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KR102645399B1 - 유스카픽 에시드를 포함하는 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

유스카픽 에시드를 포함하는 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDF

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KR102645399B1
KR102645399B1 KR1020220092056A KR20220092056A KR102645399B1 KR 102645399 B1 KR102645399 B1 KR 102645399B1 KR 1020220092056 A KR1020220092056 A KR 1020220092056A KR 20220092056 A KR20220092056 A KR 20220092056A KR 102645399 B1 KR102645399 B1 KR 102645399B1
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muscle
acid
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preventing
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KR1020220092056A
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권민선
김정은
최수영
윤원일
Original Assignee
코스맥스엔에스 주식회사
코스맥스엔비티 주식회사
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Abstract

본 발명은 유스카픽 에시드를 포함하는 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 근육 소실 억제, 근육 에너지 생성 증가, 근육 단백질 합성 증가 활성을 나타내는 유스카픽 에시드를 이용한 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물, 건강기능식품 조성물 및/또는 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

Description

유스카픽 에시드를 포함하는 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 {COMPOSITION FOR IMPROVING MUSCULAR FUNCTION, OR PREVENTING, AMELIORATING OR TREATING MUSCLE DISEASE COMPRISING EUSCAPHIC ACID}
본 발명은 유스카픽 에시드를 포함하는 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 근육 소실 억제, 근육 에너지 생성 증가, 근육 단백질 합성 증가 활성을 나타내는 유스카픽 에시드를 이용한 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물, 건강기능식품 조성물 및/또는 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
근위축(Muscle atrophy)이란 근육량의 점진적 감소에 의하여 발생하는 것으로, 근육의 약화 및 퇴행을 일컫는다(Cell, 119(7): 907-910, 2004). 근위축은 비활동, 산화적 스트레스 또는 만성 염증 등에 의해 촉진되며 근육기능과 운동 능력을 약화시킨다(Clinical Nutrition, 26(5): 524-534, 2007).
이와 관련하여, 근육 기능을 결정짓는 가장 중요한 요소는 근육량이며, 이는 근육 단백질 합성과 분해의 균형에 의해 유지된다. 근위축증은 단백질 분해가 합성보다 더 일어날 때 발생한다(The International Journal of Biochemistry and Cell Biology, 37(10): 1985-1996, 2005).
근육 크기는 근육 내에서 일어나는 동화작용(anabolism)이나 이화작용(catabolism)을 유도하는 세포 내 신호전달 과정(signaling pathways)에 의해 조절되며 근육 단백질의 분해보다 합성을 유도하는 신호전달 반응이 많이 일어날 경우 근육 단백질 합성이 증가 되는데, 이는 근육 단백질 증가에 따른 근육 크기 증가(hypertrophy, 근비대)나 근섬유 수 증가(hyperplasia)로 나타난다(The Korea Journal of Sports Science, 20(3): 1551-1561, 2011).
근비대 유도 인자들은 근 세포 내에서 PI3K(phosphatidylinositol-3 kinase)/Akt pathway의 자극을 기점으로 다운스트림(downstream) 단백질을 인산화 시킴으로써 단백질 합성을 유도한다. 이 중 PI3K/Akt 신호전달에 의한 mTOR(mammalian target of rapamycin)의 활성은 세포 내에서 다양한 성장 신호를 통합하는 주요 성장 신호전달 기전으로 인정되고 있다. mTOR의 활성화는 두 개의 다운스트림 타켓인 4E-BP1(4E-binding protein)과 p70S6K(phosphorylated 70-kDa ribosomal S6 kinase)를 활성화시킴으로써 근 단백질 합성을 유도하여 근육량 증가에 기여할 수 있다(The Korea Journal of Sports Science, 20(3): 1551-1561, 2011; The International Journal of Biochemistry and Cell Biology, 43(9): 1267-1276, 2011).
에너지 소비를 촉진하여 근 기능을 향상시키기 위한 대표적인 방법 중의 하나로, 미토콘드리아에 의한 지방산 산화(fatty acid oxidation)를 증가시켜 ATP 에너지를 생성시키는 방법이 있다. 이를 관장하는 미토콘드리아의 수와 능력은 PGC-1α(peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1 alpha) 보조활성자에 의해 조절되고 PGC-1α 활성은 SIRT1(sirtuin 1)에 의해 조절 되는 것으로 밝혀졌다(EMBO. J., 26:1913-1923, 2007, Cell Metab., 1: 361-370, 2005).
