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KR102655928B1 - 피라졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 - Google Patents

피라졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 Download PDF

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KR102655928B1
KR102655928B1 KR1020187002023A KR20187002023A KR102655928B1 KR 102655928 B1 KR102655928 B1 KR 102655928B1 KR 1020187002023 A KR1020187002023 A KR 1020187002023A KR 20187002023 A KR20187002023 A KR 20187002023A KR 102655928 B1 KR102655928 B1 KR 102655928B1
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ethyl acetate
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히데아키 히라사와
후미야 타나다
유스케 무타이
노부히코 후시미
준이치 코바야시
요시로 키지마
Original Assignee
깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

[과제] 본 발명은 신규한 피라졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도를 제공하는 것을 과제로 한다.
[해결 수단] 본 발명은 TRPM8 저해 작용을 갖는 식 (I)
Figure 112018007419813-pct00166

[식 중, 환 A는 C6- 10아릴 등, X는 CR4a 등, R1 및 R2는 수소 원자 등, R3은 수소 원자 등, R4는 수소 원자 등, 환 B는 C6- 10아릴 등, R5는 수소 원자 등, R6a는 수소 원자 등, R7a는 수소 원자 등, R7b는 수소 원자 등, R6b는 수소 원자 등, R8은 수소 원자 등, n은 0, 1 또는 2임]로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 구심성 신경의 과잉 흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방약으로서 이용할 수 있다.

