KR102624844B1 - 암의 향상된 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암의 향상된 치료에 관한 것으로, 특히 면역 관문 억제제를 이용한 치료 후의 환자를 위한 CTL 펩타이드 조성물을 이용한 치료에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의학 분야, 특히 종양학 분야에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 암의 치료에 관한 것이다.
ICI는 다양한 암 종류에 있어서 치료의 기준이 된다:
세포 독성 T 림프구 관련 단백질 4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4) 표적화 면역관문억제제(ICI 또는 CKI, 예를 들어, 이필리무맙(ipilimumab) 트레멜리무맙(tremelimumab)), 세포 예정사 단백질-1(programmed cell death-1, PD-1) 표적화 면역관문억제제(예를 들어, 니볼루맙(nivolumab) 펨브로리주맙(pembrolizumab)) 및 세포 예정사 단백질-1 리간드(PD-1 ligand, PD-L1) 표적화 면역관문억제제(예를 들어, 아테졸리주맙(atezolizumab), 더발루맙(durvalumab), 아벨루맙(avelumab))는 지금 널리 임상적인 암 치료에 적용되고 있으며, 다양한 진행성 또는 전이성 암의 표준 요법으로서 등록된다(FDA 역사적인 ICI 승인). 이 승인된 적응증은 오늘날 흑색종, 비소세포성 폐암(NSCLC), 자궁암, 신장암, 두경부암, 호지킨 림프종, 위암 및 식도암, 대장암 하위 유형, 간세포암 및 전이성 메르켈 세포암을 포함한다. 이 ICI 적응증들은 1차의 실패(1차에서 사용된 항암화학요법 첫 치료의 효과가 나타나지 않을 때) 이후가 되거나 또는 ICI 바이오 마커의 표현과 관련되거나 또는 관련되지 않는 1차에서 직접적으로 표시될 수 있다. 유방암, 난소암 및 교모세포종과 같은 다른 암들도 상기 ICI 부류(class)와 함께 임상학적으로 탐구될 수 있다. CTLA-4 및 PD-1은 T 세포 반응을 막고, 그들의 활성과 이펙터(effector) 기능을 억제하는 이펙터 T세포의 표면에 발현되는 브레이크(brake)이다. 이러한 브레이크들(CTLA-4, PD-1 및 PD-L1)을 막는 ICI 면역요법들은 세포독성 T 세포의 반응들을 회복 및 증강시킬 수 있으며, 잠재적으로 탄력적인 반응으로 이끌며, 내성있는 독성 프로파일을 가지며 전체 생존(OS)을 장기화한다.
1차 또는 2차 치료로서 수립된 ICI:
ICI는 1차에서 PD-L1이 과발현될 때 단독으로(FDA 승인 펨브로리주맙(pembrolizumab)) 또는 1차에서 항암화학요법과 혼합으로 사용되며(예를 들어, 그들의 종양이 PD-L1 단백질을 발현하는지 여부와 관계없이, 이전에 치료받지 않은 진행성 비편평 비소세포성 폐암을 가진 환자에게 페메트렉시드 및 카보플라틴과 함께 1차에서 사용되는 펨브로리주맙의 FDA에 의한 다른 조건부승인 (Langer C.J. et al, Lancet Oncol. 2016, 17(11):1497-1508)) 1차 치료에서 사용되는 항암화학요법에 비해 상기 혼합의 우수성을 증명한다.
ICI는 또한 방사선요법 또는 화학-방사선요법(1차 결과의 유지로서) 후에 또는 항암화학요법의 1차 실패 후에(2차) 사용된다.
1차 또는 2차 옵션을 고려하면 임상 ICI 시험들에서 사용되는 비교기는 다르다:
항암화학요법 또는 화학방사선요법 후에 연구된 니볼루맙(nivolumab)(즉, Scott J. A. et al, 2016, N Engl J Med; 377:1919-1929)은 덜 침습적인 암에서의 진행 시간의 감소를 수반하는 화학방사선 후 암의 그러한 특정한 유지 또는 안정화 기간에서 위약(placebo)에 비해 우수성을 증명하고 있다. 진행성 또는 국소적으로 진행된 암(암의 종류에 의해 정의된 특정한 표준 항암화학요법 후)의 2차에서 효능을 증명하는 임상적인 ICI 시도는 2차에서 표준 치료로서 사용되는 또 다른 항암화학용법과 비교되며, 2차 항암화학요법에 비해 전체 생존에서의 우수성을 수립한다.
ICI 시도는 많은 혼합 시도들을 포함하고 있다:
혼합의 목적은 ICI 단독에 비해 또는 특정한 암의 치료의 표준으로서 혼합으로 사용되는 비교기에 비해 우수성을 증명하는 것이다. ICI는 다른 치료적인 전략들(혈관형성억제제 물질들, 다양한 항암화학요법들, 표적화된 요법 및 다른 ICI)과 함께 다양한 혼합으로 사용된다.
다른 T 세포 표적에 기능하는 다른 ICI와의 혼합은 또한 항-CTLA4와 항-PD-1으로서의 단일 요법에 비해 효능을 증명한다(Larkin J et al; N Engl J Med 2015; 373:23-34). 다른 ICI 임상적인 혼합은 방사선요법 및 화학방사선요법이다.
림프구-활성 유전자 3(lymphocyte-activation gene 3, LAG-3), T 세포 면역 글로불린 뮤신-3(T-cell immunoglobulin mucin-3, TIM-3) 및 T 세포 활성화의 V-도메인 면역글로불린 억제제(V-domain immunoglobulin suppressor of T-cell activation, VISTA)를 포함하는 몇몇 다른 면역관문 분자들은 임상적으로 홀로 또는 항PD-L1/항PD-1/항-CTLA4와 혼합으로 탐구된다. 유망한 연구들에도 불구하고, 다른 다양한 면역 관문면역들을 이용한 면역관문 차단의 혼합 요법들은 지금까지 임상적 효능이 약간 증가할동안, 부작용은 증폭되었다.
암 백신과 혼합된 ICI:
이 특정한 암 백신/ICI 혼합에서, 목표는 ICI 활성과 병행하는 항원 방출 및 표현을 촉진하는 것이다. 암 백신은 추가적으로 T 세포 활성을 증폭하며, 이는 조절 T 세포 또는 MSDC들의 이동을 억제하고, 종양 내 T 세포의 침투를 자극하며, T 세포에 의한 암 인식을 증가시키며, 종양 살상을 자극한다. ICI와 펩타이드들(gp100, MART-1, NY-ESO-1)의 혼합은 고위험 절제 흑색종에서의 유망한 생존 가능성과 함께 면역학적 활성을 증명하며, 이는 추가적인 연구에서 정당화된다(Gibney GT, et al. Clin Cancer Res, 2015, 21(4):712-20).
