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KR102651292B1 - Rxr 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합을 사용한 신경계 질환의 치료 - Google Patents

Rxr 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합을 사용한 신경계 질환의 치료 Download PDF

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KR102651292B1
KR102651292B1 KR1020237001256A KR20237001256A KR102651292B1 KR 102651292 B1 KR102651292 B1 KR 102651292B1 KR 1020237001256 A KR1020237001256 A KR 1020237001256A KR 20237001256 A KR20237001256 A KR 20237001256A KR 102651292 B1 KR102651292 B1 KR 102651292B1
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KR
South Korea
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irx4204
rxr
day
disease
administration
Prior art date
Application number
KR1020237001256A
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English (en)
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KR20230011506A (ko
Inventor
로샨타 에이 찬드라라트나
마틴 이 샌더스
Original Assignee
아이오 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 명세서는 RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합을 사용하여 질환을 치료하는 방법을 개시한다.

Description

RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합을 사용한 신경계 질환의 치료{TREATMENT OF NERVOUS SYSTEM DISORDERS USING COMBINATIONS OF RXR AGONISTS AND THYROID HORMONES}
관련 출원
본 출원은 2015년 10월 31일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/249,216호에 대하여 우선권을 주장한다. 상기 가특허 출원의 전문은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
분야
본 발명은, 갑상선 호르몬과의 조합으로 레티노이드 X 수용체(Retinoid X Receptor; RXR) 아고니스트를 사용하여 재수초화, 신경보호 및 면역조절을 유도함으로써 신경계 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
신경계 질환에 대한 현재의 케어 치료의 표준은, 환자의 염증/면역 반응을 조절함으로써 임상 이익을 증진시키는 몇 종의 항염증성 및 면역조절성 약물을 포함한다. 이러한 치료법은 질병 진행을 지연시키기는 하지만, 병을 역전시키거나 신경 기능을 회복시키지는 못한다. 신경계 질환 환자를 위한 현재의 케어 표준에 있어서의 큰 진전을 달성하기 위한 한 가지 방법은 재수초화 또는 신경보호, 또는 이들 둘 다를 촉진함으로써, 건강한 축삭(axon) 및 뉴런(neuron)을 재생 또는 유지시키는 것이다.
본원은, 갑상선 호르몬과의 조합으로 레티노이드 X 수용체(RXR) 아고니스트를 사용하여 재수초화, 신경보호 및 면역조절을 유도함으로써 신경계 질환을 치료하는 방법을 개시한다.
구체적으로, 본원은, 치료를 요하는 개체에게 치료적 유효량의 RXR 아고니스트 및 치료적 유효량의 갑상선 호르몬을 투여하는 것을 포함하는 신경계 질환의 치료 방법으로서, RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합의 투여가 RXR 아고니스트 또는 갑상선 호르몬 단독을 사용한 치료보다 더 효과적으로 개체의 신경계 질환을 치료하는 것인 방법을 개시한다. 몇몇 실시형태에서, RXR 아고니스트와 티록신의 조합은, 뉴런의 재수초화 및 신경보호를 촉진함과 동시에 개체의 면역계를 조절함으로써 개체의 신경계 질환을 치료한다.
몇몇 실시형태에서, RXR 아고니스트는 선택적 RXR 아고니스트이고, 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산이며, 하기 식 III의 구조를 갖는다:
.
다른 실시형태에서, RXR 아고니스트는 벡사로텐 또는 LG268이다.
특정 실시형태에서, 신경계 질환은 중추 신경계(CNS) 질환이다. 특정 실시형태에서, 신경계 질환은 다발성 경화증(MS)의 재발/완화형, 원발성 진행형, 및 속발성 진행형 형태, 미숙아의 미만성 백질 손상, 시신경 척수염, 급성 파종 뇌척수염, 마르부르크 다발성 경화증, 수초탈락성 광범위 경화증(쉴더병), 발로 동심성 경화증, 고립형 경화증, 시신경염, 횡단성 척수염, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 백질이영양증(다수의 이형, 예를 들어 부신백질이영양증, 부신척수신경병증), 파킨슨병, 알츠하이머병, 진행성 핵상 마비, 뇌졸중, 외상성 뇌손상 및 외상성 척수 손상을 비롯한 CNS 외상, 방사선 유발 신경염증, 방사선 기면 증후군, 데빅병, 염증성 탈수초화 질환, CNS 신경병증, 중심성 뇌교 수초용해증, 척수로(척수매독), 진행성 다병소성 백질 뇌증, 백질이영양증, 우울증, 조현병, 간질, 편두통, 및 치매이다.
특정 실시형태에서, 신경계 질환은 탈수초화 관련 질환, 예컨대 다발성 경화증 또는 방사선 유발 신경계 염증이다.
몇몇 실시형태에서, 탈수초화 관련 질환은 말초 신경계 질환, 예컨대 길랑바레 증후군, 급성 염증성 탈수초화 다발성 신경병증, 만성 염증성 탈수초화 다발성 신경병증, 탈수초화 당뇨병성 신경병증, 진행성 염증성 신경병증, 약물 또는 독소 유발 신경병증, 예컨대 화학요법 유발 신경병증 또는 유기 인산염 유발 신경병증, 항-MAG 말초 신경병증, 샤르코 마리 투스병, 또는 구리 결핍증이다.
몇몇 실시형태에서, RXR 아고니스트의 치료적 유효량은 약 0.001 mg/day 내지 약 100 mg/day이다. 다른 실시형태에서, RXR 아고니스트의 치료적 유효량은 약 1 mg/day 내지 약 20 mg/day이다. 몇몇 실시형태에서, 갑상선 호르몬은 티록신이다. 특정 실시형태에서, 티록신의 치료적 유효량은 약 12.5 ㎍/day 내지 약 250 ㎍/day이다. 몇몇 실시형태에서, RXR 아고니스트는 비내 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, RXR 아고니스트와 티록신 둘 다 비내 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, RXR 아고니스트는 경구 투여된다. 몇몇 실시형태에서, RXR 아고니스트와 티록신은 실질적으로 동시에 투여된다. 몇몇 실시형태에서, RXR 아고니스트와 티록신은 상이한 스케줄로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 갑상선 호르몬은 경구 또는 피하 투여된다.
특정 실시형태에서, RXR 아고니스트와 티록신의 조합을 사용한 치료는 신경계 질환의 적어도 하나의 증상을 경감시키며, 여기서 경감되는 적어도 하나의 증상은 염증, 피로, 어지럼증, 두통, 병감, 고열 및 체온 상승, 극심한 수족냉증, 근육 및 관절의 허약 및 강직, 체중 변화, 소화 또는 위장 장애, 저혈압 또는 고혈압, 이노성, 불안, 또는 우울증, 시야 흐림 또는 복시, 운동실조, 클로누스, 구음장애, 피로, 둔함, 손 마비, 편측 마비, 생식기 무감각, 조화운동불능, 지각이상증, 안구 마비, 근육운동 협응장애, 허약(근육), 감각 상실, 시력 손상, 신경학적 증상, 불안정 보행, 강직성 대부전마비, 실금, 청력 장애, 또는 언어 장애이다. 다른 실시형태에서, RXR 아고니스트와 티록신의 조합을 사용한 치료는 신경계 질환의 적어도 2 가지의 증상을 경감시킨다. 다른 실시형태에서, RXR 아고니스트와 티록신의 조합을 사용한 치료는 신경계 질환의 적어도 5 가지의 증상을 경감시킨다.
몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 유리 혈청 티록신을 측정하는 단계; 및 티록신 수치가 갑상선 기능 정상 범위로 유지되도록 티록신의 투여량을 조절하는 단계를 추가로 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 신경계 질환의 치료를 위해 RXR 아고니스트 및 갑상선 호르몬과의 조합으로 신경영양 인자, 또는 신경영양 인자 모방체를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 신경영양 인자는 BDNF, GDNF, NGF, NT-3, bFGF, CNTF, NT-4/5, IGF, 또는 인슐린, 또는 이들의 모방체이다.
특정 실시형태에서, 신경계 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 시신경염, 뇌졸중, CNS 외상, 근위축성 측삭 경화증, 신경병증, 신경계 저산소증, CNS 독성, 치매, 망막병증, 헌팅턴병, 시뉴클레인 병증, 간질, 자폐증, 조현병, 우울증, 또는 노화 관련 CNS 퇴행이다.
몇몇 실시형태에서, 신경영양 인자는 GDNF, 또는 GDNF 모방체이고, 신경계 질환은 파킨슨병이다. 몇몇 실시형태에서, 신경영양 인자는 GDNF, 또는 GDNF 모방체이고, 신경계 질환은 근위축성 측삭 경화증이다. 몇몇 실시형태에서, 신경영양 인자는 BDNF이고, 신경계 질환은 알츠하이머병이다. 몇몇 실시형태에서, 신경영양 인자는 인슐린 또는 인슐린 유사 성장 인자이고, 신경계 질환은 알츠하이머병이다. 몇몇 실시형태에서, 신경영양 인자는 BDNF이고, 신경계 질환은 다발성 경화증이다. 몇몇 실시형태에서, 신경영양 인자는 BDNF이고, 신경계 질환은 뇌졸중, 신경계 외상, 노화, 또는 치매이다. 몇몇 실시형태에서, 신경영양 인자는 BDNF, GDNF, 또는 인슐린이고, 신경계 질환은 노화 관련 신경계 신경퇴행이다. 특정 실시형태에서, 신경영양 인자 또는 모방체는 경구, 비경구, 비내, 또는 국소 경로에 의해, 또는 제어 방출에 의해 투여된다.
또한, 본원은, 신경계 질환을 갖는 환자의 신경계에 후속으로 이식하기 위한 뉴런 또는 신경교 세포의 생존 또는 성장을 시험관내에서 촉진하기 위한 RXR 아고니스트, 갑상선 호르몬, 및 신경영양 인자, 또는 신경영양 인자 모방체의 조합의 용도를 개시한다.
또한, 본원은 신경계 질환을 갖는 환자의 뉴런 또는 신경교 세포의 생존 또는 수복을 촉진하는 방법으로서, 치료를 요하는 개체에게 본원에 개시된 치료적 유효량의 RXR 아고니스트 및 치료적 유효량의 갑상선 호르몬을 투여하는 단계를 포함하고, RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합의 투여가 개체의 신경계 질환을 치료하는 것인 방법을 개시한다.
특정 실시형태에서, 뉴런 또는 신경교 세포의 생존 또는 수복을 촉진하는 방법은 신경계 질환을 갖는 환자의 뉴런 또는 신경교 세포의 생존 또는 수복을 촉진하기 위해 신경영양 인자, 또는 신경영양 인자 모방체를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 신경영양 인자는 BDNF, GDNF, NGF, NT-3, bFGF, CNTF, NT-4/5, IGF, 또는 인슐린, 또는 이들의 모방체이다.
몇몇 실시형태에서, 신경영양 인자는 GDNF, 또는 GDNF 모방체이고, 신경계 질환은 파킨슨병이다. 몇몇 실시형태에서, 신경영양 인자는 GDNF, 또는 GDNF 모방체이고, 신경계 질환은 근위축성 측삭 경화증이다. 몇몇 실시형태에서, 신경영양 인자는 BDNF이고, 신경계 질환은 알츠하이머병이다. 몇몇 실시형태에서, 신경영양 인자는 인슐린 또는 인슐린 유사 성장 인자이고, 신경계 질환은 알츠하이머병이다. 몇몇 실시형태에서, 신경영양 인자는 BDNF이고, 신경계 질환은 다발성 경화증이다. 몇몇 실시형태에서, 신경영양 인자는 BDNF이고, 신경계 질환은 뇌졸중, 신경계 외상, 노화, 또는 치매이다. 몇몇 실시형태에서, 신경영양 인자는 BDNF, GDNF, 또는 인슐린이고, 신경계 질환은 노화 관련 신경계 신경퇴행이다. 특정 실시형태에서, 신경영양 인자 또는 모방체는 경구, 비경구, 비내, 또는 국소 경로에 의해, 또는 제어 방출에 의해 투여된다.
또한, 본원은 다발성 경화증의 치료 방법으로서, 치료를 요하는 개체에게 치료적 유효량의 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산(식 III의 화합물) 및 치료적 유효량의 티록신을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조합의 투여가 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산 또는 갑상선 호르몬 단독을 사용한 치료보다 더 효과적으로 개체의 다발성 경화증을 치료하는 것인 방법을 개시한다.
또한, 본원은 신경계 질환의 치료 방법으로서, 치료를 요하는 개체에게 치료적 유효량의 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산 및 치료적으로 허용되는 양의 티록신을 투여하는 단계를 포함하고; 상기 조합의 투여가 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산 또는 갑상선 호르몬 단독을 사용한 치료보다 더 효과적으로 개체의 신경계 질환을 치료하고, 상기 RXR 아고니스트는 척추강내 투여, 경막외 투여, 두개내 주사 또는 임플란트, 또는 비내 투여에 의해 개체의 신경계에 직접 전달된다.
또한, 본원은 파킨슨병의 치료 방법으로서, 치료를 요하는 개체에게 치료적 유효량의 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산 및 치료적 유효량의 티록신을 투여하는 단계를 포함하고; 상기 조합의 투여가 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산 또는 갑상선 호르몬 단독을 사용한 치료보다 더 효과적으로 개체의 파킨슨병을 치료하는 것인 방법을 개시한다.
또한, 본원은 알츠하이머병의 치료 방법으로서, 치료를 요하는 개체에게 치료적 유효량의 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산 및 치료적 유효량의 티록신을 투여하는 단계를 포함하고; 상기 조합의 투여가 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산 또는 갑상선 호르몬 단독을 사용한 치료보다 더 효과적으로 개체의 알츠하이머병을 치료하는 것인 방법에 관한 것이다.
도 1은, 트랜스활성화 어세이를 이용한, RXRα, RXRβ, RXRγ, RARα, RARβ, 및 RARγ로부터의 전사의 RXR 아고니스트 활성화를 보여준다.
도 2는, 갑상선 호르몬과 조합된 RXR 아고니스트가 57BL/6 마우스에서 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)을 약화시킨다는 것을 보여준다.
도 3a 및 3b는, RXR 아고니스트가 중추 신경계로의 백혈구 침윤을 감소시킨다는 것을 보여준다. 도 3a는, 비이클 대조군에 대비한, 선택적 RXR 아고니스트 IRX4204(4204)를 사용하여 치료한 마우스에서의 CD11c+ CD11b+ 세포(골수 DC)의 수를 도시한다.
도 4는 RXR 아고니스트가 SJL 마우스에서 EAE를 약화시킨다는 것을 보여준다.
도 5a 내지 5d는, IRX4204가 RXR-Nurr1 헤테로다이머를 선택적으로 활성화시킨다는 것을 보여준다. 파르네소이드 X 수용체 FXR에 대한 IRX4204(194204, 식 III)의 트랜스활성화 어세이(도 5a); 간 X 수용체 LXRα 및 LXRβ에 대한 트랜스활성화 어세이(도 5b); 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 PPARγ에 대한 트랜스활성화 어세이(도 5c); 및 RXR 존재 또는 부재 하에서의 Nurr1 수용체에 대한 트랜스활성화 어세이(도 5d).
도 6은, IRX4204 및 갑상선 호르몬과 함께 배아 마우스 뇌 유래의 올리고덴드로사이트 전구 세포를 배양한 후의 녹색 형광 단백질(EGFP) 양성 올리고덴드로사이트의 백분율을 보여준다.
도 7은 선택적 RXR 아고니스트 IRX4204가 마우스의 EAE에 미치는 효과를 도시한다.
도 8a 및 8b는, 200 ㎍/day의 IRX4204 또는 대조군으로 치료한 EAE 마우스로부터 얻은 비장세포에서의 CCR6(도 8a) 및 CD49d(도 8b)의 발현을 도시한다.
도 9a 내지 9d는, 200 ㎍/day의 IRX4204 또는 대조군으로 치료한 EAE 마우스로부터 얻은 비장세포에서의 CD4+CD25hi 세포의 정량화(도 9a) 및 빈도(도 9b), 이펙터 및 기억 CD4 T 세포의 총수(도 9c), 및 활성화 CD4 T 세포의 총수(도 9d)를 도시한다.
도 10은, 200 ㎍/day의 IRX4204 또는 대조군으로 치료한 EAE 마우스의 CNS에서의 침윤성 CD4 T 세포의 총수를 도시한다.
도 11a 내지 11d는, 인터페론 감마(IFNγ)(도 11a), IL-17A(도 11b), 종양 괴사 인자(TNF)(도 11c), 및 IL-4(도 11d)의 발현을 측정하기 위해 도 10의 침윤성 림프구를 재자극하는 것을 도시한다.
도 12a 내지 12c는, 도 10의 CD4 T 세포에 의한 IFNγ 및 IL-17A의 동시 발현의 정량화를 도시하며, IL-17A를 발현하고 IFNγ를 발현하지 않는 것(도 12a), IL-17A 및 IFNγ를 발현하는 것(도 12b), IFNγ를 발현하고 IL-17A를 발현하지 않는 것(도 12c)을 보여준다.
도 13은, 본원에 기재된 화합물과 조합을 사용하여 치료할 때의, 6-OHDA 유발 파킨슨병 래트 모델에서의 발 배치(paw placement) 거동의 변화를 보여준다(*P<0.05 vs. 비이클, 일원분산분석(one way ANOVA)과 후속으로 Dunnett 검정을 이용함).
도 14는, 올리고덴드로사이트를 IRX4204, 갑상선 호르몬, 및 비타민 D로 처리한 후의, EGFP+ 올리고덴드로사이트의 퍼센트 및 변화 배수를 도시한다(*: P<0.05, DMSO에 대한 스튜던트 t-검정 DMSO 대조군; 오차 막대, SD).
도 15a 내지 15c는, 올리고덴드로사이트를 IRX4204 및 갑상선 호르몬을 사용하여 처리한 후의 EGFP+ 올리고덴드로사이트의 퍼센트 변화를 도시한다(도 15a: 10 nM IRX4204; 도 15b: 1 nM IRX4204; 도 15c: 0.1 nM IRX4204). *** P<0.0001; ** P<0.01.
도 16a 및 16b는 큐프리존 유발 탈수초화 모델에 있어서의 재수초화에 미치는 IRX4204의 효과를 도시한다. 도 16a는 해마에서의 재수초화를 도시하고, 도 16b는 피질에서의 재수초화를 도시한다.
도 17a 및 17b는, 수초화 축삭 크기의 정량화를 도시한다. 치료 6주 후의 수초화 축삭의 크기를 이미지 J로 정량화하였다. 축삭 크기 분포의 히스토그램은 IRX4204로 처리한 축삭에서 더 큰 축삭 직경으로의 분포의 이동이 있음을 입증한다(도 17a). 약 0.7 μm의 축삭의 제3 사분위수 데이터의 조사는 상한 사분위수의 축삭의 크기에 유의적인 증가가 있음(P<0.0001)을 입증한다(도 17b).