Description

피라졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염
본 발명은 의약품으로서 유용한 피라졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도에 관한 것이다.
일과성 수용체 전위(Transient Receptor Potential(TRP)) 채널은 온도나 화학 물질 등의 여러 자극에 의해 활성화되는 비선택적 양이온 채널로서, TRPM, TRPA, TRPV, TRPC, TRPP, TRPML, TRPN 패밀리로 나누어진다. 또한, TRPM 패밀리에는, TRPM1, TRPM2, TRPM3, TRPM4a, TRPM4b, TRPM5, TRPM6, TRPM7, TRPM8이 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 참조).
TRPM8은 2002년에 클로닝된 TRPM 패밀리의 8번째의 채널로서(예를 들면, 비특허문헌 2 참조), CMR1(cold and menthol sensitive receptor-1)로서도 알려져 있으며, 8℃∼28℃의 냉자극이나 저온 감각을 야기하는 화학 물질(멘톨이나 Icilin)에 의해 활성화된다(예를 들면, 비특허문헌 1 및 2 참조). TRPM8은 1차 구심성 신경(Aδ 섬유 및 C 섬유)이나 3차 신경에 발현되고 있는 외에, 미각 유두, 혈관 내피, 대동맥, 폐동맥, 전립선, 웅성 생식기(예를 들면, 비특허문헌 3 참조), 인간 방광 상피를 지배하고 있는 신경섬유(예를 들면, 비특허문헌 4 참조), 전립선암(예를 들면, 비특허문헌 5 참조), 구강 편평 상피암(예를 들면, 비특허문헌 6 참조) 등에도 발현되고 있는 것이 보고되어 있다.
TRPM8 녹아웃 마우스에서는, 한랭 지각의 결여, 신경 장애 또는 염증 후의 냉자극에 대한 과민증의 결여 등이 관찰된다(예를 들면, 비특허문헌 3 참조).
신경계의 질환에서는, 좌골신경 장애 모델 래트에 있어서 TRPM8의 발현이 증가하여, 저온 통각 과민에 관여하고 있다고 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 7 참조). 또한 래트 및 마우스에 있어서 옥살리플라틴에 의한 말초신경 장애에 의해 TRPM8의 발현이 증가하고 있는 것, 옥살리플라틴에 의한 저온 통각 과민에 TRPM8이 관여하고 있는 것이 개시되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 8 및 9 참조). 또한 옥살리플라틴을 복용하고 있는 환자가 건강한 사람과 비교하여 멘톨에의 반응성이 항진하고 있는 점에서, 인간에게서도 설치류와 마찬가지로 옥살리플라틴에 의한 말초 신경 장애성 동통에 TRPM8이 관여하고 있다고 여겨지고 있다(예를 들면, 비특허문헌 10 참조).
비뇨기계의 질환에 대해서는, 래트에서 저온에 의해 야기되는 빈뇨 증상에 TRPM8이 관여하고 있는 것이 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 11 참조). 또한 래트에서 피부와 방광을 이중 동시 지배하는 신경에 TRPM8이 발현되고, 저온에 의해 야기되는 배뇨 절박감에 관여하고 있다고 여겨지고 있다(예를 들면, 비특허문헌 12 참조). 고양이 및 뇌졸중, 척수 손상 등의 상위 중추신경 질환 환자에게 있어서는, 방광에 소량의 냉수를 주입함으로써 정상에서는 볼 수 없는 배뇨 반사의 유발이 확인되고, 이 배뇨 반사는 멘톨에 의해 증강된다(예를 들면, 비특허문헌 13 및 14 참조). 또한 고양이에게 있어서는 C 섬유의 탈감작에 의해 이 배뇨 반사가 경감하는 점에서, 멘톨 감수성의 C 섬유가 관여하고 있다고 여겨지고 있다(예를 들면, 비특허문헌 13 참조).
또한 특발성 배뇨관계 과활동·방광통 증후군 환자의 방광 상피하의 신경섬유에서 TRPM8의 발현량의 증가가 확인되는 것, TRPM8의 발현량과 배뇨 회수·동통 스코어가 상관하는 것이 보고되어 있어(예를 들면, 비특허문헌 15 참조), TRPM8이 방광구심로에서 축뇨에 관계되는 중요한 역할을 담당하고 있을 가능성이 있다.
따라서, TRPM8을 저해함으로써, TRPM8의 활성화에 기인하는 질환 혹은 증상의 치료 또는 예방이 기대된다.
한편, 피라졸 유도체로서는 식 (A):
Figure 112018007419813-pct00001
(식 중, R1, R2 및 R3은 비특허문헌 16의 정의와 동의이다.)
로 표시되는 화합물이 개시되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 16 참조).
그러나, 비특허문헌 16 기재의 화합물은 본 발명의 화합물과 구조가 상이하며, TRPM8 저해약에 대해서 기재도 시사도 없다. 또한 특허문헌 1∼9 기재의 화합물도 본 발명의 화합물과 구조가 상이하며, TRPM8 저해약에 대해 기재도 시사도 없다.
일본 특표 2009-515997호 공보 국제공개 제2006/088903호 팸플릿 국제공개 제2004/099164호 팸플릿 국제공개 제2002/000651호 팸플릿 일본 특허공개 2000-256358호 공보 국제공개 제2004/067002호 팸플릿 국제공개 제2004/018463호 팸플릿 국제공개 제2001/012627호 팸플릿 일본 특표 2010-536922호 공보
토미나가 마코토, 「일본약리학잡지」, 2004년, 124권, p.219-227 McKemy DD. et al., 「Nature」, 2002년, 416권, p.52-58 Broad LM. et al., 「Expert Opin Ther Targets」, 2009년, 13권, p.69-81 Andersson KE. et al., 「BJU Int」, 2010년, 106권, p.1114-1127 Zhang L. et al., 「Endocr Relat Cancer」, 2006년, 13권, p.27-38 Okamono Y. et al., 「Int J Oncol」, 2012년, 40권, p.1431-1440 Su L. et al., 「BMC Neurosci」, 2011년, 12권, p.120 Kawashiri T. et al., 「Mol Pain」, 2012년, 8권, p.7 Gauchan P. et al., 「Neurosci Lett」, 2009년, 458권, p.93-95 Kono T. et al., 「Brain Behav」, 2012년, 2권, 68-73 Lei Z. et al., 「Neurourol Urodyn」, 2012년, doi:10.1002/nau.22325 Shibata Y. et al., 「Neuroreport」, 2011년, 22권, p.61-67 Lindstrom S. et al., 「Acta Physiol Scand」, 1991년, 141권, p.1-10 Geirsson G. et al., 「J Urol」, 1993년, 150권, 427-430 Mukerji G. et al., 「BMC Urol」, 2006년, 6권, p.6 J. Chem. Soc. perkin Trans. 1, 2002, p.207-210
본 발명은 신규한 피라졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 신규한 피라졸 유도체를 찾아내기 위해 예의 검토했다. 그 결과, 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 강력한 TRPM8 저해 작용이 있는 것을 발견하고, 본 발명을 이루게 되었다.
즉 상기 과제를 해결하기 위한 수단은 하기와 같다.
[1] 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염:
Figure 112018007419813-pct00002
[식 중,
환 A는 C3- 6사이클로알킬, C6- 10아릴 또는 헤테로환이고;
X는, 독립하여, CR4a 또는 질소 원자이고;
R1 및 R2는, 각각 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, 하이드록시, 아미노, 폼일, 하이드록시C1 - 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 사이아노, C1- 6알킬설폰일아미노, 이미다졸일, 1,3-다이옥솔일 또는 모노(다이)C1-6알콕시C1-6알킬이고;
R3은 수소 원자, 할로젠 원자, C1- 6알킬 또는 폼일이고;
R4 및 R4a는, 각각 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, 하이드록시, C1- 6알킬, C1-6알콕시, C1- 6알콕시C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 하이드록시C1 - 6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, 사이아노, 카바모일, C1- 6알콕시카본일C1 - 6알콕시, C7- 10아르알킬옥시, C7-10아르알킬옥시C1-6알콕시 또는 1,3-다이옥솔일이고;
환 B는 C6- 10아릴 또는 헤테로환이고;
R5는 수소 원자, C1- 6알킬, 모노(다이)하이드록시C1 - 6알킬, C1- 6알콕시(하이드록시)C1-6알킬, 카복시C1-6알킬 또는 C1-6알콕시카본일C1-6알킬이고;
R6a는 수소 원자, C(=O)R9, C(=O)NR10R11, -CR12R13R14 또는 이하의 식:
Figure 112018007419813-pct00003
((**)는 결합 위치를 나타냄)이고;
R7a는, 독립하여, 수소 원자, 불소 원자, 하이드록시, 하이드록시C1 - 6알킬, C1- 6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 아미노C1-6알킬이고;
R7b는, 독립하여, 수소 원자, 불소 원자 또는 C1- 6알킬이거나, R5 또는 R6a는 환 B와 합쳐져서 6원환 또는 R7a와 합쳐져서 5원환을 형성하고;
R6b는 수소 원자 또는 C1- 6알킬이고;
R8은 수소 원자, 할로젠 원자, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 하이드록시, 아미노, 사이아노, C1- 6알콕시카본일, C1- 6알콕시C1 - 6알콕시, 카바모일, C1- 6알콕시C1 - 6알킬, 카복시, 아자이드, 할로C1-6알킬 또는 테트라졸일이고;
R9는 하이드록시, C1- 6알킬 또는 하이드록시피롤리딘일이고;
R10 및 R11은, 각각 독립하여, 수소 원자, C1- 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, 모노(다이)C1-6알킬아미노C1-6알킬, 피롤리딘일 또는 피페리딘일이고;
R12, R13 및 R14는, 각각 독립하여, 수소 원자, 하이드록시, C1- 6알킬, NR15R16, R15R16N-C1-6알킬, C1- 6알콕시, 모노(다이)하이드록시C1 - 6알킬, 카바모일, C7- 10아르알킬옥시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 불소 원자 또는 플루오로C1-6알킬이고;
R15는 수소 원자, C1- 6알킬, (C1- 6알킬)카본일또는 C7- 10아르알킬이고;
R16은 수소 원자, C1- 6알킬 또는 C7- 10아르알킬이고;
R17은 수소 원자 또는 C1-6알킬이며;
n은 0, 1 또는 2이다.].
[2] 환 A가 C3- 6사이클로알킬, C6- 10아릴, 피리딜, 벤조[1,3]다이옥솔일 또는 싸이엔일이고;
환 B가 C6- 10아릴 또는 이하로 이루어지는 군: 피리딜, 피리미딜, 피페리딘일, 모폴린일, 싸이아졸일, 피라진일, 피라졸일, 이미다졸일, 피리다진일, 아자인돌리딘일, 인돌일, 아이소퀴놀일, 트라이아졸일, 테트라졸일 및 다이하이드로피리미딘일로부터 선택되는 헤테로환인 [1] 기재의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[3] n이 1인 [2] 기재의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[4] 환 A가 페닐이며;
X가 CR4a인 [3] 기재의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[5] R5가 수소 원자인 [4] 기재의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[6] R6a가 수소 원자, C(=O)R9, C(=O)NR10R11, -CR12R13R14 또는 이하의 식:
Figure 112018007419813-pct00004
((**)는 결합 위치를 나타냄)이고;
R7a가 수소 원자, 불소 원자, 하이드록시, 하이드록시C1 - 6알킬, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 아미노C1-6알킬이며;
R7b가 수소 원자, 불소 원자 또는 C1- 6알킬이거나;
R6a가 환 B 또는 R7a와 합쳐져서 이하의 식:
Figure 112018007419813-pct00005
를 형성하는((**)는 결합 위치를 나타냄), [5] 기재의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[7] X가 CH인 [6] 기재의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[8] R1 및 R2가 동시에 수소 원자가 아닌 [7] 기재의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[9] R6b, R7a 및 R7b가 수소 원자인 [8] 기재의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[10] R6a가 -CR12R13R14이며;
R12가 하이드록시 또는 모노(다이)하이드록시C1 - 6알킬인, [1]∼[9] 중 어느 하나에 기재의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[11] 이하의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
Figure 112018007419813-pct00006
Figure 112018007419813-pct00007
또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[12] [1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 및 의약품 첨가물을 포함하는 의약 조성물.
[13] 구심성 신경의 과잉 흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 의약 조성물인, [12]에 기재된 의약 조성물.
또 하나의 실시태양으로서 상기 과제를 해결하기 위한 수단은 하기 [14] 및 [15]이다.
[14] 상기 [1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효량 투여하는 것으로 이루어지는, 구심성 신경의 과잉 흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
[15] 구심성 신경의 과잉 흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용의 의약 조성물을 제조하기 위한, [1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 국제공개 2009/012430호 기재의 방법에 준한, Icilin 유발 wet-dog shake 억제 작용 확인 시험에 있어서, 강력한 억제 작용을 나타냈다. 따라서, 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 구심성 신경의 과잉 흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방약으로서 유용하다.
본 명세서에 있어서의 용어에 대해 설명한다.
「할로젠 원자」란 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이다.
「C1- 6알킬」이란 탄소수 1∼6의 분지되어 있어도 되는 알킬기를 의미한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸뷰틸, 2-메틸뷰틸, 1,2-다이메틸프로필, n-헥실, 아이소헥실 등을 들 수 있다.
「C1- 6알콕시」란 탄소수 1∼6의 분지되어 있어도 되는 알콕시기를 의미한다. 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
「할로C1 - 6알킬」이란 1∼5개의 동종 또는 이종의 할로젠 원자로 치환된 상기 C1-6알킬을 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 1,1-다이플루오로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 3-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 1-플루오로프로필, 3,3-다이플루오로프로필, 2,2-다이플루오로프로필, 1,1-다이플루오로프로필, 1-플루오로뷰틸, 1-플루오로펜틸, 1-플루오로헥실 등을 들 수 있다.
「플루오로C1 - 6알킬」이란 1∼5개의 불소 원자로 치환된 상기 C1- 6알킬을 의미한다.
「할로C1 - 6알콕시」란 1∼5개의 동종 또는 이종의 할로젠 원자로 치환된 상기 C1-6알콕시를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2-클로로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-다이플루오로에톡시, 1,1-다이플루오로에톡시, 1,2-다이플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시, 2,2,2-트라이클로로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 2-플루오로프로폭시, 1-플루오로프로폭시, 3,3-다이플루오로프로폭시, 2,2-다이플루오로프로폭시, 1,1-다이플루오로프로폭시, 4-플루오로뷰톡시, 5-플루오로펜틸옥시, 6-플루오로헥실옥시 등을 들 수 있다.
「하이드록시C1 - 6알킬」이란 하이드록시로 치환된 상기 C1- 6알킬을 의미한다. 예를 들면, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로페인-2-일, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시프로필 등을 들 수 있다.
「모노(다이)하이드록시C1 - 6알킬」이란 1 또는 2개의 하이드록시로 치환된 상기 C1- 6알킬을 의미한다. 예를 들면, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로페인-2-일, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시프로필, 1,2-다이하이드록시에틸, 1,3-다이하이드록시프로필 등을 들 수 있다.
「하이드록시C1 - 6알콕시」란 하이드록시로 치환된 상기 C1- 6알콕시를 의미한다. 예를 들면, 하이드록시메톡시, 1-하이드록시에톡시, 2-하이드록시프로페인-2-일옥시, 2-하이드록시에톡시, 2-하이드록시-2-메틸프로폭시, 3-하이드록시프로폭시 등을 들 수 있다.
「C1- 6알콕시C1 - 6알킬」이란 상기 C1- 6알콕시가 치환한 상기 C1- 6알킬을 의미한다.
「모노(다이)C1 - 6알콕시C1 - 6알킬」이란 1 또는 2개의 상기 C1- 6알콕시가 치환한 상기 C1-6알킬을 의미한다. 다이 치환의 경우의 C1-6알콕시는 각각 상이해도 된다.
「C1- 6알콕시C1 - 6알콕시」란 상기 C1- 6알콕시가 치환한 상기 C1- 6알콕시를 의미한다.
「C6- 10아릴」이란 페닐 또는 나프틸을 말한다.
「C7- 10아르알킬」이란 페닐로 치환된 탄소수 1∼4개의 알킬을 의미한다. 예를 들면, 벤질, 페네틸 등을 들 수 있다.
「C7- 10아르알킬옥시」이란 페닐로 치환된 탄소수 1∼4개의 알콕시를 의미한다. 예를 들면, 벤질옥시, 페네틸옥시 등을 들 수 있다.
「(C7- 10아르알킬옥시)C1- 6알킬」이란 상기 C7- 10아르알킬옥시가 치환한 상기 C1- 6알킬을 의미한다.
「(C7- 10아르알킬옥시)C1- 6알콕시」란 상기 C7- 10아르알킬옥시가 치환한 상기 C1- 6알콕시를 의미한다.
「카복시C1 - 6알킬」이란 카복시로 치환된 상기 C1- 6알킬을 의미한다.
「아미노C1 - 6알킬」이란 아미노로 치환된 상기 C1- 6알킬을 의미한다.
「모노(다이)C1 - 6알킬아미노C1 - 6알킬」이란 상기 C1- 6알킬로 모노 또는 다이 치환된 상기 아미노C1 - 6알킬을 말한다. 다이 치환의 경우의 C1- 6알킬은 각각 상이해도 된다.
「C1- 6알킬설폰일아미노」란 (C1- 6알킬)-SO2NH-로 표시되는 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설폰일아미노, 에틸설폰일아미노, 프로필설폰일아미노, 아이소프로필설폰일아미노, 뷰틸설폰일아미노, 아이소뷰틸설폰일아미노, sec-뷰틸설폰일아미노, 펜틸설폰일아미노, 헥실설폰일아미노 등을 들 수 있다.
「(C1- 6알킬)카본일」이란 상기 C1- 6알킬이 치환한 카본일을 의미한다. 예를 들면, 아세틸, 에틸카본일, 프로필카본일, 아이소프로필카본일, 아이소뷰틸카본일, 뷰틸카본일, sec-뷰틸카본일, tert-뷰틸카본일, 펜틸카본일, 헥실카본일 등을 들 수 있다.
「C1- 6알콕시카본일」이란 상기 C1- 6알콕시가 치환한 카본일을 의미한다. 예를 들면, 메톡시카본일, 에톡시카본일, 프로폭시카본일, 아이소프로폭시카본일, 아이소뷰톡시카본일, 뷰톡시카본일, sec-뷰톡시카본일, tert-뷰톡시카본일, 펜틸옥시카본일, 헥실옥시카본일 등을 들 수 있다.
「C1- 6알콕시카본일C1 - 6알킬」이란 상기 C1- 6알콕시카본일이 치환한 상기 C1- 6알킬을 의미한다.
「C1- 6알콕시카본일C1 - 6알콕시」란 상기 C1- 6알콕시카본일이 치환한 상기 C1- 6알콕시를 의미한다.
「C3- 6사이클로알킬」이란 탄소수 3∼6개의 단환성 포화 지환식 탄화수소를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 들 수 있다.
「C1- 6알콕시(하이드록시)C1 - 6알킬」이란 C1- 6알콕시와 하이드록시가 치환한 상기 C1- 6알킬을 말한다. 예를 들면, 1-하이드록시-2-메톡시에틸, 1-하이드록시-3-메톡시프로필, 2-하이드록시-3-메톡시프로필, 1-메톡시-2-하이드록시에틸, 1-메톡시-3-하이드록시프로필, 2-메톡시-3-하이드록시프로필 등을 들 수 있다.
「헤테로환」이란 유황 원자, 산소 원자, 및 질소 원자 중에서 선택된 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로환을 나타내고, 예를 들면, 퓨릴, 싸이엔일, 피롤일, 아제핀일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 아이소옥사졸일, 싸이아졸일, 아이소싸이아졸일, 1,2,3-옥사다이아졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 싸이아 다이아졸일, 피란일, 피리딜, 1-옥사이드피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 퓨라잔일 등의 방향족 헤테로환, 피롤린일, 이미다졸린일, 피라졸린일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로싸이오피란일, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로피리미딘일 등의 불포화 헤테로환, 및 모폰일, 싸이오모폰일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일 등의 포화 헤테로환을 들 수 있다. 또한, 상기 「헤테로환」은 다른 환식 기와 축환해 있어도 되고, 예를 들면, 아이소벤조퓨란일, 벤조옥사졸일, 벤조아이소옥사졸일, 벤조싸이아졸일, 벤조아이소싸이아졸일, 크로멘일, 크로마논일, 잔텐일, 펜옥사티인일, 인돌리딘일, 아이소인돌리딘일, 인돌일, 인다졸일, 퓨란일, 퀴놀리딘일, 아이소퀴놀일, 퀴놀일, 프탈라진일, 나프틸리딘일, 퀸옥살린일, 퀴나졸린일, 카바졸일, 카볼린일, 아크리딘일, 아이소인돌린일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피라진일, 벤조[1,3]다이옥솔일, 벤조싸이엔일, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진일, 아자인돌리딘일 등을 들 수 있다.
환 A의 「헤테로환」으로서 바람직하게는 피리딜, 벤조[1,3]다이옥솔일 또는 싸이엔일을 들 수 있다.
환 B의 「헤테로환」으로서 바람직하게는 피리딜, 피리미딜, 피페리딘일, 모폴린일, 싸이아졸일, 피라진일, 피라졸일, 이미다졸일, 피리다진일, 아자인돌리딘일, 인돌일, 아이소퀴놀일, 트라이아졸일, 테트라졸일 또는 다이하이드로피리미딘일을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 2-피리딜, 2-피리미딜, 1-피라졸일, 1,2,3-트라이아졸-2-일, 2-싸이아졸일, 또는 4-싸이아졸일을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물에는, 광학이성체, 기하이성체, 호변이성체 등과 같은 입체 이성체도 포함된다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 광학이성체는 각 부제 탄소 원자에 있어서의 입체 배치가 R 배치 또는 S 배치의 어느 입체 배치이어도 된다. 또한 어느 광학이성체도 본 발명에 포함되고, 그것들의 광학이성체의 혼합물도 포함된다. 또한, 광학활성체의 혼합물에 있어서, 등량의 각 광학이성체로 이루어지는 라세미체도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물이 라세미체의 고체 또는 결정인 경우, 라세미 화합물, 라세미 혼합물 및 라세미 고용체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, 기하이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 그 기하이성체의 어느 것도 포함한다.
또한 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, 호변이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 그 호변이성체의 어느 것도 포함한다. 예를 들면, 이하의 식 (I) 및 식 (I')과 같은 호변이성체를 들 수 있다.
Figure 112018007419813-pct00008
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물은, 필요에 따라 상법에 따라서, 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 이러한 염으로서는 산 부가염 또는 염기와의 염을 들 수 있다.
산 부가염으로서는 염산, 브로민화 수소산, 아이오딘화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 산 부가염, 폼산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 메테인설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 프로피온산, 시트르산, 석신산, 타타르산, 퓨마르산, 뷰티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산(능금산), 탄산, 글루탐산, 아스파르트산 등의 유기산과의 산 부가염 등을 들 수 있다.
염기와의 염으로서는 소듐염, 포타슘염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 무기염기와의 염, 피페리딘, 모폴린, 피롤리딘, 아르기닌, 리신 등의 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
또한 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에는 수화물, 에탄올 등의 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.
TRPM8은 척수후근신경절이나 삼차신경절 등에 발현이 확인되는 양이온 채널이다. TRPM8 저해약은 TRPM8을 통한 세포 내로의 양이온 유입량을 감소시켜, 세포 내 양이온 농도의 상승을 억제한다. 이 작용에 따라, TRPM8 저해약은 과잉으로 흥분한 구심성 신경 활동을 억제함으로써, 하부요로증상(LUTS), 그 중에서도 과활동방광(OAB) 등의 증상의 치료 또는 예방약으로서 유용하다.
또한 TRPM8 저해 작용은 TRPM8 작동약인 Icilin 투여에 의해 유발되는 wet-dog shake 작용을 억제하는 효력에 의해 평가할 수 있다. 또한 J. Urol., 2001, 166, 1142 기재의 방법에 준한, 아세트산 유발 배뇨근 과활동 방광의 배뇨 간격에 대한 연장 작용 확인 시험에 의해, 과활동 방광(OAB)에 대한 효과를 평가할 수 있다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 다른 태양으로서는
환 A가 페닐이고;
X가 CR4a이고;
R1이 수소 원자이고;
R2가 할로젠 원자이고;
R3이 수소 원자 또는 할로젠 원자이고;
R4 및 R4a가, 각각 독립하여, 수소 원자 또는 할로젠 원자이고;
환 B가 페닐, 2-피리딜, 2-피리미딜, 1,2,3-트라이아졸-2-일 또는 1-피라졸일이고;
R5가 수소 원자이고;
R6a가 C(=O)NR10R11 또는 -CR12R13R14이고;
R7a가 수소 원자 또는 C1- 6알킬이고;
R7b가 수소 원자이고;
R6b가 수소 원자이고;
R8이 수소 원자 또는 할로젠 원자이고;
R10 및 R11이 수소 원자이고;
R12, R13 및 R14가, 각각 독립하여, 수소 원자, 하이드록시, C1- 6알콕시, 하이드록시C1-6알킬 또는 불소 원자이며;
n이 1이다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 다른 태양으로서는
환 A가 페닐이고;
X가 CR4a이고;
R1이 수소 원자 또는 할로젠 원자이고;
R2가 수소 원자 또는 할로젠 원자이고;
R3이 수소 원자 또는 할로젠 원자이고;
R4 및 R4a가, 각각 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자 또는 할로C1 - 6알콕시이고;
환 B가 페닐, 2-피리딜, 2-피리미딜, 2-싸이아졸일, 4-싸이아졸일, 1-피라졸일, 2-이미다졸일 또는 1,2,3-트라이아졸-2-일이고;
R5가 수소 원자이고;
R6a가 수소 원자, C(=O)NR10R11, -CR12R13R14 또는 이하의 식:
Figure 112018007419813-pct00009
((**)는 결합 위치를 나타냄)이고;
R7a가 수소 원자, 불소 원자, 하이드록시, C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시이고;
R7b가 수소 원자, 불소 원자 또는 C1- 6알킬이고
R6b가 수소 원자 또는 C1- 6알킬이고;
R8이 수소 원자, 할로젠 원자, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 사이아노또는 할로C1 - 6알킬이고;
R10 및 R11이 수소 원자이고;
R12, R13 및 R14가, 각각 독립하여, 수소 원자, 하이드록시, C1- 6알콕시C1 - 6알킬, C1-6알킬, NR15R16, C1- 6알콕시, 모노(다이)하이드록시C1 - 6알킬, 카바모일, 불소 원자 또는 플루오로C1-6알킬이고;
R15 및 R16이 수소 원자이며;
n이 1이다.
또 하나의 실시태양으로서, 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, R5 또는 R6a가 환 B와 합쳐져서 형성하는 6원환은 이하의 식으로 표시되는 기이다.
Figure 112018007419813-pct00010
식 중, 기호는 상기 [1]과 동일한 의미이다.
또 하나의 실시태양으로서, 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, R5 또는 R6a가 R7a와 합쳐져서 형성하는 5원환은 이하의 식으로 표시되는 기이다.
Figure 112018007419813-pct00011
식 중, R18은 아미노, 또는 하이드록시C1 - 6알킬이며, 그 이외의 기호는 상기 [1]과 동일한 의미이다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 이하에 상세히 설명하는 방법 혹은 그것에 준한 방법, 또는 기타 문헌 기재의 방법 혹은 그것들에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1에 나타낸 화합물 (4)는 Journal of Organic Chemistry, 77(8), 3887-3906; 2012년에 기재된 방법 혹은 그것에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112018007419813-pct00012
(식 중, 환 A, R1, R2, R4 및 X는 상기와 동의임)
화합물 (1) 및 화합물 (2)는 각각 시판품을 사용하는 것 이외에, 문헌 기재의 방법 혹은 그것들에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
화합물 (4)는 반응식 2에 나타내는 방법에 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112018007419813-pct00013
(식 중, 환 A, R1, R2, R4 및 X는 상기와 동의이고; U는 염소 원자, 브로민 원자, 아이오딘 원자 등의 탈리기이며; Ra는 C1-6알킬임)
공정 2-1
화합물 (5)를 용매 중, 화합물 (6)과 반응시키고, 이어서 염기의 존재하, 화합물 (2)와 반응시킴으로써, 화합물 (7)을 제조할 수 있다. 사용할 수 있는 용매로서는 톨루엔, 벤젠, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인 등을 들 수 있다. 염기로서는 수산화 소듐, 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드, tert-뷰톡시포타슘, 탄산 포타슘, 탄산 세슘 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 0℃∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 2시간∼3일간이다.
화합물 (5) 및 화합물 (2)는 각각 시판품을 사용하는 것 이외에, 문헌 기재의 방법 혹은 그것들에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
공정 2-2
화합물 (7)을 용매 중, RaOH, 염기, 팔라듐 촉매의 존재하, 일산화 탄소와 반응시킴으로써, 화합물 (8)을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드 등을 들 수 있다. RaOH로서는 n-프로판올, n-뷰탄올 등을 들 수 있다. 염기로서는 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 아세트산 팔라듐(II), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II)다이클로라이드, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라, 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 비스(아다만테인-1-일)(뷰틸)포스핀 등의 배위자를 첨가하여 행할 수 있다. 그 반응온도는 실온∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 2시간∼3일간이다.
공정 2-3
화합물 (8)을 용매 중, 염기를 사용하여 가수분해함으로써, 화합물 (4)를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 물, 그것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 수산화 소듐, 수산화 포타슘, 수산화 리튬 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 실온∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼3일간이다. 또한, 본 공정에서는, 필요에 따라 산 가수분해, 가수소화 분해를 사용할 수도 있고, 그것들의 방법으로서는 Theodra W. Greene & Peter G. M. Wuts저편, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, fourth edition, Wiley-Interscience, 2006년에 기재된 방법을 들 수 있다.
화합물 (7)은 반응식 3에 나타내는 방법에 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112018007419813-pct00014
(식 중, 환 A, R1, R2, R4, X 및 U는 상기와 동의임)
공정 3
공정 2-1과 동일한 방법으로, 화합물 (9), 화합물 (6), 염기 및 화합물 (10)으로부터 화합물 (7)을 제조할 수 있다.
화합물 (10) 및 화합물 (9)는 각각 시판품을 사용하는 것 이외에, 문헌 기재의 방법 혹은 그것들에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
화합물 (13) 또는 화합물 (13a)는 반응식 4에 나타내는 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112018007419813-pct00015
(식 중, 환 A, R1, R2, R4, X, U 및 Ra는 상기와 동의이고; R3a는 불소 원자 또는 염소 원자이며; P는 수소 원자 또는 보호기임)
공정 4-1
R3a가 불소 원자일 때, 화합물 (7a)를 용매 중, 불소화제와 반응시켜, 화합물 (11)을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 아세토나이트릴, 아세톤, 다이클로로메테인, 1,2-다이클로로에테인 등을 들 수 있다. 불소화제로서는 N-플루오로-N'-(클로로메틸)트라이에틸렌다이암모늄(비스테트라플루오로보레이트), N-플루오로벤젠설폰이미드, 1-플루오로-2,4,6-트라이메틸피리디늄테트라플루오로보레이트 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 0℃∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼3일간이다.
공정 4-2
R3a가 염소 원자일 때, 화합물 (7a)를 용매 중, 염소화제와 반응시켜, 화합물 (11)을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 다이클로로메테인, 아세토나이트릴, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 테트라하이드로퓨란 등을 들 수 있다. 염소화제로서는 N-클로로석신이미드, 싸이온일클로라이드 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 0℃∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼3일간이다.
공정 4-3∼공정 4-4
공정 2-2∼공정 2-3과 동일한 방법으로, 화합물 (11)로부터 화합물 (13)을 제조할 수 있다.
화합물 (15) 또는 (15a)는 반응식 5에 나타내는 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112018007419813-pct00016
(식 중, 환 A, R1, R2, R4, X, P 및 Ra는 상기와 동의이고; R3b는 브로민 원자이며, R3c는 C1-6알킬임)
공정 5-1
화합물 (8a)를 용매 중, 브로민화제와 반응시킴으로써, 화합물 (12)를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 다이클로로메테인, 클로로폼, 아세토나이트릴, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 테트라하이드로퓨란 등을 들 수 있다. 브로민화제로서는 N-브로모석신이미드, 트라이브로모아이소사이아누르산, 브로민 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 0℃∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼3일간이다.
공정 5-2
화합물 (12)를 용매 중, 염기, 팔라듐 촉매 존재하, 알킬보론산 또는 그 무수물과 반응시킴으로써, 화합물 (14)를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 톨루엔, 아세토나이트릴, N,N-다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산 세슘, 탄산 포타슘, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 알킬보론산 또는 그 무수물로서는 트라이메틸보록신, 메틸보론산, 에틸보론산, 뷰틸보론산 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 아세트산 팔라듐(II), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II)다이클로라이드, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라, 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 비스(아다만테인-1-일)(뷰틸)포스핀 등의 배위자를 첨가하여 행해도 된다. 그 반응온도는 0℃∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼3일간이다.
공정 5-3
공정 2-3과 동일한 방법으로, 화합물 (14)로부터 화합물 (15)를 제조할 수 있다.
광학 활성인 화합물 (21)은 반응식 6에 나타내는 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112018007419813-pct00017
(식 중, R6a, R6b, R7a 및 R7b는 상기와 동의이고; 환 B1은 C6- 10아릴 또는, NH를 포함하지 않는 헤테로환이고; R8'은 하이드록시, 아미노, 카바모일 및 카복시를 제외한 R8이며(R8은 상기와 동의임): *은 키랄 원자임)
공정 6-1
화합물 (17)을 용매 중, 루이스산의 존재하, 화합물 (16)과 반응시켜, 화합물 (19)를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 테트라하이드로퓨란, 사이클로펜틸메틸에터, 1,4-다이옥세인, 톨루엔 등을 들 수 있다. 루이스산으로서는 오쏘타이타늄산 테트라에틸, 오쏘타이타늄산 테트라아이소프로필 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 0℃∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼3일간이다.
화합물 (16) 및 화합물 (17)은 각각 시판품을 사용하는 것 이외에, 문헌 기재의 방법 혹은 그것들에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
공정 6-2
화합물 (18)을 용매 중, 염기의 존재하, 화합물 (19)와 반응시킴으로써, 화합물 (20)을 제조할 수 있다. 이러한 Ellman's imine을 사용한 광학 활성인 아민의 합성법은 당업자에게는 주지이며, 예를 들면, Chemical Reviews 2010, 110, 3600-3740에 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 사용되는 용매로서는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 톨루엔 등을 들 수 있다. 염기로서는 n-뷰틸리튬, 리튬다이아이소프로필아마이드, 비스(트라이플루오로메테인설폰일)이미드리튬 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 -78℃∼실온이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼12시간이다.
화합물 (18)은 시판품을 사용하는 것 이외에, 문헌 기재의 방법 혹은 그것들에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
공정 6-3
화합물 (20)을 용매 중, 산을 사용함으로써, 화합물 (21)을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴, 물, 그것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 산으로서는 염화 수소, 트라이플루오로아세트산, 아세트산, 황산 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 0℃∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분간∼1일간이다.
화합물 (21a) 또는 화합물 (21b)는 반응식 7에 나타내는 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112018007419813-pct00018
(식 중, 환 B, R6a, R6b, R7a, R7b, R8 및 U는 상기와 동의이며; Q는 보호기임)
공정 7-1
화합물 (22)를 용매 중, 염기의 존재하, 유기 인 화합물 및 아이오딘화제와 반응시킴으로써, 화합물 (23)을 제조할 수 있다. 이러한 유기 인 화합물 및 아이오딘화제를 사용한, 하이드록시로부터 아이오딘 원자로의 치환은 당업자에게는 주지이며, 예를 들면, Angewandte Chemie International Edition in English 1975, 14, 801-811에 기재된 방법 혹은 그것에 준한 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 사용되는 용매로서는 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 다이클로로메테인, 아세톤, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 등을 들 수 있다. 염기로서는 이미다졸, 피리딘 등을 들 수 있다. 아이오딘화제로서는 아이오딘, 아이오딘화 소듐 등을 들 수 있다. 유기 인 화합물로서는 트라이페닐포스핀, 트라이(n-뷰틸)포스핀 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 0℃∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다. 화합물 (22)는 시판품을 사용하는 것 이외에, 문헌 기재의 방법 혹은 그것들에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
공정 7-2
화합물 (23)을 용매 중, 아연과 반응시키고, 이어서 팔라듐 촉매 존재하, 화합물 (24)와 반응시킴으로써, 화합물 (21a)를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 아세트산 팔라듐(II), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II)다이클로라이드, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 다이클로로비스[다이-tert-뷰틸(4-다이메틸아미노페닐)포스피노]팔라듐(II) 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 0℃∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다.
화합물 (24)는 시판품을 사용하는 것 이외에, 문헌 기재의 방법 혹은 그것들에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
화합물 (21c) 또는 화합물 (21d)는 반응식 8에 나타내는 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112018007419813-pct00019
(식 중, R6a, R6b, R7a, R7b, R8 및 Q는 상기와 동의이고; 환 B2는 NH를 포함하는 헤테로환이고; 환 B3은 질소 함유 헤테로환이며; Y는 메테인설폰일옥시, p-톨루엔설폰일옥시, 아이오딘 원자 등의 탈리기임)
공정 8-1
화합물 (22)를 용매 중, 염기 존재하, 할로젠화 설폰일 또는 설폰산 무수물과 반응시킴으로써, 화합물 (25)를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 다이클로로메테인, 1,2-다이클로로에테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등을 들 수 있다. 염기로서는 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 할로젠화 설폰일로서는 p-톨루엔설폰일클로라이드, 메테인설폰일클로라이드 등을 들 수 있다. 설폰산 무수물로서는 트라이플루오로메테인설폰산 무수물 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 0℃∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다.
공정 8-2
화합물 (25)를 용매 중, 염기의 존재하, 화합물 (26)과 반응시킴으로써, 화합물 (21c)를 제조할 수 있다. 또한 화합물 (25)를 용매 중, 염기의 존재하 반응시켜, 화합물 (27)을 제조하고, 이어서, 화합물 (26)과 반응시킴으로써, 화합물 (21c)를 제조할 수도 있다. 사용되는 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산 세슘, 탄산 포타슘, 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, tert-뷰톡시포타슘, 수소화 소듐 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 0℃∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼3일간이다.
화합물 (26)은 시판품을 사용하는 것 이외에, 문헌 기재의 방법 혹은 그것들에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
화합물 (21d)는 반응식 9에 나타내는 방법에 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112018007419813-pct00020
(식 중, 환 B2, 환 B3, R6a, R6b, R7a, R7b 및 R8은 상기와 동의이며; W는 메테인설폰일옥시, p-톨루엔설폰일옥시 등의 탈리기임)
공정 9-1
화합물 (28)을 용매 중, 아조 시약의 존재하, 유기 인 화합물과 반응시킴으로써, 화합물 (29)를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 1,4-다이옥세인, 톨루엔 등을 들 수 있다. 유기 인 화합물로서는 트라이페닐포스핀, 트라이(n-뷰틸)포스핀 등을 들 수 있다. 아조 시약으로서는 아조다이카복실산 다이아이소프로필에스터, 아조다이카복실산 다이에틸에스터, 아조다이카본일다이피페라진 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 실온∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼2일간이다.
화합물 (28)은 시판품을 사용하는 것 이외에, 문헌 기재의 방법 혹은 그것들에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
공정 9-2
화합물 (29)를 용매 중, 염기의 존재 또는 비존재하, 화합물 (26)과 반응시킴으로써, 화합물 (30)을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산 세슘, 탄산 포타슘, 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, tert-뷰톡시포타슘, 수소화 소듐 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 0℃∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼2일간이다.
공정 9-3
공정 8-1과 동일한 방법으로, 화합물 (30)으로부터 화합물 (31)을 제조할 수 있다.
공정 9-4
화합물 (31)을 용매 중, 아자이드화 시약과 반응시킴으로써, 화합물 (32)를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 1,4-다이옥세인, 톨루엔 등을 들 수 있다. 아자이드화 시약으로서는 아자이드화 소듐 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 실온∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼2일간이다.
공정 9-5
화합물 (32)를 용매 중, 촉매의 존재하, 수소와 반응시킴으로써, 화합물 (21d)를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 아세트산 에틸, 테트라하이드로퓨란, 아세트산 등을 들 수 있다. 촉매로서는 팔라듐탄소, 백금 탄소 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 실온∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다. 또한 화합물 (32)를 용매 중, 유기 인 화합물과 물을 반응시킴으로써, 화합물 (21d)를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인 등을 들 수 있다. 유기 인 화합물로서는 트라이페닐포스핀, 트라이(n-뷰틸)포스핀 등을 들 수 있다.
그 반응온도는 실온∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼3일간이다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물은 반응식 10에 나타내는 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112018007419813-pct00021
(식 중, 환 A, 환 B, R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, R7a, R7b, R8, X 및 n은 상기와 동의임)
공정 10-1
화합물 (33)을 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하, 축합제 및 화합물 (34)와 반응시킴으로써, 식 (I)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, N,N-다이메틸아세트아마이드, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 1,4-다이옥세인, 톨루엔, 메탄올, 물 등을 들 수 있다. 염기로서는 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다. 축합제로서는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드, N,N'-카본일다이이미다졸, 1H-벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트, 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄클로라이드, 무수 프로필포스폰산 등을 들 수 있다.
또한, 필요에 따라, 1-하이드록시벤조트라이아졸, 1-하이드록시아자벤조트라이아졸 등의 활성화제를 첨가하여 행해도 된다. 그 반응온도는 실온∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼7일간이다.
화합물 (33) 및 화합물 (34)는 각각 시판품을 사용하는 것 이외에, 문헌 기재의 방법 혹은 그것들에 준한 방법에 따라 제조할 수도 있다.
공정 10-2
화합물 (33)을 용매 중, 염기 및 축합제 존재하에서 반응시켜, 화합물 (35)를 제조한 후, 화합물 (34)와 반응시킴으로써, 식 (I)로 표시되는 화합물을 제조할 수도 있다. 사용되는 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, N,N-다이메틸아세트아마이드, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 1,4-다이옥세인, 톨루엔, 메탄올, 물 등을 들 수 있다. 염기로서는 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다. 축합제로서는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드, N,N'-카본일다이이미다졸, 1H-벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트, 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄클로라이드, 무수 프로필포스폰산 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라, 1-하이드록시벤조트라이아졸, 1-하이드록시아자벤조트라이아졸 등의 활성화제를 첨가하여 행해도 된다. 그 반응온도는 실온∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼7일간이다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물은 반응식 11에 나타내는 방법에 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112018007419813-pct00022
(식 중, 환 A, 환 B, R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, R7a, R7b, R8, Q, X 및 n은 상기와 동의임)
공정 11-1
공정 10-1과 동일한 방법으로, 화합물 (33a)로부터 화합물 (Ia)를 제조할 수 있다.
화합물 (33a)는 시판품을 사용하는 것 이외에, 문헌 기재의 방법 혹은 그것들에 준한 방법에 따라 제조할 수도 있다.
공정 11-2
화합물 (33a)를 용매 중, 염소화제와 반응시켜, 화합물 (36)을 제조한 후, 염기 존재하 또는 비존재하, 화합물 (34)와 반응시킴으로써, 화합물 (Ia)를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 다이클로로메테인, 1,2-다이클로로에테인 등을 들 수 있다. 염소화제로서는 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로펜일아민, 싸이온일클로라이드, 옥살일클로라이드 등을 들 수 있다. 염기로서는 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라, N,N-다이메틸폼아마이드 등의 활성화제를 첨가하여 행해도 된다. 그 반응온도는 실온∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼3일간이다.
상기에 나타낸 반응식은 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 제조중간체를 제조하기 위한 방법의 예시이다. 이것들은 당업자가 용이하게 이해할 수 있는 반응식으로의 여러 개변이 가능하다.
또한 작용기의 종류에 따라 보호기가 필요한 경우에는, 상법에 따라 적당히 보호 및 탈보호의 조작을 조합하여 실시할 수 있다. 보호기의 종류, 보호, 탈보호에 관해서는, 예를 들면, Theodra W. Greene & Peter G. M. Wuts저편, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, fourth edition, Wiley-Interscience, 2006년 또는 Peter G. M. Wuts저편, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, fifth edition, Wiley-Interscience, 2014년에 기재된 방법을 들 수 있다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제조하기 위해 사용되는 중간체는, 필요에 따라, 당해 분야에 있어서의 당업자에게 있어서 주지의 단리·정제 수단인 용매 추출, 정석·재결정, 크로마토그래피, 분취 고속 액체 크로마토그래피 등에 의해, 단리·정제할 수 있다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물은 용법에 따라 여러 제형의 것이 사용된다. 이러한 제형으로서는 예를 들면, 산제, 과립제, 세립제, 드라이시럽제, 정제, 캡슐제, 주사제, 액제, 연고제, 좌제, 첨부제, 설하제 등을 들 수 있고, 경구 또는 비경구적으로 투여된다.
이들 의약 조성물은, 그 제형에 따라 공지의 수법에 의해, 적절한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제 등의 의약품 첨가물과 적당히 혼합 또는 희석·용해함으로써 조제할 수 있다. 또한 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 TRPM8 저해약 이외의 약제를 조합하여 사용하는 경우에는, 각각의 활성 성분을 동시 또는 각각 상기와 마찬가지로 제제화함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 Icilin 유발 wet-dog shake 억제 작용 확인 시험에 있어서 TRPM8 저해에 근거하는 강력한 억제 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약은 TRPM8 저해 작용에 의해, TRPM8의 활성화에 기인하는 질환 혹은 증상의 치료 또는 예방약으로서 사용할 수 있다.
「TRPM8의 활성화에 기인하는 질환 혹은 증상」은 구심성 신경의 과잉 흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상을 의미한다.
「구심성 신경의 과잉 흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상」에는, 불안, 울병, 하부요로증상(LUTS), 통증, 순환장애, 가려움, 마비, 두드러기 등이 포함된다.
하나의 실시태양으로서 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 구심성 신경의 과잉 흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상 중, 하부요로증상(LUTS) 또는 통증의 치료 또는 예방약으로서 특히 유용하다.
「하부요로증상(LUTS)」이란 하부요로 기능 장애 등에 의해 야기되는 증상을 말하며, 「하부요로 기능 장애」로서는 과활동 방광, 배뇨근 과활동, 야간 빈뇨, 간질성 방광염 등의 방광염, 만성 전립선염 등의 전립선염, 방광통 증후군, 과지각 방광 증후군, 요실금, 전립선 비대증, 요도협착 등을 들 수 있다. 바람직하게는 과활동 방광, 배뇨근 과활동, 간질성 방광염, 방광통 증후군을 들 수 있다.
「순환장애」로서는 한랭성 비염, 레이노병 등을 들 수 있다.
「통증」으로서는 치통, 옥살리플라틴 유발 말초신경 장애, 편두통, 술후통, 냉이질통, 항암제 유발 말초신경동통, 당뇨병성 말초신경 장애를 들 수 있다. 바람직하게는, 치통, 옥살리플라틴 유발 말초신경 장애, 편두통, 술후통, 냉이질통을 들 수 있다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 TRPM8 저해약 이외의 적어도 1종의 약제와 적당히 조합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 조합하여 사용할 수 있는 약제로서는 오피오이드 진통약, 비스테로이드계 항염증약(NSAID), 바비튜레이트계 진정약, 진정작용을 갖는 벤조다이아제핀계 약제, 진정 작용을 갖는 H1 브로커, 진정제, 골격근 이완약, NMDA 수용체 길항약, α아드레날린 수용체 작용약, 삼환계 항울약, 항경련약, 타키키닌 길항약(NK 길항약), 무스카린 수용체 길항약, COX-2 선택적 저해약, 콜타르 진통약, 신경차단약, TRPV1 작동약, TRPV1 저해약, β아드레날린 수용체 브로커, 국소마취약, 코티코스테로이드, 5-HT 수용체 작동약, 5-HT2A 수용체 길항약, 콜린 작동성 진통약, PDE5 저해약, PDE9 저해약, α2δ 리간드, 칸나비노이드, 대사형 글루탐산 수용체1 길항약(mGluR1 길항약), 대사형 글루탐산 수용체5 길항약(mGluR5 길항약), 세로토닌 재흡수 저해약, 노르아드레날린 재흡수 저해약, 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약, 유도형 일산화질소 합성 효소 저해제(iNOS 저해제), 아세틸콜린에스테라제 저해약(AChE 저해약), EP4 길항약, 로이코트리엔 B4 길항약, 5-리폭시게나제 저해제, 소듐 채널 브로커, 5-HT3 길항약, 화학요법을 위한 약제, EP1 길항약, β3 아드레날린 수용체 작동약, TRPA1 저해약, TRPV3 저해약, TRPV4 저해약, T형 칼슘 채널 저해약, ASIC 저해약, P2X 저해약, Trk 저해약, FAAH 저해약, 보트리누스독소, 5α 환원 효소 저해제, 항NGF 항체, NGF 조절약, IgE 생산 억제제, 히스타민 H2 저해제, 방광점막 보호제, NOS 활성 조절제, 방광근 이완약, GABA 재흡수 저해약, GABA 수용체 조절약, GABA aminotransferase inhibitor 등을 들 수 있다.
또한 조합하여 사용되는 약제를 이하와 같이 구체적으로 예시하지만, 본 발명의 내용은 이것들에 한정되는 것은 아니다. 또한 구체적인 화합물에서는 그 프리체, 및 그 밖의 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
「α아드레날린 수용체 작용약」으로서는 독사조신, 탐술로신, 실로도신, 크로니딘, 구안파신, 덱스메데토미딘, 티자니딘, moxonidine 등을 들 수 있다.
「무스카린 수용체 길항약」으로서는 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린, 이프라트로피움 브로민화물, 트로스퓸, 프로판텔린, 테미베린, 이미다페나신, 페소테로딘 등을 들 수 있다.
「EP1 길항약」으로서는 GSK-269984A, ONO-8539 등을 들 수 있다.
「β3 아드레날린 수용체 작동약」으로서는 미라베그론, 솔라베그론, TRK-380등을 들 수 있다.
「방광점막 보호제」로서는 폴리 황산 펜토산, 히알루론산, 황산 콘드로이틴 등을 들 수 있다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 상기 약제의 1종류 또는 그 이상을 조합하여 투여하는 경우, 본 발명은 이하의 1)∼5):
1) 배합제에 의한 동시 투여,
2) 별개의 제제로서, 동일 투여 경로에 의한 동시 투여,
3) 별개의 제제로서, 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여,
4) 별개의 제제로서, 동일 투여 경로에 의한 상이한 시간에서의 투여, 및
5) 별개의 제제로서, 상이한 투여 경로에 의한 상이한 시간에서의 투여
의 어느 투여 방법도 포함된다. 또한 4) 또는 5)와 같은 별개인 제제로서 상이한 시간에 투여하는 경우, 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과, 조합하여 투여되는 상기의 약제와의 투여 순서에 대해서는 특별히 제한되지 않는다.
또한 본 발명의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 1종류 또는 그 이상의 상기 약제와 적당히 조합하여 투여함으로써, 상기 질환의 예방 또는 치료상 상가효과 이상의 유리한 효과를 얻을 수 있다. 또는, 마찬가지로, 단독으로 투여하는 경우와 비교하여 그 사용량을 감소시키거나, 병용하는 TRPM8 저해약 이외의 약제의 부작용을 감소시키거나, 또는 병용하는 TRPM8 저해약 이외의 약제의 부작용을 회피 혹은 경감시킬수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구(경비, 경폐, 정맥내, 직장내, 피하, 근육내, 경피 등)에 의해, 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 실제의 치료에 사용하는 경우, 그 유효성분인 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당히 결정된다. 예를 들면, 경구 투여의 경우, 성인(체중 60kg으로 함) 1일당 대체로 1∼3000mg의 범위에서, 1회 또는 여러 회로 나누어 적당히 투여할 수 있다. 경구제로서의 1일당의 투여량은 10∼1000mg이 바람직하고, 20∼400mg이 보다 바람직하다. 비경구 투여의 경우, 성인 1일당 대체로 0.6∼300mg의 범위에서, 1회 또는 여러 회로 나누어 적당히 투여할 수 있다. 비경구제로서의 1일당의 투여량은 1∼100mg이 바람직하고, 6∼60mg이 보다 바람직하다. 또한 본 발명의 TRPM8 저해약의 유효성분인 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 TRPM8 저해약 이외의 약제의 투여량에 따라 감량할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예, 참고예 및 시험예에서 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이것들에 한정되는 것은 아니다.
각 참고예, 각 실시예, 각 표 중에서 사용하고 있는 기호 중, Ref. Ex.는 참고예 번호, Ex. No.는 실시예 번호, Strc.는 화학 구조식, P. D.는 스펙트럼 데이터, P. C.는 정제 조건을 의미한다. *는 키랄 원자를 의미한다. Rel.은 상대 입체 배치를 의미한다. 1H-NMR은 수소핵 핵자기 공명 스펙트럼을 의미하고, CDCl3는 클로로폼-d, DMSO-d6는 다이메틸설폭사이드-d6, CD3OD는 메탄올-d를 의미한다. MS는 질량 분석, ESI-MS는 일렉트로 스프레이 이온화 질량 분석을 의미한다. RT는 고속 액체 컬럼 크로마토그래피의 유지시간을 의미한다. SiO2는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, APS는 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피을 의미한다. 또한 저극성 또는 LP란 입체 이성체의 혼합물을 순상 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 분리 정제한 경우, 먼저 용출하는 화합물을 말하며, 고극성 또는 HP란 뒤에 용출하는 화합물을 의미한다. TBS는 tert-뷰틸다이메틸실릴, TBDPS는 tert-뷰틸다이페닐실릴, Bn은 벤질, MOM은 메톡시메틸, Cbz는 벤질옥시카본일, Boc는 tert-뷰톡시카본일, Bu는 n-뷰틸을 의미한다.
또한, 전술한 바와 같이 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 호변이성체도 포함한다. 따라서, 참고예 및 실시예 중의 화합물명 및 표 중의 화학 구조식은 그것들의 화합물명 및 표 중의 식에 한정되는 것은 아니고, 그것들의 호변 이성체도 포함한다.
각 참고예에 있어서, 마이크로파의 조사는 Biotage사 Initiator를 사용했다.
각 실시예에 있어서, 고속 액체 컬럼 크로마토그래피 및 ESI-MS는 하기의 조건으로 행했다.
장치: 6520 Accurate-Mass Q-TOF instrument(Agilent)
컬럼: Inertsil ODS-4(GL-science)2.1x50mm 3㎛
유속: 0.75mL/min.
그래디언트:
방법 A
시간 (분) 0.1% HCO2H/H2O (%) 0.1% HCO2H/MeCN (%)
0 80 20
5 10 90
6 10 90
방법 B
시간 (분) 10mM AcONH4 수용액 (%) MeCN (%)
0 80 20
5 10 90
6 10 90
참고예 1-1-1
2-[5-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산
Journal of Organic Chemistry, 77(8), 3887-3906; 2012년에 기재된 방법 혹은 그것에 준한 방법에 따라, 표제화합물을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 3에 나타냈다.
참고예 1-1-2∼1-1-16
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 1-1-1과 동일한 방법으로 참고예 1-1-2∼1-1-16을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 3∼표 4에 나타냈다.
참고예 1-2-1
4-에틴일-1-플루오로-3-메톡시벤젠
4-브로모-1-플루오로-3-메톡시벤젠(0.513g), 트라이메틸실릴아세틸렌(0.737g)의 테트라하이드로퓨란(5mL) 혼합액에 트라이에틸아민(3.795g), 비스트라이페닐포스핀팔라듐(II)다이클로라이드(0.175g), 아이오딘화 구리(I)(0.048g)를 가하고, 마이크로파 조사하, 110도에서 1시간 교반했다. 이 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 테트라하이드로퓨란(5mL)에 용해시키고, 빙냉하에서 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 5mL)을 가하고 30분간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가한 후, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(0.375g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 5에 나타냈다.
참고예 1-2-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 1-2-1과 동일한 방법으로 참고예 1-2-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 5에 나타냈다.
참고예 1-3-1
3-브로모-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드와 3-브로모-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤즈아마이드의 혼합물
2,6-다이브로모벤즈알데하이드(1.6g)의 톨루엔(40mL) 용액에 p-톨루엔설폰일하이드라진(1.13g)을 가하고, 110도에서 1.5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 소듐에톡사이드(1.65g)를 가하고, 10분간 교반했다. 이 혼합물에 1-에틴일-4-플루오로벤젠(1.09g)을 가하고, 110도에서, 20시간 교반했다. 반응혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 3-(2,6-다이브로모페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸(0.35g)을 얻었다. 생성물(0.35g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(2mL) 용액에 탄산 세슘(0.86g) 및 클로로메틸메틸에터(0.14g)를 가하고, 60도에서, 1일간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 3-(2,6-다이브로모페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸과 3-(2,6-다이브로모페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸의 혼합물(0.30g)을 얻었다. 생성물(0.30g)을 테트라하이드로퓨란(3mL)에 용해했다. 이 혼합물에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 0.51mL)을 적하하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. 이 혼합물에 대과잉의 드라이 아이스를 가한 후, -78도에서부터 실온까지 승온하고, 1시간 교반했다. 반응혼합물에 염산(1mol/L)을 가하여 산성으로 하고 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 3-브로모-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조산과 3-브로모-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조산의 혼합물(0.27g)을 얻었다. 생성물(0.27g)에 N,N-다이메틸폼아마이드(2mL)를 가했다. 이 혼합물에 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.21g), 염화 암모늄(0.36g), 트라이에틸아민(0.69g) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.26g)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.127g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 5에 나타냈다.
참고예 1-4-1
3-메틸-2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산
2-아이오도-3-메틸벤조산 에틸에스터(2.93g), 트라이메틸실릴아세틸렌(1.19g), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(354mg), 아이오딘화 구리(I)(38mg), 트라이에틸아민(20mL)의 혼합물을 아르곤 분위기하 95℃에서, 3시간 교반했다. 이 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 3-메틸-2-(트라이메틸실릴에틴일)벤조산 에틸에스터(2.47g)를 얻었다. 생성물(2.47g)의 메탄올(25mL) 용액에 실온에서 탄산 포타슘(2.62g)을 가했다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, 물에 부었다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제했다. 얻어진 조정제물을 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-에틴일-3-메틸벤조산 메틸에스터(2.20g)를 얻었다. 벤즈알데하이드(447mg)의 톨루엔(18mL) 용액에, p-톨루엔설폰일하이드라진(784mg)을 실온에서 가하고, 50도에서 1.5시간 교반했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 소듐에톡사이드(716mg)를 가하고 15분간 교반했다. 이 혼합물에 2-에틴일-3-메틸벤조산 메틸에스터(2.2g)의 톨루엔(12mL) 용액을 가하고, 90도에서 밤새 교반했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 염산(1mol/L, 16mL)을 가했다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(229mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 5에 나타냈다.
참고예 1-5-1
2-브로모-6-메톡시메톡시벤즈알데하이드
2-브로모-6-하이드록시벤즈알데하이드(1.47g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(15mL) 용액에, 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 380mg)을 0도에서 가하고, 10분간 교반했다. 이 혼합물에 클로로메틸메틸에터(707mg)를 가하고, 0도에서부터 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정 후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(690mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 5에 나타냈다.
참고예 1-6-1
3-(2-브로모-6-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸
2-브로모-6-플루오로벤즈알데하이드(4.439g)의 톨루엔(96mL) 용액에 p-톨루엔설폰일하이드라진(4.072g)을 가하고, 110도에서 3시간 교반했다. 이 혼합물을 실온까지 냉각하고, 소듐에톡사이드(4.464g) 및 1-에틴일-4-플루오로벤젠(3.94g)의 톨루엔(68mL) 용액을 가하고, 110도에서 16시간 교반했다. 반응혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(3.283g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 6에 나타냈다.
참고예 1-6-2∼1-6-42
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 1-6-1과 동일한 방법으로 참고예 1-6-2∼1-6-42를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 6∼표 10에 나타냈다.
참고예 1-7-1
3-(2-브로모페닐)-5-(싸이오펜-2-일)-1H-피라졸
싸이오펜-2-카브알데하이드(207mg)의 톨루엔(12mL) 용액에 p-톨루엔설폰일하이드라진(343mg)을 가했다. 이 혼합물을 50도에서 1.5시간 교반하고, 실온까지 냉각했다. 소듐에톡사이드(313mg)를 이 혼합물에 가하고, 15분간 교반했다. 이 혼합물에 1-브로모-2-에틴일벤젠(1.00g)의 톨루엔(8mL) 용액을 가하고, 90도에서 밤새 교반했다. 이 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 물로 세정 후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(42mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 11에 나타냈다.
참고예 1-7-2∼1-7-4
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 1-7-1과 동일한 방법으로 참고예 1-7-2∼1-7-4를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 11에 나타냈다.
참고예 1-8-1
3-(2-브로모페닐)-1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸과 3-(2-브로모페닐)-2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸의 혼합물
3-(2-브로모페닐)-5-페닐-1H-피라졸(272mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(4mL) 용액에 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 43mg)을 0도에서 가하고, 이 혼합물을 10분간 교반했다. 클로로메틸메틸에터(81mg)를 이 혼합물에 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 이 혼합물을 물에 붓고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세정하고, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(282mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 12에 나타냈다.
참고예 1-8-2∼1-8-6
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 1-8-1과 동일한 방법으로 참고예 1-8-2∼1-8-6을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 12∼표 13에 나타냈다.
참고예 1-9-1
2-[1-(메톡시메틸)-5-페닐-1H-피라졸-3-일]벤조산과 2-[2-(메톡시메틸)-5-페닐-2H-피라졸-3-일]벤조산의 혼합물
3-(2-브로모페닐)-1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸과 3-(2-브로모페닐)-2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸(140mg)의 혼합물에, n-프로판올(2mL) 및 N-메틸피롤리돈(1mL)을 가했다. 이 혼합물에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(23mg), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II)다이클로라이드다이클로로메테인 부가물(34mg) 및 트라이에틸아민(120mg)을 가했다. 이 혼합물을, 일산화탄소 분위기하, 100도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-[1-(메톡시메틸)-5-페닐-1H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터와 2-[2-(메톡시메틸)-5-페닐-2H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터의 혼합물(90mg)을 얻었다. 생성물(90mg) 및 메탄올(2mL)의 혼합물에 수산화 소듐 수용액(2mol/L, 0.5mL)을 가하고, 60도에서 2.5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 염산(2mol/L, 0.55mL) 및 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제화합물(45mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 14에 나타냈다.
참고예 1-9-2∼1-9-3
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 1-9-1과 동일한 방법으로 참고예 1-9-2∼1-9-3을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 15에 나타냈다.
참고예 1-10-1
2-{5-[4-(이미다졸-1-일)페닐]-1-메톡시메틸-1H-피라졸-3-일}벤조산과 2-{5-[4-(이미다졸-1-일)페닐]-2-메톡시메틸-2H-피라졸-3-일}벤조산의 혼합물
3-(2-브로모페닐)-5-[4-(이미다졸-1-일)페닐]-1-메톡시메틸-1H-피라졸과 3-(2-브로모페닐)-5-[4-(이미다졸-1-일)페닐]-2-메톡시메틸-2H-피라졸의 혼합물(248mg)을 다이메틸설폭사이드(3mL)과 n-뷰틸알코올(2mL)의 혼합물에 용해했다. 이 혼합물에 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인(25mg) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(392mg)을 가하고 아르곤으로 치환했다. 이 혼합물에 아세트산 팔라듐(II)(14mg)을 가하고 일산화탄소 분위기하 110도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액에 물을 가했다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물로 세정 후, 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-{5-[4-(이미다졸-1-일)페닐]-1-메톡시메틸-1H-피라졸-3-일}벤조산 뷰틸에스터와 2-{5-[4-(이미다졸-1-일)페닐]-2-메톡시메틸-2H-피라졸-3-일}벤조산 뷰틸에스터의 혼합물(198mg)을 얻었다. 생성물(198mg)을 테트라하이드로퓨란(2mL)-메탄올(1mL)-물(1mL)의 혼합물에 용해했다. 이 혼합물에 수산화리튬 일수화물(160mg)을 가하고, 50도에서 밤새 교반했다. 이 혼합물에 염산(1mol/L, 3.81mL)을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 표제화합물(113mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 15에 나타냈다.
참고예 1-11-1
3-플루오로-2-[4-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산
3-(2-브로모-6-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸(0.30g)의 아세토나이트릴(3mL) 용액에 Selectfluor(등록상표)(0.38g)를 가하고, 80도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액에 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 3-(2-브로모-6-플루오로페닐)-4-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸(0.22g)을 얻었다. 생성물(0.22g), n-프로판올(3mL) 및 N-메틸피롤리돈(1mL)의 혼합물에, 트라이에틸아민(0.19g), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(0.035g) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II)다이클로라이드다이클로로메테인 부가물(0.051g)을 가하고, 일산화탄소 분위기하, 100도에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 3-플루오로-2-[4-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터(0.113g)를 얻었다. 생성물(0.113g)의 메탄올(1mL) 용액에 수산화 소듐 수용액(2mol/L, 0.9mL)을 가하고, 60도에서 1.5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 염산(2mol/L, 0.94mL)을 가했다. 석출물을 여과하여 취하고, 표제화합물(80mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 16에 나타냈다.
참고예 1-11-2∼1-11-4
대응하는 원료를 사용하여, 참고예 1-11-1과 동일한 방법으로 참고예 1-11-2∼1-11-4를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 16에 나타냈다.
참고예 1-12-1
3-플루오로-2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산
3-(2-브로모-6-플루오로페닐)-5-페닐-1H-피라졸(150mg)의 n-프로판올(3mL) 현탁액에 다이메틸설폭사이드(1mL), 트라이에틸아민(72mg), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인(20mg) 및 아세트산 팔라듐(II)(11mg)을 가하고, 일산화탄소 분위기하, 100도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 3-플루오로-2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산 프로필에스터(120mg)를 얻었다. 생성물(120mg)의 메탄올(2mL) 용액에 수산화 소듐 수용액(2mol/L, 750μL)을 가하고, 60도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 염산(2mol/L, 800μL)을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 표제화합물(86mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 17에 나타냈다.
참고예 1-12-2∼1-12-6
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 1-12-1과 동일한 방법으로 참고예 1-12-2∼1-12-6을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 17에 나타냈다.
참고예 1-13-1
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산
3-(2-브로모-6-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸(1.163g)의 n-프로판올(22mL) 현탁액에 N-메틸피롤리돈(7.5mL), 트라이에틸아민(1.053g), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(0.192g) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II)다이클로라이드다이클로로메테인 부가물(0.284g)을 가하고, 일산화탄소 분위기하, 100도에서 10시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 염산(1mol/L)을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터(1.114g)를 얻었다. 생성물(1.114g)의 메탄올(10mL) 용액에 수산화 소듐 수용액(2mol/L, 10mL)을 가하고 실온에서 10시간 교반했다. 반응혼합물에 염산(1mol/L)을 빙냉하에서 가했다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압하 건조시켜 표제화합물(0.844g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 18에 나타냈다.
참고예 1-13-2∼1-13-17
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 1-13-1과 동일한 방법으로 참고예 1-13-2∼1-13-17을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 18∼표 19에 나타냈다.
참고예 1-14-1
2-(4-클로로-1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산과 2-(4-클로로-2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)벤조산의 혼합물
3-(2-브로모페닐)-1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸과 3-(2-브로모페닐)-2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸의 혼합물(2.0g)을 다이메틸설폭사이드(30mL)와 n-뷰틸알코올(20mL)의 혼합물에 용해했다. 이 혼합물에 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인(240mg) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.77g)을 가하고 아르곤으로 치환했다. 이 혼합물에 아세트산 팔라듐(II)(130mg)을 가하고 일산화탄소 분위기하 110도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액에 염산(0.5mol/L)을 가했다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 탄산수소소듐 수용액으로 세정 후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-(1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산 뷰틸에스터와 2-(2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)벤조산 뷰틸에스터의 혼합물(1.52g)을 얻었다. 생성물(200mg)을 다이클로로메테인(4mL)에 용해했다. 이 혼합물에 실온에서 N-클로로석신이미드(88mg)를 가하고, 밤새 교반했다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-(4-클로로-1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산 뷰틸에스터와 2-(4-클로로-2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)벤조산 뷰틸에스터의 혼합물(240mg)을 얻었다. 생성물(219mg)을 테트라하이드로퓨란(1mL)-메탄올(0.5mL)-물(0.5mL)의 혼합물에 용해했다. 이 혼합물에 수산화리튬 일수화물(168mg)을 가하고, 50도에서 밤새 교반했다. 이 혼합물에 염산(2mol/L, 4mL)을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 표제화합물(188mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 20에 나타냈다.
참고예 1-14-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 1-14-1과 동일한 방법으로 참고예 1-14-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 20에 나타냈다.
참고예 1-15-1
2-(4-브로모-1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산 뷰틸에스터와 2-(4-브로모-2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)벤조산 뷰틸에스터의 혼합물
3-(2-브로모페닐)-1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸과 3-(2-브로모페닐)-2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸의 혼합물(2.0g)을 다이메틸설폭사이드(30mL)와 n-뷰틸알코올(20mL)의 혼합물에 용해했다. 이 혼합물에 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인(240mg) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.77g)을 가하고 아르곤으로 치환했다. 이 혼합물에 아세트산 팔라듐(II)(130mg)을 가하고 일산화탄소 분위기하 110도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액에 염산(0.5mol/L)을 가했다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 탄산수소소듐 수용액으로 세정 후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-(1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산 뷰틸에스터와 2-(2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)벤조산 뷰틸에스터의 혼합물(1.52g)을 얻었다. 생성물(1.22g)을 다이클로로메테인(20mL)에 용해했다. 이 혼합물에 실온에서 N-브로모석신이미드(715mg)를 가하고, 밤새 교반했다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(1.29g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 20에 나타냈다.
참고예 1-15-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 1-15-1과 동일한 방법으로 참고예 1-15-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 20에 나타냈다.
참고예 1-16-1
2-(1-메톡시메틸-4-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산과 2-(2-메톡시메틸-4-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)벤조산의 혼합물
2-(4-브로모-1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산 뷰틸에스터와 2-(4-브로모-2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)벤조산 뷰틸에스터의 혼합물(109mg), 2,4,6-트라이메틸보록신(62mg), 탄산 포타슘(170mg)을 N,N-다이메틸폼아마이드(3mL)에 가했다. 반응계를 아르곤으로 치환하고, 이 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)다이클로라이드다이클로로메테인 부가물(20mg)을 가하고 110도에서 3시간 교반했다. 이 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 물로 2회 세정하고, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-(1-메톡시메틸-4-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산 뷰틸에스터와 2-(2-메톡시메틸-4-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)벤조산 뷰틸에스터의 혼합물(93mg)을 얻었다. 생성물(93mg)을 테트라하이드로퓨란(1mL)-메탄올(0.5mL)-물(0.5mL)의 혼합물에 용해했다. 이 혼합물에 수산화리튬 일수화물(118mg)을 가하고, 50도에서 밤새 교반했다. 이 혼합물에 염산(2mol/L, 2.81mL)을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 표제화합물(79mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 21에 나타냈다.
참고예 1-16-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 1-16-1과 동일한 방법으로 참고예 1-16-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 21에 나타냈다.
참고예 1-17-1
2-(1-메톡시메틸-5-페닐-4-바이닐-1H-피라졸-3-일)벤조산과 2-(2-메톡시메틸-5-페닐-4-바이닐-2H-피라졸-3-일)벤조산의 혼합물
2-(4-브로모-1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산 뷰틸에스터와 2-(4-브로모-2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)벤조산 뷰틸에스터의 혼합물(500mg), 트라이뷰틸바이닐주석(536mg), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(130mg)을 톨루엔(6mL)에 가했다. 이 혼합물을 6시간 가열 환류했다. 이 혼합물을 0도에서 냉각하고, 불화 포타슘 수용액(0.5mol/L, 5mL)을 가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 이 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 불용물을 아세트산 에틸로 세정했다. 여과액을 물로 세정하고, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-(1-메톡시메틸-5-페닐-4-바이닐-1H-피라졸-3-일)벤조산 뷰틸에스터와 2-(2-메톡시메틸-5-페닐-4-바이닐-2H-피라졸-3-일)벤조산 뷰틸에스터의 혼합물(0.44g)을 얻었다. 생성물(0.44g)을 테트라하이드로퓨란(6mL)-메탄올(3mL)-물(3mL)의 혼합물에 용해했다. 이 혼합물에 수산화리튬 일수화물(303mg)을 가하고, 50도에서 밤새 교반했다. 이 혼합물에 염산(2mol/L, 3.61mL)을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 표제화합물(377mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 21에 나타냈다.
참고예 1-18-1
4-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-8H-피라졸로[5,1-a]아이소인돌-8-온
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산(0.20g)의 다이클로로메테인(2mL) 현탁액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.30g) 및 T3P(등록상표) N,N-다이메틸폼아마이드 용액(1.6mol/L, 0.79mL)을 가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 표제화합물(0.19g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 22에 나타냈다.
참고예 1-18-2∼1-18-3
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 1-18-1과 동일한 방법으로 참고예 1-18-2∼1-18-3을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 22에 나타냈다.
참고예 1-19-1
3-하이드록시-2-(2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드
3-(2-벤질옥시-6-브로모페닐)-1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸과 3-(2-벤질옥시-6-브로모페닐)-2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸의 혼합물(1.63g)을 다이메틸설폭사이드(20mL)에 용해했다. 이 혼합물에 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인(302mg), N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.41g) 및 2-(피리딘-2-일)에틸아민(1.33g)을 가하고 아르곤으로 치환했다. 이 혼합물에 아세트산 팔라듐(II)(164mg)을 가하고 일산화탄소 분위기하 110도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액에 물을 가했다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물로 세정 후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인-아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 3-벤질옥시-2-(1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드(393mg)와 3-벤질옥시-2-(2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드(736mg)를 얻었다. 생성물(736mg)의 테트라하이드로퓨란(20mL) 용액에 10% 팔라듐탄소(50% wet, 140mg)를 가하고, 이 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 밤새 교반했다. 이 혼합물에 10% 팔라듐탄소(50% wet, 140mg)를 가하고, 70도에서 8시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(525mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 22에 나타냈다.
참고예 1-20-1
3-사이아노-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조산과 3-사이아노-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조산의 혼합물
3-브로모-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드와 3-브로모-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤즈아마이드의 혼합물(0.11g)을 아세트산 에틸(1mL)에 용해했다. 이 혼합물에 T3P(등록상표) 아세트산 에틸 용액(1.7mol/L, 1mL)을 가하고, 가열 환류하 3시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 3-브로모-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조나이트릴과 3-브로모-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조나이트릴의 혼합물(0.090g)을 얻었다. 생성물(90mg), n-프로판올(3mL), N-메틸피롤리돈(1mL), 트라이에틸아민(70mg), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(20mg) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II)다이클로라이드다이클로로메테인 부가물(29mg)의 혼합물을, 일산화탄소 분위기하, 100도에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응혼합물에 염산(1mol/L) 및 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 3-사이아노-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터와 3-사이아노-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터의 혼합물을 얻었다. 생성물에 메탄올(1mL) 및 수산화 소듐 수용액(2mol/L, 470μL)을 가하고, 이 혼합물을 60도에서 1.5시간 교반했다. 반응혼합물에 염산(2mol/L)을 가하여 산성으로 하고 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(45mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 23에 나타냈다.
참고예 1-21-1
2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]-3-[(메톡시메톡시)메틸]벤조산과 2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]-3-[(메톡시메톡시)메틸]벤조산의 혼합물
3-(2,6-다이브로모페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸과 3-(2,6-다이브로모페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸의 혼합물(145mg)을 테트라하이드로퓨란(3mL)에 용해했다. 이 혼합물에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 0.25mL)을 적하하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. 이 혼합물에 N,N-다이메틸폼아마이드(40μL)를 가하고, -78도에서 30분간 교반한 후, 실온까지 승온했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 이 잔사에 메탄올(1mL)을 가하고, 빙냉하 수소화 붕소소듐(13mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/헥세인)로 정제하여, {3-브로모-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]페닐}메탄올과 {3-브로모-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]페닐}메탄올의 혼합물(20mg)을 얻었다. 생성물(20mg)을 테트라하이드로퓨란(2mL)에 용해했다. 이 혼합물에 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 5mg) 및 클로로메틸메틸에터(17mg)를 빙냉하에서 가했다. 이 혼합물을 60도에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 3-{2-브로모-6-[(메톡시메톡시)메틸]페닐}-5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸과 3-{2-브로모-6-[(메톡시메톡시)메틸]페닐}-5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸의 혼합물(22mg)을 얻었다. 생성물(22mg)에 n-프로판올(3mL) 및 N-메틸피롤리돈(1mL)을 가했다. 이 혼합물에 트라이에틸아민(15mg), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(4mg) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II)다이클로라이드다이클로로메테인 부가물(6mg)을 가하고, 일산화탄소 분위기하, 100도에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]-3-[(메톡시메톡시)메틸]벤조산 프로필에스터와 2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]-3-[(메톡시메톡시)메틸]벤조산 프로필에스터의 혼합물을 얻었다. 생성물에 메탄올(1mL) 및 수산화 소듐 수용액(2mol/L, 200μL)을 가하고, 60도에서 1.5시간 교반했다. 반응혼합물에 염산(2mol/L)을 가하여 산성으로 하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제화합물(20mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 23에 나타냈다.
