KR102667251B1 - 심근 경색 치료시 좌심실 언로딩 시스템 및 방법 - Google Patents
심근 경색 치료시 좌심실 언로딩 시스템 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명에서는 환자의 부적응성 심장 리모델링을 감소시킴으로써 심근 경색을 지속한 인간 환자에서 심부전의 영향을 예방하거나 제한하는 방법을 제공한다. 이 방법은 로터 및 캐뉼라를 포함하는 경판막 혈액 펌프를 환자의 혈관계에 경피적으로 삽입하는 단계, 캐뉼라를 환자의 심장의 대동맥 판막을 가로질러 배치하는 단계 - 캐률라의 원위 단부는 심장의 좌심실에 위치하고, 펌프의 근위 단부는 대동맥에 위치함 - 를 포함한다. 그 다음, 방법은 심장을 재관류하기 전에, 적어도 30 분 내지 60 분 미만의 지원 기간 동안 적어도 2.5 L/분의 혈류 펌핑 속도로 좌심실을 언로딩하도록 배치된 펌프를 작동시키는 단계를 포함한다. 그런 다음, 지원 기간 후, 방법은 심장에 관상 동맥 재관류 요법을 적용하는 단계를 포함한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C.§ 119(e) 조항 하에서 2018 년 1 월 10 일에 제출된 미국 가출원 일련 번호 62/615,462, 2018 년 9 월 18 일에 제출된 미국 가출원 일련 번호 62/732,936 및 2018 년 11 월 9 일 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/758,164에 기초하여 우선권을 주장하며, 그 내용 전체가 여기에 참조로 포함된다.
관상 동맥 폐색으로 인한 급성 심근 경색증(AMI)은 인간의 전 세계적 이환율 및 사망률의 주요 원인이다. AMI 치료의 현재 패러다임은 AMI 후 가능한한 빨리 관상 동맥 혈류를 빠르게 회복시켜 심근 산소 공급을 재확립하는 1차 재관류에 초점을 맞추고 있다. 그러나 시기 적절한 재관류에도 불구하고 첫 번째 AMI를 경험하는 환자의 최대 25 %는 1 년 이내에 심부전(HF)이 발생한다. 현대의 ST- 세그먼트 상승 AMI(STEMI) 병원-내 관리는 경색 크기를 줄이기 위해 도어-투-벌룬(DTB) 시간을 줄이는 데 중점을 둔다. 그러나 90 분 미만의 DTB 시간을 달성하기 위한 집중적인 리소스 할당에도 불구하고, AMI 이후 심부전 발생률은 여전히 높다. 심근 경색 크기가 5 % 증가할 때마다 1 년 모든 원인으로 인한 사망률과 HF 입원이 20 %씩 증가하여 의료 자원에 상당한 부담을 준다. 이러한 이유로 심근 손상 및 후속 허혈성 HF를 제한하는 새로운 접근 방식은 AMI 환자에게 충족되지 않은 중요한 요구 사항으로 남아 있다.
이러한 불량한 결과에 대한 한 가지 설명은 일차 재관류가 역설적으로 허혈-재관류 손상(IRI)으로 알려진 심근 손상을 악화시킬 수 있다는 것이다. IRI를 제한하려는 이전의 시도에는 재관류 손상인양 키나제(RISK: reperfusion injury salvage kinase) 경로 활동을 활성화하기 위한 혈관 조절 접근법 및 약리학적 접근이 포함되지만, 이러한 접근법의 임상적 이점이 반드시 최적은 아니다. 이러한 심장 보호 전략에 대한 중요한 장벽은 빠른 관상 동맥 재관류에 대한 요건으로서, 심근 손상에 대한 치료적 영향에 대해 잠재적으로 불충분한 시간을 남긴다. 따라서 IRI를 줄이거나 제거하는 심장 보호 메커니즘을 촉진함으로써 심근 손상을 제한하는 개선된 전략이 필요하다.
지난 10 년 동안 일상적인 임상 실습에서 기계적 지원 장치에 대한 의존도가 증가해 왔다. 지원 장치에는 경피적으로 전달되는 경판막(transvalvular) 축류 펌프(TV-Pumps), 대동맥 내 풍선 펌프, 체내 축류 카테터 및 체외 막 산소화(ECMO) 펌프가 포함되며 심근 손상 치료에 널리 사용되고 있다. TV 펌프의 경우 이러한 장치는 심장의 좌심실에서 혈액을 기계적으로 펌핑하고 심장을 제거하여 좌심실(LV) 벽 스트레스, 박출 작업량(stroke work) 및 심근 산소 요구량을 빠르게 줄이며, 수술없이 전신 평균 동맥압을 증가시킨다. 그러나 TV 펌프 단독 사용은 심장 쇼크 환자에서 30 일 사망률을 현저히 감소시키지 않고, 대신 특정 환자에서 급성 심근 경색증을 복잡하게 만들고 있는 것으로 보고되었다(H. Thiele, "Intraaortic Balloon Support for Myocardial Infarction with Cardiogenic Shock", New England Journal of Medicine, October 4, 2012, vol. 367, No. 14, pp. 1287-1296).
기계적 지지와 일차 재관류의 조합이 AMI 환자의 심근 손상을 제한할 수 있다고 제안되었다. 관상 동맥 재관류(Primary Unloading)를 지연시키면서 TV-Pump를 사용하여 LV를 먼저 언로딩함으로써 심근 경색 크기를 40 ~ 50 % 감소시키고 심장 보호 케모카인 기질 유도 인자 1α(SDF-1α)의 심근 수준을 증가시키는 것으로 보고되었다(N. Kapur, "Mechanical Pre-Conditioning with Acute Circulatory Support Before Reperfusion Limits Infarct Size in Acute Myocardial Infarction," JACC: Heart Failure, vol. 3 no. 11, November 2015).
AMI 모델의 예비 돼지 모델은 1차 재관류 요법을, 경피적으로 전달된 체외 원심 펌프를 사용하여 좌심방을 언로딩한 후까지 재관류 요법을 지연시키는 요법에 비교하기 위해 연구되어 왔으며, 관상 동맥 재관류를 지연시키는 초기 징후(P-언로딩)가 심근 손상을 줄일 수 있다. 또 다른 연구는 경피적으로 전달된 경판막 펌프를 동물의 좌심실에 직접 적용하고 관상 동맥 재관류를 60 분 동안 지연시킬 때 언로딩 영향을 관찰했다. 인간의 MI 치료에 대한 의미는 잘 알려져 있지 않다.
본 개시 내용은 심근 경색을 지속하고 있는 인간 환자의 심장을 지원하는 개선된 방법에 관한 것으로, 재관류 전에 심장에 지지체를 적용하는 순서 및 타이밍이 심장을 개선하고 경색의 영향을 감소시킬 수 있다는 놀라운 결과를 갖는다. 이 기술은 인간 환자에서 심부전의 영향을 예방하거나 제한하기 위해 추가로 적용될 수 있다. 이는 예를 들어 환자의 부적응성 심장 리모델링을 줄임으로써 가능하다. 이 방법(및 적용을 위해 구성된 시스템)은 경색의 크기를 안정화하거나 감소시키며, 이는 환자의 심장에 유익하다. 특정 응용 분야에는 경색의 크기를 줄이기 위해 기계식 순환 지원 장치를 적용하는 것이 포함된다. 일부 적용은 심장이 기계식 순환 장치로 지지되도록 지연 기간 후에 재관류 요법을 적용하는 것을 포함한다. 일반적으로 이 방법은 심장 마비를 앓은 환자에게 재관류 요법을 즉시 적용하는 것이 아니라 기존의 방식과 현장 이론에 반하는 접근 방식을 취하여 적용되며, 이 방법(및 시스템)은 먼저 일정 기간 동안 (가령, 심장 언로딩에 의해) 심근 산소 요구량을 감소시킴으로서 심장을 지원하고, 그 지원 기간 이후에, 심장의 영향을 받은 부위에 산소 공급을 회복시킨다(예: 재관류에 의해). 따라서 이 방법은 AMI와 기계식 순환 지원 시작 사이의 시간을 감소시키고자 하며, 이러한 기간을 편의상 "도어 투 언로딩"(door to unload)이라 지칭한다. 이러한 접근 방식을 취하면 인간 심장의 심근 구제를 증가시키고 인간 심장의 경색 크기를 줄일 수 있다는 것이 밝혀졌다. 추가로, 그러한 접근법은 예를 들어 환자의 부적응성 심장 리모델링을 감소시킴으로써 인간 환자에서 심부전의 영향을 예방하거나 제한하는 놀라운 효과를 갖는다.
본 개시의 일 실시예에 따르면, 인간 환자의 심장을 지원하는 방법이 제공된다. 이 방법은 (i) 심근 경색 후 인간 환자에게 기계식 순환 지원 장치를 삽입하는 단계, (ii) 심장을 재관류하기 전에, 정의된 지원 시간(지원 기간) 동안 기계식 순환 지원 장치를 작동하는 단계, 및 (iii) 지원 기간 후 심장에 재관류 요법 적용하는 단계(예: 스텐트 삽입 또는 약물 요법을 적용하여 관상 동맥 혈관계의 좁아지거나 폐쇄된 영역을 제거). 지원 기간은 바람직하게는 15 분 이상이다. 예를 들어, 지원 기간은 최소 30 분에서 60 분 미만일 수 있다. 기계식 순환 지원 장치는 최소 2.5L/min의 혈류 속도로 펌핑하도록 작동하는 심장 보조 장치이다.
본 개시의 다른 실시예에 따르면, 심근 경색이 지속된 환자의 심장을 지원하는 방법이 제공된다. 이 방법은 경피적으로 판막 혈액 펌프를 환자에게 삽입하고 펌프의 원위 단부가 심장의 좌심실에 위치하도록 환자 심장의 대동맥 판막을 가로 질러 펌프를 위치시키는 단계를 포함한다. 그런 다음, 방법은 심장을 재관류하기 전에 15 분 이상의 펌핑 기간 동안 최소 2.5L/분의 혈류 펌핑 속도로 좌심실을 언로딩하도록 배치된 펌프를 작동시키는 단계를 진행한다. 펌핑 기간 후, 방법은 재관류 요법으로 심장을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 환자의 심장에서 심근 경색 흉터의 크기를 줄이는 방법이 제공된다. 이 방법은 경판막 미세 축 혈액 펌프를 환자에게 경피적으로 삽입하고, 펌프의 원위 단부가 심장의 좌심실에 위치한 환자 심장의 대동맥 판막을 가로 질러 펌프를 위치시키는 단계를 포함한다. 그 다음, 방법은 심장을 재관류하기 전에, 적어도 2.5 L/분의 혈류의 펌핑 속도로 15 분 이상의 펌핑 기간 동안 좌심실을 언로딩하도록 배치된 펌프를 작동시키는 단계를 포함한다. 펌핑 기간 후, 방법은 심장에 재관류 요법을 적용하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 심근 경색된 심장을 지원하는 방법이 제공된다. 이 방법은 환자의 심장의 심근 경색 후 기계식 순환 지원 장치를 환자에게 경피적으로 삽입하고, 심장을 재관류하기 전에, 15 분 이상의 언로딩 기간 동안 최소 2.5 L/분의 혈류 속도(예: 3.5 L/분)로 좌심실을 언로딩하도록 장치를 작동시키며, 언로딩 기간 후 심장에 재관류 요법을 적용한다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 심근 경색증을 가진 환자의 심장을 지원하는 방법이 제공된다. 이 방법은 (i) 심근 경색 영역(위험 영역)의 환자 심장 조직에서 BAX 단백질 및 활성 카스파제-3 항체의 수준을 감소시키고, (ii) 심근 경색 부위의 환자 심장 조직의 BCL-2 및 BCL-XL 단백질의 수준을 증가시키는 단계를 포함한다.
본 개시 내용의 또 다른 실시 양태에 따르면, 심근 경색증 환자의 심장을 지원하는 방법이 제공되며, 이 방법은 (i) 심근 경색증 인근의 환자 심장 조직에서 BAX 단백질 및 활성 카스파제-3 항체의 수준을 감소시키는 단계, (ii) 심근 경색 부위의 환자 심장 조직에서 BCL-2 및 BCL-XL 단백질의 수준을 증가시키는 단계, (iii) 심근 경색 부위의 환자 심장 조직에서 기질 유래 인자 1α(SDF-1α) 단백질 수준을 증가시키는 단계, (iv) 심근 경색 영역의 환자 심장 조직에서 MMP-2 및 MMP-9 효소의 활성 수준을 유지하는 단계, (v) 심근 경색 인근의 환자 심장 조직에서 DPP-4 단백질 발현 및 활동의 상향 조절(upregulation)을 제한하는 단계, (vi) 환자의 혈액에서 순환하는 뇌 나트륨 이뇨 펩티드(BNP) 수준을 감소시키는 단계, (vii) 심근 경색 근처 환자 심장 세포에서 SERCA 발현의 mRNA 수준을 증가시키는 단계; 및 (vii) 환자 심장의 비 경색 영역에서 b-MHC 수준을 유지하면서 심근 경색 영역에서 칼시뉴린 활동 및 유형 I 콜라겐 수준을 감소시키는 단계 중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 심근 경색 부근 환자의 심장 조직에서 기질 유래 인자 1α(SDF-1α) 단백질 수준을 증가시키는 단계를 포함하는 심근 경색증 환자의 심장을 지원하는 방법이 제공된다. 이 방법은 심근 경색 부위의 환자 심장 조직에서 MMP-2 및 MMP-9 효소의 활성 수준을 유지하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 또한 심근 경색 영역의 환자 심장 조직에서 DPP-4 단백질 발현 및 활성의 상향 조절을 제한하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 경판막 또는 체외 펌프와 같은 기계식 순환 지원 장치로 수행할 수 있다.
