 같은 우선권을 주장하고 있다:
CN201910107940.3, 출원일 : 2019-02-02.
종양세포의 면역 도피의 발생은 여러 인자가 관여하는 여러 메커니즘에 의해 제어되는 복잡한 과정이다. 종양의 발생과 진행을 촉진하는 과정에서 PD-1/PD-L1의 역할에 많은 관심이 쏠리고 있다. 최근 간암, 흑색종, 신장세포암 및 유방암 등의 다양한 종류의 종양 환자의 병변 국소, 말초 혈액 면역 세포, 심지어 순환 종양세포에서 면역 조직 화학, 유동 세포 계측법 및 세포 면역 형광 등의 방법으로 PD-L1의 높은 발현이 검출되었다. PD-1 분자를 발현하는 림프구 또는 수지상 세포와의 결합은 면역 세포의 기능을 저해하고, 이를 통해 몸의 항종양 면역 반응을 약화하는 가능성이 있다. 종양세포의 표면의 PD-L1은 면역 이펙터 세포의 억제 등의 종양세포의 면역적인 살상의 분자 장벽으로 기능할 수 있다.
PD-1/PD-L1 경로를 차단하는 단약제 면역 요법은 강력한 항암작용을 나타내고 있지만, 치료 효과가 좋지 않은 일부 환자도 있다. 진행성 악성 종양 환자의 대부분은 종양 부하가 크고 면역 내성이고 그리고 생체의 항종양 면역 억제의 미세 환경의 형성 등의 요인으로 인해 몸은 단약제 면역 요법에 감수성이 낮고, 또한 저항이 생긴다. 따라서, 항PD-1/PD-L1 면역 요법을 병용하는 종합 요법은 단약제 요법에 비해 더 나은 치료 효과를 얻을 수 있을지도 모른다.
본 발명은 연구를 통해 독특한 약리학적 특성을 가지며, PD-L1의 발현을 유의하게 감소시켜 면역 체크 포인트 약물의 약물 효과를 증감시켜, PD-1/PD-L1과의 병용으로 시너지 항종양 효과를 얻을 수 있는 일련의 새로운 구조의 작은 분자를 찾아냈다. 이것은 임상응용에 매우 가치 있는 일이며, 지금까지 면역 체크 포인트 약물에 반응이 약하거나 응답하지 않은 환자의 반응을 높일 수 있어 적응되는 환자의 수를 증가할 수 있다. 본 발명의 화합물은 흑색종, 유방암, 폐암, 간암, 위암 등의 다양한 종류의 종양에 잠재적인 치료 의의가 있다.
본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
여기서,
R1은 H, F, Cl, Br, I, OH 및 NH2로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 1, 2 또는 3 개의 Ra로 임의로 치환된 C1-3 알킬기로부터 선택되고;
Z는 -O-, -N(Rb)- 및 -C(Rc)(Rd)-로부터 선택되고;
Ra 및 Rc는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 C1-3 알킬기로부터 선택되고;
Rb는 H 및 C1-3 알킬기로부터 선택되고;
Rd는 4-6 원 헤테로 사이클로알킬기로부터 선택되고, 상기 4-6 원 헤테로 사이클로알킬기는 1, 2 또는 3 개의 R로 임의로 치환되고;
R은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CH3으로부터 선택되고;
상기 4-6 원 헤테로 사이클로알킬기는 각각 독립적으로 -NH-, -O-, -S- 및 N으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 포함한다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고, 상기 CH3 및 CH2CH3은 1, 2 또는 3 개의 Ra로 임의로 치환되고, 다른 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 Rd는 몰포리닐기 및 피페리디닐기로부터 선택되고, 상기 몰포리닐기 및 피페리디닐기는 1, 2 또는 3 개의 R로 임의로 치환되고, 다른 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 Rd는 로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 Z는 -O-, -NH- 및 로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 상기의 각 변수의 조합에 의한 여러 형태가 있다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기로부터 선택된다.
,
여기서,
R1, R2, R3 및 Rd는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기의 식으로 표시되는 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 더 제공하고, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기로부터 선택된다.
본 발명은 활성성분인 치료유효량의 상기 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, PD-L1 면역조절제 관련 약물의 제조에 있어서, 상기 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 상기 조성물의 사용이다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 PD-L1 면역조절제 관련 약물은 고형암용 약물인 것을 특징으로 하는 상기의 사용이다.
정의 및 설명
다른 설명이 없는 한, 본문에서 사용되는 하기 용어 및 문구는 하기 의미가 있는 것을 의도한다. 특정 용어 또는 문구는 특정 정의가 없는 경우, 불명확하거나 불명료하다고 간주하여야 하는 것이 아니라 일반적인 의미로 이해되어야 한다. 본문에서 상품명이 기재되어 있는 경우, 그것은 해당 제품 또는 그의 활성성분을 가리키는 것을 의도한다. 본 명세서에서 사용되는 "약학적으로 허용되는"이라는 용어는 그의 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형에 대해 신뢰할 수 있는 의학적 판단의 범위 내에 있고, 과도한 독성, 자극성, 알레르기 반응, 기타 문제 또는 합병증을 수반하지 않고, 인간과 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익 및 위험의 비율에 맞는 것을 가리킨다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 갖는 화합물 및 상대적으로 독성이 없는 산 또는 염기로부터 제조되는 본 발명의 화합물의 염을 말한다. 본 발명의 화합물에 비교적으로 산성인 관능기를 포함하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 용액 또는 적절한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 유기 암모니아 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 비교적으로 염기성인 관능기를 포함하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 용액 또는 적절한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 산에 접촉시킴으로써, 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 예를 들어, 염산, 브롬화 수소산, 질산, 탄산, 탄산 수소 이온, 인산, 인산 일 수소 이온, 인산 이 수소 이온, 황산, 황산 수소 이온, 요오드화 수소산, 아인산 등이 포함되는 무기 산염; 및 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 이소 뷰탄산, 말레산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 구연산, 타르타르산, 메탄 설폰산 등의 유사한 산이 포함되는 유기산염을 포함하고, 또한 아미노산 (아르기닌 등)의 염 및 글루쿠론산 등의 유기산의 염을 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성 및 산성의 관능기가 포함되므로 임의의 염기성 또는 산성의 부가염으로 변환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상의 화학적 방법으로 산기 또는 염기를 포함하는 모체 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로 이러한 염의 제조 방법은 유리산 또는 유리염기 형태의 이들 화합물을 물 또는 유기 용매 또는 둘 모두의 혼합물에서 화학 양론적인 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조된다.