참고예 1-22-1
2-브로모-4-(1,3-다이옥솔레인-2-일)벤즈알데하이드
2-브로모-4-폼일벤조산 메틸에스터(1.867g)의 톨루엔(50mL) 용액에 에틸렌글라이콜(4.767g)과 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.146g)을 가하고, 150도에서 18시간 가열 환류했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응혼합물에 포화 탄산 소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-브로모-4-(1,3-다이옥솔레인-2-일)벤조산 메틸에스터(1.792g)를 얻었다. 수소화 알루미늄리튬(0.286g)의 테트라하이드로퓨란(9mL) 현탁액에 빙냉하, 2-브로모-4-(1,3-다이옥솔레인-2-일)벤조산 메틸에스터(1.446g)의 테트라하이드로퓨란(8mL) 용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 다이에틸에터로 희석하고 30분간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축하여 [2-브로모-4-(1,3-다이옥솔레인-2-일)페닐]메탄올(1.196g)을 얻었다. 생성물(1.196g)의 다이클로로메테인(30mL) 용액에 빙냉하, 아이오도벤젠다이아세테이트(1.634g)와 AZADOL(등록상표)(0.070g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 10% 아황산 소듐 수용액과 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(0.938g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 23에 나타냈다.
참고예 1-23-1
2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]벤조산과 2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-4-메틸-2H-피라졸-3-일]벤조산의 혼합물
3-(2-브로모페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸(0.6g)의 n-프로판올(12mL) 현탁액에 N-메틸피롤리돈(4mL), 트라이에틸아민(0.574g), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(0.105g) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II)다이클로라이드다이클로로메테인 부가물(0.154g)을 가하고, 일산화탄소 분위기하, 100도에서 10시간 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응혼합물에 염산(1mol/L)을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터(0.545g)를 얻었다. 생성물(0.545g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(8mL) 용액에 탄산 세슘(2.735g)과 클로로메틸메틸에터(0.338g)를 가하고, 60도에서 13시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터와 2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터의 혼합물(0.320g)을 얻었다. 생성물(0.320g)에 다이클로로메테인(8mL)을 가했다. 이 혼합물에 N-브로모석신이미드(0.155g)를 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-[4-브로모-5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터와 2-[4-브로모-5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터의 혼합물(0.388g)을 얻었다. 생성물(0.200g)을 N,N-다이메틸폼아마이드(4mL)에 용해했다. 이 혼합물에 탄산 포타슘(0.309g), 트라이메틸보록신(0.112g) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II)다이클로라이드다이클로로메테인 부가물(0.183g)을 가하고, 110도에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 수세 후, 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터와 2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-4-메틸-2H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터의 혼합물(0.131g)을 얻었다. 이 혼합물(0.131g)에 메탄올(1mL) 및 수산화 소듐 수용액(2mol/L, 1mL)을 가하고, 60도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에, 염산(2mol/L, 1mL)을 가하고, 석출물을 여과하여 취하고, 표제화합물(0.103g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 24에 나타냈다.
참고예 1-24-1
2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-4-클로로-1H-피라졸-3-일]벤조산과 2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-4-클로로-2H-피라졸-3-일]벤조산의 혼합물
2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터와 2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터의 혼합물(0.214g)을 다이클로로메테인(5mL)에 용해했다. 이 혼합물에 염화 설퓨릴(0.090g)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-[4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터와 2-[4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터의 혼합물(0.174g)을 얻었다. 생성물(0.160g)에 메탄올(2mL) 및 수산화 소듐 수용액(2mol/L, 1mL)을 가하고, 60도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 염산(2mol/L, 1mL)을 가하고, 석출물을 여과하여 취하고, 표제화합물(0.126g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 24에 나타냈다.
참고예 1-25-1
3-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-카복실산
2-브로모-3-(1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)피리딘과 2-브로모-3-(2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)피리딘의 혼합물(1.61g)을 다이메틸설폭사이드(18mL)와 n-뷰틸알코올(6mL)의 혼합물에 용해했다. 이 혼합물에 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인(193mg) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.02g)을 가하고 아르곤으로 치환했다. 이 혼합물에 아세트산 팔라듐(II)(104mg)을 가하고 일산화탄소 분위기하 110도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액에 염산(0.5mol/L)을 가했다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 탄산수소소듐 수용액으로 세정 후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 3-(1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-카복실산뷰틸에스터와 3-(2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)피리딘-2-카복실산뷰틸에스터의 혼합물(558mg)을 얻었다. 생성물(558mg)을 에탄올(5mL)에 용해했다. 이 혼합물에 염화수소아세트산 에틸 용액(4mol/L, 10mL)을 가했다. 혼합물을 60도에서 2시간 교반하고, 포화 탄산수소소듐 수용액에 부었다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소소듐 수용액 및 물로 세정 후, 감압하 농축하여 3-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-카복실산 뷰틸에스터(364mg)를 얻었다. 생성물(364mg)의 테트라하이드로퓨란(2mL)-메탄올(1mL)-물(1mL) 혼합물에 수산화리튬 일수화물(274mg)을 가하고, 이 혼합물을 60도에서 밤새 교반했다. 이 혼합물에 염산(2mol/L, 6.53mL)을 가했다. 불용물을 여과하여 취하고, 물로 세정 후, 감압 건조하여 표제화합물(253mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 24에 나타냈다.
참고예 1-26-1
3-플루오로-2-[4-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조산과 3-플루오로-2-[4-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조산의 혼합물
3-(2-브로모-6-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸과 3-(2-브로모-6-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸의 혼합물(0.391g)에 n-프로판올(6mL) 및 N-메틸피롤리돈(2mL)을 가했다. 이 혼합물에 트라이에틸아민(0.313g), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(0.057g) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II)다이클로라이드다이클로로메테인 부가물(0.085g)을 가하고, 일산화탄소 분위기하, 100도에서 10시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 염산(1mol/L)을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터와 3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터의 혼합물(0.264g)을 얻었다. 생성물(0.264g) 및 아세토나이트릴(2.3mL)의 혼합물에 Selectfluor(등록상표)(0.294g)를 가하고, 80도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액에 붓고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 3-플루오로-2-[4-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터와 3-플루오로-2-[4-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터의 혼합물(0.140g)을 얻었다. 생성물(0.140g)을 메탄올(2.4mL)에 용해했다. 이 혼합물에 수산화 소듐 수용액(2mol/L, 1mL)을 가하고 60도에서 10시간 교반했다. 반응혼합물에 염산(2mol/L, 1mL)을 가하고, 석출물을 여과하여 취하고, 표제화합물(0.112g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 24에 나타냈다.
참고예 1-27-1
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조나이트릴
3-(2-브로모-6-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸(3.00g), 시이안화 구리(I)(0.96g), 아이오딘화 구리(I)(0.34g) 및 N-메틸피롤리돈(21mL)의 혼합물을 120도에서 1.5시간 교반했다. 반응혼합물을 0℃까지 냉각한 후, 28% 암모니아수(20mL), 물(20mL) 및 아세트산 에틸/n-헥세인(10/1)을 가하고, 30분간 교반했다. 혼합물을 물 및 아세트산 에틸/n-헥세인(10/1)으로 분배했다. 수층을 아세트산 에틸/n-헥세인(10/1)으로 3회 추출했다. 합친 유기층을 물, 포화 식염수로 세정했다. 유기층에 28% 암모니아수(40mL) 및 물(40mL)을 가하고, 30분간 교반했다. 혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸/n-헥세인(10/1)으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제화합물(2.51g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 24에 나타냈다.
Figure 112018007419813-pct00023
Figure 112018007419813-pct00024
Figure 112018007419813-pct00025
Figure 112018007419813-pct00026
Figure 112018007419813-pct00027
Figure 112018007419813-pct00028
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Figure 112018007419813-pct00031
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Figure 112018007419813-pct00033
Figure 112018007419813-pct00034
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Figure 112018007419813-pct00036
Figure 112018007419813-pct00037
Figure 112018007419813-pct00038
Figure 112018007419813-pct00039
Figure 112018007419813-pct00040
Figure 112018007419813-pct00041
Figure 112018007419813-pct00042
Figure 112018007419813-pct00043
Figure 112018007419813-pct00044
참고예 2-1-1
(R)-2-아미노-3-(피리딘-2-일)프로피온아마이드이염산염
(R)-2-tert-뷰톡시카본일아미노-3-(피리딘-2-일)프로피온산(500mg)의 테트라하이드로퓨란(8mL) 용액에 실온에서 카본일다이이미다졸(609mg)을 가하고, 이 혼합물을 30분간 교반했다. 반응혼합물에 28% 암모니아수(4mL)를 가하여 1시간 교반하고, 물에 부었다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물로 세정 후 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제했다. 이 조정제물을 아세트산 에틸에 현탁시키고, 불용물을 여과하여 취하고 (R)-2-tert-뷰톡시카본일아미노-3-(피리딘-2-일)프로피온아마이드(177mg)를 얻었다. 생성물(193mg)의 에탄올(3mL) 현탁액에 실온에서 염화수소아세트산 에틸 용액(4mol/L, 3mL)을 가했다. 이 혼합물을 15분간 교반하고, 다이아이소프로필에터를 가했다. 용매를 디캔테이션으로 제거했다. 침전물을 다이아이소프로필에터로 세정하고, 감압 건조시켜 표제화합물(173mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 25에 나타냈다.
참고예 2-1-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-1-1과 동일한 방법으로 참고예 2-1-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 25에 나타냈다.
참고예 2-2-1
(2R)-2-아미노-N-메틸-3-(피리딘-2-일)프로피온아마이드염산염
(2R)-2-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-3-(피리딘-2-일)프로피온산(0.10g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 현탁액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.086g), 메틸아민테트라하이드로퓨란 용액(2mol/L, 0.9mL) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.11g)을 가하고, 실온에서 2일간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(1R)-1-(메틸카바모일)-2-(피리딘-2-일)에틸]카밤산 tert-뷰틸에스터(0.050g)를 얻었다. 생성물(0.050g)의 메탄올(2mL) 용액에 실온에서 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 2mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 석출물을 여과하여 취하고, 표제화합물(0.036g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 25에 나타냈다.
참고예 2-2-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-2-1과 동일한 방법으로 참고예 2-2-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 25에 나타냈다.
참고예 2-3-1
N-((2R)-2-아미노-3-페닐프로필)프탈이미드염산염
N-[(2R)-1-하이드록시-3-페닐프로페인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(0.10g)의 테트라하이드로퓨란(0.5mL) 용액에, 프탈이미드(0.065g), 트라이페닐포스핀(0.16g) 및 아조다이카복실산 다이에틸에스터톨루엔 용액(2.2mol/L, 270μL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R)-1-(1,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일)-3-페닐프로페인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(0.115g)를 얻었다. 생성물(0.115g)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액에, 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(0.085g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 25에 나타냈다.
참고예 2-3-2∼2-3-3
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-3-1과 동일한 방법으로 참고예 2-3-2∼2-3-3을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 25에 나타냈다.
참고예 2-4-1
N-[6-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터염산염
6-{2-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]에틸}피리딘-2-카복실산(0.254g)의 tert-뷰틸알코올(3mL) 용액에, 트라이에틸아민(0.065g) 및 다이페닐포스포릴아자이드(0.34g)를 가하고, 100도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-(6-{2-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]에틸}피리딘-2-일)카밤산 tert-뷰틸에스터(0.30g)를 얻었다. 생성물(0.30g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에, 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 2mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 석출물을 여과하여 취하고, 표제화합물(0.19g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 26에 나타냈다.
참고예 2-5-1
3-(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시-2-페닐프로필아민
2-페닐프로페인-1,3-다이올(556mg)의 테트라하이드로퓨란(20mL) 용액에, 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 153mg)을 0도에서 가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 이 혼합물에 tert-뷰틸다이메틸클로로실레인(578mg)을 0도에서 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-2-페닐프로페인-1-올(972mg)을 얻었다. 생성물(972mg)의 테트라하이드로퓨란(20mL) 용액에, 프탈이미드(590mg), 트라이페닐포스핀(1.05g), 아조다이카복실산 다이에틸에스터톨루엔 용액(2.2mol/L, 1.8mL)을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 이 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-{3-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]-2-페닐프로필}프탈이미드(1.38g)를 얻었다. 생성물(1.38g)의 에탄올(17mL) 용액에, 하이드라진 일수화물(1.75g)을 가하고, 80도에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과로 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(791mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 26에 나타냈다.
참고예 2-5-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-5-1과 동일한 방법으로 참고예 2-5-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 26에 나타냈다.
참고예 2-6-1
N-[2-(2-아미노에틸)피리딘-3-일]카밤산 tert-뷰틸에스터
N-[2-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(0.15g)의 다이클로로메테인(1mL) 용액에, 염화싸이온일(0.096g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 포화 탄산수소소듐 수용액에 붓고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[2-(클로로메틸)피리딘-3-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(0.12g)를 얻었다. 생성물(0.12g), 다이클로로메테인(2mL), 시이안화 포타슘(0.039g), 테트라뷰틸암모늄황산수소염(0.017g) 및 물(0.5mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[2-(사이아노메틸)피리딘-3-일]카밤산 tert-뷰틸에스터를 얻었다. 생성물의 메탄올(3mL)-다이클로로메테인(3mL) 혼합물에, 농염산(0.072g) 및 10% 팔라듐탄소(50% wet, 0.03g)를 가하고, 수소 분위기하(0.32MPa) 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.011g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 26에 나타냈다.
참고예 2-7-1
(2R)-2-(메틸아미노)-3-(피리딘-2-일)프로페인-1-올
(2R)-2-아미노-3-(피리딘-2-일)프로피온산 메틸에스터(338mg) 및 트라이에틸아민(0.57g)의 다이클로로메테인(8mL) 용액에, 2-나이트로벤젠-1-설폰일클로라이드(0.50g)를 빙냉하에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사의 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 용액에 탄산 포타슘(0.52g) 및 아이오도메테인(0.80g)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2R)-2-(N-메틸-2-나이트로벤젠설폰일아미노)-3-(피리딘-2-일)프로피온산 메틸에스터(0.32g)를 얻었다. 생성물(0.24g), 싸이오페놀(77mg), 탄산 포타슘(0.26g) 및 아세토나이트릴(2mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, (2R)-2-(메틸아미노)-3-(피리딘-2-일)프로피온산 메틸에스터(0.11g)를 얻었다. 생성물(0.10g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에, 수소화 알루미늄리튬(20mg)을 0도에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 셀라이트 패드를 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.046g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 26에 나타냈다.
참고예 2-8-1
[(3,4-trans)-4-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]메탄올
(3,4-trans)-1-벤질-4-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실산 에틸에스터(0.30g)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에, 수소화 알루미늄리튬(36mg)을 빙냉하에서 가하고, 0도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 다이에틸에터 및 물을 가하고 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여, [(3,4-trans)-1-벤질-4-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]메탄올(0.26g)을 얻었다. 생성물(0.10g)에 에탄올(3mL) 및 10% 팔라듐탄소(50% wet, 0.02g)를 가하고, 수소 분위기하 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.05g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 26에 나타냈다.
참고예 2-9-1
4-(벤질옥시)-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-아민
2-메틸피리딘(0.93g)의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액에, -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 4.0mL)을 가하고, 동 온도에서 10분간, 빙냉하에서 0.5시간 교반했다. 반응혼합물을 -30도에서 냉각한 후, 3-(벤질옥시)프로판알(1.0g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액을 적하하고, 동 온도에서 10분간, 빙냉하에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 4-(벤질옥시)-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-올(1.16g)을 얻었다. 생성물(0.30g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에 프탈이미드(0.258g), 트라이페닐포스핀(0.459g) 및 아조다이카복실산 다이에틸에스터톨루엔 용액(2.2mol/L, 800μL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[4-(벤질옥시)-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]프탈이미드(0.45g)를 얻었다. 생성물(0.45g)의 메탄올(3mL) 용액에 하이드라진 일수화물(0.58g)을 가하고, 가열 환류하 4시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(0.10g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 26에 나타냈다.
참고예 2-10-1
(3R)-3-아미노-4-(피리딘-2-일)뷰테인-2-올
(2R)-2-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-3-(피리딘-2-일)프로피온산(0.500g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(3.5mL) 용액에 빙냉하에서 N,O-다이메틸하이드록실아민염산염(0.238g), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.374g), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.468g) 및 트라이에틸아민(0.950g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, N-[(1R)-1-(N-메톡시-N-메틸카바모일)-2-(피리딘-2-일)에틸]카밤산 tert-뷰틸에스터(0.432g)를 얻었다. 생성물(0.432g)의 다이에틸에터(14mL) 용액에 빙냉하에서, 메틸리튬다이에틸에터 용액(1.13mol/L, 1.6mL)을 가하고, 0도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R)-3-옥소-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(0.261g)를 얻었다. 생성물(0.261g)의 메탄올(9mL) 용액에, 수소화 붕소소듐(0.045g)을 빙냉하에서 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, 다이아스테레오머 혼합물을 얻었다. 그 혼합물을 역상 분취 액체 크로마토그래피(Inertsil ODS-3, 용출 용매: 아세토나이트릴/물)로 정제하여, N-[(2R)-3-하이드록시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(0.065g)를 고극성 다이아스테레오머로서 얻었다. 생성물(0.065g)의 1,4-다이옥세인(3mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 0.2mL)을 가하고, 80도에서 12시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, 표제화합물(0.025g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 26에 나타냈다.
참고예 2-10-2
대응하는 원료를 사용하여, 참고예 2-10-1과 동일한 방법으로 참고예 2-10-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 26에 나타냈다.
참고예 2-11-1
(3R)-3-아미노-4-(피리딘-2-일)뷰테인-2-올염산염
(2R)-2-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-3-(피리딘-2-일)프로피온산(1.000g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 용액에, 빙냉하에서 N,O-다이메틸하이드록실아민염산염(0.476g), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.748g), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.936g) 및 트라이에틸아민(1.900g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, N-[(1R)-1-(N-메톡시-N-메틸카바모일)-2-(피리딘-2-일)에틸]카밤산 tert-뷰틸에스터(0.563g)를 얻었다. 생성물(0.563g)의 다이에틸에터(14mL) 용액에 빙냉하에서, 브로민화 메틸마그네슘다이에틸에터 용액(3.0mol/L, 0.8mL)을 가하고, 0도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔아미노프로필 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R)-3-옥소-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(0.463g)를 얻었다. 생성물(0.463g)의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액에 -78도에서, 수소화 트라이(sec-뷰틸)붕소 리튬 테트라하이드로퓨란 용액(1.0mol/L, 3.5mL)을 가하고 동 온도에서 5시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 실온까지 승온했다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, 다이아스테레오머 혼합물을 얻었다. 그 혼합물을 역상 분취 액체 크로마토그래피(Inertsil ODS-3, 용출 용매: 아세토나이트릴/물)로 정제하여, N-[(2R)-3-하이드록시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(0.051g)을 저극성 다이아스테레오머로서 얻었다. 생성물(0.051g)의 1,4-다이옥세인(3mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 0.3mL)을 가하고 80도에서 12시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 n-헥세인으로 세정하여 표제화합물(0.046g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 27에 나타냈다.
참고예 2-11-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-11-1과 동일한 방법으로 참고예 2-11-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 27에 나타냈다.
참고예 2-12-1
(3R)-3-아미노-4-(피리딘-2-일)뷰테인-1-올염산염
3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로판알(0.40g)의 테트라하이드로퓨란(4mL) 용액에 (R)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.258g) 및 오쏘타이타늄산 테트라에틸(0.63g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 식염수를 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (R)-N-[(1E)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.33g)를 얻었다. 2-메틸피리딘(0.14g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 0.96mL)을 가하고, 동 온도에서 10분간 교반했다. 이 혼합물에, (R)-N-[(1E)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.33g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액을 적하하고, -78도에서 0.5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제했다. 조정제물을 역상 분취 컬럼 크로마토그래피(CapcellPakC18 UG80, 용출 용매: 아세토나이트릴/물)로 정제하여, 고극성 생성물로서 (R)-N-[(2R)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.174g), 및 저극성 생성물로서 (R)-N-[(2S)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.060g)를 얻었다. (R)-N-[(2R)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.174g)의 메탄올(1mL) 용액에, 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 석출물을 여과하여 취하고, 표제화합물(0.098g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 28에 나타냈다.
참고예 2-12-2∼2-12-30
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-12-1과 동일한 방법으로 참고예 2-12-2∼2-12-30을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 28∼표 31에 나타냈다.
참고예 2-13-1
4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-2-(피리딘-2-일)뷰틸아민
2-(피리딘-2-일)아세트산 에틸에스터(0.50g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(8mL) 용액에, tert-뷰톡시포타슘(0.50g) 및 2-브로모에틸(tert-뷰틸다이메틸실릴)에터(0.79g)를 빙냉하에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-2-(피리딘-2-일)부탄산 에틸에스터(0.94g)를 얻었다. 수소화 알루미늄리튬(0.22g)의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액에, 4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-2-(피리딘-2-일)부탄산 에틸에스터(0.94g)의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액을 빙냉하에서 적하하고, 0도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 다이에틸에터로 희석하고, 물을 가하고, 이 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-2-(피리딘-2-일)뷰테인-1-올(0.37g)을 얻었다. 생성물(0.16g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에, 프탈이미드(0.12g), 트라이페닐포스핀(0.22g) 및 아조다이카복실산 다이에틸에스터톨루엔 용액(2.2mol/L, 420μL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-{4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-2-(피리딘-2-일)뷰틸}프탈이미드(0.22g)를 얻었다. 생성물(0.22g)의 메탄올(3mL) 용액에 하이드라진 일수화물(0.28g)을 가하고, 가열 환류하 2시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.10g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 32에 나타냈다.
참고예 2-14-1
(R)-3-아미노-4-페닐뷰틸아마이드염산염
N-[(2R)-1-카바모일-3-페닐프로페인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(0.100g)의 1,4-다이옥세인(2mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 2mL)을 가하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 농축하고, 잔사를 n-헥세인으로 세정하여 표제화합물(0.076g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 32에 나타냈다.
참고예 2-15-1
(3S)-3-아미노-4-(피리딘-2-일)뷰테인-1-올염산염
3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로판알(0.30g)의 테트라하이드로퓨란(4mL) 용액에 (S)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.19g) 및 오쏘타이타늄산 테트라에틸(0.47g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 식염수를 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (S)-N-[(1E)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.30g)를 얻었다. 2-메틸피리딘(0.14g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에, -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 0.96mL)을 가하고, 동 온도에서 10분간 교반했다. 이 혼합물에, (S)-N-[(1E)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.30g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액을 적하하고, -78도에서 0.5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제했다. 조정제물을 역상 분취 컬럼 크로마토그래피(CapcellPakC18 UG80, 용출 용매: 아세토나이트릴/물)로 정제하여, 고극성 생성물로서 (S)-N-[(2S)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.08g) 및 저극성 생성물로서 (S)-N-[(2R)-4-tert-뷰틸다이메틸실릴옥시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.030g)를 얻었다. (S)-N-[(2S)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.08g)의 메탄올(1mL) 용액에, 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 석출물을 여과하여 취하고, 표제화합물(0.045g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 32에 나타냈다.
참고예 2-15-2∼2-15-3
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-15-1과 동일한 방법으로 참고예 2-15-2∼2-15-3을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 32에 나타냈다.
참고예 2-16-1
(3R)-3-아미노-4-(6-아미노피리딘-2-일)뷰테인-1-올
3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로판알(0.40g)의 테트라하이드로퓨란(4mL) 용액에 (R)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.258g) 및 오쏘타이타늄산 테트라에틸(0.63g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 식염수를 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액의 용매를 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (R)-N-[(1E)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.33g)를 얻었다. 2-아자이드-6-메틸피리딘(0.14g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에, -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 0.65mL)을 가하고, 동 온도에서 10분간 교반했다. 이 혼합물에 (R)-N-[(1E)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.20g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액을 적하하고, -78도에서 0.5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제했다. 조정제물을 역상 분취 컬럼 크로마토그래피(CapcellPakC18 UG80, 용출 용매: 아세토나이트릴/물)로 정제하여, (R)-N-[(2R)-1-(6-아자이드피리딘-2-일)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.11g)를 얻었다. 생성물(0.11g), 테트라하이드로퓨란(1mL), 물(0.3mL) 및 트라이페닐포스핀(0.27g)의 혼합물을 90도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (R)-N-[(2R)-1-(6-아미노피리딘-2-일)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드를 얻었다. 생성물의 메탄올(1mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.046g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 33에 나타냈다.
참고예 2-17-1
(4S)-4-아미노-5-(피리딘-2-일)펜탄-1-올
(2R)-2-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-3-(피리딘-2-일)프로피온산(1.000g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 용액에, 빙냉하에서 N,O-다이메틸하이드록실아민염산염(0.476g), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.748g), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.936g) 및 트라이에틸아민(1.900g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, N-[(1R)-1-(N-메톡시-N-메틸카바모일)-2-(피리딘-2-일)에틸]카밤산 tert-뷰틸에스터(0.959g)를 얻었다. 생성물(0.158g)의 다이클로로메테인(4mL) 용액에 -78도에서 수소화 다이아이소뷰틸알루미늄n-헥세인 용액(0.95mol/L, 0.7mL)을 가하고, 동 온도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 타타르산 포타슘소듐 수용액을 가하고, 실온까지 승온 후 30분간 교반했다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 다이클로로메테인(1mL)에 용해시키고, 빙냉하에서 (카보에톡시메틸렌)트라이페닐포스포란(0.214g)에 가하고 실온에서 5시간 교반했다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, (2E, 4R)-4-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-5-(피리딘-2-일)펜타-2-엔산 에틸에스터(0.101g)를 얻었다. 생성물(0.101g)의 메탄올(1.5mL) 용액에, 10% 팔라듐탄소(50% wet, 100mg)를 빙냉하 가하고, 이 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4S)-4-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-5-(피리딘-2-일)펜탄산 에틸에스터(0.088g)을 얻었다. 생성물(0.088g)의 테트라하이드로퓨란(1.5mL) 용액에 빙냉하에서, 수소화 알루미늄리튬(0.026g)을 가하고, 0도에서 1시간 교반했다. 반응혼합액에, 물, 다이에틸에터를 가하고 30분간 교반한 후, 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, N-[(2S)-5-하이드록시-1-(피리딘-2-일)펜테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(0.047g)을 얻었다. 생성물(0.047g)의 1,4-다이옥세인(3mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 0.5mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, 표제화합물(0.023g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 33에 나타냈다.
참고예 2-18-1
(2R)-2-아미노-3-(피리딘-2-일)뷰테인-1-올염산염
2-에틸피리딘(0.309g)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 1mL)을 가하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. (R)-N-[(E)-2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)에틸리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.500g)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액을 동 온도에서 가하고 30분간 더 교반했다. 반응혼합물을 실온으로 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 반응혼합물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 다이아스테레오머 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 역상 분취 액체 크로마토그래피(Inertsil ODS-3, 용출 용매: 아세토나이트릴/물)로 정제하고, (R)-N-[(2R)-1-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-3-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.162g)를 고극성 다이아스테레오머로서 얻었다. 생성물(0.056g)의 1,4-다이옥세인(1mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 n-헥세인으로 세정하고, 표제화합물(0.022g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 33에 나타냈다.
참고예 2-18-2∼2-18-3
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-18-1과 동일한 방법으로 참고예 2-18-2∼2-18-3을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 33에 나타냈다.
참고예 2-19-1
(4S)-4-아미노-3-(피리딘-2-일)펜테인-1-올염산염
2-(피리딘-2-일)아세트산 메틸에스터(0.46g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(8mL) 용액에, tert-뷰톡시포타슘(0.41g) 및 2-브로모에틸(tert-뷰틸다이메틸실릴)에터(0.79g)를 빙냉하에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-2-(피리딘-2-일)부탄산 메틸에스터(0.94g)를 얻었다. 생성물(0.40g)의 메탄올(5mL) 용액에 수산화 소듐 수용액(2mol/L, 1.3mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 염산(2mol/L, 1.30mL)을 가하고, 중화했다. 이 혼합물에 N,O-다이메틸하이드록실아민염산염(0.19g), 트라이에틸아민(0.39g) 및 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄클로라이드n-수화물(0.54g)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-N-메톡시-N-메틸-2-(피리딘-2-일)뷰틸아마이드(0.33g)를 얻었다. 생성물(0.10g)의 테트라하이드로퓨란(1.5mL) 용액에, 브로민화 메틸마그네슘테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 600μL)을 빙냉하에서 가하고, 0도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 염산(1mol/L) 및 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 5-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-3-(피리딘-2-일)펜테인-2-온(0.05g)을 얻었다. 생성물(0.05g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에 (S)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.023g) 및 오쏘타이타늄산 테트라에틸(0.077g)을 가하고, 70도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 0℃까지 냉각한 후, 수소화 붕소소듐(5mg) 및 물(0.2mL)을 가하고, 동 온도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 아세톤을 가하여 반응을 ??칭했다. 이 혼합물에 포화 식염수를 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 저극성 생성물로서 (S)-N-[(2S)-5-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-3-(피리딘-2-일)펜테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(21mg) 및 고극성 생성물로서 (S)-N-[(2R)-5-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-3-(피리딘-2-일)펜테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(16mg)를 얻었다. (S)-N-[(2S)-5-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-3-(피리딘-2-일)펜테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(21mg)의 메탄올(0.5mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 0.5mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(13mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 33에 나타냈다.
참고예 2-19-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-19-1과 동일한 방법으로 참고예 2-19-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 33에 나타냈다.
참고예 2-20-1
(4R)-4-아미노-2-메틸-5-(피리딘-2-일)펜테인-2-올이염산염
(S)-3-하이드록시부탄산 메틸에스터(2.000g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(40mL) 용액에, 이미다졸(1.383g)과 tert-뷰틸다이메틸클로로실레인(3.062g)을 빙냉하에서 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물에 얼음을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (3S)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)부탄산 메틸에스터(3.934g)를 얻었다. 생성물(3.934g)의 다이에틸에터(60mL) 용액에 -78도에서 수소화 다이아이소뷰틸알루미늄n-헥세인 용액(1.02mol/L, 22mL)을 가하고 동 온도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 타타르산 포타슘소듐 수용액을 가하고, 실온까지 승온 후 30분간 교반했다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (3S)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)뷰탄알(3.076g)을 얻었다. 생성물(1.600g)의 테트라하이드로퓨란(20mL) 용액에 (R)-(+)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(1.246g)와 오쏘타이타늄산 테트라에틸(2.886g)을 가하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 포화 식염수를 가하고, 아세트산 에틸로 희석 후, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (R)-N-[(1E,3S)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)뷰틸리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(2.050g)를 얻었다. 2-메틸피리딘(0.572g)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 2.2mL)을 가하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. (R)-N-[(1E, 3S)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)뷰틸리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(1.250g)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액을 동 온도에서 가하고 30분간 더 교반했다. 반응혼합물을 실온으로 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (R)-N-[(2R,4S)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-(피리딘-2-일)펜테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.639g)를 고극성 다이아스테레오머로서 얻었다. 생성물(0.400g)의 테트라하이드로퓨란(6mL) 용액에, 빙냉하에서 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 2mL)을 가하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가한 후, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, (R)-N-[(2R, 4S)-4-하이드록시-1-(피리딘-2-일)펜테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.284g)를 얻었다. 생성물(0.284g)의 다이클로로메테인(10mL) 용액에 빙냉하에서 데스마틴 퍼아이오디난(0.509g)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응혼합물에 10% 아황산 소듐 수용액과 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, (R)-2-메틸-N-[(2R)-4-옥소-1-(피리딘-2-일)펜테인-2-일]프로페인-2-설핀아마이드(0.201g)를 얻었다. 생성물(0.201g)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에 빙냉하에서, 메틸마그네슘브로마이드다이에틸에터 용액(3.0mol/L, 0.91mL)을 가하고, 동 온도에서 7시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, (R)-N-[(2R)-4-하이드록시-4-메틸-1-(피리딘-2-일)펜테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.015g)를 얻었다. 생성물(0.015g)의 1,4-다이옥세인(0.5mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 0.5mL)을 가하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 n-헥세인으로 세정하여, 표제화합물(0.015g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 33에 나타냈다.
참고예 2-21-1
(2R)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-아민염산염
3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로판알(0.40g)의 테트라하이드로퓨란(4mL) 용액에 (R)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.258g) 및 오쏘타이타늄산 테트라에틸(0.63g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 식염수를 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액의 용매를 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (R)-N-[(1E)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.33g)를 얻었다. 2-메틸피리딘(0.14g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에, -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 0.96mL)을 가하고, 동 온도에서 10분간 교반했다. 이 혼합물에 (R)-N-[(1E)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.33g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액을 적하하고, -78도에서 0.5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제했다. 조정제물을 역상 분취 컬럼 크로마토그래피(CapcellPakC18 UG80, 용출 용매: 아세토나이트릴/물)로 정제하여, 고극성 생성물로서 (R)-N-[(2R)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.174g)를 얻었다. 생성물(0.15g)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액에 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 580μL)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, (R)-N-[(2R)-4-하이드록시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.093g)를 얻었다. 생성물(0.093g)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액에, 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 16mg) 및 아이오도메테인(0.27g)을 빙냉하에서 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻은 잔사에 메탄올(1mL) 및 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(0.036g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 34에 나타냈다.
참고예 2-21-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-21-1과 동일한 방법으로 참고예 2-21-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 34에 나타냈다.
참고예 2-22-1
(R)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-아민
(3R)-3-아미노-4-(피리딘-2-일)뷰테인-1-올염산염(40mg)의 다이클로로메테인(1mL) 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(87mg) 및 tert-뷰틸다이메틸클로로실레인(30mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(47mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 34에 나타냈다.
참고예 2-22-2∼2-22-5
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-22-1과 동일한 방법으로 참고예 2-22-2∼2-22-5를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 34에 나타냈다.
참고예 2-23-1
(2R)-2-아미노-3-(피리미딘-2-일)프로페인-1-올염산염
(2S)-2-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-3-아이오도프로피온산 메틸에스터(613mg), 아연(268mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 현탁액을 아르곤 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 이 혼합물에 2-브로모피리미딘(296mg), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(131mg)를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 이 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2R)-2-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-3-(피리미딘-2-일)프로피온산 메틸에스터(310mg)를 얻었다. 생성물(310mg)의 에탄올(3mL), 물(3mL)의 혼합물에 수소화 붕소소듐(104mg)을 0도에서 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사의 메탄올(3mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 3mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제화합물(84mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 35에 나타냈다.
참고예 2-23-2∼2-23-16
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-23-1과 동일한 방법으로 참고예 2-23-2∼2-23-16을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 35∼표 36에 나타냈다.
참고예 2-24-1
(2S, 3R)-3-아미노-4-(피리미딘-2-일)뷰테인-1,2-다이올염산염
N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일]-2-하이드록시에틸}카밤산 tert-뷰틸에스터(1.25g), 이미다졸(521mg), 트라이페닐포스핀(2.01g), 테트라하이드로퓨란(10mL)의 혼합물에 아이오딘(1.7g)을 0도에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-{(1S)-1-[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일]-2-아이오도에틸}카밤산 tert-뷰틸에스터(1.45g)를 얻었다. 생성물(1.45g), 아연(562mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 혼합물을 아르곤 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 이 혼합물에 2-브로모피리미딘(621mg), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(274mg)를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 이 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일]-2-(피리미딘-2-일)에틸}카밤산 tert-뷰틸에스터(928mg)를 얻었다. 생성물(150mg), 1,4-다이옥세인(1mL), 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(119mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 37에 나타냈다.
참고예 2-25-1
(2R)-2-아미노-3-(1H-피라졸-1-일)프로페인-1-올염산염
(2S)-2-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-3-아이오도프로피온산 메틸에스터(1.45g), 피라졸(100mg), 탄산 세슘(957mg), N,N-다이메틸폼아마이드(5mL)의 혼합물을 80도에서 5시간 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2R)-2-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-3-(1H-피라졸-1-일)프로피온산 메틸에스터(103mg)를 얻었다. 생성물(103mg)의 에탄올(1mL), 물(1mL)의 혼합물에 수소화 붕소소듐(35mg)을 0도에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사와 메탄올(1mL), 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(64mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 37에 나타냈다.
참고예 2-26-1
(2S, 3R)-3-아미노-4-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-1,2-다이올염산염
N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일]-2-하이드록시에틸}카밤산 tert-뷰틸에스터(3.32g), 이미다졸(1.38g), 트라이페닐포스핀(5.33g), 테트라하이드로퓨란(30mL)의 혼합액에 아이오딘(4.52g)을 0도에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-{(1S)-1-[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일]-2-아이오도에틸}카밤산 tert-뷰틸에스터(3.25g)를 얻었다. 생성물(545mg), 피라졸(100mg), 탄산 세슘(957mg), N,N-다이메틸폼아마이드(5mL)의 혼합물을 80도에서 13시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일]-2-(1H-피라졸-1-일)에틸}카밤산 tert-뷰틸에스터(220mg)를 얻었다. 생성물(220mg)의 1,4-다이옥세인 용액(1mL)에, 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(52mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 37에 나타냈다.
참고예 2-27-1
(3R)-3-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-온염산염
(2S)-2-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-3-아이오도프로피온산 메틸에스터(1.02g), 아연(447mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 혼합물을, 아르곤 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 이 혼합물에 2-브로모-3-나이트로피리딘(631mg), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(218mg)를 가하고, 실온에서 13시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2R)-2-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-3-(3-나이트로피리딘-2-일)프로피온산 메틸에스터(440mg)를 얻었다. 생성물(440mg)의 에탄올(5mL) 용액에 10% 팔라듐탄소(50% wet, 20mg)를 가하고, 수소 분위기하 50도에서 10시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-((3R)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)카밤산 tert-뷰틸에스터를 얻었다. 생성물, 메탄올(1mL), 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(40mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 37에 나타냈다.
참고예 2-28-1, 2-28-2
(R)-N-[(2S)-1,3-다이(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(2-28-1:HP)
(R)-N-[(2S)-1,3-다이(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(2-28-2:LP)
2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)아세트알데하이드(2.000g)테트라하이드로퓨란(30mL) 용액에 (R)-(+)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(1.808g)와 오쏘타이타늄산 테트라에틸(4.188g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 포화 식염수, 아세트산 에틸을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (R)-N-[(1E)-2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)에틸리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(2.185g)를 얻었다. 2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시메틸)피리딘(0.282g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 0.4mL)을 가하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. (R)-N-[(1E)-2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)에틸리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.263g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액을 동 온도에서 가하고 30분간 더 교반했다. 반응혼합물을 실온으로 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(2-28-1:0.085g, 2-28-2:0.076g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 37에 나타냈다.
참고예 2-28-3∼2-28-4
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-28-1과 동일한 방법으로 참고예 2-28-3∼2-28-4를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 37에 나타냈다.
참고예 2-29-1
(2R, 3S)-4-(벤질옥시)-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-아민
3-(벤질옥시)-2-메톡시프로판알(1.90g)의 테트라하이드로퓨란(20mL) 용액에, (R)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(1.53g) 및 오쏘타이타늄산 테트라에틸(3.53g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 포화 식염수를 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 고극성 생성물로서 (R)-N-[(1E, 2S)-3-(벤질옥시)-2-메톡시프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.57g) 및 저극성 생성물로서 (R)-N-[(1E, 2R)-3-(벤질옥시)-2-메톡시프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.70g)를 얻었다. 2-메틸피리딘(0.27g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에, -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 1.0mL)을 가하고, 동 온도에서 10분간 교반했다. 이 혼합물에 (R)-N-[(1E, 2S)-3-(벤질옥시)-2-메톡시프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.57g)의 테트라하이드로퓨란(4mL) 용액을 적하하고, 동 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응혼합물에 물 및 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제했다. 조정제물을 역상 분취 컬럼 크로마토그래피(CapcellPakC18 UG80, 용출 용매: 아세토나이트릴/물)로 정제하여, 고극성 생성물로서 (R)-N-[(2R, 3S)-4-(벤질옥시)-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.20g)를 얻었다. 이 생성물(0.20g)의 메탄올(2mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 2mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.15g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 38에 나타냈다.
참고예 2-30-1
(2R, 3R)-4-(벤질옥시)-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-아민
3-(벤질옥시)-2-메톡시프로판알(1.90g)의 테트라하이드로퓨란(20mL) 용액에, (R)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(1.53g) 및 오쏘타이타늄산 테트라에틸(3.53g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 포화 식염수를 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 고극성 생성물로서 (R)-N-[(1E, 2S)-3-(벤질옥시)-2-메톡시프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.57g) 및 저극성 생성물로서 (R)-N-[(1E, 2R)-3-(벤질옥시)-2-메톡시프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.70g)를 얻었다. 2-메틸피리딘(0.19g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 1.0mL)을 가하고, 동 온도에서 10분간 교반했다. 이 혼합물에 (R)-N-[(1E, 2R)-3-(벤질옥시)-2-메톡시프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.40g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액을 적하하고, 동 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응혼합물에 물 및 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, (R)-N-[(2R, 3R)-4-(벤질옥시)-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드와 (R)-N-[(2S, 3R)-4-(벤질옥시)-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드의 혼합물(0.47g)을 얻었다. 생성물(0.42g)에 테트라하이드로퓨란(4mL) 및 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 2mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 저극성 생성물로서 표제화합물(0.15g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 38에 나타냈다.
참고예 2-31-1
(2R)-2-아미노-2-메틸-3-(피리딘-2-일)프로페인아마이드
(2R)-2-아미노-2-메틸-3-(피리딘-2-일)프로페인-1-올염산염(64mg)의 다이클로로메테인(1mL) 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(121mg) 및 클로로폼산벤질에스터(64mg)를 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R)-1-하이드록시-2-(피리딘-2-일메틸)프로페인-2-일]카밤산 벤질에스터(35mg)를 얻었다. 생성물(35mg)의 다이클로로메테인(1mL) 용액에 데스마틴 퍼아이오디난(80mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 싸이오황산 소듐 수용액(1mol/L) 및 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, N-[(2R)-1-옥소-2-(피리딘-2-일메틸)프로페인-2-일]카밤산 벤질에스터(34mg)를 얻었다. 생성물(34mg), 인산 이수소소듐이수화물(21mg), tert-뷰틸알코올(2mL), 아세토나이트릴(400μL), 물(800μL), 2-메틸-2-뷰텐(35mg) 및 아염소산 소듐(45mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 물 및 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, (2R)-2-[(벤질옥시카본일)아미노]-2-메틸-3-(피리딘-2-일)프로피온산(36mg)을 얻었다. 생성물(36mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 현탁액에 염화 암모늄(61mg), N,N-다이아이소프로필에틸아민(147mg) 및 1,1'-카본일다이이미다졸(30mg)을 가하고, 실온에서 1일간 교반했다. 반응혼합물에 물 및 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, N-[(1R)-1-카바모일-1-메틸-2-(피리딘-2-일)에틸]카밤산 벤질에스터(13mg)를 얻었다. 생성물(13mg)에 에탄올(2mL) 및 10% 팔라듐탄소(50% wet, 0.02g)를 가하고, 수소 분위기하 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축하여, 표제화합물(7mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 38에 나타냈다.
참고예 2-31-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-31-1과 동일한 방법으로 참고예 2-31-2를 합성했다. 또한, 구조식 및 정제 조건을 표 38에 나타냈다.
참고예 2-32-1
(3R)-3-아미노-4-하이드록시뷰테인나이트릴염산염
(2R)-2-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-3-사이아노프로피온산(500mg)의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액에 트라이에틸아민(710mg), 클로로폼산 아이소뷰틸에스터(637mg)를 0도에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사의 메탄올(5mL) 용액에 수소화 붕소소듐(178mg)을 0도에서 가하고, 동 온도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 염산(1mol/L)을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사의 1,4-다이옥세인(3mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 2mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 석출물을 여과하여 취하고, 표제화합물(100mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 38에 나타냈다.
참고예 2-33-1
(3R)-3-아미노-4-(1,6-다이하이드로피리미딘-2-일)뷰테인-1-올이염산염
(2S)-4-(tert-뷰톡시)-2-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-4-옥소부탄산(2g)의 테트라하이드로퓨란(10mL) 용액에 N-메틸모폴린(840mg), 클로로폼산 아이소뷰틸에스터(1.04g)를 0도에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사의 메탄올(10mL) 용액에, 수소화 붕소소듐(525mg)을 0도에서 가하고, 동 온도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 염산(1mol/L)을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (3S)-3-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-4-하이드록시부탄산 tert-뷰틸에스터(1.93g)를 얻었다. 생성물(1.93g), 이미다졸(763mg), 트라이페닐포스핀(2.94g), 테트라하이드로퓨란(20mL)의 혼합액에 아이오딘(2.49g)을 0도에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (3S)-3-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-4-아이오도부탄산 tert-뷰틸에스터(2.3g)를 얻었다. 생성물(1g), 아연(374mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 혼합물을 아르곤 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 이 혼합물에 2-브로모피리미딘(413mg), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(182mg)를 가하고, 40도에서 5시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (3R)-3-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-4-(피리미딘-2-일)부탄산 tert-뷰틸에스터(460mg)를 얻었다. 생성물(350mg)의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액에 수소화 알루미늄리튬(99mg)을 0도에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 물(100μL), 수산화 소듐 수용액(15%, 100μL), 물(300μL)을 0도에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사에 메탄올(2mL), 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 2mL)을 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(200mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 38에 나타냈다.
참고예 2-34-1
(3R)-3-아미노-2-메틸-4-(6-메틸-1,6-다이하이드로피리미딘-2-일)뷰테인-2-올이염산염
(2S)-2-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-3-아이오도프로피온산 메틸에스터(800mg), 아연(350mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 혼합물을 아르곤 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 이 혼합물에 2-브로모피리미딘(386mg), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(171mg)를 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2R)-2-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-3-(피리미딘-2-일)프로피온산 메틸에스터(450mg)를 얻었다. 생성물(450mg)의 다이에틸에터(5mL) 용액에 메틸리튬다이에틸에터 용액(1.1mol/L, 5.8mL)을 -78도에서 가하고, 30분간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화암모늄을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 메탄올(2mL), 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 2mL)을 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(40mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 38에 나타냈다.
참고예 2-35-1
(3R)-3-아미노-4-(피리미딘-2-일)뷰테인-1-올염산염
(2S)-2-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-4-메톡시-4-옥소부탄산(2g)의 테트라하이드로퓨란(10mL) 용액에 N-메틸모폴린(981mg), 클로로폼산 아이소뷰틸에스터(1.22g)를 0도에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사의 메탄올(10mL) 용액에 수소화 붕소소듐(337mg)을 0도에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (3S)-3-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-4-하이드록시부탄산 메틸에스터(1.18g)를 얻었다. 생성물(1.18g), 이미다졸(551mg), 트라이페닐포스핀(2.12g), 테트라하이드로퓨란(40mL)의 혼합액에 아이오딘(1.8g)을 0도에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (3S)-3-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-4-아이오도부탄산 메틸에스터(1.5g)를 얻었다. 생성물(1.5g), 아연(629mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 혼합물을 아르곤 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 이 혼합물에 2-브로모피리미딘(695mg), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(307mg)를 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (3R)-3-[(tert-뷰톡시카본일)아미노]-4-(피리미딘-2-일)부탄산 메틸에스터(746mg)를 얻었다. 생성물(746mg)의 에탄올(3mL), 물(3mL) 혼합물에 수소화 붕소소듐(239mg)을 0도에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R)-4-하이드록시-1-(피리미딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터를 얻었다. 생성물에 메탄올(3mL), 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 3mL)을 가하고, 실온에서 13시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(50mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 38에 나타냈다.
참고예 2-36-1
N-[(2R, 3R)-3-아미노-1-벤질옥시-4-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 벤질에스터
N-[1-벤질옥시-3-옥소프로페인-2-일]카밤산 벤질에스터(975mg)와 (R)-tert-뷰틸설핀아마이드(490mg)의 테트라하이드로퓨란(15mL) 혼합액에 오쏘타이타늄산 테트라에틸(0.959mL)을 가했다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, 포화 식염수(1.5mL)를 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액에 물 및 아세트산 에틸을 가하여 분액하고, 유기층을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-{1-벤질옥시-3-[((R)-tert-뷰틸설핀일)이미노]프로페인-2-일}카밤산 벤질에스터(863mg)를 얻었다. 2-메틸피리딘(289mg)의 테트라하이드로퓨란(6mL) 용액에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 1.05mL)을 가하고, 이 혼합액을 동 온도에서 30분간 교반했다. 이 혼합물에 N-{1-벤질옥시-3-[((R)-tert-뷰틸설핀일)이미노]프로페인-2-일}카밤산 벤질에스터(863mg)의 테트라하이드로퓨란(6mL) 용액을 가했다. 이 혼합물을 -78도에서 1.25시간, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액(5mL)을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제했다. 조정제물을 역상 분취 컬럼 크로마토그래피(CapcellPakC18 UG80, 용출 용매: 아세토나이트릴/물)로 정제하여, N-{(2R, 3R)-1-벤질옥시-3-[((R)-tert-뷰틸설핀일)아미노]-4-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일}카밤산 벤질에스터(46mg) 및 대응하는 3개의 다이아스테레오머의 혼합물(74mg)을 얻었다. N-{(2R, 3R)-1-벤질옥시-3-[((R)-tert-뷰틸설핀일)아미노]-4-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일}카밤산 벤질에스터(46mg)의 메탄올(1mL) 용액에 실온에서 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 0.2mL)을 가하고, 이 혼합물을 1.3시간 교반했다. 반응혼합물을 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(36mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 38에 나타냈다.
참고예 2-37-1
N-[(2R, 3RS)-3-아미노-1-벤질옥시-4-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 벤질에스터
(R)-3-벤질옥시-2-(벤질옥시카본일아미노)프로피온산 메틸에스터(990mg)의 다이클로로메테인(15mL) 용액에, -78도에서 다이아이소뷰틸알루미늄하이드라이드의 n-헥세인 용액(1.02mol/L, 5.09mL)을 가하고, 이 혼합물을 1.5시간 교반했다. 이 혼합물에 메탄올(5mL)과 포화 식염수(10mL)를 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 불용물을 아세트산 에틸로 세정하고, 여과액의 유기층을 분취했다. 수층으로부터 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 합친 유기층을 감압하 농축했다. 이 잔사와 (R)-tert-뷰틸설핀아마이드(525mg)의 테트라하이드로퓨란(20mL) 혼합액에 오쏘타이타늄산 테트라에틸(0.906mL)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 식염수(5mL)와 아세트산 에틸(10mL)을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액에 물 및 아세트산 에틸을 가하여 분액하고, 유기층을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-{(S)-1-벤질옥시-3-[((R)-tert-뷰틸설핀일)이미노]프로페인-2-일}카밤산 벤질에스터(993mg)를 얻었다. 2-메틸피리딘(333mg)의 테트라하이드로퓨란(7mL) 용액에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 1.19mL)을 가하고, 이 혼합액을 30분간 교반했다. 이 혼합물에 {(S)-1-벤질옥시-3-[((R)-tert-뷰틸설핀일)이미노]프로페인-2-일}카밤산 벤질에스터(993mg)의 테트라하이드로퓨란(7mL) 용액을 가했다. 이 혼합물을 -78도에서 2시간, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액(2mL)을 가했다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, N-{(S)-1-벤질옥시-3-[((R)-tert-뷰틸설핀일)아미노]-4-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일}카밤산 벤질에스터(489mg)를 얻었다. 생성물(484mg)의 메탄올(15mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 0.461mL)을 실온에서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(350mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 39에 나타냈다.
참고예 2-37-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-37-1과 동일한 방법으로 참고예 2-37-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 39에 나타냈다.
참고예 2-38-1
(2R, 3S)-3,4-다이메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-아민염산염
(2S, 3R)-3-아미노-4-(피리딘-2-일)뷰테인-1,2-다이올(0.20g)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에 트라이에틸아민(0.32g) 및 이탄산 다이tert-뷰틸(0.19g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-3,4-다이하이드록시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(0.22g)를 얻었다. 생성물(50mg)의 테트라하이드로퓨란(1mL)에 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 15mg) 및 아이오도메테인(125mg)을 빙냉하에서 가하고, 실온에서 1일간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-3,4-다이메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(10mg)를 얻었다. 생성물(10mg)의 메탄올(0.5mL) 용액에 실온에서 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 0.5mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(9mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 39에 나타냈다.
참고예 2-39-1
(2S, 3R)-3-아미노-1-에톡시-4-(피리딘-2-일)뷰테인-2-올
(2R)-2-[(벤질옥시)메틸]옥시란(1.00g)의 에탄올(10mL) 용액에 수산화 포타슘(1.03g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2R)-1-(벤질옥시)-3-에톡시프로페인-2-올(1.25g)을 얻었다. 생성물(1.25g)의 다이클로로메테인(20mL) 용액에 이미다졸(1.01g) 및 tert-뷰틸다이메틸클로로실레인(0.99g)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, [(2R)-1-(벤질옥시)-3-에톡시프로페인-2-일](tert-뷰틸다이메틸실릴)에터(2.00g)를 얻었다. 생성물(2.00g)의 에탄올(20mL) 용액에 10% 팔라듐탄소(50% wet, 0.2g)를 가하고, 수소 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 다이클로로메테인(10mL)에 용해시키고, 아이오도벤젠다이아세테이트(2.87g)와 AZADOL(등록상표)(0.046g)을 빙냉하에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 싸이오황산 소듐 수용액(1mol/L)과 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 테트라하이드로퓨란(20mL), (R)-tert-뷰틸설핀아마이드(790mg) 및 오쏘타이타늄산 테트라에틸(1.85mL)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 포화 식염수와 아세트산 에틸을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (R)-N-[(1E, 2S)-2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-3-에톡시프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.85g)를 얻었다. 2-메틸피리딘(0.35g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에, -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 2.2mL)을 가하고, 동 온도에서 10분간 교반했다. 이 혼합물에 (R)-N-[(1E, 2S)-2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-3-에톡시프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.85g)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액을 적하하고, 동 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응혼합물에 물 및 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제했다. 조생성물을 역상 분취 컬럼 크로마토그래피(CapcellPakC18 UG80, 용출 용매: 아세토나이트릴/물)로 정제하여, 고극성 생성물로서 (R)-N-[(2R, 3S)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-4-에톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.36g)를 얻었다. 생성물(0.36g)의 메탄올(2mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 2mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.16g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 39에 나타냈다.
참고예 2-39-2∼2-39-4
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-39-1과 동일한 방법으로 참고예 2-39-2∼2-39-4를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 39에 나타냈다.
참고예 2-40-1
(2R, 3S)-4-(벤질옥시)-3-에톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-아민
(4R)-4-[(벤질옥시)메틸]-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인(8.00g)의 메탄올 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 20mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2S)-3-(벤질옥시)프로페인-1,2-다이올(7.30g)을 얻었다. 생성물(6.90g)의 다이클로로메테인(30mL) 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(12.2g) 및 클로로메틸메틸에터(3.35g)를 빙냉하에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 물 및 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2R)-1-벤질옥시-3-(메톡시메톡시)프로페인-2-올(2.30g)을 얻었다. 생성물(0.20g)의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액에 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 53mg) 및 아이오도에테인(0.42g)을 빙냉하에서 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, [(2R)-1-(벤질옥시)-3-(메톡시메톡시)프로페인-2-일]에틸에터(0.21g)를 얻었다. 생성물(0.21g)의 메탄올(2mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 2mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2S)-3-(벤질옥시)-2-에톡시프로페인-1-올(0.137g)을 얻었다. 생성물(137mg)의 다이클로로메테인(2mL) 용액에 아이오도벤젠다이아세테이트(315mg)와 AZADOL(등록상표)(5mg)을 빙냉하에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 싸이오황산 소듐 수용액(1mol/L)과 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사에 테트라하이드로퓨란(3mL), (R)-tert-뷰틸설핀아마이드(103mg) 및 오쏘타이타늄산 테트라에틸(215μL)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 포화 식염수와 아세트산 에틸을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (R)-N-[(1E, 2S)-3-(벤질옥시)-2-에톡시프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(120mg)를 얻었다. 2-메틸피리딘(54mg)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에, -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 0.2mL)을 가하고, 동 온도에서 10분간 교반했다. 이 혼합물에 (R)-N-[(1E, 2S)-3-(벤질옥시)-2-에톡시프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(120mg)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액을 적하하고, 동 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응혼합물에 물 및 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제했다. 조정제물을 역상 분취 컬럼 크로마토그래피(CapcellPakC18 UG80, 용출 용매: 아세토나이트릴/물)로 정제하여, 고극성 생성물로서 (R)-N-[(2R, 3S)-4-(벤질옥시)-3-에톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(35mg)를 얻었다. 생성물(35mg)의 메탄올(1mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(12mg)을 얻었다. 구조식 및 정제 조건을 표 39에 나타냈다.
참고예 2-41-1
(1R)-1-((4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-(피리미딘-2-일)에테인-1-아민
N-[(1R)-1-((4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-하이드록시에틸]카밤산 벤질에스터(1.78g), 이미다졸(656mg), 트라이페닐포스핀(2.53g), 테트라하이드로퓨란(20mL)의 혼합액에 아이오딘(2.14g)을 0도에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(1S)-1-((4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-아이오도에틸]카밤산 벤질에스터(1.9g)를 얻었다. 생성물(1.9g), 아연(355mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 혼합물을 아르곤 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 이 혼합물에 2-브로모피리미딘(392mg), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(173mg)를 가하고, 실온에서 13시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(1R)-1-((4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-(피리미딘-2-일)에틸]카밤산 벤질에스터(614mg)를 얻었다. 생성물(400mg), 10% 팔라듐탄소(50% wet, 10mg), 아세트산 에틸(5mL)의 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축하여, 표제화합물(140mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 39에 나타냈다.
참고예 2-42-1
(2S)-3-(벤질옥시)-1-메톡시-1-(피리딘-2-일)프로페인-2-아민염산염