인유두종 바이러스(human papillomavirus, HPV) 16 발암단백질(oncoprotein) E7(ADXS11-001)을 암호화하는 생-약독화 리스테리아 균주와 항-PD-L1의 혼합인 백신은 임상1/2차 시도에서 자궁 경부암을 가진 환자 또는 HPV-양성 두경부암 환자에서 연구되었다. 더욱이, 전립선 특이 항원 레벨(prostate-specific antigen level, PSA)을 암호화하는 생-약독화 리스테리아 균주(ADXS31-142)와 항-PD-1(pembrolizumab)의 혼합은 임상1/2차 시도에서 전립선암을 가진 환자에서 연구되었다. 면역 관문 차단을 이용한 다양한 혼합 접근은 전임상 모델들 및 임상 연구에서 연구되어 왔으며, 이러한 ICI/암 백신 혼합 영역의 임상 시험의 수는 매우 크다. 지금까지 임상 효능과 독성 데이터는 여전히 제한되어 있다.
ICI 실패 후 치료적 전략:
지금까지 확인된 ICI 이후 구조 요법이 없기 때문에 여전히 ICI 실패 후 새로운 전략들에 대한 명백한 요구가 있다.
ICI-치료의 초기 성공에도 불구하고, 여전히 소수의 환자들이 반응들을 경험하고 있다. 면역 관문 차단 요법에 대한 1차 및 2차 저항은 환자가 지속적인 반응 및 장기간의 생존을 달성하는 것을 막는다.
메커니즘의 과다는 낮은 면역원성부터, ICI에 반응할 수 없는 "고-소진(hyper-exhausted)" T 세포, 종양-특이적 T 세포의 불충분한 생성 또는 모집, 골수성 억제 세포, 종양 관련 대식세포(TAMs) 또는 조절 T 세포(Treg)에 의한 면역 억제, 기질 세포(암 관련 섬유아세포-CAF-, 내피 세포)에 의한 국소 억제부터 면역 회피로 이끄는 획득된 유전적 변형까지 범위의 ICI 저항의 기초가 된다(Dammeijer F. et al; 2017, Cytokine & Growth Factor Reviews 36, 5-15). ICI의 치료 반응 이질성은 면역 억제 미세 환경을 수립하는 그들의 능력을 통해서 뿐만 아니라 항원성 및 면역원성의 손실을 통해서 면역 압력에 적응하는 종양의 능력을 반영하는 것일 수 있다(Beatty G.L. et al; Immune Escape Mechanisms as a Guide for Cancer Immunotherapy 2015, Clinical Cancer Research).
1차 저항은 낮은 신-항원 발현을 보이는 형편 없는 면역원성 종양에 대한 기능적인 면역 반응의 부재, 낮은 돌연변이 하중, 항원 이동 및 표현이 불가능한 수지상 세포, 종양-특이적 T 세포의 낮은 모집 및 종양 미세 환경(TME)에서의 억제 면역 세포 집단에 의한 면역 억제에 기인할 수 있다.
2차 저항은 취득된 저항의 발전으로 인한 계속적인 치료 압력과 관련된다. 메커니즘은 다른 공동억제 분자의 상향조절 및 종양 (신)항원 발현의 손실을 포함한다.
종양 백신과 관련된 문헌에서, 출판물들은 오직 이 분류(class)가 어떻게 직접적인 면역 관문 차단제와의 혼합에서 시너지 효과를 낼 수 있는지에 집중하고 있다. Dammejier의 메타 분석에서, 그들은 비소세포성 폐암(NSCLC)에서의 혼합 면역 요법을 조사하는 연구를 위한 의미로 폐암(비소세포성 폐암, NSCLC)에서의 종양 백신의 효능을 평가했다(Dammeijer F et al, J Clin Oncol. 2016;34(26):3204-12.).
오늘날 종양학자들은 종양 반응을 관찰하고자 노력한 진보 이후에 항암화학요법을 이용하여 ICI 실패 이후의 구제 요법을 제안할 수 있다(Szabados B. et al, Eur Urol. 2017 Sep 13, S0302-2838).
최근, 진행성 비소세포성 폐암의 치료와 관련된 양상은 백금 혼합 실패 후에 2차 요법으로 승인되고 그들 중 하나는 1차 치료에서 승인된 3가지 면역관문억제제(ICI)와 함께 완전히 변화되었다. 많은 혼합은 또한 조사 과정에 있다. 2차에서의 참조 요법은 이제 ICI 이며, 항암화학요법에 비해 우수성을 증명하고 있다.
그러나, 지금까지 확인된 ICI 이후에 구조 요법이 없기 때문에 여전히 ICI 실패 이후의 새로운 요법들에 대한 명백하고 중요한 의학적 요구가 있다. 그 후, ICI 실패 이후의 새로운 요법들이 명백히 필요하다.
본 발명은 면역관문억제제에 대한 이전 반응이 무엇이든 면역관문억제제를 이용한 치료의 실패 후 HLA A2 양성 환자의 CTL 펩타이드 조성물을 이용한 치료에 관한 것이다. 실제로, 본 발명자들은 놀랍게도, 면역관문억제제를 이용한 치료의 실패 후 상기 CTL 펩타이드 조성물을 이용해 치료를 받은 환자들은 이전에 면역관문억제제를 이용한 치료를 받지 않은 환자보다 더 나은 치료적인 반응, 예를 들어 더 낮은 사망 발생을 경험함을 관찰하였다. 게다가, 본 발명자들은 펩타이드 조성물을 이용한 치료에 이어지는 진행성 이후의 면역관문억제제를 이용한 추가적인 치료에 대한 더 나은 반응을 관찰하였다.
그러므로, 본 발명은 HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료용 펩타이드 조성물로서,
상기 환자는 최후 치료로서 면역관문억제제를 단독으로 또는 다른 항암 요법과 혼합으로 투여받은 환자이고,
상기 펩타이드 조성물은 펩타이드 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 10, 상기 X와 a는 각각 사이클로헥실알라닌과 d-알라닌을 나타낸다) 및 RLLQETELV(서열번호 1), YLQLVFGIEV(서열번호 2), LLTFWNPPV(서열번호 3), KVFGSLAFV(서열번호 4), KLBPVQLWV(서열번호 5, 상기 B는 α-아미노아이소부틸산을 나타낸다), SMPPPGTRV (서열번호 6), IMIGHLVGV(서열번호 7), KVAEIVHFL(서열번호 8) 및 YLSGADLNL(서열번호 9)로 이루어진 군에서 선택된 4,5,6,7,8 또는 9개 이상의 펩타이드를 포함하는 것인, HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료용 펩타이드 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 펩타이드 조성물은 하기 펩타이드 aKXVAAWTLKAAa(서열번호 10, 상기 X와 a는 각각 사이클로헥실알라닌과 d-알라닌을 나타낸다), RLLQETELV(서열번호 1), YLQLVFGIEV(서열번호 2), LLTFWNPPV(서열번호 3), KVFGSLAFV(서열번호 4), KLBPVQLWV(서열번호 5, 상기 B는 α-아미노아이소부틸산을 나타낸다), SMPPPGTRV (서열번호 6), IMIGHLVGV(서열번호 7), KVAEIVHFL(서열번호 8) 및 YLSGADLNL(서열번호 9)를 포함한다.