전사 인자(Transcription factor)인 FoxO(forhead box)가 세포질에서 핵 내로 이동하면 단백질 분해에 관여하는 E3 유비퀴틴 리가아제(E3 ubiquitin ligase) 인자 Atrogin-1/MAFbx(muscle atrophy F-box)와 MuRF-1(muscle RING-finger protein-1)의 발현을 증가시킨다(Dis. Model. Mech., 6: 25-39, 2013). 이들의 발현량이 증가하면 근육 내의 단백질 분해가 촉진되어 근육량이 줄어들게 된다. 따라서, Atrogin-1/MAFbx 및 MuRF-1의 발현 억제는 근육 단백질 양의 소실을 경감시켜 정상적 근육의 기능을 유지시키게 한다.
근육세포의 분화와 근육 형성은 다양한 근육 조절 인자(Muscle regulatory factors)에 의해 조절된다. 그 중, MyoD는 근육 특이 유전자의 발현을 개시하게 하고 근육위성세포(muscle satellite cells)가 근원세포(myoblast)로 분화하는 것을 유도한다. MyoD의 활성에 의한 미오게닌(myogenin) 발현의 유도는 근원세포의 결합(fusion)에 가장 중요한 요소로, 근관세포(myotube)의 형성에 관여한다. 이와 같은 과정을 통해 형성된 근섬유는 다발을 이루어 최종적으로 근육을 형성하게 된다 (Zanou N and Gailly P, Cellular and Molecular Life Sciences, 70:4117-4130, 2013).
급속한 노인 인구의 증가로 노인 질환 관련 치료제 개발에 연구 투자가 집중되고 있는 가운데, 세계보건기구 (WHO)에서는 골격근 위축과 관련된 근감소증을 2017년 질병코드(ICD-10-CM)로 만들어 이에 대한 치료제 개발이 활발히 이루어지고 있으나, 현재까지 근감소증 치료 용도로 미국 FDA 허가를 받은 의약품은 전무한 실정이다.
대한민국 공개특허 제10-2022-0061070호 대한민국 공개특허 제10-2021-0122125호
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 유스카픽 에시드가 근육 소실, 근육 에너지 생성 또는 근육 단백질 합성에 관여하는 다양한 지표를 조절하여, 근육 소실 억제, 근육 에너지 생성 증가 또는 근육 단백질 합성 증가 효과를 나타냄을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
이에 따라, 본 발명은 유스카픽 에시드(Euscaphic acid)를 이용한 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상술한 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 유스카픽 에시드(Euscaphic acid) 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 유스카픽 에시드(Euscaphic acid) 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 유스카픽 에시드(Euscaphic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 근육 질환은 근 기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환일 수 있다.
또한, 상기 근육 질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(musculardystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia) 및 근육감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 상기 유스카픽 에시드, 이의 식품학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 염은 다음의 i) 내지 iii) 중 어느 하나 이상의 효과를 나타낼 수 있다:
i) 근육 소실 억제 효과;
ii) 근육 에너지 생성 증가 효과; 및
iii) 근육 단백질 합성 증가 효과.
본 발명에 따른 유스카픽 에시드를 포함하는 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 근육 소실에 관여하는 E3 유비퀴틴 리가아제(E3 ubiquitin ligase) 인자인 Atrogin-1와 MuRF-1를 하향 조절하고, 근 단백질 합성에 관여하는 mTOR와 에너지 대사에 관여하는 PGC-1α, 그리고 근육 분화에 관여하는 MyoD 및 Myogenin을 상향 조절함으로써, 근육 소실 억제, 근육 에너지 생성 증가 및 근육 단백질 합성 증가 활성을 나타내어, 근 기능을 개선시킴과 동시에 근 기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환을 예방, 개선 또는 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 근육 줄기세포인 C2C12 세포에서 유스카픽 에시드 처리에 따른 근 소실 관련 마커(Atrogin-1 및 MuRF1)의 mRNA 발현 수준 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 근육 줄기세포인 C2C12 세포에서 유스카픽 에시드 처리에 따른 근 단백질 합성 관련 마커(mTOR), 에너지 대사 관련 마커(PGC-1α) 및 근육 분화 관련 마커(MyoD 및 Myogenin)의 mRNA 발현 수준 변화를 나타낸 그래프이다.