2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시메틸)피리딘(1.032g)의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액에 -78도에서 뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 1.5mL)을 가하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. 이 혼합물에 (R)-N-[(1E)-2-(벤질옥시)에틸리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.836g)의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액을 동 온도에서 가하고 30분간 더 교반했다. 반응혼합물을 실온으로 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (R)-N-[(2S)-3-(벤질옥시)-1-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(HP, 0.345g) 및 (R)-N-[(2S)-3-(벤질옥시)-1-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(LP, 0.354g)를 얻었다. (R)-N-[(2S)-3-(벤질옥시)-1-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.345g)의 테트라하이드로퓨란(4mL) 용액에, 빙냉하에서 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 1mL)을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가한 후, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, (R)-N-[(2S)-3-(벤질옥시)-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.185g)를 얻었다. 생성물(0.093g)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액에 빙냉하 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 0.006g)을 가하고 실온에서 30분간 교반 후, 아이오도메테인(0.145g)을 가하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 얼음을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (R)-N-[(2S)-3-(벤질옥시)-1-메톡시-1-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.042g)를 얻었다. 생성물(0.024g)의 1,4-다이옥세인(1mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 n-헥세인으로 세정하고, 표제화합물(0.015g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 40에 나타냈다.
참고예 2-42-2∼2-42-4
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-42-1과 동일한 방법으로 참고예 2-42-2∼2-42-4를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 40에 나타냈다.
참고예 2-43-1
(2R, 3S)-4-(벤질옥시)-1,3-다이메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-아민
(2R)-3-벤질옥시-2-메톡시프로판알(0.213g)의 테트라하이드로퓨란(8mL) 용액에 (R)-(+)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.145g)와 오쏘타이타늄산 테트라에틸(0.401g)을 가하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 포화 식염수 및 아세트산 에틸을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (R)-N-[(1E, 2S)-3-(벤질옥시)-2-메톡시프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.247g)를 얻었다. 2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시메틸)피리딘(0.260g)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 0.4mL)을 가하고 30분간 교반했다. 이 혼합물에 (R)-N-[(1E, 2S)-3-(벤질옥시)-2-메톡시프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.247g)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액을 동 온도에서 가하고 30분간 더 교반했다. 반응혼합물을 실온으로 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 3개의 다이아스테레오머의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 역상 분취 액체 크로마토그래피(Inertsil ODS-3, 용출용매: 아세토나이트릴/물)로 정제하고, (R)-N-[(2S, 3S)-4-(벤질옥시)-1-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드의 단일의 다이아스테레오머(LP: 0.082g) 및 (R)-N-[(2S, 3S)-4-(벤질옥시)-1-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드의 단일의 다이아스테레오머와 (R)-N-[(2R, 3S)-4-(벤질옥시)-1-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드의 단일의 다이아스테레오머의 혼합물(HP: 0.085g)을 얻었다. (R)-N-[(2S, 3S)-4-(벤질옥시)-1-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드의 단일의 다이아스테레오머와 (R)-N-[(2R, 3S)-4-(벤질옥시)-1-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드의 단일의 다이아스테레오머의 혼합물(0.085g)에 테트라하이드로퓨란(1mL)을 가했다. 이 혼합물에 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 0.25mL)을 빙냉하에서 가하고 30분간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가한 후, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, (R)-N-[(2R, 3S)-4-(벤질옥시)-1-하이드록시-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.033g)를 저극성 다이아스테레오머로서 얻었다. 생성물(0.033g)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액에, 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 0.003g)을 빙냉하에서 가하고 30분간 교반 후, 아이오도메테인(0.046g)을 가하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 얼음을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (R)-N-[(2R, 3S)-4-(벤질옥시)-1,3-다이메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.018g)를 얻었다. 생성물(0.018g)의 1,4-다이옥세인(1mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 n-헥세인으로 세정하여, 표제화합물(0.013g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 40에 나타냈다.
참고예 2-43-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-43-1과 동일한 방법으로 참고예 2-43-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 40에 나타냈다.
참고예 2-44-1
(2R, 3R)-2-아미노-4-메톡시-3-(피리딘-2-일)뷰테인-1-올과 (2R, 3S)-2-아미노-4-메톡시-3-(피리딘-2-일)뷰테인-1-올의 혼합물
2-브로모피리딘(0.72g)의 테트라하이드로퓨란(10mL) 용액에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 1.7mL)을 가하고 10분간 교반했다. (4S)-4-폼일-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(1.0g)의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액을 동 온도에서 가하고 1.5시간 더 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4S)-4-[(R)-하이드록시(피리딘-2-일)메틸]-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터와 (4S)-4-[(S)-하이드록시(피리딘-2-일)메틸]-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터의 혼합물(1.16g)을 얻었다. 생성물(1.16g) 및 다이클로로메테인(10mL)의 혼합물에 데스마틴 퍼아이오디난(2.39g)을 가하고, 실온에서 2일간 교반했다. 반응혼합물에 싸이오황산 소듐 수용액(1mol/L)과 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4S)-2,2-다이메틸-4-(피리딘-2-카본일)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(1.02g)를 얻었다. (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄클로라이드(447mg)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 현탁액에 포타슘비스(트라이메틸실릴)아마이드테트라하이드로퓨란 용액(1.0mol/L, 1.2mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이 혼합물에 빙냉하(4S)-2,2-다이메틸-4-(피리딘-2-카본일)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(200mg)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4R)-4-[2-메톡시-1-(피리딘-2-일)에텐일]-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(100mg)를 얻었다. 생성물(100mg)의 에탄올(3mL) 용액에 10% 팔라듐탄소(50% wet, 10mg)를 가하고, 수소 분위기하에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4R)-4-[(1R)-2-메톡시-1-(피리딘-2-일)에틸]-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터와 (4R)-4-[(1S)-2-메톡시-1-(피리딘-2-일)에틸]-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터의 혼합물(80mg)을 얻었다. 생성물(80mg) 및 메탄올(1mL)의 혼합물에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(40mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 40에 나타냈다.
참고예 2-45-1
(2R, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-3-메톡시-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-아민
(1S)-2-(벤질옥시)-1-((4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)에테인-1-올(9.7g), 프탈이미드(11.31g), 트라이페닐포스핀(20.17g)의 테트라하이드로퓨란(70mL) 혼합액에 아조다이카복실산 다이에틸에스터톨루엔 용액(2.2mol/L, 35mL)을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 이 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제했다. 정제물에 다이에틸에터를 가하고, 고체를 여과로 제거했다. 여과액을 감압하 농축하여, N-[(1R)-2-(벤질옥시)-1-((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)에틸]프탈이미드(10.6g)를 얻었다. 생성물(10.6g)의 에탄올(50mL) 용액에 하이드라진 일수화물(19.24g)을 가하고, 80도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사의 에탄올(20mL) 용액에, 이탄산 다이tert-뷰틸(6.71g), 20% 수산화 팔라듐탄소(50% wet, 2g)를 가하고, 수소 분위기하 50도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(1R)-1-((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-하이드록시에틸]카밤산 tert-뷰틸에스터(4.9g)를 얻었다. N-[(1R)-1-((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-하이드록시에틸]카밤산 tert-뷰틸에스터(12.6g)의 다이클로로메테인(70mL) 용액에 트라이에틸아민(9.76g), 메테인설폰일클로라이드(7.18g)를 0도에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 추출물을 감압하 농축했다. 잔사의 N,N-다이메틸폼아마이드(100mL) 용액에 탄산 세슘(47.13g), 피라졸(6.57g)을 가하고, 80도에서 4시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(1R)-1-((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-(1H-피라졸-1-일)에틸]카밤산 tert-뷰틸에스터(6.5g)을 얻었다. 생성물(6.5g)의 메탄올(21mL), 물(7mL) 혼합액에 트라이플루오로아세트산(1.6mL)을 가하고, 실온에서 2일간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-3,4-다이하이드록시-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(5.0g)를 얻었다. 생성물(5.0g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(20mL) 용액에, 이미다졸(1.71g), tert-뷰틸다이페닐클로로실레인(6.31g)을 0도에서 가하고, 동 온도에서 3시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-3-하이드록시-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(7.8g)를 얻었다. 생성물(7.8g), 아이오도메테인(2.61g), 테트라하이드로퓨란(30mL), N,N-다이메틸폼아마이드(3mL)의 혼합물에 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 642mg)을 0도에서 소량씩 가하고, 동 온도에서 4시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-3-메톡시-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(6.8g)를 얻었다. 생성물(6.8g)의 다이클로로메테인(20mL) 용액에 트라이플루오로아세트산(10mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사에 수산화 소듐 수용액(2mol/L)을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(4.5g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 41에 나타냈다.
참고예 2-45-2∼2-45-8
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-45-1과 동일한 방법으로 참고예 2-45-2∼2-45-8을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 41에 나타냈다.
참고예 2-46-1
N-[(2S, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-1-아이오도-3-메톡시뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터
(4S)-4-[(1R)-1-아자이드-2-(벤질옥시)에틸]-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인(2.3g)의 메탄올(5mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 10mL)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응혼합물에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 10mL)을 가하고, 60도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사의 N,N-다이메틸폼아마이드(25mL) 용액에 이미다졸(678mg), tert-뷰틸다이페닐클로로실레인(2.51g)을 0도에서 가하고, 동 온도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2S, 3R)-3-아자이드-4-(벤질옥시)-1-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)뷰테인-2-올(4.58g)을 얻었다. 생성물(4.58g), N,N-다이메틸폼아마이드(10mL), 아이오도메테인(2.05g)의 혼합물에 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 425mg)을 0도에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, [(2S, 3R)-3-아자이드-4-(벤질옥시)-2-메톡시뷰틸](tert-뷰틸다이페닐실릴)에터(4.3g)를 얻었다. 생성물(4.3g), 이탄산 다이-tert-뷰틸(2.3g), 20% 수산화 팔라듐탄소(50% wet, 2g), 에탄올(30mL)의 혼합물을 수소 분위기하 60도에서 13시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-1-하이드록시-3-메톡시뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(2.88g)를 얻었다. 생성물(2.88g), 이미다졸(662mg), 트라이페닐포스핀(2.55g), 테트라하이드로퓨란(10mL)의 혼합액에 아이오딘(2.16g)을 0도에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(3.08g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 42에 나타냈다.
참고예 2-46-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-46-1과 동일한 방법으로 참고예 2-46-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 42에 나타냈다.
참고예 2-47-1
(2S, 3R)-3-아미노-2-메톡시-4-(피리미딘-2-일)뷰테인-1-올
N-[(2S, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-1-아이오도-3-메톡시뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(1.09g), 아연(268mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 혼합물을 아르곤 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 이 혼합물에 2-브로모피리미딘(296mg), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(131mg)를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-3-메톡시-1-(피리미딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(455mg)를 얻었다. 생성물(455mg), 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 5mL)의 혼합물을 50도에서 2일간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액에 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 1mL)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 용액을 감압하 농축하고, 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(150mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 42에 나타냈다.
참고예 2-48-1
(2R, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-3-메톡시-1-(피리미딘-2-일)뷰테인-2-아민
N-[(2S, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-1-아이오도-3-메톡시뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(600mg), 아연(148mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 혼합물을 아르곤 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 이 혼합물에 2-브로모피리미딘(163mg), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(72mg)를 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-3-메톡시-1-(피리미딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(290mg)를 얻었다. 생성물(290mg)의 다이클로로메테인(2mL) 용액에 트라이플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(150mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 42에 나타냈다.
참고예 2-48-2∼2-48-5
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-48-1과 동일한 방법으로 참고예 2-48-2∼2-48-5를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 42에 나타냈다.
참고예 2-49-1
(2R, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-메톡시뷰테인-2-아민트라이플루오로아세트산염
N-[(2S, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-1-아이오도-3-메톡시뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(200mg), 아연(49mg) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL)의 혼합물을 아르곤 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 이 혼합물에 2-브로모-3-플루오로피리딘(60mg), 비스[다이-tert-뷰틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀]다이클로로팔라듐(II)(24mg)을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-메톡시뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(45mg)를 얻었다. 생성물(45mg)의 다이클로로메테인(1mL) 용액에 트라이플루오로아세트산(0.2mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(55mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 43에 나타냈다.
참고예 2-49-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-49-1과 동일한 방법으로 참고예 2-49-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 43에 나타냈다.
참고예 2-50-1
(2S, 3R)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-3-메톡시-1-(피리미딘-2-일)뷰테인-2-아민
(2R)-2-((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-하이드록시아세트산 메틸에스터(5.0g)의 다이클로로메테인(50mL) 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(6.8g), 메테인설폰일클로라이드(3.91g)를 0도에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사의 N,N-다이메틸폼아마이드(40mL) 용액에 아자이드화 소듐(3.42g)을 가하고, 50도에서 15시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2R)-2-아자이드-2-((4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)아세트산 메틸에스터(1.3g)를 얻었다. 생성물(1.3g)의 메탄올(20mL) 용액에 수소화 붕소소듐(457mg)을 0도에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2S)-2-아자이드-2-((4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)에테인-1-올(1.1g)을 얻었다. 생성물(1.1g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 용액에 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 380mg)을 0도에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이 혼합물에 벤질브로마이드(1.21g)를 0도에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4R)-4-[(1S)-1-아자이드-2-(벤질옥시)에틸]-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인(1.61g)을 얻었다. 생성물(1.61g)에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 5mL)을 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, (2R, 3S)-3-아자이드-4-(벤질옥시)뷰테인-1,2-다이올(1.45g)을 얻었다. 생성물(1.45g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 용액에, 이미다졸(541mg), tert-뷰틸다이페닐클로로실레인(1.85g)을 0도에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2R, 3S)-3-아자이드-4-(벤질옥시)-1-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)뷰테인-2-올(2.49g)을 얻었다. 생성물(2.49g), 아이오도메테인(966mg), N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 혼합액에 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 315mg)을 0도에서 소량씩 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, [(2R, 3S)-3-아자이드-4-(벤질옥시)-2-메톡시뷰틸](tert-뷰틸다이페닐실릴)에터(1.99g)를 얻었다. 생성물(1.99g), 이탄산 다이-tert-뷰틸(893mg), 20% 수산화 팔라듐탄소(50% wet, 500mg), 메탄올(10mL)의 혼합물을 수소 분위기하 50도에서 12시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2S, 3R)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-1-하이드록시-3-메톡시뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(1.73g)를 얻었다. 생성물(1g), 이미다졸(230mg), 트라이페닐포스핀(886mg), 테트라하이드로퓨란(5mL)의 혼합액에 아이오딘(750mg)을 0도에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R, 3R)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-1-아이오도-3-메톡시뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(1.1g)를 얻었다. 생성물(500mg), 아연(123mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 혼합물을 아르곤 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 이 혼합물에 2-브로모피리미딘(136mg), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(60mg)를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2S, 3R)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-3-메톡시-1-(피리미딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(320mg)를 얻었다. 생성물(320mg)의 다이클로로메테인(2mL) 용액에 트라이플루오로아세트산(0.5mL)을 가하고, 실온에서 13시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(90mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 43에 나타냈다.
참고예 2-50-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-50-1과 동일한 방법으로 참고예 2-50-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 43에 나타냈다.
참고예 2-51-1
(2S)-2-아미노-3,3-다이플루오로-3-(피리딘-2-일)프로페인-1-올
(R)-N-[(1E)-2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)에틸리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.330g)와 2-다이플루오로메틸피리딘(0.153g)의 테트라하이드로퓨란(6mL) 용액에 -78도에서 리튬다이아이소프로필아마이드테트라하이드로퓨란 용액(1.13mol/L, 1.3mL)을 가하고 30분간 교반했다. 반응혼합물을 실온으로 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (R)-N-[(2S)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1,1-다이플루오로-1-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.064g)를 얻었다. 생성물(0.064g)의 1,4-다이옥세인(1mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 농축하고, 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, 표제화합물(0.026g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 43에 나타냈다.
참고예 2-51-2∼2-51-3
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-51-1과 동일한 방법으로 참고예 2-51-2∼2-51-3을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 43에 나타냈다.
참고예 2-52-1
(2S, 3S)-4-(벤질옥시)-1,1-다이플루오로-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-아민
(R)-N-[(1E, 2S)-3-(벤질옥시)-2-메톡시프로필리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.122g)와 2-다이플루오로메틸피리딘(0.053g)의 테트라하이드로퓨란(4mL) 용액에 -78도에서 리튬다이아이소프로필아마이드테트라하이드로퓨란 용액(1.13mol/L, 0.36mL)을 가하고 30분간 교반했다. 반응혼합물을 실온으로 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (R)-N-[(2S, 3S)-4-벤질옥시-1,1-다이플루오로-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.036g)를 얻었다. 생성물(0.036g)의 1,4-다이옥세인(1mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 농축하고, 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, 표제화합물(0.041g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 43에 나타냈다.
참고예 2-53-1
(2S)-2-아미노-3-(피리딘-2-일)뷰테인-1,3-다이올
2-브로모피리딘(0.885g)의 테트라하이드로퓨란(15mL) 용액에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 1.9mL)을 가하고 30분간 교반했다. (4S)-4-폼일-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(0.917g)의 테트라하이드로퓨란(15mL) 용액을 동 온도에서 가하고 또한 30분간 교반했다. 반응혼합물을 실온으로 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4S)-4-[하이드록시(피리딘-2-일)메틸]-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터의 다이아스테레오머 혼합물(0.903g)을 얻었다. 이 다이아스테레오머 혼합물(0.903g)을 다이클로로메테인(30mL)에 용해했다. 이 혼합물에 빙냉하에서 데스마틴 퍼아이오디난(1.491g)을 가하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 10% 아황산 소듐 수용액과 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, (4S)-2,2-다이메틸-4-(피리딘-2-카본일)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(0.805g)를 얻었다. 생성물(0.200g)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액에 -78도에서 브로민화 메틸마그네슘다이에틸에터 용액(3.0mol/L, 0.3mL)을 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4S)-4-[1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)에틸]-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터의 다이아스테레오머 혼합물(0.205g)을 얻었다. 이 생성물(0.205g)의 1,4-다이옥세인(3mL) 혼합액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 3mL)을 가하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, 표제화합물(0.060g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 44에 나타냈다.
참고예 2-53-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-53-1과 동일한 방법으로 참고예 2-53-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 44에 나타냈다.
참고예 2-54-1
(2S)-2-아미노-3-메톡시-3-(피리딘-2-일)뷰테인-1-올
(4S)-4-[1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)에틸]-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터의 다이아스테레오머 혼합물(0.201g)을 테트라하이드로퓨란(3mL)에 용해했다. 이 혼합물에 빙냉하 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 0.037g)을 가했다. 반응혼합물을 30분간 교반 후, 아이오도메테인(0.352g)을 가하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 얼음을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, (4S)-4-[1-메톡시-1-(피리딘-2-일)에틸]-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터의 다이아스테레오머 혼합물(0.169g)을 얻었다. 생성물(0.164g)을 1,4-다이옥세인(2mL)에 용해했다. 이 혼합물에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 2mL)을 가하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, 표제화합물(0.025g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 44에 나타냈다.
참고예 2-55-1
(2S)-2-아미노-3-플루오로-3-(피리딘-2-일)프로페인-1-올
2-브로모피리딘(0.398g)의 테트라하이드로퓨란(8mL) 용액에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 0.8mL)을 가하고 30분간 교반했다. (4S)-4-폼일-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(0.412g)의 테트라하이드로퓨란(8mL) 용액을 동 온도에서 가하고 30분간 더 교반했다. 반응혼합물을 실온으로 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4S)-4-[하이드록시(피리딘-2-일)메틸]-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터의 다이아스테레오머 혼합물(0.317g)을 얻었다. 생성물(0.317g)을 다이클로로메테인(4mL)에 용해했다. 이 혼합물에 빙냉하에서, Deoxo-Fluor(등록상표)(0.455g)를 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4S)-4-[플루오로(피리딘-2-일)메틸]-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(0.145g)를 단일의 다이아스테레오머로서 얻었다. 생성물(0.145g)의 1,4-다이옥세인(3mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 3mL)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, 표제화합물(0.054g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 44에 나타냈다.
참고예 2-56-1
(2S, 3R)-3-아미노-1-메톡시-4-(피리미딘-2-일)뷰테인-2-올염산염
N-[(1R)-2-(벤질옥시)-1-((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)에틸]카밤산 tert-뷰틸에스터(550mg), 메탄올(2mL), 물(0.5mL), 트라이플루오로아세트산(60μL)의 혼합액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔류수를 톨루엔 공비로 제거했다. 잔사의 N,N-다이메틸폼아마이드(2mL) 용액에 이미다졸(149mg), tert-뷰틸다이페닐클로로실레인(473mg)을 0도에서 가하고, 동 온도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사의 톨루엔(5mL) 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(30mg), 2,2-다이메톡시프로페인(1.9mL)을 가하고, 85도에서 6시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 3.13mL)을 0도에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4R, 5S)-4-[(벤질옥시)메틸]-5-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(450mg)를 얻었다. 생성물(450mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 용액에 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 77mg)을 0도에서 가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 이 혼합물에 아이오도메테인(218mg)을 0도에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4R, 5S)-4-[(벤질옥시)메틸]-5-(메톡시메틸)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(420mg)를 얻었다. 생성물(420mg), 20% 수산화 팔라듐탄소(50% wet, 50mg), 메탄올(5mL)의 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4R, 5S)-4-(하이드록시메틸)-5-(메톡시메틸)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(310mg)를 얻었다. 생성물(310mg), 이미다졸(123mg), 트라이페닐포스핀(473mg), 테트라하이드로퓨란(5mL)의 혼합액에 아이오딘 (400mg)을 0도에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4S,5S)-4-(아이오도메틸)-5-(메톡시메틸)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(370mg)를 얻었다. 생성물(370mg), 아연(138mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 혼합물을 아르곤 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 이 혼합물에 2-브로모피리미딘(153mg), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(68mg)를 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4R, 5S)-5-(메톡시메틸)-2,2-다이메틸-4-(피리미딘-2-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(230mg)를 얻었다. 생성물(230mg)의 메탄올(1mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(180mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 44에 나타냈다.
참고예 2-57-1
(2R, 3S)-4-(벤질옥시)-3-플루오로-1-(피리미딘-2-일)뷰테인-2-아민
(1S)-2-(벤질옥시)-1-[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일]에테인-1-올(1.4g)의 다이클로로메테인(10mL) 용액에, -78도에서 (다이에틸아미노)설퍼트라이플루오라이드(1.34g)를 가하고 동 온도에서 1시간, 또한 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 포화 탄산수소소듐 수용액에 붓고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4S)-4-[(1R)-2-(벤질옥시)-1-플루오로에틸]-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인(0.52g)을 얻었다. 생성물(0.52g)의 메탄올(3mL) 용액에, 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 3mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2S, 3R)-4-(벤질옥시)-3-플루오로뷰테인-1,2-다이올(0.21g)을 얻었다. 생성물(210mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5mL) 용액에, 이미다졸(169mg), tert-뷰틸다이페닐클로로실레인(300mg)을 0도에서 가하고, 1시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2S, 3R)-4-벤질옥시-1-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-3-플루오로뷰테인-2-올(0.45g)을 얻었다. 생성물(0.45g)의 다이클로로메테인(1mL) 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.322g), 4-다이메틸아미노피리딘(12mg) 및 메테인설폰일클로라이드(0.125g)를 0도에서 가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 N,N-다이메틸폼아마이드(3mL) 및 아자이드화 소듐(0.19g)을 가하고, 100도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, [(2R, 3S)-2-아자이드-4-벤질옥시-3-플루오로뷰테인-1-일](tert-뷰틸다이페닐실릴)에터(0.27g)를 얻었다. 생성물(0.27g)의 에탄올(3mL) 용액에 이탄산 다이-tert-뷰틸(0.20g), 10% 팔라듐탄소(50% wet, 30mg)를 가하고, 수소 분위기하 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 이 잔사에 테트라하이드로퓨란(3mL) 및 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 670μL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-(벤질옥시)-3-플루오로-1-하이드록시뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(113mg)를 얻었다. 생성물(100mg), 이미다졸(33mg), 트라이페닐포스핀(126mg), 테트라하이드로퓨란(2mL)의 혼합액에 아이오딘(122mg)을 0도에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2S, 3S)-4-(벤질옥시)-3-플루오로-1-아이오도뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(135mg)를 얻었다. 생성물(135mg), 아연(46mg), 아이오딘(단편) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(1.5mL)의 혼합물을 아르곤 분위기하 실온에서 1시간 교반했다. 이 혼합물에, 2-브로모피리미딘(51mg), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(22mg)를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-(벤질옥시)-3-플루오로-1-(피리미딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(70mg)를 얻었다. 생성물(70mg)의 메탄올(1mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(50mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 44에 나타냈다.
참고예 2-57-2∼2-57-4
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-57-1과 동일한 방법으로 참고예 2-57-2∼2-57-4를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 44에 나타냈다.
참고예 2-58-1
(2R, 3S)-4-(벤질옥시)-3-플루오로-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-아민
(1S)-2-(벤질옥시)-1-[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일]에테인-1-올(1.4g)의 다이클로로메테인(10mL) 용액에, -78도에서 (다이에틸아미노)설퍼트라이플루오라이드(1.34g)를 가하고 동 온도에서 1시간, 또한 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 포화 탄산수소소듐 수용액에 붓고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4S)-4-[(1R)-2-(벤질옥시)-1-플루오로에틸]-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인(0.52g)을 얻었다. 생성물(0.52g)의 메탄올(3mL) 용액에, 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 3mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2S, 3R)-4-(벤질옥시)-3-플루오로뷰테인-1,2-다이올(0.21g)을 얻었다. 생성물(50mg)의 톨루엔(1mL) 용액에 트라이페닐포스핀(67mg) 및 아조다이카복실산 다이에틸에스터톨루엔 용액(2.2mol/L, 116μL)을 가하고, 80도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2R)-2-[(1R)-2-(벤질옥시)-1-플루오로에틸]옥시란(40mg)을 얻었다. 생성물(40mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 용액에 탄산 세슘(133mg) 및 피라졸(15mg)을 가하고, 100도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2S, 3R)-4-(벤질옥시)-3-플루오로-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-올(32mg)을 얻었다. 생성물(32mg)의 다이클로로메테인(2mL) 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(40mg), 4-다이메틸아미노피리딘(2mg) 및 메테인설폰일클로라이드(18mg)를 가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사에 N,N-다이메틸폼아마이드(2mL) 및 아자이드화 소듐(24mg)을 가하고, 100도에서 2일간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 1-[(2R, 3S)-2-아자이드-4-(벤질옥시)-3-플루오로뷰틸]-1H-피라졸(33mg)을 얻었다. 생성물(33mg)의 에탄올(3mL) 용액에 10% 팔라듐탄소(50% wet, 10mg)를 가하고, 수소 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(21mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 45에 나타냈다.
참고예 2-58-2∼2-58-6
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-58-1과 동일한 방법으로 참고예 2-58-2∼2-58-6을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 45에 나타냈다.
참고예 2-59-1
(2R)-4-(벤질옥시)-3,3-다이플루오로-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-아민
(2S)-4-(벤질옥시)-3,3-다이플루오로뷰테인-1,2-다이올(0.50g)의 톨루엔(1.5mL) 용액에 트라이페닐포스핀(678mg) 및 아조다이카복실산 다이에틸에스터톨루엔 용액(2.2mol/L, 1.17mL)을 가하고, 80도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2S)-2-[2-(벤질옥시)-1,1-다이플루오로에틸]옥시란(350mg)을 얻었다. 생성물(350mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 용액에 탄산 세슘(1.07g) 및 피라졸(123mg)을 가하고, 100도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2S)-4-(벤질옥시)-3,3-다이플루오로-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-올(400mg)을 얻었다. 생성물(400mg)의 다이클로로메테인(4mL) 용액에, 피리딘(1mL) 및 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(560mg)을 -20도에서 가하고, 동 온도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 염산(0.5mol/L)을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사에 N,N-다이메틸폼아마이드(3mL) 및 아자이드화 소듐(278mg)을 가하고, 100도에서 1일간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 1-[(2R)-2-아자이드-4-(벤질옥시)-3,3-다이플루오로뷰틸]-1H-피라졸(400mg)을 얻었다. 생성물(400mg)의 에탄올(5mL) 용액에, 10% 팔라듐탄소(50% wet, 80mg)를 가하고, 수소 분위기하 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(154mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 45에 나타냈다.
참고예 2-59-2
(2R)-4-(벤질옥시)-3,3-다이플루오로-1-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-2-아민염산염
[(2R)-2-아자이드-4-벤질옥시-3,3-다이플루오로뷰테인-1-일](tert-뷰틸다이페닐실릴)에터(3.5g)의 에탄올(20mL) 용액에, 이탄산 다이-tert-뷰틸(1.7g), 10% 팔라듐탄소(50% wet, 500mg)를 가하고, 수소 분위기하 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 이 잔사에 테트라하이드로퓨란(10mL) 및 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 8.5mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R)-4-(벤질옥시)-3,3-다이플루오로-1-하이드록시뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(1.5g)를 얻었다. 생성물(1.0g)의 다이클로로메테인(5mL) 용액에, 트라이에틸아민(611mg) 및 메테인설폰일클로라이드(450mg)를 0도에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 이 잔사의 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 용액에 탄산 세슘(2.95g) 및 1,2,3-트라이아졸(417mg)을 가하고, 60도에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 이 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, N-[(2R)-4-(벤질옥시)-3,3-다이플루오로-1-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(590mg)를 얻었다. 생성물(590mg)의 메탄올(1mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(480mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 45에 나타냈다.
참고예 2-60-1
(2R)-4-(벤질옥시)-3,3-다이플루오로-1-(피리미딘-2-일)뷰테인-2-아민
[(2R)-2-아자이드-4-벤질옥시-3,3-다이플루오로뷰테인-1-일](tert-뷰틸다이페닐실릴)에터(170mg)의 에탄올(2mL) 용액에, 이탄산 다이-tert-뷰틸(112mg), 10% 팔라듐탄소(50% wet, 50mg)를 가하고, 수소 분위기하 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 이 잔사에 테트라하이드로퓨란(2mL) 및 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 500μL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R)-4-(벤질옥시)-3,3-다이플루오로-1-하이드록시뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(90mg)를 얻었다. 생성물(90mg), 이미다졸(28mg), 트라이페닐포스핀(107mg), 테트라하이드로퓨란(2mL)의 혼합액에 아이오딘 (104mg)을 0도에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2S)-4-(벤질옥시)-3,3-다이플루오로-1-아이오도뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(56mg)를 얻었다. 생성물(56mg), 아연(18mg), 아이오딘(단편) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL)의 혼합물을 아르곤 분위기하 실온에서 1시간 교반했다. 이 혼합물에 2-브로모피리미딘(20mg), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(9mg)를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R)-4-(벤질옥시)-3,3-다이플루오로-1-(피리미딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(25mg)를 얻었다. 생성물(25mg)의 메탄올(1.5mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1.5mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(20mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 46에 나타냈다.
참고예 2-60-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-60-1과 동일한 방법으로 참고예 2-60-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 46에 나타냈다.
참고예 2-61-1
[((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)메틸][2-(피리딘-2-일)에틸]아민
(4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-카복실산(0.5g), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.262g), 2-(피리딘-2-일)에테인-1-아민(0.46g), 트라이에틸아민(0.693g) 및 다이클로로메테인(34.2mL)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.79g)을 가하고, 실온에서 1일간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사를 물 및 아세트산 에틸로 분배했다. 수층을 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 합친 유기층을 황산 소듐으로 건조시키고, 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4R)-2,2-다이메틸-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]-1,3-다이옥솔레인-4-카복스아마이드(0.80g)를 얻었다. 수소화 알루미늄리튬(365mg)의 테트라하이드로퓨란(30mL) 현탁액에, (4R)-2,2-다이메틸-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]-1,3-다이옥솔레인-4-카복스아마이드(0.80g)의 테트라하이드로퓨란(12.8mL) 용액을 0도에서 적하하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응혼합물에 물(0.366mL), 수산화 소듐 수용액(15%, 0.366mL) 및 물(0.366mL)을 차례로 가하여, ??칭했다. 이 혼합물을 실온에서 21시간 교반하고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, [((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)메틸][2-(피리딘-2-일)에틸]아민(0.275g)을 얻었다. 생성물(273mg)의 다이클로로메테인(5.78mL) 용액에, 트라이에틸아민(351mg) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(364mg)을 0도에서 차례로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 36시간 교반했다. 반응혼합물에 메탄올(1mL)을 가하고, 1시간 교반했다. 이 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)메틸]-2,2,2-트라이플루오로-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]아세트아마이드(211mg)를 얻었다. 생성물(209mg)의 에탄올(6.29mL) 용액에 수산화 소듐 수용액(2mol/L, 944μL)을 실온에서 가하고, 이 혼합물을 60도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 물로 희석했다. 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 수층을 다이클로로메테인으로 2회 추출했다. 합친 유기층을 황산 소듐으로 건조시키고, 감압하 농축하여, 표제화합물(144mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 46에 나타냈다.
참고예 2-61-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-61-1과 동일한 방법으로 참고예 2-61-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 46에 나타냈다.
참고예 2-62-1
[(2R)-3-(벤질옥시)-2-메톡시프로필][2-(피리딘-2-일)에틸]아민
(2R)-2-[(벤질옥시)메틸]옥시란(0.500g)의 tert-뷰틸알코올(10.2mL) 용액에 2-(피리딘-2-일)에틸아민(0.744g)을 실온에서 가하고, 이 혼합물을 100도에서 11.5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압하 농축했다. 잔사를 아세토나이트릴(10.2mL)에 용해시켰다. 이 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(1.488g) 및 무수 아세트산(0.836mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 이 혼합물에 메탄올(3mL)을 가하고, 0.5시간 더 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사를 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소소듐 수용액으로 분배했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 아세트산((2R)-1-(벤질옥시)-3-{N-[2-(피리딘-2-일)에틸]-N-아세틸아미노}프로페인-2-일)에스터(0.644g)를 얻었다. 생성물(0.642g)의 에탄올(6.93mL) 용액에 수산화 소듐 수용액(2mol/L, 6.93mL)을 실온에서 가하고, 이 혼합물을 70도에서 45.5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 물로 희석하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 수층을 다이클로로메테인으로 1회 추출했다. 합친 유기층을 황산 소듐으로 건조시키고, 감압하 농축하여, [(2R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필][2-(피리딘-2-일)에틸]아민(0.500g)을 얻었다. 생성물(499mg)의 테트라하이드로퓨란(8.71mL) 용액에, 0도에서 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 84mg)을 2회에 나누어 가하고, 이 혼합물을 1시간 교반했다. 이 혼합물에 아이오도메테인(163μL)을 적하하고, 실온까지 승온하고 2시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액(30mL)을 가했다. 이 혼합물을 아세트산 에틸(80mL) 및 물(10mL)로 분배했다. 유기층을 황산 소듐으로 건조시키고, 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(214mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 46에 나타냈다.
참고예 2-62-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-62-1과 동일한 방법으로 참고예 2-62-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 46에 나타냈다.
참고예 2-63-1
((2R)-2-하이드록시-3-메톡시프로필)[2-(피리딘-2-일)에틸]아민
(2R)-2-(메톡시메틸)옥시란(0.300g)의 tert-뷰틸알코올(12.2mL) 용액에 2-(피리딘-2-일)에테인-1-아민(0.624g)을 실온에서 가하고, 이 혼합물을 100도에서 14시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압하 농축했다. 잔사를 다이클로로메테인(17.0mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(1.90mL)을 0도에서 가했다. 이어서 이 혼합물에 트라이플루오로아세트산 무수물(1.92mL)을 적하하고, 실온에서 3시간 교반했다. 이 혼합물에 메탄올(3mL)을 가하고, 30분간 더 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사를 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소소듐 수용액으로 분배했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2,2,2-트라이플루오로-N-((2R)-2-하이드록시-3-메톡시프로필)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]아세트아마이드(0.562g)를 얻었다. 생성물(0.56g)의 에탄올(6.40mL) 용액에 수산화 소듐 수용액(2mol/L, 2.74mL)을 실온에서 가하고, 이 혼합물을 60도에서 3.5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 물로 희석했다. 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 수층을 다이클로로메테인으로 5회 추출했다. 합친 유기층을 황산 소듐으로 건조시키고, 감압하 농축하여, 표제화합물(366mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 46에 나타냈다.
참고예 2-63-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-63-1과 동일한 방법으로 참고예 2-63-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 46에 나타냈다.
참고예 2-64-1
N-((2R)-2-아미노-3-페닐프로필)-N-메틸-2-나이트로벤젠-1-설폰아마이드염산염
N-((2R)-1-하이드록시-3-페닐프로페인-2-일)카밤산 tert-뷰틸에스터(503mg), 트라이페닐포스핀(630mg), N-메틸-2-나이트로벤젠-1-설폰아마이드(454mg) 및 테트라하이드로퓨란(5mL)의 혼합물에 아조다이카복실산 다이에틸에스터톨루엔 용액(2.2mol/L, 1.1mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 n-헥세인(5mL)을 가하고, 30분간 교반했다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 조정제물을 얻었다. 조정제물을 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R)-1-(N-메틸-2-나이트로벤젠설폰일아미노)-3-페닐프로페인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(430mg)를 얻었다. 생성물(430mg)에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 5mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 다이에틸에터로 희석하고, 30분간 교반했다. 석출물을 여과하여 취하고, 표제화합물(323mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 46에 나타냈다.
참고예 2-65-1
(R)-N-[(1R)-1-((4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-(피리딘-2-일)에틸]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드
2-메틸피리딘(0.120g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 0.46mL)을 가하고, 30분간 교반했다. (R)-N-[(1E)-((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)메틸리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.200g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액을 동 온도에서 가하고, 30분간 더 교반했다. 반응혼합물을 실온으로 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, 표제화합물(0.170g)을 고극성 다이아스테레오머로서 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 47에 나타냈다.
참고예 2-65-2∼2-65-3
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-65-1과 동일한 방법으로 참고예 2-65-2∼2-65-3을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 47에 나타냈다.
참고예 2-66-1
(S)-N-[(1S)-1-((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-(피리딘-2-일)에틸]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드
2-메틸피리딘(0.215g)의 테트라하이드로퓨란(3.5mL) 용액에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 0.83mL)을 가하고, 30분간 교반했다. (S)-N-[(1E)-((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)메틸리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.360g)의 테트라하이드로퓨란(7mL) 용액을 동 온도에서 가하고, 또한 30분간 교반했다. 반응혼합물을 실온으로 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, 표제화합물(0.200g)을 고극성 다이아스테레오머로서 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 47에 나타냈다.
참고예 2-66-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-66-1과 동일한 방법으로 참고예 2-66-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 47에 나타냈다.
참고예 2-67-1
(R)-N-[(1R)-1-((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-(피리딘-2-일)프로필]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드
2-에틸피리딘(0.110g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 0.36mL)을 가하고, 30분간 교반했다. (R)-N-[(1E)-((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)메틸리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.200g)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액을 동 온도에서 가하고, 30분간 더 교반했다. 반응혼합물을 실온으로 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, 표제화합물(0.150g)을 고극성 다이아스테레오머로서 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 48에 나타냈다.
참고예 2-67-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-67-1과 동일한 방법으로 참고예 2-67-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 48에 나타냈다.
참고예 2-68-1
(R)-N-[(1R)-1-((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-메톡시-2-(피리딘-2-일)에틸]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드
2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시메틸)피리딘(0.669g)의 테트라하이드로퓨란(4mL) 용액에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(2.6mol/L, 1.07mL)을 가하고, 30분간 교반했다. (R)-N-[(1E)-((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)메틸리덴]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.467g)의 테트라하이드로퓨란(4mL) 용액을 동 온도에서 가하고, 30분간 더 교반했다. 반응혼합물을 실온으로 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (R)-N-[(1S)-2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-(피리딘-2-일)에틸]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드의 다이아스테레오머 혼합물(0.554g)을 저극성 생성물로서 얻었다. 생성물(0.277g)을 테트라하이드로퓨란(3mL)에 용해했다. 이 혼합물에 빙냉하에서 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 0.6mL)을 가하고 30분간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가한 후, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, (R)-N-[(1R)-1-((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-하이드록시-2-(피리딘-2-일)에틸]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.119g)를 고극성 다이아스테레오머로서 얻었다. 생성물(0.030g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(0.5mL) 용액에 빙냉하 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 0.003g)을 가하고 30분간 교반 후, 아이오도메테인(0.049g)을 가하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 얼음을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피((용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, 표제화합물(0.021g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 48에 나타냈다.
참고예 2-69-1
(2S, 3R)-3-아미노-1-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-올염산염
N-[(2R, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-3-하이드록시-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(1.90g), p-톨루엔설폰산 일수화물(71mg), 2, 2-다이메톡시프로페인(3.88g), 톨루엔(10mL)의 혼합물을 80도에서 8시간 교반했다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 이 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻은 잔사의 테트라하이드로퓨란(10mL) 용액에, 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 4.47mL)을 0도에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4R, 5S)-5-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(0.98g)를 얻었다. 생성물(160mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 용액에 아이오도메테인(110mg), 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 35mg)을 0도에서 차례로 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 이 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4R, 5S)-5-(메톡시메틸)-2,2-다이메틸-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(150mg)를 얻었다. 생성물(150mg)의 메탄올(1mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 실온에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 이 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(100mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 48에 나타냈다.
참고예 2-70-1
(2S, 3R)-3-아미노-1-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-올염산염
(4R, 5S)-5-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(580mg)의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액에, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센(567mg), 퍼플루오로뷰테인설폰일플루오라이드(1.13g)를 0도에서 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 이 반응혼합물에 물, 다이클로로메테인을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (4R, 5S)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(240mg)를 얻었다. 생성물(40mg)의 메탄올(1mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 실온에서 가하고, 동 온도에서 2시간 교반했다. 이 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(27mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 48에 나타냈다.
참고예 2-71-1
(2R, 3S)-4-플루오로-3-메톡시-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-아민염산염
(2S, 3R)-3-아미노-1-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-올염산염(133mg)의 메탄올(1mL) 용액에, 실온하 트라이에틸아민(194mg), 이탄산 다이-tert-뷰틸(140mg)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-플루오로-3-하이드록시-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(170mg)를 얻었다. 생성물(170mg), 테트라하이드로퓨란(1mL), N,N-다이메틸폼아마이드(0.1mL), 아이오도메테인(97mg)의 혼합물에, 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 30mg)을 0도에서 가하고, 동 온도에서 5시간 교반했다. 이 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-플루오로-3-메톡시-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(150mg)를 얻었다. 생성물(150mg)의 메탄올(1mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 실온에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 이 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(90mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 48에 나타냈다.
Figure 112018007419813-pct00045
Figure 112018007419813-pct00046
Figure 112018007419813-pct00047
Figure 112018007419813-pct00048
Figure 112018007419813-pct00049
Figure 112018007419813-pct00050
Figure 112018007419813-pct00051
Figure 112018007419813-pct00052
Figure 112018007419813-pct00053
Figure 112018007419813-pct00054
Figure 112018007419813-pct00055
Figure 112018007419813-pct00056
Figure 112018007419813-pct00057
Figure 112018007419813-pct00058
Figure 112018007419813-pct00059
Figure 112018007419813-pct00060
Figure 112018007419813-pct00061
Figure 112018007419813-pct00063
Figure 112018007419813-pct00064
Figure 112018007419813-pct00065
Figure 112018007419813-pct00066
Figure 112018007419813-pct00067
Figure 112018007419813-pct00068
실시예
실시예 1-1
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[(2R)-4-하이드록시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]벤즈아마이드
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산(0.35g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 현탁액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.23g), (3R)-3-아미노-4-(피리딘-2-일)뷰테인-1-올염산염(0.28g), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.75g) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.29g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제했다. 조정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.18g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 49에 나타냈다.
실시예 1-2∼1-204, 1-208∼1-209, 1-212∼1-246, 43-26
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 1-1과 동일한 방법으로 실시예 1-2∼1-204, 1-208∼1-209, 1-212∼1-246, 43-26을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 49∼표 84, 표 118에 나타냈다.
실시예 2-1
2-(4-에틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드
2-(1-메톡시메틸-5-페닐-4-바이닐-1H-피라졸-3-일)벤조산과 2-(2-메톡시메틸-5-페닐-4-바이닐-2H-피라졸-3-일)벤조산의 혼합물(480mg), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(220mg), 2-(피리딘-2-일)에틸아민(351mg) 및 트라이에틸아민(436mg)을 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL)에 용해했다. 이 혼합물에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(551mg)을 실온에서 가하고, 밤새 교반했다. 반응혼합물을 물에 붓고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세정하고, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 2-(1-메톡시메틸-5-페닐-4-바이닐-1H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드와 2-(2-메톡시메틸-5-페닐-4-바이닐-2H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드의 혼합물(453mg)을 얻었다. 생성물(50mg)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 혼합액에 10% 팔라듐탄소(50% wet, 10mg)를 가했다. 이 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 에탄올(1mL)에 용해하고, 염화수소아세트산 에틸 용액(4mol/L, 2mL)을 가했다. 이 혼합물을 60도에서 5시간 교반하고, 포화 탄산수소소듐 수용액에 부었다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소소듐 수용액 및 물로 세정 후, 감압하 농축하여 표제화합물(42mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 85에 나타냈다.
실시예 3-1
2-(4-폼일-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드
2-(1-메톡시메틸-5-페닐-4-바이닐-1H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드와 2-(2-메톡시메틸-5-페닐-4-바이닐-2H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드의 혼합물(100mg)과 N-메틸모폴린-N-옥사이드 수용액(4.8mol/L, 0.071mL)을 테트라하이드로퓨란(2mL)과 물(0.5mL)의 혼합물에 가했다. 이 혼합물에 사산화오스뮴tert-뷰틸알코올 용액(0.1mol/L, 0.012mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 이 혼합물에 과아이오딘산 소듐(146mg)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 이 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 불용물을 아세트산 에틸로 세정했다. 여과액을 포화 식염수로 세정하고, 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 2-(4-폼일-1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드와 2-(4-폼일-2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드의 혼합물(30mg)을 얻었다. 생성물(30mg)을 테트라하이드로퓨란(1mL)에 용해했다. 이 혼합물에 염산(6mol/L, 1mL)을 가하고, 50도에서 3시간 교반했다. 이 혼합물을 포화 탄산수소소듐 수용액에 붓고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소소듐 수용액 및 물로 세정하고, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(11mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 85에 나타냈다.
실시예 4-1
2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]-3-트라이플루오로메톡시벤즈아마이드
3-(2-브로모-6-트라이플루오로메톡시페닐)-5-페닐-1H-피라졸(100mg)의 다이메틸설폭사이드(4mL) 용액에 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인(22mg), N,N-다이아이소프로필에틸아민(169mg) 및 2-(피리딘-2-일)에틸아민(191mg)을 가하고 아르곤으로 치환했다. 이 혼합물에 아세트산 팔라듐(II)(12mg)을 가하고 일산화탄소 분위기하 110도에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액에 물을 가했다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물로 세정 후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(43mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 86에 나타냈다.
실시예 4-2∼4-11, 5-4∼5-7
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 4-1과 동일한 방법으로 실시예 4-2∼4-11, 5-4∼5-7을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 86∼표 88에 나타냈다.
실시예 5-1
2-[5-(3-폼일페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드
2-{5-[3-(1,3-다이옥솔레인-2-일)페닐]-1H-피라졸-3-일}-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드(0.202g)의 테트라하이드로퓨란(1.5mL) 용액에 염산(1mol/L, 3mL)을 가하고, 60도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 포화 탄산수소소듐 수용액에 붓고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.134g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 88에 나타냈다.
실시예 5-2∼5-3
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 5-1과 동일한 방법으로 실시예 5-2∼5-3을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 88에 나타냈다.
실시예 6-1
2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드
2-[5-(3-폼일페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드(0.112g)의 메탄올(3mL) 용액에 빙냉하에서 수소화 붕소소듐(0.016g)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.114g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 89에 나타냈다.
실시예 6-2∼6-3
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 6-1과 동일한 방법으로 실시예 6-2∼6-3을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 89에 나타냈다.
실시예 7-1
2-[5-(2-아세틸아미노페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드
2-[5-(2-아미노페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드(40mg)와 트라이에틸아민(21mg)의 다이클로로메테인(2mL) 혼합액에 무수 아세트산(12mg)을 실온에서 가했다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, 물로 희석했다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물로 세정하고 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)와 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(31mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 89에 나타냈다.
실시예 7-2∼7-3
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 7-1과 동일한 방법으로 실시예 7-2∼7-3을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 89에 나타냈다.
실시예 8-1
2-[5-(2-메테인설폰일아미노페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드
2-[5-(2-아미노페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드(44mg)와 트라이에틸아민(23mg)의 다이클로로메테인(2mL) 혼합액에, 메테인설폰일클로라이드(15mg)를 실온에서 가했다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석했다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물로 세정하고 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제했다. 조정제물을 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(18mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 89에 나타냈다.
실시예 9-1
(S)-3-페닐-2-[2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조일아미노]프로피온산
2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산(0.50g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 현탁액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.44g), (2S)-2-아미노-3-페닐프로피온산벤질에스터p-톨루엔설폰산염(0.97g), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.73g) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.54g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (S)-3-페닐-2-[2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조일아미노]프로피온산벤질에스터(0.95g)를 얻었다. 생성물(0.95g)의 테트라하이드로퓨란(6mL) 용액에 10% 팔라듐탄소(50% wet, 0.1g)를 실온에서 가하고, 수소 분위기하 2시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여, 표제화합물(0.80g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 90에 나타냈다.
실시예 9-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 9-1과 동일한 방법으로 실시예 9-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 90에 나타냈다.
실시예 10-1
N-((S)-1-다이메틸카바모일-2-페닐에틸)-2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤즈아마이드
(S)-3-페닐-2-[2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조일아미노]프로피온산(0.06g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 현탁액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.034g), 다이메틸아민테트라하이드로퓨란 용액(2mol/L, 0.36mL) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.042g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 표제화합물(0.015g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 90에 나타냈다.
실시예 10-2∼10-3
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 10-1과 동일한 방법으로 실시예 10-2∼10-3을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 90에 나타냈다.
실시예 11-1
3-벤질옥시-2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드
3-(2-벤질옥시-6-브로모페닐)-1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸과 3-(2-벤질옥시-6-브로모페닐)-2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸의 혼합물(1.63g)을 다이메틸설폭사이드(20mL)에 용해했다. 이 혼합물에 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인(302mg), N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.41g) 및 2-(피리딘-2-일)에틸아민(1.33g)을 가하고 아르곤으로 치환했다. 이 혼합물에 아세트산 팔라듐(II)(164mg)을 가하고 일산화탄소 분위기하 110도에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과액에 물을 가했다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물로 세정 후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 3-벤질옥시-2-(1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드와 3-벤질옥시-2-(2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드의 혼합물(1.13g)을 얻었다. 이 혼합물(50mg)을 에탄올(1mL)에 용해했다. 이 용액에 염화수소아세트산 에틸 용액(4mol/L, 2mL)을 가하고, 60도에서 2시간 교반했다. 이 혼합물을 포화 탄산수소소듐 수용액에 붓고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소소듐 수용액 및 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 표제화합물(44mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 90에 나타냈다.
실시예 12-1
(2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-3-{N-[2-(피리딘-2-일)에틸]카바모일}페녹시)아세트산 에틸에스터
3-하이드록시-2-(2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드(200mg)를 N,N-다이메틸폼아마이드(3mL)에 용해했다. 이 혼합물에 탄산 포타슘(193mg) 및 브로모아세트산 에틸(117mg)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 이 혼합물을 물에 붓고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세정하고, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 2-(2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)-3-{N-[2-(피리딘-2-일)에틸]카바모일}페녹시)아세트산 에틸에스터(299mg)를 얻었다. 이 생성물(204mg)을 에탄올(2mL)에 용해했다. 이 용액에 염화수소아세트산 에틸 용액(4mol/L, 4mL)을 가하고, 60도에서 4시간 교반했다. 이 혼합물을 포화 탄산수소소듐 수용액에 붓고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소소듐 수용액 및 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 표제화합물(134mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 91에 나타냈다.
실시예 12-2∼12-4
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 12-1과 동일한 방법으로 실시예 12-2∼12-4를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 91에 나타냈다.
실시예 13-1
3-(2-하이드록시에톡시)-2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드
2-(2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)-3-{N-[2-(피리딘-2-일)에틸]카바모일}페녹시)아세트산 에틸에스터(95mg)를 에탄올(2mL)에 용해했다. 이 혼합물에 수소화 붕소소듐(21mg)을 실온에서 가하고, 3시간 교반했다. 이 혼합물에 수소화 붕소소듐(42mg)을 가하고, 밤새 교반하여 물로 희석했다. 이 혼합물을 포화 탄산수소소듐 수용액에 붓고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세정하고, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 3-(2-하이드록시에톡시)-2-(1-메톡시메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드와 3-(2-하이드록시에톡시)-2-(2-메톡시메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드의 혼합물(58mg)을 얻었다. 이 혼합물(58mg)을 에탄올(1mL)에 용해했다. 이 용액에 염화수소아세트산 에틸 용액(4mol/L, 2mL)을 가하고, 60도에서 2시간 교반했다. 이 혼합물을 포화 탄산수소소듐 수용액에 붓고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소소듐 수용액 및 물로 세정하고, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(38mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 91에 나타냈다.
실시예 14-1
(2S)-3-페닐-2-[2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조일아미노]-N-(피롤리딘-3-일)프로페인아마이드
(S)-3-페닐-2-[2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조일아미노]프로피온산(0.06g)의 다이클로로메테인(1mL) 현탁액에 3-아미노피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸에스터(0.03g), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.066g) 및 T3P(등록상표) 아세트산 에틸 용액(1.7mol/L, 0.17mL)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 불용물을 여과하여 취하고, 3-{(2S)-3-페닐-2-[2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조일아미노]프로필아미노}피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸에스터를 얻었다. 생성물에 테트라하이드로퓨란(1mL) 및 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 이 잔사에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사에 아세트산 에틸/n-헥세인을 가하고, 불용물을 여과하여 취하여, 표제화합물(0.037g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 91에 나타냈다.
실시예 14-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 14-1과 동일한 방법으로 실시예 14-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 91에 나타냈다.
실시예 15-1
N-[(2S)-1-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-옥소-3-페닐프로페인-2-일]-2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤즈아마이드
(S)-3-페닐-2-[2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조일아미노]프로피온산(0.05g)의 메탄올(2mL) 용액에 (3S)-피롤리딘-3-올(0.016g) 및 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄클로라이드n-수화물(0.05g)을 가하고, 실온에서 2일간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.05g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 92에 나타냈다.
실시예 15-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 15-1과 동일한 방법으로 실시예 15-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 92에 나타냈다.
실시예 16-1
N-((2R)-1-아미노-3-페닐프로페인-2-일)-2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤즈아마이드
2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산(0.105g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 현탁액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.092g), N-((2R)-2-아미노-3-페닐프로필)프탈이미드(0.126g), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.154g) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.114g)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R)-1-(1,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일)-3-페닐프로페인-2-일]-2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤즈아마이드(0.10g)를 얻었다. 생성물(0.10g)을 메탄올(1mL)에 용해시켜, 하이드라진 일수화물(0.10g)을 가하고, 가열 환류하 2시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여 얻은 잔사에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.03g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 92에 나타냈다.
실시예 16-2∼16-11
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 16-1과 동일한 방법으로 실시예 16-2∼16-11을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 92∼표 93에 나타냈다.
실시예 17-1
2-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드
3-(2-브로모페닐)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸(0.200g)의 1,4-다이옥세인(3.4mL) 용액에 트라이에틸아민(0.091g), 아세트산 팔라듐(II)(0.007g), 비스(아다만테인-1-일)(뷰틸)포스핀(0.011g) 및 2-(2-아미노에틸)피리딘(0.109g)을 가하고, 일산화탄소 분위기하, 100도에서 23시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 셀라이트 패드를 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.070g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 94에 나타냈다.
