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KR102631986B1 - 분산성 조성물 - Google Patents

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KR102631986B1
KR102631986B1 KR1020177023308A KR20177023308A KR102631986B1 KR 102631986 B1 KR102631986 B1 KR 102631986B1 KR 1020177023308 A KR1020177023308 A KR 1020177023308A KR 20177023308 A KR20177023308 A KR 20177023308A KR 102631986 B1 KR102631986 B1 KR 102631986B1
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intragranular
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binder
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KR1020177023308A
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매니시 쿠마르 굽타
쉬리파드 와수데오 마라트
카우츠브 라메쉬 탐브웨카르
시리데비 벨라우드한 나이르
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔브이
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Publication date
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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 베다퀼린 푸마레이트를 포함하는 분산성 조성물에 관한 것이다. 그러한 조성물은 결핵의 치료에서 유용하며, 그의 고유 분산 특성은 특히 소아과 또는 노인 집단 사이에서 유용하다.

Description

분산성 조성물
본 발명은 활성 성분으로서 특정 항균 생성물, 베다퀼린 푸마레이트를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 분산성, 또는 붕해성 정제, 이의 제조 방법과, 결핵과 같은 항균 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 그러한 신규한 조성물은 소아과 집단(paediatric population)에 특히 적합하다. 이것은 또한 노인 집단에 적합할 수 있다.
이 경우 활성 성분은 푸마레이트 염 형태의 베다퀼린: (알파 S, 베타 R)-6-브로모-알파-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-알파-1-나프탈레닐-베타-페닐-3-퀴놀린에탄올, 특히 (알파 S, 베타 R)-6-브로모-알파-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-알파-1-나프탈레닐-베타-페닐-3-퀴놀린에탄올 (2E)-2-부텐디오에이트 (1:1)이며, 이는 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
본 발명의 푸마레이트 염은 예를 들어 이소프로판올과 같은 적합한 용매의 존재 하에 상응하는 유리 염기를 푸마르산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
당해 활성 성분을 함유하는 이러한 제품 서튜러(Sirturo)TM는 미국, 러시아, EU, 남아프리카 공화국 및 대한민국을 비롯한 일부 지역에서 판매 승인을 이미 받았다.
본 발명의 유용성은 약제 내성 주, 특히 마이코박테륨 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 엠. 보비스(M. bovis), 엠. 아비움(M. avium), 엠. 레프라에(M. leprae) 및 엠. 마리눔(M. marinum)을 포함하는 마이코박테리아(Mycobacteria)에 대하여, 특히 약제 내성 엠. 투베르쿨로시스 주를 포함하는 마이코박테륨 투베르쿨로시스에 대하여 활성을 나타내는 것으로 공지된 활성 성분 및 이의 염에서 생긴다. 본 활성 성분 (이의 염을 포함함)은 활성, 민감성, 감수성 마이코박테리아 주 및 잠복성, 휴면성, 지속성 마이코박테리아 주에 대하여 활성을 나타낸다.
국제 공개 제2004/011436호는 마이코박테리아에 대한 베다퀼린의 유리 염기의 활성을 처음 개시하였다. 이후의 문서, 예컨대 국제 공개 제2005/117875호 및 국제 공개 제2006/067048호에는 특히 약제 내성 결핵 및 잠복 결핵의 치료에서의 추가의 용도가 개시되어 있다. 국제 공개 제2008/068231호는 상기 푸마레이트 염의 약품으로서의 적합성을 처음 기술하였는데, 이는 상기 염의 허용가능한 생체이용성을 나타낸다. 베다퀼린의 푸마레이트 염은 비-흡습성이며 안정한 것으로 기술되어 있다. 이 문서에는 또한 베다퀼린 푸마레이트를 함유하는 특정 제형 및 정제의 제법이 개시되어 있다.
특히, 국제 공개 제2008/068231호에는 분말 혼합물을 수득하고 정제로 타정하는, 베다퀼린 푸마레이트 염을 포함하는 약물 제형의 제법이 개시되어 있다. 그러한 제형은 적당한 분산/붕해 특성을 갖지 않는다.
마이코박테륨 투베르쿨로시스는 연간 200만명 초과의 사망을 야기하며, HIV로 감염된 사람에 있어서의 사망의 주된 원인이다. 수십 년의 결핵(TB) 제어 프로그램에도 불구하고, 약 20억명의 사람이 무증상이기는 하지만 엠. 투베르쿨로시스에 의해 감염되어 있다. 이러한 개체 중 약 10%는 그의 수명 동안 활동성 TB의 발병 위험이 있다. 따라서 활동성 TB의 치료를 위한 약물에 대한 고도의 필요성이 있다.
전 세계적인 TB 유행은 HIV 환자의 TB 감염 및 다중 약물 내성 TB 주(MDR-TB)의 증가로 가속된다. 잠복성 TB의 재활성화는 질환 발병에 있어서 고위험 요인이며, HIV 감염 개체에 있어서 32% 사망의 이유가 된다. 유행성 TB를 제어하기 위해서는, 휴면성 또는 잠복성 바실러스를 또한 죽일 수 있는 새로운 약물을 발견할 필요가 있다. 휴면성 TB는 종양 괴사 인자 α 또는 인터페론-γ에 대한 항체와 같은 면역억제제의 사용에 의한 숙주 면역성 억제와 같은 몇몇 요인에 의해 질환을 야기하도록 재활성화될 수 있다. HIV 양성 환자의 경우, 잠복성 TB에 이용가능한 유일한 예방적 치료로는 리팜피신, 피라진아미드의 2 내지 3개월 요법이 있다. 이러한 치료 요법(treatment regime)의 효능은 여전히 확실하지 않으며, 또한, 치료 기간은 자원이 제한된 환경에서 중요한 제약이 된다. 따라서, 잠복성 TB 바실러스를 보유한 개체에 있어서 화학예방제로 작용할 수 있는 새로운 약물을 확인하는 것이 절실히 필요하다. 결핵균(tubercle bacilli)은 흡입에 의해 건강한 개체로 유입되며; 이것은 폐의 폐포 대식세포에 의해 포식된다. 이는 강력한 면역 반응 및 T 세포로 둘러싸인 엠. 투베르쿨로시스로 감염된 대식세포로 이루어진 육아종의 형성을 초래한다. 6 내지 8주의 기간 후, 숙주의 면역 반응은 괴사에 의한 감염 세포의 사멸, 및 주연부에서 림프 조직층, 상피양 세포 및 대식세포로 둘러싸인, 특정한 세포외 바실러스를 포함하는 건락 물질의 축적을 야기한다. 건강한 개체의 경우 대부분의 마이코박테리아가 이러한 환경에서 사멸되지만, 소수의 바실러스는 여전히 생존하여 비복제성, 저대사 상태로 존재하는 것으로 생각되며, 이소니아지드 같은 항-TB 약물에 의한 사멸에 대하여 내성이 있다. 이러한 바실러스는 심지어 개체의 수명 동안 질환의 임의의 임상 증상을 보이지 않으면서 변경된 생리학적 환경에 남아 있을 수 있다. 그러나 이러한 사례의 10%에서, 이러한 잠복성 바실러스는 재활성화되어 질환을 야기할 수 있다. 이러한 지속성 박테리아의 발달에 대한 가설 중 하나로는 인간 병변의 병리생리학적 환경, 즉, 감소된 산소 분압, 영양 제한 및 산성 pH가 있다. 이러한 요인들이 이들 박테리아를 주요 항-마이코박테리아 약물에 대해 표현형으로 내성을 나타내게 한다고 주장되었다.
베다퀼린 푸마레이트의 제약 제형은 성인 집단용으로 개발되었지만, 개발되고 추구된 소아과용 제형은 지금까지 전혀 없었다. 직타, 건식 과립화 및 습식 과립화를 비롯하여 약물 제형을 개발하는 것에 대한 많은 접근법이 있다. 각각의 접근법에 대한 개별적인 난제가 남아 있으며, 이것은 또한 제형화될 약물에도 의존적이다. 또한, 소아과 집단에 있어서, 분산성 정제를 갖는 것이 요망될 수 있으며, 이것은 추가의 난제를 또한 제공할 수 있다. 특히 이것은 적합하게 빠른 분산 시간을 갖는 그러한 정제를 고안하는 관점에서 그러하다.
정제의 제조에 이용되는 기술 중에서, 직타법이 가장 간단하며, 이는 단지 블렌딩 및 타정을 포함한다. 이것은, 이것이 더 적은 단위 조작, 더 적은 기계류를 필요로 하기 때문에 생산 속도의 이점을 가지며 그 결과 더 효율적이다.
직타법 뒤에는 다른 제조 공정, 예컨대 건식 또는 습식 과립화가 이어진다.
활성 성분으로서 베다퀼린 푸마레이트를 포함하는 분산성 조성물 (예를 들어 정제)이 지금에 와서야 제공된다. 이것은 본원에서 “본 발명의 (분산성) 정제”로 칭해질 수 있다.
“분산성”은 적절한 매질, 예를 들어 수성 매질 (물) 또는 투여에 적합한 다른 매질 또는 비히클 (예를 들어 밀크, 주스 또는 심지어 반고체, 예컨대 요구르트, 사과 소스와 같은 비히클)에서 붕해되는 조성물 (예를 들어 정제)을 의미한다. 더 구체적으로, 정제가 적은 부피의 물에 붕해되어서 온화한 스월링(swirling)에 의해 (예를 들어 고르게 및/또는 급속히) 분산됨을 의미한다. 예를 들어 100 mg의 정제 조성물은 약 50 ml의 물에 90초 내에 고르게 분산될 수 있다. 따라서, 0.5 ml의 물 중 1 mg 당량의 정제 조성물 중량은 90초 내에 고르게 분산될 수 있다. 따라서, 0.5 ml의 물 중 1 mg 당량의 정제 조성물 중량은 60초 내에, 더 바람직하게는 45초 내에 고르게 분산될 수 있다. 특히, 이것은 대략 30초 후에 (예를 들어, 30초 내에) 분산될 수 있다. 그러한 분산 시간/비는 특히 이하의 실시예에 의해 예시되는 바와 같이 20 mg 내지 400 mg (특히 약 50 mg 내지 약 200 mg)의 조성물 중량에 적용가능하다. 따라서, 특히 100 mg의 정제 조성물이 대략 30초에 (또는 30초 내에) 50 ml의 물에 고르게 분산될 수 있다. 그러한 분산물은 710 μm의 공칭 메시 구경(nominal mesh aperture)을 갖는 체 스크린을 통과할 수 있다.
