KR102631488B1 - 디아민 유도체를 함유하는 구강내 붕괴정 - Google Patents
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Abstract
에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그것들의 용매화물을 함유하는 구강내 붕괴정을 제공하는 것. (A) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그것들의 용매화물, (B) 유기산, (C) 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 수용성 고분자, 및 (D) 붕괴제를 함유하는 구강내 붕괴정.
Description
본 발명은 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그것들의 용매화물을 함유하고, 입 안에 머금었을 때에 또는 물 속에 넣었을 때에 신속하게 붕괴되고, 통상적인 제조, 수송, 사용시에 충분한 경도를 갖는 구강내 붕괴정 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
의약품, 식품 분야에 있어서의 경구용 고형 제제의 제형으로서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등이 알려져 있는데, 고령자, 소아나 삼키기 어려운 환자에게도 보다 복용하기 쉬운 제형으로서, 입 안에 머금었을 때에 혹은 물 속에 넣었을 때에 신속하게 붕괴되는 구강내 붕괴정의 개발이 기대되고 있다.
구강내 붕괴정은, 구강 내에서 신속하게 붕괴된다는 특성에 더하여, 통상적인 정제와 마찬가지로 제조, 수송, 사용시에는 물리적인 충격에 견딜 수 있는 충분한 경도를 겸비하는 것이 필요시되고 있다. 또한, 입 안에 머금었을 때에 불쾌한 맛이나 자극이 억제되어 양호한 입에 닿는 감촉을 갖는 것이 복약 컴플라이언스 면에서도 바람직하다.
구강내 붕괴정에 대해서는, 지금까지 다양한 보고가 이루어져 있다. 예를 들어, 특허문헌 1 에는, 약물, 부피 밀도가 0.23 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스, 당알코올 및 알파화 전분을 함유하는 구강내 붕괴정이 기재되어 있다. 그러나, 본 문헌에는 에독사반 및 유기산을 함유하는 구강내 붕괴정에 관한 기재는 없다.
또한, 특허문헌 2 에는 레보플록사신 및 하이드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 물에 대한 붕괴성·현탁성이 우수한 레보플록사신 함유 정제에 관한 발명이 기재되어 있지만, 에독사반, 유기산 및 하이드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 구강내 붕괴정에 관한 기재는 없다.
한편, 특허문헌 3 에는 (a) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그것들의 용매화물, (b) 당알코올류 및 물 팽윤성 첨가제에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 용출성이 개선된 의약 조성물, 및 상기 (a), (b) 에 더하여 추가로 (c) 물 팽윤성 첨가제를 함유하는 정제를, 하이프로멜로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 폴리비닐알코올 에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 적어도 함유하는 코팅제에 의해 코팅한 코팅 정제에 관한 발명이 기재되어 있다. 그러나, 본 문헌의 과제는 에독사반을 함유하는, 용출성이 개선된 의약 조성물을 얻는 것에 있고, 에독사반과 유기산을 함유하고, 높은 물에 대한 붕괴성, 용출성을 겸비하는 구강내 붕괴정에 관한 기재는 없다.
또한 특허문헌 4 에는 (a) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그것들의 용매화물, 및 (b) 유기산을 함유하는, 용출성이 개선된 제제에 관한 기재가 있지만, 높은 물에 대한 붕괴성과 제조, 수송, 사용시에 물리적인 충격에 견딜 수 있는 충분한 경도를 겸비하는 구강내 붕괴정에 관한 기재는 없다.
본 발명의 과제는, 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그것들의 용매화물을 함유하고, 입 안에 머금었을 때, 또는 물 속에 넣었을 때에 신속하게 붕괴되고, 통상적인 제조, 수송, 사용시에 충분한 경도를 가져, 보존 안정성이 우수한 구강내 붕괴정을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, (A) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그것들의 용매화물, (B) 유기산, (C) 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 수용성 고분자, 및 (D) 붕괴제를 함유하는 구강내 붕괴정이 상기 과제를 해결하는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은, (A) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그것들의 용매화물, (B) 유기산, (C) 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 수용성 고분자, 및 (D) 붕괴제를 함유하는 구강내 붕괴정 및 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
즉 본 발명은, 이하의 (1) ∼ (24) 에 관한 것이다.
(1) (A) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그것들의 용매화물, (B) 유기산, (C) 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 수용성 고분자, 및 (D) 붕괴제를 함유하는 구강내 붕괴정.
(2) (B) 유기산이 푸마르산, 알긴산, 및 아스파르트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 성분인 (1) 에 기재된 구강내 붕괴정.
(3) (B) 유기산이 푸마르산인 (1) 에 기재된 구강내 붕괴정.
(4) (B) 유기산의 함량이 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 15 중량％ 인 (1) ∼ (3) 중 어느 한 항에 기재된 구강내 붕괴정.
(5) (C) 수용성 고분자가 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 성분인 (1) ∼ (4) 중 어느 한 항에 기재된 구강내 붕괴정.
(6) (C) 수용성 고분자가 하이드록시프로필셀룰로오스인 (1) ∼ (4) 중 어느 한 항에 기재된 구강내 붕괴정.
(7) (D) 붕괴제가 카르멜로오스, 크로스포비돈, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 옥수수 전분, 전분 글리콜산나트륨, 및 알파화 전분으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 성분인 (1) ∼ (6) 중 어느 한 항에 기재된 구강내 붕괴정.
(8) (D) 붕괴제가 카르멜로오스, 크로스포비돈, 및 알파화 전분인 (1) ∼ (6) 중 어느 한 항에 기재된 구강내 붕괴정.
(9) 추가로 당알코올 및 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스를 함유하는 (7) 또는 (8) 에 기재된 구강내 붕괴정.
(10) 당알코올이 D-만니톨인 (9) 에 기재된 구강내 붕괴정.
(11) 알파화 전분의 평균 알파화도가 90 ％ 이하인 (8) ∼ (10) 중 어느 한 항에 기재된 구강내 붕괴정.
(12) (A) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그것들의 용매화물, (B) 유기산, (C) 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 하이드록시프로필셀룰로오스, (E) 카르멜로오스, (F) D-만니톨, (G) 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스, 및 (H) 알파화 전분을 함유하는 구강내 붕괴정.
(13) (A) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그것들의 용매화물, (B) 유기산, (C) 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (E) 카르멜로오스를 함유하는 약물 함유 혼합 분말 또는 약물 함유 과립과, (F) D-만니톨, (G) 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스, 및 (H) 알파화 전분을 함유하는 약물 불함유 혼합 분말을 함유하는 (12) 에 기재된 구강내 붕괴정.
(14) (A) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그것들의 용매화물, (B) 유기산, (C) 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (E) 카르멜로오스를 함유하는 약물 함유 혼합 분말, 또는 약물 함유 과립과 (F) D-만니톨, (G) 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스, 및 (H) 알파화 전분을 함유하는 약물 불함유 과립을 함유하는 (12) 에 기재된 구강내 붕괴정.
(15) (A) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그것들의 용매화물, (B) 유기산, (C) 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (E) 카르멜로오스를 함유하는 약물 함유 과립과, (F) D-만니톨, (G) 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스, 및 (H) 알파화 전분을 함유하는 약물 불함유 과립을 함유하는 (12) 에 기재된 구강내 붕괴정.
(16) (B) 유기산이 푸마르산, 알긴산, 아스파르트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 성분인 (12) ∼ (15) 중 어느 한 항에 기재된 구강내 붕괴정.
(17) (B) 유기산이 푸마르산인 (12) ∼ (15) 중 어느 한 항에 기재된 구강내 붕괴정.
(18) 추가로 크로스포비돈, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 옥수수 전분, 전분 글리콜산나트륨, 및 알파화 전분으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 성분을 함유하는 (12) ∼ (17) 중 어느 한 항에 기재된 구강내 붕괴정.
(19) 추가로 크로스포비돈을 함유하는 (12) ∼ (17) 중 어느 한 항에 기재된 구강내 붕괴정.
(20) 유기산이 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 15 중량％ 인 (12) ∼ (19) 중 어느 한 항에 기재된 구강내 붕괴정.
(21) 결정 셀룰로오스가 정제의 총 중량에 대하여 1 ∼ 50 중량％ 인 (12) ∼ (20) 중 어느 한 항에 기재된 구강내 붕괴정.