실시예 17-2∼17-11
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 17-1과 동일한 방법으로 실시예 17-2∼17-11을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 94∼표 95에 나타냈다.
실시예 18-1
2-[5-(3-아미노페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드
N-{3-[3-(2-브로모페닐)-1H-피라졸-5-일]페닐}카밤산 tert-뷰틸에스터(0.352g)의 1,4-다이옥세인(5mL) 용액에 트라이에틸아민(0.129g), 아세트산 팔라듐(II)(0.010g), 비스(아다만테인-1-일)(뷰틸)포스핀(0.015g) 및 2-(2-아미노에틸)피리딘(0.156g)을 가하고, 일산화탄소 분위기하, 100도에서 19시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, N-{3-[3-(2-{[2-(피리딘-2-일)에틸]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]페닐}카밤산 tert-뷰틸에스터(0.094g)를 얻었다. 생성물(0.094g)의 아세트산 에틸(2mL) 용액에 염화수소아세트산 에틸 용액(4mol/L, 2mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.053g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 95에 나타냈다.
실시예 18-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 18-1과 동일한 방법으로 실시예 18-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 95에 나타냈다.
실시예 19-1
2-[5-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[(2R)-1-하이드록시-3-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]벤즈아마이드
2-[5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[(2R)-1-하이드록시-3-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]벤즈아마이드(0.041g)의 다이클로로메테인(1mL) 용액에 빙냉하 삼브로민화 붕소다이클로로메테인 용액(1mol/L, 0.46mL)을 가하고, 동 온도에서 2시간, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가한 후, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.017g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 96에 나타냈다.
실시예 19-2∼19-8
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 19-1과 동일한 방법으로 실시예 19-2∼19-8을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 96∼표 97에 나타냈다.
실시예 20-1
N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤즈아마이드
2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산(0.05g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 현탁액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.043g), 2-(4-니트로페닐)에틸아민염산염(0.038g), 트라이에틸아민(0.057g) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.055g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 테트라하이드로퓨란(1mL)에 용해시켜, 10% 팔라듐탄소(50% wet, 20mg)를 가하고, 수소 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.056g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 97에 나타냈다.
실시예 20-2∼20-3
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 20-1과 동일한 방법으로 실시예 20-2∼20-3을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 97에 나타냈다.
실시예 21-1
N-[2-(2-카바모일페닐)에틸]-2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤즈아마이드
2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산(0.05g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 현탁액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.043g), 2-(2-아미노에틸)벤조산 메틸에스터(0.034g), 트라이에틸아민(0.06g) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.055g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-{2-[2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조일아미노]에틸}벤조산 메틸에스터(0.063g)를 얻었다. 생성물(0.063g)의 메탄올(2mL) 용액에 수산화 소듐 수용액(2mol/L, 0.22mL)을 가하고, 60도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 염산(2mol/L)을 가하여 중화했다. 이 혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 현탁액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.031g), 염화 암모늄(0.036g), 트라이에틸아민(0.095g) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.039g)을 가하고, 실온에서 1일간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.007g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 97에 나타냈다.
실시예 22-1
N-[2-(3-아미노피리딘-2-일)에틸]-2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤즈아마이드
2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산(0.011g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 현탁액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.010g), N-[2-(2-아미노에틸)피리딘-3-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(0.01g), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.022g) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.012g)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 다이클로로메테인(1mL) 및 트라이플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.007g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 97에 나타냈다.
실시예 22-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 22-1과 동일한 방법으로 실시예 22-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 97에 나타냈다.
실시예 23-1
3-플루오로-2-{5-[4-플루오로-3-(하이드록시메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}-N-[(2R)-1-하이드록시-3-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]벤즈아마이드
2-{5-[3-(1,3-다이옥솔레인-2-일)-4-플루오로페닐]-1H-피라졸-3-일}-3-플루오로벤조산(0.086g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 용액에 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-2-일)프로페인-1-올(0.053g), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.53g), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.067g) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.12g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 2-{5-[3-(1,3-다이옥솔레인-2-일)-4-플루오로페닐]-1H-피라졸-3-일}-3-플루오로-N-[(2R)-1-하이드록시-3-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]벤즈아마이드(0.07g)를 얻었다. 생성물(0.070g)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액에 염산(2mol/L, 3mL)을 가하고, 60도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 포화 탄산수소소듐 수용액에 붓고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 3-플루오로-2-[5-(4-플루오로-3-폼일페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[(2R)-1-하이드록시-3-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]벤즈아마이드(0.062g)를 얻었다. 생성물(0.062g)의 메탄올(1.5mL) 용액에 수소화 붕소소듐(0.008g)을 빙냉하에서 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.057g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 98에 나타냈다.
실시예 23-2∼23-3
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 23-1과 동일한 방법으로 실시예 23-2∼23-3을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 98에 나타냈다.
실시예 24-1
(2S)-2-{3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조일아미노}-2-메틸-3-페닐프로페인아마이드
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조산과 3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조산의 혼합물(0.15g)에 다이클로로메테인(2mL)을 가했다. 이 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로펜일아민(0.116g)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사에 다이클로로메테인(2mL), (S)-2-아미노-2-메틸-3-페닐프로페인아마이드염산염(0.094g), 트라이에틸아민(0.44g) 및 4-다이메틸아미노피리딘(10mg)을 가하고, 가열 환류하 밤새 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, (2S)-2-{3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조일아미노}-2-메틸-3-페닐프로페인아마이드와 (2S)-2-{3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조일아미노}-2-메틸-3-페닐프로페인아마이드의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물에 메탄올(1mL) 및 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 50도에서 4시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.064g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 99에 나타냈다.
실시예 24-2∼24-7
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 24-1과 동일한 방법으로 실시예 24-2∼24-7을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 99에 나타냈다.
실시예 25-1
2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-(3,4-trans-4-페닐피롤리딘-3-일)벤즈아마이드
N-(3,4-trans-1-벤질-4-페닐피롤리딘-3-일)-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드(0.12g)의 에탄올(2mL) 용액에 10% 팔라듐탄소(50% wet, 0.05g)를 실온에서 가하고, 수소 분위기하 60도에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 촉매를 셀라이트 여과로 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.082g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 100에 나타냈다.
실시예 26-1
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[4-하이드록시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]벤즈아마이드
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산(0.041g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 현탁액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.031g), 4-(벤질옥시)-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-아민(0.035g), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.071g) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.040g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, N-[4-(벤질옥시)-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드(0.05g)를 얻었다. 생성물(0.05g)의 트라이플루오로아세트산(0.95mL) 용액에 물(0.1mL)과 다이메틸설파이드(0.2mL)를 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응혼합물을 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.028g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 100에 나타냈다.
실시예 26-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 26-1과 동일한 방법으로 실시예 26-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 100에 나타냈다.
실시예 27-1
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[(2R, 3S)-4-하이드록시-3-메톡시-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-일]벤즈아마이드
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산(40mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 용액에 (2R, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-3-메톡시-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-아민(56mg), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(22mg), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(28mg) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(68μL)을 가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조 후, 여과했다. 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-3-메톡시-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드(47mg)를 얻었다. 생성물(47mg)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액에 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 150μL)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조 후, 여과했다. 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(27mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 101에 나타냈다.
실시예 27-2∼27-31
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 27-1과 동일한 방법으로 실시예 27-2∼27-31을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 101∼표 105에 나타냈다.
실시예 28-1
3-플루오로-2-[4-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[(2R)-4-하이드록시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]벤즈아마이드
3-플루오로-2-[4-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조산과 3-플루오로-2-[4-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조산의 혼합물(0.112g)에 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5mL)를 가했다. 이 혼합물에 (3R)-3-아미노-4-(피리딘-2-일)뷰테인-1-올염산염(0.074g), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.057g), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.71g) 및 트라이에틸아민(0.125g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 3-플루오로-2-[4-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-[(2R)-4-하이드록시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]벤즈아마이드와 3-플루오로-2-[4-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]-N-[(2R)-4-하이드록시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]벤즈아마이드의 혼합물(0.086g)을 얻었다. 이 혼합물(0.086g)에 1,4-다이옥세인(1mL) 및 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 60도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각 후, 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.047g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 106에 나타냈다.
실시예 28-2∼28-9
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 28-1과 동일한 방법으로 실시예 28-2∼28-9를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 106∼표 107에 나타냈다.
실시예 29-1
2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-N-[2-(피페리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드염산염
2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산(0.07g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 현탁액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.061g), 2-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸에스터(0.073g), 트라이에틸아민(0.08g) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.076g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가한 후, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-{2-[2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조일아미노]에틸}피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸에스터를 얻었다. 생성물의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에, 염화수소아세트산 에틸 용액(4mol/L, 2mL)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응혼합물에 다이에틸에터를 가하고, 석출물을 여과하여 취하고, 표제화합물(0.11g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 108에 나타냈다.
실시예 29-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 29-1과 동일한 방법으로 실시예 29-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 108에 나타냈다.
실시예 30-1
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[3-하이드록시-2-(피리딘-2-일)프로필]벤즈아마이드
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조산과 3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조산의 혼합물(0.07g)에 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL)를 가했다. 이 혼합물에 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.046g), 2-{1-아미노-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로페인-2-일}피리딘(0.054g), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.11g) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.058g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가한 후, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, N-{3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-2-(피리딘-2-일)프로필}-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드와 N-{3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-2-(피리딘-2-일)프로필}-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤즈아마이드의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물에 메탄올(1mL) 및 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 50도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.05g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 108에 나타냈다.
실시예 30-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 30-1과 동일한 방법으로 실시예 30-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 108에 나타냈다.
실시예 31-1
N-[(2R, 3R)-3,4-다이하이드록시-1-(피리미딘-2-일)뷰테인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산(38mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 용액에 (1R)-1-((4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-(피리미딘-2-일)에틸아민(31mg), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(21mg), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(27mg) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(33μL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조하고, 여과했다. 여과액을 감압하 농축하고, 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, N-[(1R)-1-((4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-(피리미딘-2-일)에틸]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드를 얻었다. 생성물의 메탄올(1mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(28mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 108에 나타냈다.
실시예 32-1
N-[(2R, 3S)-3-아미노-4-벤질옥시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산(76mg), N-[(2S)-3-아미노-1-벤질옥시-4-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 벤질에스터(100mg), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(62mg), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(49mg), 트라이에틸아민(75mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(2mL) 혼합물을 실온에서 11.5시간 교반했다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 다이아스테레오머 혼합물(138mg)을 얻었다. 이 혼합물을 역상 분취 액체 크로마토그래피(CapcellPakC18 UG80, 용출 용매: 아세토나이트릴/물)로 정제하여, N-[(2S, 3R)-1-벤질옥시-3-{3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조일아미노}-4-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 벤질에스터(78mg) 및 N-[(2S, 3S)-1-벤질옥시-3-{3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조일아미노}-4-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 벤질에스터(25mg)를 얻었다. N-[(2S, 3R)-1-벤질옥시-3-{3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조일아미노}-4-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 벤질에스터(72mg) 및 10% 팔라듐탄소(50% wet, 40mg)의 에탄올(3mL) 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여 표제화합물(57mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 108에 나타냈다.
실시예 32-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 32-1과 동일한 방법으로 실시예 32-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 108에 나타냈다.
실시예 33-1
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[(2R)-3-하이드록시-3-메틸-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]벤즈아마이드
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산(0.060g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(3mL) 용액에 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-2-일)프로피온산 메틸에스터(0.036g), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.037g), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.046g) 및 트라이에틸아민(0.081g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, (2R)-2-{3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조일아미노}-3-(피리딘-2-일)프로피온산 메틸에스터(0.059g)를 얻었다. 생성물(0.059g)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액에, 브로민화 메틸마그네슘다이에틸에터 용액(3mol/L, 1.13mL)을 빙냉하에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가한 후, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.037g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 109에 나타냈다.
실시예 33-2∼33-5
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 33-1과 동일한 방법으로 실시예 33-2∼33-5를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 109에 나타냈다.
실시예 34- 1HP , 34- 1LP
2-[5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-플루오로-N-[(2R)-3-하이드록시-3-메틸-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]벤즈아마이드(실시예 34-1HP)
2-[5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-플루오로-N-[(2R)-3-옥소-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]벤즈아마이드(실시예 34-1LP)
3-플루오로-2-[5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산(0.063g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(3mL) 용액에 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-2-일)프로피온산 메틸에스터(0.047g), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.037g), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.046g) 및 트라이에틸아민(0.081g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, (2R)-2-{3-플루오로-2-[5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조일아미노}-3-(피리딘-2-일)프로피온산 메틸에스터(0.068g)를 얻었다. 생성물(0.034g)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액에 빙냉하 메틸리튬다이에틸에터 용액(1.1mol/L, 0.32mL)을 가하고 동 온도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가한 후, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(HP: 0.015g, LP: 0.004g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 110에 나타냈다.
실시예 35-1
2-[5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-플루오로-N-[(2R)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-3-메틸-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]벤즈아마이드
3-플루오로-2-[5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산(0.022g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 용액에 (1R)-1-(5-메틸-2-페닐-1,3-다이옥세인-5-일)-2-(피리딘-2-일)에틸아민염산염(0.033g), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.013g), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.016g) 및 트라이에틸아민(0.028g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 2-[5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-플루오로-N-[(1R)-1-(5-메틸-2-페닐-1,3-다이옥세인-5-일)-2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드(0.021g)를 얻었다. 생성물(0.021g)의 아세트산(0.8mL) 용액에 물(0.2mL)을 가하고 70도에서 12시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가한 후, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.004g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 110에 나타냈다.
실시예 35-2∼35-5
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 35-1과 동일한 방법으로 실시예 35-2∼35-5를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 110에 나타냈다.
실시예 36-1
3-클로로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[(2R)-4-하이드록시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]벤즈아마이드
4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-8H-피라졸로[5,1-a]아이소인돌-8-온(0.05g)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 현탁액에 (2R)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-아민(0.047g)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-3-클로로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드를 얻었다. 생성물에 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 180μL)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.043g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 111에 나타냈다.
실시예 36-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 36-1과 동일한 방법으로 실시예 36-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 111에 나타냈다.
실시예 37-1
(2R)-2-{3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조일아미노}-3-(피리딘-2-일)프로페인아마이드
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산(0.047g)의 다이클로로메테인(1mL) 현탁액에 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-2-일)프로페인아마이드이염산염(0.038g), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.112g) 및 T3P(등록상표) N,N-다이메틸폼아마이드 용액(1.6mol/L, 0.2mL)을 가하고, 실온에서 5일간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사에 아세트산 에틸/n-헥세인을 가하고, 불용물을 여과하여 취하고, 표제화합물(0.022g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 111에 나타냈다.
실시예 37-2∼37-3
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 37-1과 동일한 방법으로 실시예 37-2∼37-3을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 111에 나타냈다.
실시예 38-1
3-(2-{3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조일아미노}에틸)벤조산
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산(0.057g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1.5mL) 용액에 2-(3-브로모페닐)에틸아민(0.038g), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.035g), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.044g) 및 트라이에틸아민(0.058g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, N-[2-(3-브로모페닐)에틸]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드(0.052g)를 얻었다. 생성물(0.052g)의 n-프로판올(1.5mL) 현탁액에 N-메틸피롤리돈(0.5mL), 트라이에틸아민(0.033g), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(0.006g) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II)다이클로라이드다이클로로메테인 부가물(0.009g)을 가하고, 일산화탄소 분위기하, 100도에서 13시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 염산(1mol/L)을 가했다. 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 3-(2-{3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조일아미노}에틸)벤조산 프로필에스터(0.026g)를 얻었다. 생성물(0.026g)의 메탄올(0.5mL) 용액에 수산화 소듐 수용액(2mol/L, 0.5mL)을 가하고 60도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 염산(2mol/L, 0.5mL)을 가했다. 석출물을 여과하여 취하고, 표제화합물(0.021g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 112에 나타냈다.
실시예 38-2∼38-3
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 38-1과 동일한 방법으로 실시예 38-2∼38-3을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 112에 나타냈다.
실시예 39-1
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-((2R, 3S)-3,4-다이하이드록시-1-페닐뷰테인-2-일)벤즈아마이드
4-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-8H-피라졸로[5,1-a]아이소인돌-8-온(0.030g)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액에 (2S, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐-1-뷰탄올염산염(0.020g)과 트라이에틸아민(0.016g)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 메탄올을 가한 후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.023g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 113에 나타냈다.
실시예 39-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 39-1과 동일한 방법으로 실시예 39-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 113에 나타냈다.
실시예 40-1
(2R)-2-{3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조일아미노}-2-메틸-3-(피리딘-2-일)프로페인아마이드
4-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-8H-피라졸로[5,1-a]아이소인돌-8-온(11mg)의 테트라하이드로퓨란(0.5mL) 용액에 (2R)-2-아미노-2-메틸-3-(피리딘-2-일)프로페인아마이드(7mg), N,N-다이아이소프로필에틸아민(10mg) 및 4-다이메틸아미노피리딘(1mg)을 가하고, 60도에서 7일간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(5mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 113에 나타냈다.
실시예 40-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 40-1과 동일한 방법으로 실시예 40-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 113에 나타냈다.
실시예 41-1
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-((3R)-2H,3H,4H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일)벤즈아마이드
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[(2R)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-하이드록시프로페인-2-일]벤즈아마이드(0.074g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(2mL) 용액에 빙냉하에서 N,N'-다이메틸프로필렌유레아(0.031g)와 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 0.039g)을 가하고, 40도에서 18시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가한 후, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.045g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 113에 나타냈다.
실시예 41-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 41-1과 동일한 방법으로 실시예 41-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 113에 나타냈다.
실시예 42-1
2-[5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-플루오로-N-[(2R)-1-(메틸아미노)-3-페닐프로페인-2-일]벤즈아마이드
2-[5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-플루오로벤조산(0.05g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 현탁액에 N-((2R)-2-아미노-3-페닐프로필)-N-메틸-2-나이트로벤젠-1-설폰아마이드염산염(0.061g), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.029g), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.036g) 및 트라이에틸아민(0.064g)을 가하고, 실온에서 1일간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-[5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-플루오로-N-[(2R)-1-(N-메틸-2-나이트로벤젠설폰일아미노)-3-페닐프로페인-2-일]벤즈아마이드(0.1g)를 얻었다. 생성물(0.1g)의 아세토나이트릴(2mL) 용액에 싸이오페놀(0.021g) 및 탄산 세슘(0.154g)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.05g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 114에 나타냈다.
실시예 42-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 42-1과 동일한 방법으로 실시예 42-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 114에 나타냈다.
실시예 43-1
2-[5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-플루오로-N-[(2R, 3S)-4-하이드록시-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]벤즈아마이드
2-[5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-플루오로벤조산(0.03g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 현탁액에 (2R, 3S)-4-(벤질옥시)-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-아민(0.027g), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.016g), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.02g) 및 트라이에틸아민(0.038g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-(벤질옥시)-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-2-[5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-플루오로벤즈아마이드(0.035g)를 얻었다. 생성물(0.035g)의 트라이플루오로아세트산(0.95mL) 용액에 물(0.1mL)과 다이메틸설파이드(0.2mL)를 가하고, 60도에서 1일간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액에 붓고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.02g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 115에 나타냈다.
실시예 43-2∼43-9, 43-11∼43-25, 43-27∼43-46
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 43-1과 동일한 방법으로 실시예 43-2∼43-9, 43-11∼43-25, 43-27∼43-46을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 115∼표 121에 나타냈다.
실시예 44-1
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[(2R)-1-하이드록시-3-[3-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)피리딘-2-일]프로페인-2-일]벤즈아마이드
N-[(2R)-1-(3-사이아노피리딘-2-일)-3-하이드록시프로페인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드(55mg)의 N-메틸피롤리돈(2mL) 용액에 아자이드화 소듐(39mg), 염화 암모늄(32mg), 염화 리튬(7mg)을 가하고, 120도에서 28시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산 소듐으로 건조하고, 여과했다. 여과액을 감압하 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(5mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 122에 나타냈다.
실시예 44-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 44-1과 동일한 방법으로 실시예 44-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 122에 나타냈다.
실시예 45-1
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[(2R, 3S)-4-하이드록시-3-메틸아미노-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]벤즈아마이드
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산(77mg), N-[(2S)-3-아미노-1-벤질옥시-4-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-N-메틸카밤산 벤질에스터(103mg), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(62mg), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(49mg), 트라이에틸아민(75mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(2mL) 혼합물을 실온에서 12시간 교반했다. 반응혼합물에 다이클로로메테인을 가하고, 물로 2회 세정했다. 유기층을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 다이아스테레오머 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 역상 분취 액체 크로마토그래피(CapcellPakC18 UG80, 용출 용매: 아세토나이트릴/물)로 정제하여, N-[(2S, 3R)-1-벤질옥시-3-{3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조일아미노}-4-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-N-메틸카밤산 벤질에스터(83mg) 및 N-[(2S, 3S)-1-벤질옥시-3-{3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조일아미노}-4-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-N-메틸카밤산 벤질에스터(25mg)를 얻었다. N-[(2S, 3R)-1-벤질옥시-3-{3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조일아미노}-4-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-N-메틸카밤산 벤질에스터(83mg) 및 10% 팔라듐탄소(50% wet, 50mg)의 에탄올(2mL) 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 4시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여 N-[(2R, 3S)-4-벤질옥시-3-메틸아미노-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드(61mg)를 얻었다. 생성물(61mg), 물(0.2mL), 다이메틸설파이드(0.4mL)의 트라이플루오로아세트산(1.9mL) 혼합물을 60도에서 34시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, pH를 7로 조제했다. 이 혼합물에 아세트산 에틸을 가하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(37mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 122에 나타냈다.
실시예 45-2∼45-3, 43-10
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 45-1과 동일한 방법으로 실시예 45-2∼45-3, 43-10을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 122 및 표 116에 나타냈다.
실시예 46-1
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[(2R)-3-하이드록시-3-메틸-1-(4-메틸피리미딘-2-일)뷰테인-2-일]벤즈아마이드
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[(2R)-3-하이드록시-3-메틸-1-(6-메틸-1,6-다이하이드로피리미딘-2-일)뷰테인-2-일]벤즈아마이드(20mg)의 톨루엔(1mL) 용액에 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-p-벤조퀴논(19mg)을 가하고, 80도에서 30분간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(4mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 122에 나타냈다.
실시예 47-1
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[(1R)-1-((4S)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일)-2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드
N-[(2R, 3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드(13mg)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에 카본일다이이미다졸(9mg)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(13mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 123에 나타냈다.
실시예 47-2∼47-3
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 47-1과 동일한 방법으로 실시예 47-2∼47-3을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 123에 나타냈다.
실시예 48-1
N-[(2R, 3S)-3-다이메틸아미노-4-하이드록시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드
N-[(2R, 3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드(29mg), 35% 폼알데하이드 수용액(0.106mL)의 테트라하이드로퓨란(0.5mL) 혼합액에 트라이아세톡시수소화 붕소소듐(46mg)을 실온에서 가하고, 이 혼합물을 15분간 교반했다. 반응혼합물을 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(23mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 123에 나타냈다.
실시예 48-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 48-1과 동일한 방법으로 실시예 48-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 123에 나타냈다.
실시예 49-1
N-[(2S, 3S)-1,1-다이플루오로-4-하이드록시-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드
3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조산과 3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조산의 혼합물(0.052g)에 다이클로로메테인(1mL)을 가했다. 혼합물에 빙냉하에서 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로펜일아민(0.034g)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여 3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조일클로라이드와 3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조일클로라이드의 혼합물을 얻었다. (2S, 3S)-4-(벤질옥시)-1,1-다이플루오로-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-아민(0.041g), 트라이에틸아민(0.038g), 4-다이메틸아미노피리딘(0.003g) 및 다이클로로메테인(1mL)의 혼합액에 3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조일클로라이드와 3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조일클로라이드의 다이클로로메테인(1mL) 혼합액을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가한 후, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2S, 3S)-4-(벤질옥시)-1,1-다이플루오로-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드와 N-[(2S, 3S)-4-(벤질옥시)-1,1-다이플루오로-3-메톡시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤즈아마이드의 혼합물(0.064g)을 얻었다. 생성물(0.064g)의 트라이플루오로아세트산(0.95mL) 용액에 물(0.1mL) 및 다이메틸설파이드(0.2mL)를 가하고 60도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.015g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 123에 나타냈다.
실시예 50-1
N-[(2R)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드
4-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-8H-피라졸로[5,1-a]아이소인돌-8-온(35mg)의 테트라하이드로퓨란(0.5mL) 현탁액에 (2R)-4-(벤질옥시)-3,3-다이플루오로-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-아민(35mg) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(16mg)을 가하고, 85도에서 20시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사에 트라이플루오로아세트산(0.95mL), 물(0.1mL) 및 다이메틸설파이드(0.2mL)를 가하고, 85도에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(30mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 124에 나타냈다.
실시예 50-2∼50-11
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 50-1과 동일한 방법으로 실시예 50-2∼50-11을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 124∼표 125에 나타냈다.
실시예 50-12
N-[(2R)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시-1-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드
4-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-8H-피라졸로[5,1-a]아이소인돌-8-온(48mg)의 사이클로펜틸메틸에터(1mL) 현탁액에 (2R)-4-(벤질옥시)-3,3-다이플루오로-1-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-2-아민염산염(54mg) 및 N,N-다이아이소프로필에민(66mg)을 가하고, 80도에서 2일간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 이 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, N-[(2R)-4-(벤질옥시)-3,3-다이플루오로-1-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드(48mg)를 얻었다. 생성물(48mg)에 트라이플루오로아세트산(1mL), 물(0.1mL) 및 다이메틸설파이드(0.2mL)를 가하고, 60도에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(13mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 125에 나타냈다.
실시예 51-1
2-{5-[4-(1,3-다이옥솔레인-2-일)페닐]-1H-피라졸-3-일}-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]벤즈아마이드
2-(4-에틴일페닐)-1,3-다이옥솔레인(0.209g)의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액에 -78도에서 n-뷰틸리튬n-헥세인 용액(1.6mol/L, 0.75mL)을 가하고, 0℃까지 승온했다. 이 혼합물에 N-[2-(피리딘-2-일)에틸]프탈이미드(0.252g)의 테트라하이드로퓨란 용액(5mL)을 가하고, 10분간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 감압하 농축했다. 이 잔사에 에탄올(5mL)과 하이드라진(0.192g)을 가하고 60도에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 냉각한 후, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압하 농축하고, 잔사에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.038g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 126에 나타냈다.
실시예 52-1
N-{3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조일}-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]글라이신
(N-{3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조일}-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]글라이신메틸에스터(58mg)의 테트라하이드로퓨란(1mL), 메탄올(1mL), 물(0.3mL) 혼합액에 수산화리튬 일수화물(15mg)을 가하고, 40도에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 염산(1mol/L)을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조 후, 여과했다. 여과액을 감압하 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(39mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 126에 나타냈다.
실시예 52-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 52-1과 동일한 방법으로 실시예 52-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 126에 나타냈다.
실시예 53-1
2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-N-[(2R)-1-하이드록시-3-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]벤젠-1,3-다이카복스아마이드
3-브로모-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드와 3-브로모-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤즈아마이드의 혼합물(5mg)의 n-프로판올(2mL) 현탁액에 N-메틸피롤리돈(0.5mL), 트라이에틸아민(5mg), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(2mg) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II)다이클로라이드다이클로로메테인 부가물(2mg)을 가하고, 일산화탄소 분위기하, 100도에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 3-카바모일-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터와 3-카바모일-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조산 프로필에스터의 혼합물(5mg)을 얻었다. 이 혼합물(5mg)에 메탄올(1mL) 및 수산화 소듐 수용액(2mol/L, 100μL)을 가하고, 60도에서 1.5시간 교반했다. 반응혼합물에 염산(2mol/L)을 가하여 산성으로 하고 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 3-카바모일-2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]벤조산과 3-카바모일-2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]벤조산의 혼합물(4.5mg)을 얻었다. 이 혼합물(4.5mg)에 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL), (2R)-2-아미노-3-(피리딘-2-일)프로페인-1-올(3mg), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(3mg), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(4mg) 및 트라이에틸아민(7mg)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 2-[5-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-[(2R)-1-하이드록시-3-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]벤젠-1,3-다이카복스아마이드와 2-[5-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]-N-[(2R)-1-하이드록시-3-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]벤젠-1,3-다이카복스아마이드의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물에 테트라하이드로퓨란(1mL) 및 염화수소아세트산 에틸 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고 50도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.5mg)을 얻었다. 구조식 및 정제 조건을 표 126에 나타냈다.
실시예 54-1
N-[(2S)-1,3-다이하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드
(R)-N-[(2S)-1,3-디(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-(피리딘-2-일)프로페인-2-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.085g)의 1,4-다이옥세인(1mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 60도에서 24시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축했다. 잔사의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 용액에 3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산(0.030g), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(0.019g), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(0.023g) 및 트라이에틸아민(0.040g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(0.013g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 127에 나타냈다.
실시예 54-2∼54-20, 1-205∼1-207, 1-210∼1-211
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 54-1과 동일한 방법으로 실시예 54-2∼54-20, 1-205∼1-207, 1-210∼1-211을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 78∼표 79, 표 127∼표 130에 나타냈다.
실시예 55-1
N-[(2R)-1-(6-아미노피리딘-2-일)-3-하이드록시프로페인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드
N-[(2R)-1-(6-아자이드피리딘-2-일)-3-하이드록시프로페인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드(36mg), 테트라하이드로퓨란(2mL), 물(0.2mL) 및 트라이페닐포스핀(77mg)의 혼합물을 80도에서 2일간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(8mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 130에 나타냈다.
실시예 56-1
N-[(2R)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시-1-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-2-일]-3-플루오로-2-[4-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드
3-플루오로-2-[4-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산(40mg), (2R)-4-(벤질옥시)-3,3-다이플루오로-1-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-2-아민염산염(44mg), N,N-다이아이소프로필에틸아민(163mg), T3P(등록상표) 아세트산 에틸 용액(1.7mol/L, 0.15mL), N-메틸피롤리돈(1mL)의 혼합물을, 80도에서 2일간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제했다. 생성물의 트라이플루오로아세트산(1mL) 용액에, 물(0.1mL) 및 다이메틸설파이드(0.2mL)를 가하고 60도에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(28mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 131에 나타냈다.
실시예 57-1
2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-N-(피리딘-2-일메틸)벤즈아마이드
2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조산(50mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 용액에 2-아미노-2-(피리딘-2-일)아세트산 에틸에스터염산염(49mg), 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물(44mg), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드염산염(54mg) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(73mg)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인)로 정제하여, 2-[2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)벤조일아미노]-2-(피리딘-2-일)아세트산 에틸에스터(29mg)를 얻었다. 생성물(29mg)의 에탄올(1mL)-테트라하이드로퓨란(1mL) 혼합액에 수산화 소듐 수용액(2mol/L, 0.05mL)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 염산(2mol/L, 0.06mL), 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제화합물(0.021g)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 131에 나타냈다.
실시예 57-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 57-1과 동일한 방법으로 실시예 57-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 131에 나타냈다.
Figure 112018007419813-pct00069
Figure 112018007419813-pct00070
Figure 112018007419813-pct00071
Figure 112018007419813-pct00072
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Figure 112018007419813-pct00074
Figure 112018007419813-pct00075
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Figure 112018007419813-pct00077
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Figure 112018007419813-pct00081
Figure 112018007419813-pct00082
Figure 112018007419813-pct00083
Figure 112018007419813-pct00084
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Figure 112018007419813-pct00086
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Figure 112018007419813-pct00092
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Figure 112018007419813-pct00141
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Figure 112018007419813-pct00147
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Figure 112018007419813-pct00149
Figure 112018007419813-pct00150
Figure 112018007419813-pct00151
참고예 2-72-1
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-69-1과 동일한 방법으로 참고예 2-72-1을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 132에 나타냈다.
참고예 2-73-1
(2S, 3R)-4-벤질옥시-3-플루오로-1-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-2-아민염산염
(1R)-2-(벤질옥시)-1-[(4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일]에테인-1-올(660mg)의 테트라하이드로퓨란(10mL) 용액에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]- 7-운데센(798mg) 및 퍼플루오로-1-뷰테인설폰일플루오라이드(1.58g)를 0도에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사(228mg)의 메탄올(4mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, (2R, 3S)-4-(벤질옥시)-3-플루오로뷰테인-1,2-다이올(156mg)을 얻었다. 생성물(156mg)의 피리딘(2mL) 용액에 p-톨루엔설폰일클로라이드(153mg)를 0도에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 p-톨루엔설폰일클로라이드(200mg)를 0도에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, (2R, 3S)-1-(벤질옥시)-3-플루오로-4-[(4-메틸벤젠설폰일)옥시]뷰테인-2-올(305mg)을 얻었다. 생성물(305mg), 메탄올(1mL), 테트라하이드로퓨란(1mL) 및 28% 암모니아수(2mL)의 혼합물을 실온에서 20시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액에 이탄산 다이-tert-뷰틸(271mg) 및 트라이에틸아민(252mg)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-(벤질옥시)-3-플루오로-2-하이드록시뷰테인-1-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(101mg)를 얻었다. 생성물(101mg)의 다이클로로메테인(3mL) 용액에, 트라이에틸아민(65mg) 및 메테인설폰일클로라이드(48mg)를 0도에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 용액에, 탄산 세슘(315mg) 및 1,2,3-트라이아졸(33mg)을 실온에서 가하고, 70도에서 3시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, N-[(2S, 3R)-4-(벤질옥시)-3-플루오로-1-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(37mg)를 얻었다. 생성물(37mg), 메탄올(1mL) 및 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 0.5mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(30mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 132에 나타냈다.
참고예 2-74-1
(2R, 3S)-3-플루오로-4-메톡시-1-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-2-아민염산염과 (2R, 3R)-3-플루오로-4-메톡시-1-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-2-아민염산염의 혼합물
(1S)-2-(벤질옥시)-1-[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일]에테인-1-올(5.0g)의 테트라하이드로퓨란(30mL) 용액에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센(6.03g) 및 퍼플루오로-1-뷰테인설폰일플루오라이드(12.0g)를 0도에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사의 메탄올(15mL) 용액에 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 5mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, (2S, 3R)-4-(벤질옥시)-3-플루오로뷰테인-1,2-다이올(1.4g)을 얻었다. 생성물(1.4g)의 톨루엔(10mL) 용액에 트라이페닐포스핀(2.57g) 및 아조다이카복실산 다이에틸에스터톨루엔 용액(2.2mol/L, 4.5mL)을 실온에서 가하고, 80도에서 15시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, (2S)-2-[(1R)-2-(벤질옥시)-1-플루오로에틸]옥시란(550mg)을 얻었다. 생성물(670mg), 메탄올(4mL) 및 28% 암모니아수(20mL)의 혼합물을 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액에 이탄산 다이-tert-뷰틸(745mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, N-[(2S, 3R)-4-(벤질옥시)-3-플루오로-2-하이드록시뷰테인-1-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(940mg)를 얻었다. 생성물(940mg)의 다이클로로메테인(5mL) 용액에, 트라이에틸아민(607mg) 및 메테인설폰일클로라이드(447mg)를 0도에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사의 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 용액에 탄산 세슘(2.9g) 및 1,2,3-트라이아졸(311mg)을 실온에서 가하고, 70도에서 12시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-(벤질옥시)-3-플루오로-1-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(400mg)를 얻었다. 생성물(400mg)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에 20% 수산화 팔라듐탄소(50% wet, 100mg)을 가하고, 수소 분위기하 실온에서 4시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시킨 후, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사, 테트라하이드로퓨란(3mL), N,N-다이메틸폼아마이드(0.3mL) 및 아이오도메테인(190mg)의 혼합물에 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 43mg)을 0도에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제했다. 생성물(220mg), 메탄올(1mL) 및 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(170mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 132에 나타냈다.
참고예 2-75-1
N-[(2R, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-1-일]프탈이미드
(1S)-2-아미노-1-[(4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일]에테인-1-올(1.0g)의 다이클로로메테인(10mL) 용액에 트라이에틸아민(1.26g) 및 클로로폼산 벤질(1.06g)을 0도에서 가하고, 실온에서 13시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사의 다이클로로메테인(10mL) 용액에 트라이에틸아민(1.26g) 및 메테인설폰일클로라이드(853mg)를 0도에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사의 N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 용액에 탄산 세슘(6.06g) 및 피라졸(634mg)을 가하고, 70도에서 16시간 교반했다. 반응혼합물에 탄산 세슘(3.0g) 및 피라졸(300mg)을 가하고, 80도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일]-2-(1H-피라졸-1-일)에틸}카밤산 벤질에스터(890mg)를 얻었다. 생성물(890mg), 메탄올(1mL), 물(0.3mL) 및 트라이플루오로아세트산(294mg)의 혼합물을 실온에서 2일간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사를 톨루엔으로 2회 공비했다. 잔사의 N,N-다이메틸폼아마이드(3mL) 용액에 이미다졸(440mg)을 가하고, tert-뷰틸다이페닐클로로실레인(1.06g)을 0도에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-3-하이드록시-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-일]카밤산 벤질에스터(650mg)를 얻었다. 생성물(650mg)의 톨루엔(5mL) 용액에, p-톨루엔설폰산 일수화물(23mg) 및 2,2-다이메톡시프로페인(1.25g)을 가하고, 85도에서 14시간 교반했다. 반응혼합물에, 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액에, 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 1.43mL)을 0도에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, (4R, 5S)-5-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산벤질에스터(330mg)를 얻었다. 생성물(330mg)의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액에 프탈이미드(281mg), 트라이페닐포스핀(501mg) 및 아조다이카복실산 다이에틸에스터톨루엔 용액(2.2mol/L, 0.87mL)을 가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, (4R, 5R)-5-[(1,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일)메틸]-2,2-다이메틸-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산벤질에스터(500mg)를 얻었다. 생성물(290mg), 메탄올(2mL) 및 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 2mL)의 혼합물을 실온에서 12시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사에 메탄올(2mL) 및 10% 팔라듐탄소(50% wet, 20mg)를 가하고, 수소 분위기하 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여, 표제화합물(180mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 132에 나타냈다.
참고예 2-76-1
N-[(2R, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-1-일]아세트아마이드
(1S)-2-아미노-1-[(4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일]에테인-1-올(3.3g)의 다이클로로메테인(30mL) 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(6.3g) 및 클로로폼산 벤질(5.06g)을 0도에서 가하고, 실온에서 13시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, N-{(2S)-2-[(4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일]-2-하이드록시에틸}카밤산 벤질에스터(4.1g)를 얻었다. 생성물(2.0g)의 다이클로로메테인(10mL) 용액에 트라이에틸아민(1.37g) 및 메테인설폰일클로라이드(930mg)를 0도에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사의 N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 용액에 탄산 세슘(6.62g) 및 1,2,3-트라이아졸(702mg)을 가하고, 70도에서 6시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)에틸}카밤산 벤질에스터(800mg)를 얻었다. 생성물(800mg), 메탄올(5mL) 및 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 3mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사를 톨루엔으로 2회 공비했다. 잔사의 N,N-다이메틸폼아마이드(3mL) 용액에 이미다졸(393mg) 및 tert-뷰틸다이페닐클로로실레인(952mg)을 0도에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-3-하이드록시-1-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 벤질에스터(1.0g)를 얻었다. 생성물(1.0g)의 톨루엔(5mL) 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(35mg) 및 2, 2-다이메톡시프로페인(1.91g)을 가하고, 85도에서 3시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액에 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 2.2mL)을 0도에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, (4R, 5S)-5-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산벤질에스터(470mg)를 얻었다. 생성물(470mg)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에 프탈이미드(399mg), 트라이페닐포스핀(711mg) 및 아조다이카복실산 다이에틸에스터톨루엔 용액(2.2mol/L, 1.23mL)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, (4R, 5R)-5-[(1,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일)메틸]-2,2-다이메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산벤질에스터(620mg)를 얻었다. 생성물(620mg), 에탄올(3mL) 및 하이드라진 일수화물(680mg)의 혼합물을 80도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, (4R, 5R)-5-(아미노메틸)-2,2-다이메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산벤질에스터(430mg)를 얻었다. 생성물(430mg), 메탄올(2mL) 및 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 2mL)의 혼합물을 실온에서 12시간 교반했다. 혼합물을 감압하 농축하고, N-[(2R, 3R)-4-아미노-3-하이드록시-1-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 벤질에스터염산염(420mg)을 얻었다. 생성물(200mg), 테트라하이드로퓨란(3mL), 트라이에틸아민(178mg) 및 무수 아세트산(120mg)의 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사의 메탄올(2mL) 용액에, 10% 팔라듐탄소(50% wet, 50mg)를 가하고, 수소 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여, 표제화합물(110mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 132에 나타냈다.
참고예 2-76-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-76-1과 동일한 방법으로 참고예 2-76-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 132에 나타냈다.
참고예 2-77-1
(5R)-5-[(1R)-1-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
N-[(2R, 3R)-4-아미노-3-하이드록시-1-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 벤질에스터염산염(320mg), 트라이에틸아민(284mg), 카본일다이이미다졸(303mg) 및 테트라하이드로퓨란(3mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사의 메탄올(2mL) 용액에 10% 팔라듐탄소(50% wet, 50mg)을 가하고, 수소 분위기하 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 감압하 농축하여, 표제화합물(160mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 133에 나타냈다.
참고예 2-77-2
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 2-77-1과 동일한 방법으로 참고예 2-77-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 133에 나타냈다.
참고예 2-78-1
(2S, 3R)-3-아미노-1-메톡시-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-2-올염산염
N-[(2S)-2-((4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-하이드록시에틸]카밤산 tert-뷰틸에스터(850mg)의 다이클로로메테인(5mL) 용액에, 트라이에틸아민(660mg) 및 메테인설폰일클로라이드(485mg)를 0도에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사의 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 용액에 탄산 세슘(3.18g) 및 1,2,3-트라이아졸(337mg)을 가하고, 70도에서 4시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, N-[(1R)-1-((4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)에틸}카밤산 tert-뷰틸에스터(500mg)를 얻었다. 생성물(500mg), 메탄올(3mL), 물(1mL) 및 트라이플루오로아세트산(182mg)의 혼합물을 실온에서 2일간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사를 톨루엔으로 2회 공비했다. 잔사의 N,N-다이메틸폼아마이드(3mL) 용액에 이미다졸(272mg)을 가하고, tert-뷰틸다이페닐클로로실레인(660mg)을 0도에서 가하고, 동 온도에서 3시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-3-하이드록시-1-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(610mg)를 얻었다. 생성물(610mg)의 톨루엔(5mL) 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(23mg) 및 2,2-다이메톡시프로페인(1.25g)을 실온에서 가하고, 80도에서 3일간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액에, 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 1.4mL)을 0도에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, (4R, 5S)-5-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(240mg)를 얻었다. 생성물(240mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL) 용액에, 아이오도메테인(164mg)을 가하고, 수소화 소듐(60% 오일 디스퍼션, 55mg)을 0도에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, (4R, 5S)-5-(메톡시메틸)-2,2-다이메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(220mg)를 얻었다. 생성물(220mg), 메탄올(1mL) 및 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 1mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축하여, 표제화합물(100mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 133에 나타냈다.
참고예 2-79-1
N-[(2R, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-(피리딘-2-일)뷰테인-1-일]프탈이미드
N-[(2R, 3S)-3,4-다이하이드록시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(140mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(2mL) 용액에 이미다졸(44mg) 및 tert-뷰틸다이페닐클로로실레인(163mg)을 0도에서 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, N-[(2R, 3S)-4-(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)-3-하이드록시-1-(피리딘-2-일)뷰테인-2-일]카밤산 tert-뷰틸에스터(277mg)를 얻었다. 생성물(130mg)의 톨루엔(2mL) 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(5mg) 및 2,2-다이메톡시프로페인(260mg)을 가하고, 85도에서 밤새 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, (4R, 5S)-5-[(tert-뷰틸다이페닐실릴옥시)메틸]-2,2-다이메틸-4-(피리딘-2-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터를 얻었다. 생성물의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액에, 불화 테트라-n-뷰틸암모늄테트라하이드로퓨란 용액(1mol/L, 0.42mL)을 0도에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 테트라하이드로퓨란(1mL), 프탈이미드(53mg), 트라이페닐포스핀(95mg) 및 아조다이카복실산 다이에틸에스터톨루엔 용액(2.2mol/L, 164μL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, (4R, 5R)-5-[(1,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일)메틸]-2,2-다이메틸-4-(피리딘-2-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-뷰틸에스터(40mg)를 얻었다. 생성물(40mg), 메탄올(0.5mL) 및 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4mol/L, 0.5mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸)로 정제하여, 표제화합물(22mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 133에 나타냈다.
Figure 112018007419813-pct00152
Figure 112018007419813-pct00153
실시예 58-1∼58-2
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 1-1과 동일한 방법으로 실시예 58-1∼58-2를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 134에 나타냈다.
실시예 59-1
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 16-1과 동일한 방법으로 실시예 59-1을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 134에 나타냈다.
실시예 60-1
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 39-1과 동일한 방법으로 실시예 60-1을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 134에 나타냈다.
실시예 61-1
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 43-1과 동일한 방법으로 실시예 61-1을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 134에 나타냈다.
실시예 62-1
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 47-1과 동일한 방법으로 실시예 62-1을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 135에 나타냈다.
실시예 63-1
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 50-1과 동일한 방법으로 실시예 63-1을 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 135에 나타냈다.
실시예 64-1
N-((2R, 3R)-3-{3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조일아미노}-2-하이드록시-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-1-일)아세트아마이드
4-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-8H-피라졸로[5,1-a]아이소인돌-8-온(50mg), N-[(2R, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)뷰테인-1-일]아세트아마이드(40mg), N,N-다이아이소프로필에틸아민(115mg), T3P(등록상표) 아세트산 에틸 용액(1.7mol/L, 0.2mL) 및 N-메틸피롤리돈(1mL)의 혼합물을 80도에서 17시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제했다. 조정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(14mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 135에 나타냈다.
실시예 64-2∼64-4
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 64-1과 동일한 방법으로 실시예 64-2∼64-4를 합성했다. 또한, 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 135에 나타냈다.
실시예 65-1
N-[(2R, 3R)-4-아미노-3-하이드록시-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드
4-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-8H-피라졸로[5,1-a]아이소인돌-8-온(100mg), N-[(2R, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-1-일]프탈이미드(111mg), N,N-다이아이소프로필에틸아민(230mg), T3P(등록상표) 아세트산 에틸 용액(1.7mol/L, 0.2mL) 및 N-메틸피롤리돈(1mL)의 혼합물을 80도에서 2일간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, N-[(2R, 3R)-4-(1,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일)-3-하이드록시-1-(1H-피라졸-1-일)뷰테인-2-일]-3-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤즈아마이드(60mg)를 얻었다. 생성물(60mg)의 에탄올(2mL) 용액에 하이드라진 일수화물(177mg)을 가하고, 60도에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여, 표제화합물(23mg)을 얻었다. 구조식, 스펙트럼 데이터 및 정제 조건을 표 135에 나타냈다.
Figure 112018007419813-pct00154
Figure 112018007419813-pct00155
시험예 1
Icilin 유발 wet-dog shake 억제 작용 확인 시험
시험화합물을 다이메틸아세트아마이드(와코쥰야쿠)에 용해하고, 다이메틸아세트아마이드의 함량이 5%가 되도록 0.5% 메틸셀룰로오스 용액(와코쥰야쿠)을 첨가하여 용해액 혹은 현탁액을 조제 후, 자성 SD 래트에 0.3∼10mg/kg/5mL가 되도록 경구 투여했다. 1시간 후에 폴리에틸렌글라이콜 400(와코쥰야쿠)에 용해한 Icilin(1mg/kg)을 복강내 투여하여, wet-dog shake를 야기했다. Icilin 투여 5분 후부터, 5분간의 wet-dog shake를 카운트했다. 비교 시험으로서 매체(다이메틸아세트아마이드(와코쥰야쿠): 0.5% 메틸셀룰로오스 용액(와코쥰야쿠)=5:95의 혼합액)를 동일하게 투여하고, 이 때의 wet-dog shake의 회수를 동일하게 카운트했다. 시험 화합물의 wet-dog shake 억제율로서, 다음 식으로 산출했다: [1-(시험화합물 투여의 wet-dog shake의 카운트/매체 투여의 wet-dog shake의 카운트)]×100. 결과를 표 136∼138에 나타냈다.
Figure 112018007419813-pct00156
Figure 112018007419813-pct00157
Figure 112018007419813-pct00158
시험예 2
아세트산 유발 배뇨근 과활동 방광의 배뇨 간격에 대한 연장 작용 확인 시험
유레테인(sigma)을 25%w/v가 되도록 순수에 용해하고, 자성 SD 래트에 1.25g/kg이 되도록 피하 투여하여 마취했다. 이 래트의 방광 및 대퇴 정맥에 카테터를 삽입하고, 방광 카테터를 시린지 펌프와 압력 트랜스듀서에 접속했다. 압력 트랜스듀서를 사용하여 방광 내압을 모니터링함과 동시에, 0.25% 아세트산/생리식염수 용액을 3.6mL/시로 방광에 지속 주입하여, 배뇨근 과활동을 야기했다. 정맥 카테터로 시험화합물을 다이메틸아세트아마이드와 생리식염수의 혼합액(20:80)에 용해한 용액을 투여했다. 시험화합물의 배뇨 간격 연장률(Elongation of micturition interval(%))을 다음 식으로부터 산출했다: [투여 직후 3회의 배뇨 간격의 평균값/투여 직전 3회의 배뇨 간격의 평균값]×100. 투여량 및 결과를 표 139에 나타냈다.
표 136∼표 138에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강력한 TRPM8 저해 작용을 나타냈다. 또한 표 139에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 배뇨 간격에 대한 연장 작용을 가져, 배뇨근 과활동의 억제에 유효한 것이 판명되었다.
본 발명의 화합물은 강력한 TRPM8 저해 작용을 가지므로, TRPM8의 활성화에 기인하는 질환 혹은 증상의 치료 또는 예방약, 그 중에서도, 하부요로증상(LUTS), 특히, 과활동방광(OAB)의 치료 또는 예방약으로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염:
    Figure 112023136073313-pct00160