상술한 바와 같이, 현재까지 근감소증 치료 용도로 미국 FDA 허가를 받은 의약품은 전무한 실정이며, 이에 따라 근감소증 치료제로서 실질적으로 효과를 나타낼 수 있는 물질의 발굴이 여전히 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 유스카픽 에시드가 근 소실, 근육 에너지 생성 또는 근 단백질 합성에 관여하는 다양한 지표들을 조절하여 근 소실 억제, 근육 에너지 생성 증가 또는 근 단백질 합성 증가 활성을 나타냄을 확인하고, 유스카픽 에시드를 포함하는 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 유스카픽 에시드 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물 및/또는 유스카픽 에시드 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 식품 조성물에 있어서, 유효성분으로 포함되는 유스카픽 에시드 (Euscaphic acid)는 하기 [화학식 1]의 구조를 가지는 펜타사이클릭 트리테르페노이드 (pentacyclic triterpenoid) 화합물로, 송아지 DNA 중합효소 α (pol α) 및 래트 DNA 중합효소 β (pol β)를 억제하는 DNA 중합효소 억제제로 알려져 있으며 (Murakami C, et al. Novel anti-inflammatory compounds from Rubus sieboldii, triterpenoids, are inhibitors of mammalian DNA polymerases. Biochim Biophys Acta. 2002 Apr 29;1596(2):193-200.), 세포자멸사 (apoptosis)를 유도하는 것으로 알려져 있다 (Dai W, et al. Euscaphic acid inhibits proliferation and promotes apoptosis of nasopharyngeal carcinoma cells by silencing the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway. Am J Transl Res. 2019 Apr 15;11(4):2090-2098.).
[화학식 1]
본 발명의 식품 조성물에 있어서, 상기 유스카픽 에시드는 인공적으로 합성하여 사용하거나, 시판되는 것을 사용할 수 있다. 또한, 유스카픽 에시드를 포함하는 물질 또는 천연의 공급원 등으로부터 정제하여 사용할 수 있다.
용어 "정제된"의 사용으로, 유스카픽 에시드가 천연 유래로 얻을 수 있는 형태에 비하여 농축된 형태임을 의미하고자 한다. 정제된 성분들은 이들의 천연원으로부터 농축시키거나, 또는 화학적 합성 방법을 통해 얻을 수 있다.
본 발명에서, 용어 "근육 질환"은 근 기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환으로 당해 기술분야에 보고된 질병인 것이 바람직하며, 구체적으로 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia) 및 근육감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 근육 소모 또는 퇴화는 유전적 요인, 후천적 요인, 노화 등을 원인으로 발생하며, 근육 소모는 근육량의 점진적 손실, 근육, 특히 골격근 또는 수의근 및 심장근육의 약화 및 퇴행을 특징으로 한다.
E3 유비퀴틴 리가아제(E3 ubiquitin ligase) 인자 Atrogin-1/MAFbx(Muscle atrophy F-box)와 MuRF-1(Muscle RING-finger protein-1)은 단백질 분해에 관여하며, 이들의 발현량이 증가하면 근육 내 단백질 분해가 촉진되어 근육량이 감소하게 된다.
따라서, 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 유스카픽 에시드의 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방, 개선 또는 치료 효과를 확인하기 위해, 근육 줄기세포 C2C12에 덱사메타손을 처리하여 근 소실을 유도한 후 유스카픽 에시드를 처리하여 근 소실 관련 마커인 Atrogin-1 및 MuRF-1의 유전자 발현 수준 변화를 분석하였다. 그 결과, 도 1에서 확인되는 바와 같이 미처리 대조군(NC)에 비해 덱사메타손을 처리한 군(CTL)에서는 Atrogin-1과 MuRF1의 mRNA발현 수준이 현저하게 증가하여 근 소실이 유도되었음을 확인하였다. 이에 반해, 덱사메타손 처리 후 유스카픽 에시드를 처리한 모든 군에서는 덱사메타손에 의해 증가된 Atrogin-1 및 MuRF1 mRNA 발현 수준이 유스카픽 에시드 처리에 따라 현저하게 감소되었다. 유스카픽 에시드의 처리는 농도 의존적으로 이들 유전자의 발현 수준을 감소시켰다. 따라서, 본 발명에 따른 유스카픽 에시드는 근육 소실을 억제하는 활성을 통해 근 기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
mTOR 단백질은 인산화되어 활성화되었을 때, 세포 내의 PI3K/Akt 신호전달경로에서 근단백질 합성 및 근육량 증가에 관여하는 단백질의 활성화를 유도할 수 있음이 알려져 있다.