염의 형태 이외에, 본 발명에서 제공되는 화합물은 프로드러그 형태로도 존재한다. 본문에 기재된 화합물의 프로드러그는 생리적 조건에서 화학적 변화가 발생하여 본 발명의 화합물로 쉽게 변환된다. 또한 전구체 약물은 생체 내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 변환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 비용매화 형태 또는 수화물 형태를 포함한 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 용매화 형태는 비용매화 형태와 마찬가지로, 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 특정한 기하학적 형태 또는 입체 이성질체 형태가 존재할 수 있다. 본 발명에서 고려한 이러한 화합물은 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)- 거울상 이성질체, (R)- 및 (S)- 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체 및 이들의 라세미체 혼합물 및 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부한 혼합물 등의 다른 화합물을 포함하고, 이들의 혼합물 모두는 모두 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등의 치환기에 다른 비대칭 탄소 원자가 존재한다. 이러한 이성질체 및 그의 혼합물 모두는 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
다른 설명이 없는 한, "거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체"라는 용어는 서로 거울상 관계가 있는 입체 이성질체를 말한다.
다른 설명이 없는 한, "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하학적 이성질체"라는 용어는 이중 결합 또는 고리를 형성하는 탄소 원자의 단일 결합이 자유롭게 회전할 수 없는 것에 의해 기인한다.
다른 설명이 없는 한, "부분입체 이성질체"는 분자가 두 가지 또는 여러 개의 카이랄 중심을 가지고, 또한 분자간이 비거울상 관계가 있는 입체 이성질체를 말한다.
다른 설명이 없는 한, "(+)"는 우선을 나타내고, "(-)"는 좌선을 나타내고, "(±)"는 라세미체를 나타낸다.
다른 설명이 없는 한, 쐐기형 실선 결합 ()와 쐐기형 점선 결합 ()으로 입체 중심의 절대적인 배치를 나타내고, 직형 실선 결합 ()과 직형 점선 결합 ()으로 입체 중심의 상대적인 배치를 나타내고, 물결선 ()으로 쐐기형 실선 결합 () 및 쐐기형 점선 결합 ()을 나타내고, 또는 물결선 ()으로 직형 실선 결합 () 및 직형 점선 결합 ()을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정의 화합물이 존재할 수 있다. 다른 설명이 없는 한, "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"라는 용어는 실온에서 다른 관능기 이성질체가 동적 평형 상태에 있고 서로 빠르게 변환할 수 있는 것을 의미한다. 호변 이성질체가 (예를 들어, 용액에서) 서로 변환이 가능한 경우 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체 (proton tautomer) (양성자 전이 호변 이성질체 (prototropic tautomer)라고도 함)은 케토-에놀 이성질화과 이민-엔아민 이성질화 등의 양성자 전달에 의한 상호 변환이 포함한다. 원자가 호변 이성질체 (valence tautomer)는 일부의 결합 전자의 재결합에 의한 상호 변환을 포함한다. 여기서, 케토-에놀의 호변이성질체의 구체적인 예는 펜탄-2,4-디온 및 4-하이드록시 펜탄-3-엔-2-온 두 가지 호변 이성질체와 서로 변환이다.
다른 설명이 없는 한, "일종의 이성질체가 풍부하게 포함", "이성질체가 풍부하게 포함", "일종의 거울상 이성질체가 풍부하게 포함" 또는 "거울상 이성질체가 풍부하게 포함"이라는 용어는 일종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함유량이 100% 미만, 또한, 해당 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함유량이 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 99.5% 이상, 99.6% 이상, 99.7% 이상, 99.8% 이상 또는 99.9% 이상인 것을 의미한다.
다른 설명이 없는 한, “이성질체 과량” 또는 “거울상 이성질체 과량”이라는 용어는 두 가지 이성질체 또는 두 가지의 거울상 이성질체의 상대적인 백분율의 차이를 말한다. 예를 들어, 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함유량이 90%이고, 다른 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함유량이 10% 인 경우, 이성질체 또는 거울상 이성질체가 80%로 과량 (ee 값)이다.
광학 활성의 (R)-이성질체 및 (S)-이성질체 그리고 D 이성질체 및 L 이성질체는 카이랄 합성 또는 카이랄 시약 또는 다른 일반적인 기술에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제에 의한 유도체화에 의해 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체 이성질체 혼합물을 분리하고, 보조기를 절단하여 순수한 소망의 거울상 이성질체를 제공할 수 있다. 또는 분자에 염기성 관능기 (예를 들어, 아미노기) 또는 산성 관능기 (예를 들어, 카르복실기)를 포함한 경우는 적절한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체 이성질체의 염을 형성한 후, 본 기술분야에 잘 알려진 일반적인 방법으로 부분입체 이성질체를 분리한 후 회수하여 순수한 거울상 이성질체를 얻을 수 있다. 또한 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체의 분리는 일반적으로 크로마토그래피를 이용하여 이루어지고, 상기 크로마토그래피는 카이랄 고정상을 사용하고 또한 어떤 화학적 유도체법과 결합한다 (예를 들어, 아민으로 카바메이트를 생성한다).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비천연 비율의 원자 동위 원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I), C-14 (14C)의 방사성 동위 원소로 화합물을 표기할 수 있다. 또한 예를 들어, 중수소로 수소를 치환하여 중수소화 약물을 형성할 수 있다. 중수소화 약물은 중수소 및 탄소로 이루어진 결합이 일반적으로 수소 및 탄소로 이루어진 결합보다 강하고, 중수소화되지 않은 약물보다 독성 부작용을 감소하고, 약물의 안정성을 증가시키고, 치료 효과를 증강하고, 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등의 장점이 있다. 본 발명의 화합물의 동위 원소 조성의 모든 변환은 방사성인지 여부와 관계없이 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
"임의" 또는 "임의로"라는 용어는 이어 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만, 반드시 일어날 필요가 없다는 것을 의미하며, 또한, 상기 설명은 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생하지 않는 경우가 포함한다.