본 발명의 추가 구현예에 따르면, 환자의 혈액에서 순환하는 뇌 나트륨 이뇨 펩티드(BNP) 수준을 감소시키는 단계를 포함하는 심근 경색증을 가진 환자의 심장을 지원하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 또한 심근 경색 부위의 환자 심장 조직에서 SERCA 발현의 mRNA 수준을 증가시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 환자 심장의 비 경색 영역에서 b-MHC의 수준을 유지하면서 심근 경색 근처의 환자 심장 조직에서 칼시뉴린 활성 및 I 형 콜라겐 수준을 감소시키는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 심근 경색증 환자의 심장을 지원하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 (i) 심근 경색 부위의 환자 심장 조직에서 BAX 단백질 및 활성 카스파제-3 항체의 수준을 감소시키는 단계, (ii) 심근 경색 부위의 환자 심장 조직에서 BCL-2 및 BCL-XL 단백질의 수준을 증가시키는 단계, (iii) 심근 경색 부위의 환자 심장 조직에서 기질 유래 인자 1α(SDF-1α) 단백질 수준을 증가시키는 단계, (iv) 심근 경색 부위의 환자 심장 조직에서 MMP-2 및 MMP-9 효소의 활성 수준을 유지하는 단계, (v) 심근 경색 부위의 환자 심장 조직에서 DPP-4 단백질 발현 및 활성의 상향 조절을 제한하는 단계, (vi) 환자의 혈액에서 순환하는 뇌 나트륨 이뇨 펩티드(BNP) 수준을 감소시키는 단계, (vii) 심근 경색 부위의 환자 심장 세포에서 SERCA 발현의 mRNA 수준을 증가시키는 단계, 및 (viii) 환자 심장의 비 경색 영역에서 b-MHC의 수준을 유지하면서 심근 경색 영역의 환자 심장 조직에서 칼시뉴린 활성 및 유형 I 콜라겐 수준을 감소시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 심근 경색이 지속된 환자의 심장을 지원하기 위한 심장 보호 시스템이 제공된다. 이 시스템은 환자에게 삽입되도록 구성된 기계식 순환 지원 장치와 재관류 치료 장치를 포함한다. 시스템은 재관류 치료 장치를 작동하기 전에 기계식 순환 지원 장치가 최소 2.5 L/분의 혈류 속도로 15 분 이상의 지원 기간 동안 작동하도록 구성된다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 심근 경색이 지속된 환자의 심장을 지원하기 위한 심장 보호 시스템이 제공된다. 시스템은 심근 경색 후 환자에게 경피적으로 삽입되도록 구성된 혈액 펌프를 포함하며, 펌프는 환자 심장의 대동맥 판막을 가로 질러 위치하도록 크기 및 모양이 지정되고, 펌프의 원위 단부는 심장의 좌심실에 위치하도록 구성된다. 시스템은 또한 재관류 치료 장치를 포함한다. 시스템은 혈액 펌프가 재관류 치료 장치를 작동하기 전에 작동되도록 프로그래밍되고 그 후 15 분 이상의 펌핑 기간 동안 최소 2.5L/분의 혈류 속도로 혈액을 펌핑하도록 구성된다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 심근 경색이 지속된 인간의 심장을 치료하는 방법이 제공되며, 심근 경색은 경색 크기를 갖고 심장의 일부 내에 위치하며, 상기 방법은 경색 크기를 감소시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 환자의 부적응성 심장 리모델링을 감소시켜 심근 경색을 지속한 인간 환자에서 심부전의 영향을 예방 또는 제한하는 방법을 제공한다. 방법의 적응은 로터 및 캐뉼라를 포함하는 경판막 혈액 펌프를 환자의 혈관계에 경피적으로 삽입하고, 캐뉼라를 환자의 심장의 대동맥 판막을 가로 질러 위치시키는 단계를 포함하되, 캐뉼라의 원위 단부는 환자의 좌심실에 그리고 펌프의 근위 단부는 대동맥에 위치한다. 심장을 재관류하기 전에, 이 방법은 적어도 30 분 내지 60 분 미만의 지원 기간 동안 적어도 2.5 L/분의 혈류량의 펌핑 속도로 좌심실을 언로딩하도록 배치된 펌프를 작동시키는 단계를 포함한다. 지원 기간 후, 방법은 심장에 관상 동맥 재관류 요법을 적용하는 단계를 포함한다. 부적응성 심장 리모델링에는 심장의 크기, 모양, 구조 및 기능의 변화 중 하나 이상이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 환자의 부적응성 심장 리모델링을 감소시켜 심근 경색을 지속한 인간 환자에서 심부전의 영향을 예방 또는 제한하기 위한 시스템이 제공된다. 시스템은 로터와 캐뉼라를 포함하는 혈액 펌프를 포함하고, 혈액 펌프는 캐뉼라가 환자 심장의 대동맥 판막을 가로 질러 위치하도록 환자의 혈관계에 경피적으로 삽입되도록 구성되며, 캐뉼라의 원위 단부는 심장의 좌심실에 위치하고 펌프의 근위 단부는 대동맥에 위치한다. 시스템은 펌프의 작동을 제어하기 위해 펌프에 연결된 제어기를 추가로 포함할 수 있다. 시스템은 또한 관상 동맥 재관류 치료 장치를 포함한다. 이 구체예에서, 제어기는 관상 동맥 재관류 치료 장치를 작동하기 전에 적어도 30 분 내지 60 분 미만의 지원 기간 동안 적어도 2.5L/분의 혈류량의 펌핑 속도로 좌심실을 언로드하도록 혈액 펌프를 프로그래밍한다.
특정 구현에서, 지원 기간은 약 30 분이거나 15 분 내지 30 분일 수 있다. 일부 구현에서 지원 기간은 30 분 이상 또는 45 분 이상이다. 일부 구현에서, 기계식 순환 지원 장치는 최소 3.5L/분의 혈류 속도로 펌핑한다. 특정 구현에서 장치는 환자의 심장에 배치된 캐뉼라를 제공하고 캐뉼라를 통해 혈액을 펌핑한다. 일부 구현에서, 장치는 심장에서 혈액을 펌프하기 위해 기계적으로 작동하는 모터 및 온보드 로터 및 스테이터를 가진 미세 축 혈액 펌프이다. 일부 구현에서 장치는 외부 모터에 의해 작동하고, 펌프 모터를 환자 외부에 배치할 수 있으며, 환자의 혈관계를 통해 심장으로 연장되는 긴 캐뉼라에 의존할 수 있다. 적절한 기계식 순환 지원 장치의 예는 경판막 미세 축 펌프(예: Impella CP와 같은 Impella® 혈액 펌프 또는 유사한 장치)이며, 펌프는 경피적으로 또는 외과적으로 대동맥 판막을 가로 질러 대동맥에 삽입되어, 펌프가 좌심실에서 혈액을 펌핑하여 좌심실을 "언로딩" 시킬수 있도록한다. 일부 적응에서, 방법은 로터 및 캐뉼라를 포함하는 경판막 미세 축 펌프 혈액 펌프(TV 펌프)를 환자의 혈관계에 경피적으로 삽입하고 캐뉼라를 환자의 심장의 대동맥 판막을 가로 질러 위치시키는 단계를 포함하며, 캐뉼라의 윈위 단부는 심장의 좌심실에 위치하고, 펌프의 근위 단부는 대동맥에 위치한다. 본 명세서에 개시된 방법에 따라 심장 챔버(예: 심방 또는 심실)를 언로드하기 위해 체외 펌프(예를 들어, 탠덤 심장)도 사용될 수 있다. 우심실과 마찬가지로 좌심방 또는 우심방이 언로딩될 수 있다.
특정 구현에서, 심장은 재관류와 동시에(예를 들어, 심장을 언로딩 후) 기계식 순환 지원 장치에 의해 언로드된다. 언로드 기간은 최소 30 분, 3 시간, 또는 그 이상이 될 수 있다. 다양한 기계식 순환 지원 장치가 본 발명의 방법에서 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 대동맥 내 풍선 펌프를 사용하여 일정 기간 지연 후 심장에 지원을 제공할 수 있다. 일부 구현에서, 장치들의 조합이 사용된다. 예를 들어, TV 펌프를 사용하여 좌심실을 내리는 동시에 ECMO(체외 막 산소 공급) 펌프, 대동맥 내 풍선 펌프 또는 기타 기계식 순환 지원 시스템을 함께 사용할 수 있다. 일부 구현에서, 본 개시 내용의 방법에서의 재관류 요법은 1차 경피적 관상 동맥 중재(PCI) 및 섬유소 용해(fibrinolysis) 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 구현에서, 방법은: (i) 심근 경색 근처의 환자 심장 조직에서 BAX 단백질 및 활성 카스파제-3 항체의 수준 감소; (ii) 심근 경색 근처의 환자 심장 조직에서 BCL-2 및 BCL-XL 단백질의 수준 증가; (iii) 심근 경색 근처의 환자 심장 조직에서 기질 유래 인자 1α(SDF-1α) 단백질 수준 증가; (iv) 심근 경색 근처의 환자 심장 조직에서 MMP-2 및 MMP-9 효소의 활성 수준 유지; (v) 심근 경색 근처의 환자 심장 조직에서 DPP-4 단백질 발현 및 활성의 상향 조절 제한; (vi) 환자의 혈액에서 순환하는 뇌 나트륨 이뇨 펩티드(BNP) 수준 감소; (vii) 심근 경색 근처의 환자 심장 세포에서 SERCA 발현의 mRNA 수준 증가; 및 (viii) 환자 심장의 비 경색 영역에서 b-MHC 수준을 유지하면서 심근 경색 근처 환자 심장 조직에서 칼시뉴린 활성 및 유형 I 콜라겐 수준 감소 중 하나 이상을 포함한다. 방법은 전술한 단계의 임의의 조합(또는 모두)이 수행되도록 적용될 수 있다. 전술한 구체예의 임의의 방법에서 단계(i)-(viii) 중 하나 이상의 구현은 인간 환자에서 심부전의 효과를 예방하거나 제한하는 놀라운 결과를 갖는다. 이는 예를 들어 환자의 부적응성 심장 리모델링을 줄임으로써 가능하다.
일부 구현에서, 방법은 상승된 ΣSTE 수준을 갖는 환자에서 경색 크기를 감소시키기 위해 적용될 수 있다. 예를 들어, MI 및 ΣSTE 수준이 4 이상(예: 5 또는 6 또는 6 이상) 인 환자의 좌심실을 내리고 해당 환자의 경색 크기를 줄이는 방식으로 방법을 적용할 수 있다. 특정 구현에서, 방법은 경색 크기 및 좌심실 흉터 크기를 감소시키기 위해 적용될 수 있다. 일부 구현에서, 방법은 또한 기계적인 순환 지원을 환자에게 적용함으로써 환자의 심장의 좌심실로부터의 혈류를 증가시키는 단계를 포함한다. 특정 구현에서, 증가된 혈류는 15 분 이상의 언로딩 기간 동안 적어도 2.5L/분의 혈류 속도로 제공된다. 특정 구현에서, 방법은 기계식 순환 지지체를 적용한 후 심근 경색 근처의 환자 심장 조직에 재관류 요법을 적용하는 단계를 또한 포함한다. 추가 구현에서, 시스템은 기계식 순환 지원 장치의 작동 후 또는 작동 중에 작동되는 다음 장치 중 하나 이상을 포함한다: 대동맥 내 풍선 펌프 및 체외 막 산소화(ECMO) 펌프.
일부 구현에서, 경색을 포함하는 심장 부분에서 심장의 심근 산소 요구량을 감소시킨 다음, 경색을 포함하는 심장 부분에 산소 공급을 복원함으로써 경색 크기를 감소시킨다. 특정 구현에서, 방법은 심장 조직에서 BAX 단백질 및 활성 카스파제-3 중 적어도 하나의 수준을 감소시키는 단계를 포함한다. 다른 구현에서, 방법은 BCL-2 및 BCL-XL 중 적어도 하나의 수준을 증가시키는 단계를 포함한다. 추가 구현에서, 방법은 심장의 심근 구제 지수(MSI)를 증가시키는 것을 포함한다.
특정 구현에서, 방법은 또한(i) 환자의 혈관계에 혈액 펌프를 삽입하는 단계, (ii) 심장에 재관류 요법을 적용하기 전에, 혈관계 내의 혈류를 조정하기 위해 지원 기간 동안 펌프를 작동시키는 단계, 및 (iii) 지원 기간 후에 심장에 재관류 요법을 적용하는 단계를 또한 포함한다. 일부 구현에서 지원 기간은 15 분 이상이다. 다른 구현에서, 지원 기간은 적어도 30 분, 약 20 분 내지 약 40 분, 또는 적어도 45 분이다.
추가 구현에서, 방법은 또한 지원 기간 동안 적어도 2.5 L/분의 펌핑 속도로 심장의 좌심실을 내리는 단계를 포함한다. 일부 구현에서, 혈액 펌프는 미세 축류 혈액 펌프이고, 심장의 좌심실을 내리는 것은 펌프의 원위 단부를 좌심실로 삽입하고 대동맥에 펌프의 근위 단부를 삽입하는 단계와, 펌프를 좌심실에서 대동맥으로 혈액을 펌핑하는 단계를 포함한다. 특정 구현에서, 방법은 (i) 풍선 펌프를 심장의 대동맥에 삽입하는 단계, 및(ii) 풍선을 팽창 및 수축시켜 대동맥 내의 혈류를 조절하는 단계를 포함한다. 다른 구현에서, 펌프는 카테터 기반 혈관 내 혈액 펌프이다.
일부 구현에서, 상기 방법은 (i) 심장의 좌심실 박출률 증가, (ii) 심장의 미세 혈관 폐쇄 감소, (iii) 심장의 좌심실 수축기말 부피 감소, 및(iv) 심장의 좌심실 이완 기말 부피 감소 중 적어도 하나를 포함한다. 다른 구현에서, 방법은 적어도 15 분의 기간 동안 경색을 포함하는 심장 부분에서 심장의 심근 산소 요구량을 감소시킨 다음, 경색을 포함하는 심장 부분에 산소 공급을 복원하는 단계를 포함한다. 특정 구현에서, 심장에 대한 재관류 요법을 수행하는 동시에 기계식 순환 지원 장치에 의해 심장이 언로드된다. 일부 구현에서, 재관류 요법은 1차 경피적 관상 동맥 중재(PCI) 및 섬유소 용해 중 적어도 하나를 포함한다.
추가 구현에서, 방법은 또한(i) 환자의 혈액에서 순환하는 뇌 나트륨 이뇨 펩티드(BNP) 수준을 감소시키는 단계, (ii) 심근 경색 근처의 환자 심장 세포에서 SERCA 발현의 mRNA 수준을 증가시키는 단계, 및 (iii) 환자 심장의 비 경색 영역에서 b-MHC의 수준을 유지하면서 심근 경색 근처의 환자 심장 조직에서 칼시뉴린 활성 및 유형 I 콜라겐 수준을 감소시키는 단계를 또한 포함한다. 일부 구현에서, 방법은 또한 재관류 요법을 적용한 후 환자의 심장에서 혈액 펌프를 제거하는 단계를 또한 포함한다. 다른 구현에서, 방법은 또한 심근 경색 근처의 환자 심장 조직으로의 혈류를 증가시키는 단계를 포함한다.
일부 구현에서, 임의의 전술한 실시예에 따른 방법은 관상 동맥 재관류의 적용과 병행하여 펌프의 작동을 계속하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현에서, 펌프는 적어도 3 시간의 총 지원 기간 동안 관상 동맥 재관류의 적용과 병행하여 작동된다. 다른 구현에서, 방법은 심근 경색 영역 내의 세포에서 유전자 발현을 변화시키기 위해 심장을 충분히 언로딩하도록 펌프를 작동시키는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 방식으로 심장을 내리는 것은 인간 환자에서 심부전의 영향을 예방하거나 제한하는 이점이 있다. 이는 예를 들어 환자의 부적응성 심장 리모델링을 줄임으로써 가능하다. 추가 구현에서, 방법은 펌프 작동과 조합하여 환자에게 약물 요법을 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현에서, 약물 요법은 베타 차단제, 후부하 감소제(afterload reduction agents), 신경 호르몬 제제 및 에이스 억제제 중 적어도 하나를 포함하는 약물을 환자에게 제공하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시 내용의 추가 유리한 구현은 아래에 나열된 실시예 및 청구 범위에서 제공된다.
본 개시 내용을 검토한 후 당업자에게 변형 및 수정이 일어날 것이다. 개시된 특징은 본 명세서에 기술된 하나 이상의 다른 특징과 함께 임의의 조합 및 하위 조합(다중 종속 조합 및 하위 조합 포함)으로 구현될 수 있다. 그 임의의 구성 요소를 포함하여 설명되거나 예시된 다양한 특징은 다른 시스템에 결합되거나 통합될 수 있다. 또한 특정 기능은 생략되거나 구현되지 않을 수 있다.