또한, PGC-1α는 근육 내 에너지대사를 조절하는 중요한 인자로 지방산 산화를 조절하고 미토콘드리아의 생합성 증진을 통해 에너지양을 증가시키게 된다. 또한, PGC-1α는 NRF1, TFAM, Sirt1 등과 같은 미토콘드리아의 증식과 에너지 항상성 조절 및 호흡 작용에 영향을 주는 전사 인자들을 활성화시키는 것으로 알려져 있다.
따라서, 본 발명의 다른 구체적인 일 실시예에서는 유스카픽 에시드의 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방, 개선 또는 치료 효과를 확인하기 위해, 근육 줄기세포인 C2C12에 유스카픽 에시드를 처리하여 근 단백질 합성 관련 마커인 mTOR와 에너지 대사 관련 마커인 PGC-1α의 유전자 발현 수준 변화를 분석하였다. 그 결과, 도 2에서 확인되는 바와 같이 미처리 대조군(CTL)에 비해 유스카픽 에시드를 처리한 군에서 mTOR 및 PGC-1α의 mRNA 발현 수준이 증가되었음을 확인하였다. 유스카픽 에시드의 처리는 농도 의존적으로 이들 유전자의 발현 수준을 증가시켰다. 따라서, 유스카픽 에시드는 근 단백질 합성 증가를 통해 근 단백질 형성에 도움을 주고, 미토콘드리아 매개 에너지 대사 조절인자들의 발현 증가를 통해 근육 에너지 생산에 도움을 주어 근 기능 개선 뿐만 아니라, 근 기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
MyoD은 근육 분화에 관여하는 중요한 단백질이고, Myogenin은 근육 세포에 특이적인 전사인자로 근육의 발달에 관여하는 단백질이다. 이 근원성 조절 인자 (Myogenic regulatory factor) 단백질의 mRNA 발현 증가는 근육 세포의 분화 및 단백질 합성을 유도하여 근육량을 증가시킨다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구체적인 일 실시예에서는 유스카픽 에시드의 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방, 개선 또는 치료 효과를 확인하기 위해, 근육 줄기세포인 C2C12에 유스카픽 에시드를 처리하여 근육 분화 관련 마커인 MyoD와 Myogenin의 유전자 발현 수준 변화를 확인하였다. 그 결과, 도 2에서 확인되는 바와 같이 미처리 대조군(CTL)에 비해 유스카픽 에시드를 처리한 군에서 MyoD와 Myogenin의 mRNA 발현 수준이 현저하게 증가되었음을 확인하였다. 유스카픽 에시드의 처리는 농도 의존적으로 이들 유전자의 발현 수준을 증가시켰다. 따라서, 유스카픽 에시드는 근육 분화 촉진을 통해 궁극적으로 근육 조직 형성에 효과를 나타내므로, 근 기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 근육 질환을 억제시키거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어 "개선"은 근육 질환 상태의 범위 및/또는 바람직하지 않은 임상적 징후가 감소되거나, 진행의 시간적 추이(time course)가 늦춰지거나 길어지는 것을 의미한다.
본 발명에서 용어 "근 기능"은 근육의 수축에 의해 힘을 발휘할 수 있는 능력을 의미하며, 근육이 저항을 이겨내기 위하여 최대한의 수축력을 발휘할 수 있는 근력; 근육이 주어진 중량에 얼마나 오랫동안 또는 얼마나 여러 번 수축과 이완을 반복할 수 있는지 나타내는 능력인 근 지구력; 및 단시간 내에 강한 힘을 발휘하는 능력인 순발력을 포함한다. 상기 근 기능은 근육량에 비례하며, 용어 "근 기능 개선"은 근육 소모 또는 퇴화로 인한 근 기능 저하를 보다 긍정적인 방향으로 향상시키는 것을 의미한다.
본 발명에서, 용어 "건강기능식품"은 "기능성 식품"및 "건강 식품"의 의미를 모두 포함한다.
본 발명에서, 용어 "기능성 식품(functional food)"은 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다.