"치환된"이라는 용어는 특정 원자에 임의의 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 치환된 것을 의미하고, 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있고, 특정 원자의 원자가 상태가 정상이며 또한 치환된 화합물이 안정하면 된다. 치환기가 산소 (즉, =O) 인 경우, 2 개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 산소 치환은 방향족기에서 일어나지 않는다. "임의로 치환된"이라는 용어는 다른 규정이 되어 있지 않는 한, 치환되어 있어도 없어도 좋다는 것을 의미하고, 치환기의 종류 및 개수는 화학적으로 실현할 수 있는 것에 따라 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에 어떠한 변수 (예를 들어, R)가 1 회 이상 출현하는 경우, 각각의 경우의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 하나의 그룹이 0~2 개의 R로 치환되는 경우, 상기 그룹은 임의로 최대 2 개의 R로 치환되어 있어도 좋고, 또한 각각의 경우 R은 모두 독립적인 선택항이 존재한다. 또한 치환기 및/또는 그의 변이체의 조합은 이러한 조합을 통해 안정된 화합물이 생성하는 경우에만 허용된다.
예를 들어, -(CRR)0-와 같이 연결 그룹의 수가 0이면 연결 그룹이 단일 결합인 것을 나타낸다.
하나의 변수가 단일 결합으로부터 선택되는 경우 연결된 두 그룹이 직접 연결된 것을 나타낸다. 예를 들어, A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타내는 경우, 상기 구조가 실제로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어있는 경우, 상기 치환기가 존재하지 않는 것을 나타낸다. 예를 들어, A-X에서 X가 비어있는 경우, 상기 구조가 실제로 A임을 나타낸다. 열거한 치환기에서 어떤 원자를 통해 치환되는 그룹에 연결되는지를 지정되어 있지 않은 경우, 이러한 치환기는 어떠한 원자를 통해 서로 결합할 수 있다. 예를 들어, 피리딜기는 치환기로서 피리딘 고리에 어떤 하나의 탄소 원자를 통해 치환되는 그룹에 결합할 수 있다. 열거한 연결 그룹이 연결 방향을 지정하지 않은 경우, 연결 방향은 임의적이다. 예를 들어, 에서 연결 그룹 L이 -M-W-의 경우, -M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여 를 구성할 수 있고, 고리 A와 고리 B 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여 를 구성할 수 있다. 상기 연결 그룹, 치환기 및/또는 그의 변이체의 조합은 이러한 조합으로 안정된 화합물을 얻을 수 있는 경우에만 허용된다.
다른 규정이 없는 한, "C1-3 알킬기"라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 3 개의 탄소 원자로 이루어진 포화 탄화수소 그룹을 나타내는 데 사용된다. 상기 C1-3 알킬기는 C1-2 및 C2-3 알킬기 등을 포함하여 일가 (예를 들어, 메틸기), 이가 (예를 들어, 메틸렌기) 또는 다가 (예를 들어, 메틴기)일 수도 있다. C1-3 알킬기의 예는 메틸기 (Me), 에틸기 (Et), 프로필기 (n-프로필기, 이소프로필기를 포함) 등을 포함하되 이에 한정되지 않는다.
다른 규정이 없는 한, "4-6 원 헤테로 사이클로알킬기"이라는 용어 자체 또는 다른 용어와 조합은 각각 4 내지 6 개의 고리 원자로 이루어진 포화 고리 그룹을 나타내고, 이러한 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이고, 여기서 질소 원자는 임의로 4차화되고, 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2이다). 이는 단환계 및 이환계를 포함하며, 여기서 이환계는 스피로 고리, 축합 고리 및 가교 고리가 포함한다. 또한, 해당 "4-6 원 헤테로 사이클로알킬기"에 대해서, 헤테로 원자는 헤테로 사이클로알킬기와 분자의 나머지 부분의 연결 위치를 차지할 수 있다. 상기 4-6 원 헤테로 사이클로알킬기는 5-6 원, 4 원, 5 원 및 6 원 헤테로 사이클로알킬기 등을 포함한다. 4-6 원 헤테로 사이클로알킬기의 예는 아제티닐기, 옥세타닐기, 티아타닐기, 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 테트라하이드로싸이에닐기 (테트라하이드로싸이오펜-2-일 및 테트라하이드로싸이오펜-3-일 등을 포함), 테트라하이드로퓨라닐기 (테트라하이드로퓨란-2-일 등을 포함), 테트라하이드로피라닐기, 피페리디닐기 (1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기 및 3-피페리디닐기 등을 포함), 피페라지닐기 (1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기 등을 포함), 몰포리닐기 (3-몰포리닐기 및 4-몰포리닐기 등을 포함), 디옥사닐기, 디티아닐기, 아이소옥사졸리디닐기, 아이소티아졸리디닐기, 1,2-옥사지닐기, 1,2-싸이아지닐기, 헥사하이드로피리다지닐기, 호모피페라지닐기 또는 호모피페리디닐기 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"이탈기"라는 용어는 치환 반응 (예를 들어, 친화성 치환 반응)에 의해 다른 관능기 또는 원자로 치환될 수 있는 관능기 또는 원자를 가리킨다. 예를 들어, 대표적인 이탈기는 트리플루오로 메탄 설포네이트; 염소, 브롬, 요오드; 예를 들어, 메탄 설포네이트, 톨루엔 설포네이트, p-브로모 벤젠 설포네이트, p-톨루엔 설포네이트 등의 설포네이트기; 예를 들어, 아세톡시기, 트리플루오로 아세톡시기 등의 아세톡시기 등을 포함한다.