    [식 중,
    환 A는 C3-6사이클로알킬, C6-10아릴 또는 유황 원자, 산소 원자, 및 질소 원자 중에서 선택된 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로환이고;
    X는, 독립하여, CR4a 또는 질소 원자이고;
    R1 및 R2는, 각각 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, 하이드록시, 아미노, 폼일, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 사이아노, C1-6알킬설폰일아미노, 이미다졸일, 1,3-다이옥솔일 또는 모노(다이)C1-6알콕시C1-6알킬이고;
    R3은 수소 원자, 할로젠 원자, C1-6알킬 또는 폼일이고;
    R4 및 R4a는, 각각 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, 사이아노, 카바모일, C1-6알콕시카본일C1-6알콕시, C7-10아르알킬옥시, C7-10아르알킬옥시C1-6알콕시 또는 1,3-다이옥솔일이고;
    환 B는 C6-10아릴 또는 유황 원자, 산소 원자, 및 질소 원자 중에서 선택된 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로환이고;
    R5는 수소 원자, C1-6알킬, 모노(다이)하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시(하이드록시)C1-6알킬, 카복시C1-6알킬 또는 C1-6알콕시카본일C1-6알킬이고;
    R6a는 수소 원자, C(=O)R9, C(=O)NR10R11, -CR12R13R14 또는 이하의 식:
    Figure 112023136073313-pct00161