상기 암은 비소세포성 폐암 및 소세포폐암, 흑색종, 자궁암(urothelial cancer), 중피종, 유방암, 교모세포종과 같은 1차 뇌암, 난소암, 자궁암, 특히 자궁경부암, 두경부암, 대장암, 위암 및 식도암, 신장암, 간세포암, 육종, 배아세포종, 백혈병, 호지킨 림프종과 같은 림프종, 메르켈 세포암과 같은 피부암, 고환암 및 방광암, 바람직하게는 비소세포성 폐암, 흑색종, 자궁암, 신장암, 두경부암, 대장암, 췌장암, 위암 및 식도암, 유방암, 난소암, 뇌암 및 림프종, 그리고 더욱 바람직하게는 비소세포성 폐암으로 이루어진 군에서 선택된 암일 수 있다.
바람직하게는, 상기 환자는 진행성 암을 가지며, 바람직하게는 전이가 있으며, 예를 들어 3A기, 3B기, 3C기를 포함하는 3기 또는 4기, 바람직하게는 단계 3B기, 3C기 또는 4기일 수 있다.
상기 환자는 최후 치료로서의 면역관문억제제 반응자이거나 또는 비반응자일 수 있다.
한 측면에서, 상기 환자는 상기 펩타이드 조성물이 투여되기 전 1차 또는 다차의 치료, 바람직하게는 1,2,3 또는 4차의 치료, 더욱 바람직하게는 1,2 또는 3차의 치료, 특히 1 또는 2차의 치료를 받았다.
예를 들어, 상기 펩타이드 조성물은 매 1-4주마다, 바람직하게는 매 2-3주마다, 더욱 바람직하게는 매 3주마다 투여된다. 선택적으로, 상기 펩타이드 조성물은 2회 이상, 바람직하게는 3회 이상 투여된다.
바람직하게는, 상기 펩타이드 조성물은 최후 면역관문억제제 단독 또는 다른 항암 요법을 혼합한 최후 치료를 수반한 암의 진행 후 1주부터 3개월의 기간동안, 바람직하게는 2주부터 2개월의 기간동안 투여된다.
본 발명은 또한 상기에 정의된 환자의 암 치료용 면역관문억제제에 관한 것이며, 상기 환자는 상기 펩타이드 조성물 투여 후 암 진행성을 가진다.
본 발명은 추가적으로 HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료를 위한, 연속적인 투여를 수반하는 상기에 정의된 펩타이드 조성물 및 면역관문억제제에 관한 것으로,
상기 환자는 최후의 치료로서 면역관문억제제를 단독 또는 다른 항암 요법과 혼합한 치료를 받은 환자이며,
상기 펩타이드 조성물은 상기 면역관문억제제를 이용한 최후 치료 후에 투여되는 것이며,
상기 면역관문억제제는 상기 펩타이드 조성물에 의한 치료와 함께 암 진행이 발생하는 경우 투여되는 것이며,
선택적으로 상기 펩타이드 조성물은 상기 면역관문억제제에 의한 치료와 함께 암 진행이 발생하는 경우 추가적으로 투여되고, 상기 면역관문억제제는 상기 펩타이드 조성물에 의한 치료와 함께 암 진행이 발생하는 경우 추가적으로 투여되는 연속적인 투여를 수반하는 상기에 정의된 펩타이드 조성물 및 면역관문억제제의 HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료용도에 관한 것이다.
상기 면역관문억제제는 CTLA-4 억제제 및/또는 PD-1 또는 PD-L1 억제제가 될 수 있다; IDO 억제제(Indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase i.e., indoximod). 예를 들어, 상기 면역관문억제제는 펨브로리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), BMS936559, MEDI4736, AMP-224, AMP-514, MEDI0680, MPDL3280A, 아벨루맙(avelumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 더발루맙(durvalumab), 트레멜리무맙(tremelimumab) 및 이필리무맙(ipilimumab)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
첫번째 측면에서, 본 발명은 여기에서 정의된 바와 같이 HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료용 펩타이드 조성물에 관한 것으로, 상기 환자는 최후 치료로서 면역관문억제제를 단독으로 또는 다른 항암 요법과 혼합으로 투여받은 환자이다. 또한, 본 발명은 여기에서 정의된 바와 같이 HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료용 약의 제조를 위한 펩타이드 조성물의 용도에 관한 것으로, 상기 환자는 최후 치료로서 면역관문억제제를 단독으로 또는 다른 항암 요법과 혼합으로 투여받은 환자이다. 추가적으로 본 발명은 HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료 방법에 관한 것으로, 상기 환자는 최후 치료로서 면역관문억제제를 단독으로 또는 다른 항암 요법과 혼합으로 투여받은 환자이며, 상기 방법은 여기에서 정의된 바와 같이 펩타이드 조성물을 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
두번째 및 추가적인 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 환자의 암 치료용 면역관문억제제에 관한 것으로, 상기 환자는 여기에서 정의된 바와 같이 상기 펩타이드 조성물 투여 후 암 진행성을 가지는 환자이다. 본 발명은 또한 HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료용 약의 제조를 위한 면역관문억제제의 용도에 관한 것으로, 상기 환자는 여기에서 정의된 바와 같이 상기 펩타이드 조성물 투여 후 암 진행성을 가지는 환자이다. 본 발명은 HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료 방법에 관한 것으로, 상기 환자는 최후 치료로서 면역관문억제제를 단독으로 또는 다른 항암 요법 및 연속적으로 펩타이드 조성물과 함께 투여받고, 상기 환자는 상기 펩타이드 조성물 투여 후 암 진행성을 가지는 환자이며, 상기 방법은 면역관문억제제를 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
이 환자는 면역관문억제제를 이용한 이전 치료에서의 실패 또는 진행 후에 상기 펩타이드 조성물을 이용한 치료를 받았다. 그 후, 얼마간의 시간 후, 상기 환자는 암 진행성을 가질 수 있다. 그 후 펩타이드 조성물을 이용한 상기 치료는 중단되고 이 환자는 면역관문억제제를 이용하여 치료받는다. 본 발명자들은 이 환자는 면역관문억제제에 더 나은 치료적 반응을 가짐을 증명하였다. 상기 면역관문억제제는 이전 치료에서 사용된 면역관문억제제와 같거나 다를 수 있다.