"보호기"라는 용어는 "아미노 보호기", "하이드록시 보호기" 또는 "티에닐 보호기"를 포함하나 이에 한정되지 않는다. "아미노 보호기"라는 용어는 아미노기의 질소 위치에서 부반응을 방지하는 데 적합한 보호 그룹을 가리킨다. 대표적인 아미노 보호기에는 포르밀기; 예를 들어, 알카노일기의 아실기 (예를 들어, 아세틸기, 트리클로로 아세틸기 또는 트리플루오로 아세틸기); 예를 들어, tert-부톡시 카르보닐기 (BoC)의 알콕시 카르보닐기; 예를 들어, 벤질옥시 카르보닐기 (Cbz) 및 9-플루오레닐 메톡시 카르보닐기 (FmoC)의 아릴 메톡시 카르보닐기; 예를 들어, 벤질기 (Bn), 트리페닐 메틸기 (Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시 페닐)메틸기의 아릴 메틸기; 예를 들어, 트리메틸 실릴기 (TMS) 및 tert-뷰틸 디메틸 실릴기 (TBS) 등의 실릴기 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. "하이드록시 보호기"라는 용어는 하이드록시의 부반응을 방지하는 데 적합한 보호기를 가리킨다. 대표적인 하이드록시 보호기는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, tert-뷰틸기의 알킬기; 예를 들어, 알카노일기 (예를 들어, 아세틸기)의 아실기; 예를 들어, 벤질기 (Bn), p-메톡시 벤질기 (PMB), 9-플루오레닐 메틸 (Fm) 및 디페닐 메틸기 (DPM)의 아릴 메틸기; 트리메틸 실릴기 (TMS) 및 tert-뷰틸 디메틸 실릴기 (TBS) 등의 실릴기 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 하기에 열거된 구체적인 실시형태, 다른 화학 합성 방법과의 조합에 의해 형성된 구체적인 실시형태 및 통상의 기술자에게 알려진 동등한 대체 형태를 포함하는 통상의 기술자에게 알려진 다양한 합성 방법에 의해 제조할 수 있으며, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 통상의 기술자에게 알려진 통상의 방법에 따라 구조를 확인할 수 있다. 본 발명의 화합물의 절대적인 배치에 관한 경우, 해당 절대적인 배치는 본 기술분야의 통상의 기술적 수단에 의해 확인 및 증명할 수 있다. 예를 들어, 단결정 X선 회절법 (SXRD)으로 Bruker D8 venture 회절계를 사용하여 CuKα 선을 광원으로 스캔 모드 : /ω 스캔으로 배양한 단결정의 회절 강도 데이터를 수집한 후, 직접적인 방법 (Shelxs97)으로 결정 구조를 더 해명하여 절대 위치를 확인 및 증명할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용매는 시판되고 있는 것으로부터 얻을 수 있다. 본 발명에서는 하기의 약어를 사용한다. aq는 물을 대표하고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸 우레아 헥사플루오로 포스페이트를 대표하고; EDC는 N-(3-디메틸 아미노 프로필)-N'-에틸 카르보 디이미드 염산염을 대표하고; m-CPBA는 3-클로로 퍼옥시 벤조산을 대표하고; eq는 당량, 같은 양을 대표하고; CDI는 카보닐 디이미다졸을 대표하고; DCM은 염화 메틸렌을 대표하고; PE는 PE를 대표하고; DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 대표하고; DMF는 N,N-디메틸 포름아미드를 대표하고; DMSO는 디메틸 설폭사이드를 대표하고; EtOAc는 아세트산 에틸을 대표하고; EtOH는 에탄올을 대표하고; MeOH는 메탄올을 대표하고; CBz는 아민 보호 그룹인 벤질옥시 카르보닐기를 대표하고; BOC는 아민 보호 그룹인 tert-부톡시 카르보닐기를 대표하고; HOAc는 아세트산을 대표하고; NaCNBH3는 소듐 시아노보로하이드라이드를 대표하고; r.t.는 실온를 대표하고; O/N은 하룻밤을 대표하고; THF는 테트라하이드로퓨란을 대표하고; BoC2O는 디-tert-뷰틸 디카보네이트를 대표하고; TFA는 트리플루오로 아세트산을 대표하고; DIPEA는 디이소프로필 에틸 아민을 대표하고; SOCl2는 염화 설폭사이드를 대표하고; CS2는 이황화 탄소를 대표하고; TsOH는 p-톨루엔 설폰산을 대표하고; NFSI는 N-플루오로-N-(벤젠 술포닐)벤젠 설폰아미드를 대표하고; NCS는 N-클로로 석신이미드를 대표하고; n-Bu4NF는 테트라뷰틸 암모늄 플루오라이드를 대표하고; iPrOH는 2-프로판올을 대표하고; mp는 녹는점을 대표하고; LDA는 리튬 디이소프로필 아민을 대표하고; DIEA는 N,N-디이소프로필 에틸 아민을 대표하고; Pd(PPh3)2Cl2은 비스(트리페닐 포스핀)팔라듐 디클로라이드를 대표하고; TBSCl는 tert-뷰틸 디메틸 클로로실란을 대표하고; NIS는 N-요오드 석신이미드를 대표한다.
화합물은 본 기술분야의 통상의 명명 원칙에 따라 또는 ChemDrawTM라는 소프트웨어를 사용하여 명명되고, 시판되는 화합물은 공급 업체의 카탈로그 명칭을 사용한다.
본 발명의 화합물은 대조예 1 및 2에 비해 PD-L1 유전자 발현에 효율적인 하강 작용이 있으며, 본 발명의 화합물은 PD-L1 단백질 발현 수준에 효율적인 하강 작용이 있다.
도 1은 CT26 세포에서 PD-L1 유전자의 발현 수준에 대한 본 발명의 화합물의 영향이다.
도 2는 MCF7 세포에서 PD-L1 유전자의 발현 수준에 대한 본 발명의 화합물의 영향이다.
도 3은 본 발명의 화합물의 PD-L1 단백질의 발현 수준의 결과이다.
GAPDH : (글리세르알데하이드-3-인산 탈수소 효소 (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase))
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하지만, 본 발명에 불리한 제한을 부과하는 것을 의미하는 것은 아니다. 본 명세서에서는 본 발명을 상세하게 설명되어 있으며, 그의 구체적인 실시 형태도 개시되어 있으며, 통상의 기술자에 있어서 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 구체적인 실시 형태에 다양한 변화 및 개량을 하는 것은 자명하다.
대조예 1 및 2의 제조 설명
특허 WO2017024968A1의 실시예 32 및 실시예 47에 따라 제조하였다.
중간체 1d의 제조
단계 1
20℃에서 1-(3,5-디클로로 피리딘-4-)에탄올 (85.60g, 445.74mmol), 트리에틸아민 (90.21g, 891.47mmol)의 염화 메틸렌 (1.50L) 용액에 염화 아세틸 (41.99g, 534.88 mmol)을 적하하고 20℃에서 1 시간 동안 교반한 후 감압 하에서 용매를 증발시키고 잔류물을 고속 실리카젤 컬럼으로 정제하여 화합물 1a를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 2H), 6.25 (q, J=6.8 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.63 (d, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2
20℃에서 화합물 1a (31g, 243mmol), DMSO (78mL) 및 1M NaH2PO4/Na2HPO4 완충액 (pH7.5, 775mL)의 혼합 용액에 Novozyme 리파제 435 (31.78g)를 추가했다. 51℃에서 129 시간 동안 교반한 후 물 (1L)를 첨가하여 희석시키고 아세트산 에틸 (1L×5)로 추출하였다. 병합한 유기층을 물 (500mL), 염수 (500mL×2)로 세척하고 무수 황산소듐으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 농축하여 얻어진 잔류물을 고속 실리카젤 컬럼으로 정제하여 화합물 1b를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 233.9 [M+1] +.