도 18은, 비이클, IRX4204, 또는 IRX4204 및 T4를 투여받은 동물에서의 종말 순환 혈청 T4 수치를 도시한다(** P<0.005 vs 비이클 및 나이브 대조군).
도 19는, 6주 동안 비이클, IRX4204, 또는 IRX4204 및 T4를 투여받은 동물의 뇌량에서의 SMI32 양성 오보이드의 정량화를 도시한다(* P<0.05 vs Veh+Veh 대조군).
도 20a 내지 20c는, 본원에 기재된 조합을 사용한 생체내 처리 후의 뇌량의 수초화의 정량화 및 잠재적 반응자와 비반응자로의 데이터의 분리를 도시한다(터키 다중 비교를 이용한 일원분산분석, * P<0.05 ** P<0.01, **** P<0.001). 도 20a는 CC 단위당 수초화 축삭을 도시하고, 도 20b는 (10,000 μm2당) 수초화 축삭의 밀도를 도시하며, 도 10c는 (250,000 μm2당) SM132+ 오보이드의 밀도를 도시한다.
많은 신경계 질환이 축삭 및 뉴런의 탈수초화와 연관되어 있다. 이러한 탈수초화 질환은 자가면역 질환 또는 다른 병인의 질환일 수 있다. 다발성 경화증(MS)은, 역시 탈수초화와 연관되어 있는 자가면역 질환의 한 예이다. 따라서, MS의 치료를 위한 최적의 약물 또는 약물의 조합은, 탈수초화를 예방함으로써 재수초화를 향상시키고 신경보호를 제공함과 동시에, 질환의 자가면역적 측면을 해결하는 것이 될 것이다. MS는 현재 환자의 면역 반응을 조절하고 항염증 효과를 유도함으로써 임상적 이익을 제공하는 몇 종의 면역조절 약물로 치료하고 있다. 이러한 약물들은 손상된 뉴런의 수초화를 회복시킴으로써 질환의 진행을 지연시키기는 하지만, 발병을 역전시키거나 신경 기능을 회복시키지는 못한다. RXR 호모다이머 및 RXR-Nurr1 헤테로다이머의 선택적 활성화제라는 점에서 특유의 작용 메커니즘을 갖는 레티노이드 X 수용체(RXR) 리간드인 IRX4204(194204, 식 III)는, 갑상선 호르몬과 조합하여 사용될 때, 면역조절 활성을 제공함과 동시에 또한 재수초화 및 신경보호를 촉진한다. IRX4204는 향염증성 Th17 세포의 분화를 억제함과 동시에 억제성 Treg 세포의 분화를 촉진함으로써, 인간 자가면역 질환, 예컨대 MS의 원인이 되는 비정상적으로 편향된 Th17/Treg 세포 비에 유리하게 영향을 준다(동시 계류중인 US 2015/0038585 참조, 이 특허문헌 중 RXR 아고니스트와 관련하여 개시하는 모든 내용이 본원에 참조로 도입됨). 따라서, Th17/Treg 세포 비에 대한 그 영향으로 인해, IRX4204는 MS의 케어 치료의 현행 표준과 유사한 임상적 이익을 가질 것이다. 또한, IRX4204는 탈수초화를 예방함으로써 탈수초화된 뉴런의 재수초화 및 신경보호를 촉진한다. 갑상선 호르몬과 조합된 IRX4204는 부가적으로 탈수초화를 더 효과적으로 예방함으로써 탈수초화 뉴런의 추가적인 재수초화를 촉진하고 더 큰 신경보호를 제공할 수 있다. 따라서, 갑상선 호르몬 및 IRX4204, 및 동일한 수용체 활성화 프로파일을 갖는 다른 RXR 리간드, 면역조절 활성을 제공함과 동시에 재수초화 및 신경보호(및 재생)을 촉진하는 화합물들의 조합은, MS에서 질환 진행을 지연시킬 뿐만 아니라, 건강한 축삭과 뉴런을 보호하고 재생시킴으로써 신경의 유지와 수복에 영향을 미친다. 갑상선 호르몬과 조합되는 IRX4204는 MS 및 역시 탈수초화와 연관되어 있는 다른 자가면역 질환의 치료를 위한 최적의 약물 조합인 것으로 기대된다.
레티노산 수용체(RAR) 및 RXR 및 이들의 동족 리간드는 서로 다른 메커니즘으로 기능한다. RAR는 항상 RXR과 함께 헤테로다이머를 형성하고, 이들 RAR/RXR 헤테로다이머는 타겟 유전자의 프로모터 영역의 특이적 반응 요소에 결합한다. 헤테로다이머의 RAR 수용체에 대한 RAR 아고니스트의 결합은 타겟 유전자의 전사 활성화를 유도하여 레티노이드 효과를 유발한다. 이에 반해, RXR 아고니스트는 RAR/RXR 헤테로다이머를 활성화시키지 않는다. RAR/RXR과 같은 RXR 헤테로다이머 복합체는,리간드 결합으로 인한 전사 활성화가 비-RXR 단백질(예를 들어, RAR)에서만 일어나고, 리간드 결합으로 인한 전사 활성화가 RXR에서 일어나지 않기 때문에, 비허용성(non-permissible) RXR 헤테로다이머라고 칭할 수도 있다. RXR은 또한 RAR 이외의 다른 핵내 수용체와 상호작용하고, RXR 아고니스트는 그러한 RXR/수용체 복합체에 결함함으로써 그 생물학적 효과 중 일부를 나타낼 수 있다. 이러한 RXR/수용체 복합체는, 리간드 결합으로 인한 전사 활성화가 RXR, 다른 수용체, 또는 양 수용체에서 일어날 수 있기 때문에, 허용성(permissible) RXR 헤테로다이머라 칭할 수 있다. 허용성 RXR 헤테로다이머의 예로는 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체/RXR(PPAR/RXR), 파르네실 X 수용체/RXR(FXR/RXR), 핵내 수용체 관련-1 단백질(Nurr1/RXR) 및 간 X 수용체/RXR(LXR/RXR)을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 대안적으로, RXR은 RXR/RXR 호모다이머를 형성할 수 있고, 이것은 RXR 아고니스트에 의해 활성되어 렉시노이드 효과를 유도할 수 있다. 또한, RXR은 핵내 수용체 이외의 단백질과 상호작용하고, 그러한 단백질 복합체 내의 RXR에 대한 리간드 결합 역시 렉시노이드 효과를 유도할 수 있다. 이러한 작용 메커니즘의 차이로 인해, RXR 아고니스트와 RAR 아고니스트는 상이한 생물학적 결과를 유발하며, 심지어 이들이 유사한 생물학적 효과를 매개하는 경우에도, 이들은 서로 다른 메커니즘으로 그 작용을 한다. 게다가, 레티노이드의 원치 않는 부작용, 예컨대 향염증 반응 또는 점막피부 독성은 RAR 수용체 아형 중 1종 이상의 활성화에 의해 매개된다. 달리 말하면, RXR을 통해 매개된 생물학적 효과는 향염증 반응을 유도하지 않고, 따라서 원치 않는 부작용을 초래하지 않을 것이다.
따라서, 본 명세서의 양태들은, 부분적으로, RXR 아고니스트를 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "RXR 아고니스트"는 RXR 반응 요소를 통해 유전자 전사를 유발하는 방식으로 RXRα, RXRβ, 또는 RXRγ와 같은 1종 이상의 RXR 수용체에 결합하는 화합물을 의미한다. 용어 "선택적 RXR 아고니스트"는, RXR 아고니스트가 한 유형의 RXR 헤테로다이머에는 결합하고 다른 유형에는 결합하지 않을 때, RXR에 대한 헤테로다이머 파트너(예컨대 PPAR 또는 LXR)의 차별적인 활성화를 의미한다.
일 실시형태에서, 선택적 RXR 아고니스트는 임의의 식별 가능한 수준으로 허용성 헤테로다이머 PPAR/RXR, FXR/RXR, 및 LXR/RXR을 활성화시키지 않는다. 또 다른 실시형태에서, RXR 아고니스트는 허용성 헤테로다이머 Nurr1/RXR을 활성화시키지만, 다른 허용성 RXR 헤테로다이머는 활성화시키지 않는다. 그러한 선택적 RXR 아고니스트의 한 예로 본원에 개시된 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산(IRX4204, 194204)이 있으며, 그 구조는 식 III으로 표시된다. 이 실시형태의 다른 측면에서, RXR 아고니스트는, 허용성 헤테로다이머 PPAR/RXR, FXR/RXR, 또는 LXR/RXR을, 동일한 허용성 헤테로다이머를 활성화시키기 위한 활성화 RXR 아고니스트의 능력에 비해 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하, 또는 10% 이하 활성화시킨다. PPAR/RXR, FXR/RXR, 또는 LXR/RXR 중 1종 이상을 활성화시키는 RXR 아고니스트의 예로는, 예를 들어, LGD1069(벡사로텐) 및 LGD268을 포함한다.
IRX4204는, 몇몇 다른 RXR 리간드와 마찬가지로, 비허용성 헤테로다이머, 예컨대 RAR/RXR을 활성화시키지 않는다. 그러나, IRX4204는, Nurr1/RXR 헤테로다이머를 특이적으로 활성화시키고 다른 RXR 헤테로다이머, 예컨대 PPAR/RXR, FXR/RXR, 및 LXR/RXR을 활성화시키지 않는다는 점에서 독특하다. 다른 RXR 리간드는 일반적으로 이러한 허용성 RXR 헤테로다이머를 활성화시킨다. 따라서, 모든 RXR 리간드가 하나의 부류에 속하는 것으로 분류될 수는 없다. IRX4204는, RXR 호모다이머와, 허용성 RXR 헤테로다이머 중 단 하나, 즉 Nurr1/RXR 헤테로다이머를 특이적이고 선택적으로 활성화시키는 RXR 리간드의 특유의 부류에 속한다. 이러한 특유의 수용체 프로파일은 IRX4204가 면역조절 특성과 신경 수복 특성을 둘 다 가질 수 있게 한다.
RXR 아고니스트는 갑상선 기능을 저해하는 것으로 알려져 있다. 특정 RXR 아고니스트 IRX4204를 사용한 인간 대상의 치료는 먼저 TSH의 혈장 수치를 감소시키고, 그 후 순환 티록신 수치를 감소시킨다. IRX4204를 투여받은 환자가 갑상선 기능 저하증으로 인한 임상 부작용 증상을 발달시킬 경우, 그러한 임상 증상은 약리학적 용량의 티록신을 사용하여 환자를 치료함으로써 해결할 수 있다. 그러나, 갑상선 호르몬을 사용한 RXR 아고니스트 요법의 보충은 치료적으로 이용된 적이 없었다. 놀랍게도, RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합은 RXR 아고니스트 단독의 사용보다 훨씬 더 우수한 효능을 나타내어, 갑상선 호르몬 혈장 수치의 조절에 관계 없이, 신경계 질환의 치료에 있어서 RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 상승작용을 입증한다.
따라서, 선택적 RXR 호모다이머, Nurr1/RXR 활성화제, 예컨대 IRX4204를 갑상선 호르몬과 함께 사용하는 것은 신경계 질환의 치료를 위한 유례없는 효과적인 방법을 제공한다.
결합 특이성은, RXR 수용체와, 그 결합 부위를 포함하지 않는 수용체, 예를 들어, RAR 수용체를 서로 구별하는 RXR 아고니스트의 능력이다. 어떤 RXR 아고니스트는 RXR 호모다이머뿐만 아니라 대부분의 허용성 RXR 헤테로다이머(예를 들어, RXR/PPAR, RXR/LXR, RXR/Nurr1)를 활성화시킬 수 있으며; 이러한 RXR 아고니스트는 비선택적 RXR 아고니스트로 알려져 있다. 어떤 다른 RXR 아고니스트는 RXR 호모다이머를 활성화시키며, 뜻밖에, 단 1종 또는 몇 종의 RXR 헤테로다이머를 활성화시킨다. 이러한 RXR 아고니스트(예를 들어, IRX4204)는 선택적 RXR 아고니스트로 알려져 있다.
따라서, 본원은 하기 식 I의 구조를 갖는 선택적 RXR 아고니스트 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 개시한다:
상기 식에서, R4는 탄소수 1∼6의 저급 알킬이고; B는 -COOH 또는 -COOR8이며, 여기서 R8은 탄소수 1∼6의 저급 알킬이고, 사이클로프로판 고리 둘레의 입체배치(configuration)는 시스(cis)이고, 사이클로프로판 고리에 부착된 에스테르쇄 또는 펜타디엔산의 이중 결합 둘레의 입체배치는 각각의 이중 결합에 있어서 트랜스(trans)이다.
예시적인 실시형태에서, 선택적 RXR 아고니스트는 하기 식 II의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식에서, R은 H 또는 탄소수 1∼6의 저급 알킬이다.
추가적인 예시적 실시형태에서, 선택적 RXR 아고니스트는 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산(IRX4204)이며, 하기 식 III의 구조를 갖는다:
특정 실시형태에서, 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산의 에스테르 형태는 본 발명의 범위에 속하지 않는다.
특정 실시형태에서, 비선택적 RXR 아고니스트는 벡사로텐(TARGRETIN®, 4-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-6,7-디하이드로나프탈렌-2-일)에테닐]벤조산, Mylan Pharmaceuticals, Inc.)이다.
다른 실시형태에서, RXR 아고니스트는 LG268(LG100268, 2-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸)사이클로프로필]피리딘-5-카복실산)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "갑상선 호르몬"은 티록신 및 트리요오도티로닌을 지칭한다. 티록신(갑상선 호르몬 T4, 레보티록신 나트륨)은 갑상선에서 생성되고 주로 대사 조절을 담당하는 티로신계 호르몬이다. 티록신은 트리요오도티로닌(T3)의 전구 호르몬이다. RXR 아고니스트는 갑상선 기능을 저하시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 갑상선저하증과 관련된 임상 증상은 갑상선 호르몬으로 치료할 수 있다. 그러나, RXR 아고니스트의 효능을 증가시키기 위한 갑상선 호르몬을 이용한 RXR 아고니스트 요법의 보충은 치료적으로 이용된 적이 없었다.
본원에 개시된 바와 같이, RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합은, RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬을 사용한 치료가 없을 때의 수초화 수준에 비해, 탈수초화를 적어도 약 10% 내지 적어도 약 25%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 50%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 75%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 100%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 200%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 300%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 400%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 500%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 50%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 75%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 100%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 200%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 300%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 400%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 500%, 적어도 약 50% 내지 적어도 약 100%, 적어도 약 50% 내지 적어도 약 200%, 적어도 약 50% 내지 적어도 약 300%, 적어도 약 50% 내지 적어도 약 400%, 또는 적어도 약 50% 내지 적어도 약 500% 예방함으로써 중추 또는 말초 신경계의 수초화를 증가시키거나 신경보호를 제공한다.
이 실시형태의 또 다른 측면에서, RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합은, RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬을 사용한 치료가 없을 때의 분화 수준에 비해, 중추 또는 말초 신경계에서 올리고덴드로사이트 선조 세포의 기능성 올리고덴드로사이트로의 분화를 적어도 약 10% 내지 적어도 약 25%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 50%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 75%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 100%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 200%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 300%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 400%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 500%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 50%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 75%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 100%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 200%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 300%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 400%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 500%, 적어도 약 50% 내지 적어도 약 100%, 적어도 약 50% 내지 적어도 약 200%, 적어도 약 50% 내지 적어도 약 300%, 적어도 약 50% 내지 적어도 약 400%, 또는 적어도 약 50% 내지 적어도 약 500% 증가시킨다.
본 명세서의 또 다른 측면에서, RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합은, RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬을 사용한 치료가 없을 때의 마이엘린(myelin) 수복률에 비해, 마이엘린 수복률을 적어도 약 10% 내지 적어도 약 25%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 50%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 75%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 100%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 200%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 300%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 400%, 적어도 약 10% 내지 적어도 약 500%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 50%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 75%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 100%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 200%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 300%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 400%, 적어도 약 25% 내지 적어도 약 500%, 적어도 약 50% 내지 적어도 약 100%, 적어도 약 50% 내지 적어도 약 200%, 적어도 약 50% 내지 적어도 약 300%, 적어도 약 50% 내지 적어도 약 400%, 또는 적어도 약 50% 내지 적어도 약 500% 증가시킨다.
본 명세서의 양태들은, 부분적으로, RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬을 포함하는 조성물을 제공한다. 예시적인 RXR 아고니스트는 IRX4204, 벡사로텐, 및 LG268이다. 또한, 본 발명은 IRX4204와 티록신의 조합을 사용한 신경계 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 양태들은, 부분적으로, 탈수초화 관련 질환과 같은 신경계 질환의 치료를 제공한다. 탈수초화 관련 질환은 뉴런의 마이엘린 시스가 손상된 임의의 신경계 질환 또는 장애이다. 이 손상은, 영향을 받은 신경에서의 신호 전달을 손상시킨다. 나아가, 신호 전달 능력의 감소는 신경이 연관된 곳에 따라 감각, 운동성, 인지, 또는 다른 기능에 있어서의 결함을 유발한다. 중추 신경계와 말초 신경계가 둘 다 연관될 수 있다.
일부 탈수초화 관련 질환은 유전에 의해 유발되고, 일부는 감염원 또는 독소에 의해 유발되며, 일부는 자가면역 반응에 의해, 일부는 방사선 손상에 의해, 일부는 미지의 요인에 의해 유발된다. 신경이완제도 탈수초화를 유발할 수 있다. 탈수초화의 정확한 메커니즘은 명확히 이해되고 있지는 않지만, 신체의 자신의 면역계가 적어도 부분적으로 책임이 있어, 탈수초화 관련 질환이 자가면역 질환으로 간주되는 실질적인 증거가 있다.
일부 신경계 및 탈수초화 질환을 비롯한 자가면역 질환은, 체내에 정상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대한 신체의 과활성 면역 반응이 일어나 자가 항원에 대한 관용이 파괴됨으로써 발생한다. 다시 말해서, 면역계가 신체의 일부를 병원체로 잘못 인식하여 공격하기 때문에 신체가 실제적으로 자신의 세포를 공격한다. 표적 장기 또는 조직을 침윤하는 병원성 T 세포 집단의 발달을 특징으로 할 때, 자가면역 질환은 특정 장기에 국한되거나 여러 곳의 특정 조직을 연루시킬 수 있다.
