KR102641269B1 - 개선된 항종양 면역 반응을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 비-염증발생 고형 종양에 대한 항종양 반응을 개선시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 개시내용의 방법은 항종양 림프구의 비-염증발생 고형 종양 내로의 침윤을 촉진하기 위한 eIF4A 억제제의 사용을 포함한다. 비-염증발생 고형 종양과 연관된 암을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
Description
조직학적으로, 종양은 염증발생 또는 비-염증발생으로서 광범위하게 카테고리화될 수 있다. 염증발생 종양은 고밀도의 CD8+ 이펙터 T 세포를 포함한 종양-침윤 림프구 (TIL)의 존재를 특징으로 한다. 대조적으로, 비-염증발생 종양은 면역적으로 무시되며, 림프구에 의해 잘 침윤되지 않는다. 많은 경우에, 림프구는 기질 내에 축적되고, 종양 섬으로부터 제외된다. 면역 감시 및 림프구 침윤을 피하기 위해, 종양은 골수-유래 억제 세포를 동원함으로써 및 세포외 매트릭스 유전자의 발현을 유도하고 T-세포 침윤에 중요한 신호전달 분자의 발현을 억제하는 이중 역할을 하는 TGFβ와 같은 인자를 분비함으로써 면역억제 미세환경을 생성하는 것으로 여겨진다. 생성된 반응성 기질 및 조밀한 세포외 매트릭스는 침윤에 대한 장벽을 생성하여, 종양주위 또는 기질 T-세포 국재화를 갖는 제외된 침윤물 표현형을 생산한다. 반응성 기질 또는 TGFβ 신호전달의 유전자 발현 서명을 나타내는 종양은 종종 면역 마커의 보다 낮은 발현 및 다수의 암 유형에 걸친 불량한 결과와 연관된다.
현재, 다양한 암에서 비-염증발생 종양을 치료하기 위한 개선된 접근법에 대한 필요가 남아있다. 본원에 개시된 실시양태는 이러한 필요를 다루고, 다른 관련 이점을 제공한다.
배경기술이 개시된 선행기술문헌 목록
- 선행문헌 1: Liu, Tao, et al. "Synthetic silvestrol analogues as potent and selective protein synthesis inhibitors." Journal of medicinal chemistry 55.20 (2012): 8859-8878.
- 선행문헌 2: Wang, Baochun, et al. "Chinese herb derived-Rocaglamide A is a potent inhibitor of pancreatic cancer cells." American Journal of Translational Research 8.2 (2016): 1047.
- 선행문헌 3: Luan, Zhou, et al. "Targeting the prohibitin scaffold-CRAF kinase interaction in RAS-ERK-driven pancreatic ductal adenocarcinoma." Molecular cancer 13.1 (2014): 1-11.
- 선행문헌 4: WO 2013/016658 A1 (2013.01.31.)
- 선행문헌 5: US 2015/224132 A1 (2015.08.13.)
- 선행문헌 6: Liu, Jieqiong, et al. "TGF-β blockade improves the distribution and efficacy of therapeutics in breast carcinoma by normalizing the tumor stroma." Proceedings of the National Academy of Sciences 109.41 (2012): 16618-16623.
- 선행문헌 7: Terabe, Masaki, et al. "Blockade of only TGF-β 1 and 2 is sufficient to enhance the efficacy of vaccine and PD-1 checkpoint blockade immunotherapy." Oncoimmunology 6.5 (2017): e1308616.
배경기술이 개시된 선행기술문헌 목록
- 선행문헌 1: Liu, Tao, et al. "Synthetic silvestrol analogues as potent and selective protein synthesis inhibitors." Journal of medicinal chemistry 55.20 (2012): 8859-8878.
- 선행문헌 2: Wang, Baochun, et al. "Chinese herb derived-Rocaglamide A is a potent inhibitor of pancreatic cancer cells." American Journal of Translational Research 8.2 (2016): 1047.
- 선행문헌 3: Luan, Zhou, et al. "Targeting the prohibitin scaffold-CRAF kinase interaction in RAS-ERK-driven pancreatic ductal adenocarcinoma." Molecular cancer 13.1 (2014): 1-11.
- 선행문헌 4: WO 2013/016658 A1 (2013.01.31.)
- 선행문헌 5: US 2015/224132 A1 (2015.08.13.)
- 선행문헌 6: Liu, Jieqiong, et al. "TGF-β blockade improves the distribution and efficacy of therapeutics in breast carcinoma by normalizing the tumor stroma." Proceedings of the National Academy of Sciences 109.41 (2012): 16618-16623.
- 선행문헌 7: Terabe, Masaki, et al. "Blockade of only TGF-β 1 and 2 is sufficient to enhance the efficacy of vaccine and PD-1 checkpoint blockade immunotherapy." Oncoimmunology 6.5 (2017): e1308616.
도 1은 TGFβ로 처리된 섬유모세포에서의 평활근 액틴 (α-SMA) 발현 수준에 대한 eIF4A 억제제 Cmp1 (rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((디에틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1,3-디메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴; 또한 본원에서 Cpd. No. 232F로 지칭됨)) 및 Cmp2 (4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴; 또한 본원에서 Cpd. No. 140F로 지칭됨))의 효과를 보여준다. 다양한 농도의 eIF4A 억제제 및 10ng/mL TGFβ로 섬유모세포를 처리하고 24시간 후에 웨스턴 블록 분석에 의해 α-SMA 대 β-액틴 (대조군)의 비를 측정하였다.
도 2a 및 2b는 TGFβ로 처리된 섬유모세포로부터의 프로콜라겐 분비의 유도에 대한 (a) Cmp1 및 (b) Cmp2의 효과를 보여준다. 다양한 농도의 eIF4A 억제제 및 10ng/mL TGFβ로 섬유모세포를 처리하고 24시간 후에 프로콜라겐 유형 1 수준 (프로콜라겐 유형 1C-펩티드, "PIPC")을 측정하였다.
도 3a 및 3b는 근섬유모세포로부터의 (a) TGFβ 분비 및 (b) 프로콜라겐 분비의 유도에 대한 Cmp1의 효과를 보여준다. 섬유모세포를 24시간 동안 10ng/mL TGFβ 처리하여 근섬유모세포로 전환시켰다. TGFβ를 세척 제거하고, 근섬유모세포를 다양한 농도의 Cmp1로 48시간 동안 처리하였다.
도 4a-4c는 동종이식편 KPC3 종양 모델을 사용하여 면역 세포 침윤에 대한 Cmp1의 생체내 효과를 보여준다. (a) 17일 동안 Cmp1 (Q2D 또는 Q1W)로 처리 후 KPC3 종양 샘플에서의 CD3+ 및 CD8+ T 세포 침윤을 IHC 분석을 사용하여 평가하였다. 처리된 동종이식편 마우스로부터의 종양 샘플 내의 (b) CD3+ 및 (c) CD8+ 세포의 양성 밀도가 정량화된다.
도 2a 및 2b는 TGFβ로 처리된 섬유모세포로부터의 프로콜라겐 분비의 유도에 대한 (a) Cmp1 및 (b) Cmp2의 효과를 보여준다. 다양한 농도의 eIF4A 억제제 및 10ng/mL TGFβ로 섬유모세포를 처리하고 24시간 후에 프로콜라겐 유형 1 수준 (프로콜라겐 유형 1C-펩티드, "PIPC")을 측정하였다.
도 3a 및 3b는 근섬유모세포로부터의 (a) TGFβ 분비 및 (b) 프로콜라겐 분비의 유도에 대한 Cmp1의 효과를 보여준다. 섬유모세포를 24시간 동안 10ng/mL TGFβ 처리하여 근섬유모세포로 전환시켰다. TGFβ를 세척 제거하고, 근섬유모세포를 다양한 농도의 Cmp1로 48시간 동안 처리하였다.
도 4a-4c는 동종이식편 KPC3 종양 모델을 사용하여 면역 세포 침윤에 대한 Cmp1의 생체내 효과를 보여준다. (a) 17일 동안 Cmp1 (Q2D 또는 Q1W)로 처리 후 KPC3 종양 샘플에서의 CD3+ 및 CD8+ T 세포 침윤을 IHC 분석을 사용하여 평가하였다. 처리된 동종이식편 마우스로부터의 종양 샘플 내의 (b) CD3+ 및 (c) CD8+ 세포의 양성 밀도가 정량화된다.
본 개시내용은 eIF4A의 억제제를 사용하여 비-염증발생 고형 종양 및 관련 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 특히, 본 개시내용은 고형 종양, 예컨대 비-염증발생 고형 종양의 미세환경에서의 항종양 림프구의 침윤을 촉진하기 위한 eIF4A의 억제제를 제공한다. 배경기술로서 및 이론에 얽매이는 것을 원하지 않으면서, eIF4A의 억제는 TGFβ 및 콜라겐의 번역을 하향조절할 수 있으며, 이는 무손상 또는 비변경된 ECM에서는 가능하지 않았을 T 세포의 침윤을 가능하게 할 방식으로 고형 종양 내의 및 그 주위의 세포외 매트릭스 (ECM)를 변경 또는 약화시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 eIF4A 억제제를 1종 이상의 추가의 작용제와 함께 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, eIF4A 억제제는 면역계에 의한 항종양 반응을 증진시키고, 궁극적으로 종양 또는 연관 암을 치료하기 위해, 본원에 기재된 바와 같이 면역 억제 성분의 억제제 또는 자극 면역 체크포인트 분자의 효능제와 함께 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 eIF4A 억제제와 항종양 림프구 (예를 들어, 대상체로부터 수득한 항원-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR)를 함유하도록 변형된 T 세포, 또는 둘 다)를 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 표적화되는 고형 종양에 의해 발현된 암 항원에 특이적인 항체 또는 항원-결합 단편; 화학요법제; 수술; 방사선 요법 치료; 시토카인; RNA 간섭 요법, 또는 그의 임의의 조합 중 1종 이상을 포함하는 2차 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법이 제공된다.
본 개시내용을 보다 상세히 제시하기 전에, 본원에 사용될 특정 용어의 정의를 제공하는 것이 그의 이해에 도움이 될 수 있다. 추가의 정의가 본 개시내용 전체에 걸쳐 제시된다.
본 설명에서, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 열거된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우에, 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 임의의 물리적 특색, 예컨대 중합체 서브유닛, 크기 또는 두께와 관련하여 본원에 열거된 임의의 수치 범위는, 달리 나타내지 않는 한, 열거된 범위 내의 임의의 정수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어 "약" 또는 "본질적으로 이루어진"은 달리 나타내지 않는 한, 나타낸 범위, 값, 또는 구조의 ± 20%를 의미한다. 본원에 사용된 단수 용어는 열거된 성분의 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 대안적 사용 (예를 들어, "또는")은 대안 중 하나, 둘 다, 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어 "포함하다", "갖다" 및 "포함하다"는 동의어로 사용되며, 이들 용어 및 그의 변형은 비제한적인 것으로 해석되는 것으로 의도된다. 용어 "본질적으로 이루어진"은 "포함하는"과 등가가 아니며, 청구된 발명의 기본적인 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 명시된 물질 또는 단계를 지칭한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는, 후속적으로 기재된 요소, 성분, 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있으며, 상기 기재가 상기 요소, 성분, 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "아미노산"은 자연 발생 및 합성 아미노산, 뿐만 아니라 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다. 자연 발생 아미노산은 유전자 코드에 의해 코딩된 것뿐만 아니라 나중에 변형되는 아미노산, 예를 들어 히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트, 및 O-포스포세린이다. 아미노산 유사체는 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉 수소, 카르복실 기, 아미노 기, 및 R 기에 결합된 α-탄소를 갖는 화합물, 예를 들어 호모세린, 노르류신, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 메틸 술포늄을 지칭한다. 이러한 유사체는 변형된 R 기 (예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩티드 백본을 갖지만, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반 화학 구조와 상이한 구조를 갖지만, 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화학적 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 "단백질" 또는 "폴리펩티드"는 아미노산 잔기의 중합체를 지칭한다. 단백질은 자연 발생 아미노산 중합체, 뿐만 아니라 1개 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산 및 비-자연 발생 아미노산 중합체의 인공 화학적 모방체인 아미노산 중합체에 적용된다. 기능적 단백질 또는 폴리펩티드가 기능성에 대한 유의한 효과 없이 변경될 수 있다는 것이 널리 이해된다. 예를 들어, 보존적 치환은 단백질 또는 폴리펩티드에 대해 그의 활성을 보존하면서 이루어질 수 있다. "보존적 치환"은 특정한 단백질의 결합 특징에 유의하게 영향을 미치지 않거나 그를 변경하지 않는 아미노산 치환을 지칭한다. 일반적으로, 보존적 치환은 치환된 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 보존적 치환은 하기 군 중 하나에서 발견되는 치환을 포함한다: 군 1: 알라닌 (Ala 또는 A), 글리신 (Gly 또는 G), 세린 (Ser 또는 S), 트레오닌 (Thr 또는 T); 군 2: 아스파르트산 (Asp 또는 D), 글루탐산 (Glu 또는 Z); 군 3: 아스파라긴 (Asn 또는 N), 글루타민 (Gln 또는 Q); 군 4: 아르기닌 (Arg 또는 R), 리신 (Lys 또는 K), 히스티딘 (His 또는 H); 군 5: 이소류신 (Ile 또는 I), 류신 (Leu 또는 L), 메티오닌 (Met 또는 M), 발린 (Val 또는 V); 및 군 6: 페닐알라닌 (Phe 또는 F), 티로신 (Tyr 또는 Y), 트립토판 (Trp 또는 W). 추가적으로 또는 대안적으로, 아미노산은 유사한 기능, 화학적 구조 또는 조성 (예를 들어, 산성, 염기성, 지방족, 방향족, 또는 황-함유)에 의해 보존적 치환 군으로 분류될 수 있다. 예를 들어, 치환 목적을 위한 지방족 분류는 Gly, Ala, Val, Leu 및 Ile를 포함할 수 있다. 다른 보존적 치환 군은 하기를 포함한다: 황-함유: Met 및 시스테인 (Cys 또는 C); 산성: Asp, Glu, Asn, 및 Gln; 소형 지방족, 비극성 또는 약간 극성 잔기: Ala, Ser, Thr, Pro 및 Gly; 극성, 음으로 하전된 잔기 및 그의 아미드: Asp, Asn, Glu, 및 Gln; 극성, 양으로 하전된 잔기: His, Arg, 및 Lys; 대형 지방족, 비극성 잔기: Met, Leu, Ile, Val, 및 Cys; 및 대형 방향족 잔기: Phe, Tyr, Trp. 추가의 정보는 문헌 [Creighton (1984) Proteins, W.H. Freeman and Company]에서 찾아볼 수 있다.
"핵산 분자" 또는 "폴리뉴클레오티드"는 천연 서브유닛 (예를 들어, 퓨린 또는 피리미딘 염기) 또는 비-천연 서브유닛 (예를 들어, 모르폴린 고리)으로 구성될 수 있는 공유 연결된 뉴클레오티드를 포함한 중합체 화합물을 지칭한다. 퓨린 염기는 아데닌, 구아닌, 하이포크산틴 및 크산틴을 포함하고, 피리미딘 염기는 우라실, 티민 및 시토신을 포함한다. 핵산 분자는 폴리리보핵산 (RNA), 및 cDNA, 게놈 DNA 및 합성 DNA를 포함한 폴리데옥시리보핵산 (DNA)을 포함하며, 둘 중 어느 것이든 단일 또는 이중 가닥일 수 있다. 단일 가닥일 경우, 핵산 분자는 코딩 가닥 또는 비-코딩 (안티센스 가닥)일 수 있다. 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자는 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 모든 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 뉴클레오티드 서열 중 일부 버전은 또한 인트론(들)이 전사-동시 또는 전사후 메카니즘을 통해 제거될 정도까지 인트론(들)을 포함할 수 있다. 다시 말해서, 상이한 뉴클레오티드 서열이 유전자 코드의 중복 또는 축중성의 결과로서, 또는 스플라이싱에 의해 동일한 아미노산 서열을 코딩할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "번역"은 유전자 발현에서 메신저 RNA (mRNA)가 특정 아미노산 쇄 또는 폴리펩티드를 생산하는 데 사용되는 동안의 단계를 지칭한다. 진핵 번역 동안, mRNA는 리보솜에 의해 결합되어, 핵의 외부에서, 일반적으로는 세포질에서 또는 내형질 세망의 막을 가로질러 번역 복합체를 형성한다. 전달 RNA (tRNA)는 리보솜/mRNA 복합체 내로 개별 아미노산을 운반한다. tRNA는 전형적으로 그 시점에 리보솜 활성 부위에 존재하는 mRNA 코돈에 상보적인 경우, mRNA에 일시적으로 결합하도록 하는 안티코돈 구조를 포함한다. mRNA에 결합한 후에, tRNA는 리보솜/mRNA 복합체에서 빠져나와, 리보솜 "P" 부위 내의 아미노산이 다음 tRNA에 의해 운반되는 아미노산과 펩티드 결합을 형성하도록 둔다. tRNA에 의한 일련의 아미노산 전달은 mRNA 뉴클레오티드 서열 내의 유전자 정보에 상응하는 (즉, 그에 의해 코딩되는) 폴리펩티드 쇄를 형성한다. 정지 코돈에 도달한 경우, 리보솜 복합체는 폴리펩티드 쇄 및 mRNA를 방출한다. 이어서, 폴리펩티드는 구조 (예를 들어, 폴딩) 및 다른 특징 (예를 들어, 번역후 변형)에서의 변화를 겪어 생물학적 기능을 수행할 수 있는 활성 단백질을 형성한다. 상기에 약술된 3가지 일반적 번역 기는 "개시" (리보솜/mRNA 복합체가 조립되고 제1 tRNA가 mRNA의 출발 코돈에 부착됨), "신장" (연속적 아미노산이 부가되어 폴리펩티드 쇄가 형성됨), 및 "종결" (정지 코돈에 도달하고 폴리펩티드 및 mRNA가 방출됨)로 알려져 있다.
"아미노"는 -NH2 치환기를 지칭한다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NH2 치환기를 지칭한다.
"카르복실"은 -CO2H 치환기를 지칭한다.
"카르보닐"은 -C(O)-, -(CO)- 또는 -C(=O)- 기를 지칭한다. 모든 표기법이 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다.
"시아노"는 -C≡N 치환기를 지칭한다.
"시아노알킬렌"은 -(알킬렌)C≡N 치환기를 지칭한다.
"아세틸"은 -C(O)CH3 치환기를 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 OH 치환기를 지칭한다.
"히드록시알킬렌"은 -(알킬렌)OH 치환기를 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"티오" 또는 "티올"은 -SH 치환기를 지칭한다.
"알킬"은 오직 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 1 내지 12개의 탄소 원자 (C1-C12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬)를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n 프로필, 1 메틸에틸 (이소 프로필), n 부틸, n 펜틸, 1,1 디메틸에틸 (t 부틸), 3 메틸헥실, 2 메틸헥실 등을 포함한다.
"저급 알킬"은 상기 정의된 알킬과 동일한 의미를 갖지만 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것이다 (C1-C4 알킬).
"알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합 및 2 내지 12개의 탄소 원자 (C2-C12 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (C2-C8 알케닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (C2-C6 알케닐)를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 불포화 알킬 기, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 지칭한다.
"알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합 및 2 내지 12개의 탄소 원자 (C2-C12 알키닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (C2-C10 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (C2-C8 알키닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (C2-C6 알키닐)를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 불포화 알킬 기, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 지칭한다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 각각 오직 탄소 및 수소로만 이루어진, 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 (알킬) 쇄를 지칭한다. 알킬렌은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n 부틸렌 등이다. 알킬렌 쇄는 단일 또는 이중 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 분자의 나머지 부분에 대한 알킬렌 쇄의 부착 지점은 쇄 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. "임의로 치환된 알킬렌"은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌을 지칭한다.
"알케닐렌"은 2가 알켄을 지칭한다. 알케닐렌의 예는 비제한적으로 에테닐렌 (-CH=CH-) 및 그의 모든 입체이성질체 및 형태 이성질체 형태를 포함한다. "치환된 알케닐렌"은 2가 치환된 알켄을 지칭한다. "임의로 치환된 알케닐렌"은 알케닐렌 또는 치환된 알케닐렌을 지칭한다.
"알키닐렌"은 2가 알킨을 지칭한다. 알키닐렌의 예는 비제한적으로 에티닐렌, 프로피닐렌을 포함한다. "치환된 알키닐렌"은 2가 치환된 알킨을 지칭한다.