단계 3
20℃에서 화합물 1b (12.00g, 51.26mmol)의 테트라하이드로퓨란 (50mL) 및 메탄올 (50mL)의 혼합 용액에 1M 수산화 소듐 용액 (51.26mL, 51.26mmol)을 적하하여 20℃에서 30 분간 교반한 후 물 (30mL)를 첨가하여 희석시키고 아세트산 에틸 (100mLХ3)로 추출하였다. 병합한 유기층을 염수 (20mLx2)로 세척한 후 용매를 무수 황산소듐으로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 화합물 1c를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 191.8 [M+1] +.
단계 4
0℃의 얼음 욕조에서 화합물 1c (18g, 94mmol) 및 트리에틸아민 (28.45g, 281mmol)의 염화 메틸렌 (400mL) 혼합 용액에 메탄 설포닐 클로라이드 (32.21g, 281.2mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 반응을 정지시키고 또한 염화 메틸렌 (500mL×3)로 추출하였다. 유기상을 병합하여 무수 황산소듐으로 건조하고, 증발시켜 잔류물을 얻고 칼럼 크로마토그래피에 의해 화합물 1d를 얻었다.
중간체 1h의 제조
단계 5
실온에서 1-하이드로-인다졸-5-하이드록시 (54g, 0.4mol) 및 이미다졸 (40g, 0.6mol)의 DMF (1L) 용액에 TBSCl (90g, 0.6mol)을 배치로 추가했다. 추가한 후 반응은 15℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 최종 반응액에 3 리터의 물을 넣어 희석시키고 아세트산 에틸 (0.8LХ3)로 추출하고 합병한 유기상을 물 (0.8L×3)로 세척하고 유기층을 무수 황산소듐으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 고속 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1e를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 249 [M+1] +.
단계 6
10℃에서 화합물 1e (90g, 0.36mol)의 염화 메틸렌 (1.2L)의 용액에 NIS (88g, 0.4mol)를 배치로 추가했다. 반응액을 10℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 10%의 아황산 소듐 용액 (100mL)로 반응을 정지시키고, 유기층을 포화 식염수 (300mL×2)로 세척하고 유기상을 합병한 후 무수 황산소듐으로 건조하고, 여과하고 또한 증발시켰다. 잔류물을 고속 크로마토그래피 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1f를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 375 [M+1] +.
단계 7
우선 화합물 1f (125g, 334mmol)를 염화 메틸렌 (1L) 및 테트라하이드로퓨란 (0.4L)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 메탄 설폰산 (6.0g, 60mmol)을 넣고 마지막에 3,4-테트라하이드로-2-하이드로피란 (124.2g, 0.92mol)을 반응액에 배치로 추가했다. 추가한 후 12℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응한 반응액을 염화 메틸렌 (500mL)로 희석하고, 포화 탄산 수소 소듐 용액 (300mL)로 세척하였다. 유기층을 다시 포화 식염수로 세척하고 또한 무수 황산소듐으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 고속 크로마토그래피 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1g을 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 459 [M+1] +.
단계 8
10℃에서 화합물 1g (132g, 0.29mol)의 테트라하이드로퓨란 (1.4L) 용액에 테트라뷰틸 암모늄 플루오라이드의 테트라하이드로퓨란 용액 (0.35L, 0.35mol, 1mol/L)를 한 번으로 추가했다. 혼합 용액을 10℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 1.5 리터의 얼음물에 붓고 20 분간 충분히 교반하였다. 수상을 아세트산 에틸 (400mL×3)로 추출하고 유기상을 병합하여 포화 식염수 (200mL×2)로 세척하고, 또한 무수 황산소듐으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 고속 크로마토그래피 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1h를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 345 [M+1] +.
중간체 1k의 제조
단계 9
질소 가스 보호 하에서 화합물 1h (24g, 88.9mmol), 실시예 1d (35g, 101.7mmol) 및 탄산 세슘 (57.9g, 177.7mmol)의 아세토 니트릴 (1000mL) 용액을 오일 욕조에서 110℃로 가열하고 또한 12 시간 동안 교반 반응시켰다. 반응 종료 후 여과하고 여액을 증발시켜 잔류물을 얻고 칼럼 크로마토그래피에 의해 화합물 1i를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 518.0 [M+1] +;
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 2H), 7.46 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.17(dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.08(d,J=6.8Hz,1H), 5.64~5.59(m,1H), 4.01~3.97(m, 1H), 3.73~3.69(m, 1H), 2.48~2.47(m, 1H), 2.13~2.11(m, 2H), 1.83 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.75~1.64 (m, 3H).
단계 10
실온 질소 가스 하에서 화합물 1i (24g, 46.3mmol)의 DMF (500mL) 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (1.63g, 2.32mmol) 및 폼산 소듐 (9.5g, 139.0mmol)을 추가했다. 그 후, 수소화 플라스크를 일산화탄소 가스로 치환하여 플라스크 내의 일산화탄소 가스를 충만시켰다. 반응액을 일산화탄소 (50psi) 및 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 여과하고 여액을 농축 건조하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 1j를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 420.1 [M+1] +.
단계 11
0℃의 조건에서 화합물 1j (10g, 23.8mmol)의 에탄올 (180mL) 용액에 하이드라진 수화물 (2.38g, 47.6mmol)을 가한 후, 상기 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 에틸렌 디아민 (2.86g, 47.6mmol) 및 염화 제일 구리 (2.35.6g, 23.8mmol)을 넣고 10 분 후 0℃의 조건에서, 트리브로모 플루오로 메탄 (16.1g, 59.6mmol)를 천천히 적하하고 적하 종료 후, 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토 플레이트에 반응 종료를 감지하고 1mol의 구연산을 적하하여 반응을 정지시키고, 수층을 아세트산 에틸 (50mL×3)로 추출하고 유기층을 합병하여 포화 식염수 (50mL×2)로 세척하고 무수 황산소듐으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하고 잔류물을 고속 크로마토그래피 실리카젤 컬럼으로 정제하여 화합물 1k를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.13-7.10 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.25 (d, J=20 Hz 1H), 6.02 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.69 - 5.57 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.80 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.76 - 1.60 (m, 2H).