그러나, 비록 0.5 ml의 물 중 1 mg의 당량의 조성물 (예를 들어 정제 조성물) 중량이 분산의 맥락에서 언급될지라도, 이것은 정제 제형의 핵심적인 고유 특성이다. 예를 들어, 분산은 훨씬 더 적은 부피의 유체에서 일어날 수 있으며, 예를 들어 100 mg의 조성물은 훨씬 더 적은 양의 물, 예를 들어 1 ml 내지 5 ml만큼 적은 물 (즉, 물 0.01 ml 내지 0.005 ml당 1 mg의 당량의 정제)에 또한 분산될 수 있다. 이러한 경우, 생성된 혼합물은 분산물로서 기술될 수 있지만, 연성 매스(mass)로도 기술될 수 있다. 그러한 연성 매스에 있어서, 이것은 (이것과 혼합되는 적은 부피의 물을 고려하면) 상기 체 스크린을 통과할 수 없지만, 그럼에도 불구하고 투여에 적합할 수 있으며, 즉, 상기 연성 매스는 스푼에 의해 적합하게 투여될 수 있다. 이와 동등하게, 조성물은 투여에 적합한 또 다른 매질 또는 비히클 (상기에 기술된 바와 같음)과의 혼합에 의해 투여될 수 있으며, 이는 분산물, 연성 매스 (예를 들어 조성물이 단지 상대적으로 적은 부피의 물과 혼합될 경우) 또는 또 다른 혼합물 (예를 들어, 반고체를 포함하는 조성물)일 수 있다.
이와는 대조적으로, 국제 공개 제2008/068231호의 실시예에 개시된 제형은 비견되는 분산성/붕해 특성을 갖지 않는다. 특히, 그러한 종래의 제형은 비견되는 분산 특성을 가질 수 없으며, 더 구체적으로, 이것 (예를 들어, 50 mL의 물 중 100 mg의 조성물, 또는 부피에 대한 중량 기준으로 동등한 조성물)은 90초 초과, 예를 들어 120초 초과의 시간 후에 분산될 수 있다 (그리고 180초 초과, 예를 들어 대략 240초의 시간 또는 이보다 훨씬 더 긴 시간 후에 분산될 수 있다). 그러한 상대적으로 긴 분산 시간은 불리할 수 있으며 바람직하지 않을 수 있다.
“고르게 분산된”은 조성물 (예를 들어 정제 조성물)이 빠르게 물에서 물리적으로 더 작은 입자로 (이는 물 전체에 걸쳐 퍼짐 (또는 분산됨)) 붕해됨을 의미한다. 이것은 대략 동일한 양의 조성물 (예를 들어 정제 조성물) 입자 (중량 기준)를 포함하는 임의의 동등한 분량의 물을 생성하며, 이는 ±25%, 바람직하게는 ±15%, 그리고 특히 ±10%의 편차 내 (또는 이보다 더 작은 편차 내, 예를 들어 ±5% 내)를 의미한다. 따라서, 100 mg의 정제 조성물이 50 ml의 물에 분산된다면, 25 ml의 각각의 분량의 물 (분할될 때)은 약 50 mg의 정제 조성물 중량을 포함해야 하지만, 가능한 편차는 ±25% (즉 ±12.5 mg), 바람직하게는, ±15% (즉 ± 7.5 mg), 그리고 특히 ±10% (즉 ± 5 mg)이며, 가장 바람직하게는 편차는 ±5% (즉 ±2.5 mg)일 것이다. 따라서, 정제 조성물은 이것이 위치하는 물 매질 전체에 걸쳐 물리적으로 균일하거나 균질하다 (분산에 필요한 시간 후; 상기 참조). 분산의 면에서 정제 조성물 mg당 물의 부피가 커질수록 편차가 작아질 수 있음이 이해될 것이다.
물-분산성 조성물 (예를 들어 정제 조성물)이 710 μm 체를 통과할 수 있다고 나타내는 경우, 이것은 분산성 조성물 (예를 들어 정제)이 특정한 품질 역치/요건, 예를 들어 영국 약전 및 유럽 약전의 최신판 (또는 미래의 개정판)에서의 것을 충족시키기 위한 것이다. 따라서 (체를 통과하는) 분산물 품질과, 분산 시간 (가장 바람직하게는 30초 내에 분산되는 것)이 중요하다. 이러한 특성은 수성 매질 중 실제 분산물에 중요하기 때문에, 분산물 (예를 들어 물 중)이 제조될 필요는 없지만 분산성 정제는 대안적인 방식으로 투여될 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, 분산성 정제는 (그대로 또는 상기에 기술된 바와 같이 정제 조성물을 소량의/적은 부피의 물과 혼합함으로써 연성 매스를 형성함에 의해) 특정 식품과 혼합될 수 있다. 이것은 하기에 상술된다.
이제 본 발명의 분산성 조성물 (예를 들어 정제)을 더 상세하게 설명할 것이다. 명확히, 이것은 분산 (또는 붕해) 특성을 허용하는 고유 특성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 일 측면에서, 활성 성분으로서 베다퀼린 푸마레이트를 포함하는 분산성 조성물 (예를 들어 정제)이 제공되며, 정제는 과립내 층 (과립내 층은 부형제/희석제를 포함함) 및 과립외 층을 포함하고, 과립내 층에는 전분인 용해성 부형제/희석제가 부재함을 (그리고 가장 바람직한 실시 양태에서, 과립내 층에는 임의의 용해성 부형제/희석제가 부재함을) 특징으로 한다. 예를 들어, 과립내 층은 부형제/희석제로서 만니톨 (용해성 부형제/희석제로 분류됨)을 포함할 수 있지만, 전분은 함유할 수 없다. 바람직한 실시 양태에서, 과립내 층에는 만니톨 및 전분이 부재한다 (그리고 또한 임의의 다른 용해성 부형제/희석제가 부재한다).
본 발명의 대안적인 측면에서, 과립내 층은 미정질 셀룰로오스인 비용해성 부형제/희석제를 포함하지만, 그러한 층에는 반드시 용해성 부형제/희석제가 부재할 필요는 없다.
일 실시 양태에서, 용해성 부형제/희석제가 이용된다면, 이것은 바람직하게는 전분이 아니다. 이것은 전분이 37℃에서 물에서 (예를 들어 약 5 내지 10%만큼) 팽윤될 수 있기 때문이다 (전분은 제라틴화 온도보다 높은 온도의 온수에서 용해성으로 될 수 있다).
과립내 층은 미정질 셀룰로오스인 비용해성 부형제/희석제를 포함하며, 상기 층에는 또한 임의의 용해성 부형제/희석제가 부재하는 것이 바람직하다.
미정질 셀룰로오스가 언급될 때, 이것은 규화 미정질 셀룰로오스를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 정제의 과립내 부분 중 이러한 비용해성 부형제/희석제는 그의 고유한 분산/붕해 특성에 핵심적이다.
용해성 부형제/희석제의 맥락에서, “부재하다”는 조성물 (예를 들어 정제 조성물)이 무의미한 양의 그러한 성분 (예를 들어 이 경우 용해성 부형제/희석제)을 함유함을 의미하는데, 이는 조성물의 총 중량을 기준으로 5 중량% 미만, 더 바람직하게는 2.5 중량% 미만, 예를 들어 1% 미만을 의미한다. 가장 바람직하게는, 이것은 그 성분이 완전히 부재함을 의미하며, 즉, 그 성분이 (중량 기준으로) 0% 또는 거의 0% (즉, 무시가능한 양의 그 성분) 존재함을 의미한다.
흔히, 분산성 정제는 용해성 부형제/희석제, 예를 들어 당계 부형제, 예컨대 자일리톨, 프룩토스, 락토스 등을 이용하여 제조된다. 그러나, 이 경우, 용해성 부형제는, 예를 들어 이것이 물을 흡수하여 포화 층을 형성하여서 포화 정체층(stagnant layer)으로부터의 용질의 추가의 확산 (노이즈 휘트니 확산 층 이론(Noyes Whitney’s diffusion layer theory)에 따름)을 방지할 수 있다는 사실로 인하여, 분산/붕해 특성에 불리함이 밝혀졌으며 (이하의 참조예에 나타낸 바와 같음), 이러한 현상은 요망되는 분산 시간에 대한 불리한 영향의 원인일 수 있다. 또한 용해성 부형제는 환경 수분을 흡수하는 것이 더 쉬울 수 있다. 또한 이것은 용해성 부형제가 부분 용해성, 또는 불용성 부형제와 조합되어 사용될 경우 일어날 수 있다. 아무튼, 비용해성 부형제, 특히 미정질 셀룰로오스의, 특히 정제 제형의 과립내 파트(part) 내에서의 사용은 요망되는 특성을 갖는 분산성 정제의 수득에 있어서 핵심적임이 명백하였다.
따라서, 본 발명의 일 측면에서, 조성물의 총 중량을 기준으로
5 내지 50 중량% (예를 들어 10 내지 30%)의 활성 성분
35 중량% 내지 90 중량% (예를 들어 50 내지 70 중량%)의 비용해성 부형제/희석제
2 중량% 내지 10 중량% (예를 들어 4 내지 8 중량%)의 붕해제
0.1 내지 5 중량% (예를 들어 1.5 내지 3.5 중량%)의 글리단트(glidant)
0.01 내지 5 중량% (예를 들어 0.1 내지 1 중량%)의 습윤제 또는 계면활성제
0 내지 10 중량% (예를 들어 2 내지 5 중량%)의 결합제 또는 중합체
0 내지 5 중량% (예를 들어 1 내지 3 중량%)의 활택제
용매 (적당량), 예를 들어 물을 포함하는 (예를 들어 이로 이루어진) 분산성 조성물 (예를 들어 정제 조성물)이 제공되며,
이는 본 발명의 조성물로도 칭해질 수 있다.
상기 조성물의 경우, 비용해성 부형제가 미정질 셀룰로오스 (예컨대 규화 미정질 셀룰로오스)이면, 중량을 기준으로 한 양은 20% 내지 90%일 수 있으며, 이때 조성물의 나머지 양은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 언급된 본 발명의 조성물은 이것에 용해성 부형제/희석제가 부재함을 특징으로 할 수 있다.