"알콕시"는 화학식 ORa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 알콕시 기의 예는 비제한적으로 -O-메틸 (메톡시), -O-에틸 (에톡시), -O-프로필 (프로폭시), -O-이소프로필 (이소 프로폭시) 등을 포함한다.
"알킬아미닐"은 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다.
"시클로알킬아미닐"은 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼이다.
"알킬카르보닐아미닐"은 화학식 -NHC(O)Ra 또는 -NRaC(O)Ra의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다.
"시클로알킬카르보닐아미닐"은 화학식 NHC(O)Ra 또는 NRaC(O)Ra의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼이다.
"알킬아미노카르보닐"은 화학식 -C(O)NHRa 또는 C(O)NRaRa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다.
"시클로알킬아미노카르보닐"은 화학식 -C(O)NHRa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼이다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 지칭한다. 예시적인 아릴은 수소 및 6 내지 9개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼; 수소 및 9 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼; 수소 및 12 내지 15개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼; 또는 수소 및 15 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼이다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s 인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌으로부터 유래된 아릴 라디칼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "임의로 치환된 아릴"은 아릴 기 또는 치환된 아릴 기를 지칭한다.
"아릴렌"은 2가 아릴을 나타내고, "치환된 아릴렌"은 2가 치환된 아릴을 지칭한다.
"아르알킬" 또는 "아라알킬렌"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 화학식 Rb Rc의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rc는 본원에 정의된 바와 같은 1종 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등이다.
"시클로알킬"은 오직 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 안정한 비 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 9개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자를 갖는 고리, 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 고리를 갖는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있다. 시클로알킬 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 모노시클릭 라디칼은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 라디칼은 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7 디메틸 비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다.
"시클로알킬알킬렌" 또는 "시클로알킬알킬"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 화학식 RbRe의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Re는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼이다. 특정 실시양태에서, Rb는 시클로알킬 기로 추가로 치환되고, 이에 따라 시클로알킬알킬렌은 2개의 시클로알킬 모이어티를 포함한다. 시클로프로필알킬렌 및 시클로부틸알킬렌은 각각 적어도 1개의 시클로프로필 또는 적어도 1개의 시클로부틸 기를 포함하는 예시적인 시클로알킬알킬렌 기이다.
"융합된"은 본 발명의 화합물에서 기존의 고리 구조에 융합된 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우에, 융합된 헤테로시클릴 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 부분이 되는 기존의 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모 (브로민), 클로로 (염소), 플루오로 (플루오린) 또는 아이오도 (아이오딘)를 지칭한다.
"할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같이 할로겐 (할로 라디칼)으로 치환된다. 할로겐 원자는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 예시적인 할로알킬은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2 트리플루오로에틸, 1,2 디플루오로에틸, 3 브로모 2 플루오로프로필, 1,2 디브로모에틸 등이다.
"헤테로시클릴", "헤테로사이클", 또는 "헤테로시클릭 고리"는 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 포화 또는 불포화 라디칼을 지칭한다. 예시적인 헤테로사이클은 비제한적으로 안정한 3-15원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 3-12원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 3-9원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 8-원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 7-원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 6-원 포화 또는 불포화 라디칼, 또는 안정한 5-원 포화 또는 불포화 라디칼을 포함한다.
명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합된, 스피로 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 비-방향족 헤테로시클릴 라디칼의 예는 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2 옥소피페라지닐, 2 옥소피페리디닐, 2 옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4 피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 티에타닐, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1 옥소 티오모르폴리닐, 및 1,1 디옥소 티오모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함하고, 방향족 헤테로시클릴의 예는 하기 헤테로아릴의 정의에서 열거된다.
"헤테로시클릴알킬" 또는 "헤테로시클릴알킬렌"은 화학식 RbRf의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼이고, 헤테로시클릴이 질소 함유 헤테로시클릴인 경우에, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴렌"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 적어도 1개의 헤테로원자, 적어도 2개의 헤테로원자, 적어도 3개의 헤테로원자, 적어도 4개의 헤테로원자, 적어도 5개의 헤테로원자 또는 적어도 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 5-12원 고리, 안정한 5-10원 고리, 안정한 5-9원 고리, 안정한 5-8원 고리, 안정한 5-7원 고리, 또는 안정한 6원 고리일 수 있다. 헤테로아릴은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 구성원일 수 있으며, 단 헤테로아릴 내의 적어도 1개의 고리는 방향족이다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4 벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2 a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2 옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1 옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1 페닐 1H 피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐 (즉 티에닐)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬렌"은 화학식 RbRg의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rg은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다.
"티오알킬"은 화학식 -SRa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자, 적어도 1-10개의 탄소 원자, 적어도 1-8개의 탄소 원자, 적어도 1-6개의 탄소 원자, 또는 적어도 1-4개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다.
"헤테로시클릴아미닐"은 화학식 -NHRf의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼이다.
"티온"은 포화 또는 불포화 (C3-C8)시클릭 또는 (C1-C8)비-시클릭 모이어티의 탄소 원자에 부착된 =S 기를 지칭한다.
"술폭시드"는 황 원자가 2개의 탄소 원자에 공유 부착된 -S(O)- 기를 지칭한다.
"술폰"은 6가 황이 2개의 산소 원자 각각에 이중 결합을 통해 부착되고 2개의 탄소 원자에 단일 공유 결합을 통해 추가로 부착된 -S(O)2- 또는 -(SO2)- 기를 지칭한다.
용어 "옥심"은 -C(Ra)=N-ORa 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 수소, 저급 알킬, 알킬렌 또는 아릴렌 기이다.
본 개시내용의 화합물은 다양한 이성질체 형태로 뿐만 아니라 두 단일 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 용어 "이성질체"는 화합물의 호변이성질체 형태를 포함하여 본 발명의 화합물의 모든 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 일부 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고 따라서 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재한다. 본 개시내용의 화합물은 광학 이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태일 수 있다. 따라서, 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물의 형태로의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 그의 용도가 본 개시내용에 의해 포괄된다. 본 발명의 화합물의 광학 이성질체는 공지된 기술, 예컨대 비대칭 합성, 키랄 크로마토그래피, 또는 광학 활성 분해제의 사용을 통한 입체이성질체의 화학적 분리를 통해 수득될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, "입체이성질체"는 화합물의 다른 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 따라서, 1개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대의 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 예를 들어, 약 90 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 또는 약 95 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 또는 약 97 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 차이가 있다면, 도시된 구조에 따른다. 추가적으로, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어 굵은선 또는 파선으로 표시되어 있지 않다면, 구조 또는 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 그러나, 일부 경우에, 1개 초과의 키랄 중심이 존재하는 경우, 구조 및 명칭은 상대 입체화학의 설명을 돕기 위해 단일의 거울상이성질체로 나타내어질 수 있다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 화합물이 그를 제조하는 데 사용되는 방법으로부터 단일 거울상이성질체로서 제조되는지를 알 것이다.
이러한 설명에서 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 산 또는 염기 염이다. 대표적인 제약상 허용되는 염은 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조네이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 에데트산칼슘, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리쿨레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 이러한 경우에, 제약상 허용되는 염은 다중 반대이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
eIF4A 억제제
본원에 사용된 "eIF4A" (또한 "진핵 개시 인자-4A"로도 알려짐)는 RNA 재형성에 연루된 7개의 고도로 보존된 아미노산 모티프를 특징으로 하는 ATP-의존성 헬리카제의 "DEAD 박스" 패밀리의 구성원을 지칭한다. eIF4A는 특정 단백질을 합성하는 대부분의 세포 mRNA를 인식하고 그의 번역을 개시하는 eIF4F (진행 개시 인자 4F) 복합체의 일부로서 리보솜에 대한 mRNA 결합을 용이하게 하는 RNA-의존성 ATPase 및 ATP-의존성 RNA 헬리카제로서 작용한다. eIF4A, eIF4E 및 eIF4G로 이루어진 기능적 eIF4F 복합체는 고도로 구조화된 5'-UTR 또는 IRES 요소를 함유하는 mRNA의 번역에 수반된다. 특히, eIF4F는 eIF4E를 통해 mRNA의 5'-말단에 있는 캡 구조를 인식하고, eIF4A의 헬리카제 활성을 통해 5'-UTR 영역의 2차 구조를 풀고, eIF4G와 eIF3 사이의 상호작용을 통해 43S 복합체를 결합시킨다. 예를 들어, 문헌 [Marintchev et al., Cell, 136: 447-460, 2009, 및 Parsyan et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12:235-245, 2012]을 참조한다. eIF4A는 mRNA의 하위세트의 번역을 선택적으로 조절한다. 이러한 선택성은 mRNA의 5'-UTR 내에서 발견되는 구조적 요소 및 서열 인식 모티프의 결과인 것으로 여겨진다. 3종의 eIF4A 패밀리 구성원: eIF4AI, eIF4AII, 및 eIF4AIII이 존재한다. 특정한 실시양태에서, eIF4A는 인간 eIF4A를 지칭한다. eIF4A의 과다발현은 림프종, 폐암, 결장암, 간암, 난소암 및 유방암을 포함한 다양한 암에서의 불량한 예후와 연관되었다.
본원에 기재된 바와 같이, 종양은 염증 상태에 기초하여 광범위하게 카테고리화될 수 있다. 염증발생 종양은 혈류를 떠나 종양을 침윤한 림프구의 존재, 및 특히 고밀도의 CD8+ 이펙터 T 세포를 특징으로 한다. 대조적으로, 비-염증발생 종양은 림프구에 의해 잘 침윤되지 않고, 많은 경우에, TGFβ의 이상 발현 또는 활성, 조밀한 세포외 매트릭스 (예를 들어, 콜라겐 및 다른 매트릭스 단백질로 구성됨), 및 종양주위 또는 기질 T-세포 국재화를 갖는 제외된 침윤물 표현형을 특징으로 한다. CD8+ T 세포 및 다른 림프구가 종양을 침윤하는 정도는 다수의 방법을 사용하여, 예컨대, 예를 들어, 림프구 단백질 예컨대 CD3 또는 CD8에 대한 염색을 사용하는 조직학적 분석에 의해, 또는 유전자 발현 검정 예컨대 DNA 마이크로어레이 또는 RNA 서열분석에 의해 결정될 수 있다.
특정 측면에서, 본 개시내용은, 예를 들어 고형 종양, 예컨대 비-염증발생 종양에서 TGFβ 및 콜라겐의 eIF4A-매개 번역을 조절하기 위한 (즉, 감소시키기 위한) eIF4A 억제제의 용도에 관한 것이다. 용어 "억제하다" 또는 "억제제"는 (1) 대조군, 내인성 또는 참조 표적 또는 경로, 또는 (2) 변경, 간섭, 감소, 하향-조절, 차단, 억제, 제거 또는 분해가 통계적으로, 생물학적으로, 또는 임상적으로 유의한 표적 또는 경로의 부재에 비해 표적 또는 신호전달 경로의 발현, 양, 또는 활성의, 직접적인 또는 간접적인, 변경, 간섭, 감소, 하향-조절, 차단, 억제, 제거 또는 분해를 지칭한다. 용어 "억제하다" 또는 "억제제"는 유전자 "녹 아웃" 및 유전자 "녹 다운" 방법, 예컨대 염색체 편집에 의한 것을 포함한다.
본원에 사용된 "eIF4A 억제제"는 단독으로 또는 복합체 (예를 들어, eIF4A 억제제, eIF4A 및 mRNA의 3원 복합체)로, eIF4A와 직접적으로 상호작용하고, eIF4A 활성 (예를 들어, 헬리카제 활성 또는 번역 효과)을 차단, 불활성화, 감소 또는 최소화시키거나 또는 eIF4A의 분해를 촉진함으로써 비처리된 eIF4A와 비교하여 활성을 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과만큼 감소시킬 수 있는 작용제 또는 화합물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, eIF4A 억제제는 eIF4A 헬리카제 활성을 직접적으로 억제하는 촉매 억제제이다. eIF4A 촉매 억제제의 예는, eIF4A의 Gln339를 탈아미드화시키고 그것을 우성-음성 돌연변이체로 전환시키는, 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei)로부터의 박테리아 독소인 BPSL1549이다 (예를 들어, 문헌 [Cruz-Migoni et al., Science 334:821-824, 2011]을 참조하며, 그의 억제제는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)
일부 실시양태에서, eIF4A 억제제는 알로스테릭 억제제이다. 알로스테릭 eIF4A 억제제는 활성 부위 이외의 부위에서 eIF4A에 결합하며, 여기서 그의 결합은 기질이 더 이상 eIF4A에 결합할 수 없도록 또는 eIF4A 활성이 감소되도록 하는 eIF4A에서의 입체형태적 변화를 유도한다. 특정 실시양태에서, 알로스테릭 eIF4A 억제제는 히프리스타놀(hippuristanol) (예를 들어, 문헌 [Bordeleau et al., Nat Chem. Biol. 2: 213-220, 2006]을 참조하며, 그의 화합물은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨) 및 그의 유도체 또는 유사체를 포함한다. 유리 eIF4A (eIF4Af) 및 eIF4F 복합체에서 결합된 eIF4A (eIF4Ac) 둘 다의 C-말단 도메인에 결합하는 히프리스타놀은 eIF4A 헬리카제 및 ATPase 활성을 억제한다.
일부 실시양태에서, eIF4A 억제제는 이량체화의 화학적 유도제이다. 이량체화의 eIF4A 화학적 유도제는 eIF4Af와 RNA 사이의 비-서열-특이적 상호작용을 유발하고, eIF4A의 ATP 가수분해 활성을 자극하여, eIF4Af의 격리 및 eIF4Ac의 고갈을 발생시킨다. 이량체화의 화학적 유도제인 eIF4A 억제제의 예는 파테아민 A, 및 그의 유사체, 유도체 또는 전구체를 포함한다. 파테아민 A 유도체의 예는 예를 들어, 미국 특허 번호 7,230,021; PCT 공개 WO 2016/161168 (C5-메틸 기가 결여된 α-아미노 유도체); 및 미국 특허 번호 7,737,134 (데스메틸, 데스아미노-파테아민 A 유도체)에 기재되어 있으며, 그의 각각의 유도체는 그 전문이 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, eIF4A 억제제는 부위-지정 eIF4A 억제제이다. 본원에 사용된 "부위-지정 eIF4A 억제제"는 mRNA 분자의 특정 뉴클레오티드 서열, 예컨대 비-코딩 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 표적 mRNA의 5'-UTR에 위치함)과 상호작용하고, 부위 지정 eIF4A 억제제, eIF4A 및 표적 mRNA로 구성된 안정한 3원 복합체를 형성할 수 있는 작용제 또는 화합물이다. 예시적인 부위-지정 eIF4A 억제제는 실베스트롤, 로카글라미드 화합물, 뿐만 아니라 그의 유사체, 유도체 또는 전구체를 포함한다. 대표적인 실베스트롤 유도체 및 유사체는 실베스트롤의 히드록사메이트 유도체인 CR-1-31-B (예를 들어, 문헌 [Rodrigo et al., J. Med. Chem. 55:558-562, 2012]을 참조하며, 그의 화합물은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨); 에피실베스트롤 (예를 들어, 문헌 [Hwang et al., J. Org. Chem. 69:3350-3358, 2004]을 참조하며, 그의 화합물은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨); 화합물 74 및 76 (예를 들어, 문헌 [Liu et al., J. Med. Chem. 55:8859-8878, 2012]을 참조하며, 그의 화합물은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨), 실베스트롤 디옥산, 에피실베스트롤 디옥산, 플라바글린 61, (-)-4'-데스메톡시에피실베스트롤, 및 1-O-포르밀아글라폴린 (FA)을 포함한다. 로카글레이트 및 전구체의 예는 아글라페르비리신 A 및 아글라페르비리신 B-J를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [An et al., Scientific Reports, Article No. 20045, 2016] 참조). 천연 실베스트롤 및 로카글라미드 유도체 및 유사체의 추가의 예는 예를 들어, 문헌 [Pan et al., Nat. Prod. Rep. 31:924-939, 2014; Kim et al., Anticancer Agents Med. Chem. 6:319-45, 2006]; 및 미국 특허 공개 US 2014/0255432에 기재되며, 이들 각각으로부터의 화합물은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
eIF4A의 억제는 예를 들어 단백질 번역의 감소된 비율 또는 양에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 치료 유효량의 eIF4A 억제제의 투여는 비-염증발생 고형 종양에서 TGFβ, 콜라겐, 또는 둘 다의 번역을 비처리된 참조 비-염증발생 고형 종양과 비교하여 적어도 약 1.5배 (예를 들어, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 4.5배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배 또는 그 초과)만큼 감소시킬 수 있다.
본 개시내용의 예시적인 부위-지정 eIF4A 억제제는 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
여기서:
X는 CR6R7, O, S, NH, N(C1-C8)알킬, C(O), C=CR6R7, N(CO)R8, S(O) 또는 S(O)2이고;
Y는 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1 및 R2는 독립적으로 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고;
R3a, R3b, R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C8(알킬), (C1-C8)할로알킬, C2-C8(알케닐), (C2-C8)알키닐, OR9, NHR9, NR9R9, [(C1-C8)알킬렌]OR9, [(C1-C8)알킬렌]NHR9, [(C1-C8)알킬렌]NR9R9, C(O)R8, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1-C8)알킬렌]NHR9, C(O)[(C1-C8)알킬렌]NR9R9, CO2R9, C(S)NHR9, C(S)NR9R9, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO2NHR9, SO2NR9R9, NH(CO)R8, NR9(CO)R8, NH(CO)NHR9, NH(CO)NR9R9, NR9(CO)NHR9, NR9(CO)NR9R9, P(O)(OH)(OR9), P(O)(OR9)(OR9), 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R3a 및 R3b, 및 R4a 및 R4b는 독립적으로 조합되어 옥소 또는 알케닐, 또는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하거나; 또는
R3a 및 R4a, R3b 및 R4b, 또는 R4a 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하거나; 또는
R2 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 비시클릭 고리계를 형성하고;
R5는 H, 할로겐, OH, CN, N3, SR9, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알키닐, NHC(O)(C1-C8)알킬 또는 헤테로아릴이고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, CN, 할로겐, OR9, SR9, (C1-C8)알킬, NH(R9) 또는 NR9R9이고;
R8은 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, 시클로알킬, O(시클로알킬), 헤테로시클릴, O(헤테로시클릴), 아릴, O(아릴), 헤테로아릴 또는 O(헤테로아릴)이고;
R9는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, [(C1-C8)알킬렌] 헤테로시클릴, 아릴, [(C1-C8)알킬렌] 아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 NR9R9, [(C1-C8)알킬렌]NR9R9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1-C8)알킬렌]NR9R9, C(S)NR9R9, SO2NR9R9, NH(CO)NR9R9 또는 NR9(CO)NR9R9의 2개의 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
여기서 임의의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴은 OH, CN, SH, SO2NH2, SO2(C1-C4)알킬, SO2NH(C1-C4)알킬, 할로겐, NH2, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2, C(O)NH2, COOH, COOMe, 아세틸, (C1-C8)알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로알킬, 티오알킬, 시아노메틸렌, 알킬아미닐, NH2-C(O)-알킬렌, NH(Me)-C(O)-알킬렌, CH2-C(O)-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, 알킬카르보닐아미닐, CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-OH, CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-NH2 또는 CH2-아릴-알콕시로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
여기서 임의의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 옥소로 임의로 치환되고;
"m" 및 "p"는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
여기서 Y가 6-원 아릴인 경우에, X는 O가 아니다.
일부 실시양태에서, 6-원 아릴 또는 헤테로아릴은
이며,
여기서:
A1은 N 또는 CR10이고;
A2는 N 또는 CR11이고;
A3은 N 또는 CR12이고;
A4는 N 또는 CR13이고;
R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C8(알킬), (C1-C8)할로알킬, C(O)O(C1-C8)알킬, C(O)(C1-C8)알킬, S(O)2(C1-C8)알킬, C2-C8(알케닐), (C2-C8)알키닐, OR9, NHR9, NR9R9, CN, [(C1-C8)알킬렌]OR9, [(C1-C8)알킬렌]NHR9, [(C1-C8)알킬렌]NR9R9, C(O)R8, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1-C8)알킬렌]NHR9, C(O)[(C1-C8)알킬렌]NR9R9, CO2R9, C(S)NHR9, C(S)NR9R9, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO2NHR9, SO2NR9R9, NH(CO)R8, NR9(CO)R8, NH(CO)NHR9, NH(CO)NR9R9, NR9(CO)NHR9, NR9(CO)NR9R9, P(O)(OH)(OR9), P(O)(OR9)(OR9), 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다.