    ((**)는 결합 위치를 나타냄)이고;
    R7a는, 독립하여, 수소 원자, 불소 원자, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 아미노C1-6알킬이고;
    R7b는, 독립하여, 수소 원자, 불소 원자 또는 C1-6알킬이거나, R5 또는 R6a는 환 B와 합쳐져서 6원환 또는 R7a와 합쳐져서 5원환을 형성하고;
    R6b는 수소 원자 또는 C1-6알킬이고;
    R8은 수소 원자, 할로젠 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 아미노, 사이아노, C1-6알콕시카본일, C1-6알콕시C1-6알콕시, 카바모일, C1-6알콕시C1-6알킬, 카복시, 아자이드, 할로C1-6알킬 또는 테트라졸일이고;
    R9는 하이드록시, C1-6알킬 또는 하이드록시피롤리딘일이고;
    R10 및 R11은, 각각 독립하여, 수소 원자, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 모노(다이)C1-6알킬아미노C1-6알킬, 피롤리딘일 또는 피페리딘일이고;
    R12, R13 및 R14는, 각각 독립하여, 수소 원자, 하이드록시, C1-6알킬, NR15R16, R15R16N-C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노(다이)하이드록시C1-6알킬, 카바모일, C7-10아르알킬옥시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 불소 원자 또는 플루오로C1-6알킬이고;
    R15는 수소 원자, C1-6알킬, (C1-6알킬)카본일 또는 C7-10아르알킬이고;
    R16은 수소 원자, C1-6알킬 또는 C7-10아르알킬이고;
    R17은 수소 원자 또는 C1-6알킬이며;
    n은 0, 1 또는 2이다.].
  2. 제 1 항에 있어서,
    환 A가 C3- 6사이클로알킬, C6- 10아릴, 피리딜, 벤조[1,3]다이옥솔일 또는 싸이엔일이고;
    환 B가 C6- 10아릴 또는 이하로 이루어지는 군: 피리딜, 피리미딜, 피페리딘일, 모폴린일, 싸이아졸일, 피라진일, 피라졸일, 이미다졸일, 피리다진일, 아자인돌리딘일, 인돌일, 아이소퀴놀일, 트라이아졸일, 테트라졸일 및 다이하이드로피리미딘일로부터 선택되는 헤테로환인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    환 A가 페닐이며;
    X가 CR4a인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R5가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R6a가 수소 원자, C(=O)R9, C(=O)NR10R11, -CR12R13R14 또는 이하의 식:
    Figure 112018007419813-pct00162