상기 및 다른 목적 및 이점은 첨부된 도면과 관련하여 취해진 다음의 상세한 설명을 고려할 때 명백할 것이며, 여기서 유사한 참조 문자는 전체적으로 유사한 부분을 지칭하며, 여기서:
도 1은 본 개시 내용의 구현에 따른 예시적인 심장 보호 시스템을 도시한다.
도 2는 심근 경색이 지속된 환자의 심장을 지원하는 예시적인 방법을 보여준다.
도 3은 도 2의 방법을 사용하여 실시예 1에서 연구의 방법을 개략적으로 설명하는 흐름도를 보여준다.
도 4는 도 2의 방법을 사용한 실시예 1의 연구에 대한 언로드-풍선 시간 산포도를 보여준다.
도 5a-5c는 도 2의 방법을 사용한 실시예 1의 연구 결과에 대해 ST-상승 합에 의해 계층화된 CMR 박스-위스커 플롯을 보여준다.
도 6a는 도 2의 방법을 이용하여 실시예 2 연구에서 재관류 단독(그룹 1), 재관류 전 15 분(그룹 2) 또는 30 분(그룹 3) 동안 좌심실 언로딩, 또는 재관류 후 좌심실 언로딩(그룹 4)의 효과를 보여주는 순서도이다.
도 6b는 실시예 2의 연구에 따라 각 그룹에 대한 위험 영역의 백분율로서 경색 영역을 보여준다(4 개 그룹 모두에 대한 1 원 분산 분석 = 0.017).
도 7a는 재관류 단독(그룹 1)을 사용하는 경우와 재관류 전 30 분 동안 좌심실(LV) 언로딩을 사용하는 경우(그룹 3) 가짜 작동 대조군 간의 유전자 발현의 변화를 보여주는 게놈 열지도를 보여준다(그룹당 n = 3). ;
도 7b는 도 3에서 참조된 연구의 추가 결과를 예시하는 그래프로서, 도 7a의 그룹 1(파란색) 또는 그룹 3(주황색)의 경색 영역 내에서 전자 수송 사슬의 핵심 성분으로부터의 대표 유전자의 상대적 메신저 리보 핵산 수준을 보여주며, * p <0.05 대 가짜 대조군; #p <0.05 대 일차 재관류.
도 7c는 도 7a의 가짜 대조군으로부터 그리고 그룹 1 및 그룹 3의 경색 영역 내로부터 심근 세포 미토콘드리아의 대표적인 투과 전자 현미경 사진을 보여준다.
도 8a 및 8b는 도 2의 방법에 따라 수행된 두 번째 연구의 결과로서, 정량화와 함께 가짜 대조군 및 급성 심근 경색을 갖는 각 그룹에 대해 글리세르알데히드-3-포스페이트 디하이드로제나제(GAPDH)로 정규화된 스트로마-유래 인자-1α(SDF1α) 및 CXCR4의 좌심실(LV) 단백질 수준에 대한 웨스턴 블롯 및 정량 그래프를 보여준다(그룹 1: 재관류 단독; 그룹 2: 재관류 전 15 분 동안 LV 언로딩; 그룹 3: 재관류 전 30 분 동안 LV 언로딩; 및 그룹 4: 재관류 후 30 분 동안 LV 언로딩; 그룹당 n = 4);
도 8c 및 8d는 도 8a의 그룹 1 및 그룹 3(그룹당 n = 4)의 경색 영역 내의 조직 및 가짜 대조군으로부터 취한 SDF1 및 CXCR4의 mRNA 수준의 정량화를 보여준다.
도 8e 및 8f는 도 8a의 그룹 1 및 그룹 3(그룹당 n = 4)의 경색 영역 내의 조직 및 가짜 대조군으로부터 취한 SDF1 및 CXCR4의 mRNA 수준의 정량화를 보여준다. 8A;
도 8g 및 8h는 도 8a의 가짜 대조군 및 그룹 1 및 3의 경색 영역(그룹당 n = 4)으로부터 취한 샘플로부터의 디펩티딜 펩티다제-4(DPP4) 단백질 수준 및 활성의 정량화를 보여준다. *p <0.05 대 가짜, #p <0.05 대 그룹 1.
도 8i는 비히클 또는 CXCR4 억제제 AMD3100의 관상 내 전달 후 도 2의 방법을 사용한 재관류(그룹당 n = 4)로 30 분 동안 LV 언로딩을 받은 그룹들 사이의 위험 영역의 백분율로서 경색 크기의 정량화를 보여준다. 2
도 8j는 도 2의 방법을 사용한 후 경색 영역에서 인산화 및 총 Akt, 인산화 및 총 세포 외 조절 키나제(ERK), 및 인산화 및 전체 글리코겐 신타제 키나제 3β(GSK3b)(그룹당 n = 4)의 정량화를 보여준다. *p <0.05 대 LV 언로딩 + 비히클.
도 9a-9c는 도 8a에 정의된 바와 같이 가짜 대조군 및 그룹 1 및 3의 경색 영역(그룹당 n = 3)으로부터 베타-액틴 수준으로 정규화된, pro-apoptotic(Bax, Caspase-3) 및 antiapoptotic(B-cell lymphoma-2 [BCL-2] 및 B-cell lymphoma-extra-large[BCL-XL])의 좌심실(LV) 단백질 수준의 웨스턴 블롯 및 해당 정량을 보여준다. 되었다. *p <0.05 대 가짜; #p <0.05 대 그룹 1;
도 9d 및 9e는 도 9a의 그룹 1 및 그룹 3(그룹당 n = 3)의 경색 영역 내로부터 그리고 가짜 대조의 LV 조직으로부터의 데옥시리보핵산 단편화에 대한 TUNEL-양성 스테이닝을 보여준다.
도 10a는 도 2의 방법을 이용하여 경색 영역의 해부학적 병리(그룹 당 n=6)에 따라 또는 심장 자기 공명 영상(CMR)에 의한 후기 가돌리늄 향상(LGE)을 사용한 1차 재관류 또는 1차 언로딩으로부터 28 일 후 LV 흉터 크기의 정량화를 보여준다.
도 10b는 LV 흉터 크기의 해부학적 병리학적 정량화와 LGE-CMR 사이의 상관 관계를 보여주는 회귀 플롯을 보여준다.
도 10c 및 10d는 청색 또는 적색 원 내의 LV 흉터를 보여주는 대표적인 CMR 이미지를 보여준다;
도 10e는 P-재관류(PR) 또는 P-언로딩(PU) 후 28 일에 걸친 SDF-1α의 순환 수준을 보여준다(그룹당 n = 4);
도 10f는 가짜 수술, P-재관류 또는 P-언로딩 28 일 후 경색 영역 내 SDF-1a의 단백질 수준을 보여준다(그룹당 n = 6);
도 10g는 심근 경색 28 일 후 총 좌심실 대 혈장 SDF-1a 수준의 백분율로서 LV 흉터 크기 사이의 상관 관계를 보여주는 회귀 플롯을 보여준다. *p <0.05 대 가짜; †p <0.05 대 P-재관류;
도 11a-11c는 도 2의 방법을 사용하여 일차 재관류 또는 일차 언로딩 28 일 후 LV 조직(비 경색 영역)으로부터의 B 형 나트륨 이뇨 펩티드(BNP)의 순환 수준, mRNA 수준 및 단백질 수준을 보여준다.
도 11d-11g는 도 2의 방법을 이용하여 일차 재관류 또는 일차 언로딩 28일 후 LV 조직(비 경색 영역)으로부터의 사르코플라즈믹/엔도플라즈믹(sarcoplasmic/endoplasmic) 레티큘럼 칼슘(reticulum calcium) ATPase(SERCA), 칼시뉴린, 유형 I 콜라겐(COL1) 및 베타-미오신 중쇄(b-MHC)의 메신저 리보 핵산(mRNA) 수준을 보여준다.
도 12는 재관류 전 최소 30 분 동안 좌심실을 기계적으로 언로드하여 기질 유래 인자-1α(SDF1a)를 분해하는 단백질 분해 효소의 발현을 제한하여, 심장 보호 신호 전달을 증가시켜 세포 생존을 개선하고, 급성 경색 및 급성 심근 경색 28 일 후 후속 심근 흉터 크기를 감소시키는 효과를 개략적으로 보여준다. DPP-4 = 디펩티딜펩티다제-4; LV = 좌심실; MMP = 매트릭스 메탈로프로테이나제.
도 1은 본 개시 내용의 구현에 따른 예시적인 심장 보호 시스템을 도시한다.
도 2는 심근 경색이 지속된 환자의 심장을 지원하는 예시적인 방법을 보여준다.
도 3은 도 2의 방법을 사용하여 실시예 1에서 연구의 방법을 개략적으로 설명하는 흐름도를 보여준다.
도 4는 도 2의 방법을 사용한 실시예 1의 연구에 대한 언로드-풍선 시간 산포도를 보여준다.
도 5a-5c는 도 2의 방법을 사용한 실시예 1의 연구 결과에 대해 ST-상승 합에 의해 계층화된 CMR 박스-위스커 플롯을 보여준다.
도 6a는 도 2의 방법을 이용하여 실시예 2 연구에서 재관류 단독(그룹 1), 재관류 전 15 분(그룹 2) 또는 30 분(그룹 3) 동안 좌심실 언로딩, 또는 재관류 후 좌심실 언로딩(그룹 4)의 효과를 보여주는 순서도이다.
도 6b는 실시예 2의 연구에 따라 각 그룹에 대한 위험 영역의 백분율로서 경색 영역을 보여준다(4 개 그룹 모두에 대한 1 원 분산 분석 = 0.017).
도 7a는 재관류 단독(그룹 1)을 사용하는 경우와 재관류 전 30 분 동안 좌심실(LV) 언로딩을 사용하는 경우(그룹 3) 가짜 작동 대조군 간의 유전자 발현의 변화를 보여주는 게놈 열지도를 보여준다(그룹당 n = 3). ;
도 7b는 도 3에서 참조된 연구의 추가 결과를 예시하는 그래프로서, 도 7a의 그룹 1(파란색) 또는 그룹 3(주황색)의 경색 영역 내에서 전자 수송 사슬의 핵심 성분으로부터의 대표 유전자의 상대적 메신저 리보 핵산 수준을 보여주며, * p <0.05 대 가짜 대조군; #p <0.05 대 일차 재관류.
도 7c는 도 7a의 가짜 대조군으로부터 그리고 그룹 1 및 그룹 3의 경색 영역 내로부터 심근 세포 미토콘드리아의 대표적인 투과 전자 현미경 사진을 보여준다.
도 8a 및 8b는 도 2의 방법에 따라 수행된 두 번째 연구의 결과로서, 정량화와 함께 가짜 대조군 및 급성 심근 경색을 갖는 각 그룹에 대해 글리세르알데히드-3-포스페이트 디하이드로제나제(GAPDH)로 정규화된 스트로마-유래 인자-1α(SDF1α) 및 CXCR4의 좌심실(LV) 단백질 수준에 대한 웨스턴 블롯 및 정량 그래프를 보여준다(그룹 1: 재관류 단독; 그룹 2: 재관류 전 15 분 동안 LV 언로딩; 그룹 3: 재관류 전 30 분 동안 LV 언로딩; 및 그룹 4: 재관류 후 30 분 동안 LV 언로딩; 그룹당 n = 4);
도 8c 및 8d는 도 8a의 그룹 1 및 그룹 3(그룹당 n = 4)의 경색 영역 내의 조직 및 가짜 대조군으로부터 취한 SDF1 및 CXCR4의 mRNA 수준의 정량화를 보여준다.
도 8e 및 8f는 도 8a의 그룹 1 및 그룹 3(그룹당 n = 4)의 경색 영역 내의 조직 및 가짜 대조군으로부터 취한 SDF1 및 CXCR4의 mRNA 수준의 정량화를 보여준다. 8A;
도 8g 및 8h는 도 8a의 가짜 대조군 및 그룹 1 및 3의 경색 영역(그룹당 n = 4)으로부터 취한 샘플로부터의 디펩티딜 펩티다제-4(DPP4) 단백질 수준 및 활성의 정량화를 보여준다. *p <0.05 대 가짜, #p <0.05 대 그룹 1.
도 8i는 비히클 또는 CXCR4 억제제 AMD3100의 관상 내 전달 후 도 2의 방법을 사용한 재관류(그룹당 n = 4)로 30 분 동안 LV 언로딩을 받은 그룹들 사이의 위험 영역의 백분율로서 경색 크기의 정량화를 보여준다. 2
도 8j는 도 2의 방법을 사용한 후 경색 영역에서 인산화 및 총 Akt, 인산화 및 총 세포 외 조절 키나제(ERK), 및 인산화 및 전체 글리코겐 신타제 키나제 3β(GSK3b)(그룹당 n = 4)의 정량화를 보여준다. *p <0.05 대 LV 언로딩 + 비히클.
도 9a-9c는 도 8a에 정의된 바와 같이 가짜 대조군 및 그룹 1 및 3의 경색 영역(그룹당 n = 3)으로부터 베타-액틴 수준으로 정규화된, pro-apoptotic(Bax, Caspase-3) 및 antiapoptotic(B-cell lymphoma-2 [BCL-2] 및 B-cell lymphoma-extra-large[BCL-XL])의 좌심실(LV) 단백질 수준의 웨스턴 블롯 및 해당 정량을 보여준다. 되었다. *p <0.05 대 가짜; #p <0.05 대 그룹 1;
도 9d 및 9e는 도 9a의 그룹 1 및 그룹 3(그룹당 n = 3)의 경색 영역 내로부터 그리고 가짜 대조의 LV 조직으로부터의 데옥시리보핵산 단편화에 대한 TUNEL-양성 스테이닝을 보여준다.
도 10a는 도 2의 방법을 이용하여 경색 영역의 해부학적 병리(그룹 당 n=6)에 따라 또는 심장 자기 공명 영상(CMR)에 의한 후기 가돌리늄 향상(LGE)을 사용한 1차 재관류 또는 1차 언로딩으로부터 28 일 후 LV 흉터 크기의 정량화를 보여준다.
도 10b는 LV 흉터 크기의 해부학적 병리학적 정량화와 LGE-CMR 사이의 상관 관계를 보여주는 회귀 플롯을 보여준다.
도 10c 및 10d는 청색 또는 적색 원 내의 LV 흉터를 보여주는 대표적인 CMR 이미지를 보여준다;
도 10e는 P-재관류(PR) 또는 P-언로딩(PU) 후 28 일에 걸친 SDF-1α의 순환 수준을 보여준다(그룹당 n = 4);
도 10f는 가짜 수술, P-재관류 또는 P-언로딩 28 일 후 경색 영역 내 SDF-1a의 단백질 수준을 보여준다(그룹당 n = 6);
도 10g는 심근 경색 28 일 후 총 좌심실 대 혈장 SDF-1a 수준의 백분율로서 LV 흉터 크기 사이의 상관 관계를 보여주는 회귀 플롯을 보여준다. *p <0.05 대 가짜; †p <0.05 대 P-재관류;
도 11a-11c는 도 2의 방법을 사용하여 일차 재관류 또는 일차 언로딩 28 일 후 LV 조직(비 경색 영역)으로부터의 B 형 나트륨 이뇨 펩티드(BNP)의 순환 수준, mRNA 수준 및 단백질 수준을 보여준다.