세번째 및 추가적인 측면에서, 본 발명은 연속적인 투여를 수반하는 상기 정의된 펩타이드 조성물 및 면역 관문 억제제의 HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료용도에 관한 것이며,
상기 환자는 최후 치료로서 면역관문억제제를 단독으로 또는 다른 항암 요법과 혼합으로 투여받은 환자이고,
상기 펩타이드 조성물은 면역 관문 억제제를 이용한 최후 치료 후에 투여되고,
상기 면역 관문 억제제는 상기 펩타이드 조성물을 이용한 치료로 암 진행성이 발생할 때 투여되고,
선택적으로 상기 펩타이드 조성물은 상기 면역관문억제제에 의한 치료와 함께 암 진행이 발생하는 경우 추가적으로 투여되고, 상기 면역관문억제제는 상기 펩타이드 조성물에 의한 치료와 함께 암 진행이 발생하는 경우 추가적으로 투여된다.
본 발명은 또한 HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 환자는 최후 치료로서 면역관문억제제를 단독으로 또는 다른 항암 요법과 혼합으로 투여받은 환자이고, 상기 방법은
a) 여기에서 정의된 펩타이드 조성물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 단계;
b) 상기 펩타이드 조성물에 의한 치료와 함께 암 진행이 발생하는 경우 상기 면역관문억제제를 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 단계; 및
c) 선택적으로 여기에서 정의된 펩타이드 조성물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 단계;를 포함하고,
상기 단계 a), b) 및 c)는 연속적이며 상기 단계 b) 및 c)는 상기 환자가 연속적인 치료의 치료상의 이익을 가질때까지 반복될 수 있다.
정의
"에피토프(epitope)"는 면역 글로불린, T 세포 수용체 또는 HLA 분자에 의해 인식되는 부위를 함께 형성하는 1차, 2차 및 3차 펩타이드 구조 및 전하와 같은 분자의 집합적 특징이다. 또는, 에피토프는 특정 면역 글로불린에 의한 인식에 관여되는 아미노산 잔기들의 세트로서 정의될 수 있고, 또는 T 세포와 관련하여, T 세포 수용체 단백질 및/또는 주조직적합성 복합체(MHC) 수용체에 의한 인식에 필요한 상기 잔기들로 정의될 수 있다. 에피토프는 자연적으로 존재하며, 분리, 정제될 수 있고, 인간에 의해 달리 제조되거나 유래될 수 있다. 예를 들어, 에피토프는 천연 공급원으로부터의 분리에 의해 제조될 수 있고, 또는 당업계의 표준 프로토콜에 따라 합성될 수 있다. 본 명세서 내에서, 몇몇의 경우 에피토프는 펩타이드 또는 펩타이드 에피토프라고 언급될 수 있다.
"인간 백혈구 항원(Human Leukocyte Antigen)" 또는 "HLA"는 인간 클래스 I 또는 클래스 II 주조직적합성 복합체(MHC) 단백질이다 (예를 들어, Stites, et al., IMMUNOLOGY, 8th ED., Lange Publishing, Los Altos, CA(1994) 참조). HLA 분자들은 공유된 펩타이드-결합 특이도에 기초하여 분류된다. 예를 들어, HLA-A2는 특정한 아미노산 모티프를 갖는 펩타이드와 유사한 결합 친화력을 공유하는 HLA 분자의 특정 유형이다. 환자들의 HLA-A2 상태를 결정하는 방법은 잘 알려져 있고 당업자에 의해 얻기가 쉽다 (즉, 혈청학적 샘플).
"펩타이드 에피토프"는 펩타이드가 HLA 분자에 결합하여 CTL 및/또는 HTL 반응을 유도하도록 대립유전자-특이적(allele-specific) 모티프 또는 슈퍼 모티프를 포함하는 펩타이드이다. 따라서, 본 발명의 펩타이드 에피토프는 적절한 HLA-A2 분자에 결합하여 그 후 펩타이드에 대한 세포 독성 T 림프구 (CTL) 반응 또는 헬퍼 T 림프구 (HTL) 반응을 유도할 수 있다.
"PanDR 펩타이드" 또는 "PADRE®" 펩타이드는 하나 이상의 HLA 클래스 Ⅱ 분자에 결합하는 분자 군의 일원이다. PADRE® 군의 분자들을 정의하는 패턴은 HLA Class Ⅱ 슈퍼 모티프라고 할 수 있다. PADRE® 분자는 HLA 클래스 Ⅱ 분자에 결합하여 생체 외(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 인간 HTL 반응을 자극한다. PADRE 펩타이드는 EP735893에 기재되어있다.
"CTL 및/또는 HTL 반응"은 병원성 항원(예를 들어, 감염성 병원체 유래 항원 또는 종양 항원)으로부터 유래한 항원에 대한 보호 또는 치료 면역 반응이며, 어떤 면에서는 질병의 증상, 부작용 또는 진행을 예방하거나 또는 적어도 부분적으로 멎게 한다. 상기 면역 반응은 헬퍼 T 세포의 자극에 의해 촉진된 항체 반응을 포함할 수 있다.
"치료적 차수"는 질환의 치료를 나타낸다. 많은 치료적 차수가 수립될 수 있다. 예를 들어, 첫 치료적 차수는 방사선요법과 항암화학요법의 혼합 또는 항암화학요법 단독일 수 있으며, 수술 즉, 종양 절제술과 관련되거나 아닐 수 있다. 상기 첫 치료적 차수는 대체적으로 유도 요법, 1차 요법 및 1차 치료로 불릴 수 있다. 만약 첫 치료적 차수가 질환을 치료하지 않거나 심각한 부작용을 야기한다면, 다른 치료가 추가되거나 또는 대신 사용될 수 있다. 그 후 2차 치료적 차수는 예를 들어 면역관문억제제 단독 또는 다른 항암 요법과 혼합을 포함할 수 있다.
"진행(progression)"은 암 진행 상황을 나타내며, 예를 들어 전이 발생, 새로운 전이 발생 또는 종양 성장이다.