본 발명에서 용어, "건강 식품(health food)"은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)는 건강 보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 기능성식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다. 상기 식품은 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
이러한 기능성 식품의 구체적인 예로, 상기 조성물을 이용하여 농산물, 축산물 또는 수산물의 특성을 살려 변형시키는 동시에 저장성을 좋게 한 가공식품을 제조할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 또한, 영양 보조제(nutritional supplement) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 형태로 제조될 수 있으며, 인간 또는 가축을 비롯한 동물을 취식 대상으로 한다.
상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 유스카픽 에시드를 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 영양보조제로는 이에 한정되지 않지만 캡슐, 타블렛, 환 등에 유스카픽 에시드를 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 상기 유스카픽 에시드를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용(건강음료)할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 상기 유스카픽 에시드를 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 유스카픽 에시드는 근 기능 개선 및/또는 근육 질환 예방, 개선 또는 치료에 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물이 건강음료 조성물로 이용되는 경우, 상기 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
유스카픽 에시드는 근 기능 개선 및/또는 근육 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물의 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 상기 효과를 얻기에 유효한 양으로, 예를 들어 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%인 것이 바람직하나, 이에 특별히 한정되는 것은 아니다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 제2 측면은 유스카픽 에시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 유효성분인 유스카픽 에시드에 대한 설명 및 이의 효과는 제1 측면에서 기술한 것과 동일하므로, 그 기재를 생략한다.
본 발명에서 용어 "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 근육 질환이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본원에서, 용어 "약학적으로 허용가능한"은 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말하며, 상기 염으로는 약제학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의하여 형성된 산 부가산염이 바람직하다.
상기 약학적으로 허용가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있으며, 상기 유기산은 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산을 포함한다. 무기산은 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 또는 붕산을 포함한다. 산 부가염은 바람직하게는 염산염 또는 아세트산염 형태일 수 있으며, 보다 바람직하게는 염산염 형태일 수 있다.
이외에도 추가적으로 염이 가능한 형태는 가바염, 가바펜틴염, 프레가발린염, 니코틴산염, 아디페이트염, 헤미말론산염, 시스테인염, 아세틸시스테인염, 메티오닌염, 아르기닌염, 라이신염, 오르니틴염 또는 아스파르트산염 등이 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있다. 또한, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 약학 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구적인 투여방법으로는 이에 제한되는 것은 아니나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장 내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화할 수 있다. 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 카보하이드레이트(예를 들어, 글루코스, 만노스, 수크로스, 또는 덱스트란 등), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제, 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 또는 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 약학 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등 포함), 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose), 덱스트로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 말티톨, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 예컨대, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다.
단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물 또는 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다.
또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있으며, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구적으로 투여하는 경우 본 발명의 약학 조성물은 적합한 비경구용 담체와 함께 주사제, 경피 투여제 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화 될 수 있다. 상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
경피 투여제의 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태가 포함된다. 상기에서 '경피 투여'는 약학적 조성물을 국소적으로 피부에 투여하여 약학적 조성물에 함유된 유효한 양의 활성성분이 피부 내로 전달되는 것을 의미한다.
흡입 투여제의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달 할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물, 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다. 비경구 투여용 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour)에 기재되어 있다.