도 11d-11g는 도 2의 방법을 이용하여 일차 재관류 또는 일차 언로딩 28일 후 LV 조직(비 경색 영역)으로부터의 사르코플라즈믹/엔도플라즈믹(sarcoplasmic/endoplasmic) 레티큘럼 칼슘(reticulum calcium) ATPase(SERCA), 칼시뉴린, 유형 I 콜라겐(COL1) 및 베타-미오신 중쇄(b-MHC)의 메신저 리보 핵산(mRNA) 수준을 보여준다.
도 12는 재관류 전 최소 30 분 동안 좌심실을 기계적으로 언로드하여 기질 유래 인자-1α(SDF1a)를 분해하는 단백질 분해 효소의 발현을 제한하여, 심장 보호 신호 전달을 증가시켜 세포 생존을 개선하고, 급성 경색 및 급성 심근 경색 28 일 후 후속 심근 흉터 크기를 감소시키는 효과를 개략적으로 보여준다. DPP-4 = 디펩티딜펩티다제-4; LV = 좌심실; MMP = 매트릭스 메탈로프로테이나제.
시스템 및 방법에 대한 전반적인 이해를 제공하기 위해 특정 예시적인 구현이 설명될 것이다. 본원에 설명된 구현 및 특징은 순환 및 재관류 치료 시스템과 관련하여 사용하기 위해 구체적으로 설명되었지만, 아래에 설명된 구성 요소 및 기타 특징은 임의의 적절한 방식으로 서로 결합될 수 있으며 다른 유형의 순환 요법 및 재관류 치료 장치에 적응 및 적용될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 순환 및 재관류 치료를 위한 특정 장치와 관련하여 본 명세서에서 특정 구현이 논의되지만, 이러한 다양한 구현은 치료의 효능을 증가시키고 AMI 후 환자의 수명을 유지하기 위해 다양한 조합으로 사용될 수 있다는 점에 유의해야한다.
도 1은 본 개시 내용의 구현에 따른 기계적 지원 및 1차 재관류의 조합을 제공하기 위한 시스템(100)을 예시한다. 시스템(100)은 심장(120)에서 AMI를 경험한 인간 환자(110)의 심근 손상을 제한하는 것을 목표로한다. 시스템(100)은 순환 유닛(130) 및 재관류 요법을 제공하기 위한 장치(또는 다른 소스)(140)를 포함한다. 순환 유닛(130)은 제어 유닛(150)과 통신 중이다. 제어 유닛(150)은 순환 유닛(130)에 의해 발행된 신호를 모니터링할 수 있고, 따라서 순환 유닛(130)을 포함하는 장치(또는 다른 소스)의 동작을 제어할 수 있다. 이러한 신호는 순환 부(130)의 작동 상태, 재관류 치료용 장치(140)의 위치 및 상태, 그리고 환자의 심장 상태 중 어느 하나를 나타낼 수 있다. AMI 환자의 샘플(예: 혈액 또는 심장 조직)은 순환 유닛(130) 또는 재관류 요법(140)을 위한 장치로부터, 또는 특성화 및 추가 테스트를 위해 생검 또는 기타 소스로부터 얻을 수 있다. 이는 임상의가 모니터링할 수 있도록 이러한 샘플에서 다양한 지표를 추출하기 위해 테스트 키트 또는 실험실을 통해 수행될 수 있다. 이러한 표시는 예를 들어 심근 경색 흉터 크기 및 다음 섹션에서 자세히 설명할 관련 파라미터를 포함할 수 있다.
순환 유닛(130)은 예를 들어 환자 심장의 좌심실에 삽입될 수 있는 기계식 순환 지원 장치를 포함한다. 이러한 기계식 순환 지원 장치는 심장의 실제 심장 출력 이상으로 혈류를 변경할 수 있다. 예를 들어, 기계식 순환 지원 장치는 AMI 환자의 심장 좌심실에 삽입될 수 있으며, 심실 밖으로 혈액을 펌핑하여 심장을 내리도록 작동될 수 있다. 이것은 여러 가지 가능한 방법으로 심장을 도울 수 있다. 예를 들어, 심근 벽 스트레스가 감소한다. 언로드 메커니즘이 심근 구제 및 복구에 도움이 될 수 있기 때문에 이것은 유익하다. 본 개시 내용의 구현에 따르면, 기계식 순환 지원 장치는 경판막 미세 축 혈액 펌프를 포함할 수 있다. 이러한 혈액 펌프의 예로는 미국, 매사츄세츠주 Danvers에 소재한 Abiomed, Inc. 사의 Impella 2.5TM 및 Impella CP® 가 있다. 체외 펌프와 같은 다른 유형의 기계식 순환 지원 장치를 사용하여 심장을 보조할 수 있다. 예를 들어, 체외 막 산소화(ECMO) 또는 대동맥 내 풍선 펌프를 사용할 수 있다. 일부 개조에서는 경 판형 펌프가 다른 장치와 함께 사용된다.
기계식 순환 지원 장치에 더하여, 순환 유닛(130)은 또한 심장의 언로딩을 돕는 추가적인 펌프 장치를 포함할 수 있다. 이러한 펌프 보조 장치의 예는 대동맥-내 풍선 펌프 및 체외 막 산소화(ECMO) 펌프 중 어느 하나를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 환자를 더 지원하기 위해 풍선 펌프 또는 ECMO 장치를 적용하는 동안 경판막 펌프가 심장을 내릴 수 있다. 추가로, 순환 장치는 캐뉼라의 원위 단부가 환자의 심장 내에 위치할 수 있는 펌프와 유체 연통하는 캐뉼라 부분을 포함할 수 있고, 펌프는 다음 중 어느 하나에 위치할 수 있다: (a) 캐뉼라가 있는 심장 내, (b) 심장 외부이지만 환자 내부, (c) 환자 외부.
본 개시 내용의 구현에서, 장치(140)는 AMI를 겪고 있는 환자에게 재관류 요법을 투여하기 위해 사용된다. 이러한 재관류 요법에는 예를 들어 1차 경피적 관상 동맥 중재술(PCI)이 포함된다. 이러한 절차에는 말단 좌측 전방 하행 동맥(LAD)으로 전달되는 관상 동맥 스텐트의 사용이 포함될 수 있다. 이러한 관상 동맥 스텐트의 예로는 모두 미국, 매사츄세츠주, marlborough에 소재한 Boston Scientific 사의 Promus PREMIER™ 및 REBEL™ 베어-메탈 Platinum Chromium Coronary Stents 및 SYNERGY™ Bioabsorbable Polymer Stent를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시 양태에서, 재관류 요법(140)은 섬유소 용해를 보조할 수 있는 약물 또는 약품을 포함할 수 있고, 이에 의해 스텐트 또는 다른 장치와 조합하여 또는 대안으로서 재관류 요법을 제공할 수 있다.
키트 또는 실험실은 심근 경색과 관련된 다음과 같은 임상 표시를 생성할 수 있다: 심근 경색 부위 근처 또는 영역의 환자 심장 조직에서의 BAX, BCL-2, BCL-XL, DPP-4 및 기질 유래 인자 1α(SDF-1α) 단백질 수준, 활성 카스파제-3 항체 수준, MMP-2 및 MMP-9 효소 수준; 심근 경색 구역의 근처 또는 영역에서 환자 심장 세포에서 SERCA 발현의 mRNA 수준; 심근 경색 부위 근처 또는 영역의 칼시뉴린 활성 수준 및 I 형 콜라겐 수준; 환자 심장의 좌심실에서 채취한 혈액의 뇌 나트륨 이뇨 펩티드(BNP) 수치; 심근 회수 지수; 및 심전도지도로부터의 ST 상승 합계(들).
도 2는 AMI 환자에서 심장의 좌심실을 내리기 위한 예시적인 방법(200)의 흐름도를 도시한다. 이 방법은 도 1의 순환 부(130)의 기계식 순환 장치와 같은 순환 장치가 심근 경색 후 환자에게 삽입되는 단계 S210에서 시작된다. 이러한 삽입은 환자의 오른쪽 내부 경정맥, 왼쪽 경동맥 및 하나 이상의 대퇴 동맥 및 정맥에 배치된 혈관 접근 시스(sheath)를 사용하여 달성할 수 있다. 이러한 삽입 절차의 추가 임상 세부 사항 및 방법(200)에 대한 관련 예시적인 지원 데이터는 다음 섹션의 실시예 1 및 2에 상세히 설명되어있다.
그 다음, 방법(200)은 단계 S220으로 계속되며, 여기서 순환 장치는 단계 S230에서 작동되어 예를 들어 심근 경색 후 환자의 심장을 언로드함으로써 심장을 지지한다. 여기에서 순환 장치는 심장의 좌심실에서 최소 2.5 L/min의 혈류량을 펌핑하도록 작동된다. 특정 구현에서, 순환 장치는 심장 출력 당 최소 3.5 L/min의 혈류 속도를 심장 좌심실로부터 달성하도록 작동된다. 언로딩은 경색 크기의 감소를 용이하게하기 위해 충분히 긴 기간(지원 기간 t_sp) 동안 수행된다. 일부 구현에서, 순환 장치의 작동은 지원 기간 t_sp가 경과한 후에 종료된다. 다른 구현에서, 지원 기간은 순환 장치가 작동을 시작한 아래 시간 t_sp의 경과를 나타내는 마커로 사용되며, t_sp가 경과한 후 순환 장치의 작동을 중지할 필요가 없다. 하기 섹션에서 상세하게 설명되는 실시예 1은 본 개시 내용의 방법(200)을 사용하여 심근 경색 후 환자의 심장을 내리는 단계에 대한 지원 데이터를 제공한다. 일부 구현에 따르면 지원 기간 t_sp는 15 분 이상이다. 다른 구현에서 지원 기간 t_sp는 30 분 이상이다.
S230 단계에서 지원 기간 동안 심장이 내려진 후, 환자의 심장에 재관류 요법을 적용하는 단계 S240으로 진행한다. 재관류 요법은 재관류 장치, 약물 또는 기타 기술을 사용하여 투여된다. 도 1은 재관류 장치(140)를 적용한다. 이러한 재관류 요법 절차의 임상 세부 사항 및 방법(200)에 대한 관련 예시적인 지원 데이터가 아래 실시예 1 및 2에 제공된다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 심장의 좌심실을 내린 후 환자의 심장에 재관류 요법을 적용할 수 있다. 다른 구현에서, 좌심실이 순환기 유닛에 의해 여전히 언로드되는 동안 재관류 요법이 환자의 심장에 적용될 수 있다. 이 구현에서, 재관류 장치와 순환 장치의 병렬 사용은 지원 기간 t_sp 동안 심장이 순환 장치와 함께 언로드된 후에만 수행된다.
재관류 요법을 적용하기 전에 MI 후 기계식 순환 지원으로 심장을 지원하는 것이 환자의 심장에 유익한 효과를 줄 것으로 현재는 믿어지고 있다. 환자로부터 채취한 조직 또는 혈액 샘플에서 하나 이상의 이점이 발견될 수 있다. 이러한 이점은 다음 결과 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 심근 경색 근처의 환자 심장 조직에서 BAX 단백질 및 활성 카스파제-3 항체 수준 감소; 심근 경색 근처의 환자 심장 조직에서 BCL-2 및 BCL-XL 단백질의 수준 증가; 심근 경색 근처의 환자 심장 조직에서 기질 유래 인자 1α(SDF-1α) 단백질 수준 증가; 심근 경색 근처의 환자 심장 조직에서 MMP-2 및 MMP-9 효소의 활성 수준 유지; 심근 경색 근처의 환자 심장 조직에서 DPP-4 단백질 발현 및 활성의 상향 조절 제한; 환자 심장의 좌심실에서 채취한 혈액에서 순환하는 뇌 나트륨 이뇨 펩티드(BNP) 수준 감소; 심근 경색 근처의 환자 심장 세포에서 SERCA 발현의 mRNA 수준 증가; 환자 심장의 비 경색 영역에서 b-MHC 수준을 유지하면서 심근 경색 근처의 환자 심장 조직에서 칼시뉴린 활성 및 유형 I 콜라겐 수준 감소; 경색 크기 감소; 심장의 심근 구제 지수 증가; 6을 초과하는 심장 ST 상승 합계 표시. 이러한 결과는 본 개시에서 확인된 시스템 및 방법을 사용하여 달성될 수 있다.
하기에 상세히 설명된 실시예 1 및 2는 본 발명의 방법을 심장 마비를 겪은 환자에게 적용하여 수행한 연구 결과를 예시한다. 연구는 환자가 AMI를 앓은 후 환자의 혈관계에 혈액 펌프를 삽입하여 수행했지만 심장에 재관류 요법을 적용하기 전에 지원 기간 동안 펌프를 작동하여 혈관 내 혈류를 조절한 다음 지원 기간 후에 심장에 재관류 요법 적용을 수행했다. 결과는 경색 직후(또는 가능한한 빨리) 재관류 요법을 적용하는 기존 방법에 비해 경색 크기가 감소하고 심근 구제 지수가 증가했음을 나타낸다. 추가 결과는 이 방법이 심장의 좌심실 박출 비율을 증가시키고, 심장의 미세 혈관 폐쇄를 감소시키며, 심장의 좌심실 수축 기말 부피를 감소시키고, 심장의 좌심실 확장 기말 부피를 감소 시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 1: DTU-STEMI 파일럿 연구
관상 동맥 재관류에 대한 지연 여부에 관계없이 언로딩 장치 활성화의 안전성 및 타당성을 연구하여 언로딩 설정에서 재관류 지연이 인간 환자의 심근 구제를 개선하는지 여부를 조사하기 시작했다. STEMI 파일럿 시험의 Door-To-Unload는 심장 쇼크없이 STEMI에서 재관류하기 전에 좌심실(LV) 언로딩의 타당성과 안전성을 테스트하는 최초의 탐색적 연구이다.
A. 방법
DTU-STEMI 연구는 전방 STEMI를 보이는 환자에서 관상 동맥 재관류 전에 기계적 언로딩의 타당성, 안전성 및 잠재적 이점을 조사하기 위해 미국의 14 개 센터를 포함하는 전향적, 다기관, 및 무작위적 파일럿 시험이었다. 모든 환자는 Impella CP 시스템(미국 매사츄세츠주, Danvers에 소재하는 Abiomed, Inc.사)으로 급성 기계적 언로딩을 받은 후, 두 팔 중 하나로 무작위 배정되었다: LV 언로딩 후 즉시 재관류(U-IR) 또는 LV 언로딩에 30 분 지연 후 재관류(U-DR). U-IR 및 U-DR 방법론에 대한 프로세스 흐름이 도 3에 도시되어있다. 이 비교는 U-DR 대 U-IR 팔의 경색 크기를 비교하여 재관류 전 30 분 동안 심근을 사전 조절하도록 특별히 고안되었다. 흉통이 시작된 후 1 ~ 6 시간 사이에 나타나고 2 개 이상의 인접한 전방 리드에서 ≥2 mm의 ST-분절 상승 또는 또는 전방 리드에서 총 ST 분절 편차 합계가 ≥ 4 mm 인 21-80 세의 환자가 등록에 적격이었다.