예를 들어, 가장 바람직하게는 조성물 (예를 들어 정제 조성물)은 조성물의 총 중량을 기준으로 하기로 이루어진다:
24.18 중량% (또는 약 25 중량%)의 활성 성분
62.12 중량% (또는 약 60 중량%)의 비용해성 부형제/희석제 (예를 들어 미정질 셀룰로오스, 예컨대 규화 미정질 셀룰로오스)
6 중량% (또는 약 6 중량%)의 붕해제 (예를 들어 크로스포비돈, 예컨대 폴리플라스돈(Polyplasdone) XL)
2.5 중량% (또는 약 2.5 중량%)의 글리단트 (예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 에어로실(Aerosil) 200)
0.2 중량% (또는 약 0.2 중량%)의 습윤제 또는 계면활성제 (예를 들어 폴리소르베이트 20, 즉 트윈(Tween) 20)
3 중량% (또는 약 3 중량%) 결합제 또는 중합체 (예를 들어 하이프로멜로스(hypromellose) (5 cp), 즉 메토셀(Methocel) E 5 LV)
2 중량% (또는 약 2 중량%)의 활택제 (예를 들어 소듐 스테아릴 푸마레이트 (프루브(Pruv)))
필요할 경우, 용매 (적당량), 예를 들어 물 (즉, 만약 있다면, 단지 필요한 양)
또 다른 측면에서, 조성물의 상이한 파트들, 구체적으로 과립내 및 과립외 분획과 결합제 부분이 조성물의 총 중량을 기준으로 하기 성분을 포함하는 (예를 들어 이로 이루어진) 조성물 (예를 들어 정제 조성물)이 제공된다:
과립내 분획
5 내지 50 중량% (예를 들어 10 내지 30 중량%)의 활성 성분
10 내지 50 중량% (예를 들어 20 내지 40 중량%)의 비용해성 부형제/희석제 (예를 들어 미정질 셀룰로오스, 예컨대 규화 미정질 셀룰로오스)
1 내지 5 중량% (예를 들어 2 내지 4 중량%)의 붕해제 (예를 들어 크로스포비돈, 예컨대 폴리플라스돈 XL)
0.1 내지 5 중량% (예를 들어 0.5 내지 4 중량%, 예컨대 1 내지 3 중량%)의 글리단트 (예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 에어로실 200)
결합제
1 내지 10 중량% (예를 들어 2 내지 5 중량%) 3 중량%의 결합제 또는 중합체 (예를 들어 하이프로멜로스 (5 cp), 즉 메토셀 E 5 LV)
0.01 내지 5 중량% (예를 들어 0.1 내지 1 중량%)의 습윤제 또는 계면활성제 (예를 들어 폴리소르베이트 20, 즉 트윈 20)
필요할 경우, 용매 (적당량), 예를 들어 물 (즉, 만약 있다면, 단지 필요한 양)
과립외 분획
10 내지 50 중량% (예를 들어 20 내지 40 중량%)의 부형제/희석제 (바람직하게는 비용해성 부형제/희석제 예를 들어 미정질 셀룰로오스, 예컨대 규화 미정질 셀룰로오스)
1 내지 5 중량% (예를 들어 2 내지 4 중량%)의 붕해제 (예를 들어 크로스포비돈, 예컨대 폴리플라스돈 XL)
0 내지 3 중량% (예를 들어 0.1 내지 1 중량%)의 글리단트 (예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 에어로실 200)
0 내지 5 중량% (예를 들어 1 내지 3%)의 활택제 (예를 들어 소듐 스테아릴 푸마레이트 (프루브))
본원에 언급된 본 발명의 조성물 (예를 들어 정제 조성물)은 구체적으로 과립내 층에 임의의 용해성 부형제/희석제가 부재함을 특징으로 할 수 있다. 따라서, 과립내 분획에는 임의의 용해성 부형제/희석제가 부재할 필요가 없지만, 바람직하게는, 과립외 분획에도 임의의 용해성 부형제/희석제가 부재한다는 것이 사실이다.
예를 들어, 가장 바람직하게는, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하기 조성의 과립내 분획, 결합제 및 과립외 분획으로 이루어진다:
과립내 분획
24.18 중량% (또는 약 25 중량%)의 활성 성분
29.82 중량% (또는 약 30 중량%)의 비용해성 부형제/희석제 (예를 들어 미정질 셀룰로오스, 예컨대 규화 미정질 셀룰로오스)
3 중량% (또는 약 3 중량%)의 붕해제 (예를 들어 크로스포비돈, 예컨대 폴리플라스돈 XL)
2 중량% (또는 약 2 중량%)의 글리단트 (예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 에어로실 200)
결합제
3 중량% (또는 약 3 중량%) 결합제 또는 중합체 (예를 들어 하이프로멜로스 (5 cp), 즉 메토셀 E 5 LV)
0.2 중량% (또는 약 0.2 중량%)의 습윤제 또는 계면활성제 (예를 들어 폴리소르베이트 20, 즉 트윈 20)
필요할 경우, 용매 (적당량), 예를 들어 물 (즉, 만약 있다면, 단지 필요한 양)
과립외 분획
32.3 중량% (또는 약 30 중량%)의 부형제/희석제 (바람직하게는 비용해성 부형제/희석제 예를 들어 미정질 셀룰로오스, 예컨대 규화 미정질 셀룰로오스)
3 중량% (또는 약 3 중량%)의 붕해제 (예를 들어 크로스포비돈, 예컨대 폴리플라스돈 XL)
0.5 중량% (또는 약 0.5 중량%)의 글리단트 (예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 에어로실 200)
2 중량% (또는 약 2 중량%)의 활택제 (예를 들어 소듐 스테아릴 푸마레이트 (프루브))
과립내 분획 (또는 부분)은 조성물 (예를 들어 정제)의 총 중량의 75 중량% 이하로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 조성물 (또는 정제)의 40 내지 70 중량% (예를 들어 50 내지 65 중량%)로 포함된다. 가장 바람직하게는, 조성물 (예를 들어 정제 조성물)의 과립내 분획 (또는 부분)은 조성물의 총 중량의 약 60%로 포함된다. 결합제 분획 (또는 부분, 또는 요소)은 조성물 (예를 들어 정제 조성물)의 총 중량의 20 중량% 이하, 예를 들어, 0.5 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 내지 8 중량% (예를 들어 약 3 중량%)로 포함될 수 있다. 과립외 층은 조성물 (예를 들어 정제)의 총 중량의 60 중량% 이하로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 조성물 (또는 정제)의 20 내지 50 중량% (예를 들어 30 내지 45 중량%)로 포함된다. 가장 바람직하게는, 조성물 (예를 들어 정제 조성물)의 과립외 분획 (또는 부분)은 조성물의 총 중량의 약 37.5%로 포함된다.
본원에 개시된 조성물 (예를 들어 정제 조성물)의 맥락에서, 조성물의 측면들은 과립내 및 과립외 분획과 결합제 부분 (또는 분획)을 포함하는 것으로 기술될 수 있다. 그러한 조성물 분획들 또는 부분들은 궁극적으로 서로 혼화된다. 그러나, (예를 들어 그러한 조성물의 제조 공정과 관련하여) 이러한 분획들 (또는 부분들)의 차이가 생성된 조성물에 있어서의 특유한 특성으로 이어짐이 인정될 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 조성물은 과립내 및 과립외 분획 (또는 부분)과 결합제 부분의 혼합물 또는 블렌드일 수 있으며, 또한, 적합한 압축 기술이 인가된 후 정제와 같은 (단위) 투여 형태를 채용할 수 있다.
본원에 개시된 본 발명, 특히 상기에 기술된 분산성 조성물의 측면에서, 전체 정제 중량은 약 100 mg일 수 있다 (따라서, 존재하는 활성 성분은 5 내지 50 mg, 예컨대 약 10 mg 내지 30 mg, 예를 들어 약 20 mg일 수 있다). 이러한 방식으로, 약 20 mg의 활성 성분이 있는 소아과용 (또는 노인용) 제형이 제공될 수 있다. 다른 측면, 특히 하기에 기술된 것에서, 전체 정제 중량은 더 클 수 있으며 (그러나, 여전히 동일한 양의 활성 성분을 전달할 수 있음), 예를 들어, 하기에 기술되어 있을 수 있는 측면 및 백분율에서, 예를 들어, 200 mg의 분산성 제형이 약 20 mg의 활성 성분을 또한 전달하도록 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 하기 특징을 갖는 분산성 조성물이 또한 제공될 수 있으며, 이는 특히 전체 정제 중량이 상대적으로 높은 (예를 들어, 100 mg 초과, 예를 들어 200 mg의 전체 정제 중량) 본 발명의 조성물에 적용된다:
- 조성물의 총 중량을 기준으로 하기를 포함하는 (예를 들어 이로 이루어진) 분산성 조성물 (예를 들어 정제 조성물)이 제공됨:
5 내지 50 중량% (예를 들어 5 내지 20 중량% 또는 10 내지 15 중량%)의 활성 성분
35 중량% 내지 90 중량% (예를 들어 60 내지 80 중량% 또는 70 내지 75 중량%)의 비용해성 부형제/희석제
2 중량% 내지 10 중량% (예를 들어 4 내지 8 중량%)의 붕해제
0.1 내지 5 중량% (예를 들어 1.5 내지 3.5 중량%)의 글리단트
0.01 내지 5 중량% (예를 들어 0.1 내지 1 중량%)의 습윤제 또는 계면활성제
0 내지 10 중량% (예를 들어 2 내지 5 중량%)의 결합제 또는 중합체
0 내지 5 중량% (예를 들어 1 내지 3 중량%)의 활택제
용매 (적당량), 예를 들어 물
- 조성물의 총 중량을 기준으로 하기를 포함하는 (예를 들어 이로 이루어진) 분산성 조성물 (예를 들어 정제 조성물)이 제공됨:
12.09 중량% (또는 약 12 중량%)의 활성 성분
73.71 중량% (또는 약 70 중량%)의 비용해성 부형제/희석제 (예를 들어 미정질 셀룰로오스, 예컨대 규화 미정질 셀룰로오스)
6 중량% (또는 약 6 중량%)의 붕해제 (예를 들어 크로스포비돈, 예컨대 폴리플라스돈 XL)
2.5 중량% (또는 약 2.5 중량%)의 글리단트 (예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 에어로실 200)
0.2 중량% (또는 약 0.2 중량%)의 습윤제 또는 계면활성제 (예를 들어 폴리소르베이트 20, 즉 트윈 20)
3 중량% (또는 약 3 중량%) 결합제 또는 중합체 (예를 들어 하이프로멜로스 (5 cp), 즉 메토셀 E 5 LV)
2 중량% (또는 약 2 중량%)의 활택제 (예를 들어 소듐 스테아릴 푸마레이트 (프루브))
필요할 경우, 용매 (적당량), 예를 들어 물 (즉, 만약 있다면, 단지 필요한 양)
또 다른 측면에서, 전체 정제 중량이 상대적으로 큰 (예를 들어 200 mg) 본 발명의 조성물에 대하여:
- 조성물의 상이한 파트들, 구체적으로 과립내 및 과립외 분획과 결합제 부분이 조성물의 총 중량을 기준으로 하기 성분을 포함하는 (예를 들어 이로 이루어진) 조성물 (예를 들어 정제 조성물)이 제공된다:
과립내 분획
5 내지 50 중량% (예를 들어 5 내지 20 중량% 또는 10 내지 15 중량%)의 활성 성분
10 내지 50 중량% (예를 들어 30 내지 50 중량% 또는 35 내지 45 중량%)의 비용해성 부형제/희석제 (예를 들어 미정질 셀룰로오스, 예컨대 규화 미정질 셀룰로오스)
1 내지 5 중량% (예를 들어 2 내지 4 중량%)의 붕해제 (예를 들어 크로스포비돈, 예컨대 폴리플라스돈 XL)
0.1 내지 5 중량% (예를 들어 0.5 내지 4 중량%, 예컨대 1 내지 3 중량%)의 글리단트 (예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 에어로실 200)
결합제
1 내지 10 중량% (예를 들어 2 내지 5 중량%) 3 중량%의 결합제 또는 중합체 (예를 들어 하이프로멜로스 (5 cp), 즉 메토셀 E 5 LV)
0.01 내지 5 중량% (예를 들어 0.1 내지 1 중량%)의 습윤제 또는 계면활성제 (예를 들어 폴리소르베이트 20, 즉 트윈 20)
필요할 경우, 용매 (적당량), 예를 들어 물 (즉, 만약 있다면, 단지 필요한 양)
과립외 분획
10 내지 50 중량% (예를 들어 20 내지 40 중량%)의 부형제/희석제 (바람직하게는 비용해성 부형제/희석제 예를 들어 미정질 셀룰로오스, 예컨대 규화 미정질 셀룰로오스)
1 내지 5 중량% (예를 들어 2 내지 4 중량%)의 붕해제 (예를 들어 크로스포비돈, 예컨대 폴리플라스돈 XL)
0 내지 3 중량% (예를 들어 0.1 내지 1 중량%)의 글리단트 (예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 에어로실 200)
0 내지 5 중량% (예를 들어 1 내지 3%)의 활택제 (예를 들어 소듐 스테아릴 푸마레이트 (프루브))
- 조성물의 상이한 파트들, 구체적으로 과립내 및 과립외 분획과 결합제 부분이 조성물의 총 중량을 기준으로 하기 성분을 포함하는 (또는 이로 이루어진) 조성물 (예를 들어 정제 조성물)이 제공된다:
과립내 분획
12.09 중량% (또는 약 12 중량%)의 활성 성분
41.41 중량% (또는 약 40 중량%)의 비용해성 부형제/희석제 (예를 들어 미정질 셀룰로오스, 예컨대 규화 미정질 셀룰로오스)
3 중량% (또는 약 3 중량%)의 붕해제 (예를 들어 크로스포비돈, 예컨대 폴리플라스돈 XL)
2 중량% (또는 약 2 중량%)의 글리단트 (예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 에어로실 200)
결합제
3 중량% (또는 약 3 중량%) 결합제 또는 중합체 (예를 들어 하이프로멜로스 (5 cp), 즉 메토셀 E 5 LV)
0.2 중량% (또는 약 0.2 중량%)의 습윤제 또는 계면활성제 (예를 들어 폴리소르베이트 20, 즉 트윈 20)
필요할 경우, 용매 (적당량), 예를 들어 물 (즉, 만약 있다면, 단지 필요한 양)
과립외 분획
32.3 중량% (또는 약 30 중량%)의 부형제/희석제 (바람직하게는 비용해성 부형제/희석제 예를 들어 미정질 셀룰로오스, 예컨대 규화 미정질 셀룰로오스)
3 중량% (또는 약 3 중량%)의 붕해제 (예를 들어 크로스포비돈, 예컨대 폴리플라스돈 XL)
0.5 중량% (또는 약 0.5 중량%)의 글리단트 (예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 에어로실 200)
2 중량% (또는 약 2 중량%)의 활택제 (예를 들어 소듐 스테아릴 푸마레이트 (프루브))
본 발명의 조성물은 특정한 성분 또는 구성 성분을 갖는 것으로 기술되며, 이는 하기에 상술된다.