특정 실시양태에서, 5-원 헤테로아릴은
이며,
여기서 B1, B2 및 B3 중 임의의 2개는 CR14 및 N이고 나머지 B 고리 원자는 N(R15) 또는 S이고, 여기서 R14는 H, CN, 할로겐, OR9, SR9, (C1-C8)알킬, C(O)O(C1-C8)알킬, C(O)(C1-C8)알킬, SO2(C1-C8)알킬, SO2NR9R9, C(O)NR9R9, NR9R9 또는 NR9C(O)R8이고, R15는 H 또는 (C1-C8)알킬이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 eIF4A 억제제 화합물은 하기로부터 선택된다:
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-디히드록시-3-메톡시-5a-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 1F),
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-시아노-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 2F),
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-클로로-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 3F),
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-시아노-8,8a-디히드록시-5a-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 4F),
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-5a-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 5F),
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-3-메톡시-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 6F),
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-N,N-디메틸-6-페닐-5a-(p-톨릴)-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 7F),
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-N,N-디메틸-6-페닐-5a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 8F),
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 9F),
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-클로로-5a-(4-플루오로페닐)-8,8a-디히드록시-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 10F),
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-클로로-5a-(4-클로로페닐)-8,8a-디히드록시-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 11F),
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-N,N-디메틸-5a-(4-(메틸술포닐)페닐)-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 12F),
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-시아노-3a-(4-시아노페닐)-1,8b-디히드록시-N,N-디메틸-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조[b]시클로펜타[d]티오펜-2-카르복스아미드 (Cpd. No. 13F),
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-시아노-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 14F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-시아노페닐)-4b,5-디히드록시-2-메톡시-N,N-디메틸-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-b]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 15F),
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-클로로-5a-(4-(디플루오로메틸)페닐)-8,8a-디히드록시-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 16F),
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-N,N-디메틸-6-페닐-5a-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 17F),
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-클로로-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 18F),
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 19F),
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-클로로-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-N-메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 20F),
rac-메틸 (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-시아노페닐)-7,7a-디히드록시-2-메틸-5-페닐-2,4a,5,6,7,7a-헥사히드로시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피라졸-6-카르복실레이트 (Cpd. No. 21F),
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-클로로-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-술폰아미드 (Cpd. No. 22F),
(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-시아노페닐)-7,7a-디히드록시-N,N,2-트리메틸-5-페닐-2,4a,5,6,7,7a-헥사히드로시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피라졸-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 23F),
rac-메틸 (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-클로로-5a-(4-시아노페닐)-7b-히드록시-6-페닐-5a,7,7a,7b-테트라히드로시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':4,5]푸로[3,2-b]피리딘-6a(6H)-카르복실레이트 (Cpd. No. 24F),
rac-메틸 (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-클로로-5a-(4-시아노페닐)-7b-히드록시-6-페닐-5a,7,7a,7b-테트라히드로시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':4,5]푸로[3,2-b]피리딘-6a(6H)-카르복실레이트 (Cpd. No. 25F),
rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-7-(옥사졸-2-일)-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 26F),
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8,8a-디히드록시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르보티오아미드 (Cpd. No. 27F),
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8,8a-디히드록시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르보티오아미드 (Cpd. No. 28F),
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-3,8,8a-트리히드록시-N,N-디메틸-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 29F),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(아미노메틸)-3-클로로-8,8a-디히드록시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 30F),
rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-클로로-5a-(4-시아노페닐)-7b-히드록시-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,7a,7b-테트라히드로시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':4,5]푸로[3,2-b]피리딘-6a(6H)-카르복스아미드 (Cpd. No. 31F),
rac-(5aR,6S,7R,8aR)-3-클로로-5a-(4-시아노페닐)-8a-히드록시-N,N-디메틸-8-옥소-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 32F),
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-클로로-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-N,N,8-트리메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 33Fa) 및 rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-클로로-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-N,N,8-트리메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 33Fb),
rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8-메틸렌-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8a-올 (Cpd. No. 34F),
rac-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8a-히드록시-8-메톡시-N,N-디메틸-6-페닐-5a,8a-디히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 35F),
rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-클로로-4a-(4-시아노페닐)-7,7a-디히드록시-N,N,2-트리메틸-5-페닐-2,4a,5,6,7,7a-헥사히드로시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피라졸-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 36F),
rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-브로모페닐)-3-클로로-7,7a-디히드록시-N,N,2-트리메틸-5-페닐-2,4a,5,6,7,7a-헥사히드로시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피라졸-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 37F),
rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-6-페닐-6,7-디히드로스피로[시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8,2'-옥세탄]-8a(5aH)-올 (Cpd. No. 38F),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-7-((메틸아미노)메틸)-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 39F),
rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-클로로-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 40Fa), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 40Fb), 및 rac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-클로로-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 40Fc)
rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-6-페닐-7-(피롤리딘-1-일메틸)-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 41Fa), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-6-페닐-7-(피롤리딘-1-일메틸)-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 41Fb), 및 rac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-6-페닐-7-(피롤리딘-1-일메틸)-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 41Fc),
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-아지도-1-히드록시-6-메톡시-3a-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-2-카르복스아미드 (Cpd. No. 42F),
rac-메틸 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8a-플루오로-8-히드록시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트 (Cpd. No. 43F),
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-아미노-1-히드록시-6-메톡시-3a-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-2-카르복스아미드 (Cpd. No. 44F),
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-아세트아미도-1-히드록시-6-메톡시-3a-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-2-카르복스아미드 (Cpd. No. 45F),
rac-디메틸 2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8a-히드록시-8-옥소-6-페닐-6,7-디히드로시클로펜타[4,5]푸로[1,2-b]피리딘-7-일]메틸]프로판디오에이트 (Cpd. No. 46F),
rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8a-히드록시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8-카르보니트릴 (Cpd. No. 47F),
rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8-에티닐-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8a-올 (Cpd. No. 48F),
rac-메틸 (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8-시아노-8a-히드록시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트 (Cpd. No. 49F),
rac-메틸 (5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-클로로-8-시아노-5a-(4-시아노페닐)-8a-히드록시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트 (Cpd. No. 50F),
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-클로로-8-시아노-5a-(4-시아노페닐)-8a-히드록시-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 51F),
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-클로로-8-시아노-5a-(4-시아노페닐)-8a-히드록시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 52F),
rac-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-브로모페닐)-6-클로로-3b-히드록시-9-페닐-1,3a,3b,8a,9,9a-헥사히드로-2H-옥사졸로[4",5":4',5']시클로펜타[1',2':4,5]푸로[3,2-b]피리딘-2-온 (Cpd. No. 53F),
rac-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-클로로-3b-히드록시-2-옥소-9-페닐-1,2,3a,3b,9,9a-헥사히드로-8aH-옥사졸로[4",5":4',5']시클로펜타[1',2':4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 54F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-7-(히드록시메틸)-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 55F),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-7-(히드록시메틸)-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 56F),
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-7-메틸-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 57F),
rac-메틸 (5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-7-플루오로-8,8a-디히드록시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트 (Cpd. No. 58F),
rac-메틸 (5aR,6S,8S,8aS)-3-클로로-5a-(4-시아노페닐)-7-플루오로-8,8a-디히드록시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트 (Cpd. No. 59F),
rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-브로모페닐)-6-클로로-3-페닐-2a,3,3a,8c-테트라히드로옥세토[3",2":4',5']시클로펜타[1',2':4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8b(2H)-올 (Cpd. No. 60F),
rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-브로모페닐)-6-클로로-3-페닐-2a,3,3a,8c-테트라히드로옥세토[3",2":4',5']시클로펜타[1',2':4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8b(2H)-올 (Cpd. No. 61F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-7-(메톡시메틸)-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 62F),
rac-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-브로모페닐)-6-클로로-3-페닐-1a,2,3,3a-테트라히드로-옥시레노[2",3":1'5']시클로펜타[1',2':4,5]푸로[3,2-b]피리딘 (Cpd. No. 63F),
(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-시아노페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-N,N-디메틸-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 64F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(아미노메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 65F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((디메틸아미노)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 66F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-6-(피페라진-1-일메틸)-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 67F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 68F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-6-((메틸아미노)메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 69F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((에틸아미노)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)시클로헥사-1,3-디엔-1-카르보니트릴 (Cpd. No. 70F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(아제티딘-1-일메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 71F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-6-(피롤리딘-1-일메틸)-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 72F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((디에틸아미노)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 73F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((에틸(메틸)아미노)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 74F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-6-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 75F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((벤질(메틸)아미노)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 76F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((벤질아미노)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 77F),
rac-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-6-(((피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 78F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-6-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-4-메톡시-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 79F),
rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-시아노페닐)-7,7a-디히드록시-2-이소프로필-N,N-디메틸-5-페닐-2,4a,5,6,7,7a-헥사히드로시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피라졸-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 80F),
4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-히드록시-9-메톡시-2-옥소-4-페닐-2,3,3a,4,9b,9c-헥사히드로-4aH-옥사졸로[4",5":4',5']시클로펜타[1',2':4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 81F),
rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-시아노-4a-(4-시아노페닐)-7,7a-디히드록시-N,N,2-트리메틸-5-페닐-2,4a,5,6,7,7a-헥사히드로시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피라졸-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 82F),
4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-6-페닐-7-(피롤리딘-1-일술포닐)-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 83F),
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-7-(메틸술포닐)-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 84F),
rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-7-(메틸술포닐)-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 85F),
(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-7-(메틸술포닐)-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 86F),
rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-일)(모르폴리노)메타논 (Cpd. No. 87F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-N-메틸-7-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 88F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-N-시클로프로필-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 89F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 90F),
rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-7,7-디플루오로-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 91F),
rac-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-6-페닐-5a,6-디히드로스피로[시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7,1'-시클로프로판]-8,8a(8H)-디올 (Cpd. No. 92F),
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(벤질술포닐)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 93F),
rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(벤질술포닐)-3-클로로-8,8a-디히드록시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 94F),
(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-시아노페닐)-4b,5-디히드록시-N,N-디메틸-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 95F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-시아노-7a-(4-시아노페닐)-4b,5-디히드록시-N,N-디메틸-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 96F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4-클로로-4b,5-디히드록시-N,N-디메틸-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 97F),
(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-클로로-7a-(4-시아노페닐)-4b,5-디히드록시-N,N-디메틸-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 98F),
rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-시아노페닐)-7,7a-디히드록시-2-(4-메톡시벤질)-N,N-디메틸-5-페닐-2,4a,5,6,7,7a-헥사히드로시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피라졸-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 99F),
rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-시아노페닐)-7,7a-디히드록시-N,N-디메틸-5-페닐-2,4a,5,6,7,7a-헥사히드로시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피라졸-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 100F),
rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4-메톡시-6-(메틸술포닐)-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b,5-디올 (Cpd. No. 101F),
4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-6-(메틸술포닐)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 102F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((디메틸아미노)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 103F),
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-클로로-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 104F),
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 105F),
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(디플루오로메틸)페닐)-6-((디메틸아미노)메틸)-4-메톡시-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b,5-디올 (Cpd. No. 106F),
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((디메틸아미노)메틸)-4-메톡시-7-페닐-7a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b,5-디올 (Cpd. No. 107F),
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-클로로-5a-(4-(디플루오로메틸)페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 108F),
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-((디메틸아미노)메틸)-6-페닐-5a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 109F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-6-(모르폴리노메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 110F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-N-메틸-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 111F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-디플루오로에틸)(메틸)아미노)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 112F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 113F),
rac-((1R,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-일)메타논 (Cpd. No. 114F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 115F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 116F),
rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4-메톡시-7-페닐-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐)-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b,5-디올 (Cpd. No. 117F),
rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-6-(페닐술포닐)-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 118F),
rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-6-(피리딘-2-일술포닐)-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 119F),
4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-히드록시-5-(히드록시메틸)-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 120F),
rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논 (Cpd. No. 121F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일) 벤조니트릴 (Cpd. No. 122F),
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-클로로-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-N-메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-술폰아미드 (Cpd. No. 123F),
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8,8a-디히드록시-N-메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-술폰아미드 (Cpd. No. 124F),
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-클로로-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-N-메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-술폰아미드 (Cpd No. 125F),
4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-6-(모르폴리노술포닐)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 126F),
rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 127F),
rac-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 128F),
rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8a-히드록시-6-페닐-5a,6,7,8a-테트라히드로-8H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8-온 (Cpd. No. 129F),
rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 130F),
rac-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 131F),
rac-N'-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8a-히드록시-6-페닐-5a,6,7,8a-테트라히드로-8H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8-일리덴)-4-메틸벤젠술포노히드라지드 (Cpd. No. 132F),
rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-6-페닐-5a,6-디히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8a-올 (Cpd. No. 133F),
rac-메틸 (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 (Cpd. No. 134F),
rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논 (Cpd. No. 135F),
rac-메틸 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-7-카르복실레이트 (Cpd. No. 136F),
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8,8a-디히드록시-1-메톡시-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 137F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-7-((디메틸아미노)메틸)-1-메톡시-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 138F),
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 139F),
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 140F),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 141F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-5a-(4-클로로페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)-1-메톡시-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 142F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-5a-(4-(디플루오로메틸)페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)-1-메톡시-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 143F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-((디메틸아미노)메틸)-1-메톡시-6-페닐-5a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 144F),
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-클로로페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 145F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(디플루오로메틸)페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 146F),
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 147F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(디플루오로메틸)페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)-1-메톡시-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 148F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((디메틸아미노)메틸)-1-메톡시-6-페닐-5a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 149F),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-3-(메틸아미노)-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 150F),
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-7-(모르폴리노메틸)-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 151F),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-1-메톡시-7-(모르폴리노메틸)-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 152F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 153F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 154F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((tert-부틸아미노)메틸)-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 155F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-7-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 156aF),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 156bF),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 156cF),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 157aF),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 157bF),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 157cF),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-7-(피롤리딘-1-일메틸)-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 158aF),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-7-(피롤리딘-1-일메틸)-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 158bF),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-7-(피롤리딘-1-일메틸)-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 158cF),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-7-((디에틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 159aF),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-((디에틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 159bF),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-((디에틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 159cF),
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-6-페닐-7-(피리딘-2-일티오)-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 160aF),
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-6-페닐-7-(피리딘-2-일티오)-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 160bF),
rac-메틸 (1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-브로모페닐)-6-클로로-3-페닐-1a,2,3,3a-테트라히드로-옥시레노[2",3":1',5']시클로펜타[1',2':4,5]푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 (Cpd. No. 161F),
rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8-(히드록시메틸)-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8a-올 (Cpd. No. 162F),
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-6-페닐-7-(피리딘-2-일술포닐)-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 163F),
rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-6-페닐-7-(피리딘-2-일술포닐)-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 164F),
rac-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(아미노메틸)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-6-페닐-5a,6,7,8-테트라-히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8a-올 (Cpd. No. 165),
rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8-(히드록시메틸)-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8a-올 (Cpd. No. 166F),
rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-클로로-8a-히드록시-8-(히드록시메틸)-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 167F),
rac-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-클로로-8a-히드록시-8-(히드록시메틸)-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 168F),
rac-(2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-브로모페닐)-6-클로로-8b-히드록시-3-페닐-3,3a,8b,8c-테트라히드로옥세토[3",2":4',5']시클로펜타[1',2':4,5]푸로[3,2-b]피리딘-2(2aH)-온 (Cpd. No. 169F),
rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(아미노메틸)-7a-(4-브로모페닐)-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b-올 (Cpd. No. 170F),
rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(아미노메틸)-4b-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 171F),
rac-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(아미노메틸)-7a-(4-브로모페닐)-4-메톡시-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b-올 (Cpd. No. 172F),
rac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(아미노메틸)-4b-히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 173F),
rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(아미노메틸)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8a-올 (Cpd. No. 174F),
rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(아미노메틸)-3-클로로-8a-히드록시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 175F),
rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(아미노메틸)-5a-(4-시아노페닐)-8a-히드록시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 176F),
rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8-(모르폴리노메틸)-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8a-올 (Cpd. No. 177F),
rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-클로로-8a-히드록시-8-(모르폴리노메틸)-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 178F),
rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-5-(모르포-리노메틸)-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b-올 (Cpd. No. 179F),
rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-5-(모르폴리노-메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 180F),
rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-5-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b-올 (Cpd. No. 181F),
rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-4b-히드록시-6-(히드록실-메틸)-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 182F),
rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b-올 (Cpd. No. 183F),
rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-5-((4-메틸-피페라진-1-일)메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 184F),
rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-5-((옥세탄-3-일아미노)메틸)-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b-올 (Cpd. No. 185F),
rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-5-((옥세탄-3-일아미노)-메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)-벤조니트릴 (Cpd. No. 186F),
rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-7-페닐-5-(((피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b-올 (Cpd. No. 187F),
rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-7-페닐-5-(((피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 188F),
rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-6-페닐-7-(피리딘-2-일티오)-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 189F),
rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8-에티닐-8,8a-디히드록시-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 190F),
rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8,8a-디히드록시-N,N-디메틸-6-페닐-8-(프로프-1-인-1-일)-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 191F),
rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b-히드록시-4-메톡시-N,N-디메틸-5-옥소-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 192F),
rac-메틸 (4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-디히드록시-7a-(4-아이오도페닐)-4-메톡시-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 (Cpd. No. 193F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 194F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-7-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-1-메톡시-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 195F),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 196F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 197F),
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-1-메톡시-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 198aF),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 198bF),
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-7-(히드록시메틸)-1-메톡시-8-(모르폴리노메틸)-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8a-올 (Cpd. No. 199F),
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-시아노페닐)-8a-히드록시-7-(히드록시메틸)-1-메톡시-8-(모르폴리노메틸)-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 200F),
rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-7a-(4-브로모페닐)-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b-올 (Cpd. No. 201F),
rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-4b-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 202F),
rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-5-((((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)메틸)-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b-올 (Cpd. No. 203F),
rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-5-((((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 204F),
rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-5-((디메틸아미노)메틸)-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b-올 (Cpd. No. 205F),
rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((디메틸아미노)메틸)-4b-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 206F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 207aF),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 207bF),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-(((2,2-디플루오로에틸)(메틸)아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 208aF),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-(((2,2-디플루오로에틸)(메틸)아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 208bF),
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8-((디메틸아미노)메틸)-7-(히드록시메틸)-1-메톡시-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8a-올 (Cpd. No. 209F),
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-시아노페닐)-8-((디메틸아미노)메틸)-8a-히드록시-7-(히드록시메틸)-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 210F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 211aF),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 211bF),
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(아제티딘-1-일메틸)-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 212F),
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-시아노페닐)-8-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-8a-히드록시-7-(히드록시메틸)-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 213F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-7-((3,3-디메틸모르폴리노)메틸)-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 214F),
rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-7-일)(3-(디플루오로메틸)아제티딘-1-일)메타논 (Cpd. No. 215F),
rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-7-일)(3-(디플루오로메틸)아제티딘-1-일)메타논 (Cpd. No. 216F),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-((3-(디플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 217F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-((3-(디플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 218F),
rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-7-일)(1,1-디플루오로-4-아자스피로[2.3]헥산-4-일)메타논 (Cpd. No. 219F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-7-((1,1-디플루오로-4-아자스피로[2.3]헥산-4-일)메틸)-1-메톡시-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 220F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-((1,1-디플루오로-4-아자스피로[2.3]헥산-4-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 221F),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-((1,1-디플루오로-4-아자스피로[2.3]헥산-4-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 222F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-1-메톡시-7-((메틸아미노)메틸)-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 223F),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-1-메톡시-7-((메틸아미노)메틸)-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 224F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-7-((메틸아미노)메틸)-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 225F),
rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-5-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b-올 (Cpd. No. 226F),
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-7-((디메틸아미노)메틸)-8a-히드록시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8-카르보니트릴 (Cpd. No. 227F),
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-클로로-5a-(4-시아노페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)-8a-히드록시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-b]피리딘-8-카르보니트릴 (Cpd. No. 228F),
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-8,8a-디히드록시-1,3-디메톡시-N,N-디메틸-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드 (Cpd. No. 229F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)-1,3-디메톡시-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 230F),
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1,3-디메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 231F),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((디에틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1,3-디메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 232F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-6-((메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 233F),
rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(아미노메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)-4-메톡시-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b-올 (Cpd. No. 234F),
rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-일)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메타논 (Cpd. No. 235F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 236F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-N-메틸-N-(옥세탄-3-일)-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 237F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-6-((메틸(옥세탄-3-일)아미노)메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 238F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-N-(옥세탄-3-일)-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 239F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-6-((옥세탄-3-일아미노)메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 240F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-6-((((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 241F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-6-((((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 242F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((tert-부틸(메틸)아미노)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 243F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((시클로프로필아미노)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 244F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-N-시클로프로필-4b,5-디히드록시-4-메톡시-N-메틸-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 245F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((시클로프로필(메틸)아미노)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 246F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-N-(2-플루오로에틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-N-메틸-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 247F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 248F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-N-메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 249F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-6-((메틸((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 250F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메톡시-N-메틸-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 251F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-6-(((2-히드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)메틸)-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 252F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메톡시-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 253F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-6-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 254F),
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((디메틸아미노)메틸)-4-메톡시-7-페닐-7a-(p-톨릴)-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b,5-디올 (Cpd. No. 255F),
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((디메틸아미노)메틸)-4-메톡시-7-페닐-7a-(p-톨릴)-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b,5-디올 (Cpd. No. 256F),
rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-일)(피페리딘-1-일)메타논 (Cpd. No. 257F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-6-(피페리딘-1-일메틸)-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 258F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-플루오로에틸)아미노)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 259F),
rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 260F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-6-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 261F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 262F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-6-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 히드로클로라이드 (Cpd. No. 263F),
rac-((1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5] 푸로[2,3-c]피리딘-6-일)메타논 (Cpd. No. 264F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 265F),
rac-((1R,5S)-3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-일)메타논 (Cpd. No. 266F),
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 267F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 268F),
rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(디플루오로메틸)페닐)-9b-히드록시-9-메톡시-4-페닐-3,3a,4,4a,9b,9c-헥사히드로-2H-옥사졸로[4",5":4',5']시클로펜타[1',2':4,5]푸로[2,3-c]피리딘-2-온 (Cpd. No. 269F),
rac-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-아미노-7a-(4-(디플루오로메틸)페닐)-4-메톡시-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b,5-디올 (Cpd. No. 270F),
rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-클로로페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-N,N-디메틸-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 271F),
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-클로로페닐)-6-((디메틸아미노)메틸)-4-메톡시-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b,5-디올 (Cpd. No. 272F),
rac-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-일)메타논 (Cpd. No. 273F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 274F),
rac-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-브로모페닐)-9b-히드록시-9-메톡시-4-페닐-3,3a,4,4a,9b,9c-헥사히드로-2H-푸로[3",2":4',5']시클로펜타[1',2':4,5]푸로[2,3-c]피리딘-2-온 (Cpd. No. 275F),
rac-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(디메틸아미노)에틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 276F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-N-메틸-7-페닐-N-(피리딘-3-일메틸)-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 277F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-6-((메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 278F),
rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-브로모페닐)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-일)(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메타논 (Cpd. No. 279F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 280F),
rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-7a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-일)(모르폴리노)메타논 (Cpd. No. 281F),
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-메톡시-6-(모르폴리노메틸)-7-페닐-7a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b,5-디올 (Cpd. No. 282F),
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-메톡시-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-페닐-7a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b,5-디올 (Cpd. No. 283F),
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-메톡시-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-페닐-7a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b,5-디올 (Cpd. No. 284F),
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-7a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4b,6,7,7a-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Cpd. No. 285F),
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-4-메톡시-7-페닐-7a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b,5-디올 (Cpd. No. 286F),
rac-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-5-(모르폴리노메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 287F),
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 288F),
rac-(4bR,7S,7aR)-4-메톡시-5-(모르폴리노메틸)-7-페닐-7a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b-올 (Cpd. No. 289F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((tert-부틸아미노)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 290F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-6-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 291F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(아미노메틸)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-1-메톡시-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 292F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(아미노메틸)-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 293F),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(아미노메틸)-3-클로로-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 294F), 및
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-브로모페닐)-3-클로로-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (Cpd. No. 295F).