"반응자"는 치료와 함께 치료학적 이익을 가지는 환자를 나타낸다. "비-반응자"는 치료와 함께 치료학적 이익을 가지지 않는 환자를 나타낸다. 상기 환자는 치료에 저항(즉, 1차 저항)을 갖는다.
펩타이드 조성물
본 발명의 펩타이드 조성물은 장기-지속, 종양-특이적 효과를 가질 수 있는 면역 기억을 발전시키도록 면역 체계를 도울 수 있다.
효과적인 펩타이드 T 특이적 암 면역 요법은 CTL 특이성의 광범위한 유도를 필요로 한다. 이것은 5개 이상의 종양 항원을 표적화하는 다수-에피토프 혼합 및 에피토프들의 혼합에 기반함으로 다수의 종양 연상 항원들(Tumor Associated Antigens, TAAs)을 표적화하는 최적화된 에피토프와 함께 최고로 달성될 수 있다. 바람직하게는, 상기 5개 이상의 종양 항원은 HER2/neu, CEA, MAGE2, MAGE3 및 p53을 포함하거나 이 중에서 선택될 수 있다.
상기 펩타이드 조성물은 야생형 에피토프 및 변형된 에피토프(변칙 및 고정 앵커(anchor) 에피토프)가 될 수 있는 에피토프의 혼합을 포함한다. 바람직하게는, 상기 펩타이드 조성물은 5개 이상의 에피토프를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 펩타이드 조성물은 US 출원 US2014/01474790(참조로 여기에 편입된)의 표 6에 개시된 에피토프들 중에서 선택된 5개 이상의 에피토프를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 펩타이드 조성물은 하기 5개 종양 항원들의 혼합을 표적화하도록 허락된 5개 이상의 에피토프를 포함한다 : HER2/neu, CEA, MAGE2, MAGE3 및 p53. 예를 들어, 펩타이드 조성물은 US 출원 US2014/01474790의 표 6에 개시된 에피토프들 중에서 선택된 5,6,7,8 또는 9개 에피토프를 포함할 수 있다.
여기서 사용된 기존 혼합(OSE-2101)은 야생형 에피토프 및 변형된 에피토프들(변칙 및 고정 앵커 에피토프)로 만들어질 수 있다. 변칙 및 고정 앵커 에피토프들에 대한 더 자세한 정보는 예를 들어 특허 EP1620456에서 찾아볼 수 있다.
OSE-2101은 10개 합성 펩타이드들로 구성된 다수-에피토프 T 특이적 암 면역요법이다. 상기 펩타이드들 중 9개는 TAA들에 대항하는 CTL 반응을 유도하기 위하여 설계되었다. 보다 구체적으로, 본 발명의 펩타이드 조성물은 암배아항원(carcinoembryonic antigen, CEA), P53, 인간 상피 수용체(human epidermal receptor-2/neurological, HER-2/neu) 및 흑색종 항원 2 및 3(melanoma antigen 2 and 3, MAGE-2/3)에 직접적으로 대항하는 CTL 유도를 위한 환자에의 투여를 위해 설계되었다. 이 TAA들은 대장암, 난소암, 유방암 및 비소세포성 폐암(NSCLC)과 같은 다양한 진행성 암에서 자주 과발현되기 때문에 역학(epidemiology)을 기반으로 선택되어져왔다. 각 CTL 에피토프는 주요 조직 적합성 복합 분류 I 분자의 HLA-A2 상과(superfamily)에 의해 제한되며, 이들은 일반적인 집단의 대략 45%를 차지한다. 10번째 합성 펩타이드는 pan-DR 에피토프(PADRE)이며, 오직 CTL 반응의 크기를 증가시키기 위해 포함된 합리적으로 설계된 도움 T 림프구(helper T-lymphocyte, HTL) 에피토프이다.
본 발명의 펩타이드 조성물은, 특히 OSE-2101 조성물은, 하기 펩타이드들을 포함하거나 또는 하기 펩타이드들로 이루어진 것이다.
RLLQETELV 서열번호 1
YLQLVFGIEV 서열번호 2
LLTFWNPPV 서열번호 3
KVFGSLAFV 서열번호 4
KLBPVQLWV 서열번호 5, 이때 B는 α-aminoisobutyric acid를 나타낸다.
SMPPPGTRV 서열번호 6
IMIGHLVGV 서열번호 7
KVAEIVHFL 서열번호 8
YLSGADLNL 서열번호 9
aKXVAAWTLKAAa 서열번호 10, 이때 X와 a는 각각 사이클로헥실알라닌과 d-알라닌을 나타낸다.
그러므로, 본 발명의 펩타이드 조성물은 펩타이드 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 10, 상기 X와 a는 각각 사이클로헥실알라닌과 d-알라닌을 나타낸다) 및 RLLQETELV(서열번호 1), YLQLVFGIEV(서열번호 2), LLTFWNPPV(서열번호 3), KVFGSLAFV(서열번호 4), KLBPVQLWV(서열번호 5, 상기 B는 α-아미노아이소부틸산을 나타낸다), SMPPPGTRV (서열번호 6), IMIGHLVGV(서열번호 7), KVAEIVHFL(서열번호 8) 및 YLSGADLNL(서열번호 9)로 이루어진 군에서 선택된 4,5,6,7,8 또는 9개 이상의 펩타이드를 포함한다.
상기 펩타이드들은 적절한 수지로부터 시작하고, 표준 방법에 의해 정제되는 고체상 펩타이드 합성을 위한 표준 BOC 또는 FMOC 화학을 이용하여 합성될 수 있다. 대안으로서, 상기 펩타이드는 재조합 세포를 이용한 유전 공학 또는 RNA, 예를 들면, 생체 외 번역 시스템에 의해 제작될 수 있다.
본 발명의 펩타이드 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용되는 담체는 수용성 담체, 특히 완충액이다. 특히, 하나 또는 다수의 보조제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 보조제는 불완전한 프로인트(FREUND) 보조제, 미네랄 오일 보조제, 알루미늄 하이드록사이드(aluminum hydroxide) 또는 명반 및 GM-CSF일 수 있다. 다른 적합한 보조제들은 해당 기술 분야에서 잘 알려져 있다.
한 구현예에서, 본 발명의 펩타이드 조성물은 펩타이드 펄스화된 항원제시세포(pulsed antigen presentating cell), 예를 들면 수지상세포를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 펩타이드 조성물에서, 상기 펩타이드들은 Freund 보조제 또는 그와 같은 것에서 유화된다. 바람직한 실시예에서, 상기 보조제는 불완전한 프로인트 보조제와 유사한 미네랄 오일 보조제이며, Seppic SA, Paris, FRANCE에 의해 제조되고 공급된다. 가장 바람직한 실시예에서, 상기 보조제는 Montanide® ISA 51이다.