“활성 성분”은 베다퀼린 푸마레이트, 즉 베다퀼린의 푸마레이트 염 형태를 의미한다. 이것은 일부 지역에서 규제 승인을 받았던 성인용 조성물의 일부분인 형태이다.
본 발명의 조성물 (예를 들어 정제 조성물)은 비용해성 부형제/희석제를 함유함이 본원에 표시되어 있다. 부형제가 이미 특정된 것이 아니라면, 그러한 부형제/희석제는 전분, 분말형 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스 (예컨대 규화 미정질 셀룰로오스), 인산칼슘류 (예를 들어 제이인산칼슘, 제이인산칼슘 2수화물, 제삼인산칼슘), 탄산칼슘, 황산칼슘 등 (또는 이들의 조합물, 즉, 동시가공된(co-processed) 비용해성 부형제; 왁스-유사 수소화 오일을 포함하는 것으로 간주될 수 있는 기타의 것 등)일 수 있다. 가장 바람직한 비용해성 부형제/희석제는 미정질 셀룰로오스 (예를 들어 규화 미정질 셀룰로오스)이며 그 이유는 이것이 유리한 고유 특성을 갖는 조성물을 생성하기 때문임이 이해된다. 부형제/희석제가 비용해성일 필요는 없다고 언급되면, 당 및 폴리올이 또한 고려될 수 있으며, 예를 들어 하기 부형제/희석제가 또한 고려될 수 있다: 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스 부형제, 프룩토스, 카올린, 락티톨, 무수 락토스, 락토스 1수화물, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 수크로스, 압축성 당, 가루 설탕(confectioner’s sugar), 락토스 1수화물과 미정질 셀룰로오스의 분무-건조된 혼합물 (75:25) (마이크로셀락(Microcelac)®으로 구매가능함), 미정질 셀룰로오스와 콜로이드성 이산화규소의 동시 가공되고 분무-건조된 혼합물 (98:2) (프로솔브(Prosolv)®로 구매가능함) (가능성은 당류 및 기타 용해성 부형제/희석제를 포함함).
본 발명의 조성물 (예를 들어 정제 조성물)은 붕해제를 함유함이 본원에 표시되어 있다. 가능한 붕해제는 전분, 이온 교환 수지, 예를 들어 앰버라이트(Amberlite), 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 변형 셀룰로오스 검, 예를 들어 크로스카르멜로스 소듐 (예를 들어 Ac-di-Sol®), 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 소듐 도데실 술페이트, 변형 옥수수 전분, 미정질 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 알긴산, 알기네이트, 분말형 셀룰로오스, 크로스포비돈 (예컨대 폴리플라스돈 XL)을 포함하는 제약상 허용가능한 붕해제를 포함한다. 고려될 수 있는 다른 붕해제는 L-HPC, 잔탄(Xanthan) 검, 겔란(Gellan) 검, 대두 다당류 등을 포함한다. 가장 바람직한 붕해제는 크로스포비돈, 바람직하게는 조악한 등급의 크로스포비돈 (예컨대 폴리플라스돈 XL)이다.
본 발명의 조성물 (예를 들어 정제 조성물)은 글리단트를 함유함이 본원에 표시되어 있다. 가능한 글리단트는 활석, 콜로이드성 이산화규소, 전분, 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약상 허용가능한 글리단트를 포함한다. 콜로이드성 이산화규소 (에어로실 200)가 바람직하다.
본 발명의 조성물 (예를 들어 정제 조성물)은 습윤제 또는 계면활성제를 함유함이 본원에 표시되어 있다. 그러한 습윤제 (또는 계면활성제)는 제약 조성물에서 사용하기에 적합한 생리학적 내용성 습윤제 중 임의의 것일 수 있다.
습윤제는 양쪽성 화합물이며, 이것은 극성, 친수성 모이어티(moiety)와, 비극성, 소수성 모이어티를 포함함이 본 기술 분야에 잘 알려져 있다.
“친수성” 또는 “소수성”이라는 용어는 상대적인 용어이다.
습윤제의 상대적인 친수성 또는 소수성은 그의 친수성-친유성 균형 값(hydrophilic-lipophilic balance value; “HLB” 값))으로 표현될 수 있다. 더 낮은 HLB 값을 갖는 습윤제는 “소수성” 습윤제인 것으로 분류되며, 반면에 더 높은 HLB 값을 갖는 습윤제는 “친수성” 습윤제인 것으로 분류된다. 경험으로 보건대, 약 10 초과의 HLB 값을 갖는 습윤제는 일반적으로 친수성 습윤제인 것으로 간주되며; 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 습윤제는 일반적으로 소수성 습윤제인 것으로 간주된다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 친수성 습윤제를 포함한다.
습윤제의 HLB 값은 단지 습윤제의 친수성/소수성을 나타내기 위한 대강의 지침임이 인정되어야 한다. 특정 습윤제의 HLB 값은 HLB 값을 결정하는 데 사용되는 방법에 따라 달라질 수 있으며; 그의 상업적 공급처에 따라 달라질 수 있으며; 배치마다 가변적이다. 당업자라면 본 발명의 제약 조성물에서 사용하기에 적합한 친수성 습윤제를 쉽게 확인할 수 있다.