(22) 알파화 전분의 평균 알파화도가 90 ％ 이하인 (12) ∼ (21) 중 어느 한 항에 기재된 구강내 붕괴정.
(23) 붕괴 시험에 있어서 60 초 이내에 붕괴되는 (12) ∼ (22) 중 어느 한 항에 기재된 구강내 붕괴정.
(24) (A) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그것들의 용매화물, (B) 푸마르산 및 (E) 카르멜로오스를 혼합하고, 물에 용해된 (C) 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 하이드록시프로필셀룰로오스를 분무함으로써 약물 함유 과립을 제조하는 공정, (F) D-만니톨 및 (G) 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스를 혼합하고, 물에 용해 또는 분산된 (H) 알파화 전분을 분무함으로써 약물 불함유 과립을 제조하는 공정, 그리고 얻어진 2 종류의 과립을 압축 성형하는 공정을 포함하는 구강내 붕괴정의 제조 방법.
(25) (A) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그것들의 용매화물, (B) 푸마르산, (C) 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (E) 카르멜로오스를 혼합하고, 물을 분무함으로써 약물 함유 과립을 제조하는 공정, (F) D-만니톨 및 (G) 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스를 혼합하고, 물에 용해 또는 분산된 (H) 알파화 전분을 분무함으로써 약물 불함유 과립을 제조하는 공정, 그리고 얻어진 2 종류의 과립을 압축 성형하는 공정을 포함하는 구강내 붕괴정의 제조 방법.
본 발명에 의해, 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그것들의 용매화물을 함유하고, 구강 내 혹은 물 속에 넣었을 때에 신속한 붕괴성, 용해성을 가지며, 입에 닿는 감촉이 양호하고, 통상적인 제조, 수송, 사용 과정에 있어서 충분한 경도를 가져, 보존 안정성이 우수한 구강내 붕괴정을 제공할 수 있었다.
또한, 본 발명에 의해, 상기와 같은 우수한 특성을 갖는 구강내 붕괴정을, 복잡한 공정이나 특수한 설비를 필요로 하지 않고, 통상적인 압축 성형에 의해 제조하는 제조 방법을 제공할 수 있었다.
본 발명에 있어서 구강내 붕괴정이란, 입 안에 머금었을 때에 혹은 물 속에 넣었을 때에 신속한 붕괴성, 용해성을 갖는 압축 성형물이다. 구체적으로는, 구강 내에서의 주로 타액에 의한 붕괴 시험 또는 장치에 의한 붕괴 시험 등에 있어서 통상적으로 5 ∼ 180 초, 바람직하게는 5 ∼ 60 초, 더욱 바람직하게는 5 ∼ 40 초 정도에 붕괴되는 정제를 의미한다.
본 발명의 구강내 붕괴정은, 통상적인 제조, 수송, 사용 과정에 있어서 충분한 경도를 갖는다. 예를 들어, 경도 시험에 있어서는, 통상적으로 경도 2 kg 이상, 바람직하게는 3 kg 이상, 더욱 바람직하게는 5 kg 이상의 경도를 갖는 구강내 붕괴정이다.
본 발명의 구강내 붕괴정은 의약품에 적합한 용출성을 유지한다. 예를 들어, 용출 시험에 있어서는, 통상적으로 30 분 시점에서 80 ％ 이상의 평균 용출률을 나타내고, 바람직하게는 85 ％ 이상의 용출률을 나타내는 구강내 붕괴정이다.
본 발명에 사용되는 에독사반이란 하기 식 (1)
[화학식 1]
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 (이하, 화합물 1 로 기재하는 경우가 있다) 이다.
화합물 1 은 용매화물 (수화물을 함유한다) 이어도 되고, 약리상 허용되는 염 또는 그것들의 용매화물 (수화물을 함유한다) 이어도 된다. 그 약리상 허용되는 염, 또는 그것들의 용매화물로는, 바람직하게는 하기 식 (1a)
[화학식 2]
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산일수화물 (에독사반토실산염 수화물) 이다.
본 발명에 있어서 사용되는 에독사반은, 혈액 응고 카스케이드에 있어서, 프로트롬빈으로부터 트롬빈을 생성하고, 피브린 형성을 촉진시킴으로써 혈전을 형성하는 작용이 있는 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (activated blood coagulation factor X 또는 FXa) 를 선택적, 가역적이면서 직접적으로 저해함으로써, 혈전 형성 억제 작용을 발현한다.
본 발명에 있어서 사용되는 에독사반은 일본 국내외에서 실시한 임상 시험에 의해 무릎 관절 전치환술, 가랑이 관절 전치환술, 가랑이 관절 골절 수술을 포함하는 하지 정형외과 수술 시행 환자에게 있어서의 정맥 혈전색전증의 발증 억제에, 또한 비판막증성 심방세동 환자에게 있어서의 허혈성 뇌졸중 및 전신성 색전증의 발증 억제, 그리고 정맥 혈전색전증 (심부 정맥 혈전증 및 폐 혈전색전증) 의 치료 및 재발 억제에 사용되고 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정에 함유되는 에독사반은, 비판막증성 심방세동 환자에게 있어서의 허혈성 뇌졸중 및 전신성 색전증의 발증 억제, 그리고 정맥 혈전색전증 (심부 정맥 혈전증 및 폐 혈전색전증) 의 치료 및 재발 억제에 있어서는 통상적으로 성인에게는 에독사반으로서 30 mg (체중이 60 kg 이하인 경우) 또는 60 mg (체중이 60 kg 를 초과하는 경우) 의 용량을 1 일 1 회 경구 투여한다. 또, 신장 기능, 병용약에 따라 1 일 1 회 30 mg 으로 감량할 수도 있다. 또한, 하지 정형외과 수술 시행 환자에게 있어서의 정맥 혈전색전증의 발증 억제에 있어서는, 통상적으로 성인에게는 에독사반으로서 30 mg 을 1 일 1 회 경구 투여한다.
본 발명에 있어서의 「산」이란, 산성을 나타내는 화합물로 의약품에 첨가할 수 있는 화합물을 말하며, 유기산 및 무기산을 포함한다.
본 발명에 있어서의 「유기산」이란, 의약품 첨가물로서 사용할 수 있는 산성을 나타내는 유기 화합물을 말한다. 유기산으로는, 예를 들어 카르복실산, 술폰산, 에놀 또는 그것들의 염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「산성」이란 수용액 중의 pH (수소 이온 지수) 가 7 보다 작은 것을 말하며, 「중성」이란 pH 가 7 인 것을 말한다.