실시예 1 : 화합물 1의 염산염
단계 12
테트라하이드로퓨란 (12mL) 및 물 (3mL)을 화합물 1k (500mg, 0.98mmol) 및 피리딘-2-카르복실산 메틸-5-보론산 피나콜 에스테르 (464mg, 1.76mmol)을 넣은 단구 플라스크 (50mL)에 추가하고; Pd(dppf)Cl2 (37mg, 0.05mmol) 및 무수 인산 포타슘 (413mg, 1.96mmol)을 반응 플라스크에 첨가하고; 질소 가스 보호 하에서 반응 플라스크를 80℃까지 가열하고 16 시간 동안 교반하고; 반응액을 냉각하고 물 (10mL)을 가하고 아세트산 에틸 (10mL×2)로 추출하고 유기상을 합병하여 포화 식염수 (15mL)로 세척하고 무수 황산소듐으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 회전 건조하여 잔류물을 고속 실리카젤로 정제하여 목적 화합물 1l를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 571.4 [M + H]+.
단계 12
메탄올 (4mL), 테트라하이드로퓨란 (2mL) 및 물 (1mL)을 화합물 1l (285mg, 0.5mmol) 및 수산화 리튬 일수화물 (105mg, 2.5mmol)을 넣은 단구 플라스크 (50mL)에 추가하고; 반응 플라스크를 실온에서 16 시간 동안 교반하고; TLC로 반응 종료를 감지하고; 물 (5mL)을 가하고 염산 수용액 (1M)으로 반응액의 pH를 5로 조정하고 염화 메틸렌 (8mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하여 포화 식염수로 세척하고 무수 황산소듐으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 회전 건조하여 목적 화합물 1m를 얻었다.
단계 13
N-Boc- 피페라진 (90mg, 0.48mmol)을 화합물 1m (90mg, 조제품)의 DMF (2mL) 용액을 넣은 thumb bottle (10mL)에 추가하고; 그 후 HATU (57mg, 0.24mmol) 및 DIEA (30mg, 0.24mmol)을 첨가하고 상기 반응액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 (5mL)을 가하고 염화 메틸렌 (5mL×3)로 추출하고 유기상을 합병하여 포화 식염수 (9mL)로 세척하고 무수 황산소듐으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 회전 건조하고, 잔류물을 분취 플레이트로 정제하여 목적 화합물 1n을 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 725.5 [M + H]+.
단계 14
화합물 1n (40mg, 0.06mmol)의 에탄올 (2mL) 용액에 염화 수소의 아세트산 에틸 용액 (0.5mL, 4N)을 첨가하고 상기 반응액을 40℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 직접 진공 하에서 회전 건조하고 잔류물을 분취 크로마토그래피 컬럼을 통해 정제하여 화합물 1의 염산염을 얻었다. 화합물 1의 염산염을 탄산 수소 소듐 용액에 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 유기상을 무수 황산소듐으로 건조하여 감압 농축하여 화합물 1을 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 541.4 [M + H]+；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (br s, 1H), 8.49-8.74 (m, 4H), 8.09 (br d, J=6.78 Hz, 1H), 7.60 (br d, J=9.03 Hz, 1H), 7.19-7.43 (m, 3H), 6.19 (br d, J=6.53 Hz, 1H), 4.08 (br s, 4H), 3.44 (br s, 4H), 1.85 (br d, J=6.53 Hz, 3H).
표 1의 실시예 화합물의 제조는 상기 실시예 1에서 화합물 1의 제조 경로와 유사한 단계 방법을 참조하여 제조할 수 있으며, 화합물 1m 및 시스-2,6-디메틸 피페라진로부터 화합물 2의 염산염을 제조할 수 있다. 화합물 2의 염산염을 탄산 수소 소듐 용액에 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 유기상을 무수 황산소듐으로 건조하여 감압 하에 농축하여 화합물 2를 얻었다.
실시예 3 : 화합물 3의 염산염
단계 1
Pd(dppf)Cl2 (147mg, 0.2mmol)을 화합물 1i (1g, 1.93mmol), 비닐 피나콜 보레이트 (0.39g, 2.51mmol) 및 무수 인산 포타슘 (819mg, 3.86mmol)의 테트라하이드로퓨란 (20mL) 및 물 (10mL)의 용액에 첨가하였다. 질소 가스 보호 하에서 80℃까지 가열한 조건에서 16 시간 동안 교반하고; 냉각하고 물 (10mL)을 가하고 아세트산 에틸 (20mL×2)로 추출하고 유기상을 병합하여 포화 식염수 (20mL)로 세척하고 무수 황산소듐으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하고 잔류물을 고속 실리카젤로 정제하여 화합물 3a를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 418.3 [M + H]+.
단계 2
Pd(OAc)2 (40mg, 0.2mmol) 및 트리-o-톨릴 포스핀 (55mg, 0.2mmol)을 화합물 3a (750mg, 1.79mmol), 트리에틸아민 (544mg, 5.38mmol) 및 5-브로모 피리딘-2-카르복실산 메틸 (465mg, 2.15mmol)의 DMF (10mL) 용액에 첨가하고; 질소 가스 보호 하에서 100℃까지 가열한 조건에서 5 시간 동안 교반하여 냉각하고 직접 오일 펌프로 회전 건조하고 잔류물을 고속 실리카젤로 정제하여 화합물 3b를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 553.4 [M + H]+;
단계 3
트리메틸 알루미늄 (0.45mL, 0.90mmol)을 화합물 3b (100mg, 180μmol) 및 시스-2,6-디메틸 피페라진 (42mg, 0.36mmol)의 톨루엔 (4mL) 용액에 천천히 적하하고; 적하 종료 후, 10℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (10mL)에 천천히 가하여 반응을 정지시키고, 염산 수용액 (1M)으로 반응액의 pH를 6으로 조정하고, 아세트산 에틸 (5mL×2)로 추출하고 유기상을 병합하여 포화 식염수 ( 6mL)로 세척하고 무수 황산소듐으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 회전 건조하여 화합물 3c를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 635.6 [M + H]+.