신경계 질환은, 가장 영향을 받는 장기에 따라, 중추 신경계 질환과 말초 신경계 질환으로 크게 나눌 수 있다. 중추 신경계 질환으로는 다발성 경화증(MS)의 재발/완화형, 원발성 진행형, 및 속발성 진행형 형태, 미숙아의 미만성 백질 손상, 시신경 척수염, 급성 파종 뇌척수염, 마르부르크 다발성 경화증, 수초탈락성 확산성 경화증(쉴더병), 발로 동심성 경화증, 고립형 경화증, 시신경염, 횡단성 척수염, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 백질이영양증(다수의 이형, 예를 들어 부신백질이영양증, 부신척수신경병증), 파킨슨병, 알츠하이머병, 진행성 핵상 마비, 뇌졸중, 뇌 및 척수 외상을 비롯한 외상성 CNS 손상, 방사선 유발 신경염증, 방사선 기면 증후군, 데빅병, 염증성 탈수초화 질환, 비타민 B12 결핍에 의해 유발된 것과 같은 CNS 신경병증, 중심성 뇌교 수초용해증, 척수병증, 예컨대 척수로(척수매독), 백질 뇌증, 예컨대 진행성 다병소성 백질 뇌증, 방사선 유발 중추 신경계 염증 및 백질이영양증을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 말초 신경계 질환으로는 길랑바레 증후군, 급성 염증성 탈수초화 다발성 신경병증, 만성 염증성 탈수초화 다발성 신경병증, 탈수초화 당뇨병성 신경병증, 진행성 염증성 신경병증, 약물 또는 독소 유발 신경병증, 예컨대 화학요법 유발 신경병증 또는 방사선 유발 신경병증 또는 유기 인산염 유발 신경병증, 항-MAG 말초 신경병증, 샤르코 마리 투스병, 방사선 유발 신경병증, 구리 결핍증, 우울증, 조현병, 간질, 편두통, 및 치매를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
몇몇 실시형태에서, 질환은 악액질이 아니다.
특정 실시형태에서, 신경계 질환은 알츠하이머병이다. 다른 실시형태에서, 질환은 알츠하이머병이 아니다.
일 실시형태에서, 탈수초화 관련 질환은 MS이다. 다발성 경화증은 현재, 환자의 면역 반응을 조절하고 항염증 효과를 유발함으로써 임상 이익을 제공하는 몇 종의 면역조절 약물로 치료되고 있다. 이러한 약물들은 탈수초화를 예방하고 신경 보호를 제공함으로써 질병 진행을 지연시키기는 하지만 질병 진행을 예방하지는 못하거나, 손상된 뉴런의 수초화를 회복시킴으로써 발병을 역전시키거나 신경 기능을 회복시키지는 못한다. 선택적 RXR 아고니스트 IRX4204는, RXR 호모다이머 및 RXR/Nurr1 헤테로다이머의 특이적 활성화제이고, 특히 갑상선 호르몬과 함께 사용될 때 면역조절 활성을 제공함과 동시에 재수초화를 촉진하고 탈수초화를 예방한다는 점에서 특유의 작용 메커니즘을 갖고 있다. IRX4204는, 억제성 Treg 세포의 분화를 촉진함과 동시에 향염증 Th17 세포의 분화를 억제함으로써, MS와 같은 인간 자가면역 질환의 원인이 되는 비정상적으로 편향된 Th17/Treg 세포 비에 유리하게 영향을 미친다. 따라서, Th17/Treg 세포 비에 대한 그 영향으로 인해, IRX4204와 갑상선 호르몬의 조합은, MS의 케어 치료의 현행 표준과 유사한 또는 그보다 더 우수한 임상적 이익을 가질 것으로 예상된다. 또한, IRX4204와 갑상선 호르몬의 조합은 탈수초화를 예방함으로써 탈수초화된 뉴런의 재수초화를 촉진하고 신경보호를 제공하는 데 있어서 더 효과적이다. 따라서, IRX4204와 갑상선 호르몬의 조합은 MS에서 질환 진행을 지연시킬 뿐만 아니라, 건강한 축삭과 뉴런을 재생시킴으로써 신경의 수복에 영향을 미친다.
본 발명의 양태들은, 부분적으로, 신경계 질환과 관련된 적어도 하나의 증상을 경감시키는 것을 포함한다. 본원에 개시된 신경계 질환과 관련된 실제 증상은 잘 알려져 있으며, 신경계 질환의 위치, 신경계 질환의 원인, 신경계 질환의 중증도, 신경계에 의해 영향을 받은 조직 또는 기관, 및 염증과 관련된 신경계를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 요인들을 고려함으로써 당업자가 측정할 수 있다. 본원에 개시된 신경계 질환의 치료 방법에 의해 경감되는 증상의 비한정적인 예로는 염증, 피로, 어지럼증, 두통, 병감, 고열 및 체온 상승, 극심한 수족냉증, 근육 및 관절의 허약 및 강직, 체중 변화, 소화 또는 위장 장애, 저혈압 또는 고혈압, 이노성, 불안, 우울증, 시야 흐림 또는 복시, 운동실조, 클로누스, 구음장애, 둔함, 손 마비, 편측 마비, 생식기 무감각, 조화운동불능, 지각이상증, 안구 마비, 근육운동 협응장애, 허약(근육), 감각 상실, 시력 손상, 신경학적 증상, 불안정 보행, 강직성 대부전마비, 실금, 청력 장애, 및 언어 장애를 들 수 있다. 특정 실시형태에서, RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합을 사용한 치료는 신경계 질환의 적어도 1종의 증상, 적어도 2종의 증상, 적어도 3종의 증상, 적어도 4종의 증상, 또는 적어도 5종의 증상을 경감시킨다.
특정 실시형태에서, RXR 아고니스트는 MS를 치료하고, 배부통 또는 안통, 진전, 근경축, 보행 장애, 동작을 빨리 바꾸지 못함, 불수의 운동, 근육 마비, 근강직, 근육 약화, 근육 협응 문제, 근육 경직, 둔함, 근육 경련, 과잉 반사, 피로, 어지럼증, 열과민증, 균형감 부족, 현기증, 허약, 지나친 야간 배뇨, 요실금, 만성 급박성 배뇨감, 요폐, 저리는 느낌, 미각 이상, 불편한 아린감과 작열감, 흐린 시야, 복시, 시력 감소, 발기 부전, 성기능장애, 불안, 감정 기복, 불분명한 발음, 음성 장애, 급성 에피소드, 변비, 우울증, 삼킴 장애, 사고와 이해의 장애, 두통, 무거운 다리, 무감각, 안면 무감각, 빠른 불수의 안구 운동, 수면 박탈, 혀 무감각, 또는 발 들기 어려움을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 MS의 증상 중 하나 이상을 경감시킨다.
MS에 있어서의 본원에 개시된 화합물 또는 조합의 효능은, 확장형 장애 척도 점수(Expanded Disability Status Scale(EDSS); 쿠르츠케 스케일), 기능 전신 점수(Functional System Score; FSS), MS 진행: 질병 단계(DS), 및 MS 진행: 다발성 경화증 기능 복합 평가(Functional Composite; MSFC)를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 하나 이상의 MS의 인정받는 스케일에 있어서의 향상에 의해 측정할 수 있다.
특정 실시형태에서, RXR 아고니스트는 파킨슨병을 치료하고, 진전(가만히 있을 때, 사지에서 발생할 수 있거나, 서 있을 때에도 발생할 수 있음); 근육 경직, 서있기 어려움, 보행 장애, 신체 움직임 장애, 불수의 운동, 근강직, 근육운동 협응장애, 율동성 근육 수축, 느린 신체 움직임, 느리게 땅을 끌면서 걸음, 주간 졸림증, 조기 기상, 악몽, 불안한 수면, 피로, 어지럼증, 균형감 부족, 안절부절, 기억상실, 저녁 시간의 착란 상태, 치매, 사고와 이해의 장애, 음성 장애, 저발성증, 후두 경련, 불안, 냉담, 착후각, 후각 상실, 오줌지림, 요실금, 턱 경직, 표정 감소, 멍한 시선, 변비, 우울증, 삼킴 장애, 침흘리기, 낙상, 낙상에 대한 두려움, 대비감 감소, 목의 긴장, 작은 글씨체, 진전성 보행불능, 또는 비의도적인 비틀림을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 파킨슨병의 하나 이상의 증상을 경감시킨다.
파킨슨병에 있어서의 본원에 개시된 화합물 또는 조합의 효능은, 다발성 경화증 기능 복합 평가(MSFC), 통합형 파킨슨병 평가 척도(Unified Parkinson's Disease Rating Scale; UPDRS), 혼과 야의 스케일(the Hoehn and Yahr scale), 및 슈왑과 잉글랜드의 일상생활 평가 척도(the Schwab and England Activities of Daily Living Scale)를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 파키슨병의 하나 이상의 인정받은 평가 척도에서의 향상에 의해 측정할 수 있다.
특정 실시형태에서, RXR 아고니스트는 알츠하이머병을 치료하고, 정신 황폐, 사고와 이해의 장애, 저녁 시간의 착란 상태, 망상, 방향감각상실, 건망증, 거짓말하기, 정신 착란, 집중 곤란, 전향성 기억상실, 간단한 산수를 못함, 공통점을 찾지 못함, 공격성, 동요, 자기 관리가 어려움, 이노성, 했던 말의 의미없는 반복, 성격 변화, 절제 부족, 배회하며 헤맴, 분노, 냉담, 막연한 불만, 외로움, 감정 기복, 우울증, 환각, 편집증, 식욕 감퇴, 안절부절, 근육 움직임 조율 장애, 난잡한 말을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 알츠하이머병의 하나 이상의 증상을 경감시킨다.
알츠하이머병에 있어서의 본원에 개시된 화합물 또는 조합의 효능은, 치매 임상 평가 척도(the Dementia Severity Rating Scale; DSRS), 간이 정신 상태 검사(Mini-Mental State Examination; MMSE), ADAS-cog를 비롯한 알츠하이머병 평가 척도(Alzheimer's Disease Assessment Scale; ADAS), 신경정신 검사집(Neuropsychological Test Battery; NTB), 중증 장애 검사집(Severe Impairment Battery; SIB), 일상생활 평가 척도(Activities of Daily Living Scale), 전반적 임상 인상(Clinical Global Impression; CGI) 척도, BEHAVE-AD, 간편 정신과적 평가 척도(Brief Psychiatric Rating Scale; BPRS), 알츠하이머병 관련 삶의 질(Alzheimer Disease Related Quality of Life; ADRQL), 치매 삶의 질 측정 도구(Dementia Quality of Life Instrument; DQoL), 삶의 질 - 알츠하이머병(QoL-AD), 및 후기 치매의 삶의 질 척도(Quality of Life in Late-Stage Dementia Scale; QUALID)를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 알츠하이머병의 하나 이상의 인정받는 평가 척도에 있어서의 향상에 의해 측정될 수 있다. RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합을 이용한 다른 질환의 치료도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 그러한 질환으로는 암의 유형에 한정되지 않는 암, 자가면역 질환, 및 근육 질환을 들 수 있다.
본 발명의 방법의 양태들은, 부분적으로, 포유동물의 치료를 포함한다. 포유동물은 인간을 포함하고, 인간은 환자일 수 있다. 본 발명의 다른 양태들은, 부분적으로, 개체를 제공한다. 개체는 포유동물 및 인간을 포함하고, 인간은 환자일 수 있다.
본원에 개시된 RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합은, 일반적으로 약학 조성물로서 개체에게 투여된다. 약학 조성물은 활성 성분으로서의 치료적 유효량의 1종 이상의 RXR 아고니스트 및 1종의 갑상선 호르몬, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 산부가염을 통상적인 허용되는 약학적 부형제와 배합하고 치료 용도에 적합한 단위 제형을 제조함으로써 제조될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학 조성물"은, 예를 들어 본원에 개시된 임의의 화합물과 같은 치료학적으로 유효한 농도의 활성 화합물을 말한다. 바람직하게는, 약학 조성물은 개체에게 투여될 때 부작용, 알러지 반응 또는 다른 바람직하지 않거나 원치 않는 반응을 유발하지 않는다. 본원에 개시된 약학 조성물은 의학적 용도 및 수의학적 용도에 유용하다. 약학 조성물은 개체에게 단독으로, 또는 다른 보충 활성 화합물, 작용제, 약물 또는 호르몬과의 조합으로 투여될 수 있다. 약학 조성물은, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제 제조, 연화(levigating), 유화, 캡슐화, 포집, 및 동결건조를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 다양한 방법 중 어느 것을 이용하여 제조할 수 있다. 약학 조성물은 멸균 용액, 현탁액, 에멀션, 동결건조물, 정제, 환제, 펠릿, 캡슐제, 분말제, 시럽, 엘릭서, 또는 투여에 적합한 임의의 다른 제형을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 다양한 형태 중 임의의 형태를 가질 수 있다.
본원에 개시된 방법을 이용하여 제조한 약학 조성물은 액체 제제, 반고체 제제 또는 고체 제제일 수 있다. 본원에 개시된 제제는, 예를 들어 오일 또는 고체와 같은 1상을 형성하도록 제조될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시된 제제는, 예를 들어 에멀션과 같은 2상을 형성하도록 제조될 수 있다. 그러한 투여를 목적으로 하는 본원에 개시된 약학 조성물은 약학 조성물 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
비경구 주사 또는 비내 스프레이에 적합한 액체 제제는 주사용 멸균 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 생리학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션 및 멸균 분말을 포함한다. 비내 투여에 적합한 제제는 생리학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비이클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 글리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트를 포함할 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴 등의 코팅을 사용하고, 분산물의 경우 요구되는 입자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용함으로써 유지할 수 있다.
흡입에 의한 투여에 적합한 약학 제제는 미세 입자 더스트 또는 미스트를 포함하며, 이것은 다양한 유형의 계량형 용량 가압 에어로졸, 네불라이저 또는 인서플레이터를 사용함으로써 형성할 수 있다.
국소 투여에 적합한 반고체 제제는 연고, 크림, 납고 및 겔을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 이러한 고체 제제에 있어서, 활성 화합물은 1종 이상의 비활성의 통상적인 부형제(또는 담체), 예컨대 지질 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합되어도 좋다.
경구 투여에 적합한 고체 제제는 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제제에 있어서, 활성 화합물은 1종 이상의 비활성의 통상적인 부형제(또는 담체), 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 바인더, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘, 수크로스 및 아카시아, (c) 보수제, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 복합체 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예를 들어, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄화합물, (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세릴 모노스테아레이트, (h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 이들의 혼합물과 혼합되어도 좋다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 제형은 완충제를 또한 포함할 수 있다.
액체 및 반고체 제제에 있어서, RXR 아고니스트의 농도는 일반적으로 약 50 mg/mL 내지 약 1,000 mg/mL 범위일 수 있다. 이 실시형태의 양태들에서, 본원에 개시된 치료적 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어, 약 50 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 400 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 600 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 700 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 800 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 900 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 1,000 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 400 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 600 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 700 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 800 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 900 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 1,000 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 400 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 600 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 700 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 800 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 900 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 1,000 mg/mL, 약 300 mg/mL 내지 약 400 mg/mL, 약 300 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 300 mg/mL 내지 약 600 mg/mL, 약 300 mg/mL 내지 약 700 mg/mL, 약 300 mg/mL 내지 약 800 mg/mL, 약 300 mg/mL 내지 약 900 mg/mL, 약 300 mg/mL 내지 약 1,000 mg/mL, 약 400 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 400 mg/mL 내지 약 600 mg/mL, 약 400 mg/mL 내지 약 700 mg/mL, 약 400 mg/mL 내지 약 800 mg/mL, 약 400 mg/mL 내지 약 900 mg/mL, 약 400 mg/mL 내지 약 1,000 mg/mL, 약 500 mg/mL 내지 약 600 mg/mL, 약 500 mg/mL 내지 약 700 mg/mL, 약 500 mg/mL 내지 약 800 mg/mL, 약 500 mg/mL 내지 약 900 mg/mL, 약 500 mg/mL 내지 약 1,000 mg/mL, 약 600 mg/mL 내지 약 700 mg/mL, 약 600 mg/mL 내지 약 800 mg/mL, 약 600 mg/mL 내지 약 900 mg/mL, 또는 약 600 mg/mL 내지 약 1,000 mg/mL일 수 있다.
반고체 및 고체 제제에 있어서, RXR 아고니스트의 양은 일반적으로 약 0. 01 중량% 내지 약 45 중량%일 수 있다. 이 실시형태의 양태들에서, 본원에 개시된 치료적 화합물의 양은, 예를 들어, 약 0.1 중량% 내지 약 45 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 40 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 35 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 1중량% 내지 약 45 중량%, 약 1중량% 내지 약 40 중량%, 약 1중량% 내지 약 35 중량%, 약 1중량% 내지 약 30 중량%, 약 1 중량% 내지 약 25 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 1중량% 내지 약 15 중량%, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 약 5 중량% 내지 약 40 중량%, 약 5 중량% 내지 약 35 중량%, 약 5중량% 내지 약 30 중량%, 약 5중량% 내지 약 25 중량%, 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 약 10 중량% 내지 약 45 중량%, 약 10 중량% 내지 약 40 중량%, 약 10 중량% 내지 약 35 중량%, 약 10 중량% 내지 약 30 중량%, 약 10 중량% 내지 약 25 중량%, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 약 10 중량% 내지 약 15 중량%, 약 15중량% 내지 약 45 중량%, 약 15 중량% 내지 약 40 중량%, 약 15 중량% 내지 약 35 중량%, 약 15 중량% 내지 약 30 중량%, 약 15 중량% 내지 약 25 중량%, 약 15 중량% 내지 약 20 중량%, 약 20 중량% 내지 약 45 중량%, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 약 20 중량% 내지 약 35 중량%, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 약 20 중량% 내지 약 25 중량%, 약 25 중량% 내지 약 45 중량%, 약 25 중량% 내지 약 40 중량%, 약 25 중량% 내지 약 35 중량%, 또는 약 25 중량% 내지 약 30 중량%일 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물은 경우에 따라 활성 화합물의 약학적으로 허용되는 조성물로의 가공을 용이하게 하는 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용되는"이란 용어는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 기타 문제의 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "약리학적으로 허용되는 담체"는 "약리학적 담체"와 동의어이며, 투여될 때 실질적으로 장기간 또는 영구적인 해로운 영향을 미치지 않으며 "약리학적으로 허용되는 비이클, 안정화제, 희석제, 첨가제, 보조제 또는 부형제와 같은 용어들을 포함한다. 이러한 담체는 일반적으로 활성 화합물과 혼합되거나 활성 화합물을 희석시키거나 둘러싸도록 허용되며, 고체, 반고체 또는 액체 제제일 수 있다. 활성 화합물은 가용성일 수 있거나 또는 원하는 담체 또는 희석제 중에 현탁액으로서 전달될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어 물, 식염수, 글리신, 히알루론산 등과 같은 수성 매질; 스테아르산마그네슘, 만니톨, 사카린 나트륨, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 슈크로스, 락토스, 트레할로스 및 탄산마그네슘 등과 같은 고체 담체; 용제; 분산 매질; 코팅; 항균 및 항진균제; 등장제 및 흡수 지연제; 또는 다른 비활성 성분을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 다양한 약학적으로 허용되는 담체 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 약리학적으로 허용되는 담체의 선택은 투여 방식에 좌우될 수 있다. 임의의 약리학적으로 허용되는 담체가 활성 화합물과 양립 불가능한 경우를 제외하고는, 약학적으로 허용되는 조성물에서의 그의 용도가 고려된다. 이러한 약학적 담체의 특정 용도의 비한정적인 예는 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999)]; 문헌[Remington: Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000)]; 문헌[Goodman & Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001)]; 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)]에서 참조할 수 있다. 이러한 프로토콜은 통상적인 것이며, 임의의 변형은 당업자의 기술 범위 및 본원의 교시 범위 내에 있다.