상기 조성물의 각 펩타이드는 0.1mg/ml 내지 1 mg/ml 농도로 존재할 수 있으며, 바람직하게는 0.5 mg/ml 농도로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물에서 모든 펩타이드들은 같은 농도로 존재한다.
바람직하게는, 본 발명의 펩타이드 조성물은 살균한, 방부제 없는 상기 10 펩타이드들의 각각 0.5mg/ml 농도의 에멀전이며, 1:1 (w:w) 비율로 Montanide® ISA 51 보조제에서 형성되며, 고무 마개 유리 바이알에 채워져, 2℃ 내지 8℃에서 냉장된다.
OSE-2101은 무균상태에서 제조된다. 펩타이드들은 3개의 다른 용매에 용해되며, 멸균 여과되며, 모아져 그 후 제어된 조건에서 균질화를 통해 보조제에서 유화된다. 제품 출시 테스트는 외관, 내독소, 점도, 입자 크기, 각 펩타이드의 펩타이드 농도, 부피, pH 및 효능을 포함한다. OSE-2101 조성물의 준비는 WO2004/094454, 도3A 및 105-106쪽에 상세히 기재되어 있으며, 상기 개시는 여기에 참고로 편입되었다.
선택적으로, OSE-2101의 상기 10개 펩타이드뿐만 아니라, 본 발명의 펩타이드 조성물은 추가적인 펩타이드들, 특히 세포독성 T 림프구(CTL) 반응을 유도하고 TAA를 표적화하는데 사용되는 펩타이드 에피토프들을 추가적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 펩타이드 조성물은 WO2009/143843(여기에 참고로 편입된 문헌)에 개시된 펩타이드, 및 보다 구체적으로 IDO5(서열번호 11)를 추가적으로 포함할 수 있다.
이전 치료 차수
특히, 상기 환자는 최후 치료 차수에서 면역관문억제제를 받았다. 상기 면역관문억제제는 단독 또는 다른 약, 특히 다른 항암 요법과 혼합으로 투여되어왔다. 그 후, 상기 환자는 암 진행성을 가졌다. 상기 암 진행성은 이 치료에 대한 반응 실패(1차 저항) 또는 치료 효과 감소(2차 저항)로 인한 것일 수 있다.
특정한 측면에서, 상기 최후 치료는 면역관문억제제 또는 면역관문억제제와 다른 항암요법의 혼합을 포함한다.
상기 면역 관문 억제제와 혼합되는 상기 항암 요법은 항암화학요법, 특히 카보플라틴과 같은 백금 기반 항암화학요법일 수 있으며, 또는 표적화된 요법과의 혼합, 또 다른 면역 관문 억제제와의 혼합 또는 화학방사선요법과 함께 또는 이후의 면역관문억제제와의 혼합일 수 있다.
상기 환자는 상기 펩타이드 조성물에 의한 투여 이전에 하나 또는 다차의 치료를 받을 수 있으며, 바람직하게는 1,2,3 또는 4차 치료, 더욱 바람직하게는 1,2 또는 3차 치료, 특히 1 또는 2차 치료이다. 특히, 상기 환자는 면역 관문 억제제를 이용한 최후 치료 전에 다른 치료 차수를 받을 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이/이들 이전 치료 차수(들)은 어떤 면역관문억제제도 포함하지 않는다. 예를 들어, 이/이들 이전 치료 차수(들)은 항암화학요법 단독 또는 방사선요법 및/또는 수술과 혼합된 항암화학요법을 포함할 수 있다.
상기 항암화학요법적 제제(agent)는 국소이성질화효소(topoisomerase) I 또는 II, DNA 가교제(Crosslinker), DNA 알킬화 작용제, 항-대사물질의 억제제 및 방추체(mitotic spindles)의 억제제와 같은 DNA를 손상시키는 항종양 작용제일 수 있다. 예를 들어, 상기 항암화학요법은 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 미토마이신(mitomycin), 이리노테칸(irinotecan), 비노렐빈(vinorelbine), 에토포시드(etoposide), 이포스파미드(ifosfamide), 테모졸로마이드(temozolomide), 플루오로우라실(fluorouracil, 5FU), 도세탁셀(docetaxel), 페메트렉시드(pemetrexed) 및 나벨빈(navelbine)에서 선택될 수 있다.
표적화된 요법은 VEGF, EGFR 또는 ALK와 같은 타이로신 인산화효소(tyrosine kinase)를 표적화하는 요법이라고 할 수 있으며, 예를 들어 베바시주맙(bevacizumab), 라무시루맙(ramucirumab)과 같은 종양혈관성장(VEGF)을 표적화하는 약물들; 제피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 아파티닙(afatinib)과 같은 EGFR을 표적화하는 nindetamid 및 타이로신 인산화효소 억제제; 크리조티닙(crizotinib)과 같은 ALK 억제제; 세리티닙(ceritinib) 및 이들의 임의의 혼합; 트마레티닙(trametinib)과 같은 MEK 억제제; 다브라페닙(dabrafenib)과 같은 BRAF 억제제; PIK3CA 억제제; CDK4, 6 억제제; 오로라 인산화효소(Aurora kinase) 억제제; PI3K/mTOR-억제제; PI3Kalpha 억제제이다.
여기에서 정의된 펩타이드 조성물의 상기 투여는 면역 관문 억제제를 이용한 치료의 종결 이후에 수행된다. 상기 두 치료 사이의 중첩은 없다. 그들은 연속적이다. 바람직하게는, 상기 펩타이드 조성물은 면역관문억제제를 이용한 최후 치료를 수반한 암의 진행 후 1주부터 3개월의 기간동안, 바람직하게는 2주부터 2개월의 기간동안 투여된다. 바람직하게는, 상기 펩타이드 조성물은 면역관문억제제를 이용한 최후 치료의 종결 후 1주부터 3개월의 기간동안, 바람직하게는 2주부터 2개월의 기간동안 투여된다.
암
본 발명의 바람직한 측면에 따르면, 상기 환자는 암, 바람직하게는 비소세포성 폐암 및 소세포폐암과 같은 폐암, 흑색종, 자궁암(urothelial cancer), 중피종, 유방암, 교모세포종과 같은 1차 뇌암, 난소암, 자궁암, 특히 자궁경부암, 두경부암, 대장암, 위암 및 식도암, 신장암, 간세포암, 육종, 배아세포종, 백혈병, 호지킨 림프종과 같은 림프종, 메르켈 세포암과 같은 피부암, 고환암 및 방광암, 췌장암, 바람직하게는 비소세포성 폐암, 흑색종, 자궁암, 신장암, 두경부암, 대장암, 위암 및 식도암, 유방암, 난소암, 뇌암 및 림프종, 췌장암 및 더욱 바람직하게는 비소세포성 폐암으로 이루어진 군에서 선택된 암을 가진다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 환자는 진행성 암을 가진다. 상기 용어 "진행성 암"은 발달의 진행 단계에 있는 암이라고 할 수 있으며, 즉, 수술의 가능성이 없는 침습적인 암 또는 몸에 퍼진(전이) 암이다. 예를 들어, 상기 환자는 3A기, 3B기, 3C기를 포함하는 3기 또는 4기, 바람직하게는 단계 3B기, 3C기 또는 4기인 암을 가진다.