특정 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 하기로부터 선택된다:
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 147F),
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-1-메톡시-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 198aF),
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(아제티딘-1-일메틸)-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 212F),
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-클로로페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 145F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-((디메틸아미노)메틸)-1-메톡시-6-페닐-5a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 144F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-5a-(4-(디플루오로메틸)페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)-1-메톡시-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 143F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-5a-(4-클로로페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)-1-메톡시-6-페닐-5a,6,7,8-테트라히드로-8aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8,8a-디올 (Cpd. No. 142F),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 196F),
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 139F),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 207bF),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-1-메톡시-7-(모르폴리노메틸)-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 152F),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 157bF),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-7-(피롤리딘-1-일메틸)-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 158bF),
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1,3-디메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 231F),
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-((디에틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 159bF),
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-클로로-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-6,7,8,8a-테트라히드로-5aH-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-5a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 140F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(디플루오로메틸)페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 146F),
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-7-(모르폴리노메틸)-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 151F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 197F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 207aF),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 157cF),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 153F),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-7-((디에틸아미노)메틸)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 159cF),
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-시아노페닐)-8,8a-디히드록시-1-메톡시-6-페닐-7-(피롤리딘-1-일메틸)-5a,7,8,8a-테트라히드로-6H-시클로펜타[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (Cpd. No. 158cF),
rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-5-(모르폴리노-메틸)-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 180F),
rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((디메틸아미노)메틸)-4b-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 206F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((디메틸아미노)메틸)-4b,5-디히드록시-4-메톡시-7-페닐-4b,5,6,7-테트라히드로-7aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-7a-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 66F),
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-클로로페닐)-6-((디메틸아미노)메틸)-4-메톡시-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b,5-디올 (Cpd. No. 272F),
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(디플루오로메틸)페닐)-6-((디메틸아미노)메틸)-4-메톡시-7-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b,5-디올 (Cpd. No. 106F), 및
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((디메틸아미노)메틸)-4-메톡시-7-페닐-7a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,7a-테트라히드로-4bH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-c]피리딘-4b,5-디올 (Cpd. No. 107F).
실시예에서 "Cmp1"로 지칭되는 Cpd. No. 232F는 하기 구조를 갖는다:
실시예에서 "Cmp2"로 지칭되는 Cpd. No. 140F는 하기 구조를 갖는다:
부위-지정 eIF4A 억제제의 추가의 예는 PCT 출원 번호 PCT/US2016/063353에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하며, 그 안에 개시된 화합물 및 합성 방법은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화학식 I에 따른 화합물은 1개 이상의 원자를 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체함으로써 동위원소-표지될 수 있다. 화학식 I에 따른 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 또는 아이오딘의 동위원소를 포함한다. 이러한 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I이다. 이들 방사성표지된 화합물은 이러한 표지된 화합물이 투여되는 대상체에 포함되는 생물학적 조직으로부터 생체분포, 조직 농도, 및 수송 및 방출의 동역학을 측정하는 데 사용될 수 있다. 표지된 화합물은 또한 약리학상 중요한 목적을 위한 후보 치료제의 치료 유효성, 작용 부위 또는 방식, 및 결합 친화도를 결정하는 데 사용된다. 따라서 화학식 I에 따른 특정 방사성-표지된 화합물은 약물 및/또는 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 제조된 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정의 치료 이점, 예를 들어 중수소를 함유하는 화합물의 증가된 생체내 반감기를 제공한다. 수소의 중수소로의 치환은 치료 효과에 요구된 용량을 감소시킬 수 있고, 따라서 발견 또는 임상 세팅에서 선호될 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서, 예를 들어, 기질 수용체 점유율을 조사하기 위해 유용한 본원에 개시된 화합물의 표지된 유사체를 제공한다. 동위원소 표지된 화학식 I에 따른 화합물은 일반적으로 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하여 하기 제시된 바와 같은 제조예 및 실시예 섹션에 기재된 것과 유사한 기술 또는 과정에 의해 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 또한 화학식 I에 따른 화합물의 생체내 대사 산물의 사용 또는 활성을 포괄한다. 이러한 산물은 주로 본 발명의 화합물의 투여시 효소적 활성으로 인한 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등의 과정으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 대사 산물을 수득하기에 충분한 기간 동안 포유동물에게 eIF4A 억제제를 투여한 후에 이러한 화합물에 대한 효소적 또는 비-효소적 활성의 부산물로서 생산되는 화합물의 사용을 포함한다. 대사 산물, 특히 제약 활성 대사물은 전형적으로 본 개시내용의 방사성표지된 화합물을 검출가능한 용량으로 대상체, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이, 또는 인간에게 대사가 발생하는 동안 충분한 기간 동안 투여하고, 방사성표지된 화합물을 제공받은 대상체로부터 수득한 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 대사 산물을 단리함으로써 확인된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 또한 eIF4A 억제제 예컨대 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 형태의 사용을 제공한다. eIF4A 억제제와 제약상 적합한 산 또는 제약상 적합한 염기를 접촉시켜 형성된 산 및 염기 부가 염 둘 다의 사용이 본 개시내용의 범주 내에 포괄된다.
이를 위해, "제약상 허용되는 산 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 무기 산, 예컨대 비제한적으로 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 비제한적으로 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 형성된, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 이들 염을 지칭한다.
유사하게, "제약상 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
결정화는 종종 개시된 방법에 사용하기 위한 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 개시내용의 화합물의 하나 이상의 분자를 하나 이상의 용매 분자와 함께 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우에 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 eIF4A 억제제는 1수화물, 2수화물, 반수화물, 1.5수화물, 3수화물, 4수화물 등을 포함한 수화물, 뿐만 아니라 상응하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 화합물은 진성 용매화물일 수 있거나, 또는 단지 우발적 물을 보유할 수 있거나 또는 물과 일부 우발적 용매의 혼합물일 수 있다. "입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어져 있으나 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 분자들이 서로 중첩될 수 없는 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 이러한 가능한 모든 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우에, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 용어 "호변이성질체"는 양성자가 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 이동한 것을 지칭한다.
부위-지정 eIF4A 억제제는 합성 방법을 사용하여 합성될 수 있고, 보다 구체적으로 PCT 출원 번호 PCT/US2016/063353에 개시된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 본 개시내용의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로 약리학적 활성을 보유하지 않을 수 있지만, 이들이 포유동물에게 투여되고, 그 후에 신체 내에서 대사되어 약리적으로 활성인 본 개시내용의 화합물을 형성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 이러한 보호된 유도체는 "전구약물"로 기재될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 전구약물 형태이다.
특정 실시양태에서, eIF4A 억제제는 대상체에서 비-염증발생 고형 종양에서의 eIF4A 활성을 억제하는 데 효과적인 양으로 eIF4A 억제제를 함유하는 제약상 허용되는 조성물로서 제제화된다. 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물은 eIF4A 억제제를 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함할 수 있다.
이와 관련하여, "제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 비제한적으로 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로 승인된 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
추가로, "포유동물"은 인간, 및 실험 동물 및 가정용 애완동물 (예를 들어 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼)과 같은 가축 및 야생동물 등과 같은 비-가축 둘 다를 포함한다.
본원에 개시된 제약 조성물은, eIF4A 억제제를 적절한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있고, 고체, 반-고체, 액체 또는 기체상 형태의 제제로, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 마이크로구체 및 에어로졸로 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물의 예시적인 투여 경로는 비제한적으로 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협측, 종양내, 직장, 질, 및 비강내를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 제약 조성물은 대상체에의 조성물의 투여시에 그 안에 함유되어 있는 활성 성분이 생체이용가능하도록 제제화된다. 대상체에게 투여될 제약 조성물은 하나 이상의 투여 단위 형태를 취할 수 있으며, 예를 들어 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 발명의 화합물의 용기는 복수의 투여 단위를 보유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 이러한 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 명백할 것이며; 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참조한다. 투여될 조성물은 어떠한 경우라도 본원에 기재된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 eIF4A 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 것이다.
본 방법에 사용하기 위한 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 한 측면에서, 담체(들)는 미립자이며, 이에 따라 조성물은 예를 들어 정제 또는 분말 형태이다. 조성물이, 예를 들어 경구 시럽, 주사액 또는 예를 들어 흡입 투여에 유용한 에어로졸인 경우, 담체(들)는 액체일 수 있다. 경구 투여를 위한 것으로 의도되는 경우, 제약 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 여기서 반-고체, 반-액체, 현탁액 및 겔 형태는 고체 또는 액체로서 본원에서 고려된 형태 내에 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서, 제약 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 환제, 캡슐, 츄잉 검, 웨이퍼 등의 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 1종 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 또한, 하기 중 1종 이상이 존재할 수 있다: 결합제 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔, 옥수수 전분 등; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스; 활택제 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린; 향미제 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지색 향미제; 및 착색제.
제약 조성물이 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 이는 상기 유형의 물질 뿐만 아니라 액체 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 함유할 수 있다.
제약 조성물은 액체, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체는 2가지 예로서 경구 투여 또는 주사에 의한 전달을 위한 것일 수 있다. 경구 투여를 위한 것으로 의도되는 경우, 조성물은 본 발명의 화합물뿐만 아니라 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 증진제 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 주사에 의해 투여되도록 의도되는 조성물은 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 완충제, 안정화제 및 등장화제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
액체 제약 조성물은, 이들이 용액이든, 현탁액이든 또는 다른 유사 형태이든, 하기 아주반트 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제 예컨대 주사용수, 염수 용액, 바람직하게는 생리 염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 고정 오일 예컨대 합성 모노 또는 디글리세리드 (이는 용매 또는 현탁 매질, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항박테리아제 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장성 조정제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스로서 작용할 수 있음). 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다중 용량 바이알에 봉입될 수 있다. 생리 염수는 바람직한 아주반트이다. 주사가능한 제약 조성물은 멸균되는 것이 바람직하다.
본 개시내용의 방법에서의 비경구 또는 경구 투여를 위한 것으로 의도되는 액체 제약 조성물은 적합한 투여량이 수득되도록 하는 양의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다.
제약 조성물은 국소 투여를 위한 것으로 의도될 수 있으며, 이러한 경우에 담체는 적합하게는 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스를 포함할 수 있다. 베이스는 예를 들어 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄 오일, 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 및 유화제 및 안정화제. 증점제가 국소 투여를 위한 제약 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여를 위한 것으로 의도되는 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온영동 장치를 포함할 수 있다.
제약 조성물은, 예를 들어 좌제의 형태로의, 직장 투여를 위한 것으로 의도될 수 있으며, 이는 직장에서 용융되어 약물을 방출할 것이다. 직장 투여를 위한 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유질 베이스를 함유할 수 있다. 이러한 베이스는 비제한적으로 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
제약 조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이고, 예를 들어 당, 쉘락 및 다른 장용 코팅제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 결합하여 화합물의 전달을 보조하는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 능력을 발휘할 수 있는 적합한 작용제는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포솜을 포함한다.
제약 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여 단위로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드성 성질의 시스템으로부터 가압식 포장으로 이루어진 시스템에 이르는 다양한 시스템을 나타내기 위해 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 기체에 의해, 또는 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)의 전달을 위해 단일 상, 2상, 또는 3상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 함께 키트를 형성할 수 있는 필요한 용기, 활성화제, 밸브, 보조용기 등을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
제약 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법론에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되는 것으로 의도되는 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 멸균 증류수와 합하여 용액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 계면활성제를 첨가하여 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 할 수 있다. 계면활성제는 본 발명의 화합물과 비공유적으로 상호작용하여 수성 전달 시스템 중 화합물의 용해 또는 균질 현탁을 용이하게 하는 화합물이다.
본 개시내용의 eIF4A 억제제 및 제약 조성물은 또한 예를 들어 항종양 림프구의 침윤을 촉진 또는 자극함으로써 비-염증발생 고형 종양 또는 관련 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 유용할 수 있다.
항종양 림프구
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항종양 림프구의 비-염증발생 고형 종양 내로의 침윤을 촉진하기 위해 eIF4A 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 과다증식성 장애, 예컨대 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "항종양 림프구"는 항종양 활성을 갖는 백혈구를 지칭한다. 항종양 활성은 예를 들어, 종양의 성장의 예방 또는 저속화 또는 종양의 퇴행의 유발, 종양 세포의 사멸을 발생시키는 세포독성 활성, 또는 종양 세포가 성장하거나, 이동하거나, 분열하거나, 영양소를 대사시키거나, 또는 다른 세포에 신호를 보내거나 다른 세포로부터 신호를 받는 능력의 감소를 포함할 수 있다. 항종양 림프구는 예를 들어 CD8+ ("이펙터") T 세포 및 CD4+ ("헬퍼") T 세포를 포함한 종양 항원-특이적 T 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 자연 킬러 T 세포 (NK-T 세포), B 세포, 및 형질 세포를 포함한다.
"T 세포"는 흉선에서 성숙되고 T 세포 수용체 (TCR)를 생산하는 적응 면역계의 세포이다. 본원에 사용된 "T 세포 수용체" (TCR)는 T 세포 및 NK-T 세포의 표면 상에서 발견되는 분자를 지칭하며, 이는 CD3과 함께 일반적으로 MHC (HLA) 분자에 결합된 항원을 인식하는 것을 담당한다. TCR은 대부분의 T 세포에서 고도의 가변 α 및 β 쇄 (또한 각각 TCRα 및 TCRβ로 알려짐)의 디술피드-연결된 이종이량체를 갖는다. T 세포의 하위세트에서, TCR은 가변 γ 및 δ 쇄 (또한 각각 TCRγ 및 TCR δ로 알려짐)의 이종이량체로 구성된다. TCR의 각각의 쇄는 이뮤노글로불린 슈퍼패밀리의 구성원이고, 1개의 N-말단 이뮤노글로불린 가변 도메인, 1개의 이뮤노글로불린 불변 도메인, 막횡단 영역, 및 C-말단에서의 짧은 세포질 꼬리를 보유한다 (문헌 [Janeway et al., Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 3rd Ed., Current Biology Publications, p. 4:33, 1997] 참조). NK 세포의 경우에, 수용체는 NK-수용체를 포함한다. NK-수용체는 활성화 수용체 (Ly49 활성화 수용체, NKR, CD94:NKG2 이종이량체, 및 CD16 (FcγRIII)) 및 억제 수용체 (킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체, 백혈구 억제 수용체, 및 억제 Ly49수용체) 둘 다를 포함한다. TCR은 항원 제시 세포 (APC) 상에 MHC/HLA 복합체에 의해 제시된 항원을 인식하여 세포독성 면역 반응을 개시한다. T 세포는 나이브 (항원에 노출되지 않음; TCM과 비교하여 CD62L, CCR7, CD28, CD3, CD127, 및 CD45RA의 증가된 발현, 및 CD45RO의 감소된 발현), 기억 T 세포 (TM) (항원-유경험 및 장기-생존), 및 이펙터 세포 (항원-유경험, 세포독성)일 수 있다. TM은 중심 기억 T 세포 (TCM, 나이브 T 세포와 비교하여 CD62L, CCR7, CD28, CD127, CD45RO, 및 CD95의 증가된 발현, 및 CD54RA의 감소된 발현) 및 이펙터 기억 T 세포 (TEM, 나이브 T 세포 또는 TCM과 비교하여 CD62L, CCR7, CD28, CD45RA의 감소된 발현 및 CD127의 증가된 발현)의 하위세트로 추가로 분류될 수 있다. 이펙터 T 세포 (TE, 또한 CTL, 킬러 T 세포, 세포용해 T 세포, 또는 세포독성 T 세포로 불림)는 TCM과 비교하여 CD62L, CCR7, CD28의 감소된 발현을 갖고 그랜자임 및 퍼포린에 대해 양성인 항원-유경험 CD8+ 세포독성 T 림프구이다. T 헬퍼 세포 (TH)는 항원 신호전달을 보조하기 위해 시토카인을 방출하고, 성숙한 경우, 표면 단백질 CD4를 발현한다 (이는 CD4+임). 본원에 기재된 바와 같은 "T 세포" 또는 "T 림프구"는 영장류 또는 마우스를 포함한 임의의 포유동물, 및 바람직하게는 인간으로부터의 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, T 세포는 본원에 개시된 방법에 의해 치료가능한 대상체에 대해 자가, 동종, 또는 동계이다.
본원에 사용된 "TCR 복합체의 성분"은 TCR 쇄 (즉, TCRα, TCRβ, TCRγ 또는 TCRδ), CD3 쇄 (즉, CD3γ, CD3δ, CD3ε 또는 CD3ζ), 또는 2개 이상의 TCR 쇄 또는 CD3 쇄에 의해 형성된 복합체 (예를 들어, TCRα 및 TCRβ의 복합체, TCRγ 및 TCRδ의 복합체, CD3ε 및 CD3δ의 복합체, CD3γ 및 CD3ε의 복합체, 또는 TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ 및 2개의 CD3ε 쇄의 하위-TCR 복합체)를 지칭한다.