본 발명의 구강내 붕괴정에 사용되는 무기산은, 의약품에 첨가할 수 있는 무기산이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 염산 또는 인산을 들 수 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정에 사용되는 무기산의 염은, 의약품에 첨가할 수 있는 무기산의 염이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 아황산수소나트륨, 인산이수소칼륨 또는 인산이수소나트륨을 들 수 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정에 사용되는 카르복실산은, 의약품에 첨가할 수 있는 카르복실산이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 아디프산, 아스파르트산, 알긴산, 벤조산, 카르복시비닐폴리머, 카르멜로오스, 시트르산, 글루타민산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 소르브산, 락트산, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 푸마르산, 말레산, 말론산, 무수 시트르산, 메타크릴산코폴리머 또는 말산을 들 수 있고, 바람직하게는 아디프산, 아스파르트산, 알긴산, 카르복시비닐폴리머, 카르멜로오스, 시트르산, 타르타르산, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 푸마르산, 말레산, 말론산, 메타크릴산코폴리머 또는 말산을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 아스파르트산, 알긴산, 카르멜로오스 또는 푸마르산을 들 수 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정에 사용되는 카르복실산의 염은, 의약품에 첨가할 수 있는 카르복실산염이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, L-아스파르트산나트륨, 벤조산나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 시트르산이수소나트륨, 시트르산이나트륨, 글루콘산칼슘, L-글루타민산나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 숙신산일나트륨, 아세트산칼슘, 아세트산비닐 수지, 타르타르산나트륨, 타르타르산수소칼륨, 소르브산칼륨, 락트산칼슘, 푸마르산일나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 무수 시트르산나트륨 또는 말산나트륨을 들 수 있고, 바람직하게는 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨 또는 푸마르산스테아릴나트륨을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨 또는 푸마르산스테아릴나트륨을 들 수 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정에 사용되는 에놀은, 의약품에 첨가할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 아스코르브산 또는 에리소르브산을 들 수 있고, 바람직하게는 아스코르브산을 들 수 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정에 사용되는 에놀의 염은, 의약품에 첨가할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 아스코르브산나트륨 또는 에리소르브산나트륨을 들 수 있고, 바람직하게는 아스코르브산나트륨을 들 수 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정에 사용되는 상온에서 고체인 카르복실산 또는 그 염으로는, 예를 들어, 아디프산, 아스파르트산, 알긴산, 벤조산, 카르복시비닐폴리머, 카르멜로오스, 시트르산, 글루타민산, 숙신산, 타르타르산, 소르브산, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 푸마르산, 말레산, 말론산, 무수 시트르산, 메타크릴산코폴리머, 말산, L-아스파르트산나트륨, 벤조산나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 시트르산이수소나트륨, 시트르산이나트륨, 글루콘산칼슘, L-글루타민산나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 숙신산일나트륨, 아세트산칼슘, 아세트산비닐 수지, 타르타르산나트륨, 타르타르산수소칼륨, 소르브산칼륨, 락트산칼슘, 푸마르산나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 무수 시트르산나트륨, 말산나트륨을 들 수 있고, 바람직하게는 아디프산, 아스파르트산, 알긴산, 카르복시비닐폴리머, 카르멜로오스, 시트르산, 타르타르산, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 푸마르산, 말레산, 말론산, 메타크릴산코폴리머, 말산, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨 또는 푸마르산스테아릴나트륨을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 카르멜로오스, 푸마르산, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨 또는 푸마르산스테아릴나트륨을 들 수 있다. 바람직하게는 아스파르트산, 알긴산, 카르멜로오스 또는 푸마르산을 들 수 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정에 포함되는 산 (바람직하게는 유기산) 의 양은, 특별히 한정되지 않지만, 원하는 붕괴성, 경도를 나타내도록 본 명세서 내에 기재된 붕괴성 시험, 경도 시험의 기준을 참고로 당업자에 의해 적절히 결정된다. 바람직하게는 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 0.1 ∼ 30 중량％ 이고, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 15 중량％ 이다.
본 발명에 있어서의 수용성 고분자로는, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 폴리비닐피롤리돈, 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머, 카르복시비닐폴리머, 폴리비닐알코올, 매크로골 등과 같은 합성 고분자 ; 아라비아고무, 한천, 젤라틴, 알긴산나트륨에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다. 본 발명에 사용되는 수용성 고분자로는 셀룰로오스 유도체가 바람직하고, 나아가서는 하이드록시프로필셀룰로오스가 보다 바람직하다.
상기 하이드록시프로필셀룰로오스로는 구강내 붕괴정으로서의 원하는 성질 (붕괴 시간, 경도, 용출성) 을 유지하는 이상은 한정되지 않지만, 시판되는 것으로서, 예를 들어 닛폰 소다 주식회사에서 판매되고 있는 L 그레이드 (점도 ＝ 6 ∼ 10 mPa·s) 또는 H 그레이드 (점도 ＝ 1000 ∼ 4000 mPa·s) 를 들 수 있다.
본 발명 정제 중의 수용성 고분자의 함유량은, 성형성 및 물에 대한 붕괴성·현탁성 관점에서, 통상적으로 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 0.1 ∼ 3.0 중량％, 바람직하게는 0.1 ∼ 2.0 중량％, 특히 0.1 ∼ 0.7 중량％ 가 바람직하다. 수용성 고분자의 함유량이 지나치게 많은 경우에는 현탁에 필요로 하는 시간이 연장되어 버려, 구강내 붕괴정으로서의 적성은 저하된다.
본 발명에 있어서의 구강내 붕괴정은 상기 성분에 더하여 추가로 부형제를 포함하고 있어도 된다.
부형제로는, 예를 들어, 당류, 당알코올, 전분류, 셀룰로오스류에서 선택되는 유기 부형제, 그리고 무기 부형제를 들 수 있지만, 당알코올 및/또는 셀룰로오스류가 바람직하다.
당류로는, 예를 들어, 유당, 자당, 프락토올리고당, 포도당, 팔라티노오스, 말토오스, 환원 맥아당, 분말당, 분말엿, 과당, 이성화 유당 및 벌꿀당에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
당알코올로는 D-만니톨, 에리트리톨, 자일리톨, 말티톨, 소르비톨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 D-만니톨, 에리트리톨, 자일리톨, 더욱 바람직하게는 D-만니톨이다. D-만니톨로는, 일본, 유럽 및 미국의 약국방에 적합한 것을 통상적으로 사용할 수 있다. 배합하는 D-만니톨의 결정형, 입자경 및 비표면적은 특별히 한정되지 않지만, 결정형은 α 형, β 형, δ 형, 비정질 중 어느 것이어도 되고, 입자경은 10 ㎛ 이상, 250 ㎛ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 20 ㎛ 이상, 150 ㎛ 이하이고, 비표면적은 0.1 ㎡/g 이상, 4 ㎡/g 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1 ㎡/g 이상, 2 ㎡/g 이하이며, 결정형, 입자경 및 비표면적은, 예를 들어, X 선 회절법, 레이저 회절식 입도 측정법, BET 식 비표면적 측정법 (다점법 (多點法)) 에 의해 각각 측정할 수 있다. 시판되는 것으로는, 예를 들어 머크사, 로케트사, 토와 카세이사, 카오사 등의 D-만니톨을 들 수 있다.
상기 당알코올의 배합량은, 적절히 선택할 수 있다. D-만니톨을 사용하는 경우, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 통상적으로 20 ∼ 95 중량％ 이고, 바람직하게는 30 ∼ 85 중량％ 이다.
상기 당알코올은, 분말인 상태로 기타 성분과 혼합하여 타정 분말로 하고 압축 성형해도 되고, 또한, 적당한 결합제를 사용하여 조립 (造粒) 하고 나서 압축 성형에 제공해도 된다.
셀룰로오스류로는, 결정 셀룰로오스에 더하여, 예를 들어 분말 셀룰로오스, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘 및 크로스카르멜로오스나트륨에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다. 결정 셀룰로오스로는, 통상적으로 부피 밀도 0.10 ∼ 0.46 g/㎤ 의 그레이드이고, 바람직하게는 0.10 ∼ 0.42 g/㎤ 이며, 더욱 바람직하게는 0.10 ∼ 0.26 g/㎤ 이다. 시판되는 것으로는, 예를 들어 세오라스 KG-1000 (부피 밀도 0.10 ∼ 0.15 g/㎤), 세오라스 KG-802 (부피 밀도 0.13 ∼ 0.23 g/㎤), 세오라스 UF-711 (부피 밀도 0.20 ∼ 0.26 g/㎤) (이상, 아사히 카세이 케미컬즈 제조) 을 들 수 있다. 또한, 부피 밀도가 상이한 2 종 이상의 결정 셀룰로오스를 조합하여, 원하는 부피 밀도가 되도록 조정한 것을 사용할 수도 있다.
상기 결정 셀룰로오스의 배합량은, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 1 ∼ 50 중량％ 인 것이 바람직하다. 50 중량％ 를 초과하면, 유동성이 악화되어, 제조성이 저하될 가능성이 있다. 보다 바람직한 배합량은, 5 ∼ 30 중량％ 이다.
상기 결정 셀룰로오스와 당알코올의 배합 비율은, 당알코올로서 D-만니톨을 사용하는 경우, 결정 셀룰로오스 1 에 대하여 당알코올 1 ∼ 10 중량부, 바람직하게는 1.5 ∼ 8.5 중량부, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 3 중량부이다.
상기 결정 셀룰로오스는, 분말인 상태로 기타 성분과 혼합하여 타정 분말로 하고 압축 성형해도 되고, 또한, 적당한 결합제를 사용하여 조립하고 나서 압축 성형에 제공해도 된다.
전분류로는, 예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 및 알파화 전분 에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
무기 부형제로는, 예를 들어, 합성 하이드로탈사이트, 침강 탄산칼슘, 함수 이산화규소, 경질 무수 규산, 규산알루민산마그네슘 및 수산화마그네슘에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 구강내 붕괴정은 상기 성분에 더하여 추가로 붕괴제를 포함하고 있어도 된다.