본원에 개시된 약학 조성물은 경우에 따라 완충제, 방부제, 등장성 조절제, 염, 항산화제, 삼투압 조절제, 생리학적 물질, 약리학적 물질, 증량제, 유화제, 습윤제, 감미료 또는 향료 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 다른 약학적으로 허용되는 성분(또는 약학적 성분)을 포함할 수 있다. 생성된 제제가 약학적으로 허용되는 한, 다양한 완충제 및 pH 조절 수단을 사용하여 본원에 개시된 약학 조성물을 제조할 수 있다. 이러한 완충제는, 제한 없이, 아세테이트 완충액, 보레이트 완충액, 시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액, 중성 완충 식염수 및 포스페이트 완충 식염수를 포함한다. 산 또는 염기가 필요에 따라 조성물의 pH를 조절하는 데 사용될 수 있음을 이해할 수 있다. 약학적으로 허용되는 항산화제는 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화 하이드록시아니솔 및 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 유용한 방부제는 염화벤잘코늄, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산페닐수은, 질산페닐수은, 안정화된 옥시클로로 조성물, 예를 들어 나트륨 클로라이트 및 킬레이트제, 예를 들어 DTPA 또는 DTPA-비스아미드, 칼슘 DTPA, 및 CaNaDTPA-비스아미드를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 약학 조성물에 유용한 가용화제는 염, 예를 들어 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 또는 글리세린 및 기타 약학적으로 허용되는 긴장도 조절제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 약학 조성물은 염으로서 제공될 수 있고, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하는 많은 산으로 형성될 수있다. 염은 수성 또는 다른 프로톤성 용매에, 상응하는 유리 염기 형태보다 더 잘 용해되는 경향이 있다. 약리학 분야에서 공지된 이들 및 다른 물질이 본 발명에서 유용한 약학 조성물에 포함될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합은 또한 시간 경과에 따른 제어 방출 프로파일을 달성하도록 약물 전달 플랫폼으로 도입될 수 있다. 이러한 약물 전달 플랫폼은 폴리머 매트릭스, 전형적으로 생분해성, 생체부식성 및/또는 생체흡수성 폴리머 매트릭스 내에 분산된 본원에 개시된 조합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리머"는 선형, 분지형 또는 별형 구조를 갖는 합성 호모폴리머 또는 코폴리머, 천연 발생 호모폴리머 또는 코폴리머뿐만 아니라 합성 변형체 또는 이의 유도체를 지칭한다. 코폴리머는 임의의 형태, 예컨대 랜덤, 블록, 세그멘티드, 테이퍼드 블록, 그래프트 또는 트리블록으로 배열될 수 있다. 폴리머는 일반적으로 축합 폴리머이다. 폴리머는 가교 결합제를 도입하거나 측 잔기의 소수성을 변화시킴으로써 기계적 또는 분해 특성을 향상시키도록 추가로 변형될 수 있다. 가교결합된 경우, 폴리머는 일반적으로 5% 미만, 통상 1% 미만 가교결합된다.
적절한 폴리머로는 알기네이트, 지방족 폴리에스테르, 폴리알킬렌, 옥살레이트, 폴리아민, 폴리아미도에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시 지방족 카복실산, 폴리오르토에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리펩티드, 폴리포스파젠, 폴리사카라이드 및 폴리우레탄을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 폴리머는 일반적으로 적어도 약 10%(w/w), 적어도 약 20%(w/w), 적어도 약 30%(w/w), 적어도 약 40%(w/w), 적어도 약 50%(w/w), 적어도 약 60%(w/w), 적어도 약 70%(w/w), 적어도 약 80%(w/w), 또는 적어도 약 90%(w/w)의 약물 전달 플랫폼을 포함한다. 생분해성, 생체부식성 및/또는 생체흡수성 폴리머 및 약물 전달 플랫폼을 제조하는 데 유용한 방법의 예는, 예를 들어, 미국 특허 제4,756,911호; 미국 특허 제5,378,475호; 미국 특허 제7,048,946호; 미국 특허 공개 제2005/0181017호; 미국 특허 공개 제2005/0244464호; 미국 특허 공개 제2011/0008437호에 기재되어 있으며; 상기 특허문헌 각각은 그 전문에 본원에 참조에 의해 도입된다.
이 실시형태의 양태들에서, 매트릭스를 구성하는 폴리머는, 예를 들어 실크 피브로인, 케라틴 또는 콜라겐과 같은 폴리펩티드이다. 이 실시형태의 다른 측면에서, 매트릭스를 구성하는 폴리머는 셀룰로스, 아가로스, 엘라스틴, 키토산, 키틴, 또는 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라틴 설페이트 또는 히알루론산과 같은 글리코사미노글리칸과 같은 폴리사카라이드이다. 이 실시형태의 또 다른 측면에서, 매트릭스를 구성하는 폴리머는, 예를 들어 D-락트산, L-락트산, 라세미 락트산, 글리콜산, 카프로락톤 및 이들의 조합과 같은 폴리에스테르이다.
당업자는 적합한 개시된 약물 전달 플랫폼을 형성하기 위한 적합한 폴리머의 선택이 몇 가지 요인에 의존한다는 것을 이해한다. 적절한 폴리머(들)의 선택에 있어서 보다 관련있는 요인들은 폴리머와 약물의 상용성, 약물의 바람직한 방출 운동역학(kinetics), 주입 부위에서의 플랫폼의 바람직한 생분해 운동역학, 주입 부위에서의 플랫폼의 바람직한 생체부식 운동역학, 플랫폼의 생체내 기계적 성능, 처리 온도, 플랫폼의 생체 적합성 및 환자 내성을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 폴리머의 시험관내 및 생체내 거동을 어느 정도 결정하는 다른 관련 요인은 화학 조성, 성분의 공간 분포, 폴리머의 분자량 및 결정화도를 포함한다.
약물 전달 플랫폼은 서방출형 약물 전달 플랫폼 및 지속 방출형 약물 전달 플랫폼 모두를 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "서방출(형)(sustained release)"은 약 7일 이상의 기간에 걸쳐 본원에 개시된 화합물 또는 조합물을 방출하는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지속 방출(형)(extended release)"은 약 7일 미만의 기간에 걸쳐 본원에 개시된 화합물 또는 조합물을 방출하는 것을 의미한다.
이 실시형태의 양태들에서, 서방출형 약물 전달 플랫폼은 RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합을, 실질적으로 1차 방출 운동역학으로, 예를 들어, 투여 후 약 7일, 투여 후 약 15일, 투여 후 약 30일, 투여 후 약 45일, 투여 후 약 60일, 투여 후 약 75일, 또는 투여 후 약 90일에 걸쳐 방출한다. 이 실시형태의 다른 측면에서, 서방출형 약물 전달 플랫폼은, 본원에 개시된 조합물을, 실질적으로 1차 방출 운동역학으로, 투여 후 적어도 7일, 투여 후 적어도 15일, 투여 후 적어도 30일, 투여 후 적어도 45일, 투여 후 적어도 60일, 투여 후 적어도 75일, 또는 투여 후 적어도 90일에 걸쳐 방출한다.
이 실시형태의 양태들에서, 약물 전달 플랫폼은, 본원에 개시된 조합물을, 실질적으로 1차 방출 운동역학으로, 예를 들어, 투여 후 약 1일, 투여 후 약 2일, 투여 후 약 3일, 투여 후 약 4일, 투여 후 약 5일, 또는 투여 후 약 6일에 걸쳐 방출한다. 이 실시형태의 다른 측면들에서, 약물 전달 플랫폼은, 본원에 개시된 조합물을, 실질적으로 1차 방출 운동역학으로, 예를 들어, 투여 후 최대 1 일, 투여 후 최대 2일, 투여 후 최대 3일, 투여 후 최대 4일, 투여 후 최대 5일, 또는 투여 후 최대 6일에 걸쳐 방출한다.
본 발명의 측면은, 부분적으로, RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, "투여"라는 용어는 잠재적으로 임상적으로, 치료학적으로, 또는 실험적으로 유익한 결과를 도출하는 본원에 개시된 화합물 또는 조합물을 개체에게 제공하는 임의의 전달 메커니즘을 의미한다.
본원에 개시된 조합물의 투여는, 예를 들어 정제, 액제, 캡슐제, 분말제 등과 같은 임의의 허용 가능한 형태의 경구 투여; 점적제, 분무제, 크림, 겔 또는 연고제와 같은 임의의 허용 가능한 형태의 국소 투여; 임의의 허용 가능한 형태의 협측, 비강 및/또는 흡입 투여; 임의의 허용 가능한 형태의 직장내 투여; 임의의 허용 가능한 질내 투여; 예를 들어, 정맥내 볼루스 주사, 정맥내 주입, 동맥내 볼루스 주사, 동맥내 주입 및 혈관 내로의 카테터 점적 주입과 같은 임의의 허용 가능한 형태의 혈관내 투여; 근육내 주사, 피하 주사, 피하 주입, 안내 주사, 망막 주사, 또는 망막하 주사 또는 경막외 주사와 같은 임의의 허용 가능한 형태의 조직 주변 및 조직내 투여; 예를 들어, 카테터 점적법과 같은 임의의 허용 가능한 형태의 소낭내(intravesicular) 투여; 임플란트, 스텐트, 패치, 펠릿, 카테터, 삼투압 펌프, 좌제, 생체부식성 전달 시스템, 비생체부식성 전달 시스템 또는 다른 이식 된 지속 방출형 또는 서방출형 시스템과 같은 배치 장치에 의해 투여를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 생분해성 폴리머와 그 사용 방법의 예시적인 리스트가, 예를 들어, 문헌[Handbook of Biodegradable Polymers (Abraham J. Domb et al., eds., Overseas Publishers Association, 1997)]에 기재되어 있다.
본원에 개시된 조합물은 다양한 경로를 이용하여 포유동물에게 투여될 수 있다. 본원에 개시된 탈수초화 관련 질환을 치료하는 데 적합한 투여 경로는 국소 투여와 전신 투여를 둘 다 포함한다. 국소 투여는 포유동물의 전신과 비교하여 특정 위치에 대한 조합물의 전달을 현저하게 증가시키는 반면, 전신 투여는 본질적으로 개체의 전신에 조합물이 전달되게 한다. 본원에 개시된 바와 같은 신경계 질환의 치료에 적합한 투여 경로는 또한 중추 투여와 말초 투여 모두를 포함한다. 중추 투여는 본질적으로 개체의 중추 신경계로 조합물이 전달되게 하고, 예를 들어 비내 투여, 경막내 투여, 경막외 투여 및 두개내 주사 또는 이식을 포함한다. 말초 투여는 본질적으로 개체의 중추 신경계 외부의 임의의 영역에 화합물 또는 조합물이 전달되게 하고, 척추 또는 뇌로의 직접 투여 이외의 임의의 투여 경로를 포함한다. 본원에 개시된 화합물 또는 조합물의 실제 투여 경로는 신경계 질환의 유형, 신경계 질환의 위치, 신경계 질환의 원인, 신경계 질환의 중증도, 원하는 치료 기간, 원하는 완화의 정도, 원하는 완화의 기간, 사용된 특정 화합물 또는 조합물, 사용된 화합물 또는 조합물의 배설 속도, 사용된 화합물 또는 조합물의 약력학적 특성, 조합물에 포함되는 다른 화합물의 성질, 투여의 특정 경로, 개인의 특정 특성, 병력 및 위험 요인, 예를 들어, 나이, 체중, 일반적인 건강 등, 치료에 대한 개인의 반응, 또는 이들의 임의의 조합을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 요인들을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 화합물 또는 조합물의 유효 투여량은 모든 기준을 고려하고 개인을 대신하여 최선의 판단을 이용하는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
일 실시형태에서, 본원에 개시된 조합물은 포유동물에게 전신 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 조합물은 포유동물에게 국소 투여된다. 이 실시 양태의 한 측면에서, 본원에 개시된 조합물은 포유동물의 신경계 질환 부위에 투여된다. 이 실시형태의 다른 측면에서, 본원에 개시된 조합물은 포유동물의 신경계 질환 영역에 투여된다.
다른 실시형태에서, 조합물은 척수강내 투여, 경막외 투여, 두개내 주사 또는 이식 또는 비내 투여에 의해 신경계에 직접 투여된다.
다른 실시형태에서, RXR 아고니스트는 경구, 협측, 비내 투여 및/또는 흡입 투여, 혈관내, 정맥내, 복강내 주사, 근육내, 피하, 안내 주사, 경막외 주사에 의해 투여되거나, 또는 소낭내 투여에 의해 투여되고, 갑상선 호르몬은 경구 투여된다. RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬은 동일한 경로 또는 동일한 투여 계획으로 투여될 필요는 없다.
본 명세서의 양태들은, 부분적으로, 치료적 유효량의 RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합을 투여하는 것을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 "치료적 유효 용량"과 동의어이며, 신경계 질환의 치료와 관련하여 사용될 경우 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요한 조합물의 최소 용량을 의미하며, 신경계 질환과 관련된 적어도 하나의 증상을 경감하기에 충분한 용량을 포함한다. 이러한 실시형태의 양태들에서, 치료적 유효량의 조합물은 신경계 질환과 관련된 적어도 하나의 증상을, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 100% 경감시킨다. 이 실시형태의 다른 측면에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조합물의 치료적 유효량은 신경계 질환과 관련된 적어도 하나의 증상을, 예를 들어, 최대 10%, 최대 20%, 최대 30%, 최대 40%, 최대 50%, 최대 60%, 최대 70%, 최대 80%, 최대 90% 또는 최대 100% 경감시킨다. 이 실시형태의 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 치료적 유효량의 화합물 또는 조합물은 신경계 질환과 관련된 하나 이상의 증상을, 예를 들어, 약 10% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 또는 약 30% 내지 약 50% 경감시킨다. 이 실시형태의 또 다른 측면에서, 조합물의 치료적 유효량은 신경계 질환과 관련된 적어도 하나의 증상을, 예를 들어, 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월 또는 적어도 12개월 동안 경감시킨다.
추가의 실시 양태에서, 조합물을 사용한 치료는 신경계 질환의 적어도 하나의 증상, 적어도 두 증상, 적어도 세 증상, 적어도 네 증상 또는 적어도 다섯 증상을 경감시킨다.
신경계 질환의 치료를 위한 본원에 개시된 조합물 중의 활성 성분의 양은 적합한 투여량이 얻어지도록 변화시킬 수 있다. 본원에 개시된 조합물의 실제 투여 경로는 신경계 질환의 유형, 신경계 질환의 위치, 신경계 질환의 원인, 신경계 질환의 중증도, 원하는 치료 기간, 원하는 완화의 정도, 원하는 완화의 기간, 사용된 특정 조합물, 조합물의 배설 속도, 조합물의 약력학적 특성, 조합물에 포함되는 다른 화합물의 성질, 투여의 특정 경로, 개인의 특정 특성, 병력 및 위험 요인, 예를 들어, 나이, 체중, 일반적인 건강 등, 치료에 대한 개인의 반응, 또는 이들의 임의의 조합을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 요인들을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 화합물 또는 조합물의 유효 투여량은 모든 기준을 고려하고 개인을 대신하여 최선의 판단을 이용하는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
추가로, 본원에 개시된 조합물의 반복 투여가 이용되는 경우, 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합물의 실제 유효량은 추가로 투여 빈도, 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합물의 반감기, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하나 이들에 한정되지 않는 요인들에 따라 달라진다. 본원에 개시된 화합물 또는 조합물의 유효량이 인간에게 투여하기 전에 동물 모델을 사용하여 시험관내 분석 및 생체내 투여 연구로부터 추정될 수 있다는 것은 당업자에게 공지되어 있다. 다양한 투여 경로의 효율성이 다르기 때문에 필요한 유효량의 폭 넓은 변화가 예상된다. 예를 들어, 경구 투여는 일반적으로 정맥내 또는 유리체내 투여에 의한 투여보다 더 많은 투여량 수준을 요구할 것으로 예상된다. 이러한 투여량 수준의 변화는 당업자에게 잘 알려진 표준 경험적 루틴을 이용하여 조정될 수 있다. 정확한 치료 유효 투여량 수준 및 패턴은 바람직하게는 상기 확인된 인자를 고려하여 주치의에 의해 결정된다.
비한정적인 예로서, 본원에 개시된 RXR 아고니스트를 포유동물에게 투여할 때, 치료적 유효량은 일반적으로 약 0.001 mg/kg/day 내지 약 100.0 mg/kg/day의 범위이다. 이 실시형태의 양태들에서, 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어, 약 0.01 mg/kg/day 내지 약 0.1 mg/kg/day, 약 0.03 mg/kg/day 내지 약 3.0 mg/kg/day, 약 0.1 mg/kg/day 내지 약 3.0 mg/kg/day, 또는 약 0.3 mg/kg/day 내지 약 3.0 mg/kg/day일 수 있다. 이 실시형태의 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어, 적어도 0.001 mg/kg/day, 적어도 0.01 mg/kg/day, 적어도 0.1 mg/kg/day, 적어도 1.0 mg/kg/day, 적어도 10 mg/kg/day, 또는 적어도 100 mg/kg/day일 수 있다. 이 실시형태의 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어, 0.001 mg/kg/day 이하, 0.01 mg/kg/day 이하, 0.1 mg/kg/day 이하, 1.0 mg/kg/day 이하, 10 mg/kg/day, 또는 100 mg/kg/day 이하일 수 있다.
다른 실시형태에서, RXR 아고니스트는 일반적으로 약 0.001 mg/day 내지 약 100 mg/day, 약 0.1 mg/day 내지 약 50 mg/day, 약 0.5 mg/day 내지 약 40 mg/day, 약 1 mg/day 내지 약 30 mg/day, 또는 약 1 mg/day 내지 약 20 mg/day 범위의 치료적 유효량으로 포유동물에게 투여된다.