본 발명의 약학 조성물은 유스카픽 에시드를 유효량으로 포함할 때 바람직한 근 기능 개선 및/또는 근육 질환 예방, 개선 또는 치료 효과를 제공할 수 있다. 본원에서, 용어 "유효량"은 음성 대조군에 비해 그 이상의 반응을 나타내는 양을 말하며, 바람직하게는 근 소실 억제, 근육 에너지 생성 증가 또는 근육 단백질 증가를 통해 근 기능 개선 및/또는 근육 질환을 예방, 개선 또는 치료하는데 충분한 양을 말한다. 본 발명의 약학 조성물에 유스카픽 에시드는 0.01 내지 99.9% 포함될 수 있으며, 잔량은 약학적으로 허용가능한 담체가 차지할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 유스카픽 에시드의 유효량은 조성물이 제품화되는 형태 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약학 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 환자의 상태에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 예를 들어, 유스카픽 에시드를 기준으로 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.001 내지 100 mg, 더 바람직하게는 0.01 내지 10 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 상기 유스카픽 에시드의 용량은 약학 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당해 기술 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 상기 유스카픽 에시드를 근 기능 개선 및/또는 근육 질환 예방, 개선 또는 치료를 위한 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량으로 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
추가로, 본 발명의 제3 측면은 유스카픽 에시드를 포함하는 근 기능 개선 및/또는 근육 질환 예방 또는 개선용 의약외품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 의약외품 조성물에 있어서, 유효성분인 유스카픽 에시드에 대한 설명 및 이의 효과는 제1 측면에서 기술한 것과 동일하므로, 그 기재를 생략한다.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적을 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니하며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염형 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미할 수 있다. 또한 상기 의약외품은 피부외용제 및 개인위생용품을 포함할 수 있다. 바람직하게는 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제, 비누, 핸드워시, 또는 연고제일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 상기 조성물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용 할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
유스카픽 에시드 처리에 따른 근육 소실 관련 마커의 확인
1-1. 시료의 준비
유스카픽 에시드 (BP1819, Biopurify Phytochemicals)를 10 mg 취하여 10 ml 매스 플라스크 (volumetric flask)에 넣은 후, 메탄올을 첨가하여 30분간 초음파 처리하였다. 이후 용액을 0.45 μm 멤브레인 필터 (membrane filter)로 여과하여 적정 농도로 희석한 후, 실험에 사용하였다.
1-2. 세포의 준비
근육 줄기세포인 C2C12 세포(ATCC® CRL-1772™)를 10% rFBS, 100U/ml의 페니실린, 100ug/ml 스트렙토마이신이 함유된 DMEM 배지에서 37℃, 5% CO₂ 조건으로 배양하였다. 6웰 플레이트에 3 x 105 세포/웰이 되도록 세포를 넣고, 24시간 배양하였다.
1-3. 근 소실 관련 마커의 확인
24시간 후, 준비된 세포를 4개의 그룹으로 나누고, 2% HS, 100U/ml의 페니실린, 100ug/ml 스트렙토마이신이 함유된 DMEM 배지에 표 1에 나타낸 바와 같이 시료를 처리한 후 72시간 배양하였다.
그룹 시료 처리
미처리 대조군
(Normal control, NC)		 -
덱사메타손 처리군(Control, CTL) 덱사메타손 20 uM
덱사메타손 + 유스카픽 에시드 처리군(E50 또는 E100) 덱사메타손 20 uM + 유스카픽 에시드 50 uM
덱사메타손 20 uM + 유스카픽 에시드 100 uM
72시간 후, 배지를 제거하고, PBS로 세척한 다음 GeneAll Ribospin Ⅱ 300 scale(Cat No. 314-103)을 이용하여 RNA를 추출하였다. 추출한 RNA를 SensiFAST cDNA 합성 키트(Cat No. BIO65054)를 이용하여 cDNA를 합성하였다. AccuPower 2X Greenstar qPCR Master mix(Cat No. K-6254)를 이용하여 실시간(Real-time) PCR을 진행하였다. PCR에 사용된 Atrogin-1, MuRF1 및 GAPDH 유전자에 대한 프라이머는 Bioneer(대한민국, 대전)에 의뢰하여 합성하였고, 각 유전자의 mRNA의 상대적인 발현량을 GAPDH를 기준으로 비교하여 도 1에 나타내었다.
그 결과, 도 1에서 확인되는 바와 같이 미처리 대조군(NC)에 비해 덱사메타손을 처리한 군(CTL)에서는 Atrogin-1과 MuRF1의 mRNA 발현 수준이 현저하게 증가하여 근 소실이 유도되었음을 확인하였다. 이에 반해, 덱사메타손 처리 후 유스카픽 에시드를 처리한 모든 군에서는 덱사메타손에 의해 증가된 Atrogin-1과 MuRF1의 mRNA 발현 수준이 유스카픽 에시드 농도 의존적으로 감소되었다. 따라서, 유스카픽 에시드는 근육 소실을 억제하는 활성을 통해 근 기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
유스카픽 에시드 처리에 따른 근 단백질 합성, 에너지 대사 및 근육 분화 관련 마커의 확인
2-1. 시료의 준비
유스카픽 에시드 (BP1819, Biopurify Phytochemicals)를 10 mg 취하여 10 ml 매스 플라스크 (volumetric flask)에 넣은 후, 메탄올을 첨가하여 30분간 초음파 처리하였다. 이후 용액을 0.45 μm 멤브레인 필터 (membrane filter)로 여과하여 적정 농도로 희석한 후, 실험에 사용하였다.