자연 킬러 세포는 선천성 면역계의 세포독성 림프구이다. T 세포와는 달리, NK 세포는 MHC/HLA 제시의 부재 하에 스트레스 받은 세포를 인식하지만, CD8+ 이펙터 T 세포와 유사한 세포독성 역할을 한다. 인간에서, NK 세포는 전형적으로 표면 마커 CD16 (FcγRIII) 및 CD56을 발현한다. 활성화 (예를 들어, 스트레스 받은 세포로부터의 항원-결합 또는 시토카인 신호전달에 의함)시에, NK 세포는 스트레스 받은 표적 세포의 아폽토시스 또는 삼투성 용해를 유발하는 퍼포린 및 프로테아제 (예를 들어, 그랜자임)를 방출시킬 수 있다. NK 세포는 또한 CD16 (FcγRIII)을 통해 항원-결합된 항체를 인식하여 표적 세포의 ADCC-매개 세포독성 사멸을 개시할 수 있다.
"NK-T" 세포는 T 세포 및 NK 세포 둘 다의 특성을 공유하는 T 세포의 이종 하위집단이다. NK-T 세포는 αβ-TCR 및 NK-마커 NK1.1 (CD161) 둘 다를 발현하고, 항원-제시 분자 CD1d를 인식한다 (이는 CD1d-제한됨). 항원 활성화 후, NK-T 세포는 IFN-γ, IL-2, IL-4, 및 GM-CSF를 포함하여, 면역 반응을 보조하는 다수의 시토카인을 생산한다.
B 림프구로도 지칭되는 B 세포는 적응 면역계의 백혈구이다. B 세포는 외래 물질 또는 병원체에 결합하고, 일부 경우에는 그의 파괴를 매개하는 항체를 생산한다. 성숙 B 세포 및 그의 분화된 자손은 그의 세포 표면 상의 분자, 예컨대 형질 세포 및 일부 성숙 B 세포 상에 발현되는 B 세포 성숙 항원 (BCMA, 또한 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 17 (TNFRSF17), TNFRSF13A, 및 CD269로도 알려짐)에 의해 확인될 수 있다. BCMA는 B 세포 활성화 인자 (BAFF, 또한 TNFSF13B TALL 1, 및 CD257로도 알려짐) 및 증식 유도 리간드 (APRIL, 또한 TNFSF13 TALL 2, 및 CD256으로도 알려짐)에 특이적으로 결합하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 NF-κB 활성화로 이어질 수 있다. 형질 B 세포, 플라스모사이트, 플라스마사이트, 또는 이펙터 B 세포로도 불리는 형질 세포는 항체를 생산하고 혈청 또는 림프에서 수송되는 분화된 B 세포이다.
림프구의 항종양 활성은 예컨대 항원으로서 암 세포의 표면 상에 발현된 단백질을 특이적으로 인식하고 암을 공격하는 CD8+ 이펙터 T 세포, NK 세포, 및 NK-T 세포의 경우에 직접적 (예를 들어, 세포독성)일 수 있거나, 또는 예컨대 암 단백질에 특이적일 수 있는 항원을 생산할 수 있는 B 세포, 또는 암 항원을 확인하고 시토카인 방출 및 다른 신호전달 메카니즘을 통해 직접적 항종양 활성을 위한 다른 세포를 동원할 수 있는 CD4+ T 세포의 경우에 간접적일 수 있다.
항종양 림프구는 통상적으로 대상체에 의해 생산될 수 있고 (즉, "내인성" 또는 "천연"), 특정 실시양태에서, 단리되고, 항원 특이성을 제공하기 위해 또는 개선된 항종양 활성을 위해 생체외 조작되고, 세포-기반 요법으로 대상체 내로 재-도입될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "내인성" 또는 "천연"은 숙주 세포 또는 대상체 내에 통상적으로 존재하는 조직, 세포, 폴리뉴클레오티드, 유전자, 단백질, 화합물, 분자, 또는 활성을 지칭한다. 대안적으로, 항종양 림프구는 또 다른 공급원으로부터 유래될 수 있고 (즉, "외인성", "이종", 또는 "비-내인성"), 입양 세포 요법으로 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 입양 세포 요법에 사용하기 위해 생체외 변형된 세포는 세포를 받는 대상체에 대해 자가, 동종, 또는 동계일 수 있다. 본원에 사용된 "이종" 또는 "비-내인성" 또는 "외인성"은 숙주 세포 또는 대상체에 대해 천연이 아닌 임의의 조직, 세포, 유전자, 단백질, 화합물, 핵산 분자, 또는 활성, 또는 변경된 숙주 세포 또는 대상체에 대해 천연인 임의의 조직, 세포, 유전자, 단백질, 화합물, 핵산 분자, 또는 활성을 지칭한다. 이종, 비-내인성, 또는 외인성은 인간 개입에 의해 조작되거나 (예를 들어, 돌연변이되거나) 또는 달리 구조, 활성, 또는 둘 다가 천연 및 변경된 세포, 유전자, 단백질, 화합물, 또는 핵산 분자 사이에 상이하도록 변경된 조직, 세포, 유전자, 단백질, 화합물, 또는 핵산 분자를 포함한다.
이종, 비-내인성, 또는 외인성 조직, 세포, 유전자, 단백질, 또는 핵산 분자 (예를 들어, 수용체, 리간드 등)는 숙주 세포 또는 대상체에 대해 내인성이지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 이종 유전자, 단백질, 또는 핵산 분자를 코딩하는 핵산은 접합, 형질전환, 형질감염, 전기천공 등에 의해 숙주 세포에 부가될 수 있으며, 여기서 부가된 핵산 분자는 숙주 세포 게놈 내로 통합될 수 있고 염색체외 유전 물질 (예를 들어, 플라스미드 또는 다른 자기-복제 벡터)로서 존재할 수 있다. 용어 "상동" 또는 상동체"는 숙주 세포, 종, 또는 균주에서 발견되거나 또는 그로부터 유래된 유전자, 단백질, 화합물, 핵산 분자, 또는 활성을 지칭한다. 예를 들어, 폴리펩티드를 코딩하는 이종 또는 외인성 폴리뉴클레오티드 또는 유전자는 천연 폴리뉴클레오티드 또는 유전자에 대해 상동일 수 있고 상동 폴리펩티드 또는 활성을 코딩할 수 있으나, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 변경된 구조, 서열, 발현 수준, 또는 그의 임의의 조합을 가질 수 있다. 비-내인성 폴리뉴클레오티드 또는 유전자, 뿐만 아니라 코딩된 폴리펩티드 또는 활성은 동일한 종, 상이한 종, 또는 그의 조합으로부터의 것일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조작된", "변형된", "재조합", 또는 "비-천연"은 적어도 하나의 유전자 변경을 포함하거나 또는 외인성 핵산 분자의 도입에 의해 변형된 유기체, 미생물, 조직, 세포, 핵산 분자, 또는 벡터를 지칭하며, 여기서 이러한 변경 또는 변형은 유전자 조작 (즉, 인간 개입)에 의해 도입된다. 유전자 변경은 예를 들어, 단백질, 융합 단백질 또는 효소를 코딩하는 발현가능한 핵산 분자를 도입하는 변형, 또는 세포의 유전 물질의 다른 핵산 분자 부가, 결실, 치환 또는 다른 기능적 파괴를 포함한다. 추가의 변형은 예를 들어, 변형이 폴리뉴클레오티드, 유전자 또는 오페론의 발현을 변경시키는 비-코딩 조절 영역을 포함한다.
항종양 특성을 달성하거나 또는 증대시키기 위해 세포를 조작하거나 또는 달리 다루는 다양한 기술이 알려져 있다. 예를 들어, 일부 입양 세포 면역요법에서, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 조혈 줄기 세포 (HSC), 또는 림프구는 대상체로부터 분리되고, 분류되고, 항종양 활성에 대해 선택되고, 림프구-활성화 시토카인 예컨대 IL-2 및, 임의로, 항원 (예를 들어, 암 항원)과 함께 시험관내에서 배양된 다음, 동일한 (자가) 또는 상이한 (동종 또는 동계) 대상체 내로 다시 주입되어 항종양 활성을 수행한다.
보다 구체적으로, 림프구의 공급원은 림프구가 단리된 대상체 (예를 들어, PBMC, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출, 또는 비장 조직)로부터 수득될 수 있다. 특정 림프구 하위세트가 수집되고, 예컨대 항체에 대한 친화도 결합, 유동 세포측정법, 또는 면역자기 선택에 의해 풍부화 또는 고갈될 수 있다. 목적하는 세포를 선택하기 위한 풍부화 또는 고갈 단계 후에, 목적하는 림프구의 시험관내 확장은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 공지된 기술 (미국 특허 번호 6,040,177에 기재된 것들 포함) 또는 그의 변형법에 따라 수행될 수 있다. 목적하는 림프구 집단 또는 하위집단은 시험관내 배양 배지에 초기 림프구 집단을 첨가한 다음, 배양 배지에 피더 세포, 예컨대 비-분열 PBMC를 첨가하고 (예를 들어, 생성된 세포 집단이 확장될 초기 집단 내 각각의 림프구 세포에 대해 적어도 약 5, 10, 20 또는 40 또는 그 초과의 PBMC 피더 세포를 함유하도록); 배양물을 인큐베이션하는 것 (예를 들어 T 세포의 수를 확장시키기에 충분한 시간 동안)에 의해 확장될 수 있다. 비-분열 피더 세포는 감마-조사된 PBMC 피더 세포를 포함할 수 있다. PBMC는 약 3000 내지 3600 rad 범위의 감마선으로 조사될 수 있다. 림프구 및 피더 세포를 배양 배지에 첨가하는 순서는 원하는 경우 역전될 수 있다. 배양물은 전형적으로 림프구의 성장에 적합한 온도 등의 조건 하에 인큐베이션될 수 있다. 인간 T 세포의 성장을 위해, 예를 들어, 온도는 일반적으로 적어도 약 25℃, 바람직하게는 적어도 약 30℃, 보다 바람직하게는 약 37℃일 것이다.
임의로, 림프구의 확장은 비-분열 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)-형질전환된 림프모구성 세포 (LCL)를 피더 세포로서 첨가하는 것을 포함할 수 있다. LCL은 약 6000 내지 10,000 rad 범위의 감마선으로 조사될 수 있다. LCL 피더 세포는 임의의 적합한 양, 예컨대 적어도 약 10:1의 LCL 피더 세포 대 초기 림프구의 비로 제공될 수 있다. 단리 후, 림프구는 목적하는 특징에 대해 분류될 수 있다. 예를 들어, T 림프구의 경우, CD8+ 세포독성 및 CD4+ 헬퍼 T 림프구 둘 다 확장 전에 나이브, 기억, 및 이펙터 T 세포 하위집단으로 분류될 수 있다. 추가로, 림프구는 T 세포, NK 세포, 및 NK-T 세포의 경우에 항종양 활성, 예컨대 활성화, 확장, 시토카인 분비, 항원-결합, 및 세포독성에 대해, 또는 B 세포의 경우에 암 항원에 특이적인 항체의 생산에 대해 분류될 수 있다. 예를 들어, T 세포 하위집단을 정제하기 위해 상업적으로 입수가능한 임상 등급 항체 비드 접합체를 사용하고 클리니맥스(CliniMACS)® 장치를 사용하는 면역자기 선택 방법이 또한 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Terakura et al., Blood 119:72-82, 2012; Wang et al., J. Immunother. 35:689-701, 2012] 참조). 예를 들어, 항체-접합된 상자성 비드를 사용하여 말초 혈액 단핵구 세포로부터 CD4+, CD14+, 및 CD45RA+ 세포를 고갈시킴으로써 인간 CD8+ TCM 세포가 풍부화, 단리 또는 정제될 수 있고, 이어서 CD45RO+, CD62L+, CD8+ TCM 하위집단을 풍부화시키기 위해 남아있는 세포로부터의 CD62L+ 분획은 항-CD62L 표지된 비드로 양성으로 선택된다. 풍부화된 CD8+ TCM 하위집단은 항-CD3/CD28 또는 항원으로 활성화되고, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터를 사용하여 종양-특이적 CAR로 변형되고, 세포 면역요법에 사용하기 위해 확장될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Terakura et al., supra; Wang et al., supra] 참조).
대안적으로, 림프구 하위세트는 친화도 결합제 (예를 들어, 스트렙-태그 II)에 융합된 저친화도 Fab 단편을 사용하여 선택될 수 있다. Fab 단량체는 세포 표면 상의 표적 항원에 안정하게 결합하기에 충분한 결합 친화도를 갖지 않는다. 그러나, 스트렙-탁틴(Strep-Tactin)® 비드 상에 다량체화된 경우, 이들 시약은 표적 세포에 안정하게 결합하고 세포 표면 마커 특이성에 기초한 선택을 가능하게 한다. Fab 다량체 결합은 스트렙-탁틴®에 대해 보다 높은 친화도를 갖고 Fab-단편 상의 스트렙-태그와 스트렙-탁틴® "백본" 사이의 결합을 파괴하는 과량의 D-비오틴의 첨가에 의해 신속하게 역전될 수 있다. Fab 단량체는 세포에 대한 안정한 결합을 유지할 수 없다. 이러한 "Fab-스트렙타머" 기술은 다중 세포 표면 마커에 기초하여 림프구의 연속 양성 풍부화를 가능하게 하고, 임의의 목적하는 림프구 하위세트를 선택하는 데 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Stemberger et al., PloS One 7:e35798, 2012] 참조).
또 다른 예에서, 벌크 CD8+ T 세포가 수득되고, 임의로, 각각의 이러한 유형의 CD8+ T 세포와 연관된 특정 세포 표면 마커를 확인함으로써 나이브, 중심 기억, 및 이펙터 T 세포로 추가로 분류될 수 있다. 예를 들어, 기억 T 세포는 CD8+ 말초 혈액 림프구의 CD62L+ 및 CD62L- 하위세트 둘 다에 존재한다. 또 다른 예에서, PBMC는 항-CD8 및 항-CD62L 항체로 염색한 후 CD62L-CD8+ 및 CD62L+CD8+ 분획으로 분류될 수 있다. CD8+ 중심 기억 T 세포의 표현형 마커의 발현은 CD45RO, CD62L, CCR7, CD28, CD3, 또는 CD127을 포함하고, 그랜자임 B에 대해 음성이다. 중심 기억 T 세포는 CD45RO+, CD62L+, CD8+ T 세포이고, CD8+ 이펙터 T 세포는 CD8+ 중심 기억 T 세포와 비교하여, CD62L, CCR7, CD28, 또는 CD127에 대해 음성이거나 또는 그의 감소된 발현을 갖거나, 또는 그랜자임 B 또는 퍼포린에 대해 양성이거나 또는 그의 증가된 발현을 갖는다. 나이브 CD8+ T 세포는 CD62L, CCR7, CD28, CD3, CD127, 또는 CD45RA를 포함한 나이브 T 세포의 표현형 마커의 발현을 특징으로 한다.
벌크 CD4+ 림프구가 또한 수득될 수 있고, 임의로 특정 세포 표면 마커를 갖는 세포 집단을 확인함으로써 나이브, 중심 기억, 및 이펙터 세포로 추가로 분류될 수 있다 (예를 들어, 나이브 CD4+ T 림프구는 CD45RO-, CD45RA+, CD62L+, CD4+ T 세포이고; 중심 기억 CD4+ 세포는 CD62L 양성 및 CD45RO 양성이고; 이펙터 CD4+ 세포는 CD62L 또는 CD45RO 음성이거나 또는 중심 기억 CD4+ 세포와 비교하여 CD62L 또는 CD45RO의 감소된 발현을 갖는다).
추가로, 림프구는 항종양 활성에 대해, 예컨대 T 세포, NK 세포, 및 NK-T 세포의 경우에 활성화, 확장, 시토카인 분비, 특이적 항원-결합, 및 세포독성에 의해, 또는 B 세포의 경우에 암 항원에 특이적인 항체의 생산에 의해 분류될 수 있다. T 세포를 예로서 사용하여, 항원-특이적인 TCR을 갖는 CD4+ 또는 CD8+의 집단은 항원 (예를 들어, 종양 연관 항원, TAA)으로 나이브 또는 항원-특이적 T 림프구를 자극함으로써 수득될 수 있다. 예를 들어, 항원-특이적 TCR을 갖는 T 세포 클론은, 예를 들어 특정한 종양을 갖는 대상체로부터 T 세포를 단리하고 (예를 들어, 항원:MHC 복합체에서의) 동일한 항원으로 시험관내에서 세포를 자극함으로써 TAA에 대해 생성될 수 있다. 나이브 T 세포는 또한 이를 항원 제시 세포 또는 펩티드-MHC 복합체의 상황에서 제시된 펩티드 항원에 노출시킴으로써 사용될 수 있다. 종양 세포 또는 암 세포로부터의 임의의 수의 항원이 이용될 수 있다. 예시적인 종양 항원은 ROR1, EGFR, EGFRvIII, GD2, GD3, HPV E6, HPV E7, Her2, L1-CAM, 루이스 A, 루이스 Y, MUC1, MUC16, PSMA, CD19, CD20, CD22, CD56, CD23, CD24, CD37, CD30, CD33, CD38, CD56, CD123, CA125, c-MET, FcRH5, WT1, 폴레이트 수용체 α, VEGF-α, VEGFR1, VEGFR2, IL-13Rα2, IL-11Rα, MAGE-A1, PSA, 에프린 A2, 에프린 B2, NKG2D 리간드, NY-ESO-1, TAG-72, 메소텔린, CEA 등을 포함한다. 항원-특이적 TCR을 갖는 이러한 T 세포는 본원에 기재된 바와 같은 융합 단백질을 함유하도록 추가로 변형될 수 있으며, 여기서 융합 단백질은 동일한 항원에 특이적이거나, 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적이거나, 또는 상이한 항원에 특이적이다.
림프구를 항종양 또는 개선된 항종양 활성을 갖도록 제조 및 변형시키고, 변형된 T 세포 활성을 확인하고, 변형된 T 세포 집단을 확장시키는 방법이 예를 들어 문헌 [Hollyman et al., J. Immunother. 32:169-180, 2009]; PCT 공개 번호 WO 2012/079000; 미국 특허 번호 8,802,374; 문헌 [Brentjens et al., Blood 118:4817-4828, 2011]; 미국 특허 공개 번호 US 2014/0271635; 및 문헌 [Walseng et al., Scientific Reports 7:10713, 2017]에 기재되어 있으며; 그의 방법, 변형된 림프구, 및 항원-결합 단백질은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
추가로, 림프구 예컨대 CD8+ 이펙터 T 세포, CD4+ 헬퍼 T 세포, NK 세포, 또는 NK-T 세포는 종양 세포에 의해 발현된 암 단백질에 특이적으로 결합하는 이종 면역수용체를 발현하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Humphries, C., Nature 504:S13-S15, 2013]을 참조한다. 조작된 항종양 림프구에 의해 발현될 수 있는 이종 면역수용체의 예는 암 항원에 특이적인 자연 발생 T 세포 수용체 (TCR)를 포함한다. 다른 예시적인 이종 면역수용체는 막횡단 도메인 및 1개 이상의 세포내 신호전달 도메인 (임의로 공동자극 도메인(들)을 함유함)에 연결된 항원 결합 도메인 (예를 들어, 이뮤노글로불린 또는 이뮤노글로불린-유사 분자, 예컨대 암 항원에 특이적인 항체 또는 TCR로부터 유래된 scFv 또는 scTCR로부터 수득되거나 유래됨, 또는 NK 세포로부터의 킬러 면역수용체로부터 수득되거나 유래된 항원 결합 도메인)을 포함하는 융합 단백질인 키메라 항원 수용체 (CAR, 또한 키메라 면역수용체로도 불림), 및 변형된 TCR (예를 들어, 문헌 [Sadelain et al., Cancer Discov., 3(4): 388-398, 2013] 참조; 또한 문헌 [Harris and Kranz, Trends Pharmacol. Sci., 37(3): 220-230, 2016; Stone et al., Cancer Immunol. Immunother., 63(11):1163-1176,2014] 참조)을 포함한다. CAR을 포함한 합성 면역수용체를 제조하는 방법이 예를 들어 미국 특허 번호 6,410,319; 미국 특허 번호 7,446,191; 미국 특허 공개 번호 2010/065818; 미국 특허 번호 8,822,647; PCT 공개 번호 WO 2014/031687; 미국 특허 번호 7,514,537; 문헌 [Walseng et al., Scientific Reports 7:10713, 2017; 및 Brentjens et al., Clin. Cancer Res. 13:5426, 2007]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "면역 반응"은 암성 세포에 대한 선택적 손상, 그의 성장 또는 확산의 감소, 그의 파괴, 또는 그의 제거를 발생시키는, 면역 세포, 예를 들어 림프구 (항종양 림프구 포함), 항원 제시 세포, 식세포, 과립구, 또는 상기 세포 또는 간에 의해 생산되는 가용성 거대분자 (항체, 시토카인, 및 보체 포함)의 작용을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 면역 반응은 항원-특이적 T 세포 반응을 포함한다.