적절한 티록신 투여량은 일반적으로 처음에 약 5 ㎍/day 내지 약 250 ㎍/day이며, 필요에 따라 2 내지 4주마다 투여량을 증가시킨다. 다른 실시형태에서, 적절한 티록신 용량은 약 5 ㎍/day 내지 약 225 ㎍/day, 약 7.5 ㎍/day 내지 약 200 ㎍/day, 약 10 ㎍/day 내지 약 175 ㎍/day, 약 12.5 ㎍/day 내지 약 150 ㎍/day, 약 15 ㎍/day 내지 약 125 ㎍/day, 약 17.5 ㎍/day 내지 약 100 ㎍/day, 약 20 ㎍/day 내지 약 100 ㎍/day, 약 22.5 ㎍/day 내지 약 100 ㎍/day, 약 25 ㎍/day 내지 약 100 ㎍/day, 약 5 ㎍/day 내지 약 200 ㎍/day, 약 5 ㎍/day 내지 약 100 ㎍/day, 약 7.5 ㎍/day 내지 약 90 ㎍/day, 약 10 ㎍/day 내지 약 80 ㎍/day, 약 12.5 ㎍/day 내지 약 60 ㎍/day, 또는 약 15 ㎍/day 내지 약 50 ㎍/day이다. 투여량의 증가는 일반적으로 약 5 ㎍/day, 약 7.5 ㎍/day, 약 10 ㎍/day, 약 12.5 ㎍/day, 약 15 ㎍/day, 약 20 ㎍/day 또는 약 25 ㎍/day의 증분으로 행한다. 특정 실시형태에서, 적절한 갑상선 호르몬 투여량은 테스트 실험실의 정상 범위의 상위 50%, 상위 60%, 상위 70%, 상위 80% 또는 상위 90%에서의 T4의 혈청 수치를 생성할 수 있는 용량이다. T4 수치의 정상적인 범위는 테스트 실헐실마다 다를 수 있으므로, 목표 T4 수치는 각각의 특정 테스트 실험실에서 결정한 정상 범위를 기준으로 한다.
투여는 단일 투여 또는 누적(연속 투여)일 수 있으며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 신경계 질환의 치료는 본원에 개시된 조합물의 유효량의 1회 투여를 포함할 수 있다. 비한정적인 예로서, 본원에 개시된 조합물의 유효량이 포유동물에게 1회 투여될 수 있으며, 예를 들어, 신경계 질환의 증상을 나타내는 부위 또는 그 부근에서의 단일 주사 또는 침적(deposition)으로서 투여되거나, 조합물의 단일 경구 투여로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 신경계 질환의 치료는, 예를 들어, 매일, 수일마다, 매주, 매달 또는 매년마다의 범위의 기간에 걸쳐 수행되는 본원에 개시된 조합물의 유효 투여량의 다중 투여를 포함할 수 있다. 비한정적인 예로서, 본원에 개시된 조합물은 포유동물에게 매주 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 포유동물의 증상의 정도 등의 요인에 따라 투여 시기는 포유동물마다 다를 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 조합물의 유효 투여량은 포유동물에게 1개월에 1회 무기한으로 투여될 수 있거나 포유동물이 더 이상 요법을 필요로 하지 않을 때까지 투여될 수 있다. 당업자는 치료 과정 동안 포유동물의 상태를 모니터링할 수 있고, 투여된 본원에 개시된 조합물의 유효량을 적절하게 조절할 수 있음을 인식할 것이다. 추가적으로, RXR 아고니스트 및 갑상선 호르몬과 같은 조합물의 각 요소는 상이한 경로 및 상이한 스케줄로 투여될 수 있으며, 다만, 양 조성물(RXR 아고니스트 및 갑상선 호르몬)은 두 화합물의 혈장 농도가 동시에 검출될 수 있도록 투여된다.
본원에 개시된 바와 같은 조합물은 또한 치료의 전체적인 치료 효과를 증가시키기 위해 다른 치료 화합물과 조합하여 포유동물에게 투여될 수 있다. 적응증을 치료하기 위해 여러 가지 화합물을 사용하면 부작용을 줄이는 동시에 유익한 효과를 높일 수 있다.
또한, RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합은, 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF), 신경교 유래 신경영양 인자(GDNF), 신경 성장 인자(NGF), 뉴로트로핀-3(NT-3), 섬유아세포 성장 인자, 염기성(bFGF), 섬모 신경영양 인자(CNTF), 신경영양 인자-4/5(NT-4/5), 인슐린 유사 성장 인자(IGF), 인슐린; 또는 다른 신경영양 인자; 또는 BDNF, GDNF, NGF, NT-3, bFGF, CNTF, NT-4/5, IGF, 인슐린 또는 다른 신경영양 인자와 유사한 생물학적 활성을 나타내는 합성 모방 분자를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 1종 이상의 신경영양 인자와 함께 투여된다.
신경영양 인자 또는 신경영양 인자 모방체와 함께 RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합물을 투여하는 것은 신경보호를 제공하는 데, 즉 다양한 유형의 신경계 세포(뉴런 및 신경교세포를 포함함)의 생존을 증가시키는 데 이용될 수 있다.
또한, RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합과 신경영양 인자 또는 신경영양 인자 모방체의 투여는, 신경 연결의 형성 및/또는 회복을 유도하는 신경돌기 성장 촉진; 또는 최적의 뉴런 신호 전달 및 신경계 기능을 유지하는 데 필수적인 뉴런 주변의 마이엘린 시스와 같은 교세포 구조의 형성 또는 복원에 의해 나타나는 바와 같이, 손상된 신경계 세포(뉴런 및 신경교세포를 포함함)의 수복을 유도하는 데 이용될 수 있다.
신경영양 인자 또는 신경영양 인자 모방체와 함께 사용되는 RXR 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합의 사용의 구체적인 예는, 파킨슨병 또는 다른 도파민 성 뉴런 질환 환자에서 도파민성 뉴런 생존을 촉진하거나 도파민성 뉴런의 수복 또는 회복을 촉진하기 위해 GDNF 또는 GDNF 모방체와 함께 갑상선 호르몬과 RXR 아고니스트의 조합, 예컨대 IRX4204 또는 벡사로텐을 동시 투여하는 것; 근위축성 측삭 경화증 환자에서 운동 뉴런의 생존을 향상시키거나 운동 뉴런의 수복 또는 회복을 촉진하기 위해 GDNF 또는 GDNF 모방체와 함께 동시 투여하는 것; 알츠하이머병에서 피질 또는 해마 뉴런의 생존을 향상시키거나 그 수복 또는 회복을 촉진하기 위해 BDNF 또는 BDNF 모방체, 또는 인슐린 또는 인슐린 유사 성장 인자와 함께 동시 투여하는 것; 또는 말초 신경병증 환자에서 감각 뉴런 생존을 향상시키거나 그 수복 또는 회복을 촉진하기 위해 NGF와 함께 동시 투여하는 것을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
재발 완화형 또는 진행성 다발성 경화증을 비롯한 다양한 형태의 다발성 경화증; 시신경염; 각종 병인의 뇌뇌졸중; 다양한 유형의 신경계 외상; 각종 병인의 신경병증; 신경계 저산소증; 다양한 유형의 신경계의 독성 상해; 각종 병인의 치매; 각종 병인의 망막병증; 헌팅턴병, 진행성 핵상 마비와 같은 다양한 시뉴클레인 병증; 간질; 자폐성; 조현병; 우울증, 노화 관련 신경계 퇴행을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 중추 신경계 또는 말초 신경계의 추가 질환에 있어서 뉴런 또는 신경교세포의 생존을 향상시키거나 그 수복 또는 회복을 촉진하기 위해 다른 신경영양 인자 또는 신경영양 모방체와 RXR 아고니스트 및 갑상선 호르몬의 다른 조합이 이용될 수 있다.
상기 실시형태에서, 신경영양 인자 또는 신경영양 인자 모방체는 환자에게 경구로, 또는 비경구 경로에 의해, 또는 비내 경로와 같은 국소 경로에 의해, 또는 흡입된 약제로서 전달될 수 있거나; 또는 대안적으로 이식 가능한 또는 웨어러블(wearable) 서방형 제제 또는 슬로우 딜리버리 디바이스에 의해 투여될 수 있다.
RXR 아고니스트 및 갑상선 호르몬과 신경영양 인자 또는 신경영양 인자 모방체의 조합은 또한, 신경학적 질환을 가진 환자의 신경계에 후속으로 이식하기 위해, 다양한 유형의 뉴런 또는 신경교세포의 생존 또는 성장을 시험관내에서 촉진하는 데 이용될 수 있다.
본 명세서의 양태들은 또한 다음과 같이 기술될 수 있다:
실시예
하기의 비한정적인 실시예는 단지 현재 고려되는 대표적인 실시형태의 보다 완벽한 이해를 용이하게 하기 위해 예시적인 목적으로 제공된다. 이러한 실시예는 본원에 개시된 갑상선 호르몬과의 조합으로 RXR 아고니스트를 사용하여 자가면역 질환, 신경계 질환 및/또는 탈수초화 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것, 자가면역 질환, 신경계 질환 및/또는 탈수초화 관련 질환의 치료 및/또는 그 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 개시된 갑상선 호르몬과 RXR 아고니스트의 용도를 포함하여, 본 명세서에 기술된 임의의 실시형태를 제한하려는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1
선택적 RXR 아고니스트인 IRX4204는 RXR 신호전달을 통해 그의 생물학적 효과를 발휘한다.
RXR 아고니스트가 RXRα 수용체 호모다이머, RXRβ 수용체 호모다이머, RXRγ 수용체 호모다이머, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 상응하는 RAR/RXR 헤테로다이머를 통해 그 효과를 매개할 수 있는지 확인하기 위해, 수용체 매개 트랜스활성화 어세이를 수행하였다. RXR 호모다이머 신호전달을 측정하는 트랜스활성화 어세이를 위해, CV-1 세포를 1) 전장 RXRα, RXRβ, 또는 RXRγ를 포함하는 발현 구성체; 및 2) 루시퍼라제 유전자에 연결된 RXR 호모다이머 특이적 RXRE/DR1 반응 요소를 포함하는 rCRBPII/RXRE-tk-Luc 리포터 구성체로 트랜스펙션하였다. RAR/RXR 헤테로다이머 신호전달을 측정하는 트랜스활성화 어세이를 위해, CV-1 세포를 1) RARα, RARβ, 또는 RARγ의 리간드 결합 도메인에 연결된 에스트로겐 수용체(ER) DNA 결합 도메인을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 발현 구성체 및 2) 루시퍼라제 유전자에 연결된 에스트로겐 수용체 반응 요소를 포함하는 ERE-tk-Luc 리포터 구성체로 트랜스펙션하였다. ER-RAR 융합 단백질은 단지 트랜스펙션된 ER-RAR의 정확한 판독(readout)을 제공하였다. 트랜스펙션 후, CV-1 세포를 농도를 증가시키면서 RXR 아고니스트 IRX4204로 20시간 동안 처리하였고 그 후 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 루시퍼라제 활성은 RXR에 대해서는 1 μM RXR 아고니스트 IRX4204, RAR에 대해서는 1 μM 올-트랜스-레티노산(ATRA)을 사용하여 얻은 최대 활성의 퍼센트로서 나타내었다(표 1). 데이터는 5회의 독립적 실험의 평균값±SE이다.
이 결과들은, RXR 아고니스트 IRX4204가, RXR 수용체를 3종의 모든 RXR 아형에 대해 매우 높은 효능으로(EC50 < 0.5 nM) 활성화시켰음을 나타낸다(표 1). 대조적으로, RAR에 대한 RXR 아고니스트의 EC50은 > 1,000 nM이었으며, ≥ 1 μM에서 최소 활성이 검출되었다. 이 차이는 기능적 트랜스활성화 어세이에 있서 RAR에 비해 RXR에 대해 > 2,000배 선택성이 있음을 나타낸다. 또한, 이러한 데이터는 RXR 아고니스트 IRX4204가 RAR 수용체보다 RXR 수용체를 활성화시키는 데 1,000배 더 효력이 있었음을 입증한다. 이러한 결과들은, Treg 분화가 RAR 신호전달 경로를 통해서가 아니라 RXR 신호전달 경로를 통해 매개되었음을 나타낸다. 또한, 적절한 수용체 및 리포터 구성체를 사용할 때, RXR 아고니스트 IRX4204는 이른바 "허용성 RXR 헤테로다이머" PPAR/RXR, FXR/RXR 및 LXR/RXR를 트랜스활성화시키지 않는 것으로 나타났다(도 1a∼1c). 이러한 점에서, RXR 아고니스트 IRX4204는 다른 RXR 아고니스트와 구별된다. 추가로, IRX4204는 Nurr1/RXR 허용성 헤테로다이머를 선택적으로 활성화시킨다(도 1d). 따라서, RXR 아고니스트 IRX4204는, RXR 호모다이머 및 Nurr1/RXR 헤테로다이머만을 선택적으로 활성화시킨다는 점에서 특유의 프로파일을 갖는다.
실시예 2
RXR 아고니스트의 결합 친화력
RXR 아고니스트에 대한 결합 친화력을 측정하기 위해, 경쟁적 치환 어세이를 수행하였다. 배큘로바이러스 발현 시스템을 이용하여 SF21 세포에서 RXRα, RXRβ, RXRγ, RARα, RARβ, 또는 RARγ를 발현시키고, 생성된 단백질을 정제하였다. RXR에 대한 RXR 아고니스트의 결합 친화력을 측정하기 위해, 정제된 RXRα, RXRβ, 및 RXRγ를 10 nM의 [3H]-9CRA와 인큐베이션하고, 수용체로부터의 [3H]-9CRA의 경쟁적 치환에 의해 RXR 아고니스트 IRX4204의 결합 친화력을 측정하였다. RAR에 대한 RXR 아고니스트의 결합 친화력을 측정하기 위해, 정제된 RARα, RARβ, 및 RARγ를 5 nM의 [3H]-ATRA와 인큐베이션하고, 수용체로부터의 [3H]-ATRA의 경쟁적 치환에 의해 RXR 아고니스트 IRX4204의 결합 친화력을 측정하였다. Ki 값은 2회 이상의 독립적 실험의 평균값이다(표 2). 독립적 실험 간의 표준 오차(±)를 표시하였다.
표 2에 나타나 있는 바와 같이, RXR 아고니스트 IRX4204는 RXRα, RXRβ, 및 RXRγ에 대해 각각 1.7 nM, 16 nM, 및 43 nM의 Ki 값으로 높은 친화력을 나타내었다. 이에 반해, RXR 아고니스트 IRX4204는 각각의 RAR에 대해 매우 낮은 친화력으로 결합하였다(Ki 값 > 1,000 nM). 이 데이터들은 IRX4204가 RAR에 비해 RXR에 대해 매우 선택적임을 나타낸다.
실시예 3
RXR 아고니스트는 B6 마우스에서 EAE를 약화시킨다.
RXR 아고니스트가 다발성 경화증을 약화시킬 수 있는지 확인하기 위해, C57BL/6(B6) 마우스를 그 척추 기저부에, 불완전 프로인트 어주번트와 인산염 완충 식염수(PBS)의 혼합물 중에 유화시킨 125 ㎍ 마이엘린 올리고덴드로사이트 당단백질 펩티드(35-55)(MOG 펩티드; 미국 켄터키주 루이스빌 소재의 Peptides International 제품) 및 400 ㎍의 비생존성 M. 튜버쿨로시스(M. tuberculosis) H37 건조물(dessicate)을 함유하는 어주번트 200 ㎕를 피하(s.c.) 주사함으로써 면역화하여(0일째), 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)을 유도하였다. 마우스에게 PBS 중의 백일해 독소 200 ng을 MOG 에멀션 주사로서 같은 날에(0일째), 2일 후에(2일째) 복강내(i.p.) 주사로 투여하였다. 면역화 후 7일차부터 시작하여, 마우스에게 RXR 아고니스트 IRX4204(50 ㎍), 비이클 대조군(i.p.), 티록신(T4), 또는 IRX4204+티록신을 실험 기간 동안 격일로 투여하였다(n = 6∼7 마우스/그룹). 통계 분석은 만 휘트니 검정(Mann Whitney test)의 결과를 보져준다(치료 시작 시부터 실험 종료 시까지 분석함). 마우스를 하기 척도를 이용하여 채점하였다: 0 - 마우스가 발병하지 않음, 1 - 마우스가 원위부 꼬리 처짐 또는 뒷다리 허약을 보임(부전마비), 1.5 - 마우스가 원위부 꼬리 처짐 및 뒷다리 허약을 보임, 2 - 마우스가 완전한 꼬리 처짐 및 뒷다리 허약을 보임, 2.5 - 마우스가 완전한 꼬리 처짐 및 양 뒷다리 허약을 보임, 3 - 마우스가 완전한 꼬리 처짐 및 양 뒷다리 마비를 보임, 3.5 - 마우스가 완전한 꼬리 처짐, 양 뒷다리 마비와, 앞다리 허약을 보임. 3.5의 점수를 받은 마우스는 바로 안락사시켰다.
도 2는 시간 경과에 따른 질환 중증도의 점수를 도시한다. 결과는 50 μg의 RXR 아고니스트 IRX4204를 투여하면 마우스에서 EAE의 증상이 현저히 감소 함을 나타낸다. 첫 번째 투여 후(7일째) RXR 아고니스트의 효능이 관찰되었고, 연구 과정 전반에 걸쳐 유지되었다(20일째). 그러나, IRX4204와 티록신의 조합은 마우스에서 EAE의 증상을 훨씬 더 감소시켰다(도 2).
EAE 마우스에서 용량 적정 실험을 수행하였다. EAE는 위와 같이 MOG/CFA와 PT로 28 마리의 B6 마우스에서 유도하였다. 마우스는 상기한 바와 같이 7일째에 채점하여, 평균이 가능한 한 동일하도록 점수별로 그룹으로 나누었다. 8일째부터, 마우스를 채점하고, 매일 비이클 대조군 또는 IRX4204(50 ㎍, 100 ㎍ 또는 200 ㎍)를 주사하였다.
마우스를 실험 초기에 칭량하고, 마우스는 매일 2.5 또는 그 이상의 점수를 얻었으며, 마우스가 그들의 시작 체중의 15% 이상을 잃으면 안락사시켰다. IRX4204로 치료한 모든 마우스는 전반적으로 질병이 현저히 적었다(도 7). 실험 완료 시, 비이클 대조군 및 200 ㎍/day 그룹을 안락사시키고, 비장 및 CNS 샘플을 수득하였다.