붕괴제로는, 크로스포비돈 (예를 들어, 일본 약국방 적합품), 카르멜로오스칼슘 (예를 들어, 일본 약국방 적합품), 카르멜로오스 (예를 들어, 일본 약국방 적합품), 크로스카르멜로오스나트륨 (예를 들어, 일본 약국방 적합품), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (예를 들어, 일본 약국방 적합품), 옥수수 전분 (예를 들어, 일본 약국방 적합품), 전분 글리콜산나트륨 (예를 들어, 일본 약국방 적합품), 및 알파화 전분에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 조합을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 크로스포비돈, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 알파화 전분에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 조합이다. 더 바람직하게는 카르멜로오스, 크로스포비돈, 알파화 전분의 조합이다.
상기 알파화 전분이란, 전분을 가열 처리하여 알파화한 것으로, 부분 알파화 전분도 포함한다. 또한, 상기 알파화 전분으로는 일본 의약품 첨가물 규격에 기재된 것을 사용할 수 있다. 평균 알파화도는 90 ％ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 70 ∼ 80 ％ 이다. 시판되는 것으로는, 예를 들어 알파화 전분 swelstar PD-1 (아사히 카세이 케미컬즈 제조) 을 사용할 수 있다.
상기 알파화 전분의 배합량은, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 통상적으로 1 ∼ 15 중량％ 이고, 바람직하게는 1 ∼ 10 중량％ 이다.
알파화 전분은, 분말인 상태로 기타 성분과 혼합하여 타정 분말로 하고 압축 성형해도 되고, 또한, 기타 성분과 함께 조립하고 나서 압축 성형에 제공해도 된다.
본 발명의 구강내 붕괴정에 있어서, 알파화 전분은, 붕괴제로서의 역할을 하지만, 한편으로 제조시에는 액체, 예를 들어 물에 용해 또는 분산되면 점성을 보이기 때문에, 분말 상태인 원료에 분무하면 조립이 진행되어 과립으로 할 수 있다. 이 성질을 이용하여 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스 및 당알코올을 함유하는 분말상의 혼합물에 알파화 전분을 물에 용해 또는 분산시킨 용해액 또는 분산액을 분무하여, 유동층 조립함으로써 과립을 제조하고, 이것을 필요에 따라 기타 성분과 혼합하여 압축 성형함으로써, 양호한 성형성과 원하는 구강 내 붕괴성을 갖는 정제를 얻을 수 있다. 이와 같은 제조상의 이점은, 관용되는 붕괴제인 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈 등을 사용한 경우에는 거의 얻어지지 않는 알파화 전분 특유의 성질이다.
상기 붕괴제의 배합량은, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 통상적으로 0.5 ∼ 20 중량％ 이고, 바람직하게는 2 ∼ 20 중량％ 이다.
본 발명의 구강내 붕괴정은, 발명의 효과에 지장이 없는 한, 정제의 제조에 일반적으로 사용되는 각종 첨가제를 포함할 수 있다.
첨가제로는, 예를 들어, 결합제, 활택제, 코팅제, 가소제, 착색제, 착향제, 감미제, 교미제, 유동화제, 발포제 및 계면 활성제 등을 들 수 있다.
결합제로서, 예를 들어 아라비아고무, 알긴산나트륨, 카르복시비닐폴리머, 젤라틴, 덱스트린, 펙틴, 폴리아크릴산나트륨, 풀루란, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 매크로골에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
활택제로는, 스테아르산마그네슘 (예를 들어, 일본 약국방 적합품), 스테아르산칼슘 (예를 들어, 일본 약국방 적합품), 푸마르산스테아릴나트륨 (예를 들어, 의약품 첨가물 규격 적합품) 및 탤크 (예를 들어, 일본 약국방 적합품) 에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 조합을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 스테아르산마그네슘이다.
활택제의 배합량은, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 바람직하게는 0.1 ∼ 5.0 중량％ 이다.
분말상인 약물의 표면 (결정의 표면) 또는 조립된 약물의 과립 표면을 피복 하는 코팅제로는, 예를 들어, 에틸셀룰로오스, 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머 E, 메타크릴산코폴리머 L, 건조 메타크릴산코폴리머 LD, 메타크릴산코폴리머 LD, 메타크릴산코폴리머 S, 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머 RS, 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머 RS, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸코폴리머, 폴리비닐아세탈·디에틸아미노아세테이트 및 폴리아세트산비닐 수지에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
코팅제와 조합하는 가소제로는, 세바크산디에틸, 세바크산디부틸, 시트르산트리에틸, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜 및 트리아세틴에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
착색제로는, 예를 들어, 식용 황색 5 호, 식용 적색 2 호, 식용 청색 2 호 등의 식용 색소；식용 레이크 색소, 황색 삼이산화철, 삼이산화철, 산화티탄, β-카로틴 및 리보플라빈에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
착향제로는, 예를 들어, 오렌지, 레몬, 딸기, 박하, 멘톨, 멘톨 미크론 및 각종 향료에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
감미제로는, 예를 들어, 사카린나트륨, 사카린, 아스파탐, 아세술팜칼륨, 글리틸리틴산이칼륨, 수크랄로오스스테비아 및 소마틴에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합 등을 들 수 있다.
교미제로는, 예를 들어, 염화나트륨, 염화마그네슘, 이노신산이나트륨, L-글루타민산나트륨 및 벌꿀에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
유동화제로는, 예를 들어, 함수 이산화규소, 경질 무수 규산 및 탤크에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
발포제로는, 예를 들어, 타르타르산 및/또는 무수 시트르산을 들 수 있다.
계면활성제로는, 예를 들어, 스테아르산폴리옥실 40, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트, 모노스테아르산글리세린 및 라우릴황산나트륨에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정의 제조 방법은, 고형 제제에 관한 주지된 제조 방법을 채용할 수 있고, 예를 들어, 주약이나 첨가제 등과 함께 조립 후, 활택제 등을 첨가하여 혼합하고 제정 (製錠) 함으로써, 정제를 얻을 수도 있다. 또한, 조립 후, 필요에 따라 건조, 정립 (整粒) 등의 조작을 실시해도 된다. 이하, 본 발명의 구강내 붕괴정의 일 양태 (양태 A 및 B) 를 그 제조 방법과 함께 설명한다.
양태 A : 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스, 당알코올 및 알파화 전분을 함유하는 약물 불함유 과립 (이하, 속붕괴성 과립이라고 기재하는 경우가 있다) 과 약물, 또는 약물 함유 과립을 압축 성형하여 얻어지는 구강내 붕괴정.
본 양태에 있어서, 약물 불함유 과립은, 구강내 붕괴정으로서 바람직한 붕괴성과 성형성을 부여할 수 있는 제제의 골격으로서 기능한다. 약물 불함유 과립은, 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스, 당알코올 및 알파화 전분의 3 개의 성분만을 배합하는 것으로도 우수한 붕괴성과 성형성을 발휘하지만, 필요에 따라 기타 첨가제를 배합해도 된다. 또한, 본 양태에 있어서의 구강내 붕괴정은 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 수용성 고분자 및 유기산을 첨가함으로써, 더 우수한 붕괴성, 용출성을 발휘한다.
양태 A 의 구강내 붕괴정의 제조 방법은, 약물 불함유 과립을 제조하는 공정 (A-1) 및 약물 함유 과립을 제조하는 공정 (A-2), 그리고, 약물 불함유 과립, 약물 또는 약물 함유 과립, 및 기타 첨가제를 혼합하여 압축 성형하는 공정 (A-3) 이 포함된다.
A-1 : 약물 불함유 과립을 제조하는 공정
이하의 1) 또는 2) 의 방법을 사용하여 약물 불함유 과립을 제조할 수 있다.
1) 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스, 당알코올 (예를 들어 D-만니톨) 과 알파화 전분을 함유하는 혼합물을 물에 의해 습식 조립하는 방법.
2) 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스 및 당알코올 (예를 들어 D-만니톨) 을 함유하는 혼합물을, 알파화 전분을 물 등에 용해 또는 분산시킨 액에 의해 조립하는 방법.