어구 "면역 반응을 유도 또는 증진시키는 것"은 면역 세포 (예를 들어, 항종양 림프구)가 지속적인 또는 증폭된 생물학적 기능을 갖도록 유발하거나 자극하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 유도 또는 증진된 T 세포 반응은 개입 전의 반응에 비해 CD8+ T 세포에 의한 시토카인의 증가된 생산, 증가된 증식, 또는 증가된 항원 반응성을 포함하거나, 또는 유도 또는 증진된 B 세포 반응은 항체의 활성화, 그의 증가된 또는 연장된 생산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 예를 들어 활성화 시토카인 또는 펩티드 항원에의 노출, 또는 본원에 기재된 바와 같은 면역 체크포인트 분자의 억제제의 투여 후, 항종양 활성 (예를 들어, 비-염증발생 고형 종양에서의 암 세포에 대한 세포독성 활성)의 수준은 활성화 시토카인, 펩티드 항원과 접촉하지 않은, 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제를 투여하지 않은 면역 세포와 비교하여 적어도 약 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 그 초과이다. 면역 반응이 유도 또는 증진되는지를 결정하기 위해 시토카인 수준 (예를 들어, IL-2, IL-10, IFNγ)을 검출하는 검정은 문헌 [Dossus et al. (J. Immunol. Methods 350:125, 2009)]에 의해 기재된 멀티플렉스 검정을 포함한다. 면역 반응이 유도 또는 증진되는지를 결정하기 위해 T 세포 증진을 검출하는 검정은 문헌 [Liu et al. (Clin. Cancer Res. 21:1639, 2015)]에 의해 기재된 검정을 포함한다. 증가된 항원 반응성을 결정하는 검정은 문헌 [Tumeh et al. (Nature 515:568, 2014)]에 의해 기재된 검정을 포함한다.
대상체를 위해 생성된 항종양 림프구는 제조 직후에 신선한 세포로서 제공될 수 있거나, 또는 액체 질소 동결기에서 동결보존 및 저장된 후 해동될 수 있고, 잔류 동결보호제를 세척 제거하여 주입을 위한 조성물을 제조할 수 있다. 세포의 총수는 해동으로부터의 회복 동안 세포 손실을 보충하기에 충분할 것이고, 임상 프로토콜에 명시된 세포 용량 수준을 달성하기에 충분할 것이다. CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 다를 포함하는 특정 실시양태에서, CD4+ 및 CD8+ T 세포의 총 비는 개별 대상체에서의 개별 하위세트의 형질도입에서의 차이로 인해 1:1과 상이할 수 있다. 이러한 이유로, 하위세트는 형질도입된 T 세포의 목적하는 제제를 달성하기 위해 개별적으로 형질도입될 수 있다. CD4 및 CD8 CAR T 세포는 동물 모델에서 상승작용적 효과를 입증하였다 (Sommermeyer et al., Leukemia 2015).
형질전환된 세포는 제어 속도 동결기에서 동결보존을 위해 적절한 동결보존 배지 (예를 들어, 크리오스토르(CryoStor) CS10®) 중에 현탁될 수 있다. 동결보존된 세포는 액체 질소 동결기의 증기 상에 저장될 수 있다. 이어서, 신선한 또는 해동된 세포는 노르모졸 + 1% HSA 중에 재현탁되고, 임상 프로토콜에 명시된 총 세포 용량 수준으로 전달 팩에 전달될 수 있다. 제제화된 제품은 2-8℃에서 저장된 다음, 투여를 위해 임상 부위에 적절한 조건 하에 전달될 수 있다.
백혈구분리반출술 후, 대상체는 형질전환된 세포의 생산 동안 질환을 제어하기 위해 세포감소 화학요법을 받을 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 대상체는 백혈구분리반출술 후에 저강도 화학요법 (예를 들어 레날리도미드, 이브루티닙)을 받을 수 있다. 본 개시내용에 따른 형질전환된 세포를 투여하기 전에, 화학요법 또는 면역 조정 요법은 전달된 T 세포의 생존을 용이하게 하기 위한, 및 세포의 주입 전 종양 부담을 감소시키기 위한 림프구고갈을 제공하는 데 적절할 수 있다. 예를 들어, 대상체는 세포의 주입 전 미리 결정된 시간 (예를 들어, 36-96시간) 동안 림프구고갈 화학요법을 받을 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 처음에 단일 용량의 화학요법제 예컨대 시클로포스파미드 (CY) i.v.로 (예를 들어, 1 g/m2로) 처음에 치료될 수 있다. 그러나, 대상체 반응률이 부적절한 것으로 결정된 경우, 림프구고갈 요법은 후속 환자가 제2, 추가의 화학요법제 또는 면역조정제를 받도록 변경될 수 있다 (예를 들어, CY + 플루다라빈). 추가적으로, 대상체는 세포의 투여 전에 예비투약을 받을 수 있으나, 반드시 그러한 것은 아니다.
본원에 기재된 항종양 림프구의 1회 이상의 정맥내 주입은 림프구고갈 화학요법의 완료 후 (예를 들어, 그 후 36-96시간)에 대상체에게 투여될 수 있다. 대상체에게 투여되는 세포의 용량은 미리 결정된 용량 수준에 따라 결정될 수 있고, 그 후 투여되는 세포의 양, 조성, 비, 또는 비율을 증가, 감소, 또는 달리 변경시키기 위해 조정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 단일 주입이 대상체에게 투여된다. 추가 실시양태에서, 제2 주입은 제1 주입이 완전 반응 (CR)을 생성하지 않는 경우, 또는 질환이 CR 후에 재발된 경우에 제공될 수 있다. 추가 실시양태에서, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 또는 추가의 주입이 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포 주입은 선택된 시간 기간 (예를 들어, 대략 20-30분)에 걸쳐, 비경구 약물에 대한 내독소 제한 (약 5 EU/kg/시간)에 대한 가이드라인에 따르도록 필요에 따라 조정되어 정맥내로 투여될 수 있다. 추가로, 동종 림프구를 사용한 입양 세포 요법은 "비-자기"로서의 이식된 또는 조작된 세포의 숙주 (수용자) 면역 인식을 조정하는 것을 수반할 수 있다. 이는 이식된 세포에서의 내인성 면역수용체의 발현을 억제 또는 제거하는 것 (예를 들어, 미국 특허 번호 9,181,527 참조), 또는, 본원에 추가로 논의된 바와 같이, 숙주에서의 면역 억제제 시스템을 조정하는 것 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제; 문헌 [Baghdadi et al., mAbs 6(5):1124-1132, 2014] 참조)을 수반할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항종양 림프구는 PD-1, LAG-3, CTLA4, TIM3, TIGIT, HLA 복합체 성분 (예를 들어, α1 마크로글로불린, α2 마크로글로불린, α3 마크로글로불린, β1 마이크로글로불린 또는 β2 마이크로글로불린을 코딩하는 유전자), TCR 성분 (예를 들어, TCR 가변 영역 또는 TCR 불변 영역을 코딩하는 유전자)을 코딩하는 1종 이상의 유전자의 염색체 유전자 녹아웃을 포함하도록 조작된다 (예를 들어, 문헌 [Torikai et al., Nature Sci. Rep. 6:21757 (2016); Torikai et al., Blood 119(24):5697 (2012); 및 Torikai et al., Blood 122(8):1341 (2013)] 참조; 그의 유전자 편집 기술, 조성물, 및 입양 세포 요법은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 예를 들어, 일부 실시양태에서, 염색체 유전자 녹아웃은 CRISPR/Cas9 시스템을 사용하여 생산되고, PD-1, LAG-3, CTLA4, HLA 성분 또는 TCR 성분, 또는 그의 임의의 조합을 표적화하는 CRISPR/Cas9 시스템을 발현하는 렌티바이러스 (예를 들어, pLentiCRISPRv2; Torikai et al., Blood (2016))에 의한 림프구의 형질감염을 수반할 수 있다. 다른 실시양태에서, 염색체 유전자 녹아웃은 메가TAL로 알려진 융합 단백질을 제조하기 위해 TALEN의 모듈 DNA 결합 도메인으로 변형된 귀소 엔도뉴클레아제를 사용하여 생성된다. 메가TAL은 유전자를 녹-아웃시킬 뿐만 아니라 관심 폴리뉴클레오티드, 예컨대 TCRα 쇄, TCRβ 쇄, 또는 둘 다를 코딩하는 외인성 공여자 주형과 조합하여 사용되는 경우에 이종 또는 외인성 폴리뉴클레오티드를 도입 (녹 인)하는 데 이용될 수 있다.
eIF4A 억제제와 공동으로, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여하기 위한 항종양 림프구 조성물에서의 세포의 치료 유효량은 하기 중 적어도 하나이다: 102개 초과의 세포, 예를 들어, 최대 106개, 최대 107개, 최대 108개의 세포, 최대 109개의 세포, 또는 1010개 초과의 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 약 106 내지 약 1010개 세포/m2의 범위, 또는 약 105 내지 약 109개 세포/m2의 범위로 투여된다. 예를 들어, 특정한 항원에 특이적인 세포 (자연 발생 또는 조작됨)는 이러한 세포의 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과를 함유하는 세포 집단을 포함할 것이다. 본원에 제공된 용도를 위해, 세포는 일반적으로 1 리터 이하, 500 ml 이하, 250 ml 이하, 또는 100 ml 이하의 부피이다. 일부 실시양태에서, 목적하는 세포의 밀도는 전형적으로 104개 세포/ml 초과이고, 일반적으로 107개 세포/ml, 108개 세포/ml 또는 그 초과의 초과이다. 세포는 소정 범위의 시간에 걸쳐 단일 주입 또는 다중 주입으로서 투여될 수 있다. 누적해서 106, 107, 108, 109, 1010, 또는 1011개 세포와 동일하거나 또는 그를 초과하는 임상적으로 관련된 수의 면역 세포가 다중 주입으로 배분될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항종양 림프구의 단위 용량은 (i) 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 조작된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 조작된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비로 조합하여 포함하며, 여기서 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 함유하거나 또는 실질적으로 함유하지 않는다 (즉, 대등한 수의 PBMC를 갖는 환자 샘플과 비교하여 단위 용량에 나이브 T 세포의 집단이 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만으로 존재함).
일부 실시양태에서, 단위 용량은 (i) 적어도 약 50% 조작된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 50% 조작된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비로 조합하여 포함하며, 여기서 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 함유하거나 또는 실질적으로 함유하지 않는다. 추가 실시양태에서, 단위 용량은 (i) 적어도 약 60% 조작된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 60% 조작된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비로 조합하여 포함하며, 여기서 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 함유하거나 또는 실질적으로 함유하지 않는다. 추가 실시양태에서, 단위 용량은 (i) 적어도 약 70% 조작된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 70% 조작된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비로 조합하여 포함하며, 여기서 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 함유하거나 또는 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 (i) 적어도 약 80% 조작된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 80% 조작된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비로 조합하여 포함하며, 여기서 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 함유하거나 또는 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 (i) 적어도 약 85% 조작된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 85% 조작된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비로 조합하여 포함하며, 여기서 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 함유하거나 또는 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 (i) 적어도 약 90% 조작된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 90% 조작된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비로 조합하여 포함하며, 여기서 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 함유하거나 또는 실질적으로 함유하지 않는다.
본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 단위 용량은 동일한, 또는 대략 동일한 수의 조작된 CD45RA- CD3+ CD8+ 및 조작된 CD45RA- CD3+ CD4+ TM 세포를 포함한다.
치료 방법
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항종양 림프구 (즉, 내인성 또는 비-내인성 림프구)의 종양 내로의 침윤을 촉진하기 위해 eIF4A 억제제를 투여함으로써, 과다증식성 장애, 예컨대 비-염증발생 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 유효량의 eIF4A 억제제의 투여는 이전에 침윤이 없던 곳에서 항종양 림프구에 의한 종양의 침윤을 발생시킬 수 있거나, 또는 항종양 림프구에 의한 종양의 침윤을 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 100%, 약 200%, 약 300%, 약 400%, 약 500%, 약 1000%, 또는 그 초과만큼 증가시킬 수 있다. 항종양 림프구에 의한 침윤, 또는 그의 항종양 활성은 예를 들어 항종양 림프구의 알려져 있는 마커 (예를 들어, CD8, CD4, CD3, 또는 이종 또는 합성 표면 마커 단백질)에 대한 면역조직화학 염색, 리포터 단백질 (예를 들어, 항종양 림프구에 의해 발현되는 형광 단백질)에 대한 영상화, 또는 생체내 영상화 기술 (예를 들어, MRI, PET 등)을 사용하거나, 또는 림프구 항종양 활성을 나타내는 시토카인 (예를 들어, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, MCP1, IL-1β, IL-15, 및 IFN-γ)의 수준을 측정함으로써, 또는 종양 세포 사멸의 지시자로서의 면역원성 세포 사멸 마커의 수준을 측정함으로써 결정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Tesniere et al., Cell Death and Differentiation 15:3 (2008)] 참조; 또한 문헌 [Woller et al., Front. Oncol. 4:188 (2014)] 참조).
본원에 사용된 "과다증식성 장애"는 정상 또는 비이환 세포와 비교하여 과도한 성장 또는 증식을 지칭한다. 예시적인 과다증식성 장애는 종양, 암, 신생물성 조직, 암종, 육종, 악성 세포, 전암성 세포, 뿐만 아니라 비-신생물성 또는 비-악성 과다증식성 장애 (예를 들어, 선종, 섬유종, 지방종, 평활근종, 혈관종, 섬유증, 재협착, 뿐만 아니라 자가면역 질환 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 염증성 장 질환 등)를 포함한다. 항종양 림프구에 의한 종양의 증가된 침윤은 대상체에서 암의 치료를 발생시킬 수 있으며, 이는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 개선된 임상 결과; 암과 연관된 증상의 감소 또는 완화; 증상의 감소된 발생; 개선된 삶의 질; 더 긴 무질환 상태; 암의 정도 (예를 들어, 종양 성장, 등급, 크기, 수, 또는 암의 확산 또는 확산율)의 감소; 암의 안정화; 암 진행의 지연; 완화; 생존; 또는 생존 연장.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 과다증식성 장애 (예를 들어, 암, 비-염증발생 종양)를 치료하는 방법은 치료 유효량의 화학식 I에 따른 eIF4A 억제제 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
여기서:
X는 CR6R7, O, S, NH, N(C1-C8)알킬, C(O), C=CR6R7, N(CO)R8, S(O) 또는 S(O)2이고;
Y는 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1 및 R2는 독립적으로 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고;
R3a, R3b, R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C8(알킬), (C1-C8)할로알킬, C2-C8(알케닐), (C2-C8)알키닐, OR9, NHR9, NR9R9, [(C1-C8)알킬렌]OR9, [(C1-C8)알킬렌]NHR9, [(C1-C8)알킬렌]NR9R9, C(O)R8, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1-C8)알킬렌]NHR9, C(O)[(C1-C8)알킬렌]NR9R9, CO2R9, C(S)NHR9, C(S)NR9R9, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO2NHR9, SO2NR9R9, NH(CO)R8, NR9(CO)R8, NH(CO)NHR9, NH(CO)NR9R9, NR9(CO)NHR9, NR9(CO)NR9R9, P(O)(OH)(OR9), P(O)(OR9)(OR9), 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R3a 및 R3b, 및 R4a 및 R4b는 독립적으로 조합되어 옥소 또는 알케닐, 또는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하거나; 또는
R3a 및 R4a, R3b 및 R4b, 또는 R4a 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하거나; 또는
R2 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 비시클릭 고리계를 형성하고;
R5는 H, 할로겐, OH, CN, N3, SR9, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알키닐, NHC(O)(C1-C8)알킬 또는 헤테로아릴이고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, CN, 할로겐, OR9, SR9, (C1-C8)알킬, NH(R9) 또는 NR9R9이고;
R8은 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, 시클로알킬, O(시클로알킬), 헤테로시클릴, O(헤테로시클릴), 아릴, O(아릴), 헤테로아릴 또는 O(헤테로아릴)이고;
R9는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, [(C1-C8)알킬렌] 헤테로시클릴, 아릴, [(C1-C8)알킬렌] 아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 NR9R9, [(C1-C8)알킬렌]NR9R9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1-C8)알킬렌]NR9R9, C(S)NR9R9, SO2NR9R9, NH(CO)NR9R9 또는 NR9(CO)NR9R9의 2개의 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
여기서 임의의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴은 OH, CN, SH, SO2NH2, SO2(C1-C4)알킬, SO2NH(C1-C4)알킬, 할로겐, NH2, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2, C(O)NH2, COOH, COOMe, 아세틸, (C1-C8)알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로알킬, 티오알킬, 시아노메틸렌, 알킬아미닐, NH2-C(O)-알킬렌, NH(Me)-C(O)-알킬렌, CH2-C(O)-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, 알킬카르보닐아미닐, CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-OH, CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-NH2 또는 CH2-아릴-알콕시로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
여기서 임의의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 옥소로 임의로 치환되고;
"m" 및 "p"는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
여기서 Y가 6-원 아릴인 경우에, X는 O가 아니다.
일부 실시양태에서, 6-원 아릴 또는 헤테로아릴은
이며
여기서
A1은 N 또는 CR10이고;
A2는 N 또는 CR11이고;
A3은 N 또는 CR12이고;
A4는 N 또는 CR13이고;
R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C8(알킬), (C1-C8)할로알킬, C(O)O(C1-C8)알킬, C(O)(C1-C8)알킬, S(O)2(C1-C8)알킬, C2-C8(알케닐), (C2-C8)알키닐, OR9, NHR9, NR9R9, CN, [(C1-C8)알킬렌]OR9, [(C1-C8)알킬렌]NHR9, [(C1-C8)알킬렌]NR9R9, C(O)R8, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1-C8)알킬렌]NHR9, C(O)[(C1-C8)알킬렌]NR9R9, CO2R9, C(S)NHR9, C(S)NR9R9, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO2NHR9, SO2NR9R9, NH(CO)R8, NR9(CO)R8, NH(CO)NHR9, NH(CO)NR9R9, NR9(CO)NHR9, NR9(CO)NR9R9, P(O)(OH)(OR9), P(O)(OR9)(OR9), 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다.
특정 실시양태에서, 5-원 헤테로아릴은
이며,
여기서 B1, B2 및 B3 중 임의의 2개는 CR14 및 N이고 나머지 B 고리 원자는 N(R15) 또는 S이고, 여기서 R14는 H, CN, 할로겐, OR9, SR9, (C1-C8)알킬, C(O)O(C1-C8)알킬, C(O)(C1-C8)알킬, SO2(C1-C8)알킬, SO2NR9R9, C(O)NR9R9, NR9R9 또는 NR9C(O)R8이고, R15는 H 또는 (C1-C8)알킬이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 과다증식성 장애 (예를 들어, 암, 비-염증발생 종양)를 치료하는 방법은 치료 유효량의 하기 화학식에 따른 eIF4A 억제제 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 하기를 포함한 치료 효과를 발생시키기에 충분한 치료 시약의 양이다: 개선된 임상 결과; 질환과 연관된 증상의 감소 또는 완화; 증상의 감소된 발생; 개선된 삶의 질; 더 긴 무질환 상태; 질환의 정도의 감소, 질환 상태의 안정화; 질환 진행의 지연; 완화; 생존; 또는 통계적으로 유의한 방식으로의 생존 연장. 단독으로 투여된 본원에 개시된 바와 같은 개별 시약 또는 세포를 언급하는 경우에, 치료 유효량은 개별 시약 또는 세포의 효과를 지칭한다. 조합을 언급하는 경우에, 치료 유효량은 공동으로 투여되는, 순차적으로 투여되든, 동시에 투여되든, 치료 효과를 발생시키는 세포와 조합된 보조 시약 또는 시약들의 합한 양을 지칭한다. 조합은 또한 또 다른 적절한 치료 시약을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "통계적으로 유의한"은 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산된 경우에 0.050 이하의 p 값을 지칭하고, 측정되는 특정한 사건 또는 결과가 우연히 발생할 가능성이 거의 없다는 것을 나타낸다.