비장 샘플을 CD49d(도 8a) 및 CCR6(도 8b)에 대해 평가하였으며, IRX4204 처리는 CD4 T 세포에서 CD49d가 아닌 CCR6 발현을 저하시켰다. 또한, 빈도는 변하지 않았지만(도 9a 및 9b), CD4+ CD25hi 세포(일반적으로 TReg로 이루어짐)가 감소되었다. CD44 발현에 의해 나타나는 바와 같이, 이펙터 및 메모리 CD4 T 세포의 총수는 IRX4204 처리에 의해 감소하였고(도 12c), CD69 및 CD44 모두의 발현에 의해 나타나는 바와 같이, 최근 활성화된 CD4 T 세포의 총수 또한 IRX4204 처리에 의해 감소하였다(도 9d).
CNS에서, 침윤성 CD4 T 세포의 총수는 IRX4204 처리로 감소되었다(도 10). PMA/이오노마이신을 사용한 재자극을 사이토카신 생성을 검출하는 데 이용하였다. IFNγ(도 11a 및 11b) 및 TNF(도 11c 및 11d) 둘 다 처리에 의해 유의적으로 감소하였다. CNS에서 CD4 T 세포에 의한 IFNγ 및 IL-17A의 동시 발현을 정량화하였지만, 그룹 간에 유의적인 차이는 없었다(도 12a∼12c).
실시예 4
RXR 아고니스트로 치료받은 마우스는 중추 신경계 침윤 세포가 감소되었다.
RXR 아고니스트가 중추 신경계(CNS) 침윤 세포를 감소시킬 수 있는지 확인하기 위해, 실시예 6에 기재된 바와 같이 C57BL/6(B6) 마우스를 처리하였다. 면역화 후 20일째에 마우스를 희생시키고 인산염 완충 식염수(PBS)로 관류시켰다. 뇌 및 척수 조직을 단리하고, DNase 및 LIBERASE DL®(미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 Roche Diagnostics 제품)으로 30분 동안 분해시키고, 70 마이크론 나일론 메쉬 필터를 통해 균질화시켰다. 얻어진 세포를 퍼콜 구배(Percoll gradient) 위에 놓아 마이엘린을 제거하였다. 나머지 세포(소교세포 및 CNS 침윤 세포)를 계수하고, 관심있는 분자에 대해 염색하고, 유세포분석기에서 러닝하였다. 이들 세포 집단의 FACS에 의해 얻어진 빈도에 기초하여, CD4+ T 세포 및 CD11c+ CD11b+ 골수 수지상 세포(DC)를 포함하는 CD45를 발현하는 CNS 침윤성 백혈구의 총 세포수를 계산하였다.
또한, 도 3은 비이클 대조군에 대비한 RXR 아고니스트 IRX4204로 처리된 마우스에서의 CD4+ 세포(도 3a) 또는 CD11c+ CD11b+ 세포(골수 DC; 도 3b)의 수를 나타낸다. 대조군과 비교하여 RXR 아고니스트로 처리된 동물에서 CNS에 CD4+ 세포 및 CD11c+ CD11b+ 세포의 침윤이 유의적으로 감소되었다. 마우스가 IRX4204와 티록신의 조합으로 치료된다면, CNS로의 이들 세포의 침윤이 더욱 감소할 것으로 예상된다.질병이 CNS에 침투하여 CD11c+ CD11b+ 세포에 의해 재활성화되는 CD4+ 세포를 통해 CNS에서 전파되기 때문에, 이는 이 모델에서 작용 메커니즘의 일부가 CNS에서의 세포의 존재를 제한하는 것임을 시사한다.
실시예 5
RXR 아고니스트는 SJL 마우스에서 EAE를 약화시킨다.
RXR 아고니스트가 다발성 경화증을 약화시킬 수 있는지 확인하기 위해, SJL 마우스를 그 척추 기저부에, 불완전 프로인트 어주번트와 PBS의 혼합물 중에 유화시킨 200 ㎍ 프로테오리피드 단백질(139-151)(PLP 펩티드; 미국 켄터키주 루이스빌 소재의 Peptides International 제품) 및 400 ㎍의 비생존성 M. 튜버쿨로시스 H37 건조물을 함유하는 어주번트 200 ㎕를 s.c. 주사함으로써 면역화하여, EAE를 유도하였다. 마우스에게 PBS 중의 백일해 독소 150 ng을 PLP 에멀션 주사로서 같은 날에(0일째), 2일 후에(2일째) i.p. 주사로 투여하였다. 면역화 후 7일째부터 시작하여, 마우스에게 RXR 아고니스트 IRX4204(50 ㎍) 또는 비이클 대조군(i.p.)을 실험 기간 동안 격일로 투여하였다(n = 6 마우스/그룹). 마우스를 실시예 3에 기재된 척도를 이용하여 채점하였다.
결과는 RXR 아고니스트 IRX4204의 투여가 마우스에서 EAE의 증상을 현저하게 감소시킨다는 것을 나타낸다. 표 3은 SLJ 마우스에서 RXR 아고니스트 IRX4204 치료의 특징을 보여준다. 도 4는 시간 경과에 따른 질환 중증도의 점수를 도시한다. RXR 아고니스트의 효능은 2차 투여 후 관찰되었고(8일째), 연구 과정 전반에 걸쳐 유지되었다(14일째). IRX4204의 투여를 티록신 치료와 병용하면 EAE의 증상 및 질환의 중증도 점수가 더욱 감소할 것으로 예상된다.
실시예 6
Nurr1/RXR 허용성 헤테로다이머의 선택적 활성화제로서의 RXR 아고니스트 IRX4204
어느 허용성 RXR 헤테로다이머가 RXR 아고니스트 IRX4204에 의해 활성화되는지 확인하기 위해, PPARγ/RXR, FXR/RXR, LXRα/RXR, LXRβ/RXR 및 Nurr1/RXR에 대해 수용체 트랜스활성화 어세이를 다음과 같이 수행하였다. PPARγ의 경우, CV-1 세포를 3x(rAOX/DR1)-tk-Luc 리포터 유전자 및 PPARγ에 대한 발현 벡터로 트랜스펙션하였다. FXR의 경우, CV-1 세포를 3x(IBABP/IRI)-tk-Luc 리포터 유전자 및 FXR 및 RXRα에 대한 벡터로 트랜스펙션하였다. LXR의 경우, CV-1 세포를 3x(PLTP/LXRE)-tk-Luc 리포터 유전자 및 LXRα 또는 LXRβ에 대한 벡터로 트랜스펙션하였다. Nurr1의 경우, COS7 세포를 3xNBRE-tk-luc 리포터 유전자 및 전장 Nurr-1로 전장 RXRα 플라스미드의 존재 또는 부재 하에 트랜스펙션하였다. 그 후, 세포를 비이클 또는 IRX4204로 20시간 동안 처리하였다. 루시퍼라제 데이터를 동시 트랜스펙션된 β-gal 활성에 대해 정규화하였다. 루시퍼라제 활성은 특정 아고니스트를 사용하여 얻은 최대 활성의 퍼센트로서 나타내었다. 로시글리타존(PPARγ), GW4064(FXR), T0901317(LXR). 데이터는 IRX4204가 FXR/RXR(도 5a), LXRα/RXR 또는 LXRβ/RXR(도 5b), 또는 PPARγ/RXR(도 5c)를 활성화시키지 않는다는 것을 나타낸다. 이에 반해, IRX4204는 강력하게(EC50 < 1 nm) Nurr1/RXR 헤테로다이머를 활성화시킨다. 이러한 데이터는 종합적으로, IRX4204가 Nurr1/RXR 헤테로다이머를 선택적으로 활성화시키지만 PPARγ/RXR, FXR/RXR 또는 LXR/RXR 헤테로다이머를 활성화시키지 않는다는 점에서 이것이 특유의 RXR 아고니스트라는 것을 나타낸다.
실시예 7
올리고덴드로사이트 전구 세포 분화에 미치는 RXR 아고니스트의 효과
본 연구의 목적은 올리고덴드로사이트 전구 세포(oligodendrocyte precursor cell; OPC)의 올리고덴드로사이트로의 분화에 대한 IRX4204의 효과를 평가하는 것이었다. OPC는 E14.5 PLP-EGFP(C57BL/6J 배경) 마우스 뇌의 신경구 배양으로부터 생성되었다. 단리된 OPC를 IRX4204 및/또는 T3로 처리하여 OPC의 올리고덴드로사이트로의 분화와 서로 관련이 있는 녹색 형광 단백질(EGFP)의 발현을 평가하였다. EGFP 발현 세포를 셀로믹스 뉴로널 프로파일링 알고리즘(Cellomics Neuronal Profiling Algorithm)으로 정량화하였다. 양성(T3) 대조군은 예상한 바와 같이 OPC의 분화를 입증하였다. 결과는 IRX4204가 음성 대조군(DMSO)에 비해 EGFP 양성 세포의 수가 증가한 것으로 나타나는 바와 같이 올리고덴드로사이트로의 OPC 분화를 촉진한다는 것을 입증한다. 가장 낮은 농도(1-6 μM)를 제외하고 테스트된 모든 농도는 올리고덴드로사이트로의 OPC 분화를 유의적으로 증가시켰다(도 6). 그러나 IRX4204 처리된 배양액에 T3를 첨가하면 EGFR+ 올리고덴드로사이트의 수준이 더욱 높아져서, IRX4204와 갑상선 호르몬의 조합의 유의적인 이익을 입증한다.
대조군 및 모든 화합물에 있어서의 EGFP 발현 세포를 셀로믹스 뉴로널 프로파일링 알고리즘으로 정량화하였다. 이 실험은 음성 대조군(DMSO; 2.3%)에 비해 양성 대조군(T3; 8.5%)에서 %EGFP 세포의 유의한 증가에 의해 입증된 바와 같이 성공적이었다. IRX4204는 음성 대조군(DMSO)에 비해 EGFP 양성 세포의 수의 용량 의존적 증가에 의해 입증되는 바와 같이 올리고덴드로사이트로의 OPC 분화를 촉진한다. IRX4204는 대조군과 비교하여 총 세포수와 핵농축 세포(pyknotic cell)의 차이를 나타내지 않았다. 이 연구 결과는 IRX4204가 OPC 분화를 촉진한다는 것을 보여준다. 데이터는 음성 대조군에 비해 EGFP 세포의 백분율에서 용량 의존적 증가를 나타낸다. 이 데이터는 IRX4204가 세포 배양에서 마이엘린 형성 세포의 성장을 촉진한다는 것을 나타낸다.
실시예 8
IRX4204는 재수초화 과정에 직접 작용함으로써 생체내 모델에서 중추 신경계(CNS) 재수초화를 향상시킨다.
IRX4204의 면역조절 효과와 무관하게 급성 탈수초화에 대한 IRX4204의 직접 효과를 확인하기 위해 국소 독소(에티듐 브로마이드)에 의해 유도된 탈수초화 래트 모델을 이용한다. 이 실험은 상대적으로 나이가 많은(1년) 래트를 사용하는데, 그 이유는 이러한 래트가 덜 효율적인 방식으로 재수초화를 겪어 다발성 경화증 또는 다른 탈수초화 질환을 앓고 있는 인간 환자의 임상 치료와 더 관련이 있는 데이터를 제공하기 때문이다.
미측 소뇌각(CCP)으로 양측에서 5 ㎕의 에티듐 브로마이드 용액(0.01% vol/vol의 식염수)을 정위적으로 주사하여 1년령 래트(체중 약 300 g)에 국소 탈수초화를 유도하였다. 에티듐 브로마이드 주입 후 7일째부터, 10 mg/kg/day의 IRX4204(DMSO 및 옥수수유 중)를 14일(에티듐 브로마이드 처리 후 7일에서 21일) 동안 경구 위관 영양법으로 래트를 치료하거나, 동일한 용량의 경구 IRX4204 + 20 ng/g의 피하 티록신, 또는 비이클(DMSO와 옥수수유 + 티록신 비이클)을 14일 동안 투여하여 치료한다. 래트는 정량적 폴리머라제 연쇄 반응(qPCR) 및 현미경 검사에 의한 재수초화 분석을 위해 에티듐 브로마이드 처리 후 24일째 희생시킨다.
병변 분석에 따르면, Olig2+ 올리고덴드로사이트 계통 세포 및 CC1+ 분화된 올리고덴드로사이트의 밀도는 비이클 처리 동물에 비해 IRX4204 처리 동물에서 증가하였고, IRX4204 + 티록신 동물에서 더욱 증가하였으며; Nkx2.2 + 올리고덴드로사이트 전구 세포(OPC)는 비이클 처리 병변에 비해 IRX4204 처리 병변에서 증가하였고, IRX4204 + 티록신 처리 병변에서 가장 높았다. 또한, 병변 샘플의 실시간 qPCR 분석은 Mbp 발현의 증가와 Pdgfra 발현의 증가를 보여, IRX4204 처리 동물에서의 마이엘린 재생 수준이 더 높음을 나타나며, IRX4204 + 티록신 동물에서 Mbp 및 Pdgfra 발현 수준이 가장 높았다. CCP 병변의 초미세구조 분석은 IRX4204와 티록신 치료가 IRX4204 단독 치료보다 동물에서 더욱 재수초화된 축삭을 생성하여 비이클 치료보다 더욱 재수초화된 축삭을 유도한다는 것을 보여준다. AG 비 분석(이 비는 수초화 축삭에 대한 축삭 직경의 비이다)은 또한 IRX4204 처리 동물이 비이클 처리 동물보다 낮은 G 비를 나타내며, 이 낮은 비는, IRX4204 처리 동물에서의, 축삭을 둘러싼 더 두꺼운 재수초화된 시스의 형성으로 인한 것임을 보여준다. IRX4204와 티록신의 조합으로 처리한 동물에서 G 비가 더 감소되었다. 이 모든 결과는 IRX4204 처리 동물의 CNS 재수초화 증가 및 IRX4204 + 티록신 처리 동물에서의 최적 증가와 일치한다.
실시예 9
IRX4204와 갑상선 호르몬의 조합은 독성 탈수초화의 큐프리존/라파마이신 마우스 모델에서 재수초화를 촉진한다.
큐프리존(비스-사이클로헥사논 옥살디하이드라존) 모델은 백질과 회색질 모두에 있어서 마이엘린 파라미터의 신뢰성, 재현성 및 명확성 있는 분석을 용이하게 한다. 큐프리존 모델은 독성 탈수초화의 모델이다. 이 모델에서는, 어린 마우스에게 구리 킬레이터 큐프리존을 공급하여, 올리고덴드로사이트 사멸과 그에 이은 가역적 탈수초화를 유도한다. mTOR와 자발적 재수초화를 차단하는 약물인 라파마이신과 함께 큐프리존을 공급받은 마우스는 올리고덴드로사이트 회전율의 더 나은 정량화를 가능하게 한다. 급성 큐프리존 패러다임에서, 6∼9 주령의 수컷 C57BL/6 마우스에게 6주 동안 0.2% 큐프리존을 혼합한 식이 요법을 먹인다. 큐프리존 급여 셋째주경에, 마우스 뇌의 가장 큰 백질 신경로인 뇌량에서 일관된 탈수초화를 관찰할 수 있다. 탈수초화는 5주 또는 6주에 최대에 도달한다. 만성 탈수초화는 C57BL/6 마우스를 12주 동안 큐프리존의 식이 요법으로 유지하는 경우 유발될 수 있다.
본 연구의 목표는 독성 탈수초화 마우스 모델에서 IRX4204의 재수초화 효력을 평가하는 것이었다. 이전의 연구들은 MS의 EAE 모델에서 IRX4204의 효능을 입증하였다. 또한, 이전 데이터는 IRX4204가 시험관내에서 유의적인 올리고덴드로사이트 전구 세포(OPC) 분화를 유도할 수 있음을 입증한다. 현재 연구는 재수초화 및 신경보호에 대한 MS의 큐프리존 모델에서의 IRX4204의 CNS 효과를 더 조사하기 위해 수행되었다.
동물(8주령 수컷 C57BL/6J 마우스)에게 12주간 큐프리존 식이 요법 및 라파 마이신 주사(CR, 10 mg/kg)를 행하여, 백질(CC, 뇌량)에서 탈수초화를 유도하였다. 12주 후, CR을 중단하고, 동물 부분집단을 6주간 매일 비이클(경구 IRX4204 비이클) 또는 IRX4204(10 mg/kg, PO)로 처리하였다. 모든 동물들은 CR 12주 후에 또는 치료 6주 후에 희생시켜 백질(뇌량) 및 회색질(해마 및 피질)에서의 마이엘린을 평가하였다. 또한, 수초화된 축삭의 크기를 정량화하고, 큰 수초화 축삭을 3D 전자 현미경(3D-EM)으로 평가하였다.
MS와 같은 탈수초화 질환은 마이엘린 손실, 만성 염증 및 CNS에서의 축삭 및 올리고덴드로사이트 소실을 특징으로 한다. 다발성 경화증의 병인은 아직 알려지지 않았지만, 일반적으로 산발적인 급성 발병으로 시작하여 시간이 지남에 따라 만성적이고 진행성인 상태로 진행된다. MS의 급성 및 만성 탈수초성 병변은, 큐프리존 투여 기간 동안 심각성에 따라 달라지는 큐프리존-식이로 유도된 마우스 모델에서 입증될 수 있다. 큐프리존은 성숙한 마우스 뇌에서 광범위한 탈수초화를 유도하고, 라파마이신의 동시 투여는 올리고덴드로사이트의 분화를 차단하고 탈수초화 단계 동안 자발적 재수초화를 방지한다. 이 모델은 또한 MS에서의 해마 탈수초화를 입증한다. 큐프리존 + 라파마이신(CR)이 중단되면, 이 모델에서 정량 가능한 자발적인 탈수초화가 생기며, 이것은 재수초화 과정에서 약물 개입에 의해 조절될 수 있다. 탈수초화 12주 CR 모델은 마우스 뇌에서 재수초화를 촉진하기 위한 신약의 치료 가능성을 평가할 기회를 제공한다.
총 40 마리의 동물이 연구에 포함되었으며, 40 마리의 동물 모두가 12주 동안 CR 탈수초화를 받았다. 탈수초화 후, 동물의 부분집단(n = 10)을 베이스라인 탈수초화를 평가하기 위한 대조군으로서 이용하기 위해 희생시킨다. 나머지 동물들을 그룹(n = 15)으로 나누어 6주 동안 경구용 IRX4204(10 mg/kg) 또는 IRX4204에 대한 경구용 비이클로 매일 처치한다.
체중과 관련하여 어느 그룹에도 유의한 차이가 없었다.
플로팅(floating) 뇌 절편을, 회색질, 해마(도 16a) 및 피질(도 16b)에서 마이엘린을 시각화하고 정량화하기 위해 마이엘린 프로리피드 단백질(Myelin Prolipid Protein; PLP)로 면역염색한다. 탈수초화법을 중단한 후에만 비이클으로 처리한 동물에서 PLP 염색이 차지하는 면적의 비율(%)이 CR 탈수초화 후에 즉시 희생된 동물에서보다 유의적으로 더 높았으며, 이는 자발적 재수초화의 발생을 입증하는 것이다.