단계 4
화합물 3c (30mg, 0.04mmol)을 염화 아세틸 (200.00μL)의 메탄올 (2.00mL) 용액에 추가하고 40℃에서 60 분간 교반하였다. 반응액을 직접 진공 하에서 회전 건조하고, 액체 크로마토그래피 컬럼을 통해 정제 (염산계)하고 정제하여 화합물 3의 염산염을 얻었다. 화합물 3의 염산염을 탄산 수소 소듐 용액에 넣고 아세트산 에틸로 추출하고 유기상을 무수 황산소듐으로 건조하여 감압 농축하여 화합물 3을 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 551.4 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.31 (dd, J=2.13, 8.41 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.65 (d, J=16.81 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9.03 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.22 (dd, J=2.26, 9.03 Hz, 1H), 6.24 (q, J=6.69 Hz, 1H), 3.54 (br s, 3H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.92 (br s, 1H), 1.87 (d, J=6.53 Hz, 3H), 1.30-1.51 (m, 6H).
실시예 4 : 화합물 4의 염산염
단계 1
트리메틸 알루미늄 (0.44mL, 0.88mmol)을 화합물 1l (100mg, 175μmol) 및 모르폴린 (31mg, 0.35mmol)의 톨루엔 (4mL) 용액에 천천히 적하하고; 적하 종료 후 실온에서 2 시간 동안 교반하고 110℃까지 가열하여 16 시간 동안 반응시키고; 물 (6mL)에 천천히 추가하여 반응을 정지시키고, 포화 탄산 수소 소듐 수용액으로 반응액의 pH를 8로 조정하고 아세트산 에틸 (5mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하여 포화 식염수 (6mL)로 세척하고 무수 황산소듐으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 회전 건조하고 잔류물을 박층 분취 크로마토 플레이트 (PE : EA = 1 : 3) 로 정제하여 화합물 4a를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 626.5 [M + H]+.
단계 2
0℃의 조건에서 아세틸 클로라이드 (1mL)을 무수 메탄올 (4mL)을 넣은 단구 플라스크 (50mL)에 추가한 후 실온으로 상승하여 10 분간 교반하고; 상기 교반된 혼합 용액 (1mL )을 화합물 4a (30mg, 0.045mmol)의 메탄올 (1mL)을 넣은 단구 반응 플라스크 (50mL)에 추가하고; 반응 플라스크를 40℃로 가열하여 1 시간 동안 교반하고; 냉각, 진공 하에서 농축하고 잔류물을 분취 크로마토그래피 (HCl)로 정제하여 화합물 4의 염산염을 얻었다. 화합물 4의 염산염을 탄산 수소 소듐 용액을 넣고 아세트산 에틸로 추출하고 유기상을 무수 황산소듐으로 건조하여 감압 농축하여 화합물 4를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 542.4 [M + H]+；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H), 6.38 (br d, J=8.03 Hz, 1H), 5.97 (d, J=9.79 Hz, 1H), 5.69-5.74 (m, 2H), 5.54-5.67 (m, 1H), 4.61 (q, J=6.78 Hz, 1H), 2.02-2.33 (m, 8H), 0.29 (d, J=6.78 Hz, 3H).
실시예 5 : 화합물 5의 염산염
단계 1
1,2-디클로로 에탄 (20mL)을 1-tert-부톡시 카르보닐기-피페리돈 (1g, 5.02mmol) 및 모르폴린 (874mg, 10mmol)을 넣은 단구 플라스크 (50mL)에 추가하고; 아세트산 (0.15g, 2.51mmol) 반응 플라스크에 첨가하고; 반응 플라스크를 15℃에서 3 시간 동안 교반하고; 그 후 트리아세틸 시아노보로 하이드라이드 소듐 (1.6g, 7.53mmol)을 반응 플라스크에 추가하고, 이어 15℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (10mL)을 가하여 정지시키고 염화 메틸렌 (20mL)로 2 회 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수 (20mL)로 세척하고 무수 황산소듐으로 건조하여 감압 여과하고 진공 하에서 회전 건조하여 목적 화합물 5a를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17-4.12 (m, 4H), 3.79-3.73 (m, J=7.78 Hz, 4H), 2.50-2.82 (m, 6H), 2.39 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 2
화합물 7a (500mg, 조제품)의 메탄올 (10mL) 용액에 염화수소-아세트산 에틸 (2mL, 4N)을 추가하고; 해당 반응액을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 원료의 손실을 감지하고; 반응액을 냉각하고 직접 회전 건조하여 화합물 5b를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (s, 1H), 3.79-4.05 (m, 4H), 3.39 (br s, 5H), 3.05 (br s, 2H), 2.86 (br d, J=11.29 Hz, 2H), 2.27 (br d, J=12.05 Hz, 2H), 1.93 (br d, J=11.04 Hz, 2H).
단계 3
트리메틸 알루미늄 (0.22mL, 0.44mmol)을 화합물 7b (50mg, 88μmol) 및 화합물 1l (30mg, 0.18mmol)의 톨루엔 (2mL) 용액에 천천히 적하하고; 적하 종료 후, 실온에서 1 시간 교반하고, 110℃까지 가열하여 5 시간 반응시켰다. 물 (5mL)에 천천히 추가하여 반응을 정지시키고, 염산 수용액 (2M)으로 반응액의 pH를 6으로 조정하고, 아세트산 에틸 (4mL×2)로 추출하고 유기상을 병합하여 포화 식염수 ( 6mL)로 세척하고 무수 황산소듐으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 회전 건조하고 잔류물을 박층 분취 크로마토 플레이트 (PE:EA=1:2)로 정제하여 화합물 5c를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 709.6 [M + H]+.
단계 4
0℃의 조건에서 아세틸 클로라이드 (1mL)을 무수 메탄올 (4mL)을 넣은 단구 플라스크 (50mL)에 추가한 후 실온으로 상승하여 10 분간 교반하고; 상기 교반된 혼합 용액 (1mL )을, 화합물 7c (25mg, 0.04mmol)의 메탄올 (1mL)을 넣은 단구 반응 플라스크 (50mL)에 추가하고; 반응 플라스크를 40℃로 가열하여 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 진공 하에서 농축하고, 분취 크로마토그래피 (염산)로 정제하여 화합물 5의 염산염을 얻었다. 화합물 5의 염산염을 탄산 수소 소듐 용액에 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 유기상을 무수 황산소듐으로 건조하여 감압 하에 농축하여 화합물 5를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 625.5 [M + H]+；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.58-8.65 (m, 3H), 8.07 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.58 (d, J=10.04 Hz, 1H), 7.22-7.36 (m, 3H), 6.20 (q, J=6.61 Hz, 1H), 4.79-4.93 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 3H), 3.93 (br t, J=11.80 Hz, 2H), 3.53-3.72 (m, 3H), 3.28 (dt, J=3.39, 11.98 Hz, 2H), 3.04 (br s, 1H), 2.22-2.46 (m, 2H), 1.94 (br s, 2H), 1.86 (d, J=6.53 Hz, 3H).