여기서 조립에는, 관용되는 압출 조립법, 혼합 교반 조립법, 고속 교반 조립법, 유동층 조립법 또는 전동 (轉動) 조립법 등을 사용할 수 있다.
알파화 전분은, 액체, 예를 들어 물에 용해 또는 분산시키면, 조립에 적합한 점성을 보인다. 조립하는 방법에는, 알파화 전분을 분말 상태인 채로 기타 성분과 혼합하여, 물에 의해 조립하는 방법, 및 알파화 전분을 물에 용해 또는 분산시킨 액에 의해 조립하는 방법이 있다. 어느 방법이나 원하는 성질을 갖는 정제를 부여하지만, 바람직하게는 후자의 방법을 들 수 있다.
또한, 알파화 전분을 용해 또는 분산시킨 액을 사용하여 조립하는 경우, 고속 교반 조립법과 유동층 조립법 중 어느 방법이나 적용할 수 있지만, 유동층 조립법으로 과립을 제조한 경우에, 보다 우수한 구강내 붕괴정을 얻을 수 있다. 약물 불함유 과립에, 관용되는 붕괴제 등의 기타 첨가제를 배합하는 경우에는, 조립 전의 혼합물 내에 배합하면 된다.
약물 불함유 과립 내의 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스와 당알코올의 배합 비율은, 당알코올로서 D-만니톨을 사용하는 경우, 결정 셀룰로오스 1 에 대하여 당알코올 1.5 ∼ 8.5 중량부, 바람직하게는 2 ∼ 3 중량부이다.
A-2 : 약물 함유 과립을 제조하는 공정
약물은, 분말상인 상태로 혹은 원하는 바에 따라 과립상으로 하고 나서 약물 불함유 과립과 혼합할 수 있다. 약물 함유 과립은, 예를 들어, 관용되는 압출 조립법, 혼합 교반 조립법, 고속 교반 조립법, 유동층 조립법 또는 전동 조립법으로 제조할 수 있다.
예를 들어 분말상 또는 과립상인 약물, 유기산, 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스 및 당알코올의 혼합 분말을, 하이드록시프로필셀룰로오스를 물에 용해 또는 분산시킨 액에 의해 조립하여 약물 함유 과립으로 할 수도 있다. 또한, 분말상 또는 과립상인 약물, 유기산, 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스, 당알코올 및 하이드록시프로필셀룰로오스의 혼합 분말을, 물에 의해 조립하여 약물 함유 과립으로 할 수도 있다.
약물 또는 약물 함유 과립은, 쓴 맛이나 자극성 등이 불쾌한 맛, 냄새의 마스킹이나 용출성의 제어를 위해서 코팅을 실시할 수도 있다. 코팅에는, 전술한 코팅제 및 가소제를 적절히 사용할 수 있다. 코팅 방법은, 예를 들어, 유동층 조립·코팅기, 전동 유동층 조립·코팅기, 원심 유동형 조립·코팅기, 워스타형 유동층 조립·코팅기를 사용함으로써 실시된다.
2 종 이상의 약물을 사용하는 경우에는, 약물끼리의 배합 적성에 따라 동일한 과립 내에 함유시키거나, 각자의 과립에 각각 함유시켜, 압축 성형에 제공할 수 있다.
A-3 : 약물 불함유 과립과 약물 또는 약물 함유 과립, 및 기타 첨가제를 혼합하여 압축 성형하는 공정
약물 불함유 과립과 약물 또는 약물 함유 과립, 및 원하는 바에 따라 붕괴제, 활택제, 그 밖의 첨가제를 혼합하고 압축 성형하여 구강내 붕괴정으로 한다. 혼합은, 예를 들어 텀블 믹서, 대류식 믹서를 사용함으로써 실시된다. 약물은 그 밖의 첨가제와 혼합하여, 약물 함유 혼합 분말로서 사용할 수도 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정의 압축 성형은, 통상적인 타정기를 사용하여 실시할 수 있다. 타정기에 의한 성형 압력은 통상적인 정제와 동일한 정도이면 되고, 정제의 형상, 크기에 따라서도 다르지만, 바람직하게는 2 ∼ 20 kN, 보다 바람직하게는 4 ∼ 14 kN 정도이다.
약물 불함유 과립의 정제 성분 총 중량에 대한 배합 비율은, 30 ∼ 90 ％ 이면 된다. 약물이 분말상인 경우에는, 당해 배합 비율은 30 ∼ 70 ％, 바람직하게는 30 ∼ 60 ％ 이다. 약물을 조립하여 사용하는 경우에는, 당해 배합 비율은 30 ∼ 70 ％, 바람직하게는 30 ∼ 60 ％ 이다. 또한, 약물을 조립하여 사용하는 경우, 약물 불함유 과립과 약물 함유 과립의 배합 중량비는, 약물 함유 과립 1 에 대하여 약물 불함유 과립 0.5 ∼ 2.0 이 바람직하다.
양태 B : 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스, 당알코올 및 알파화 전분을 함유하는 약물 불함유 혼합 분말과, 약물 또는 약물 함유 과립을 압축 성형하여 얻어지는 구강내 붕괴정.
본 양태에 있어서, 약물 불함유 혼합 분말이 구강내 붕괴정으로서 바람직한 붕괴성과 성형성을 부여한다. 약물 불함유 혼합 분말은, 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스, 당알코올 및 알파화 전분의 3 개의 성분만을 배합하는 것으로도 우수한 붕괴성과 성형성을 발휘하지만, 필요에 따라 기타 첨가제를 배합해도 된다. 또한, 본 양태에 있어서의 구강내 붕괴정은 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 수용성 고분자 및 유기산을 첨가함으로써, 더 우수한 붕괴성, 용출성을 발휘한다.
양태 B 의 구강내 붕괴정의 제조 방법은, 원하는 바에 따라 약물 함유 과립을 제조하는 공정, 약물 또는 약물 함유 과립 및 기타 첨가제를 혼합하여 압축 성형하는 공정이 포함된다. 약물 함유 과립을 제조하는 공정은 상기 서술한 A-2 와 동일하다.
약물 또는 약물 함유 과립 및 기타 첨가제를 혼합하여 압축 성형하는 공정에 있어서, 혼합 또는 압축 성형의 공정은 상기 서술한 A-3 과 동일하다.
이렇게 해서 얻어지는 본 발명의 구강내 붕괴정은, 구강 내 혹은 물 속에 넣었을 때에 붕괴성, 용해성이 우수하고, 또한 물리적, 화학적 안정성이 우수하다.
본 발명의 구강내 붕괴정의 붕괴성 또는 용해성은 구강 내에서의 붕괴, 용해 시간 (건강한 성인 남자의 구강 내에서, 수분을 입에 머금지 않고 타액만으로 정제가 완전하게 붕괴 또는 용해될 때까지의 시간) 이 통상 5 ∼ 180 초, 바람직하게는 5 ∼ 60 초, 더욱 바람직하게는 5 ∼ 40 초 정도이다.
본 발명의 구강내 붕괴정은, 입 안에 머금을 때, 타액에 의해 점차 붕괴 혹은 용해되는 것이지만, 구강 내의 압박, 즉 상턱과 혀에 의한 압력, 혹은 혀에 의한 마찰, 즉 "핥는" 동작 등에 의해 보다 단시간에 붕괴 혹은 용해된다. 구강 내가 마른 사람, 혹은 타액이 적은 사람에게 있어서는, 물 혹은 따듯한 물을 사용하여 구강 내에서 붕괴, 용해시켜도 되고, 또는, 통상적인 정제와 동일하게 물과 함께 그대로 복용해도 아무런 지장이 없다.
한편, 본 발명의 구강내 붕괴정의 경도는, 일정한 온도, 습도의 조건하 (예를 들어, 온도 25 ℃, 습도 75 ％, 개방계, 1 주일) 의 안정성 시험 후에도 충분한 경도를 갖는다.
따라서, 제제의 제조 공정 및 유통 과정에 있어서 붕괴되지 않을 경도를 갖고, 일정한 온도, 습도의 조건하에서의 보존에 있어서도 실용적인 경도를 가져, 보존 안정성도 우수하다.
본 발명의 구강내 붕괴정은, 고령자, 소아나 삼키기 어려운 환자에게 있어서도 복용하기 쉬운 제제로 하고, 또한, 일반 성인용의 안전한 제제로 하여, 병 치료에 사용할 수 있다.