이 연구에서, 12주 탈수초화 모델을, 6주간의 치료 후에 갑상선 호르몬 보충을 이용하거나 이용하지 않을 때의 IRX4204의 CNS 효과를 평가하는 데 사용한다. 이 연구의 결과는 IRX4204가 뇌량에서 수초화된 축삭의 크기를 유의적으로 증가시킨다는 것을 보여준다(도 17). 또한, 이러한 큰 수초화 섬유는 건강한 표현형을 입증한다. 따라서, IRX4204는 수초화 뉴런에 대한 신경 보호 효과가 있다.
또한, IRX4204 + 티록신은 뇌량에서 수초화된 축삭의 크기를 증가시킬 뿐만 아니라 백질 및 회색질에서 수초화된 축삭의 수 및 밀도를 증가시킨다.
실시예 10
비면역 매개 탈수초화의 마우스 모델에서의 IRX4204 및 IRX4204 + 티록신의 신경보호 효력 평가
변형된 큐프리존 모델(큐프리존 + 라파마이신)은 탈수초화에 의해 유발되는 신경퇴행의 신뢰성, 재현성 및 명확성 있는 분석을 용이하게 한다. SMI-32 면역염색법은 뇌량에서 팽창 및 횡절단된 축삭(오보이드)의 시각화 및 정량화를 가능하게 하고, 축삭 변성의 정도를 평가할 수 있게 한다. 본 연구에 4개 그룹의 마우스가 포함되었다: 큐프리존 + 라파마이신(CR) 단독(n = 6), CR + 비이클(n = 12), CR + IRX4204(n = 12) 및 CR + IRX4204 + 티록신(n = 12). 테스트 물질을 6주 동안 CR과 동시에 투여하였다. IRX4204는 체중 kg당 10 mg으로 1일 1회 경구 투여하였다. 티록신(T4) 처리는 IRX4204 처리 시작 하루 후에 시작되었다. T4는 체중 g당 20 ng으로 매일 1회 피하 투여하였다. CR + 비이클 그룹은 IRX4204 비이클(경구) 및 T4 비이클(SC)을 투여받았다. 혈장 T4 수치를 측정하기 위해 모든 동물에 대해 최종 채혈을 실시하였다. 희생시킨 후에, 단위 면적당 SMI-32 양성 오보이드의 밀도를 각 그룹에 대하여 측정하였다. SMI-32 양성 오보이드 밀도가 높을수록, 축삭 변성의 정도가 크다. 비이클 그룹에 비해 IRX4204 그룹에서 SMI-32+ 오보이드가 13.3% 감소하여, IRX4204 단독에 의해 약간의 신경 보호가 확인된다. 그러나 IRX4204 + 티록신 그룹은 비이클 그룹에 비해 37.5%의 감소를 보였고, 이는 IRX4204와 티록신의 조합이 CR 유발 신경독성으로부터 상당한 정도의 신경보호 효과를 제공함을 나타낸다.
실시예 11
파킨슨병에서의 IRX4204의 효과를 입증하기 위한 인간 임상 시험
통합형 파킨슨병 평가 척도(UPDRS) 측정 및 안전성 평가로 측정할 때 PD에 대한 질병 치료제로서의 IRX4204의 전임상 전망이 초기 PD 환자의 치료 시 임상 설정으로 전환될지 확인하기 위해, IRX4204로 치료된 초기 파킨슨병 환자에 대한 공개 라벨, 단일 사이트 임상 연구를 실시하였다. UPDRS 점수의 변화는 순환 티록신 수치와 상관관계가 있었다.
본 연구의 목적은 초기 환자에서 IRX4204의 안전성 및 내약성, 특히 T4 수치의 감소를 추가로 특성화하고, UPDRS에 의해 측정된 PD의 운동 증상에 대한 IRX4204의 치료 효과를 평가하는 것이었다.
연구 종료점은 (1) 투여 기간 종료(17일째)로부터의 운동 테스트 점수의 변화와, (2) T4 수치의 변화였다.
(a) 디자인 개요
이것은 약 2주의 기간 동안 초기 PD 환자의 코호트에서 IRX4204의 3 가지 투여량 레벨의 효능(UPDRS 점수의 감소) 및 안전성을 조사하기 위해 고안된 단일 사이트, 오픈 라벨 연구였다. 3개의 코호트에서, 각 피험자는 적어도 3 차례 임상 연구 사이트에 보고하였다.
ㆍ 스크리닝(방문 1) - 적격성을 결정하기 위한 스크리닝(베이스라인 방문 전 30일까지)
ㆍ 베이스라인 기간(방문 2) - IRX4204 치료는 1일째 시작되었다.
ㆍ 2주차(방문 3) - 안전성과 효능 평가를 위해 IRX4204 치료 시작 약 17일 후에 피험자가 클리닉으로 복귀하였다.
안전성 및 내약성은 실험실 검사, ECG, 신체 검사, 신경학적 검사 및 부작용 평가를 위한 혈액 및 소변 샘플을 포함하여 모든 연구 방문을 통해 평가되었다.
연구 참여 자격을 얻으려면, 피험자는 다음 기준을 충족시켜야 한다: 40 내지 80세; 영국 뇌 은행 기준(UK Brain Bank Criteria)에 근거한 PD의 임상 진단이 있어야 함; 참가자는 혼과 야(Hoehn and Yahr)의 단계 <3이어야 함; 참가자는 스크리닝 방문 전 적어도 30일 동안 안정적인 용량으로 PD 증상 요법으로 치료할 수 있다. PD 증상 요법의 용량 수준은 연구를 통해 안정적으로 유지될 것임; 정보에 입각한 동의를 기꺼이 제공할 수 있어야 함; 여성은 아이를 임신하고 있을 가능성이 없어야 하거나 연구 약물 투여 4주 전부터 마지막 투여 4주 후까지 의학적으로 인정된 피임법을 이용하여 임신을 피할 수 있어야 함.
다음의 기준 중 어느 하나를 만족시키는 피험자는 연구에 포함되지 않았다: 특발성 PD 이외의 임의의 형태의 파킨슨증; 현재 PD의 후기 단계를 반영하는 운동 동요 증상(용량 말기 약효 소진 증상 또는 운동 이상증)을 경험하고 있음; 치매 또는 유의한 인지 기능장애의 증거가 있음; 임상적으로 유의한 비정상적인 실험실 값 및/또는 임상적으로 유의한 불안정한 의학적 또는 정신의학적 질병이 있음; 피험자가 약물 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 방해할 수있는 임의의 장애를 갖고 있음; 피험자가 임상적으로 유의한 위장관계 질환, 심혈관계 질환, 간 질환환, 폐 질환 또는 기타 장애 또는 질병의 증거가 있음; 임신 또는 모유 수유.
임상 사이트는 각 피험자에 대해 정확한 용량(20 mg/day, 10 mg/day 또는 5 mg/day)의 IRX4204를 조제함으로써 투여용 연구 약물을 제조하였다. 1일째, 피험자는 IRX4204의 첫 용량을 투받았다. 1일 후 IRX4204 약물 투여를 집에서 매일 행하였다. 환자들은 매일 거의 같은 시간에, 바람직하게는 오전 8시부터 오전 10시까 지 음식물과 함께 매일 연구 약물을 복용하였다. 1일째, 피험자는 15일용 IRX4204를 1일 1회 20 mg, 10 mg 또는 5 mg 투여받았다. 3 가지의 복용량 수준 각각에 대해 5명의 피험자가 모집되었다. 15명의 피험자 모두가 15일의 투약을 완료하였다.
모든 피험자(총 n = 52, 투여량 수준마다 n = 12∼13)는 15일간의 투약을 완료하고, 2주 후(15∼17일째) 혈장 티록신(T4) 수치 측정을 포함한 안전성 평가 및 UPDRS 점수 결정을 위해 클리닉에 복귀하였다. 총 운동 점수, 총 UPDRS 점수 및 혈장 T4 값의 변화율(%)은 다음에 따라 결정되었다:
3 가지 투여량 레벨에 대한 총 운동 점수 및 총 UPDRS 점수의 평균 변화율을 표 4에 나타내었다. 음의 값의 점수는 포괄적 UPDRS 평가에 의해 측정된 질환의 개선을 나타낸다. 총 운동 점수(-31.4%)로 측정된 IRX4204 치료에 대한 가장 큰 치료 반응은 IRX4204(5 mg/day)의 최저 용량에서 얻어졌다. 놀랍게도, 더 많은 용량인 10 mg/day(11.7%)와 20 mg/day(-14.5%)의 각각에서, 총 운동 점수로 측정했을 때 효능이 더 떨어졌다. 총 UPDRS 점수를 고려했을 때 유사한 결과가 얻어졌다. 최상의 치료 반응은 5 mg/day 코호트(-18.7%)에서 얻어졌다. 10 mg/day와 20 mg/day의 각각의 더 높은 용량은 점진적으로 덜 효과적이었고, UPDRS의 총 변화율은 각각 -13.6%와 6.6%였다.
3개 코호트에 대한 혈장 T4 수치의 평균 퍼센트 변화를 표 5에 나타내었다. 투여량 수준과 혈장 티록신(T4)의 감소율(%) 사이의 관계는 직접적이었다: IRX4204의 투여량이 많을수록, T4 수치의 감소가 컸다. IRX4204의 20 mg/day 용량은 혈장 T4 수치의 거의 완전한 폐기로 이어진다(98.8% 감소). 흥미롭게도, 이러한 고용량의 IRX4204가 가장 낮은 효능과 관련되어 있다(총 UPDRS 점수에서 단지 6.6% 감소).
인간 임상 시험에서의 이들 데이터는 IRX4204 투여 시 갑상선 호르몬 수치의 감소가 IRX4204의 치료 이익에 부정적으로 영향을 준다는 것을 명확하게 나타낸다. 이 임상 시험 데이터는 갑상선 축의 억제(TSH의 억제, 갑상선 자극 호르몬으로 나타남)와 전체 운동 점수 및 UPDRS에 있어서의 베이스라인으로부터의 임상적 개선 사이의 반비례 관계를 보여준다.
실시예 12
재발 완화형 질환을 갖는 다발성 경화성 환자에 있어서의 마이엘린 수복에 대한 IRX4204와 티록신의 조합의 효과를 입증하기 위한 인간 임상 시험
재발 완화형 다발성 경화증(MS) 환자의 마이엘린 수복에 미치는 IRX4204의 직접적인 효과를 입증하기 위해, MS 환자에서, IRX4204와 티록신의 조합의 이중 맹검, 위약 대조, 개념 증명 임상 시험을 실시한다. 재발 완화형 MS 환자를 임상 시험에 참여하도록 모집하여, 참여의 위험 및 잠재적 이익을 설명하는 정보 제공 동의서를 제공한다. MS 환자를 1 mg/day∼40 mg/day 범위의 여러 용량 수준 중 하나로, 예컨대 5 mg/day를 캡슐로서 1일 1회 경구 투여하고, 티록신을 12.5 ㎍/day∼250 ㎍/day로, 예컨대 50 ㎍/day로 경구 투여한다. 일부 환자는 무작위로 IRX4204 또는 티록신을 함유하지 않는 매칭 캡슐을 사용하여 위약 투여량을 투여받는다. 환자에게 최소 30일 동안, 최대 180일 동안 투여한다. 환자는 뇌, 척수 및/또는 시신경에서 이 기간 동안 발생하는 MS 병변에서 마이엘린 손상의 상태와 탈수초화의 수복 속도에 대해 평가된다. 마이엘린 손상과 수복의 정량화는 신경계의 이러한 부분에서 마이엘린 손상과 수복을 구체적으로 검사하고 정량화하는 특수한 이미징 방법을 이용하여 베이스라인과 투여 기간을 통해 정기적으로 수행한다. 그러한 방법은 아밀로이드 플라크에 또한 결합하는 티오플라빈-T 유도체 2-(4'-메틸아미노페닐)-6-하이드록시벤조티아졸(PIB)과 같은 영상화제를 사용하는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 스캐닝을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. 이 화합물은 마이엘린 수복을 정량화하는 데 유용하다. 대안적으로, 마이엘린 손상 또는 수복 영역에 결합하거나 그 형태를 개선하는 특수 조영제를 사용하는 자기 공명 영상(MRI)이 활용되거나, 자화 전달 이미징 또는 확산 텐서 이미징과 같은 특수 MRI 분석 알고리즘을 이용하여 위약 치료 환자와 비교하여 IRX4204 및 티록신 치료 환자에서 마이엘린 손상 및 수복을 정량화한다. 마이엘린 보호 또는 수복에 대한 IRX4204/티록신 조합의 용량 반응 관계는 IRX4204 및 티록신의 다양한 용량 수준으로 치료한 환자 코호트에서 분석된다. 이미징 방법에 의한 마이엘린 손상 및 수복의 정량화 외에도, MS 환자의 질병 진행의 임상 상태는 확장형 장애 척도 점수(EDSS)와 같은 MS 임상 시험의 표준 임상 종점을 이용하여 예비 평가된다. EDSS는 걷기, 삼키기, 장 및 방광 기능 등과 같은 일상 생활의 신체 활동을 평가함으로써 MS 환자의 장애 수준을 정량화하는 10점 척도이다. 또한, 시력 검사를 통해 시신경에서의 마이엘린 손상 및 수복에 미치는 IRX4204/티록신 조합의 효과를 정량화한다. 상기에 기재한 기술 중 하나 이상에 의해 측정된 실질적인 임상적 이익이, 비이클 조합 그룹과 비교하여 IRX4204과 티록신의 조합으로 치료된 그룹에서 관찰된다. IRX4204와 티록신 비이클의 조합으로 치료한 그룹에서는 양성이지만 덜 실질적인 임상 효과가 나타난다.
실시예 13
재발 완화형 질환을 갖는 다발성 경화성 환자에 있어서의 장애의 진행에 미치는 IRX4204와 티록신의 조합의 효과를 입증하기 위한 인간 임상 시험
MS의 장애 진행에 대한 IRX4204/티록신 치료의 이익의 증거를 입증하기 위해, 재발 완화형 MS 환자에서, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험을 실시한다. 재발 완화형 MS 환자를 임상 시험에 참여하도록 모집하여, 참여의 위험 및 잠재적 이익을 설명하는 정보 제공 동의서를 제공한다. MS 환자를 무작위로 나누어, 1∼40 mg/day 범위의 용량 수준으로 IRX4204를 경구 투여하고, 티록신 용량(12.5 ㎍/day∼250 ㎍/day 경구) 또는 매칭 위약을 24개월 동안 투여한다. 일차 임상 효능 결과 측정은 걷기, 삼키기, 장 및 방광 기능 등과 같은 일상 생활의 신체 활동을 평가함으로써 다발성 경화증 환자의 장애 수준을 정량화하는 10점 척도의 EDSS이다. 이 임상 시험은, 24개월의 치료 끝에, IRX4204/티록신 치료 그룹과 위약 치료 그룹 간에, 시간 경과에 따른 평균 EDSS의 변화의 차이가 1점 이상으로 통계적으로 유의한 수준까지 나타내도록 선택된 샘플 크기를 이용한다. 또한, 이 임상 시험에서, IRX4204/티록신이 시신경의 마이엘린 손상 및 수복에 미치는 효과를 정량화하기 위해 시력 검사를 수행한다. 24개월의 치료 끝에, IRX4204/티록신 치료 그룹과 위약 치료 그룹 간에, 시간 경과에 따른 시력 변화의 차이가 표준 시력 차트 상의 최소 1줄로 통계적으로 유의한 수준까지 나타낼 샘플 크기를 선택한다.
실시예 14
파킨슨병의 임상적 개선에 미치는 IRX4204와 티록신의 조합의 효과를 입증하기 위한 인간 임상 시험
파킨슨병(PD)의 장애 진행에 대한 IRX4204/티록신 치료의 이익을 입증하기 위한 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험을, 참여의 위험과 잠재적 이익을 설명하는 정보에 근거한 동의를 제공받은 환자에게서 실시한다. PD 환자를 무작위로 나누어, 1∼40 mg/day 범위의 용량 수준으로 IRX4204를 경구 투여하고, 티록신 용량(12.5 ㎍/day∼250 ㎍/day 경구) 또는 매칭 위약을 24개월 동안 투여한다. 주요 임상 효능 결과 측정은 통합형 파킨슨병 평가 척도(UPDRS)이다. UPDRS는 PD의 종단 코스를 따르는 평가 도구이다. 이것은 1) 정신작용, 행동 및 기분, 2) 일상 생활 활동(ADL) 및 3) 운동 섹션으로 구성된다. 이것들은 면접 시험에 의해 평가된다. 일부 섹션에는 각 사지(extremity)에 여러 등급이 지정되어 있어야 한다. 총 199점이 가능하고, 199점은 최악(전체)의 장애에 해당하고, 0점은 아무런 장애가 없음을 나타낸다.
임상 시험은, 24개월의 치료 끝에, IRX4204/티록신 치료 그룹과 위약 치료 그룹 간에, 시간 경과에 따른 평균 UPDRS의 변화의 차이가 통계적으로 유의한 수준까지 나타내도록 선택된 샘플 크기를 이용한다.
실시예 15
알츠하이머병의 임상적 개선에 미치는 IRX4204와 티록신의 조합의 효과를 입증하기 위한 인간 임상 시험
알츠하이머병(AD)의 인지 기능 장애의 진행에 대한 IRX4204/티록신 치료의 이익의 증거를 입증하기 위한 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험을, 참여의 위험과 잠재적 이익을 설명하는 정보에 근거한 동의를 제공받은 환자에게서 실시한다. AD 환자를 무작위로 나누어, 1∼40 mg/day 범위의 용량 수준으로 IRX4204를 경구 투여하고, 티록신 용량(12.5 ㎍/day∼250 ㎍/day 경구) 또는 매칭 위약을 24개월 동안 투여한다. 일차 임상 효능 결과 측정은 간이 정신 상태 검사(Mini-Mental State Examination; MMSE)이며 선택적으로 일상생활 수행 기능 사정에 대한 보호자 설문지(Functional Assessment Questionnaire; FAQ), 신체적 자기 유지 척도(Physical Self-Maintenance Scale; PSMS) 및 신경정신 행동 검사(Neuropsychiatric Inventory; NPI) 중 하나 이상을 포함한다. 이 임상 시험에서는, 24개월 치료 끝에, IRX4204/티록신 치료 그룹과 위약 치료 그룹 간에, 시간 경과에 따른 평균 MMSE의 변화의 차이가 통계적으로 유의한 수준까지 나타내도록 선택된 샘플 크기를 이용한다.