2-2. 세포의 준비
근육 줄기세포인 C2C12 세포(ATCC® CRL-1772™)를 10% rFBS, 100U/ml의 페니실린, 100ug/ml 스트렙토마이신이 함유된 DMEM 배지에서 37℃, 5% CO₂ 조건으로 배양하였다. 6웰 플레이트에 3 x 105 세포/웰이 되도록 세포를 넣고, 24시간 배양하였다.
2-3. 근 단백질 합성, 에너지 대사 및 근육 분화 관련 마커의 확인
24시간 후, 준비된 세포를 3개의 그룹으로 나누고, 2% HS, 100U/ml의 페니실린, 100ug/ml 스트렙토마이신이 함유된 DMEM 배지에 표 2에 나타낸 바와 같이 시료를 처리한 후 24시간 배양하였다.
그룹 시료 처리
미처리 대조군
(Normal control, NC)		 -
유스카픽 에시드 처리군(E50 또는 E100) 유스카픽 에시드 50 uM
유스카픽 에시드 100 uM
24시간 후, 배지를 제거하고, PBS로 세척한 다음 GeneAll Ribospin Ⅱ 300 scale(Cat No. 314-103)을 이용하여 RNA를 추출하였다. 추출한 RNA를 SensiFAST cDNA 합성 키트(Cat No. BIO65054)를 이용하여 cDNA를 합성하였다. AccuPower 2X Greenstar qPCR Master mix(Cat No. K-6254)를 이용하여 실시간(Real-time) PCR을 진행하였다. PCR에 사용된 mTOR, PGC-1α, MyoD, Myogenin 및 GAPDH 유전자에 대한 프라이머는 Bioneer(대한민국, 대전)에 의뢰하여 합성하였고, 각 유전자의 mRNA의 상대적인 발현량을 GAPDH를 기준으로 비교하여 도 2에 나타내었다.
그 결과, 도 2에서 확인되는 바와 같이 미처리 대조군(CTL)에 비해 유스카픽 에시드를 처리한 군에서 근 단백질 합성과 관련된 mTOR 및 에너지 대사와 관련된 PGC-1α의 mRNA 발현 수준이 농도 의존적으로 현저하게 증가되었고, 근육 분화와 관련된 MyoD 및 Myogenin의 mRNA 발현도 농도 의존적으로 현저하게 증가되었다. 따라서, 유스카픽 에시드는 근육 에너지 생성 증가 및 근육 단백질의 합성을 증가시키는 활성을 통해 근 기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.

Claims (9)

  1. 유스카픽 에시드(Euscaphic acid) 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 골격근 기능 개선 또는 근골격계 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 근골격계 질환은 근 기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근골격계 질환인 것인, 골격근 기능 개선 또는 근골격계 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 근골격계 질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(musculardystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia) 및 근육감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 골격근 기능 개선 또는 근골격계 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 다음의 i) 내지 iii) 중 어느 하나 이상의 효과를 나타내는, 골격근 기능 개선 또는 근골격계 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물:
    i) 근육 소실 억제 효과;
    ii) 근육 에너지 생성 증가 효과; 및
    iii) 근육 단백질 합성 증가 효과.
  5. 제1항에 있어서, 상기 식품 조성물은 건강기능식품 조성물인, 골격근 기능 개선 또는 근골격계 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  6. 유스카픽 에시드(Euscaphic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 골격근 기능 개선 또는 근골격계 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 근골격계 질환은 근 기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환인 것인, 골격근 기능 개선 또는 근골격계 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 근골격계 질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(musculardystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia) 및 근육감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 골격근 기능 개선 또는 근골격계 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 다음의 i) 내지 iii) 중 어느 하나 이상의 효과를 나타내는, 골격근 기능 개선 또는 근골격계 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    i) 근육 소실 억제 효과;
    ii) 근육 에너지 생성 증가 효과; 및
    iii) 근육 단백질 합성 증가 효과.
KR1020220092056A 2022-07-25 2022-07-25 유스카픽 에시드를 포함하는 근 기능 개선 또는 근육 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 KR102645399B1 (ko)

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Citations (2)

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WO2007048352A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Lead Billion Limited Pharmaceutical composition and method for regenerating myofibers in the treatment of muscle injuries
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