환자는 대퇴 혈관 접근이 획득된 직후 U-IR 또는 U-DR 팔로 무작위 배정되었다. Impella CP는 진단 관상 동맥 조영술 이전에 배치되었으며, 시술자는 2 세대 약물 용출 스텐트를 사용하여 경피적 관상 동맥 중재술(PCI)을 수행하고 지침에 따라 AMI 후-관리(guideline-directed post-AMI care)를 따르도록 지시받았다. U-DR 그룹에서 시술자는 임상적으로 필요하다고 판단되는 경우 언로딩과 재관류 사이의 시간을 단축할 수 있었다. PCI 후 Impella CP는 최소 3 시간의 LV 지원 후에 이식되었다.
1차 안전성 결과는 30일에서의 심혈관 사망률, 재 경색, 뇌졸중 또는 주요 혈관 사건을 포함한 주요 악성 심혈관 및 뇌 혈관 사건(MACCE)의 복합체였다. 표 1에는 MACCE의 각 구성요소를 판정하는 데 사용되는 정의가 포함되어 있다. 추가 안전 파라미터에는 모든 원인 사망, 용혈, 급성 신부전, 심부전 입원, 심실 부정맥, LV 혈전, 출혈 및 경미한 혈관 사건이 포함되었다. 1차 유효성 평가 변수는 CMR을 사용하여 30 일에 총 LV 질량의 백분율로 경색 크기를 평가한 것이다. 2 차 유효성 평가 변수에는 3-5 일 및 30 일에서의 CMR에 의한 경색 크기가 포함되었다. 탐색 적 평가 변수에는 그룹 간 3-5 일에서 위험 영역으로 정규화된 경색 크기 비교가 포함되었다. 연구에 사용된 CMR 프로토콜은 이전에 설명되었다. STEMI에서 위험 영역에 대한 잘 확립된 임상 마커인 ST Segment Elevation Sum(∑STE)을 정량화하기 위해 적격 12-리드 심전도를 평가했다. 구체적으로, ∑STE는 연구 그룹 할당에 눈이 먼 독립적인 핵심 실험실의 등전 세그먼트와 비교하여 precordial 리드에서 J- 포인트로부터 0.08 초 후 ST 분절 상승의 크기를 측정하여 정량화되었다.
두 치료군에 대한 기준 인구 통계학적 및 임상적 변수를 요약하였다. 이 연구는 소규모 STEMI 연구에서 예상할 수 있는 큰 표준 편차를 가정할 때 경색 크기의 큰 차이를 탐지하도록 강화되었다. 특히, 0.88의 검정력(power)과 0.05의 알파를 사용하여 10 %의 가정된 표준 편차로 10 %의 경색 크기의 절대 차이를 감지했다. 모든 연속 변수는 표준 편차와 중앙값 및 사분위수 범위가 있는 평균으로 요약되었으며, 적절한 모수 또는 비모수 테스트를 사용하여 처리 그룹간에 비교되었다. 범주형 변수는 빈도와 백분율로 요약되었고, 적절하게 분할표의 Pearson의 χ2 검정 또는 Fisher Exact 검정을 사용하여 치료 그룹간에 비교되었다. 모든 통계 테스트 및/또는 신뢰 구간은 적절하게 α = 0.05(양면)에서 수행되었다. 0.01보다 큰 것으로 보고된 모든 P-값은 소수점 둘째 자리로 반올림되고 0.01에서 0.001 사이의 값은 소수점 셋째 자리로 반올림되었다. 치료 그룹 간의 비교 가능성은 모든 임상적으로 관련된 인구 통계학적 및 기준선 특징 변수와 관련하여 평가 되었다.
B. 결과
전방 STEMI를 가진 총 50 명의 환자가 2017 년 4 월과 2018 년 5 월 사이에 U-IR 또는 U-DR 군(n = 25/그룹)에 등록되고 무작위 배정되었다. 기준선 특성은 표 1에 제시된 바와 같이 그룹간에 통계적으로 다르지 않았다. 실험 참가자의 평균 연령은 59.7 세 였고 38 명의 환자(76 %)가 남성이었다. 환자들은 흉통이 시작된 후 좌심실 언로딩까지의 시간과 함께 그룹간에 통계적으로 다르지 않은 고혈압을 보였다(176.2 ± 73.4 분 대 200.2 ± 151.8 분, U-DR 대 U-IR, p = 0.48). ∑STE는 환자의 90 %(n = 45/50)에서 > 4였다. Impella CP 배치 전에 LV 이완기 말 압력은 두 그룹 모두에서 상승했다(25.0 ± 9.6 및 24.0 ± 8.1mmHg, U-DR 대 U-IR, p = 0.73). 기준선 LVEF는 필요한 PCI 동맥 혈관 접근(시술자의 재량에 따라 대퇴 또는 요골)을 사용하는 90 %(n = 45/50) 환자에서 무작위 화 전에 좌심실 조영술을 사용하여 얻었다. 기준 LVEF는 전체 모집단에서 37.4 %(13.2) 였고 U-DR 그룹에서 더 낮았다(41.9 %(12.3) 대 32.7 %(12.7), U-IR 대 U-DR, p = 0.02). Impella CP는 연구 프로토콜에서 요구하는 지원 3 시간 동안 평균 전력(P 수준)이 7.6 ± 1.0이고 평균 장치 흐름이 2.8 ± 0.4 L/분인 50 명의 환자 모두에게 성공적으로 이식되었고, 이는 LV의 성공적 언로딩을 나타낸다. 절차 시작부터 Impella CP 이식 및 활성화까지의 평균 시간은 전체 모집단에 대해 15.4(8.4) 분이었다. 모든 타이밍 요소는 표 2에 나와 있다. 요골 동맥 접근은 환자의 60 %(n = 30/50)에서 PCI에 대해 사용되었다. 혈관 폐쇄 장치의 사용은 운영자의 재량에 달려 있었다. 환자의 29/50에서 대퇴 동맥 폐쇄 장치가 사용되었다(14/25, 56 % vs 15/25, 60 % U-DR vs U-IR, p = 0.99). 좌측 전방 하행 동맥이 범인 관상 동맥으로 확인되었고 표 2에 나타난 바와 같이 환자의 98 %(n = 49/50)에서 스텐팅으로 치료되었다. U-DR 군에 무작위 배정된한 환자는 PCI를 요하는 관상 동맥 병변이 없었다. PCI를 받는 모든 환자는 PCI 이전에 P2Y12 억제제를 받았다. 환자의 8 %는 비발리루딘을, 94 %는 비 분획 헤파린을 투여 받았다. 이 중 한 환자는 비발리루딘과 비분획 헤파린을 모두 받았다. 환자의 8 %는 PCI 이전에 이중 항 혈소판 요법과 함께 당 단백질 2b/3a 수용체 억제제를 받았다. 좌심실 언로딩이 시작된 후 관상 동맥 조영술을 시행 하였다.
PCI 이전 환자의 52 %(n = 26/50)에서 심근 경색(TIMI) 0 내지 1 흐름에서의 혈전 용해가 관찰되었다. PCI를 받은 환자의 100 %(n = 49/49)에서 PCI 후 TIMI 3 흐름이 관찰되었다.
U-DR 군에 배정된 모든 환자는 도 4에 도시된 바와 같이, 어떤 환자에서든 PCI를 구제할 필요없이 재관류 전에 30 분의 LV 언로딩을 완료했다. 풍선 재관류에 대한 장치 이식을 포함한 타이밍 요소가 표 2에 나와 있다. 평균 DTB 시간은 U-DR 군에서 더 길었다(96.7 ± 26 대 72.6 ± 24 분, U-DR 대 U-IR, p = 0.002). U-DR 그룹에서 풍선 시간에 대한 장시간 언로드(34.1 ± 3 vs 10.5 ± 7 분, U-DR vs U-IR, p <0.001).
결합된 50 명의 환자 코호트에 대한 복합 30 일 MACCE 사건 비율이 10 %였던 경우(n = 5/50)가 표 3에 나와 있다. U-DR 그룹에서 DTB 시간의 연장은 30 일 MACCE를 증가시키지 못했다(12 % [3개 이벤트] 대 8 % [2 개 이벤트], U-DR 대 U-IR, p = 1.00). 전체 심혈관 사망률은 4 %(n = 2/50)였으며 그룹당 1 명이 사망했다. 비 심혈관 사망은 관찰되지 않았다. 한 환자는 등록 하루 후 뇌졸중(2 %; n = 1/50)을 받았고 두 환자는 장치 제거시 대퇴 동맥의 흐름 제한 절개와 관련된 주요 혈관 사건(4 %; n = 2/50)을 가졌다.
출혈 환자의 14 %(n = 7/50)에서BARC(Academic Research Consortium)ε2의 출혈이 관찰되었다. BARC 3C(두개 내), 4(CABG 관련) 또는 5(치명적) 사건은 관찰되지 않았다. 수혈은 6 %(n = 3/50)의 환자에게 투여되었으며 각 환자는 포장된 적혈구의 단일 단위 만 필요로 한다. 표 3과 4는 모든 추가 임상 사건에 대한 세부 정보를 제공한다.
CMR은 3 일에서 5 일 사이에 환자의 82 %(n = 41/50)에서, 그리고 추적 조사로 30 일에 80 %(n = 40/50)에서 수행되었다. 30 일에 총 LV 질량으로 정규화된 경색 크기의 1차 효능 종점은 전체 그룹에 대해 14.1 %(n = 40/50)였다. 그룹간에 차이가 관찰되지 않았다(13.1 ± 11.3 % 대 15.3 ± 11.5 %, U-DR 대 U-IR, p = 0.53). 2 차 및 탐색적 평가 변수 중 3 ~ 5 일에 총 좌심실(LV) 질량 17.9 ± 13.5 %로 정규화된 평균 경색 크기와 47.9 ± 21.4 % 위험 영역으로 정규화된 경색 크기가 전체 그룹에서 관찰되었다(n = 40 ; 표 4). 위험 영역으로 정규화된 경색 크기는 그룹간에 통계적으로 다르지 않았다(44.2 ± 18.9 대 51.6 ± 23.6, U-DR 대 U-IR, p = 0.28). 평균 미세 혈관 폐색은 U-DR 및 U-IR 그룹에서 각각 1.3 % 대 2.7 %였다(p = 0.22). 좌심실 박 출율과 좌심실 부피는 3-5 일과 30 일에 그룹간에 통계적으로 차이가 없었다. TIMI 흐름은 U-IR 및 U-DR 그룹의 경색 크기와 관련이 없다.
3 ~ 5 일에 이용 가능한 CMR 데이터를 가진 환자 중 ∑STE> 4, ∑STE> 5 및 ∑STE> 6이 88 %(n = 35/40), 83 %(n = 33/40), 75 %(n = 30/40)의 환자에서 관찰되었다. U-IR 그룹에 비해 위험 영역으로 정규화된 경색 크기는 ∑STE> 6 인 U-DR 그룹에서 유의하게 감소했다(44.1 % vs 59.9 %, U-DR vs U-IR, p = 0.04, 도 5에 도시된 바와 같이).
C. 결과 분석
DTU-STEMI 안전성 및 타당성 파일럿 연구는 본 발명의 방법(200)을 사용하여 전방 STEMI에서 LV를 기계적으로 언로딩하고 의도적으로 관상 동맥 재관류(1차 언로딩)를 지연한 최초의 인간 경험을 나타낸다. 이러한 발견은 처음으로 심근 산소 소모량 감소(언로딩)에 초점을 맞춘 다음 관상 동맥 재관류를 회복함으로써 STEMI 치료법을 변경할 수 있음을 처음으로 시사한다.
경색 크기를 제한하려는 여러 번의 시도가 시험되었지만, 이전 임상 시험은 심장 보호 치료 전략을 시작한 후 의도적으로 재관류까지 지연을 연장한 적이 없다. LV를 먼저 내리고 재관류를 지연시키는 파괴적인 개념을 고려할 때, 30 일 MACCE는 DTU-STEMI 전략과 관련된 잠재적 위험에 대한 엄격하고 민감한 분석을 제공하기 위한 1차 안전 엔드포인트로 선택되었다. U-IR 및 U-DR 군 모두에서 전체 MACCE 비율은 재경색 발생이나 금지적인 안전 신호없이 상대적으로 낮았다. 개별 MACCE 요소 중 CV 사망률은 연구의 각 부문에 대해 한 환자에서 관찰되었으며 30 일 STEMI 사망률에 대한 국가 벤치 마크에 접근한다. 한 환자는 수술 후 3 일째에 폐 섬유증의 급성 악화 진단을 받고 호흡 부전으로 10 일 후 사망했으며, 두 번째 사망은 등록 후에만 발견된 심인성 쇼크 환자였다. DTU-STEMI 연구에서 주요 혈관 사건 비율은 쇼크없는 급성 전방 심근 경색(CRISP-AMI) 연구 환자에서 대동맥 내 풍선 반박 및 경색 크기의 펌프 암과 비슷했다. DTU-STEMI에서 전체 BARC 출혈> 2는 경피적 심실 보조 장치와 관련된 출혈 사건에 대한 최근 분석에서 보고된 것보다 낮았으며, 예상대로 약물 요법이나 더 낮은 프랑스 크기 장치를 포함하는 다른 STEMI 시험에서 보고된 것보다 높았다. 개념 타당성 테스트의 핵심 측면은 PCI 이전에 LV 언로딩을 설정하는 데 필요한 시간과, 이것이 문에서 풍선까지 및 전체 허혈 시간에 미치는 영향을 더 잘 이해하는 것에 있었다. 절차 시작부터 Impella CP 삽입 및 활성화까지 총 50 명의 환자 연구에 대해 평균 15.4 분이 소요되었다(표 2 참조). 이 시간에는 준비(prepping), 드레이핑(draping), 혈관 접근, 좌심실 조영술 및 Impella 장치 삽입이 포함된다. 이 관찰은 다음과 같은 파일럿 연구에서 얻은 주요 통찰력을 강조한다. 1) 전방 STEMI 동안 적시에 이 언로딩 장치를 이식하고 활성화하는 것이 가능하다. 2) 이러한 내재적인 지연에도 불구하고 작업자는 50 명의 환자 모두에서 84.4(27.6) 분의 평균 도어-투-벌룬 시간을 달성할 수 있었다. 3) 이러한 내재적 지연에도 불구하고 전체 경색 크기는 CRISP-AMI를 포함한 최근 보고서에 비해 낮았으며 DTB 시간과 상관 관계가 없었다. 이러한 발견은 DTU-STEMI 전략이 더 큰 중추적 시험에서 안전하게 테스트될 수 있음을 뒷받침한다.