본 발명의 습윤제는 음이온성, 양이온성, 쯔비터이온성 또는 비이온성 습윤제일 수 있으며, 후자가 바람직하다. 또한 본 발명의 습윤제는 2가지 이상의 습윤제의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 습윤제는 하기에 열거되어 있다. 상기 습윤제 목록은 단지 예시적이고, 대표적인 것으로서 총망라하는 것은 아님이 강조되어야 한다. 이와 같이 본 발명은 하기에 열거된 습윤제에 한정되지 않는다. 본 발명의 조성물에서, 습윤제들의 혼합물도 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 적합한 습윤제는 하기를 포함한다:
a) 라우르산, 올레산, 스테아르산, 리신산 등과 PEG 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 등의 에스테르, 예를 들어 PEG-6 라우레이트 또는 스테아레이트, PEG-7 올레에이트 또는 라우레이트, PEG-8 라우레이트 또는 올레에이트 또는 스테아레이트, PEG-9 올레에이트 또는 스테아레이트, PEG-10 라우레이트 또는 올레에이트 또는 스테아레이트, PEG-12 라우레이트 또는 올레에이트 또는 스테아레이트 또는 리시놀레에이트, PEG-15 스테아레이트 또는 올레에이트, PEG-20 라우레이트 또는 올레에이트 또는 스테아레이트, PEG-25 스테아레이트, PEG-32 라우레이트 또는 올레에이트 또는 스테아레이트, PEG-30 스테아레이트, PEG-40 라우레이트 또는 올레에이트 또는 스테아레이트, PEG-45 스테아레이트, PEG-50 스테아레이트, PEG-55 스테아레이트, PEG-100 올레에이트 또는 스테아레이트, PEG-200 올레에이트, PEG-400 올레에이트, PEG-600 올레에이트를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 시트롤(Cithrol), 알곤(Algon), 케스코(Kessco), 라우리닥(Lauridac), 마페그(Mapeg), 크레모포르(Cremophor), 에멀간테(Emulgante), 니콜(Nikkol), 미리지(Myrj), 크로데트(Crodet), 알부놀(Albunol), 락토멀(Lactomul)로 공지됨)
b) 라우르산, 스테아르산, 팔믹산, 올레산 등과 PEG-8, 10, 12, 20, 32, 400 등의 디에스테르, 예를 들어 PEG-8 디라우레이트 또는 디스테아레이트, PEG-10 디팔미테이트, PEG-12 디라우레이트 또는 디스테아레이트 또는 디올레에이트, PEG-20 디라우레이트 또는 디스테아레이트 또는 디올레에이트, PEG-32 디라우레이트 또는 디스테아레이트 또는 디올레에이트, PEG-400 디올레에이트 또는 디스테아레이트를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 마페그, 폴리알소(Polyalso), 케스코, 시트롤로 공지됨)
c) 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노- 및 디에스테르 혼합물, 예를 들어 PEG 4-150 모노 및 디라우레이트, PEG 4-150 모노 및 디올레에이트, PEG 4-150 모노 및 디스테아레이트 등; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 케스코로 공지됨)
d) 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 예를 들어 PEG-20 글리세릴 라우레이트 또는 글리세릴 스테아레이트 또는 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트 또는 글리세릴 올레에이트, PEG-15 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트 등; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 타가트(Tagat), 글리세록스(Glycerox) L, 캡멀(Capmul)로 공지됨) ,
e) 알코올 또는 폴리알코올, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 펜타에리트리톨 등과 천연 및/또는 수소화 오일 또는 지용성 비타민, 예컨대 피마자유, 수소화 피마자유, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 식용 식물유, 예를 들어 옥수수유, 올리브유, 땅콩유, 야자핵유, 행인유, 아몬드유 등의 에스테르, 예컨대 PEG-20 피마자유 또는 수소화 피마자유 또는 옥수수 글리세리드 또는 아몬드 글리세리드, PEG-23 피마자유, PEG-25 수소화 피마자유 또는 트리올레에이트, PEG-35 피마자유, PEG-30 피마자유 또는 수소화 피마자유, PEG-38 피마자유, PEG-40 피마자유 또는 수소화 피마자유 또는 야자핵유, PEG-45 수소화 피마자유, PEG-50 피마자유 또는 수소화 피마자유, PEG-56 피마자유, PEG-60 피마자유 또는 수소화 피마자유 또는 옥수수 글리세리드 또는 아몬드 글리세리드, PEG-80 수소화 피마자유, PEG-100 피마자유 또는 수소화 피마자유, PEG-200 피마자유, PEG-8 카프릴릭/카프릭 글리세리드, PEG-6 카프릴릭/카프릭 글리세리드, 라우로일 마크로골-32 글리세리드, 스테아로일 마크로골 글리세리드, 토코페릴 PEG-1000 숙시네이트 (TPGS)를 포함하는 알코올-오일 에스테르 교환 생성물; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 에말렉스(Emalex), 크레모포르, 에멀간테, 유멀긴(Eumulgin), 니콜, 톤레이(Thornley), 시멀솔(Simulsol), 세렉스(Cerex), 크로볼(Crovol), 라브라솔(Labrasol), 소프티겐(Softigen), 겔루시르(Gelucire), 비타민 E TPGS로 공지됨),
f) 지방산의 폴리글리세롤 에스테르를 포함하는 폴리글리세릴화(polyglycerized) 지방산, 예를 들어 폴리글리세릴-10 라우레이트 또는 올레에이트 또는 스테아레이트, 폴리글리세릴-10 모노 및 디올레에이트, 폴리글리세릴 폴리리시놀레에이트 등; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 니콜 데카글린(Decaglyn), 카프롤(Caprol) 또는 폴리멀스(Polymuls)로 공지됨)
g) PEG-24 콜레스테롤 에테르, PEG-30 콜레스타놀, PEG-25 피토 스테롤, PEG-30 소야 스테롤 등과 같은 스테롤의 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 포함하는 스테롤 유도체; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 솔룰란(Solulan)™ 또는 니콜 BPSH로 공지됨)
h) 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 PEG-10 소르비탄 라우레이트, PEG-20 소르비탄 모노라우레이트 또는 소르비탄 트리스테아레이트 또는 소르비탄 모노올레에이트 또는 소르비탄 트리올레에이트 또는 소르비탄 모노이소스테아레이트 또는 소르비탄 모노팔미에이트 또는 소르비탄 모노스테아레이트, PEG-4 소르비탄 모노라우레이트, PEG-5 소르비탄 모노올레에이트, PEG-6 소르비탄 모노올레에이트 또는 소르비탄 모노라우레이트 또는 소르비탄 모노스테아레이트, PEG-8 소르비탄 모노스테아레이트, PEG-30 소르비탄 테트라올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레에이트 또는 소르비탄 테트라올레에이트, PEG-60 소르비탄 테트라스테아레이트, PEG-80 소르비탄 모노라우레이트, PEG 소르비톨 헥사올레에이트 (아틀라스(Atlas) G-1086) 등; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 리포소르브(Liposorb), 트윈, 다콜(Dacol) MSS, 니콜, 에말렉스, 아틀라스로 공지됨)
i) 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 예를 들어 PEG-10 올레일 에테르 또는 세틸 에테르 또는 스테아릴 에테르, PEG-20 올레일 에테르 또는 세틸 에테르 또는 스테아릴 에테르, PEG-9 라우릴 에테르, PEG-23 라우릴 에테르(라우레스(laureth)-23), PEG-100 스테아릴 에테르 등 (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 볼포(Volpo), 브리즈(Brij)로 공지됨)
j) 당 에스테르, 예를 들어 수크로스 디스테아레이트/모노스테아레이트, 수크로스 모노스테아레이트 또는 모노팔미테이트 또는 모노라우레이트 등 (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 수크로 에스테르(Sucro ester), 크로데스타(Crodesta), 사카로스(Saccharose) 모노라우레이트로 공지됨)
k) 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀, 예를 들어 PEG-10-100 노닐 페놀 (트리톤(Triton) X 시리즈), PEG-15-100 오실 페놀 에테르 (트리톤 N 시리즈) 등;
l) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (폴록사머(poloxamer)), 예를 들어 폴록사머 108, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 288 등; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 신페로닉(Synperonic) PE, 플루로닉(Pluronic), 엠카릭스(Emkalyx), 루트롤(Lutrol)™, 수프로닉(Supronic), 모놀란(Monolan), 플루라케어(Pluracare), 플루로닥(Plurodac)으로 공지됨)
m) 지방산 염, 예를 들어 소듐 올레에이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 사르코시네이트, 소듐 디옥틸 술포숙시네이트, 소듐 미리스테이트, 소듐 팔미테이트, 소듐 스테이트, 소듐 리시놀레이트 등; 담즙염, 예를 들어 소듐 콜레이트, 소듐 타우로콜레이트, 소듐 글리코콜레이트 등; 예컨대 인지질, 예를 들어 계란/대두 레시틴, 히드록실화 레시틴, 리소포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 세린 등; 예컨대 인산 에스테르, 예를 들어 디에탄올암모늄 폴리옥시에틸렌-10 올레일 에테르 포스페이트, 지방 알코올 또는 지방 알코올 에톡실레이트와 인산 또는 언하이드라이드의 에스테르화 생성물; 예컨대 카르복실레이트, 예를 들어 숙시닐화된 모노글리세리드, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아로일 프로필렌 글리콜 히드로겐 숙시네이트, 모노- 및 디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노- 및 디글리세리드의 시트르산 에스테르, 지방산의 글리세릴-락토 에스테르, 지방산의 락틸 에스테르, 칼슘/소듐 스테아로일-2-락틸레이트, 칼슘/소듐 스테아로일 락틸레이트, 알기네이트 염, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 에테르 카르복실레이트 등; 예컨대 술페이트 및 술포네이트, 예를 들어 에톡실화 알킬 술페이트, 알킬 벤젠 술페이트, 알파-올레핀 술포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트, 알킬 글리세릴 에테르 술포네이트, 옥틸 술포숙시네이트 디소듐, 디소듐 운데실렌아미도-MEA-술포숙시네이트 등; 예컨대 양이온성 습윤제, 예를 들어 헥사데실 트리암모늄 브로마이드, 데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질디메틸암모늄 염, 디이소부틸 페녹시에톡시디메틸 벤질암모늄 염, 알킬피리디늄 염, 베타인 (라우릴 베타인), 에톡실화 아민 (폴리옥시에틸렌-15 코코넛 아민) 등과 같은 양이온성, 음이온성 및 쯔비터이온성 계면활성제를 포함하는 이온성 습윤제.
적합한 습윤제의 상기 목록에서, 예를 들어, PEG-20 올레일 에테르 또는 세틸 에테르 또는 스테아릴 에테르와 같은 상이한 가능성이 열거될 때, 이는 PEG-20 올레일 에테르 및 PEG-20 세틸 에테르 및 PEG-20 스테아릴 에테르가 의도됨을 의미한다. 따라서 예를 들어 PEG-20 피마자유 또는 수소화 피마자유 또는 옥수수 글리세리드 또는 아몬드 글리세리드는 PEG-20 피마자유 및 PEG-20 수소화 피마자유 및 PEG-20 옥수수 글리세리드 및 PEG-20 아몬드 글리세리드로서 읽혀야 한다.
본 발명의 조성물에서 바람직한 습윤제는 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르의 군에 속하는 습윤제, 예컨대 트윈, 예를 들어 트윈 20, 60, 80으로 공지된 습윤제이다. 가장 바람직하게는, 습윤제는 트윈 20 (폴리소르베이트 20)이다.
습윤제 (또는 계면활성제)의 바람직한 양은 본원에 기술되어 있지만, 본 발명의 조성물에서 사용될 때 이것은 조성물에 존재하는 활성 성분의 양 또는 활성 성분의 입자 크기에 의존적일 수 있음이 인정된다. 더 많은 양 또는 더 작은 입자 크기는 더 많은 습윤제를 필요로 할 수 있다.
본 발명의 조성물 (예를 들어 정제 조성물)은 (예를 들어 본 발명의 조성물의 결합제 분획을 위한) 결합제 또는 중합체를 함유함이 본원에 표시되어 있다. 그러한 결합제 또는 중합체는 유기 중합체일 수 있다.
본 발명의 조성물 (예를 들어 정제)에서 사용되는 유기 중합체는 생리학적 내용성 수용성 합성, 반합성 또는 비합성 유기 중합체 중 임의의 것일 수 있다.
따라서 예를 들어 중합체는 천연 중합체, 예컨대 다당류 또는 폴리펩티드 또는 이들의 유도체, 또는 합성 중합체, 예컨대 폴리알킬렌 옥시드 (예를 들어 PEG), 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈 등일 수 있다. 혼합 중합체, 예를 들어 블록 공중합체 및 글리코펩티드도 물론 사용될 수 있다.
중합체는 편리하게는 500 D 내지 2 MD의 범위의 분자량을 가지며, 편리하게는 20℃에서 2% 수용액 형태로 있을 때 1 내지 15,000 mPa.s의 겉보기 점도를 갖는다. 예를 들어, 수용성 중합체는 하기를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다:
- 메틸셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스,
- 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시부틸셀룰로오스와 같은 히드록시알킬셀룰로오스,
- 히드록시에틸 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 히드록시알킬 알킬셀룰로오스,
- 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 카르복시알킬셀룰로오스,
- 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 카르복시알킬셀룰로오스의 알칼리 금속염,
- 카르복시메틸에틸셀룰로오스와 같은 카르복시알킬알킬셀룰로오스,
- 카르복시알킬셀룰로오스 에스테르,
- 전분,
- 소듐 카르복시메틸아밀로펙틴과 같은 펙틴,
- 키토산과 같은 키틴 유도체,
- 헤파린 및 헤파리노이드,
- 알긴산, 이의 알칼리 금속염 및 암모늄염, 카라기난, 갈락토만난, 트래거캔스, 아가-아가, 검 아라빅(gum arabic), 구아검, 잔탄 검과 같은 다당류,
- 폴리아크릴산 및 이의 염,
- 폴리메타크릴산 및 이의 염, 메타크릴레이트 공중합체,
- 폴리비닐알코올,
- 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체,
- 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드와 같은 폴리알킬렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 공중합체, 예컨대, 폴록사머 및 폴록사민.