실시예
이하의 실시예는 예증 목적으로 본 발명을 이들 실시예에 한정하는 것을 의도하지 않는다.
[비교예 1-1]
유동층 조립 건조기 (프로인트사 제조, FLO-2 형) 에, 에독사반토실산염 수화물 384.9 g, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 355.1 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈사 제조, 세오라스 UF-711) 95.24 g, 크로스포비돈 (BASF 사 제조, Kollidon CL-F) 95.24 g, 및 카르멜로오스 (고토쿠 약품 제조, NS-300) 57.14 g 을 투입하고, 하이드록시프로필셀룰로오스 (닛폰 소다 제조, HPC-H) 12.38 g 을 정제수 1364 g 에 용해시킨 결합액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (약물 함유 과립) 을 얻었다. 또한, 유동층 조립 건조기 (파우렉 제조, GPCG-15) 에, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 18480 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 KG-1000) 8360 g 을 투입하고, 알파화 전분 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, swelstar PD-1) 1100 g 을 정제수 12650 g 에 분산시킨 액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (속붕괴성 과립) 을 얻었다. 또한, 얻어진 약물 함유 과립 600.0 g, 속붕괴성 과립 451.4 g, 크로스포비돈 (BASF 사 제조, Kollidon CL-F) 68.57 g, 및 스테아르산마그네슘 (말린크로트 제조, HyQual 5712) 22.86 g 을 혼합 후, 로터리 타정기 (키쿠스이 제작소, VIRGO) 에서 타정압 5 kN 으로 타정을 실시하여, 구강내 붕괴정 (11 ㎜φ, 400 mg) 을 얻었다.
[실시예 1-1]
유동층 조립 건조기 (프로인트 제조, FLO-2 형) 에, 에독사반토실산염 수화물 392.6 g, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 384.6 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 UF-711) 95.24 g, 푸마르산 (머크 제조) 5.714 g, 크로스포비돈 (BASF 제조, Kollidon CL-F) 57.14 g, 및 카르멜로오스 (고토쿠 약품 제조, NS-300) 57.14 g 을 투입하고, 하이드록시프로필셀룰로오스 (닛폰 소다 제조, HPC-H) 7.619 g 을 정제수 839.0 g 에 용해시킨 결합액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (약물 함유 과립) 을 얻었다. 또한, 유동층 조립 건조기 (파우렉 제조, GPCG-15) 에, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 18480 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 KG-1000) 8360 g 을 투입하고, 알파화 전분 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, swelstar PD-1) 1100 g 을 정제수 12650 g 에 분산시킨 액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (속붕괴성 과립) 을 얻었다. 또한, 얻어진 약물 함유 과립 600.0 g, 속붕괴성 과립 437.7 g, 크로스포비돈 (BASF 제조, Kollidon CL-F) 68.57 g, 수크랄로오스 (산에이겐 에프·에프·아이 제조) 13.71 g, 및 스테아르산마그네슘 (말린크로트 제조, HyQual 5712) 22.86 g 을 혼합 후, 로터리 타정기 (키쿠스이 제작소, VIRGO) 에서 타정압 5 kN 으로 타정을 실시하여, 구강내 붕괴정 (11 ㎜φ, 400 mg) 을 얻었다.
[실시예 1-2]
유동층 조립 건조기 (프로인트 제조, FLO-2 형) 에, 에독사반토실산염 수화물 392.6 g, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 371.2 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 UF-711) 95.24 g, 푸마르산 (머크 제조) 19.05 g, 크로스포비돈 (BASF 제조, Kollidon CL-F) 57.14 g, 및 카르멜로오스 (고토쿠 약품 제조, NS-300) 57.14 g 을 투입하고, 하이드록시프로필셀룰로오스 (닛폰 소다 제조, HPC-H) 7.619 g 을 정제수 839.0 g 에 용해시킨 결합액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (약물 함유 과립) 을 얻었다. 또한, 유동층 조립 건조기 (파우렉 제조, GPCG-15) 에, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50) 18480 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 KG-1000) 8360 g 을 투입하고, 알파화 전분 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, swelstar PD-1) 1100 g 을 정제수 12650 g 에 분산시킨 액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (속붕괴성 과립) 을 얻었다. 또한, 얻어진 약물 함유 과립 600.0 g, 속붕괴성 과립 437.7 g, 크로스포비돈 (BASF 제조, Kollidon CL-F) 68.57 g, 수크랄로오스 (산에이겐 에프·에프·아이 제조) 13.71 g, 및 스테아르산마그네슘 (말린크로트 제조, HyQual 5712) 22.86 g 을 혼합 후, 로터리 타정기 (키쿠스이 제작소, VIRGO) 에서 타정압 5 kN 으로 타정을 실시하여, 구강내 붕괴정 (11 ㎜φ, 400 mg) 을 얻었다.
[실시예 1-3]
유동층 조립 건조기 (프로인트 제조, FLO-2 형) 에, 에독사반토실산염 수화물 384.9 g, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 171.3 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 UF-711) 95.24 g, 푸마르산 (머크 제조) 228.6 g, 크로스포비돈 (BASF 제조, Kollidon CL-F) 57.14 g, 및 카르멜로오스 (고토쿠 약품 제조, NS-300) 57.14 g 을 투입하고, 하이드록시프로필셀룰로오스 (닛폰 소다 제조, HPC-H) 5.714 g 을 정제수 629.2 g 에 용해시킨 결합액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (약물 함유 과립) 을 얻었다. 또한, 유동층 조립 건조기 (파우렉 제조, GPCG-15) 에, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 18480 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 KG-1000) 8360 g 을 투입하고, 알파화 전분 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, swelstar PD-1) 1100 g 을 정제수 12650 g 에 분산시킨 액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (속붕괴성 과립) 을 얻었다. 또한, 얻어진 약물 함유 과립 600.0 g, 속붕괴성 과립 451.4 g, 크로스포비돈 (BASF 제조, Kollidon CL-F) 68.57 g, 및 스테아르산마그네슘 (말린크로트 제조, HyQual 5712) 22.86 g 을 혼합 후, 로터리 타정기 (키쿠스이 제작소, VIRGO) 에서 타정압 5 kN 으로 타정을 실시하여, 구강내 붕괴정 (11 ㎜φ, 400 mg) 을 얻었다.
[비교예 2-1]
유동층 조립 건조기 (프로인트사 제조, FLO-2 형) 에, 에독사반토실산염 수화물 384.9 g, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 355.1 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈사 제조, 세오라스 UF-711) 95.24 g, 크로스포비돈 (BASF 사 제조, Kollidon CL-F) 95.24 g, 및 카르멜로오스 (고토쿠 약품 제조, NS-300) 57.14 g 을 투입하고, 하이드록시프로필셀룰로오스 (닛폰 소다 제조, HPC-H) 12.38 g 을 정제수 1364 g 에 용해시킨 결합액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (약물 함유 과립) 을 얻었다. 또한, 유동층 조립 건조기 (파우렉 제조, GPCG-15) 에, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 18480 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 KG-1000) 8360 g 을 투입하고, 알파화 전분 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, swelstar PD-1) 1100 g 을 정제수 12650 g 에 분산시킨 액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (속붕괴성 과립) 을 얻었다. 또한, 얻어진 약물 함유 과립 600.0 g, 속붕괴성 과립 451.4 g, 크로스포비돈 (BASF 사 제조, Kollidon CL-F) 68.57 g, 및 스테아르산마그네슘 (말린크로트 제조, HyQual 5712) 22.86 g 을 혼합 후, 로터리 타정기 (키쿠스이 제작소, VIRGO) 에서 타정압 5 kN 으로 타정을 실시하여, 구강내 붕괴정 (11 ㎜φ, 400 mg) 을 얻었다.