펩타이드 조성물의 투여 요법
예를 들어, 상기 펩타이드 조성물은 매 1-4주마다, 바람직하게는 매 2-3주마다, 더욱 바람직하게는 매 3주마다 투여된다.
선택적으로, 상기 펩타이드 조성물은 1회 이상, 2회 이상 또는 3회 이상 투여된다.
상기 펩타이드 조성물의 투여 요법은 프라이밍(priming) 기간 및 선택적으로 부스팅(boosting) 기간을 포함한다.
상기 용어 "프라이밍 기간"은 하나 또는 다수의 치료적 펩타이드 T 특이적 면역요법에 대하여 유도되는 중심 기억 T 세포 반응 동안의 백신 접종 과정 기간이라고 할 수 있다.
상기 용어 "부스팅 기간"은 상기 프라이밍 기간 이후의 백신 접종 과정의 기간이라고 할 수 있으며, 그동안 같은 치료적 펩타이드 T 특이적 면역 요법이 투여되며 상기 T 기억 면역 반응이 유지되거나 증진된다.
본 발명의 바람직한 측면에 따르면, 치료적 펩타이드 T 특이적 면역 요법을 이용한 치료하 개체의 상기 프라이밍 기간은 한가지 내지 세가지 치료적 펩타이드 T 특이적 면역 요법 또는 백신의 투여로 이루어진다.
더 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 프라이밍 기간은 세가지 치료적 펩타이드 T 특이적 면역 요법 또는 백신의 투여로 이루어진다.
이 프라이밍 기간 동안, 상기 펩타이드 조성물은 1회 이상 및 7회 또는 8회까지 매 1-4주마다, 바람직하게는 매 2-3주마다, 더욱 바람직하게는 매 3주마다, 더 더욱 바람직하게는 2회부터 6회까지 매 2-3주마다 투여된다.
프라이밍 기간 이후의 상기 선택적인 부스팅 기간동안, 하나 또는 다수의 펩타이드 조성물의 투여가 실현된다. 이 부스팅 기간동안, 상기 펩타이드 조성물의 투여는 매 2-8개월마다, 바람직하게는 매 2-3개월마다, 예를 들어 상기 펩타이드 조성물을 이용한 치료의 시작으로부터 1년 또는 2년 동안 매 2달마다 및 그 후 매 3개월 마다 발생한다.
선택적인 구현예에서, 상기 프라이밍 기간 이후 부스팅 기간이 이어지지 않는다.
상기 프라이밍 기간 및 부스팅 기간은 상기 펩타이드 조성물의 어떠한 투여도 포함하지 않는 휴지 기간에 의해 분리될 수 있다. 이 휴지 기간은 4주 내지 12주 지속될 수 있다.
펩타이드 조성물을 이용한 상기 치료는 상기 환자의 상태가 안정한, 즉 질환의 진행성이 없는 한 계속된다. 특히, 진행성 없음은 종양의 성장 및/또는 암의 전파, 즉, 전이가 없는 것을 의미한다.
면역관문억제제
상기 면역관문억제제는 CTLA-4 억제제 및/또는 PD-1 또는 PD-L1 억제제;IDO 억제제(Indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase) 일 수 있다.
다수의 PD-1/PD-L1 억제제는 이미 이용가능하거나 임상 발전 단계에 있다. 예를 들어, 상기 PD-1/PD-L1 억제제는 펨브로리주맙(pembrolizumab, Merk), 니볼루맙(nivolumab, Bristol Myers Squibb), BMS936559 항-PD-L1(Bristol Myers Squibb), MEDI4736 또는 더발루맙(durvalumab, Astra Zeneca), AMP-224 항-PD-1 융합 단백질(Astra Zeneca), AMP-514 또는 MEDI0680 항-PD-1(Astra Zeneca), MPDL328OA 아테졸리주맙(atezolizumab) 항-PD-L1(Roche), 아벨루맙(avelumab, 또한 Merck KgA Serono/Pfizer유래 MSB0010718C로 알려진)을 포함하는 불완전 목록(non-exhaustive list) 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2013/079174에 개시된 것들 중에서 선택될 수 있다.
예를 들어, 상기 CTLA-4 억제제는 트레멜리무맙(tremelimumab, Medimmune/Astra Zeneca) 및 이필리무맙(ipilimumab, BMS)을 포함하는 불완전 목록 중에서 선택될 수 있다.
따라서, 상기 면역 관문 억제제는 펨브로리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), BMS936559, MEDI4736, AMP-224, AMP-514, MPDL328OA, 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 더발루맙(durvalumab), 트레멜리무맙(tremelimumab) 및 이필리무맙(ipilimumab)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
투여량
본 발명의 문맥에, 상기 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 치료적인, 증상적인및 예방적인 치료를 나타낸다. 본 발명의 약학적 조성물 및 제제는 기존 암 또는 종양, 바람직하게는 암 진행의 후기 단계를 갖는 인간에게 사용될 수 있다. 상기 본 발명의 약학적 조성물 및 제제는 반드시 암을 가진 상기 환자를 치료하는 것은 아니지만, 상기 환자의 상태를 개선함으로써, 상기 진행을 미루거나 늦추거나 또는 추가적인 질환의 진행을 예방한다. 특히, 본 발명의 약학적 조성물 및 제제는 종양의 발전을 감소, 및/또는 전이 발생 또는 발전 및 암 재발을 예방한다. 암 치료에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 치료적으로 유효한 양으로 투여된다.
"유효한 양"에 대해, 이것은 뇌 전이의 해로운 효과를 예방, 제거 또는 감소시키는 본 발명의 약학적 조성물의 양을 의미한다. 투여 용량은 당 분야의 통상의 기술자에 의해 환자, 병리학, 투여 방식 등에 따라서 구성될 수 있음이 이해된다. 상기 복용량 및 요법은 치료될 질환의 단계 및 심각도, 체중 및 일반적인 환자의 건강 상태 및 처방 의사의 판단에 의존한다. 보다 구체적으로, "펩타이드 조성물의 치료적으로 유효한 양"은 환자의 전체 생존을 증가시키기에 충분한 양을 의미한다.