제약상 허용가능하고 이상에서 정의된 바와 같은 적절한 물리화학적 특성을 갖는 나열되지 않은 중합체가 본 발명에 따른 조성물의 제조에 동일하게 적합하다.
바람직하게는 유기 중합체는 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 셀룰로오스 에테르, 예를 들어 PVP K29-32, PVP K90, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)이다.
상기 HPMC는 이것이 수용성이 되게 하기에 충분한 히드록시프로필 및 메톡시 기를 포함한다. 메톡시 치환도가 약 0.8 내지 약 2.5이고 히드록시프로필 몰 치환도가 약 0.05 내지 약 3.0인 HPMC는 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로오스 분자의 무수글루코스 단위당 존재하는 메틸 에테르 군의 평균 수를 나타낸다. 히드록시프로필 몰 치환도는 셀룰로오스 분자의 각 무수글루코스 단위와 반응한 프로필렌 옥시드의 평균 몰수를 나타낸다. 바람직한 HPMC는 하이프로멜로스 2910 15 mPa.s 또는 하이프로멜로스 2910 5 mPa.s, 특히 하이프로멜로스 2910 15 mPa.s이다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 하이프로멜로스에 대한 미국 채택 명칭이다 (문헌[Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th edition, page 1435] 참조). 네 자리 수 "2910"에서, 처음 두 자리는 메톡실 기의 대략적인 퍼센트를 나타내며 세번째 및 네번째 자리는 히드록시프로필 기의 대략적인 퍼센트 조성을 나타내고; 15 mPa.s 또는 5 mPa.s는 20℃에서 2% 수용액의 겉보기 점도를 나타내는 값이다. 본 발명의 조성물의 결합제 또는 중합체는 하이프로멜로스 5 cp (즉 메토셀 E 5 LV)인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물 (예를 들어 정제 조성물)은 활택제를 함유함이 본원에 표시되어 있다. 그러한 활택제는 제약상 허용가능한 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트일 수 있다. 활택제는 소듐 스테아릴 푸마레이트 (프루브)인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물은 하기의 입자 크기를 갖는 활성 성분을 이용할 수 있다:
- 50 ㎛ 미만 (바람직하게는 25 ㎛ 미만, 예를 들어 15 ㎛ 미만, 예를 들어 대략 9 ㎛의 (또는 훨씬 더 작은) d10
- 100 ㎛ 미만 (바람직하게는 50 ㎛ 미만, 예를 들어 25 ㎛ 미만, 예를 들어 대략 22 ㎛의 (또는 훨씬 더 작은) d50
- 200 ㎛ 미만 (바람직하게는 100 ㎛ 미만, 예를 들어 50 ㎛ 미만, 예를 들어 대략 48 ㎛의 (또는 훨씬 더 작은) d90
본원에서 사용되는 바와 같이, d50이라는 용어는 당업자에게 공지된 그의 통상적인 의미를 가지며, 예를 들어, 침강 장 흐름 분획법, 광자상관 분광법, 레이저 회절법 또는 디스크 원심분리법과 같은 본 기술 분야에 공지된 입자 크기 측정 기술로 측정될 수 있다. 본원에서 언급된 d50은 입자의 부피 분포와 관련될 수 있다. 그 경우, “22 ㎛의 d50"은 입자의 부피의 적어도 50%가 22 ㎛ 미만의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 동일한 것이 언급된 다른 입자 크기에 적용되며, d10 및 d90은 유사한 의미를 갖는다. 일반적으로 부피 및 중량 분포는 동일하거나 대략 동일한 평균 입자 크기 값을 생성한다.
입자 크기는 타정 속도, 특히 유동성, 및 이에 따라 특정 투여 형태 또는 제형의 대규모의 제조가능성, 및 최종 생성물의 품질을 결정하는 중요한 인자일 수 있다. 예를 들어, 캡슐의 경우, 입자 크기는 바람직하게는 약 5 내지 약 300 ㎛ (d50)의 범위일 수 있으며; 정제의 경우 입자 크기는 바람직하게는 250 ㎛ 미만, 더 바람직하게는 100 ㎛ 미만 (예를 들어 50 ㎛ 미만) (d50)이다. 너무 작은 입자는 타정기 펀치 상에의 점착 및 제조가능성에 대한 쟁점을 야기할 수 있다. 입자 크기는 본 발명의 조성물의 고유 특성에 영향을 준다.
본원에 개시된 조성물은 1가지 이상의 제약상 허용가능한 부형제, 예를 들어 가소제, 착향제, 감미제, 착색제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다 (단, 그러한 추가의 부형제는 용해성 부형제/희석제를 포함하지 않으며, 여기서, 조성물 또는 그 조성물의 분획 (적절할 경우)은 그러한 용해성 성분을 포함하지 않음이 이미 특정되어 있음). 본 발명의 일 측면에서, 본 발명의 조성물은 여기서 언급된 가소제 또는 또 다른 그러한 선택적 부형제를 함유하지 않는다. 특히 고온 용융 압출법(hot melt extrusion)에 의한 제조의 경우, 상기 부형제는 감열성이 아니어야 하며, 환언하면, 상기 부형제는 용융 압출기의 사용 온도(working temperature)에서 상당한 열화 또는 분화를 전혀 나타내지 않아야 한다.
본 발명의 본 조합물의 이점, 구체적으로 분산/붕해 특성은 분산 매질에서 물을 빠르게 흡수하는 능력을 가질 수 있는 비용해성 부형제 (예를 들어 미정질 셀룰로오스, 예컨대 규화 미정질 셀룰로오스)의 존재에서 기인할 수 있으며, 즉, 비용해성 부형제는 유리하게는 개선된 분산/붕해 특성을 생성하는 위킹(wicking) 작용을 가질 수 있다. 이를 고려하면, 유리하게는 본 발명의 조성물은 예를 들어 이전에 공지된 조성물과 비교할 때 또는 본원에 기술되어 있을 수 있는 다른 조성물과 비교할 때 유리한 분산성 또는 붕해 작용을 달성한다. 나타낸 바와 같이, 위킹 작용은 더 빠른 분산을 초래할 수 있으며 가용화 공정을 우회할 수 있으며 (예를 들어, 액체는 모세관 작용을 통하여 이러한 경로 내로 위로 당겨지거나 “위킹되어” 이러한 경로 내로 들어가고 미립자간 결합을 파열시켜서 정제/조성물이 분리되게 할 수 있으며), 이는 유리할 수 있다. 또한, 비용해성 부형제/희석제는 심지어 긴 시간 기간 (예를 들어 6시간) 후 용이하게 재현탁될 수 있으며, 이것은 본 발명의 조성물이 과립/입자의 재현탁을 위한 현탁제를 필요로 하지 않는다는 이점을 가질 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 조성물 (예를 들어 정제 조성물)의 제조 방법에 관한 것이며, 따라서 하기가 제공된다:
- 본 발명의 조성물 (예를 들어 정제)의 제조 방법 (예를 들어 이하에 기술된 바와 같음)
- (예를 들어 이하에 기술된 바와 같은) 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 생성물 (예를 들어 본 발명에 따른 조성물, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 분산성 정제)
상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 상이한 분획들/부분들, 과립내 분획, 결합제 부분 및 과립외 분획을 포함한다.
따라서, 하기 단계를 포함하는 본 발명의 공정의 제조 방법이 제공된다:
(a) 본원에 언급된 과립내 분획 성분을 이용하여 과립내 분획을 수득하는 단계;
(b) 본원에 언급된 결합제 분획 성분을 이용하여 결합제 분획을 제조하는 단계;
(c) 본원에 언급된 과립외 분획 성분을 이용하여 과립외 분획을 수득하는 단계;
및 상기 분획들을 이용하여 본 발명의 조성물을 제조하는 단계.
더 구체적으로, (본원에 정의된 바와 같은) 과립내 분획은 관련 성분들의 혼합 또는 블렌딩에 의해 제조될 수 있다.
직타법이 이용될 수 있지만, 이것은 블렌드가 불량한 유동 특성을 갖고/갖거나 펀치의 표면 상에 점착이 있을 수 있다는 불리한 점을 가질 수 있다.
따라서, 직타법 뒤에 과립화가 이어진다. 건식 화립화는 유동 (또는 압축) 특성과 관련하여 불리한 점을 가질 수 있으며, 전술한 점착/피킹(picking) 현상도 남아 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물에 있어서, 습식 과립화 공정을 이용하는 것이 바람직하다.
따라서, 더 구체적으로, 결합제 분획/부분은 관련 성분들(즉, 결합제 또는 중합체 및 습윤제와, 필요할 경우, 수성 또는 비수성일 수 있는 비히클, 또는 조합물; 비히클은 바람직하게는 물 (적당량), 바람직하게는 정제수 (적당량)임)의 접촉 또는 혼합에 의해 제조될 수 있으며, 상기 결합제 분획/부분은 과립내 분획에 의해 습식 과립화를 받을 수 있다. 그러한 습식 과립화 공정은 바람직하게는 저 전단 과립화 공정 (또는 톱 스프레이 유동층 과립화(top spray fluid bed granulation))이며, 결합제 분획에서, 저 점도 용해성 중합체 (바람직하게는 5 cp 이하의 점도)가 이용된다. 그 후, 수득된 과립을 건조시키고 크기 분류할 수 있으며 (또는 체질할 수 있으며), 그 후 이것을 과립외 분획 (본원에 정의된 바와 같음)의 성분들과 혼합하거나 블렌딩한다. 과립외 층이 활택제를 또한 포함할 경우, 그러한 블렌딩은 또한 활택을 본질적으로 포함한다.
예를 들어 상기에 나타낸 바와 같이 과립내 분획, 과립외 분획 및 결합제 분획의 혼합을 포함하여 본 발명의 조성물이 일단 제조되었으면, 그러한 조성물은 선택적으로, 그리고 바람직하게는 정제 형태로 전환될 수 있다. 본 발명의 방법의 바람직한 측면에서, 그렇게 제조된 조성물을 바람직하게는 정제 형태로 압축함으로써 본 발명의 분산성 정제의 제조를 허용한다. 그러한 정제는 임의의 적합한 용량의 것일 수 있지만, 각각의 단위는 5 내지 200 mg의 활성 성분을 포함할 수 있다 (이 경우, 활성 물질인 베다퀼린을 푸마레이트 염 성분으로 간주하지 않음을 의미함). 상기 단위는 100 mg의 베다퀼린 (+ 푸마레이트 염 부분의 상응하는 중량)을 포함할 수 있거나, 상기 단위 형태가 소아과 집단용이라면, 이것은 바람직하게는 20 mg의 베다퀼린 (24.18 mg의 베다퀼린 푸마레이트에 상응함)이다.
타정 공정 그 자체는 달리 표준적이며, 통상적인 타정 프레스를 이용하여 요망되는 성분 블렌드 또는 혼합물로부터 적절한 형상으로 정제를 형성함으로서 쉽게 실시된다.