"치료하다" 또는 "치료" 또는 "호전시키다"는 대상체 (예를 들어, 인간 또는 비-인간 포유동물, 예컨대 영장류, 말, 고양이, 개, 염소, 마우스, 또는 래트)의 질환, 장애, 또는 상태의 의학적 관리를 지칭한다. 일반적으로, 치료 유효량의 eIF4A 억제제를 포함하는 적절한 용량 또는 치료 요법은 1종 이상의 치료 이익, 예컨대, 예를 들어, 비-염증발생 고형 종양에서의 TGFβ의 감소된 번역, 비-염증발생 고형 종양에서의 콜라겐의 감소된 번역, 비-염증발생 고형 종양 또는 비-염증발생 고형 종양의 미세환경에서의 TGFβ의 감소된 존재; 비-염증발생 고형 종양 또는 비-염증발생 고형 종양의 미세환경에서의 (예를 들어, 시토카인의) 감소된 TGFβ-매개 신호전달; 비-염증발생 고형 종양 또는 비-염증발생 고형 종양의 미세환경에서의 콜라겐의 감소된 존재 또는 감소된 안정성을 갖는 콜라겐; 비-염증발생 고형 종양의 세포외 매트릭스의 양, 밀도, 대체율, 또는 구조적 완전성의 감소; 및 림프구, 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 항종양 림프구에 의한 비-염증발생 고형 종양의 증가된 침윤을 발생시키기에 충분하다.
본 개시내용에 따른 방법은 eIF4A 억제제를 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 eIF4A 억제제는 비-염증발생 고형 종양 내로의 항종양 림프구의 침윤을 증가시켜 암을 치료한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 조합 요법은 eIF4A 억제제를 본원에 기재된 바와 같은 항종양 림프구 (예를 들어, 변형된 항종양 림프구)와 (공동으로, 동시에, 또는 순차적으로) 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 eIF4A 억제제를 면역 억제 성분의 억제제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조합 요법은 eIF4A 억제제를 자극 면역 체크포인트 성분의 효능제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조합 요법은 eIF4A 억제제를 2차 요법, 예컨대 비-염증발생 고형 종양에서 발현된 암 항원에 특이적인 항체 또는 항원- 결합 단편, 화학요법제, 방사선 요법, 수술, 항암 시토카인, RNA 간섭 분자, 또는 그의 임의의 조합과 함께, 동시에, 공동으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "면역 억제 성분" 또는 "면역억제 성분"은 면역 반응을 제어 또는 억제하는 것을 보조하기 위해 억제 신호를 제공하는 1종 이상의 세포, 단백질, 분자, 화합물 또는 복합체를 지칭한다. 예를 들어, 면역 억제 성분은 면역 자극을 부분적으로 또는 전체적으로 차단하거나; 면역 활성화를 감소, 방지 또는 지연시키거나; 또는 면역 억제를 증가, 활성화, 또는 상향 조절하는 분자를 포함한다. 예시적인 면역억제 성분 표적은 본원에 추가로 상세하게 기재되어 있고, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, CTLA4, B7-H3, B7-H4, CD244/2B4, HVEM, BTLA, CD160, TIM3, GAL9, KIR, PVR1G (CD112R), PVRL2, 아데노신, A2aR, 면역억제 시토카인 (예를 들어, IL-10, IL-4, IL-1RA, IL-35), IDO, 아르기나제, VISTA, TIGIT, LAIR1, CEACAM-1, CEACAM-3, CEACAM-5, Treg 세포, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
면역 억제 성분의 억제제는 화합물, 항체, 항체 단편 또는 융합 폴리펩티드 (예를 들어, Fc 융합체, 예컨대 CTLA4-Fc 또는 LAG3-Fc), 안티센스 분자, 리보자임 또는 RNAi 분자, 또는 저분자량 유기 분자일 수 있다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 방법은 단독으로 또는 임의의 조합으로 eIF4A 억제제를 하기 면역 억제 성분 중 어느 하나의 1종 이상의 억제제와 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, eIF4A 억제제는 PD-1 억제제, 예를 들어 PD-1-특이적 항체 또는 그의 결합 단편, 예컨대 피딜리주맙, 니볼루맙 (키트루다(Keytruda), 이전에 MDX-1106), 펨브롤리주맙 (옵디보(Opdivo), 이전에 MK-3475), MEDI0680 (이전에 AMP-514), AMP-224, BMS-936558 또는 그의 임의의 조합과 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, eIF4A 억제제는 PD-L1 특이적 항체 또는 그의 결합 단편, 예컨대 BMS-936559, 두르발루맙 (MEDI4736), 아테졸리주맙 (RG7446), 아벨루맙 (MSB0010718C), MPDL3280A 또는 그의 임의의 조합과 조합되어 사용된다.
일부 실시양태에서, eIF4A 억제제는 LAG3 억제제, 예컨대 LAG525, IMP321, IMP701, 9H12, BMS-986016 또는 그의 임의의 조합과 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, eIF4A 억제제는 CTLA4의 억제제와 조합되어 사용된다. 특정한 실시양태에서, eIF4A 억제제는 CTLA4 특이적 항체 또는 그의 결합 단편, 예컨대 이필리무맙, 트레멜리무맙, CTLA4-Ig 융합 단백질 (예를 들어, 아바타셉트, 벨라타셉트) 또는 그의 임의의 조합과 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, eIF4A 억제제는 B7-H3 특이적 항체 또는 그의 결합 단편, 예컨대 에노블리투주맙 (MGA271), 376.96, 또는 둘 다와 조합되어 사용된다. B7-H4 항체 결합 단편은 예를 들어 문헌 [Dangaj et al., Cancer Res. 73:4820, 2013]에 기재된 바와 같은 scFv 또는 그의 융합 단백질, 뿐만 아니라 미국 특허 번호 9,574,000 및 PCT 특허 공개 번호 WO 2016/40724 및 WO 2013/025779에 기재된 것들일 수 있다.
일부 실시양태에서, eIF4A 억제제는 CD244의 억제제와 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, eIF4A 억제제는 BLTA, HVEM, CD160의 억제제, 또는 그의 임의의 조합과 조합되어 사용된다. 항-CD-160 항체는 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 2010/084158에 기재된다.
더 많은 실시양태에서, eIF4A 억제제는 TIM3의 억제제와 조합되어 사용된다.
보다 더 많은 실시양태에서, eIF4A 억제제는 Gal9의 억제제와 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, eIF4A 억제제는 아데노신 신호전달의 억제제, 예컨대 디코이 아데노신 수용체와 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, eIF4A 억제제는 A2aR의 억제제와 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, eIF4A 억제제는 KIR의 억제제, 예컨대 리릴루맙 (BMS-986015)과 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, eIF4A 억제제는 억제 시토카인 (전형적으로, TGFβ 이외의 시토카인) 또는 Treg 발생 또는 활성의 억제제와 조합되어 사용된다.
일부 실시양태에서, eIF4A 억제제는 IDO 억제제, 예컨대 레보-1-메틸 트립토판, 에파카도스타트 (INCB024360; Liu et al., Blood 115:3520-30, 2010), 에브셀렌 (Terentis et al., Biochem. 49:591-600, 2010), 인독시모드, NLG919 (Mautino et al., American Association for Cancer Research 104th Annual Meeting 2013; Apr 6-10, 2013), 1-메틸-트립토판 (1-MT)-티라-파자민, 또는 그의 임의의 조합과 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, eIF4A 억제제는 아르기나제 억제제, 예컨대 N(오메가)-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르 (L-NAME), N-오메가-히드록시-노르-l-아르기닌 (노르-NOHA), L-NOHA, 2(S)-아미노-6-보로노헥산산 (ABH), S-(2-보로노에틸)-L-시스테인 (BEC), 또는 그의 임의의 조합과 조합되어 사용된다.
일부 실시양태에서, eIF4A 억제제는 VISTA의 억제제, 예컨대 CA-170 (큐리스(Curis), 매사추세츠주 렉싱턴)과 조합되어 사용된다.
일부 실시양태에서, eIF4A 억제제는 TIGIT의 억제제 예컨대, 예를 들어, COM902 (컴퓨젠(Compugen), 캐나다 온타리오주 토론토), CD155의 억제제, 예컨대, 예를 들어, COM701 (컴퓨젠), 또는 둘 다와 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, eIF4A 억제제는 PVRIG, PVRL2의 억제제, 또는 둘 다와 조합되어 사용된다. 항-PVRIG 항체는 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 2016/134333에 기재된다. 항-PVRL2 항체는 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 2017/021526에 기재된다.
특정 실시양태에서, eIF4A 억제제는 LAIR1 억제제와 조합되어 사용된다.
더 많은 실시양태에서, eIF4A 억제제는 CEACAM-1, CEACAM-3, CEACAM-5의 억제제, 또는 그의 임의의 조합과 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, eIF4A 억제제는 자극 면역 체크포인트 분자의 활성을 증가시키는 작용제 (즉, 효능제)와 조합되어 사용된다. 예를 들어, eIF4A 억제제는 CD137 (4-1BB) 효능제 (예컨대, 예를 들어, 우렐루맙), CD134 (OX-40) 효능제 (예컨대, 예를 들어, MEDI6469, MEDI6383 또는 MEDI0562), 레날리도미드, 포말리도미드, CD27 효능제 (예컨대, 예를 들어, CDX-1127), CD28 효능제 (예컨대, 예를 들어, TGN1412, CD80 또는 CD86), CD40 효능제 (예컨대, 예를 들어, CP-870,893, rhuCD40L 또는 SGN-40), CD122 효능제 (예컨대, 예를 들어, IL-2), GITR의 효능제 (예컨대, 예를 들어, PCT 특허 공개 번호 WO 2016/054638에 기재된 인간화 모노클로날 항체) 또는 ICOS (CD278)의 효능제 (예컨대, 예를 들어, GSK3359609, mAb 88.2, JTX-2011, Icos 145-1 또는 Icos 314-8), 또는 그의 임의의 조합과 조합되어 사용될 수 있다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 방법은 단독으로 또는 임의의 조합으로, eIF4A 억제제를 상기 중 임의의 것을 포함한 자극 면역 체크포인트 분자의 1종 이상의 효능제와 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 조합 요법은 eIF4A 억제제, 및 비-염증발생 고형 종양, 방사선 치료, 수술, 화학요법제, 시토카인, RNAi, 또는 그의 임의의 조합에 의해 발현된 암 항원에 특이적인 항체 또는 그의 항원 결합-단편 중 1종 이상을 포함하는 2차 요법을 투여하는 것을 포함한다.
암 요법에 유용한 예시적인 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Galluzzi et al., Oncotarget 5(24):12472-12508, 2014]에 기재된 모노클로날 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 조합 요법 방법은 eIF4A 억제제를 투여하고 방사선 치료 또는 수술을 추가로 투여하는 것을 포함한다. 방사선 요법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, X선 요법, 예컨대 감마-조사, 및 방사성제약 요법을 포함한다. 대상체에서 주어진 암 또는 비-염증발생 고형 종양을 치료하기에 적절한 수술 및 외과적 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 조합 요법 방법은 eIF4A 억제제를 투여하고 화학요법제를 추가로 투여하는 것을 포함한다. 화학요법제는 염색질 기능의 억제제, 토포이소머라제 억제제, 미세관 억제 약물, DNA 손상 작용제, 항대사물 (예컨대 폴레이트 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 및 당-변형된 유사체), DNA 합성 억제제, DNA 상호작용제 (예컨대 삽입제), 및 DNA 복구 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 화학요법제는 비제한적으로 하기 군을 포함한다: 항대사물/항암제, 예컨대 피리미딘 유사체 (5-플루오로우라실, 플록수리딘, 카페시타빈, 겜시타빈 및 시타라빈) 및 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 및 관련 억제제 (메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신 (클라드리빈)); 빈카 알칼로이드 (빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈)를 포함한 항증식제 / 항유사분열제, 미세관 파괴제 예컨대 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈, 에피포도필로톡신 (에토포시드, 테니포시드), DNA 손상 작용제 (악티노마이신, 암사크린, 안트라시클린, 블레오마이신, 부술판, 캄프토테신, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 헥사메틸멜라민옥살리플라틴, 이포스파미드, 멜팔란, 메클로레타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 플리카마이신, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테모졸라미드, 테니포시드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 에토포시드 (VP 16)); 항생제 예컨대 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 이다루비신, 안트라시클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신) 및 미토마이신; 효소 (L-아스파라긴을 전신 대사하고 그 자신의 아스파라긴을 합성하는 능력을 갖지 않는 세포를 박탈시키는 L-아스파라기나제); 항혈소판제; 항증식 / 항유사분열 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 (메클로레타민, 시클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 술포네이트-부술판, 니트로소우레아 (카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라제네스-다카르바지닌 (DTIC); 항증식/항유사분열 항대사물, 예컨대 폴산 유사체 (메토트렉세이트); 백금 배위 착물 (시스플라틴, 카르보플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체 (에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 닐루타미드) 및 아로마타제 억제제 (레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제 (헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소용해제 (예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙; 항이동제; 항분비제 (브레벨딘); 면역억제제 (시클로스포린, 타크롤리무스 (FK-506), 시롤리무스 (라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 항혈관신생 화합물 (TNP470, 게니스테인) 및 성장 인자 억제제 (혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 억제제, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 공여자; 안티-센스 올리고뉴클레오티드; 항체 (트라스투주맙, 리툭시맙); 키메라 항원 수용체; 세포 주기 억제제 및 분화 유도제 (트레티노인); mTOR 억제제, 토포이소머라제 억제제 (독소루비신 (아드리아마이신), 암사크린, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸 (CPT-11) 및 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸), 코르티코스테로이드 (코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸페드니솔론, 프레드니손, 및 프레니솔론); 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능장애 유도제, 독소 예컨대 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스 외독소, 보르데텔라 페르투시스 아데닐레이트 시클라제 독소, 또는 디프테리아 독소, 및 카스파제 활성화제; 및 염색질 파괴제.
시토카인은 항암 활성에 대한 숙주 면역 반응을 조작하기 위해 점점 더 많이 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Floros & Tarhini, Semin. Oncol. 42(4):539-548, 2015]을 참조한다. 면역 항암 또는 항종양 반응을 촉진하는 데 유용한 시토카인은 예를 들어, 단독으로 또는 임의의 조합으로, IFN-α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-24, 및 GM-CSF를 포함한다.
또 다른 암 요법 접근법은 종양유전자, 및 암 세포에 의한 성장, 유지, 증식, 및 면역 회피에 필요한 다른 유전자의 발현을 감소시키는 것을 수반한다. RNA 간섭, 및 특히 마이크로RNA (miRNA) 소형 억제 RNA (siRNA)의 사용은 암 유전자의 발현을 녹 다운시키기 위한 접근법을 제공한다. 예를 들어, 문헌 [Larsson et al., Cancer Treat. Rev. 16(55):128-135, 2017]을 참조한다. 암 요법을 위한 RNA를 제조 및 사용하는 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 치료제 중 임의의 것 (예를 들어, eIF4A 억제제, 면역 억제 성분의 억제제, 자극 면역 체크포인트 분자의 효능제, 항종양 림프구, 화학요법제, 방사선 요법, 수술, 시토카인, 또는 억제 RNA)이 치료 과정에 걸쳐 대상체에게 1회 또는 1회 초과로 투여될 수 있고, 조합으로는, 대상체에게 임의의 순서로 또는 임의의 조합으로 투여될 수 있다. 조성물의 적절한 용량, 적합한 지속기간, 및 투여 빈도는 환자의 상태; 종양 또는 암의 크기, 유형, 확산, 성장, 및 중증도; 활성 성분의 특정한 형태; 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다.
본원에 개시된 방법 및 조성물은 비-염증발생 고형 종양과 연관된 암을 포함한 1종 이상의 형태의 암을 치료하는 데 유용할 수 있다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 비-염증발생 고형 종양은 육종, 암종, 신경교종, 림프종, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 치료되는 대상체는 두경부암, 흑색종, 췌장암, 담관암종, 간세포성암, 유방암, 위암, 비소세포 폐암, 전립선암, 식도암, 중피종, 소세포 폐암, 결장직장암, 교모세포종, 또는 그의 임의의 조합을 갖거나, 또는 갖는 것으로 의심된다. 특정 실시양태에서, 암은 아스킨 종양, 포도상 육종, 연골육종, 유잉 육종, PNET, 악성 혈관내피종, 악성 슈반세포종, 골육종, 폐포 연부 육종, 혈관육종, 엽상 낭육종, 융기성 피부섬유육종 (DFSP), 데스모이드 종양, 결합조직형성 원형 소세포 종양, 상피양 육종, 골격외 연골육종, 골격외 골육종, 섬유육종, 위장 기질 종양 (GIST), 혈관주위세포종, 혈관육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 림프육종, 미분화 다형성 육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 신경섬유육종, 횡문근육종, 활막 육종, 미분화 다형성 육종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 증식성 위벽염, VIP종, 담관암종, 간세포성 암종, 선양 낭성 암종, 신세포 암종, 그라비츠 종양, 상의세포종, 성상세포종, 핍지교종, 뇌간 신경교종, 시신경 신경교종, 혼합형 신경교종, 호지킨 림프종, B-세포 림프종 예컨대 비-호지킨 림프종 (NHL) (버킷 림프종, 소림프구성 림프종 (SLL), 미만성 대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종, 및 외투 세포 림프종 포함), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, CD37+ 수지상 세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 비장 변연부 림프종, 점막-연관 (MALT) 림프성 조직의 결절외 변연부 B-세포 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종, 혈관내 대 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 성인 T-세포 림프종, 결절외 NK/T-세포 림프종, 비강 유형, 장병증-연관 T-세포 림프종, 간비장 T-세포 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 세자리 증후군, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
대상체에게 치료 유효량의 eIF4A 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 비-염증발생 고형 종양 내 세포의 세포외 매트릭스를 파괴하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 비-염증발생 고형 종양 내 세포의 세포외 매트릭스를 파괴하는 방법은 (a) 로카글라메이트 또는 그의 유도체, 또는 (b) 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 유효량의 eIF4A 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
여기서:
X는 CR6R7, O, S, NH, N(C1-C8)알킬, C(O), C=CR6R7, N(CO)R8, S(O) 또는 S(O)2이고;
Y는 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1 및 R2는 독립적으로 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고;
R3a, R3b, R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C8(알킬), (C1-C8)할로알킬, C2-C8(알케닐), (C2-C8)알키닐, OR9, NHR9, NR9R9, [(C1-C8)알킬렌]OR9, [(C1-C8)알킬렌]NHR9, [(C1-C8)알킬렌]NR9R9, C(O)R8, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1-C8)알킬렌]NHR9, C(O)[(C1-C8)알킬렌]NR9R9, CO2R9, C(S)NHR9, C(S)NR9R9, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO2NHR9, SO2NR9R9, NH(CO)R8, NR9(CO)R8, NH(CO)NHR9, NH(CO)NR9R9, NR9(CO)NHR9, NR9(CO)NR9R9, P(O)(OH)(OR9), P(O)(OR9)(OR9), 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R3a 및 R3b, 및 R4a 및 R4b는 독립적으로 조합되어 옥소 또는 알케닐, 또는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하거나; 또는
R3a 및 R4a, R3b 및 R4b, 또는 R4a 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하거나; 또는
R2 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 비시클릭 고리계를 형성하고;
R5는 H, 할로겐, OH, CN, N3, SR9, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알키닐, NHC(O)(C1-C8)알킬 또는 헤테로아릴이고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, CN, 할로겐, OR9, SR9, (C1-C8)알킬, NH(R9) 또는 NR9R9이고;
R8은 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, 시클로알킬, O(시클로알킬), 헤테로시클릴, O(헤테로시클릴), 아릴, O(아릴), 헤테로아릴 또는 O(헤테로아릴)이고;
R9는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, [(C1-C8)알킬렌] 헤테로시클릴, 아릴, [(C1-C8)알킬렌] 아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 NR9R9, [(C1-C8)알킬렌]NR9R9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1-C8)알킬렌]NR9R9, C(S)NR9R9, SO2NR9R9, NH(CO)NR9R9 또는 NR9(CO)NR9R9의 2개의 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
여기서 임의의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴은 OH, CN, SH, SO2NH2, SO2(C1-C4)알킬, SO2NH(C1-C4)알킬, 할로겐, NH2, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2, C(O)NH2, COOH, COOMe, 아세틸, (C1-C8)알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로알킬, 티오알킬, 시아노메틸렌, 알킬아미닐, NH2-C(O)-알킬렌, NH(Me)-C(O)-알킬렌, CH2-C(O)-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, 알킬카르보닐아미닐, CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-OH, CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-NH2 또는 CH2-아릴-알콕시로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
여기서 임의의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 옥소로 임의로 치환되고;
"m" 및 "p"는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
여기서 Y가 6-원 아릴인 경우에, X는 O가 아니다.