실시예 16
파킨슨병 모델에서의 IRX4204의 효과
이 연구의 목적은 6-OHDA 유발 파킨슨병(PD) 래트 모델의 행동적 결손 개선을 위한 IRX4204 치료법을 평가하는 것이었다. PD의 래트 모델은 신경독소 6-하이드록시도파민(6-OHDA)의 일측성 선초체 내 주사에 의해 생성되었다. 이 주사는 대측성 DA 뉴런을 피하면서 주사한 부위에서 도파민성(DA) 뉴런 손실을 발생시킨다. 연구 디자인은 표 6에 기재되어 있다.
발 배치(paw placement)(실린더 테스트)를 손상 평가에 이용하였다. 이 테스트는 원통형 외함의 벽에 대해 몸을 지지하기 위한 래트의 독립적인 앞다리 사용을 평가하였다. 이 테스트는 뒷다리로 서서 둘러싼 벽을 향해 기댐으로써 새로운 환경을 탐험하는 동물의 본능적 욕구를 이용하였다.
이 테스트를 수행하기 위해, 래트를 개별적으로 유리 실린더(직경 21 cm, 높이 34 cm)에 넣고 3분 동안 벽 탐사를 기록하였다. 기록하기 전에 실린더에 익숙해지는 것을 허용하지 않았다.
통계 분석은 무손상 다리와 손상된 다리 사이의 비(R/L 비)로서 수행되었다. 이 비는 무손상 오른쪽 + 양 앞다리의 값을 손상된 왼쪽 + 양 앞다리의 값으로 나눈 값으로 표현되었다. 이 비의 값이 적으면 6-OHDA 유발 뇌 손상의 치유량이 크다는 것을 의미한다.
치료된 모든 동물은 연구를 통해 체중이 증가하였다. 연구일 17일 및 24일째, 테스트 물질 IRX4204(TA1)를 TA2 비이클(그룹 2) 또는 티록신 및 트리요오도티로닌(TA2; 그룹 4)과 함께 처리한 동물의 평균 체중은 비이클 투여군(그룹 1)보다 유의적으로 높았다(24일째 비이클 그룹의 경우 142.62±2.93%인 데 비해, 그룹 2의 경우 157.17±2.93% 및 그룹 4의 경우 157.61±3.54%; p <0.05).
R/L 비가 1.5를 초과하는 모든 동물은 연구에 포함되었다(무손상 다리(R)와 손상된 다리(L) 간의 비는 무손상 오른쪽 + 양 앞다리의 값을 손상된 왼쪽 + 양 앞다리의 값으로 나눈 것으로 표현되었다).
발 배치는 병변의 유도 전(베이스라인)과, IRX4204 치료 1일 전이었던 6-OHDA 주사 3일 후에 측정되었다. 3주 동안 주 1회(연구 10일째, 17일째 및 24일째), 동물은 발 배치 테스트에서의 그 수행 능력에 대해 재테스트되었다.
손상된 쪽과 무손상 쪽의 평균 비가 베이스라인 수준에 비해 증가하였을 때(수술 전 1.01±0.01 vs 6.49±0.59, 수술 후 3일), 연구 3일째 R/L 비에 근거하여 동물을 미리 선정하였다.
도 13에 도시된 바와 같이, 연구 10일째, TA2 비이클(그룹 2) 또는 티록신 및 트리요오도티로닌(TA2; 그룹 4)과 함께 IRX4204(TA1)로 치료한 경우, 비이클 처리된 그룹(그룹 1)과 비교하여 계산된 평균 R/L 비가 현저히 감소하였다(비이클 그룹의 경우 6.33±1.41인 데 비해, 그룹 2의 경우 2.76±0.57, 그룹 4의 경우 2.86±0.76, p <0.05).
연구 17일 및 24일째에도, 이들 그룹에서의 계산된 평균 비는 비이클 그룹에 비해 낮았으나, 이 비는 통계적으로 유의하지 않았다.
이 비의 평균값은 3일, 10일, 17일 및 24일의 4개의 값으로부터 계산되었다. 그룹 2 및 그룹 4에 대한 계산된 값은 각각 3.79 및 3.14이다. 이것은 그룹 4(IRX4204와 티록신 및 트리요오도티로닌의 조합)가 그룹 2(IRX4204) 단독보다 더 효과적임을 나타낸다.
실시예 17
비타민 D 존재 하에서의 마우스 올리고덴드로사이트 선조 세포 분화
이 연구의 목적은, 마우스 올리고덴드로사이트 선조 세포(OPC)의 올리고덴드로사이트로의 분화에, 비타민 D, 또는 비타민 D와 트리요오도티로닌(T3)과 IRX4204의 조합이 미치는 가능한 효과를 평가하는 것이었다. OPC는 plp-EGFP 발현 마우스 로부터 유래되었다.
치료제는 96웰 플레이트(농도당 6웰)에서 테스트하였다. 음성 및 양성 대조군(DMSO 또는 10 ng/ml의 T3 갑상선 호르몬)이 각 플레이트에 포함되었다. 모든 배지는 0.1% DMSO 및 0.1% EtOH를 함유하였다. 5일 치료가 끝나면, 세포를 셀로믹스(Cellomics)에서 2개의 채널로 이미지화하였고, 알고리즘을 이용하여 핵과 EGFP+ 올리고덴드로사이트를 카운팅하였다.
놀랍게도, IRX4204와 조합되는 상이한 양의 비타민 D가 올리고덴드로사이트 생산에 부정적인 효과를 나타내는 것으로 관찰되었다(도 14). 3 가지 요법의 치료(IRX4204, 비타민 D 및 T3)에 반응하는 올리고덴드로사이트의 생성은 T3가 없는 치료(IRX4204 및 비타민 D)보다 약간 더 높았다. 이는 3 가지 요법의 조합에서의 T3의 부가적인 효과를 시사한다.
실시예 18
마우스 올리고덴드로사이트 선조 세포 분화
이 연구의 목적은, 마우스 올리고덴드로사이트 선조 세포(OPC)의 올리고덴드로사이트로의 분화에, 트리요오도티로닌(T3)과 IRX4204의 조합이 미치는 가능한 효과를 평가하는 것이었다. OPC는 plp-EGFP 발현 마우스 로부터 유래되었다.
치료제는 96웰 플레이트(농도당 6웰)에서 테스트하였다. 음성 및 양성 대조군(DMSO 또는 10 ng/ml의 T3 갑상선 호르몬)이 각 플레이트에 포함되었다. 모든 배지는 0.1% DMSO를 함유하였다. 5일 치료가 끝나면, 세포를 셀로믹스(Cellomics)에서 2개의 채널로 이미지화하였고, 알고리즘을 이용하여 핵과 EGFP+ 올리고덴드로사이트를 카운팅하였다.
도 15a∼15c는 상이한 용량의 IRX4204 및 T3에 반응하는 올리고덴드로사이트 생산에서의 명확한 용량 반응을 보여준다. IRX4204와 T3의 병용 요법에 반응하는 올리고덴드로사이트의 생성은 모든 조건에서 개별 단독 치료보다 더 많았다. 이것은 IRX4204와 T3 사이의 올리고덴드로사이트 전구 세포 분화를 유도하는 데 있어서의 부가적인, 또는 잠재적으로는 상승적인 효과를 시사한다. 세포를 MBP 항체로 염색하고 정량화하였을 때 유사한 결과가 얻어졌다(데이터는 나타내지 않음). 이러한 데이터는 IRX4204와 T3(또는 T4)의 조합이 재수초화에 있어서 최적일 것임을 시사한다.
실시예 19
탈수초화 마우스 모델에서의 IRX4204의 신경보호 효과
본 연구의 목표는 비면역 매개 탈수초화의 마우스 모델에서 IRX4204의 신경보호 효과를 평가하는 것이었다.
이 연구에서는, 6주 탈수초화 모델을 이용하여, 탈수초화 동안 6주간의 동시 치료 후 IRX4204의 신경보호 효력을 평가하였다. 동물의 부분집단을 IRX4204와 함께 T4로 치료하였다. 이 연구의 결과는 IRX4204가 뇌량 내에서 탈수초화 정도를 감소시키지 않으면서 신경보호를 촉진한다는 것을 입증한다.
동물(8주령 수컷 C57BL/6J 마우스)에게 큐프리존 식이 요법과 라파마이신 주사(CR)를 6주 동안 실시하여 탈수초화를 유도하였다. 탈수초화 과정에서 전체 6주 동안 매일 비이클 또는 IRX4204(10 mg/kg, PO) 또는 IRX4204 + T4(10 mg/kg, PO 및 20 ng/g, SQ)로 동물을 치료하였다. 6주간의 CR 후 모든 동물을 희생시켜 백질(뇌량, CC)에서 축삭 온전성과 소교세포/대식세포 활성을 평가하였다. 두 그룹(비이클 및 IRX4204 + T4)을 CC에서의 수초화 정도에 대한 보호 효과에 대해 추가로 검사하였다.
IRX4204 + T4로 치료한 동물에서 SMI32 양성 축삭 오보이드 수의 감소에 의해 나타난 바와 같이 축삭 횡절단에 유의한 감소가 있었다. 그러나, 비이클과 IRX4204 + T4 그룹 사이에 CC에서 소교세포/대식세포 활성화 및 수초화된 축삭의 수에는 차이가 없었다. 이러한 결과는, 탈수초화된 축삭에 직접적 영향을 미칠 수 있는 것에 매개되는 IRX4204의 신경보호 역할을 뒷받침한다.
총 50 마리의 동물이 연구에 포함되었으며, 43 마리의 동물은 6주 동안 CR 탈수초화를 받았다. 탈수초화 동안, 동물의 부분집합(n = 7)은 정상적인 식이를 유지하여, 나이브한 나이 일치 대조군으로 사용되었다. 나머지 동물들은 CR 동안 동시에 IRX4204(n = 14) 또는 비이클(n = 14) 또는 IRX4204 + T4(n = 15)를 6주 동안 투여받았다. 생존 단계에서 폐사는 없었다. 또한, 치료 단계에서 건강상의 문제는 관찰되지 않았다. 모든 동물들은 경계심이 있었고, 적절한 그루밍(grooming) 행동을 보여 주었다. 다중 집단 비교를 이용한 ANOVA 분석은 IRX4204 또는 비이클 그룹 간의 최종 체중에 유의한 차이가 없음을 보여 주었다.
갑상선 호르몬 수치를 측정하기 위해, 최종 혈액을 채취하여 T4의 수치를 정량화하였다. IRX4204 단독으로 처리한 동물은 비이클 대조 동물에 비해 T4 수치가 대략 50% 감소하였다. T4를 사용한 외인성 치료는 갑상선 호르몬 수치를 IRX4204 + T4 그룹의 T4 수치의 증가로 나타난 바와 같이 보정하였다.
플로팅 뇌 절편을 CC에서의 축삭 오보이드를 시각화하고 정량화하기 위해 SMI-32로 면역염색하였다. CR로 처리된 동물은 나이브 동물과 비교하여 CC에서 SMI32로 염색된 축삭 오보이드의 수가 유의적으로 높았다. 비이클에 비해 IRX4204 및 T4 둘 다로 치료한 동물에서 축삭 오보이드의 수는 유의적으로 감소하였다. IRX4204 단독은 축삭 오보이드 수의 감소 경향을 보였으나 비이클과 통계적으로 다른 것은 아니었다.
플로팅 뇌 절편을 Iba-1로 면역염색하여, CC에서 소교세포/대식세포를 시각화하고 정량화하였다. CR로 처리된 동물과 비이클로 처리된 동물은 나이브 동물에 비해 CC에서 Iba1 염색이 강하게 증가하였다. IRX4204 또는 IRX4204 + T4 처리 동물에서 Iba1 염색의 수준은 비이클과 비교하여 차이가 없었다.
CR 및 비이클 또는 IRX4204 + T4를 투여받은 동물의 Epon 임베디드 CC 조직의 반박형(semi-thin)(1 ㎛) 절편을 CC에서 수초화된 축삭의 수와 밀도를 시각화하고 정량화하는 데 사용하였다. CR과 비이클을 투여받은 동물은 CC의 강한 탈수초화를 보였다. IRX4204 + T4 처리 동물에서 수초화 축삭의 수와 밀도는 비이클과 비교할 때 유의한 차이가 없었다.
T4 없이 단독으로 IRX4204 치료를 한 결과, 축삭 오보이드의 감소 경향이 나타났으나 통계적으로 비이클과 차이는 없었다. 그러나, IRX4204를 투여받은 동물에게 외인성 T4가 보충되었을 때, 비이클에 비해 축삭 오보이드 수가 유의적으로 감소하였다. 이 데이터는 본 발명자들의 이전의 생체내 결과와 함께 IRX4204의 신경 보호 효과를 뒷받침한다. 축삭 오보이드의 감소가 있었지만, 비이클 및 IRX4204 + T4 그룹에서 뇌량의 소교세포/대식세포 활성화 및 수초화에 있어서 유의적인 차이는 없었다.
IRX4204가 T4를 보충한 그룹에서만 신경보호 효과를 보였다는 사실은 IRX4204 단독 요법보다 향상된 병용 요법의 효과를 시사한다.
뇌량의 수초화 축삭의 정량화는 잠재적 반응자와 비반응자를 보여준다. 도 20a∼20c는 축삭 오보이드의 수와 수초화 축삭의 수 간의 높은 상관관계를 보여준다(즉, 오보이드가 거의 없는 동물은 뇌량에서 수초화 축삭의 수와 밀도가 매우 높았다).
끝으로, 본 명세서의 양태들이 특정 실시형태를 참조함으로써 강조되었지만, 당업자는 이러한 개시된 실시형태들이 본 명세서에 개시된 주제의 원리를 단지 설명하기 위한 것임을 쉽게 이해할 것임을 이해해야 한다. 따라서, 개시된 주제가 여기에 기재된 특정 방법, 프로토콜 및/또는 시약 등에 결코 제한되는 것은 아님을 이해해야 한다. 이와 같이, 본 명세서의 사상을 벗어나지 않고 개시된 주제의 다양한 변형 또는 변경 또는 대안적인 구성이 본 명세서의 교시에 따라 이루어질 수 있다. 마지막으로, 본 명세서에서 사용되는 용어는 특정 실시형태를 설명하기 위한 것이며, 청구범위에 의해서만 정의되는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 따라서, 본 발명은 도시되고 기재된 바와 같은 바로 그것에 한정되는 것은 아니다.
본 발명을 수행하기 위한 본 발명자들에게 공지된 최선의 형태를 포함한 본 발명의 특정 실시형태가 여기에 설명된다. 물론, 전술한 실시형태에 대한 변형은 전술한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명자는 숙련된 기술자가 그러한 변형을 적절하게 채용할 것을 기대하며, 본 발명자는 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 기술된 것과 다르게 실시되도록 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바에 따라 본 명세서에 첨부된 청구범위에 기재된 주제의 모든 변경 및 균등물을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 지시되지 않는 경우 또는 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변형으로 상기 실시형태의 임의의 조합이 본 발명에 포함된다.
본 발명의 대안적인 실시형태, 요소, 또는 단계의 그룹은 제한으로 해석되어서는 안 된다. 각 그룹의 구성원은 개별적으로 또는 본원에 개시된 다른 그룹 구성원과 조합하여 언급되고 청구될 수 있다. 편의성 및/또는 특허성을 이유로 그룹의 하나 이상의 구성원이 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 임의의 그러한 포함 또는 삭제가 발생할 때, 본 명세서는 변경된 그룹을 포함하는 것으로 간주되며, 따라서 첨부된 청구범위에서 사용된 모든 마쿠쉬 그룹의 서면 설명을 충족시킨다.
달리 나타내지 않는다면, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 특성, 항목, 양, 파라미터, 특성, 용어 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에서 "약"이라는 용어로 수식된 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 규정된 특성, 항목, 양, 파라미터, 특성 또는 용어가 명시된 특성, 항목, 양, 파라미터의 값 위아래로 ±10%의 범위를 포함함을 의미한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 변동될 수 있는 근사치이다. 적어도 균등론의 적용을 청구항의 범위로 제한하려는 시도는 아니며, 각 수치 표시는 적어도 보고된 유효 자릿수의 수와 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 값이 근사값임에도 불구하고, 특정 실시예에 기재된 수치 범위 및 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나 모든 수치 범위 또는 값은 본질적으로 각각의 시험 측정에서 확인된 표준 편차로 인해 반드시 발생하는 특정 오차를 포함한다. 본원의 값의 수치 범위의 기재는 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별적인 수치를 개별적으로 언급하는 약식 방법으로서 기능하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 달리 지시되지 않는 한, 수치 범위의 각각의 개별 값은 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 본 명세서에 통합된다.
본 발명을 설명하는 문맥에서(특히 이하의 청구항의 문맥에서) 사용된 용어 "하나", "하나", "그" 및 유사한 지시자는, 본원에서 달리 명시하거나 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되거나 그렇지 않으면 문맥에 명백하게 부인되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 나타내도록 의도된 것이며, 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서에서 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 "로 구성되는" 또는 "실질적으로 구성되는"이라는 표현을 사용하여 청구항에서 더 제한될 수 있다. 청구범위에 사용될 경우, 출원된 그대로이거나 보정에 따라 부가된 상태이거나, "로 구성되는"이라는 연결어는 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제한다. "실질적으로 구성되는"이라는 연결어는 청구범위를 특정 재료 또는 단계 및 기본 및 신규 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 제한한다. 이렇게 청구되는 본 발명의 실시형태들은 본원에 본질적으로 또는 명시적으로 기술되어 있으며 실시 가능하다.
본 명세서에서 참조되고 확인된 모든 특허, 특허 공보 및 기타 간행물은, 예를 들어, 본 발명과 관련하여 이용될 수 있는 그러한 간행물에 기재된 조성물 및 방법을 기재하고 개시하기 위한 목적으로 그 전체가 본원에 참조에 의해 개별적이고 명시적으로 포함된다. 이러한 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 그들의 개시를 위해서만 제공된다. 이 점에 있어서 발명자가 선행 발명이나 기타 다른 이유로 그러한 개시를 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이 문서의 내용에 대한 날짜 또는 표현에 관한 모든 진술은 출원인이 이용할 수 있는 정보를 기반으로 하며, 이러한 문서의 날짜 또는 내용의 정확성에 대한 인정하는 것이 아니다.

Claims (6)

  1. 신경계 질환을 갖는 환자의 신경계로 나중에 이식하기 위한 뉴런 또는 신경교세포의 생존 또는 성장의 시험관내 촉진을 위한 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물은 RXR 아고니스트 및 갑상선 호르몬을 포함하고, 상기 RXR 아고니스트는 하기 식 III의 구조를 갖는 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산인, 약학 조성물:
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 갑상선 호르몬이 0.1 ng/ml 내지 10 ng/ml 농도의 티록신 또는 트리요오도티로닌을 포함하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 식 III의 농도는 0.1 nM 이상인, 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 갑상선 호르몬이 티록신인 약학 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 갑상선 호르몬이 트리요오도티로닌인 약학 조성물.
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