본 발명의 정제는 맛을 개선시키고 연하의 용이함 및 우아한 외관을 제공하기 위하여 추가로 필름-코팅될 수 있다. 많은 적합한 중합체성 필름-코팅 물질이 본 기술 분야에 공지되어 있다. 바람직한 필름-코팅 물질은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 HPMC, 특히 HPMC 2910 5 mPa.s이다. 히드록시프로필셀룰로오스, 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체를 비롯한 다른 적합한 필름-형성 중합체도 본원에서 사용될 수 있다. 필름-형성 중합체 외에, 필름 코트는 가소제 (예를 들어 프로필렌 글리콜) 및 선택적으로 안료 (예를 들어 이산화티타늄)를 추가로 포함할 수 있다. 필름-코팅 현탁물은 접착 방지제로서 활성을 또한 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 속방성 정제에서, 필름 코트는 작으며, 중량 면에서 전체 정제 중량의 약 3% (w/w) 미만을 차지한다. 본 발명의 일 실시 양태에서 (예를 들어 바람직한 실시 양태에서), 본 발명의 정제는 필름-코팅되지 않는다.
상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 유용성은 약제 내성 주, 특히 마이코박테륨 투베르쿨로시스, 엠. 보비스, 엠. 아비움, 엠. 레프라에 및 엠. 마리눔을 포함하는 마이코박테리아에 대하여, 특히 약제 내성 엠. 투베르쿨로시스 주를 포함하는 마이코박테륨 투베르쿨로시스에 대하여 활성을 나타내는 것으로 공지된 활성 성분 및 이의 염에서 생긴다. 본 활성 성분 (이의 염을 포함함)은 활성, 민감성, 감수성 마이코박테리아 주 및 잠복성, 휴면성, 지속성 마이코박테리아 주에 대하여 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 일 측면에서, 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염, 특히 병원성 마이코박테리아, 예컨대 마이코박테륨 투베르쿨로시스 (이의 잠복성 및 약제 내성 형태를 포함함), 엠. 보비스, 엠. 레프라에, 엠. 아비움, 엠. 레프라에 및 엠. 마리눔에 의해 야기되는 질환의 치료에 적합한, 본 발명에 따른 조성물 (예를 들어 정제)이 제공된다.
또한, 본 발명은 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한, 이하에서 기술된 바와 같은, 본 발명의 조성물 (예를 들어 정제), 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 N-옥시드 형태뿐만 아니라, 임의의 이의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명에 따른 제약 조성물 (예를 들어 정제)을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염으로 고통받고 있거나, 이러한 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 박테리아 감염의 치료에서 (그리고 특히, 본원에 정의된 바와 같이 마이코박테리아 감염, 결핵의 치료에) 유용한 것으로 공지된 다른 치료제와 조합될 수 있다. 그러한 다른 항균제는 천연 페니실린, 반합성 페니실린, 천연 세팔로스포린, 반합성 세팔로스포린, 세파마이신, 1-옥사세펨, 클라불란산, 페넴, 카바페넴, 노카르디신, 모노박탐과 같은 β-락탐계 항생제; 테트라사이클린, 무수테트라사이클린, 안트라사이클린; 아미노글리코시드; N-뉴클레오시드, C-뉴클레오시드, 탄소환 뉴클레오시드, 블라스티시딘 S와 같은 뉴클레오시드; 12원 고리 매크롤라이드, 14원 고리 매크롤라이드, 16원 고리 매크롤라이드와 같은 매크롤라이드; 안사마이신; 블레오마이신, 그라미시딘, 폴리믹신, 바시트라신, 락톤 결합을 함유한 거대 고리 펩티드 항생제, 악티노마이신, 암포마이신, 카프레오마이신, 디스타마이신, 엔두라시딘, 미카마이신, 네오카르지노스타틴, 스텐도마이신, 비오마이신, 비르기니아마이신과 같은 펩티드; 시클로헥시미드; 시클로세린; 바리오틴; 사르코마이신 A; 노보바이오신; 그리세오풀빈; 클로람페니콜; 미토마이신; 푸마길린; 모넨신; 피롤니트린; 포스포마이신; 푸시드산; D-(p-히드록시페닐)글리신; D-페닐글리신; 엔디인을 포함한다.
본 발명의 조성물과 조합될 수 있는 특정 항생제로는 예를 들어 벤질페니실린(칼륨, 프로카인, 벤자틴), 페녹시메틸페니실린(칼륨), 페네티실린 칼륨, 프로피실린, 카르베니실린(이나트륨, 페닐나트륨, 인다닐 나트륨), 술베니실린, 티카르실린 이나트륨, 메티실린 나트륨, 옥사실린 나트륨, 클록사실린 나트륨, 디클록사실린, 플루클록사실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린 나트륨, 아목시실린, 시클라실린, 헥타실린, 술박탐 나트륨, 탈람피실린 하이드로클로라이드, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 피브메실리남, 세팔렉신, 세파클로르, 세팔로글리신, 세파드록실, 세프라딘, 세프록사딘, 세파피린 나트륨, 세팔로틴 나트륨, 세파세트릴 나트륨, 세프술로딘나트륨, 세팔로리딘, 세파트리진, 세포페라존 나트륨, 세파만돌, 베포티암 하이드로클로라이드, 세파졸린 나트륨, 세프티족심 나트륨, 세포탁심 나트륨, 세프메녹심 하이드로클로라이드, 세푸록심, 세프트리악손 나트륨, 세프타지딤, 세폭시틴, 세프메타졸, 세포테탄, 라타목세프, 클라불란산, 이미페넴, 아즈트레오남, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 디메틸클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 메타사이클린, 독시사이클린, 롤리테트라사이클린, 미노사이클린, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신, 아클라루비신, 카나마이신 술페이트, 베카나마이신, 토브라마이신, 젠타마이신 술페이트, 디베카신, 아미카신, 미크로노마이신, 리보스타마이신, 네오마이신 술페이트, 파로모마이신 술페이트, 스트렙토마이신 술페이트, 디하이드로스트렙토마이신, 데스토마이신 A, 히그로마이신 B, 아프라마이신, 시소미신, 네틸미신 술페이트, 스펙티노마이신 하이드로클로라이드, 아스트로미신 술페이트, 발리다마이신, 카수가마이신, 폴리옥신, 블라스티시딘 S, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 올레안도마이신 포스페이트, 트라세틸올레안도마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 스피라마이신, 틸로신, 이베멕틴, 미데카마이신, 블레오마이신 술페이트, 페플로마이신 술페이트, 그라미시딘 S, 폴리믹신 B, 바시트라신, 콜리스틴 술페이트, 콜리스틴메탄술포네이트 나트륨, 엔라마이신, 미카마이신, 비르기니아마이신, 카프레오마이신 술페이트, 비오마이신, 엔비오마이신, 반코마이신, 악티노마이신 D, 네오카르지노스타틴, 베스타틴, 펩스타틴, 모넨신, 라살로시드, 살리노마이신, 암포테리신 B, 니스타틴, 나타마이신, 트리코마이신, 미트라마이신, 린코마이신, 클린다마이신, 클린다마이신 팔미테이트 하이드로클로라이드, 플라보포스폴리폴, 사이클로세린, 페실로신, 그리세오풀빈, 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미테이트, 미토마이신 C, 피롤니트린, 포스포마이신, 푸시드산, 비코자마이신, 티아물린, 시카닌이 있다.
본 발명의 조성물과 조합될 수 있는 다른 마이코박테리아제로는 예를 들어 리팜피신(=리팜핀); 이소니아지드; 피라진아미드; 아미카신; 에티오나미드; 에탐부톨; 스트렙토마이신; 파라-아미노살리사이클릭산; 시클로세린; 카프레오마이신; 카나마이신; 티오아세타존; PA-824; 예를 들어, 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파르플록사신과 같은 퀴놀론/플루오로퀴놀론; 예를 들어 클라리트로마이신, 클로파지민, 클라불란산을 포함하는 아목시실린과 같은 매크롤라이드; 리파마이신; 리파부틴; 리파펜틴이 있다.
수치 값과 관련하여 본원에서 사용되는 “약”이라는 용어는 수치 값의 맥락에서 그의 통상적인 의미를 가짐을 의미한다. 필요한 경우, “약”이라는 단어는 수치 값 ±10%, 또는 ±5%, 또는 ±2%, 또는 ±1%로 대체될 수 있다. 본원에 인용된 모든 문헌은 그 전체가 참고로 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도된다.
실험 파트
활성 성분, 베다퀼린 푸마레이트를 예를 들어 국제 공개 제2008/068231호에 개시된 절차에 따라 제조할 수 있다. 하기 표 1로부터 보이듯이, TMC207은 베다퀼린 푸마레이트를 나타낸다.
실시예
1) 과립내 충전제의 영향
과립내 파트 중 용해성 부형제는 분산 시간에 있어서 추가의 개선을 전혀 나타내지 않았다. 정제의 분산에 필요한 시간은 용해성 부형제의 과립내 첨가에 의해 불리하게 영향을 받음이 관찰되었다. 따라서, 규화 MCC를 이용하여 계속하기로 결정하였다.
2) 과립외 충전제의 영향
과립외 파트 중 용해성 부형제는 추가의 개선을 전혀 나타내지 않았다. 정제의 분산에 필요한 시간은 용해성 부형제의 첨가에 의해 불리하게 영향을 받음이 관찰되었다. 따라서, 규화 MCC를 이용하여 계속하기로 결정하였다.
3) 크로스포비돈의 등급의 영향
크로스포비돈 (폴리플라스돈 XL)의 더 조악한 등급은 미세 입자 크로스포비돈 (폴리플라스돈 XL 10)과 비교하여 더 우수한 분산 패턴 및 거동을 나타냈으며, 따라서 폴리플라스돈 XL 등급을 과립내에서뿐만 아니라 과립외에서도 이용하여 더 계속하기로 결정하였다.
추가의 실시예
본 발명의 하기 조성물을 본원에 개시된 기술에 따라 제조하였다.
안정성 데이터:
“임의의 특정 분해 생성물”로 표시될 경우, 이것은 API 중 불순물 (예를 들어, 공정에서 생긴 것)일 수 있다.
본 발명의 조성물은 ICH 조건 하에서 안정한 것으로 밝혀졌다.
사용 안정성:
물 중 정제의 분산물의 안정성을 이 분산물의 제조와 투약 사이의 지체 시간을 고려하여 평가하였다.
방법:-
본 발명의 조성물(즉, 상기에 설명한 분산성 정제)은 6시간 이하 동안 안정하였기 때문에, 이것을 그의 제조 후 6시간 이하에서 투여할 수 있다.
100 mg 용량과 동일한 5개의 정제를 50 ml의 물에 분산시키고, 분석을 위하여 주위 조건에서 투명 유리 플라스크에서 0시간, 2시간, 4시간 및 6시간 후에 관련 물질에 대하여 추가로 분석하였다.
생성물은 6시간 동안 수성 분산물의 형태로 안정한 것으로 밝혀졌다. 또한, 이것은 투명 유리 용기에서도 안정하였으며, 이는 상기 생성물이 감광성이 아님을 나타내는 것이었다.