재관류 전에 30 분의 LV 언로딩을 제공함으로써, 우리는 심근 신호 전달 및 관상 동맥 관류의 심장 보호 변화가 심근 손상을 제한한다고 가정했다. 이러한 이유로 위험에 처한 심근의 넓은 영역을 가진 환자는 재관류 전에 기계적 사전 조정으로 더 많은 이점을 얻을 수 있다. 이것은 STEMI에서 위험에 처한 심근 영역의 잘 확립된 마커인 더 높은 ∑STE를 가진 환자가 언로딩 및 즉시 재관류에 비해 재관류 전 30 분의 언로딩으로 더 낮은 경색 크기와 더 높은 심근 구제 지수를 보여주었다는 관찰과 일치한다. 여러 연구에서 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 또는 CMR에 의해 정량화된 경색 크기 및 심근 구제가 STEMI 6 개월 후 MACE를 포함한 임상 결과와 직접적인 상관 관계가 있음을 확인했다. DTU-STEMI 연구의 양쪽 팔에서 위험 영역으로 정규화된 경색 크기는 IABP 또는 베타 차단제 요법을 포함하는 최근 STEMI 연구에 대해 보고된 값보다 낮다. U-DR 그룹의 환자는 낮은 EF와 높은 ST 상승률 ≥6을 보였으며, 이는 환자의 무작위화에도 불구하고 적은 수의 환자를 감안할 때 볼 수 있지만 이는 30 일에 더 큰 경색 또는 더 낮은 EF로 변환되지 않았다. 이러한 결과는 DTU-STEMI 전략이 경색 크기를 증가시키지 않으며 ST 상승이 높은 환자 중에서 재관류까지 지연을 연장하면 심근 구제를 개선할 수 있음을 시사한다.
DTU-STEMI 파일럿 연구는 관상 동맥 재관류를 지연시킬 수 있음을 처음으로 제안함으로써 심근 보호 및 심근 회복 분야의 진전에 대한 중요한 장벽을 극복하고, 이에 따라 LV 언로딩이 심근을 사전 조절하는 데 충분한 시간을 허용하고, 허혈-재관류 손상 및 AMI의 전반적인 심근 손상을 줄일 수 있다.
실시예 2
심근 허혈-재관류 손상의 설정에서, 기질 메탈로 프로테아제(MMP)-2 및 MMP-9 및 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4)를 포함하는 프로테아제의 발현 증가는 기질 유래인자(SDF)-1α의 N- 말단을 절단하여, 사이토 카인이 비활성화된다. 나머지 SDF-1α는 CXCR4에 결합할 수 있으며, 이는 세포 외 조절 키나아제(Erk), 단백질 키나아제 b(Akt) 및 글리코겐 신타아제 키나아제 3b(GSK3b)를 포함하는 위험(RISK) 경로의 인산화를 촉진한다. 위험 활성화는 심근 세포 아폽토시스를 제한하여 세포 생존을 촉진하고, 미토콘드리아 투과성 기공의 개방을 방지하여 미토콘드리아 완전성을 유지한다. P-언로딩의 심장 보호 이점의 기초가 되는 메커니즘 및 경색 크기의 급격한 감소가 좌심실(LV) 흉터의 지속적인 감소 및 심장 기능의 개선을 초래하는지 여부가 여기에서 추가로 설명된다. 이 연구는 지연된 심근 재관류의 중요성을 테스트하고, 심장 보호 메커니즘을 탐구하고, P-언로딩과 관련된 심근 기능에 대한 후기 영향을 결정했다.
A. 방법
연구는 수컷 요크셔 돼지 성체를 대상으로 수행되었다. Tufts Medical Center의 기관 동물 관리 및 사용 위원회는 연구 프로토콜을 승인했다. 모든 실험은 위원회의 지침에 따라 수행되었다. 동물은 Telazol(0.8ml/kg, 근육 내; Zoetis Services LLC, Parsippany, New Jersey)으로 예비 투약하였다. 전신 마취는 이소 플루란(1 % ~ 2 %)으로 유도 및 유지되었다. 모든 동물을 삽관하고 상온에서 기계적으로 환기(Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts)하고, 생리 학적 pH와 산소 포화도를 유지하기 위해 산소를 보충했다. 표면 심전도 리드, 입위관, 말초 18G 정맥 카테터 및 직장 서미스터를 모든 동물에 배치했다. 코어 체온을 99 ° F 이상으로 유지하기 위해 필요에 따라 가열 패드를 사용했다. 혈관 접근 덮개는 오른쪽 내부 경정맥(10-F), 왼쪽 경동맥(7-F), 대퇴 동맥(7-F) 및 정맥(10-F) 모두에 배치되었다. 목표 활성화 응고 시간이 300 ~ 400 초인 비 분획 헤파린 볼루스, 연속 리도카인 주입(1mg/kg) 및 노르아드레날린(0.16mg/분)이 모든 동물에서 시작되었다.
6-F Judkins 우측 관상 동맥 카테터(Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts)가 우측 대퇴 동맥을 통해 좌측 관상 동맥과 맞물렸고, 기준선 혈관 조영이 기록되었다. 0.014 인치 가이드 와이어를 원위 좌측 전방 하행 동맥(LAD)에 전달하였고, 급성 연구를 위해 3.0 x 8mm 베어 메탈 스텐트(Boston Scientific)가, 또는 만성 연구를 위해 3.0 x 8 mm 혈관 성형 풍선(Boston Scientific)이, LAD 폐색의 혈관 조영 확인과 함께 첫 번째 대각선 분기 후 중간 LAD에 배치되었다. 관상 동맥 조영술은 또한 재관류 직후 수행되었고, 연구 프로토콜 종료 후 다시 LAD의 개통을 확인했다. LAD 스텐트는 급성 동물 연구에서, 에반스 블루 카운터스테이닝(Evans blue counterstaining) 동안 반복적인 풍선 폐색의 정확한 위치를 표시하기 위해 사용되었다. 이어서 동물을 120 분의 재관류 후 펜토바르비탈 및 페니토인으로 안락사시켰다.
돼지는 도 6a에 도시된 바와 같이 4 개의 그룹(그룹당 n = 4)으로 나뉘었다. 모든 그룹은 90 분 동안 LAD 폐색을 거쳤다. 그룹 1에서는 LAD 폐색 후 120 분의 재관류가 대조군으로 사용되었다. 그룹 2와 3에서 LAD 폐색 후 왼쪽 대퇴 동맥의 14-F 시스(sheath)를 통해 TV 펌프(Impella CP, Abiomed, Danvers, Massachusetts)를 삽입 및 활성화하고, 최대 지지력(44,000 회/분 , 3.5 l/min 달성)을 유지하였다. 이 작업에 이어 각각 추가 15 분(그룹 2) 또는 30 분(그룹 3) 폐색이 각각 뒤 따르고, LV 언로딩과 함께 120 분의 재관류가 이어졌다. 그룹 4에서는 LAD 폐색 후 재관류가 뒤따르고, 30 분의 재관류 후 TV 펌프를 삽입하고 나머지 90 분의 재관류 동안 활성화했다.
각 연구의 마지막에, 심근 경색 크기를 결정하기 위해 동물을 안락사시켰다. 3 마리의 가짜 수술 동물을 삽관하고, 마취하고, 심근 경색 또는 기계적 언로딩없이 기계적으로 환기시켰다. 가짜 대조군에서 얻은 LV 조직 샘플을 조직 분석에 사용했다.
SDF-1α/CXCR4 신호 전달의 기능적 역할 또는 LV 언로딩의 심장 보호 효과를 평가하기 위해, 유선 관상 동맥 성형 풍선을 사용하여 SDF-1α 수용체의 약리학적 억제제인 CXCR4(AMD3100로 알려져 있음)를, AMI의 닫힌 가슴 동물 모델에서 LAD의 폐색을 유지하면서 위험 영역으로 전달하였다. 재관류전 30 분 동안 LV 언로딩이 시작될 때 비히클 또는 AMD3100(3 mg/kg/분, 10 분에 걸쳐 관상 동맥 내; 그룹당 n = 4)의 관상 내 주사로 수컷 돼지 성체가 처리되었다. AMD3100의 용량은 이전 보고서를 기반으로 선택되었다(Hu X, Dai S, Wu WJ, et al. Stromal cell derived factor-1 alpha confers protection against myocardial ischemia/reperfusion injury: role of the cardiac stromal cell derived factor-1 alpha CXCR4 axis. Circ 2007;116:654-63).
경색 크기에 대한 LV 언로딩의 장기적 효과를 연구하기 위해, 19 마리의 수컷 요크셔 돼지 성체에게 90 분의 중간 LAD 폐색 후 즉시 재관류(P-재관류) 또는 재관류 전 30 분의 언로딩(P-언로딩)을 부여하였다. 무작위 배정 또는 펌프 이식 전 LAD 폐색 동안 5 마리의 동물이 심실 부정맥으로 사망했다. 프로토콜을 성공적으로 완료한 나머지 14 마리의 동물 중 2 마리가 불응성 심실 세동으로 인해 재관류 후 6 시간 이내에 P-재관류 그룹에서 사망했다. P-언로딩 그룹에서는 동물이 죽지 않았다. 19 마리의 동물 중 총 7 마리(37 %)가 연구 프로토콜 동안 사망했다. 생존한 12 마리의 동물은 도 6a에 도시된 바와 같이 P-재관류 그룹(n = 6) 또는 P-언로딩 그룹(n = 6)에서 만성 연구에서 분석에 사용되었다. 동물의 체중은 P-언로딩 그룹에서 76.7 ± 6.9 kg, P-재관류 그룹에서 76.2 ± 2.4 kg이었다(p = 0.84). 재관류 후 모든 동물을 회수하고 28 일 동안 모니터링했다. 28 일 후, 동물을 다시 마취시키고 심장 자기 공명 영상(MRI) 및 LV 혈역학에 따라 경색 크기를 평가하기 위해 반복 카테터 삽입을 실시했다.
왼쪽 경동맥을 통해 좌심실에 배치된 5-F 전도도 카테터 시스템(Sigma M, CD Leycom, Hengelo, the Netherlands)을 사용하여 LV 압력 및 부피의 변화를 평가하였다. 심실 압력 및 부피는 앞서 설명한 바와 같이 각각 고체-상태 압력 변환기 및 이중 장 여기 모드를 사용하여 만성 단계 연구에서 초기 경색 후 28 일에 측정되었다. 시간에 따라 변하는 전기 전도도는, 선택된 카테터 전극에 의해 묘사된 5 ~ 7 개의 심실 혈액 세그먼트에서 측정되었다. 좌심실의 장축을 따라 전도 카테터의 올바른 위치는 형광 투시로 확인되었다. 평행 전도도는 20ml의 고장성(6 %) 식염수를 오른쪽 내부 경정맥에 주입하여 평가했다. 절대 LV 볼륨은 총 컨덕턴스 볼륨에서 병렬 컨덕턴스를 빼서 측정했다. 스트로크 볼륨은 + dP/dtmax 및 -dP/dtmin에서 컨덕턴스 볼륨의 차이로 계산된다. LV 박출 작업량(stroke work)은 최고 LV 최고 수축기 혈압과 박출 부피의 곱으로 계산되었다.
A-1. 심근 경색 크기 결정
급성 연구 프로토콜이 완료되면 풍선 폐색을 중간 LAD 스텐트 내에서 수행하고 Evans blue를 두 관상 혈관에 주입하여 위험 영역을 묘사한 다음, 좌심실을 제거하고 절편했다. 생검 표본은 분자 분석을 위해 스텐트 전개 부위(경색 영역) 및 후기 저벽(비 경색 영역)에서 원위에 있는 전정 단 좌심실에서 얻었다. LV 슬라이스는 이전에 설명한 바와 같이 1 % 트리페닐테트라졸륨 클로라이드에서 배양되었다. MI 28 일 후 LV 흉터 크기를 정량화하기 위해 좌심실을 5 개의 1cm 슬라이스로 절편한 다음 Evans blue없이 triphenyltetrazolium chloride에서 배양했다. 그런 다음, LV 슬라이스를 촬영하고 3 명의 블라인드 리뷰어가 디지털화된 평면계를 사용하여 전체 심근 영역, 위험 영역 및 경색 영역을 정량화했다.
만성 단계 연구의 동물은 Philips Achieva 1.5-T 스캐너(Philips Healthcare, Best, the Netherlands)를 사용하여 초기 경색 28 일 후 후기 가돌리늄 강화(LGE)와 함께 심장 MRI를 받았다. 정상 상태 자유 세차 호흡 억제 영화 이미지(Steady-state free precession breathhold cine images)을 3 개의 장축 평면과 방실 링에서 정점까지 순차적 인 단축 슬라이스에서 얻었다. 좌심실 및 우심실 부피, 질량 및 박출률은 표준 체적 기법을 사용하여 측정되었고, 심장 자기 공명(CMR) 분석에 경험이 있는 맹인 관찰자에 의해 상용 소프트웨어(QMASS 버전 7.4, Medis Medical Imaging Systems, Leiden, the Netherlands)로 분석되었다. LGE 이미지는 0.2mmol/kg 가돌리늄-디에틸렌트리아민 펜타-아세트산을 정맥 내 투여한 후 10-15 분 후에 영화 이미지에서와 동일한 위치에 숨을 참을 수 있는 2 차원 위상 민감성 역전 시퀀스로 획득했다. LGE 영역은 필요한 경우 수동 조정과 함께 최대 절반(최대 심근 신호 강도의> 50 %)에서 전체 너비를 사용하여 정의되었다. LGE가있는 영역들을 합하여 LGE의 총 부피를 생성하고 총 LV 심근의 비율(% LGE)로 표시한다.
전체 전사체 발현 분석은 Porcine 1.0 ST 마이크로 어레이를 사용하여 급성기 프로토콜 후 경색 영역으로부터 분리된 리보 핵산(RNA)에 대해 수행되었다(온라인 부록에 자세한 내용이 나와 있다). 이 마이크로 어레이 분석의 모든 원시 및 처리된 데이터는 유전자 발현 옴니버스 수탁 번호 GSE108644로 액세스할 수 있다. 정량적 중합 효소 연쇄 반응(PCR) 및 웨스턴 블롯 분석은 크게 조절된 유전자의 발현과 변경된 경로에서의 그 활성화를 확인했다.
LV 조직 샘플은 경색 영역의 중심에서 채취하고, 세척하고 인산염 완충액 중 3 % 글루타르알데히드로 고정(fix)한 다음 에폭시 수지에 포매(embed)시켰다. 전자 현미경 사진을 획득하고 미토콘드리아 부종 및 완전성을 포함한 심근 세포 손상에 대해 분석했다.
A-2. SDF-1α 및 CXCR4 수준의 정량화
전체 단백질은 이전에 기술된 바와 같이 분리된 조직 균질물로부터 추출되었다(22-24). SDF-1α 단백질 수준은 웨스턴 블롯 분석 및 효소 연결 면역 흡착 분석을 사용하여 가짜 수술 동물 및 경색 영역에서 분리된 LV 조직에서 정량화되었다. SDF-1α의 순환 혈청 수준은 효소 결합 면역 흡착 분석(R & D Systems, Minneapolis, Minnesota)을 사용하여 정량화되었다. 가짜 시술 동물 및 경색 영역에서 분리된 LV 조직의 CXCR4 수준은 웨스턴 블롯 분석(Abcam, Cambridge, United Kingdom)에 의해 정량화되었다. 그런 다음 이전에 설명한대로 면역 블롯 분석을 수행했다.