[비교예 2-2]
유동층 조립 건조기 (프로인트 제조, FLO-2 형) 에, 에독사반토실산염 수화물 384.9 g, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 352.3 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 UF-711) 95.24 g, 푸마르산 (머크 제조) 5.714 g, 크로스포비돈 (BASF 제조, Kollidon CL-F) 57.14 g, 및 카르멜로오스 (고토쿠 약품 제조, NS-300) 57.14 g 을 투입하고, 하이드록시프로필셀룰로오스 (닛폰 소다 제조, HPC-L) 47.62 g 을 정제수 632.9 g 에 용해시킨 결합액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (약물 함유 과립) 을 얻었다. 또한, 유동층 조립 건조기 (파우렉 제조, GPCG-15) 에, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 18480 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 KG-1000) 8360 g 을 투입하고, 알파화 전분 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, swelstar PD-1) 1100 g 을 정제수 12650 g 에 분산시킨 액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (속붕괴성 과립) 을 얻었다. 또한, 얻어진 약물 함유 과립 330.0 g, 속붕괴성 과립 248.3 g, 크로스포비돈 (BASF 제조, Kollidon CL-F) 37.71 g, 및 스테아르산마그네슘 (말린크로트 제조, HyQual 5712) 12.60 g 을 혼합 후, 로터리 타정기 (키쿠스이 제작소, 18 HUK) 에서 타정압 5 kN 으로 타정을 실시하여, 구강내 붕괴정 (11 ㎜φ, 400 mg) 을 얻었다.
[비교예 2-3]
유동층 조립 건조기 (프로인트 제조, FLO-2 형) 에, 에독사반토실산염 수화물 384.9 g, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 352.3 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 UF-711) 95.24 g, 푸마르산 (머크 제조) 5.714 g, 크로스포비돈 (BASF 제조, Kollidon CL-F) 57.14 g, 및 카르멜로오스 (고토쿠 약품 제조, NS-300) 57.14 g 을 투입하고, 하이드록시프로필셀룰로오스 (닛폰 소다 제조, HPC-H) 47.62 g 을 정제수 3920 g 에 용해시킨 결합액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (약물 함유 과립) 을 얻었다. 또한, 유동층 조립 건조기 (파우렉 제조, GPCG-15) 에, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 18480 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 KG-1000) 8360 g 을 투입하고, 알파화 전분 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, swelstar PD-1) 1100 g 을 정제수 12650 g 에 분산시킨 액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (속붕괴성 과립) 을 얻었다. 또한, 얻어진 약물 함유 과립 330.0 g, 속붕괴성 과립 248.3 g, 크로스포비돈 (BASF 제조, Kollidon CL-F) 37.71 g, 및 스테아르산마그네슘 (말린크로트 제조, HyQual 5712) 12.60 g 을 혼합 후, 로터리 타정기 (키쿠스이 제작소, 18 HUK) 에서 타정압 5 kN 으로 타정을 실시하여, 구강내 붕괴정 (11 ㎜φ, 400 mg) 을 얻었다.
[실시예 2-1]
유동층 조립 건조기 (프로인트 제조, FLO-2 형) 에, 에독사반토실산염 수화물 384.9 g, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 392.3 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 UF-711) 95.24 g, 푸마르산 (머크 제조) 5.714 g, 크로스포비돈 (BASF 제조, Kollidon CL-F) 57.14 g, 및 카르멜로오스 (고토쿠 약품 제조, NS-300) 57.14 g 을 투입하고, 하이드록시프로필셀룰로오스 (닛폰 소다 제조, HPC-L) 7.619 g 을 정제수 101.3 g 에 용해시킨 결합액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (약물 함유 과립) 을 얻었다. 또한, 유동층 조립 건조기 (파우렉 제조, GPCG-15) 에, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 18480 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 KG-1000) 8360 g 을 투입하고, 알파화 전분 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, swelstar PD-1) 1100 g 을 정제수 12650 g 에 분산시킨 액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (속붕괴성 과립) 을 얻었다. 또한, 얻어진 약물 함유 과립 330.0 g, 속붕괴성 과립 248.3 g, 크로스포비돈 (BASF 제조, Kollidon CL-F) 37.71 g, 및 스테아르산마그네슘 (말린크로트 제조, HyQual 5712) 12.60 g 을 혼합 후, 로터리 타정기 (키쿠스이 제작소, 18 HUK) 에서 타정압 5 kN 으로 타정을 실시하여, 구강내 붕괴정 (11 ㎜φ, 400 mg) 을 얻었다.
[실시예 2-2]
유동층 조립 건조기 (프로인트 제조, FLO-2 형) 에, 에독사반토실산염 수화물 392.6 g, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 384.6 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 UF-711) 95.24 g, 푸마르산 (머크 제조) 5.714 g, 크로스포비돈 (BASF 제조, Kollidon CL-F) 57.14 g, 및 카르멜로오스 (고토쿠 약품 제조, NS-300) 57.14 g 을 투입하고, 하이드록시프로필셀룰로오스 (닛폰 소다 제조, HPC-H) 7.619 g 을 정제수 839.0 g 에 용해시킨 결합액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (약물 함유 과립) 을 얻었다. 또한, 유동층 조립 건조기 (파우렉 제조, GPCG-15) 에, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 18480 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 KG-1000) 8360 g 을 투입하고, 알파화 전분 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, swelstar PD-1) 1100 g 을 정제수 12650 g 에 분산시킨 액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (속붕괴성 과립) 을 얻었다. 또한, 얻어진 약물 함유 과립 600.0 g, 속붕괴성 과립 437.7 g, 크로스포비돈 (BASF 제조, Kollidon CL-F) 68.57 g, 수크랄로오스 (산에이겐 에프·에프·아이 제조) 13.71 g, 및 스테아르산마그네슘 (말린크로트 제조, HyQual 5712) 22.86 g 을 혼합 후, 로터리 타정기 (키쿠스이 제작소, VIRGO) 에서 타정압 5 kN 으로 타정을 실시하여, 구강내 붕괴정 (11 ㎜φ, 400 mg) 을 얻었다.
[비교예 3-1]
에독사반토실산염 수화물 16.16 g, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 15.92 g, 및 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈사 제조, 세오라스 UF-711) 4.0 g 을 막자사발을 사용하여 혼합함으로써 혼합물 (약물 함유 혼합 분말) 을 얻었다. 얻어진 약물 함유 혼합 분말 36.08 g 및 스테아르산마그네슘 (말린크로트 제조, HyQual 5712) 0.72 g 을 혼합하고, 또한 푸마르산 (닛폰 쇼쿠바이 제조) 0.1 g 및 하이드록시프로필셀룰로오스 (닛폰 소다 제조, HPC-L) 0.1 g 을 혼합한 후, 탁상 정제 성형기 (이치하시 세이키, HANDTAB) 에서 타정압 10 kN 으로 타정을 실시하여, 구강내 붕괴정 (8.0 ㎜φ, 194 mg) 을 얻었다.
[비교예 3-2]
에독사반토실산염 수화물 16.16 g, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 15.92 g, 및 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈사 제조, 세오라스 UF-711) 4.0 g 을 막자사발을 사용하여 혼합함으로써 혼합물 (약물 함유 혼합 분말) 을 얻었다. 얻어진 약물 함유 혼합 분말 36.08 g 및 스테아르산마그네슘 (말린크로트 제조, HyQual 5712) 0.72 g 을 혼합하고, 또한 크로스포비돈 (BASF 사 제조, Kollidon CL-F) 0.1 g 및 카르멜로오스 (고토쿠 약품 제조, NS-300) 0.1 g 을 혼합한 후, 탁상 정제 성형기 (이치하시 정밀 기계, HANDTAB) 에서 타정압 10 kN 으로 타정을 실시하여, 구강내 붕괴정 (8.0 ㎜φ, 194 mg) 을 얻었다.