특정한 실시양태에서, eIF4A 억제제는 하기 화학식에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이다.
용도
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 비-염증발생 고형 종양을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 eIF4A 억제제 중 임의의 것의 용도를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 비-염증발생 고형 종양과 연관된 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 eIF4A 억제제의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 의약의 제조에 유용한 eIF4A 억제제는 (a) 로카글라메이트 또는 그의 유도체 또는 (b) 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
여기서:
X는 CR6R7, O, S, NH, N(C1-C8)알킬, C(O), C=CR6R7, N(CO)R8, S(O) 또는 S(O)2이고;
Y는 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1 및 R2는 독립적으로 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고;
R3a, R3b, R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C8(알킬), (C1-C8)할로알킬, C2-C8(알케닐), (C2-C8)알키닐, OR9, NHR9, NR9R9, [(C1-C8)알킬렌]OR9, [(C1-C8)알킬렌]NHR9, [(C1-C8)알킬렌]NR9R9, C(O)R8, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1-C8)알킬렌]NHR9, C(O)[(C1-C8)알킬렌]NR9R9, CO2R9, C(S)NHR9, C(S)NR9R9, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO2NHR9, SO2NR9R9, NH(CO)R8, NR9(CO)R8, NH(CO)NHR9, NH(CO)NR9R9, NR9(CO)NHR9, NR9(CO)NR9R9, P(O)(OH)(OR9), P(O)(OR9)(OR9), 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R3a 및 R3b, 및 R4a 및 R4b는 독립적으로 조합되어 옥소 또는 알케닐, 또는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하거나; 또는
R3a 및 R4a, R3b 및 R4b, 또는 R4a 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하거나; 또는
R2 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 비시클릭 고리계를 형성하고;
R5는 H, 할로겐, OH, CN, N3, SR9, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알키닐, NHC(O)(C1-C8)알킬 또는 헤테로아릴이고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, CN, 할로겐, OR9, SR9, (C1-C8)알킬, NH(R9) 또는 NR9R9이고;
R8은 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, 시클로알킬, O(시클로알킬), 헤테로시클릴, O(헤테로시클릴), 아릴, O(아릴), 헤테로아릴 또는 O(헤테로아릴)이고;
R9는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, [(C1-C8)알킬렌] 헤테로시클릴, 아릴, [(C1-C8)알킬렌] 아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 NR9R9, [(C1-C8)알킬렌]NR9R9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1-C8)알킬렌]NR9R9, C(S)NR9R9, SO2NR9R9, NH(CO)NR9R9 또는 NR9(CO)NR9R9의 2개의 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
여기서 임의의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴은 OH, CN, SH, SO2NH2, SO2(C1-C4)알킬, SO2NH(C1-C4)알킬, 할로겐, NH2, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2, C(O)NH2, COOH, COOMe, 아세틸, (C1-C8)알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로알킬, 티오알킬, 시아노메틸렌, 알킬아미닐, NH2-C(O)-알킬렌, NH(Me)-C(O)-알킬렌, CH2-C(O)-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, 알킬카르보닐아미닐, CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-OH, CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-NH2 또는 CH2-아릴-알콕시로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
여기서 임의의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 옥소로 임의로 치환되고;
"m" 및 "p"는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
여기서 Y가 6-원 아릴인 경우에, X는 O가 아니다.
특정한 실시양태에서, eIF4A 억제제는 하기 화학식에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이다.
실시예
실시예 1
종양 기질 재형성에 대한 eIF4A 억제제의 효과
Cmp1 및 Cmp2는 5'-비번역 영역 (UTR) 내에 특정 폴리퓨린 모티프를 갖는 mRNA에 대한 eIF4A 결합의 가역적 증진을 통해 eIF4A를 조절하는 강력하고 서열-선택적인 eIF4A 억제제이다. 종양단백질 발현은 단백질 합성의 수준에서 엄격하게 제어되고, eIF4A, eIF4E 및 eIF4G로 이루어진 복합체인 진핵 번역 개시 인자 4F (eIF4F)에 의해 대부분 조절된다. eIF4F는 mRNA의 40S 리보솜 서브유닛으로의 동원을 촉매하여 48S 개시 복합체를 형성한다. 번역 개시 인자 eIF4A는 RNA 듀플렉스의 ATP-의존성 풀림을 촉매하고 개시 코돈을 만날 때까지 43S 리보솜 복합체가 5'-UTR 내를 스캐닝하는 것을 용이하게 하는 ATP-의존성 헬리카제의 "DEAD 박스" 패밀리의 구성원이다.
근섬유모세포는 종양 성장, 혈관화, 및 전이와 연관된 것으로 여겨진다 (예를 들어, 문헌 [Webber et al., Cancer Res. 70:9621, 2010] 참조). TGFβ-매개된 섬유모세포에서 근섬유모세포로의 전환 및 세포외 매트릭스의 성분을 억제하는 Cmp1 또는 Cmp2의 능력을 섬유모세포에서 평가하였다.
간략하게, 섬유모세포 (론자(Lonza) #CC-2512; 세포 계대 번호 2 내지 5가 모든 실험에 사용됨)를 시딩하고 (제0일), 10% 소 태아 혈청 (FBS), 페니실린, 스트렙토마이신 및 글루타맥스 (인비트로젠(Invitrogen))로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)에서 37℃에서 5% CO2를 갖는 가습 인큐베이터에서 밤새 배양하였다. 제1일에, 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 세척한 다음, 48시간 동안 페니실린, 스트렙토마이신, 및 글루타맥스로 보충된 신선한 무혈청 DMEM에서 인큐베이션하였다. 제3일에, 세포를 세척하고, 이어서 eIF4A 억제제 Cmp1 또는 Cmp2 (0, 1.5, 4, 13, 또는 40 nM) 및 10 ng/ml TGFβ를 함유하는 신선한 무혈청 DMEM을 첨가하고, 24시간 동안 배양하였다. 대조군은 비처리된 세포 및 TGFβ만으로 처리된 세포를 포함하였다.
24-시간 인큐베이션 기간 후에, 섬유모세포 전환 및 세포외 매트릭스 성분의 생산에 대한 eIF4A 억제의 효과를 평가하였다. 평활근 액틴 (α-SMA) 단백질 수준을 웨스턴 블롯에 의해 분석하였다. 프로콜라겐 유형 1 C-펩티드 (PIPC) 수준을 배양 배지를 수집하고, 원심분리하여 세포 파편을 펠릿화하고, 제조업체의 지침에 따라 (PIP) EIA 키트 (클론테크(Clontech), Cat. No. MK101)를 사용하여 정량화함으로써 분석하였다.
결과
TGFβ로의 24-시간 처리에 의한 섬유모세포의 근섬유모세포로의 전환을 TGFβ-유도된 근섬유모세포 분화 마커인 평활근 액틴 (α-SMA)의 발현에 의해, 및 세포외 매트릭스 성분 예컨대 콜라겐 유형 I의 생산에 의해 평가하였다. 24-시간 TGFβ 처리 후 웨스턴 블롯에 의한 α-SMA 단백질 수준의 분석은 섬유모세포 전환에 상응하는 α-SMA의 증가, 뿐만 아니라 세포외 매트릭스 프로콜라겐 생산의 증가를 확인시켜 주었다. 세포의 TGFβ 및 eIF4A 억제제 (Cmp1 또는 Cmp2)와의 공동-인큐베이션은 α-SMA 단백질 수준의 용량-의존성 감소를 유발하여, 보다 높은 Cmp1 또는 Cmp2 농도에서의 α-SMA 대 β-액틴의 비가 비전환된, 비처리된 섬유모세포의 것에 근접하도록 하였다 (도 1). eIF4A 억제제 (Cmp1 또는 Cmp2)로의 처리는 또한 세포외 매트릭스의 성분인 프로콜라겐 유형 I 분비의 증가를 차단하였다 (도 2a 및 2b).
결론
TGFβ-매개 섬유모세포의 근섬유모세포로의 전환의 특징은 α-SMA 및 세포외 매트릭스 성분 예컨대 콜라겐의 증가이다. eIF4A 억제제 Cmp1 또는 Cmp2의 TGFβ와의 공-투여는, α-평활근 액틴의 억제에 의해 관찰된 바와 같이, 섬유모세포에서 근섬유모세포로의 전환을 차단하였다. Cmp1 및 Cmp2는 또한, 유형 1 프로콜라겐의 증가된 수준의 억제에 의해 입증된 바와 같이, 분화 동안 상향조절되는 세포외 매트릭스 성분의 생산을 억제하는 것으로 관찰되었다.
실시예 2
TGFβ 및 세포외 매트릭스 생산에 대한 eIF4A 억제의 효과
간략하게, 섬유모세포 (론자 #CC-2512; 세포 계대 번호 2 내지 5가 모든 실험에 사용됨)를 시딩하고 (제0일), 10% 소 태아 혈청 (FBS), 페니실린, 스트렙토마이신 및 글루타맥스 (인비트로젠)로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)에서 37℃에서 5% CO2를 갖는 가습 인큐베이터에서 밤새 배양하였다. 제1일에, 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 세척한 다음, 72시간 동안 페니실린, 스트렙토마이신, 및 글루타맥스로 보충된 신선한 무혈청 DMEM에서 인큐베이션하였다. 제4일에, 세포를 세척하고, 이어서 10 ng/ml TGFβ를 함유하는 신선한 무혈청 DMEM을 첨가하고, 24시간 동안 배양하였다. 제5일에, 세포를 세척하고, 이어서 eIF4A 억제제 Cmp1 (0, 1.2, 3.7, 11.1, 33.3 또는 100 nM)을 함유하는 신선한 무혈청 DMEM을 첨가하고, 배양하였다. 대조군은 비처리된 세포를 포함하였다. eIF4A 억제제의 첨가-후 48시간에, 300ul의 배양 배지를 수거하고, 원심분리하여 세포 파편을 펠릿화하고, -80℃에서 동결시켰다. 배양 배지 중 TGFβ1을 제조업체의 지침에 따라 인간 TGF-B1 ELISA 키트 (알앤디 시스템(R&D System) DY240-05)를 사용하여 정량화하였다. 프로콜라겐 유형 1 C-펩티드 (PIPC) 수준을 제조업체의 지침에 따라 (PIP) EIA 키트 (클론테크, Cat. No. MK101)를 사용하여 분석하였다.
결과
형질전환 성장 인자-β의 외인성 첨가를 사용하여 근섬유모세포를 분화시키고 활성화시켰다. 사전-형성된 근섬유모세포로부터의 TGFβ 분비를 억제하는 Cmp1의 능력을 ELISA 분석에 의해 평가하였다. 도 3a에 제시된 바와 같이, eIF4A 억제제 Cmp1로 48시간 동안 근섬유모세포를 처리하여 분비된 TGFβ의 수준을 용량-의존성 방식으로 감소시켰다. Cmp1 처리에 의한 TGFβ의 억제는 프로콜라겐 유형 I 수준의 상응하는 용량-의존성 감소로 이어졌다 (도 3b).
결론
사전-형성된 근섬유모세포는 TGFβ를 분비하여, 세포외 매트릭스 성분 예컨대 콜라겐 유형 I을 계속해서 발현시켰다. eIF4A 억제제 (Cmp1)로의 사전-형성된 근섬유모세포의 처리는 TGFβ 및 프로콜라겐 유형 I의 분비를 억제하였으며, 이는 eIF4A의 억제가 TGFβ 및 콜라겐 생산을 조절함으로써 종양 기질 재형성을 변경시킬 수 있다는 것을 나타낸다. 이들 데이터는 eIF4A 억제가 종양 내로의 T 세포 국재화 및 침윤에 영향을 미치는 잠재력을 갖는다는 것을 보여준다.
실시예 3
종양 침윤 림프구에 대한 Cmp1의 효과
기질-풍부 종양 유형 (예를 들어, 췌장관 선암종)은 치료하기에 고도로 어려운 암이다. 가용성 시토카인, 성장 인자, 프로테아제, 및 세포외 매트릭스 성분의 복잡한 네트워크는 종양 미세환경 내에서 협동적으로 상호작용하여, 암 세포 증식, 침습, 및 조기 전이를 지속시키고 유도할 뿐만 아니라, 치료 저항성을 매개한다. T 세포의 국재화 및 이동은 항종양 면역 감시를 위한 전제조건이다. T 세포는 종양에서보다 기질에서 더 효율적으로 축적되며, 기질 세포외 매트릭스는 T 세포의 이동을 제어하는 데 주요 역할을 하는 것으로 발견된다. 세포외 매트릭스 성분의 억제는 종양 내로의 T 세포 침윤을 증가시키며, 이는 기질 세포외 매트릭스가 T 세포의 위치결정 및 이동을 제어함으로써 항종양 면역에 영향을 미친다는 것을 입증한다.
종양 침윤 림프구에 대한 eIF4A 억제제의 효과를 평가하기 위해, 동종이식편 종양 모델을 사용하였다. 간략하게, 10% FBS로 보충된 DMEM에서 성장시킨 KPC-3 (마우스 췌장 암종) 세포를 지수 성장 동안 수거하고, 면역 적격 C57BL/6J 마우스에서의 종양 접종을 위해 계수하였다. 각각의 마우스에 성장 배지 중 세포 및 매트리겔(Matrigel)® 매트릭스 (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 캘리포니아주 산호세)를 1:1 비 (부피 대 부피)로 포함하는 0.1 mL 부피로 우측 측복부 영역에 0.1 x 106개의 KPC-3 종양 세포를 피하로 접종하였다. 종양을 연구 개시 전에 100-200 mm3으로 성장시켰다. 처리를 시작하기 전에, 모든 동물을 칭량하고, 종양 부피를 캘리퍼를 사용하여 측정하였다. 종양 부피가 임의의 주어진 처리의 유효성에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 종양이 유사한 크기에 도달한 후에 마우스를 비히클 및 시험 물품 처리군에 무작위로 할당하였다. 각각의 연구 군은 8마리의 마우스를 함유하였고, 각각의 군은 비히클 (D5W) 또는 Cmp1을 2가지 투여 스케줄 (17일 동안 0.33 mg/kg Q2D 및 1 mg/kg Q1W) 상에서 비경구 투여로 받았다. 처리 후에, 각각의 처리군으로부터의 4마리의 대표적인 동물에 대해 종양 생검을 수집하고, 포르말린-고정하고, 파라핀-포매시켰다. 종양 샘플을 절편화하고, 항-CD3 및 항-CD8 항체 또는 이소형 대조군으로 염색하였다. 헤마톡실린 핵 대조염색을 또한 적용하였다. 영상 분석 및 정량화를 이미지Dx(ImageDx)™를 사용하여 수행하였다. 비히클에 비해 eIF4A 억제제 처리에 대한 종양 샘플 내의 증가된 CD3+ 및 CD8+ T 세포 염색은 종양 내로 침윤하는 림프구의 증가를 나타낸다.
결과
면역 세포 침윤을 조절하는 Cmp1의 능력을 IHC 분석에 의해 마우스 KPC-3 종양 모델에서 생체내에서 평가하였다 (도 4a). 최소 CD3- 또는 CD8-양성 T 세포가 비히클 처리된 종양 샘플에서 검출되었다. 17일 동안 0.3 mg/kg Q2D 또는 1 mg/kg Q1W로의 Cmp1의 투여는 KPC-3 종양 샘플에서 CD3+ T 세포의 유의한 증가를 발생시켰다 (도 4b). CD8+ T 세포의 유의한 증가는 또한 1 mg/kg Q1W Cmp1로 처리된 동물에 대해 관찰되었다 (도 4c).
결론
기질 세포외 매트릭스는 T 세포의 국재화 및 이동을 제어함으로써 항종양 면역에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. eIF4A 억제제는 TGFβ 수준의 감소를 통해 기질 세포외 매트릭스를 변경시켜, 콜라겐 유형 I 수준을 하향-조절하는 것으로 관찰되었다. 췌장 KPC-3 종양 모델의 Cmp1로의 생체내 처리는 종양 내의 CD3+ 및 CD8+ T 세포의 증가를 발생시켰다. 이들 결과는 Cmp1이 세포외 매트릭스를 변경시키고 종양 침윤 림프구의 국재화에 영향을 미칠 수 있으며, 이것이 면역 반응을 도출하는 데 중요할 수 있다는 것을 시사한다.
상기 기재된 다양한 실시양태는 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있다. 2017년 5월 24일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/510,643을 포함하여, 본 명세서에 언급되고/거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 해외 특허, 해외 특허 출원 및 비-특허 공개는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 실시양태의 측면들은, 필요한 경우 추가 실시양태를 제공하기 위해 다양한 특허, 출원 및 공개의 개념을 사용하기 위해 변형될 수 있다.
이들 및 다른 변화가 상기 상세한 설명에 비추어 실시양태에 대해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용된 용어는 청구범위를 본 명세서 및 청구범위에 개시된 구체적 실시양태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되고, 이러한 청구범위가 부여하는 전체 범주의 등가물과 함께 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.
Claims (33)
- 대상체에서 비-염증발생 고형 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 eIF4A 억제제를 포함하는 제약 조성물로서, 상기 방법은 대상체에게 치료 유효량의 eIF4A 억제제를 투여함으로써 항종양 림프구에 의한 비-염증발생 고형 종양의 침윤을 촉진하는 것을 포함하는 것이며, 여기서 eIF4A 억제제는 하기 화학식에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인, 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, eIF4A 억제제가 경구로, 비경구로, 설하로, 협측으로, 정맥내로, 직접 종양내 주사를 통해, 또는 그의 임의의 조합으로 투여되는 것인 제약 조성물.
- 비-염증발생 고형 종양과 연관된 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 eIF4A 억제제를 포함하는 제약 조성물로서, 상기 방법은 상기 암을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 eIF4A 억제제를 투여하는 것을 포함하는 것이며, 여기서 eIF4A 억제제는 하기 화학식에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, eIF4A 억제제가 경구로, 비경구로, 설하로, 협측으로, 또는 종양내로 투여되는 것인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 비-염증발생 고형 종양이 육종, 암종, 신경교종, 림프종, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 대상체가 두경부암, 흑색종, 췌장암, 담관암종, 간세포성암, 유방암, 위암, 비소세포 폐암, 전립선암, 식도암, 중피종, 소세포 폐암, 결장직장암, 교모세포종, 또는 그의 임의의 조합을 갖거나, 또는 갖는 것으로 의심되는 것인 제약 조성물.
- 제6항에 있어서, 암이 아스킨 종양, 포도상 육종, 연골육종, 유잉 육종, PNET, 악성 혈관내피종, 악성 슈반세포종, 골육종, 폐포 연부 육종, 혈관육종, 엽상 낭육종, 융기성 피부섬유육종 (DFSP), 데스모이드 종양, 결합조직형성 원형 소세포 종양, 상피양 육종, 골격외 연골육종, 골격외 골육종, 섬유육종, 위장 기질 종양 (GIST), 혈관주위세포종, 혈관육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 림프육종, 미분화 다형성 육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 신경섬유육종, 횡문근육종, 활막 육종, 미분화 다형성 육종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 증식성 위벽염, VIP종, 담관암종, 간세포성 암종, 선양 낭성 암종, 신세포 암종, 그라비츠 종양, 상의세포종, 성상세포종, 핍지교종, 뇌간 신경교종, 시신경 신경교종, 혼합형 신경교종, 호지킨 림프종, B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종 (NHL), 버킷 림프종, 소림프구성 림프종 (SLL), 미만성 대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종, 및 외투 세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, CD37+ 수지상 세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 비장 변연부 림프종, 점막-연관 (MALT) 림프성 조직의 결절외 변연부 B-세포 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종, 혈관내 대 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 성인 T-세포 림프종, 결절외 NK/T-세포 림프종, 비강 유형, 장병증-연관 T-세포 림프종, 간비장 T-세포 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 세자리 증후군, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 대상체에서 비-염증발생 고형 종양을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 하기 화학식에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 eIF4A 억제제를 포함하는 제약 조성물.
- 비-염증발생 고형 종양과 연관된 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 하기 화학식에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 eIF4A 억제제를 포함하는 제약 조성물.
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