A-3. MMP-2, MMP-9 및 DPP-4 수준 및 활동의 정량화
심장 조직의 균질물에서 MMP-2 및 MMP-9 활성은 전술한 바와 같이 자이모그래피에 의해 결정되었다. 간단히 말하면, 1 mg/ml의 돼지 젤라틴을 함유하는 나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴 아미드 겔 전기영동 겔로 젤라틴 자이모그래피를 수행 하였다. 샘플은 비 환원 조건에서 준비되었다. 겔 전기 영동은 150V에서 1 시간 동안 수행되었다. 전기 영동 후 겔을 2.5 % Triton X-100 용액으로 세척하며 실온에서 6 시간 동안 부드럽게 교반한 후 50mM Tris-HCl(pH 7.5), 0.2M NaCl, 5mM CaCl2 및 0.2 % Brij-35 를 함유한 현상 완충액으로 대체하였다. 겔을 실온에서 30 분 동안 교반하고 새로운 현상 완충액에 넣고 37 °C에서 밤새 배양하였다. 다음날 아침, 겔을 40 % 메탄올 및 10 % 아세트산 중 0.5 % 쿠마시 브릴리언트 블루 R-250으로 2 ~ 4 시간 동안 염색하고, 실온에서 40 % 메탄올 및 10 % 아세트산에서 탈색시켰다. 젤라틴 용해 밴드는 ImageJ 소프트웨어(National Institutes of Health, Bethesda, Maryland)를 사용하여 밀도 측정법을 스캔하여 정량화했다. DPP-4 단백질 수준은 면역 분석에 의해 정량화되었고, 활성 수준은 시판되는 활성 분석 키트(MilliporeSigma, Burlington, Massachusetts)를 사용하여 측정되었다.
A-4. 아폽토틱(Apoptotic) 신호 경로의 정량화
돼지 B-세포 림프종(BCL)-2(Cell Signaling Technology, Danvers, Massachusetts), BAX(Cell Signaling Technology), B-세포 림프종-엑스트라-라지(BCL-XL)(Cell Signaling Technology), 카스파제-3(Cell Signaling Technology), 및 글리세르알데히드-3-포스페이트 디하이드로제나제에 대한 항체를 이용함으로써 면역 블롯 분석을 수행했다. 세포 사멸 조절 단백질 수준의 발현은 총 단백질 수준과 글리세르알데히드-3-포스페이트 디하이드로제나제 둘 다로 표준화되었다. TUNEL 염색은 4 % 파라포름알데히드/인산염-완충 식염수에 20 분 동안 고정된 경색 주변 영역에서 얻은 10mm 두께 섹션을 사용하여 수행되었다. 슬라이드는 0.1 % 구연산 나트륨에서 0.1 % Triton X-100을 사용하여 얼음에서 투과되었고 섹션은 어둠 속에서 37 ° C에서 60 분 동안 표지(label)되었다. 슬라이드를 인산염 완충 식염수로 헹구고, 핵을 ProLong Gold Antifade with DAPI(Life Technologies, Grand Island, New York)로 라벨링했다. Eclipse E800 형광 현미경(Nikon Corporation, Tokyo, Japan) 및 Openlab 버전 5 소프트웨어(Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts)를 사용하여 이미지를 획득했다. TUNEL-양성 세포는 실험군에 눈이 먼 조사자에 의해 10 배 배율로 계수되었으며 모든 핵의 백분율로 표시된다.
A-5. 기타.
모든 세포 기반 실시간 PCR 실험의 경우, 총 RNA를 Trizol(Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts)으로 직접 추출하고, 고용량 cDNA Reverse Transcription Kit(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 상보적인 데옥시리보핵산으로 전환했다. 모든 실시간 PCR 실험의 경우, 적절한 프라이머를 사용하여 ABI Prism 7900 시퀀스 검출 시스템(Thermo Fisher Scientific)으로 94 °C에서 30 초, 60 °C에서 45 초, 및 72 ° C에서 45 초 동안 수행한 40 사이클을 사용하여 샘플을 3 중으로 정량화했다.
결과는 평균 ± SD로 표시된다. 짝을 이루지 않은 스튜던트의 t-검정 또는 일원 분산 분석을 사용하여 그룹 간의 연속 변수를 비교했다. 시간 경과에 따른 그룹 내의 모든 데이터는 분산의 비모수적 복통 반복 측정 분석을 사용하여 분석되었다. 단순 선형 회귀 분석을 사용하여 두 파라미터 간의 상관 관계를 평가했다. 모든 통계 분석은 GraphPad Prism(GraphPad Software, La Jolla, California)으로 수행되었다. p <0.05의 알파 수준은 유의한 효과 또는 그룹 간 차이를 나타내는 것으로 간주되었다.
B. 결과
B-1. 재관류 전 30 분 동안 LV 언로딩으로 재관류 단독에 비해 급성 경색 크기 감소
재관류 전 30 분 동안 LV 언로딩은 재관류 단독과 비교하여 심근 경색 크기를 감소 시켰다(각각 33.3 ± 5 % 대 62.2 ± 1.7 % 경색/위험 영역, 그룹 3 대 그룹 1; p <0.01)(도 6B 참조). LV 언로드 후 15 분 이내 신속한 재관류(그룹 2) 또는 재관류 후(그룹 4) P-재관류 단독에 비해 심근 경색 크기를 줄이는 데 실패했다.
B-2. LV 언로드는 AMI 후 경색 영역 내에서 감소된 부상과 관련된 유전자 발현의 글로벌 변화를 유도한다
재관류 전에 LV 언로딩과 관련된 심장 보호 메커니즘 탐색을 시작하기 위해, 우리는 가짜 대조군, 그룹 1 및 그룹 3 사이의 경색 영역 내에서 전체 전사체를 분석하여, 처리 그룹간에 차별적으로 발현된 유전자를 확인했다. 모든 차별적으로 조절된 유전자의 열지도는 가짜 대조군과 비교하여 재관류 전 30 분 동안 LV 언로딩이 재관류 단독과 관련된 유전자 발현의 변화를 약화시킨다는 것을 보여주었다(도 7a 참조).
재관류 단독에 비해, 재관류 전 30 분 동안 LV 언로드는 미토콘드리아 기능 및 세포 호흡과 관련된 유전자의 하향 조절을 제한했다(아래 표 5 참조). 이러한 관찰과 일치하여, 경색 영역으로부터의 LV 조직 샘플의 실시간 PCR은, 도 7b에 도시되는 바와 같이, 그룹 1, 그룹 3에 비해 세포 호흡과 관련된 주요 유전자의 메신저 리보 핵산(mRNA) 수준이 증가 함을 확인 하였다. 전자 현미경 검사는 도 7c에 도시된 바와 같이, 그룹 1(그러나 그룹 3은 아님)로부터 경색 영역 내에서 미토콘드리아 완전성의 손실을 추가로 보여 주었다. 이러한 연구 결과는 재관류 단독과 비교하여, 재관류 전 30 분 동안 LV 언로드가 미토콘드리아 기능과 관련된 유전자의 상당한 보호와 함께 경색 영역 내에서 유전자 발현의 광범위한 변화를 유발한다는 것을 확인한다.
B-3. LV 언로드는 AMI에서 SDF-1α 저하를 제한한다.
허혈-재관류 손상 동안 심장 보호에서 SDF-1α/CXCR4 신호 전달의 중요성을 감안하여, SDF-1α 및 CXCR4 단백질 수준은 경색 영역 내에서 정량화되었다. 우리는 가짜 대조군과 비교하여, 단독 재관류(그룹 1), 15 분 동안 LV 언로딩(그룹 2) 또는 재관류 후 LV 언로딩(그룹 4)이 경색 영역 내에서 SDF-1α의 단백질 수준 감소와 관련이 있음을 관찰했다(참조 도 8a 및 8b). 대조적으로, 가짜 대조군과 비교하여, 재관류 전 30 분 동안 LV 언로딩(그룹 3)만이 경색 영역 내에서 SDF-1α 단백질 수준을 유지했다. CXCR4 수준은 가짜 대조군과 비교하여 4 개의 연구 그룹 모두에서 변하지 않는다.
증가된 SDF-1α 수준이 전사적으로 조절되는지 여부를 결정하기 위해, 우리는 그룹 간 실시간 PCR을 사용하여 mRNA 발현을 정량화하고, SDF-1α 또는 CXCR4 유전자 발현에 차이가 없음을 관찰 하였다(도 8c 및 8d 참조). SDF-1α는 단백질 분해에 의해 고도로 조절되기 때문에, 다음으로 SDF-1α를 분해하는 것으로 알려진 주요 프로테아제의 발현을 조사했다. 가짜 대조군과 비교하여, 재관류만으로는 MMP-2 및 MMP-9 활성 수준을 증가 시켰지만, 재관류 전 30 분 동안 LV 언로딩은 그렇지 않았다(도 8e 및 8f 참조). 재관류만으로, 가짜 대조군과 비교하여 경색 영역 내에서 DPP-4 발현 및 활성 수준을 증가시켰다(도 8g 및 8h 참조). 재관류 전 30 분 동안 LV 언로드는 DPP-4 발현 및 활성의 상향 조절을 제한했다. 이러한 데이터는 재관류 전 30 분 동안 LV 언로드가 SDF-1α를 분해하는 것으로 알려진 프로테아제의 활성을 제한함으로써 SDF-1α 단백질 수준을 보존할 수 있음을 시사한다.
B-4. SDF-1α/CXCR4 활동의 손실은 LV 언로딩의 심장 보호 효과를 약화.
LV 언로딩의 심장 보호 효과에 SDF-1α/CXCR4 신호 전달이 필요한지 여부를 조사하기 위해, 별도의 동물 그룹에서, AMD3100의 관내 전달을 사용하여 CXCR4 활성을 차단했다. 재관류 전 30 분 동안 LV 언로딩된 비히클 처리된 대조군과 비교하여, CXCR4 활성의 손실은 경색 크기를 증가시켰고, Akt, 세포 외-조절 키나제 및 글리코겐 신타제 키나제 3b를 포함하는 위험 경로를 통해 심장 보호 신호를 감소시켰다(도 8i 및 8J 참조). 이러한 결과는 재관류 전에 LV 언로드의 심장 보호 효과를 위해 SDF-1α/CXCR4 신호 전달이 필요함을 시사한다.
B-5. LV 언로드는 프로아폽토틱(Proapoptotic) 신호 전달을 제한한다
30 분 동안 LV 로딩이 경색 영역 내에서 아폽토시스와 관련된 단백질의 수준을 감소시키는 지 여부를 추가로 조사하기 위해, 우리는 가짜 대조군과 비교하여 재관류 단독(그룹 1)이, BAX 및 활성 카스파제-3를 포함한, 프로아폽토시스 단백질의 수준을 증가시켰으며, BCL-2 및 BCLXL을 포함하는 항 아폽토시스 단백질의 수준을 또한 감소시켰음을 관찰하였다(도 9a 내지 9c 참조). 그룹 1과 비교하여, 그룹 3은 감소된 수준의 BAX 및 활성 카스파제-3을 나타내었고 항 아폽토시스 성 BCL-2 및 BCL-XL 단백질 수준을 증가시켰다. P-재관류와 비교하여, 펀 로딩(Punloading)은 경색 영역 내 TUNEL 양성 세포의 수를 감소시켰다(도 9d 및 9e 참조).
B-6. 1차 재관류와 비교하여, 1차 언로드는 AMI 후 28 일 후에 심근 경색 크기를 줄이고 심장 기능을 보존.
임상적으로 관련된 심장 보호를 제공하기 위해, 경색 크기 감소에 대한 P-언로딩의 관찰된 효과가 급성 치료 단계 이후에도 유지되어야한다. 이 이론을 테스트하기 위해 수컷 돼지 성체를 P-재관류 또는 P-언로딩으로 처리하고 심부전과 관련된 LV 흉터 크기, LV 기능 및 분자 변화를 MI로부터 28 일 이후에 정량화했다. 14 마리의 동물이 프로토콜의 허혈 재관류 단계를 완료했다. P-재관류 그룹의 2 마리의 동물은 재관류 후 6 시간 이내에 사망했으며 12 마리의 동물은 28 일까지 생존했다(그룹당 6 마리).
P-재관류에 비해 P-언로딩은 LGE(3.9 ± 3.2 % vs. 9 ± 3.7 %, p = 0.03) 및 해부학적 병리(7.2 ± 4.9 % vs. 14.9 ± 4.1 %; p = 0.02)(도 5a)를 이용함으로써 정량화되는 LV 흉터 크기를 감소시켰다. 경색 크기의 조직학적 평면 측정법은 CMR(R2 = 0.85)의 LGE 백분율과 직접적으로 연관되었다(도 10b 내지 10d 참조). CMR 유도 용적을 사용했을 때, 이완기 말 용적과 수축기 용적은 그룹간에 유사했다(확장기 용적: 152 ± 29 ml 대 142 ± 14 ml; 관류전 대 P-언로딩 [p = NS], 수축기말 용적: 86 ± 26 ml 대 74 ± 6 ml; P-재관류 대 P-언로딩 [p = NS]). CMR 유래 LV 질량은 그룹간에 차이가 없었다(90.4 ± 10.6 g 대 84.4 ± 8.6 g; P-재관류 대 P-언로딩 [p = NS]). P-재관류와 비교하여, LV 컨덕턴스 카테터를 사용한 혈역학적 분석은 P-언로딩이 더 높은 박출량(54 ± 7 ml 대 40 ± 6 ml, p = 0.02), 심장 박출량(3.9 ± 0.6 l/분 대 . 2.5 ± 0.2 l/min; p = 0.006), 박출 작업량(3,075 ± 339 ml x mm Hg vs. 2.195 ± 307 ml x mm Hg; p = 0.008)(아래 표 5 참조)과 연관됨을 보여주었다.
B-7. 1차 언로딩은 AMI 후 28 일 후 SDF-1α 수준의 순환 및 조직 수준을 급격히 증가.
P-재관류와 비교하여, P-언로딩은 AMI 1 주 후 최고 SDF-1α 수준으로 AMI 후 28 일 동안 순환 SDF-1α 수준을 증가시켰다(도 10e 참조). 대조적으로, P-재관류는 AMI 후 어느 시점에서나 순환 SDF-1α 수준을 증가시키지 못했다. 가짜 대조군과 비교하여, P-재관류는 좌심실의 경색 영역 내에서 SDF-1α 단백질 수준을 감소시켰지만 P-언로딩은 그렇지 않았다. AMI 후 28 일째에 순환하는 SDF-1α 수준은 LV 흉터 크기와 반비례 상관 관계를 보였다(도 10f 및 10g 참조).
B-8. 1차 언로딩은 부적응 심장 리모델링을 제한한다.
P-재관류와 비교하여, P-언로딩은 AMI 28 일 후 B-형 나트륨 이뇨 펩티드(BNP)의 순환 수준을 감소시켰다(도 11a 참조). 가짜 대조군과 비교하여, P-재관류는 비 경색 영역 내에서 BNP mRNA 및 단백질 수준을 증가시켰다(도 11b 및 11c 참조). 대조적으로, P-언로딩은 좌심실의 비 경색 영역 내에서 BNP의 조직 수준의 증가를 약화시켰다. P-재관류와 비교하여, P-언로딩은 좌심실의 비 경색 영역으로부터의 수준에 영향을 주지 않으면서 사르코플라즈믹/엔도플라즈믹 ㄹ레rc티큘럼(plalsmic/endoplasmic reticulum) 칼슘 ATPase의 mRNA 수준을 증가시키고 칼시뉴린 및 I 형 콜라겐 수준을 감소시켰다(도 11d 내지 11f 참조).