    ((**)는 결합 위치를 나타냄)이고;
    R7a가 수소 원자, 불소 원자, 하이드록시, 하이드록시C1 - 6알킬, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 아미노C1-6알킬이고;
    R7b가 수소 원자, 불소 원자 또는 C1- 6알킬이거나;
    R6a가 환 B 또는 R7a와 합쳐져서 이하의 식:
    Figure 112018007419813-pct00163

    를 형성하는((**)는 결합 위치를 나타냄) 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    X가 CH인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1 및 R2가 동시에 수소 원자가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R6b, R7a 및 R7b가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6a가 -CR12R13R14이며;
    R12가 하이드록시 또는 모노(다이)하이드록시C1 - 6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 이하의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112018007419813-pct00164

    Figure 112018007419813-pct00165

    또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 및 의약품 첨가물을 포함하는 의약 조성물로서, 불안, 울병, 하부요로증상(LUTS), 통증, 순환장애, 가려움, 마비, 및 두드러기에서 선택되는 구심성 신경의 과잉 흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
  13. 삭제
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2018117166A1 (ja) * 2016-12-21 2019-10-31 キッセイ薬品工業株式会社 チアゾール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
JP6986955B2 (ja) * 2016-12-28 2021-12-22 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法
CN112480079B (zh) * 2017-11-08 2022-03-11 北京嘉林药业股份有限公司 化合物及其治疗癌症的用途
BR112022005289A2 (pt) * 2019-10-17 2022-09-20 Givaudan Sa Azaciclos substituídos como moduladores de trmp8
US20240358611A1 (en) 2021-08-16 2024-10-31 Symrise Ag Compositions
CN114394934B (zh) * 2022-01-06 2023-06-13 苏州大学 吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004067002A2 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Recordati Ireland Limited SELECTIVE mGlu5 ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DYSFUNCTION OF THE LOWER URINARY TRACT
WO2004099164A1 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted diphenyl isoxazoles, pyrazoles and oxadiazoles useful for treating hcv infection
WO2007017093A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
WO2009012430A1 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonamides as trpm8 modulators
WO2011109587A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted aza-bicyclic imidazole derivatives useful as trpm8 receptor modulators
WO2013067248A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzoxazines as modulators of ion channels

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL39092A (en) * 1971-04-22 1976-02-29 Du Pont Pyrazole derivatives and their use as plant growth regulants
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
NZ517221A (en) 1999-08-19 2004-01-30 Nps Pharma Inc Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
ES2243504T3 (es) * 2000-05-19 2005-12-01 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Uso de derivados de pirazol para tratar la infertilidad.
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
EP1530569A2 (en) 2002-08-23 2005-05-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyridyl substituted heterocycles useful for treating or preventing hcv infection
US20040215284A1 (en) 2003-01-30 2004-10-28 Recordati S.A. Treatment of neuromuscular dysfunction of the lower urinary tract with selective mGlu5 antagonists
US8329703B2 (en) 2005-02-15 2012-12-11 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Pyrazole compounds
US20070197532A1 (en) 2005-11-18 2007-08-23 Cao Sheldon X Glucokinase activators
DE102007040243A1 (de) 2007-08-25 2009-02-26 Universität des Saarlandes 17Beta-Hydroxysteriod-Dehydrogenase Typ1 Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
WO2011050200A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
MX340488B (es) * 2010-11-05 2016-07-08 Senomyx Inc Compuestos utiles como moduladores de trpm8.
ES2645847T3 (es) * 2013-05-08 2017-12-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de glicinamida alfa-sustituido

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004067002A2 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Recordati Ireland Limited SELECTIVE mGlu5 ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DYSFUNCTION OF THE LOWER URINARY TRACT
WO2004099164A1 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted diphenyl isoxazoles, pyrazoles and oxadiazoles useful for treating hcv infection
WO2007017093A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
WO2009012430A1 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonamides as trpm8 modulators
WO2011109587A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted aza-bicyclic imidazole derivatives useful as trpm8 receptor modulators
WO2013067248A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzoxazines as modulators of ion channels

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