생물학적 테스트 데이터 :
실험예 1 : PD-L1 유전자의 발현에 대한 본 발명의 화합물의 영향
실험 목적 :
qPCR 실험으로 MCF7 세포 및 CT26 세포에 대한 PD-L1의 영향을 검출하여 PD-L1 유전자에 대한 화합물의 하강 작용을 평가했다.
실험 방법 :
MCF7 세포 (출처 : ATCC) 및 CT26 세포 (출처 : ATCC)에 각각 250nM의 화합물 및 인터페론 γ를 추가하여 자극하고 48 시간 배양 후 샘플을 채취하고, qPCR법을 이용하여 검출하고; 검출 반응에서 DMSO의 함유량은 0.1%이다.
시약 :
Takara PrimeScriptTM RT Master Mix Kit-RR036A
Thermo Power SYBRTM Green PCR Master Mix Kit-4367659
QIAGEN RNeasy Mini Kit-74106.
화합물 :
시험 화합물을 100%의 DMSO계에 용해하고 10mM로 희석하여 준비하였다. 인터페론 γ를 PBS로 희석하여 최종 농도가 100ng/mL가 되도록 처리했다.
실험 과정 :
최종 농도가 각각 250nM 및 100ng/mL가 되도록 세포 샘플에 각각 화합물 및 인터페론 γ를 첨가하였다. 첨가하여 48 시간 배양한 후 RNeasy 키트를 사용하여 세포의 RNA를 추출하고 또한 Takara 리버스 키트를 사용하여 cDNA로 변환했다. cDNA를 채취하고 또한 유전자 프라이머, SYBRTM Green 시약을 첨가하여 qPCR법에 의해 목적 유전자의 상대적인 함유량을 검출했다.
반응 검출 :
QuantStudio 7 장치를 이용하여 플레이트를 읽어 목적 유전자의 상대적인 존재도를 얻었다.
실험 결과를 도 1 (CT26 세포) 및 도 2 (MCF7 세포)에 나타냈다.
실험 결론 :
본 발명의 화합물은 대조예 1 및 2에 비해 PD-L1 유전자 발현에 효율적인 하강 작용이 있다.
실험예 2 PD-L1 단백질 수준에 대한 본 발명의 화합물의 영향
실험 목적 :
면역 블러팅 실험으로 CT26 세포에 대한 화합물의 PD-L1 영향을 검출하여 PD-L1 유전자에 대한 화합물의 하강 작용을 평가했다.
실험 방법 :
CT26 세포 (출처 : ATCC)에 각각 250nM의 화합물 및 인터페론 γ를 추가하여 자극하고 48 시간 배양 후 샘플을 채취하고, 면역 블러팅 실험을 이용하여 검출하고; 검출 반응에서 DMSO의 함유량은 0.1%이다.
시약 :
토끼 항마우스 PD-L1 항체 : Abcam-ab213480.
화합물 :
시험 화합물의 염산염을 100%의 DMSO계에 용해하고 10mM로 희석하여 준비하였다. 인터페론 γ를 PBS로 희석하여 최종 농도가 100ng/mL가 되도록 처리했다.
실험 과정 :
최종 농도가 각각 250nM 및 100ng/mL가 되도록 세포 샘플에 각각 화합물 및 인터페론 γ를 첨가하였다. 첨가하여 48 시간 배양한 후, 세포를 분해하여 전체 단백질을 추출하고 또한 면역 블러팅 실험 방법으로 목적 단백질의 함유량을 검출했다.
반응 검출 :
Bio-Rad 장치를 이용하여 스캔하여 목적 단백질의 이미지를 얻었다.
실험 결과를 도 3에 나타냈다.
실험 결론 :
본 발명의 화합물은 대조예 1 및 2에 비해 PD-L1 단백질의 발현 수준에 효율적인 하강 작용이 있다.

Claims (12)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

    여기서,
    R1은 H, F, Cl, Br, I, OH 및 NH2로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 1, 2 또는 3 개의 Ra로 임의로 치환된 C1-3 알킬기로부터 선택되고;
    Z는 -O-, -N(Rb)- 및 -C(Rc)(Rd)-로부터 선택되고;
    Ra 및 Rc는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 C1-3 알킬기로부터 선택되고;
    Rb는 H 및 C1-3 알킬기로부터 선택되고;
    Rd는 4-6 원 헤테로 사이클로알킬기로부터 선택되고, 상기 4-6 원 헤테로 사이클로알킬기는 1, 2 또는 3 개의 R로 임의로 치환되고;
    R은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CH3으로부터 선택되고;
    상기 4-6 원 헤테로 사이클로알킬기는 각각 독립적으로 -NH-, -O-, -S- 및 N으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고, 상기 CH3 및 CH2CH3은 1, 2 또는 3 개의 Ra로 임의로 치환되는 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되는 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Rd는 몰포리닐기 및 피페리디닐기로부터 선택되고, 상기 몰포리닐기 및 피페리디닐기는 1, 2 또는 3 개의 R로 임의로 치환되는 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    Rd는 로부터 선택되는 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 -O-, -NH- 및 로부터 선택되는 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는, 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

    여기서,
    R1은 제1항에 정의된 바와 같고;
    R2 및 R3은 제1항, 제2항 및 제3항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    Rd는 제1항에 정의된 바와 같거나; Rd는 몰포리닐기 및 피페리디닐기로부터 선택되고, 상기 몰포리닐기 및 피페리디닐기는 1, 2 또는 3 개의 R로 임의로 치환되거나; Rd는 로부터 선택됨.
  8. 하기 식으로부터 선택되는 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 활성성분인 치료유효량의 제1항 내지 제3항, 제8항 및 제9항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 고형암 치료용 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제3항, 제8항 및 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    PD-L1 유전자의 발현 및/또는 PD-L1 단백질의 발현을 하강하기 위한 약물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 PD-L1 유전자의 발현 및/또는 PD-L1 단백질의 발현을 하강하기 위한 약물은 고형암용 약물인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
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