C. 토론
이 실시예의 중심 발견은 재관류 전 30 분 동안 P-언로딩이 세포 호흡 및 SDF-1α 수준의 변환-후 조절을 포함하는 몇 가지 주요 생물학적 경로를 변경하여, 급성 경색 크기를 감소 시킨다는 것이다(도 12 참조). 또한, P-언로딩은 AMI 후 28 일에 LV 흉터 크기를 줄이고 심장 기능을 개선했다. 특히, 우리는 다음과 같이 보고한다. 1) 경색 크기를 제한하기 위해 재관류 전에 30 분의 P-언로딩이 필요하고 충분하다. 2) P-언로딩은 경색 영역 내에서 미토콘드리아 완전성 보호와 관련된 유전자 발현의 글로벌 변화를 유발한다. 3) P-재관류와 비교하여, 30 분 동안 P-언로딩은 경색 영역 내에서 SDF-1α mRNA 수준을 변경하지 않고 SDF-1α 단백질 수준을 보존하고, 경색 영역 내에서 항 아폽토시스 신호로의 이동을 더욱 촉진한다. 4) P-언로딩은 SDF-1α를 분해하는 것으로 알려진 프로테아제의 활성 수준을 감소시킨다. 5) P-언로딩은 LV 흉터 크기를 감소시키고, 심장 출력을 보존하고, BNP 발현을 감소시키고, AMI 후 28 일 후에 비 경색 영역 내에서 부적응 리모델링과 관련된 유전자 및 단백질의 발현을 제한한다. 이 데이터는 P-언로딩을, AMI 후 심장 기능을 보존할 수 있는 심장 보호 메커니즘을 향상시키는 새로운 접근 방식으로 식별한다.
재관류 전후가 아닌 TV 펌프를 사용하여 30 분 동안 기계식 LV를 내리면 급성 경색 크기가 제한되는 것으로 확인되었다. 이 관찰은 처음으로 좌심실 언로딩 자체가 기능 장애 좌심실에 대한 단순히 보조적인 지원 접근과 반대되는 치료일 수 있음을 시사한다. 재관류 전 30 분의 기계적 LV 언로딩의 유익한 효과에 대한 한 가지 잠재적인 설명은 LV 언로드가 생물학적으로 재관류를 위해 심근을 프라이밍한다는 것이다. LV 언로드의 영향에 대한 잠재적 설명은 경색 영역 내에서 경색 크기를 줄이고 SDF-1α의 단백질 수준을 증가시킬 수 있다는 것이다.
게놈 접근법을 사용하여, P-재관류와 비교하여, 30 분 동안 P-언로딩은 경색 영역 내에서> 600 개의 유전자의 발현을 차별적으로 변경하는 것으로 확인되었다. 경로 분석은 P-언로딩이 세포 호흡 및 미토콘드리아 무결성과 관련된 유전자의 발현을 보존한다는 것을 확인했다. 이러한 관찰은 세포 호흡에 관여하는 전자 수송 사슬의 각 구성 요소에서 선별된 유전자를 직접 정량화하여 확인되었다. 이 연구의 결과는 재관류 전에 LV 언로딩의 시작이 허혈 재관류 손상이 미토콘드리아 무결성에 미치는 영향을 제한하여 심근 세포 생존을 촉진할 수 있음을 나타낸다.
본 연구에서, P-재관류와 비교하여 P-언로딩은 경색 영역 내에서 SDF-1α mRNA 수준을 증가시키지 못하는 것으로 관찰되었다. 그러나 가짜 대조군과 비교할 때 P-재관류는 경색 영역 내에서 SDF-1α 단백질 수준을 감소시키는 것으로 관찰되었다. 대조적으로, 재관류 전 30 분 동안 LV 언로드는 SDF-1α 단백질 수준을 보존했다.
SDF-1α 수준은 염증과 관련된 프로테아제에 의해 고도로 조절되기 때문에, 우리는 다음으로 MMP-2, MMP-9 또는 DPP-4와 같은 주요 조절 프로테아제의 단백질 및 활성 수준이 P-재관류 및 P-언로딩에 의해 변경되었는지 여부를 조사했다. 가짜 대조군과 비교하여 P-재관류는 증가하지만 P-언로딩은 이러한 프로테아제의 활성을 약화시키는 것으로 관찰되었다. P-언로딩의 다운스트림 효과를 추가로 확립하기 위해, 우리는 또한 경색 영역 내에서 세포 사멸과 관련된 단백질의 감소된 발현을 관찰했다. 이러한 발견은 P-언로딩 30 분이 경색 영역 내에서 프로테아제 활성을 제한하여, AMI 설정에서 SDF-1α 분해를 제한한다는 것을 처음으로 시사한다.
동물을 P-재관류 또는 P-언로딩에 할당한 후 28 일 후 심장 MRI를 사용하여 LV 흉터를 정량화하는 전임상(preclinical) 연구를 설계했다. P-언로딩이 LGE-CMR에 의해 맹목적으로 정량화한 바와 같이 경색 흉터 크기를 감소시키는 것이 처음으로 관찰되었으며, 이는 심근 흉터 크기의 해부학적 측정과 밀접한 관련이 있다. 비 경색 영역에서 부적응 리모델링의 잘 확립된 분자 마커는 그 후, 큰 전방 MI에 대한 반응으로 대부분의 보상 리모델링이 발생하는 곳에서 정량화되었다. P-재관류와 비교하여, P-언로딩은 AMI 후 28 일에 sarcoplasmic/endoplasmic reticulum 칼슘 ATPase 수준을 보존하면서, 칼시뉴린, 베타 미오신 중쇄 및 BNP 수준을 감소시키는 것으로 관찰되었다. 또한, 심부전의 임상 적으로 관련된 바이오마커 인 BNP의 순환 및 LV 조직 수준은 P-언로딩 후에 감소했지만 P-재관류 후에는 감소하지 않았다. 이러한 발견은 AMI 당시 경판막 펌프의 사용이 28 일 후 LV 흉터 크기와 부적응 리모델링 마커 모두에 지속적인 영향을 미친다는 것을 확인한 최초의 것이다. 수십 년 동안 AMI의 즉각적인 재관류가 주요 초점이었다. 그러나 이러한 데이터는“재관류 전 시간”이 LV 언로딩 및 지연된 재관류와 같은 개입이 후기 심장 재 형성에 지속적인 영향을 미칠 수 있는 중요한 순간임을 처음으로 시사한다.
마지막으로, AMI 후 SDF-1α 수준을 정량화하고, P-재관류 후가 아닌 P-언로딩 28 일 후 SDF-1α 수준의 순환 및 LV 조직 수준의 증가가 관찰되었다. 순환하는 SDF-1α 수준은 LV 흉터 크기와 역 상관 관계를 보였다. 이러한 발견은 MI 후 경색 크기의 급격한 감소를 제공하는 것 외에도, P-언로딩이 LV 흉터 크기의 더 오래 지속되는 감소를 촉진하고 심장 기능을 개선하며 AMI 후 부적응 리모델링을 제한한다는 것을 확인한다. CMR 및 순환 BNP 수준을 포함하여 심근 손상의 임상적으로 관련된 바이오마커를 사용함으로써, 이 연구의 결과는 AMI 후 허혈성 심부전을 제한하기 위한 접근법으로 P-언로딩에 대한 강력한 변환 가능성을 시사한다.
D. 발견
이 연구의 발견은 도 2의 방법(200)에서와 같이 재관류 전 30 분 동안 경 판형, 미세 축 유동 펌프의 활성화가, P-재관류 단독에 비해, 급성 경색 크기와 후속 흉터 크기를 모두 제한한다는 것을 보여준다. 이 연구의 결과는 경색 영역 내에서 심근 언로딩의 생물학적 영향 및 심장 보호 경로 활성화에 대한 새로운 기계론적 통찰력을 제공한다.
전술한 것은 단지 본 개시의 원리를 예시하는 것이며, 장치는 설명의 목적으로 제공되고 제한이 아닌 다른 구현에 의해 실행될 수 있다.
본 개시 내용을 검토한 후 당업자에게 변형 및 수정이 일어날 것이다. 개시된 특징은 본 명세서에 기술된 하나 이상의 다른 특징과 함께 임의의 조합 및 하위 조합(다중 종속 조합 및 하위 조합 포함)으로 구현될 수 있다. 그 임의의 구성 요소를 포함하여 위에서 설명되거나 예시된 다양한 특징은 다른 시스템에 결합되거나 통합될 수 있다. 또한 특정 기능은 생략되거나 구현되지 않을 수 있다.
변경, 대체 및 변경의 예는 당업자에 의해 확인될 수 있으며 여기에 개시된 정보의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌은 그 전체가 참고로 포함되며 본 출원의 일부가 된다.
Claims (131)
- 심근 경색이 지속된 인간 환자의 심장을 지원하기 위한 시스템으로서, 상기 시스템은
심근 경색 후 인간 환자에게 삽입되도록 구성된 기계적 순환 지원 장치 - 상기 기계적 순환 지원 장치는 온보드 모터를 갖는 미세축 혈액 펌프 및 판막을 가로질러 인간 환자의 심장에 삽입되도록 구성된 캐뉼라(cannula)를 포함함 - , 및
관상동맥 재관류 치료 장치
를 포함하며, 상기 시스템은
30분 내지 60분 미만의 초기 지원 주기 동안, 적어도 2.5 L/min의 혈류 속도로, 기계적 순환 지원 장치를 연속적으로 동작시키는 것, 및
상기 초기 지원 주기 후, 관상동맥 재관류 치료를 인간 환자의 심장에 적용하는 것
을 수행하도록 구성되고,
관상동맥 재관류 치료 후 3 내지 5일에 측정된 전체 좌심실 질량에 대한 정규화된 경색 크기가 3.4% 내지 30%인, 시스템. - 제1항에 있어서, 상기 시스템은 기계적 순환 지원 장치를 적어도 3.5 L/min의 혈류 속도로 동작시키도록 구성되는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 시스템은 상기 초기 지원 주기 후 관상동맥 재관류 치료 장치를 적용하는 것과 동시에 기계적 순환 지원 장치에 의해 인간 환자의 심장을 언로딩하는 것을 구현하도록 더 구성되는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 기계적 순환 지원 장치와 함께 인간 환자의 심장을 지원하기 위해 동작하도록 구성된, 대동맥내 풍선 펌프 또는 체외막 산소공급(ECMO) 펌프를 더 포함하는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 관상동맥 재관류 치료 장치는 1차 경피적 관상 동맥 중재(PCI) 및 섬유소 용해(fibrinolysis) 중 적어도 하나를 수행하는, 시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 미세축 혈액 펌프는 인간 환자에 경피적으로 삽입되고 심장 판막을 가로 질러 상기 인간 환자의 심장에 배치되도록 구성되며, 판막은 대동맥 판막이고, 미세축 혈액 펌프의 원위 단부가 상기 인간 환자의 심장의 좌심실에 위치하며,
시스템은 재관류 치료 장치를 적용하기 전에 30분 내지 60분 미만의 초기 지원 주기 동안 적어도 2.5 L/min의 혈류의 속도로 좌심실을 언로딩하기 위해 미세축 혈액 펌프를 동작시키도록 구성되는, 시스템. - 제1항에 있어서, 기계적 순환 지원 장치는 인간 환자로 경피적으로 삽입되도록 구성되는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 4mm보다 큰 ST 분절 상승 합계(ΣSTE)를 갖는 인간 환자의 심장을 지원하기 위한, 시스템.
- 인간 환자의 부적응 심장 변형을 감소시킴으로써, 심근 경색이 지속된 인간 환자에서 심부전의 영향을 방지 또는 제한하기 위한 시스템으로서, 상기 시스템은
로터 및 스테이터를 갖는 온보드 모터를 포함하는 미세축 혈액 펌프 - 상기 미세축 혈액 펌프는 인간 환자의 혈관구조에 경피적으로 삽입되도록 구성됨 - , 및
인간 환자의 심장의 대동맥 판막에 가로 질러 배치되도록 구성되는 캐뉼라 - 상기 캐뉼라의 원위 단부가 인간 환자의 심장의 좌심실에 위치하고 미세축 혈액 펌프의 근위 단부가 대동맥 내에 위치함 - 을 포함하며,
상기 시스템은
30분 내지 60분 미만의 초기 지원 주기 동안 적어도 2.5 L/min의 혈류의 펌핑 속도로 좌심실을 언로딩하도록 미세축 혈액 펌프를 연속적으로 동작시키는 것, 및
상기 초기 지원 주기 후, 관상동맥 재관류 치료를 인간 환자의 심장에 적용하는 것
을 구현하도록 구성되며,
초기 지원 주기 동안 미세축 혈액 펌프를 연속적으로 동작시키는 것이 관상동맥 재관류 치료를 적용하기 전에 발생하고,
관상동맥 재관류 치료 후 3 내지 5일에 측정된 전체 좌심실 질량에 대한 정규화된 경색 크기가 3.4% 내지 30%인, 시스템. - 제9항에 있어서, 상기 시스템은 적어도 3.5 L/min의 혈류의 펌핑 속도로 미세축 혈액 펌프를 동작시키도록 구성되는, 시스템.
- 제9항에 있어서, 상기 시스템은
초기 지원 주기 후, 미세축 혈액 펌프를 동작시키는 것을 관상동맥 재관류 치료를 적용시키는 것과 병행하여 지속하는 단계를 구현하도록 더 구성되는, 시스템. - 제9항에 있어서, 상기 시스템은
초기 지원 주기 후, 적어도 3시간의 총 지원 주기 동안 미세축 혈액 펌프를 동작시키는 것을 관상동맥 재관류 치료를 적용시키는 것과 병행하여 지속하는 단계를 구현하도록 더 구성되는, 시스템. - 제9항에 있어서, 4mm보다 큰 ST Segment Elevation Sum(ΣSTE)을 갖는 인간 환자의 심장을 지원하기 위한, 시스템.
- 제9항에 있어서, 관상동맥 재관류 치료는 1차 경피적 관상 동맥 중재(PCI) 및 섬유소 용해(fibrinolysis) 중 적어도 하나를 수행하는, 시스템.
- 제9항에 있어서, 미세축 혈액 펌프와 함께 인간 환자의 심장을 지원하기 위해 동작하도록 구성된, 대동맥내 풍선 펌프 또는 체외막 산소공급(ECMO) 펌프를 더 포함하는, 시스템.
- 제1항에 따르는 시스템을 사용하기 위한 기계적 순환 지원 장치로서, 관상동맥 재관류 치료 후 3 내지 5일에 측정된 전체 좌심실 질량에 대한 정규화된 경색 크기는 3.4% 내지 23.35%인, 기계적 순환 지원 장치.
- 제16항에 있어서, 관상동맥 재관류 치료 후 3 내지 5일에 측정된 전체 좌심실 질량에 대한 정규화된 경색 크기는 3.4% 내지 17%인, 기계적 순환 지원 장치.
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