[실시예 3-1]
유동층 조립 건조기 (프로인트 제조, FLO-2 형) 에, 에독사반토실산염 수화물 392.6 g, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50C) 371.2 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 UF-711) 95.24 g, 푸마르산 (머크 제조) 19.05 g, 크로스포비돈 (BASF 제조, Kollidon CL-F) 57.14 g, 및 카르멜로오스 (고토쿠 약품 제조, NS-300) 57.14 g 을 투입하고, 하이드록시프로필셀룰로오스 (닛폰 소다 제조, HPC-H) 7.619 g 을 정제수 839.0 g 에 용해시킨 결합액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (약물 함유 과립) 을 얻었다. 또한, 유동층 조립 건조기 (파우렉 제조, GPCG-15) 에, D-만니톨 (로케트사 제조, Pearlitol 50) 18480 g, 결정 셀룰로오스 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, 세오라스 KG-1000) 8360 g 을 투입하고, 알파화 전분 (아사히 카세이 케미컬즈 제조, swelstar PD-1) 1100 g 을 정제수 12650 g 에 분산시킨 액을 분무 후, 건조시킴으로써 조립물 (속붕괴성 과립) 을 얻었다. 또한, 얻어진 약물 함유 과립 600.0 g, 속붕괴성 과립 437.7 g, 크로스포비돈 (BASF 제조, Kollidon CL-F) 68.57 g, 수크랄로오스 (산에이겐 에프·에프·아이 제조) 13.71 g, 및 스테아르산마그네슘 (말린크로트 제조, HyQual 5712) 22.86 g 을 혼합 후, 로터리 타정기 (키쿠스이 제작소, VIRGO) 에서 타정압 5 kN 으로 타정을 실시하여, 구강내 붕괴정 (11 ㎜φ, 400 mg) 을 얻었다.
[평가 방법]
실시예 및 비교예에서 얻은 정제에 대해서, 이하의 방법으로 평가를 실시하였다.
정 (錠) 두께 및 경도는, 전자동 정제 측정 장치 (Type WHT-2, PHARMA TEST APPARATEBAU GmbH) 를 사용하여 측정하였다 (20 정의 평균값을 기재).
붕괴 시험은, 제 16 개정 일본 약국방의 「붕괴 시험법」을 참고로 하여 측정하였다 (6 정의 개개 최대값을 기재).
용출성 시험은, 일본 약국방에 기재된 제 2 법 (퍼들법, 50 rpm) 에 따랐다. 용출률은, 정제 6 개의 평균 용출률을 산출하였다. 용출 시험액 (pH 6.0) 에는, 인산수소이나트륨 용액 (0.05 mol/ℓ) 에, 시트르산 용액 (0.025 mol/ℓ) 을 적당량 첨가하고, pH 6.0 으로 조정하여 사용하였다.
결과를 표 1 ∼ 표 5 에 나타낸다.
[결과의 간단한 설명]
표 1 : 비교예 1-1 과 같이 푸마르산을 배합하지 않은 처방과 비교하여 실시예 1-1 ∼ 1-3 과 같이 푸마르산을 배합하면, 60 초 이내에 신속하게 붕괴되어, 구강내 붕괴정으로서의 보다 우수한 기능을 발휘한다. 또한, 푸마르산의 배합 비율이 높을수록 보다 신속한 붕괴 시간 및 용출성을 확보할 수 있다.
표 2 : 비교예 2-1 과 같이 푸마르산을 배합하지 않은 처방, 또한 비교예 2-2 및 2-3 과 같이 하이드록시프로필셀룰로오스의 배합량이 많은 처방과 비교하여 실시예 2-1 및 2-2 와 같이 푸마르산을 배합하고, 또한 하이드록시프로필셀룰로오스의 배합량이 적은 처방에서는, 60 초 이내의 신속한 붕괴 시간을 나타내어, 구강내 붕괴정으로서의 보다 우수한 기능을 발휘한다. 또한 이 때 하이드록시프로필셀룰로오스의 물성에 관계 없이 신속한 붕괴 시간을 나타낸다.
표 3 : 비교예 3-1 과 같이 푸마르산, 하이드록시프로필셀룰로오스가 배합되어 있어도, 붕괴제를 배합하지 않은 처방, 또한, 비교예 3-2 와 같이 붕괴제가 배합되어 있어도 푸마르산, 하이드록시프로필셀룰로오스를 배합하지 않은 처방과 비교하여 실시예 3-1 과 같이 붕괴제, 푸마르산, 소량의 하이드록시프로필셀룰로오스를 배합하면, 60 초 이내의 신속한 붕괴 시간을 나타내어, 구강내 붕괴정으로서 보다 우수한 기능을 발휘한다.
표 4 및 표 5 : 실시예 1 ∼ 3 에 기재된 제조 방법, 표 4 에 기재된 처방에 따라서 실시예 4 의 구강내 붕괴정을 제조하였다. 실시예 4-1 ∼ 4-9 와 같이, 에독사반에 푸마르산, 소량의 하이드록시프로필셀룰로오스 및 붕괴제를 배합하면, 60 초 이내의 신속한 붕괴 시간을 나타내어, 구강내 붕괴정으로서의 보다 우수한 기능을 발휘하고, 또한, 신속한 용출성을 확보할 수 있다.
표 6 및 표 7 : 본 발명의 처방의 일례를 기재한다.
Claims (21)
- (A) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 에독사반 또는 그 약리상 허용되는 염의 용매화물, (B) 푸마르산, (C) 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (D) 카르멜로오스, 크로스포비돈, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 옥수수 전분, 전분 글리콜산나트륨, 및 알파화 전분으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 붕괴제를 함유하는 구강내 붕괴정.
- 제 1 항에 있어서,
(B) 푸마르산의 함량이 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 15 중량％ 인, 구강내 붕괴정. - 제 1 항에 있어서,
(D) 붕괴제가 카르멜로오스, 크로스포비돈, 및 알파화 전분인, 구강내 붕괴정. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
추가로 당알코올 및 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스를 함유하는, 구강내 붕괴정. - 제 4 항에 있어서,
당알코올이 D-만니톨인, 구강내 붕괴정. - (A) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 에독사반 또는 그 약리상 허용되는 염의 용매화물, (B) 푸마르산, (C) 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 하이드록시프로필셀룰로오스, (E) 카르멜로오스, (F) D-만니톨, (G) 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스, 및 (H) 알파화 전분을 함유하는 구강내 붕괴정.
- 제 6 항에 있어서,
(A) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 에독사반 또는 그 약리상 허용되는 염의 용매화물, (B) 푸마르산, (C) 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (E) 카르멜로오스를 함유하는 약물 함유 혼합 분말 또는 약물 함유 과립과, (F) D-만니톨, (G) 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스, 및 (H) 알파화 전분을 함유하는 약물 불함유 혼합 분말을 함유하는, 구강내 붕괴정. - 제 6 항에 있어서,
(A) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 에독사반 또는 그 약리상 허용되는 염의 용매화물, (B) 푸마르산, (C) 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (E) 카르멜로오스를 함유하는 약물 함유 혼합 분말 또는 약물 함유 과립과, (F) D-만니톨, (G) 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스, 및 (H) 알파화 전분을 함유하는 약물 불함유 과립을 함유하는, 구강내 붕괴정. - 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
추가로 크로스포비돈, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 옥수수 전분, 전분 글리콜산나트륨, 및 알파화 전분으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 성분을 함유하는, 구강내 붕괴정. - 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
추가로 크로스포비돈을 함유하는, 구강내 붕괴정. - 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
(B) 푸마르산이 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 15 중량％ 인, 구강내 붕괴정. - 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
붕괴 시험에 있어서 60 초 이내에 붕괴되는, 구강내 붕괴정. - (A) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 에독사반 또는 그 약리상 허용되는 염의 용매화물, (B) 푸마르산 및 (E) 카르멜로오스를 혼합하고, 물에 용해된 (C) 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 하이드록시프로필셀룰로오스를 분무함으로써 약물 함유 과립을 제조하는 공정, (F) D-만니톨 및 (G) 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스를 혼합하고, 물에 용해 또는 분산된 (H) 알파화 전분을 분무함으로써 약물 불함유 과립을 제조하는 공정, 그리고 얻어진 2 종류의 과립을 압축 성형하는 공정을 포함하는 구강내 붕괴정의 제조 방법.
- (A) 에독사반, 그 약리상 허용되는 염, 또는 에독사반 또는 그 약리상 허용되는 염의 용매화물, (B) 푸마르산, (C) 정제의 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량％ 의 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (E) 카르멜로오스를 혼합하고, 물을 분무함으로써 약물 함유 과립을 제조하는 공정, (F) D-만니톨 및 (G) 부피 밀도가 0.26 g/㎤ 이하인 결정 셀룰로오스를 혼합하고, 물에 용해 또는 분산된 (H) 알파화 전분을 분무함으로써 약물 불함유 과립을 제조하는 공정, 그리고 얻어진 2 종류의 과립을 압축 성형하는 공정을 포함하는 구강내 붕괴정의 제조 방법.
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Legal Events
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