F2: FDA 및 EMEA는 유사성 인자를 “1 + 테스트 생성물과 기준 생성물 사이의 용해 약물 퍼센트의 평균 제곱 (평균 제곱 합) 차이의 로그 역수 제곱근 변환”으로 정의한다. F2 >50이라면, 상기 생성물들은 유사하며, 50 미만이라면 상이하다.
소아과용 제형의 용해 프로파일은 상기 용해 방법들 둘 모두에서 성인용 제형과 비교하여 더 빨랐다.
생체이용성에 대한 영향:
1) 생체이용성에 대한 식품의 영향은 성인용 정제와 비교하여 감소되었다.
정규 아침 식사 및 요구르트를 이용하여 테스트한 성인용 제형 및 소아과용 제형 둘 모두는 상기 제형들 둘 모두가 시험관 내에서 더 빠른 용해 프로파일을 나타내는 분산성 정제에도 불구하고 생물학적 동등성을 가짐을 보여주었다.
패널 1 (표준 아침 식사)
패널 2 (요구르트)
따라서, 본 발명의 조성물은 공복, 급식 상태의 성인 집단 및 요구르트를 먹은 성인 집단에서 테스트할 때 성인용의 종래의 정제 제형과 생물학적으로 동등한 것으로 밝혀졌다. 본 생성물 (본 발명)은 요구르트와 함께 투약할 때 성인용 정제 제형과 비교할 때 식품 영향을 9%만큼 그리고 15%만큼 감소시켰다.
추가 실시예
제형의 추가의 개발은 10 mg 용량 증가의 임상적 필요성에 부응하는 것을 목적으로 하였다. 이것은 필요할 경우 용량을 10 mg 증가시켜 투약하는 것을 가능하게 하도록 파단선을 갖는 20 mg 제형을 개발함에 의해 성취되었다.
이를 달성하기 위하여, 생물학적 동등성 연구에서 테스트한 이전의 제형에서 하기 변화를 실시하였다.
추가 제형의 조성:
제형화에 있어서의 다양한 인자를 연구하기 위한 제형화 실험
1) 과립외 충전제에 대비한 과립내 충전제의 영향
결론: - 41%와 58% 사이에서 변할 때 과립내 충전제 (규화 MCC)는 생성물의 중요 품질 특성(critical quality attribute; CQA)에 대하여 영향을 전혀 나타내지 않았다. 이러한 변화는 32%와 16% 사이에서 변할 때 CQA에 영향을 주지 않는 과립외 충전제 농도에 직접적으로 영향을 준다.
크로스포비돈의 양의 영향
결론: - 제형 중 3% 내지 6%의 범위의 붕해제 (크로스포비돈) 농도를 연구하였다. 이것은 CQA에 영향을 주지 않지만, 6% 크로스포비돈의 경우 분산 시간은 3%를 이용할 경우보다 약간 더 우수하다.
2) 증가된 양의 결합제의 양의 영향
결론: - 결합제 ( HPMC) 농도를 3.5%와 5.25% 사이에서 연구하였다. 더 높은 농도의 결합제는 더 긴 분산 시간을 나타냈다.
추가의 분산성 정제 제형의 초기 데이터 및 안정성 데이터:
제형은 HDPE 병에서 6개월까지 만족스러운 안정성을 나타냈다.
용해 프로파일 (0.01 N HCl) - 100 mg 분산성 정제 제형 대 200 mg 분산성 정제 제형의 비교
100 mg 및 200 mg 정제 제형 용해 프로파일은 비견된다.
분할형 정제에 대한 데이터:
1 - 분할형 정제의 중량 손실
분할형 정제의 마손도 (friability) (100의 회전수): 0.06%
분할형 정제의 마손도 (400의 회전수): 0.16%

Claims (22)

  1. 베다퀼린 푸마레이트를 활성 성분으로 포함하는 정제로서, 과립내 층 및 과립외 층을 포함하고, 상기 과립내 층은 미정질 셀룰로오스인 비용해성 부형제/희석제를 포함하고 과립내 층에는 전분인 용해성 부형제/희석제가 존재하지 않고, 상기 과립외 층이 미정질 셀룰로오스인 비용해성 부형제/희석제를 포함하는 정제로서,
    정제의 총 중량을 기준으로 하기 성분을 포함하는 과립내 층 및 과립외 층과 결합제 부분을 포함하는 정제 조성물:
    과립내 분획
    5 내지 50%의 활성 성분 베다퀼린 푸마레이트
    10 내지 50%의, 미정질 셀룰로오스인 비용해성 부형제/희석제
    1 내지 5%의 붕해제
    0.1 내지 5%의 글리단트
    결합제
    1 내지 10%의 결합제 또는 중합체
    0.01 내지 5%의 습윤제 또는 계면활성제
    필요시, 용매
    과립외 분획
    10 내지 50%의, 미정질 셀룰로오스인 비용해성 부형제/희석제
    1 내지 5%의 붕해제
    0 내지 3%의 글리단트
    0 내지 5%의 활택제.
  2. 제1항에 있어서, 과립내 층에 임의의 용해성 부형제/희석제가 존재하지 않는 정제.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 조성물의 총 중량을 기준으로 하기 성분을 포함하는 과립내 및 과립외 분획과 결합제 부분을 포함하는 정제 조성물:
    과립내 분획
    5 내지 50%의 활성 성분 베다퀼린 푸마레이트
    10 내지 50%의, 미정질 셀룰로오스인 비용해성 부형제/희석제
    1 내지 5%의 붕해제
    0.1 내지 5%의 글리단트
    결합제
    1 내지 10%의 결합제 또는 중합체
    0.01 내지 5%의 습윤제 또는 계면활성제
    필요시, 용매
    과립외 분획
    10 내지 50%의, 미정질 셀룰로오스인 비용해성 부형제/희석제
    1 내지 5%의 붕해제
    0 내지 3%의 글리단트
    0 내지 5%의 활택제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 과립내 분획에 임의의 용해성 부형제/희석제가 존재하지 않고, 상기 과립외 분획에도 임의의 용해성 부형제/희석제가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 정제 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하기 조성의 과립내 분획, 결합제 및 과립외 분획으로 이루어진 정제 조성물:
    과립내 분획
    24.18%의 활성 성분 베다퀼린 푸마레이트
    29.82%의, 미정질 셀룰로오스인 비용해성 부형제/희석제
    3%의 붕해제
    2%의 글리단트
    결합제
    3%의 결합제 또는 중합체
    0.2%의 습윤제 또는 계면활성제
    필요시, 용매
    과립외 분획
    32.3%의, 미정질 셀룰로오스인 비용해성 부형제/희석제
    3%의 활택제
    0.5%의 글리단트
    2%의 활택제.
  9. 제6항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하기 조성의 과립내 분획, 결합제 및 과립외 분획으로 이루어진 정제 조성물:
    과립내 분획
    12.09%의 활성 성분 베다퀼린 푸마레이트
    41.41%의, 미정질 셀룰로오스인 비용해성 부형제/희석제
    3%의 붕해제
    2%의 글리단트
    결합제
    3.5%의 결합체 또는 중합체
    0.2%의 습윤제 또는 계면활성제
    필요시, 용매.
    과립외 분획
    32.3%의, 미정질 셀룰로오스인 비용해성 부형제/희석제
    3%의 붕해제
    0.5%의 글리단트
    2%의 활택제
  10. 제9항에 있어서, 다음으로 이루어진 정제 조성물:
    과립내 분획
    베다퀼린 푸마레이트 24.18 mg
    규화 미정질 셀룰로오스 29.82 mg
    크로스포비돈 3 mg
    콜로이드성 이산화규소 2 mg
    하이프로멜로스 5 cps 3 mg
    폴리소르베이트 20 0.2 mg
    정제수 적당량
    과립외 분획
    규화 미정질 셀룰로오스 32.3 mg
    크로스포비돈 3 mg
    콜로이드성 이산화규소 0.5 mg
    소듐 스테아릴 푸마레이트 2 mg.
  11. 제9항에 있어서, 다음으로 이루어진 정제 조성물:
    과립내 분획
    베다퀼린 푸마레이트 24.18 mg
    규화 미정질 셀룰로오스 82.82 mg
    크로스포비돈 6 mg
    콜로이드성 이산화규소 4 mg
    하이프로멜로스 5 cps 7 mg
    폴리소르베이트 20 0.4 mg
    과립외 분획
    규화 미정질 셀룰로오스 64.6 mg
    크로스포비돈 6 mg
    콜로이드성 이산화규소 1 mg
    소듐 스테아릴 푸마레이트 4 mg
  12. 조성물의 총 중량을 기준으로 하기 성분을 포함하는 과립내 및 과립외 분획과 결합제 부분을 포함하는 정제 조성물:
    과립내 분획
    10 내지 30%의 활성 성분 베다퀼린 푸마레이트
    20 내지 40%의, 미정질 셀룰로오스인 비용해성 부형제/희석제
    2 내지 4%의 붕해제 크로스포비돈
    0.5 내지 4%의 글리단트 콜로이드성 이산화규소
    결합제
    2 내지 5%의 결합제 또는 중합체 하이프로멜로스 5 cps
    0.1 내지 1%의 습윤제 또는 계면활성제 폴리소르베이트 20
    필요시, 용매
    과립외 분획
    20 내지 40%의, 미정질 셀룰로오스인 비용해성 부형제/희석제
    2 내지 4%의 붕해제 크로스포비돈
    0 내지 1%의 글리단트 콜로이드성 이산화규소
    0 내지 3%의 활택제 소듐 스테아릴 푸마레이트.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 결핵 치료에 사용하기 위한 정제.
  14. 제13항에 있어서, 소아 및/또는 노인 인구에 사용하기 위한 정제.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 결핵 치료에 유용한 1가지 이상의 다른 치료제(들)와 병용하기 위한 정제.
  16. 제1항 또는 제2항에 청구된 정제 및
    결핵 치료에 유용한 1가지 이상의 다른 치료제를 포함하는 조합물.
  17. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 결핵 치료에 사용하기 위한 정제 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 소아 및/또는 노인 인구에 사용하기 위한 정제 조성물.
  19. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 결핵 치료에 유용한 1가지 이상의 다른 치료제(들)와 병용하기 위한 정제 조성물.
  20. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 청구된 정제 조성물 및
    결핵 치료에 유용한 1가지 이상의 다른 치료제를 포함하는 조합물.
  21. 하기 단계를 포함하는, 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 청구된 정제 조성물을 제조하는 방법:
    (a) 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 언급된 과립내 분획 성분을 이용하여 과립내 분획을 수득하는 단계;
    (b) 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 언급된 결합제 분획 성분을 이용하여 결합제 분획을 수득하는 단계;
    (c) 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 언급된 과립외 분획 성분을 이용하여 과립외 분획을 수득하는 단계; 및
    상기 분획들을 이용하여 정제 조성물을 제조하는 단계.
  22. 제21항에 정의된 방법에 의해 수득가능한 정제 조성물.
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