이전의 암 시도들은 불완전한 프로인트 보조제에 유화된 펩타이드의 용량을 주사 용량 당 0.1 내지 10mg의 펩타이드 범위까지 증가시키는 것을 시험하였다. 시험된 모든 용량에서, 상기 펩타이드/불완전한 프로인트 보조제 치료는 안전하고 잘 용인되는 것으로 간주되었으며, 심각한 용량-관련 전신 독성은 보고된 바 없다.
본 발명의 펩타이드 조성물은 어떤 적절한 경로에 의해서도 투여될 수 있으며, 특히 피하, 피내 또는 근육내 경로와 같은 비경구 경로 또는 에어로졸, 점막 경유, 흉강내, 또는 경막내투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 가장 바람직한 구현예에서, 상기 펩타이드 조성물은 피하로 투여된다. 바람직하게는, 상기 펩타이드 조성물은 피하 주사를 위해 설계되었다.
바람직하게는, 상기 각 펩타이드의 용량은 주사 용량 당 0.1 내지 10mg의 펩타이드의 범위에 존재한다. 바람직한 구현예에서, 각각의 주사 또는 투여를 위한 총 펩타이드 용량은 5.0mg이 될 것이다(0.5mg 각 펩타이드를 포함하는 1 mL 약 생성물).
실시예
관문억제제 실패 후 투여한 진행암에서의 T세포 네오에피토프 칵테일(OSE2101)의 효능.
OSE2101의 무작위 병행 그룹 임상 3상이 방사선 치료가 부적합한 국소 진행성 HLA-A2 양성 환자(3B기) 또는 전이성(4기) 비소세포성 폐암 환자에서 표준 치료(도세탁셀 또는 페메트렉시드)와 비교하여 주로 2차 또는 3차로 수행되었다. (OSE2101C301)
주요 목표
임상 시험의 목표는 OSE2101(실험군 A, Arm A)이 2차 치료에서 사용되는 표준 항암화학요법인 페메트렉시드 또는 도세탁셀(실험군B, Arm B) 보다 국소 진행성(3B기) HLA-A2 양성 환자 또는 전이성(4기) 비소세포성 폐암 환자의 지속 치료로서 사용되는 백금 기반 항암화학요법 또는 백금 기반 항암화학요법과 함께 혹은 단독으로 적용된 관문억제제 또는 방사선-항암화학요법 이후의 관문 억제제 실패 후의 2차 혹은 3차 치료로서 사용된다면 전체 생존(OS) 연장 측면에서 더욱 우수하다는 것을 증명하는 것이다 : 개별 개체의 총 연구기간은 개체의 생존에 달려있으며, 무작위화 시간은 OS(전체 생존) 계산의 기준이다.
임상 시험
치료:
OSE2101(실험군 A)
OSE2101 펩타이드 조성물은 하기와 같은 펩타이드로 구성된다.
RLLQETELV 서열번호 1
YLQLVFGIEV 서열번호 2
LLTFWNPPV 서열번호 3
KVFGSLAFV 서열번호 4
KLBPVQLWV 서열번호 5, 이때 B는 α-aminoisobutyric acid를 나타낸다.
SMPPPGTRV 서열번호 6
IMIGHLVGV 서열번호 7
KVAEIVHFL 서열번호 8
YLSGADLNL 서열번호 9
aKXVAAWTLKAAa 서열번호 10, 이때 X와 a는 각각 사이클로헥실알라닌과 d-알라닌을 나타낸다.
매 3주의 첫 날 OSE2101 1ml를 피하주사로 투여하고 6번의 사이클을 진행하였으며, 그 후 1년 동안은 매 2개월마다 OSE2101을 투여하였으며, 그 후 임상 시험이 끝날 때까지 기간 동안은 3개월마다 투여하였다. OSE2101는 5mg 펩타이드 용량으로 투여되었다. (각 펩타이드는 0.5mg)
도세탁셀 또는 페메트렉시드(실험군 B)
도세탁셀 또는 페메트렉시드는 매 3주마다 투여되었다.
도세탁셀은 21일을 주기로 첫 날 1시간에 걸쳐 정맥 주사를 통해 75mg/m2의 용량으로 투여되었다.
페메트렉시드는 21일을 주기로 첫 날 10분에 걸쳐 정맥주사를 통해 500mg/m2의 용량으로 투여되었다.
치료 주기는 조사자가 결정한 질환 진행(RECIST), 허용할 수 없는 독성 또는 실험 동의 철회가 있을 때까지 반복되었다. 이 경우 조사자는 환자의 수용/상태에 따라 새로운 항암화학요법, 면역관문억제제 또는 치료 없음 제안을 포함하는 구조요법(책임 조사자의 선택에 따라) 또는 구제 요법을 환자에게 자유롭게 제안할 수 있도록 하였다.
치료의 종결: 지난 4주 또는 6주 간의 종양 평가를 위해 최후 치료를 수행한 지 4주 후에 종결하였다.
후속 조치: 치료 후 생존 상태에 대한 평가를 위해 치료 중단 후 2개월마다 실시하였다.
포함 기준
암 진단 및 치료
1 - 국제암방지연합(International Union Against Cancer)과 미국암공동위원회(American Joint Committee on Cancer)가 발간한 폐암에서의 종양, 노드(node), 전이(TNM) 제 7판에 의거하여 조직학 또는 세포학적으로 방사선 치료가 부적합한 국소 진행성(3B기) 또는 전이성(4기) 폐암(비소세포성 폐암)을 진단함.
2- 질환이 재발하거나 진행 중인 개체.
a. 환자는 단 한번의 이전 항암화학요법 후 진행성 질환을 앓았어야 한다:
i. 이는 초기 질환에 대한 외과적 절제술에 따라 보조적으로 1회의 백금 기반 항암화학요법을 받은 환자를 포함하고, 이들의 질환은 항암화학요법이 완료된 후 12개월 이내에 재발한 것이다.
ii. 이는 3기 국소부위 질환에 대한 방사선 치료와 함께 이전의 백금 기반 항암화학요법을 1회 받은 환자를 포함하고, 이들의 질환은 이전 항암화학요법이 완료된 후 12개월 이내에 재발한 것이다.
iii. 첫 번째 요법이 보조 요법으로 제공되었거나 국소적으로 진행된 질환에 대한 방사선 요법과 함께 제공된 경우, 이전의 백금 기반 화학요법 요법을 2회 받은 환자를 포함한다.
또는 환자는 면역관문억제제와 백금 기반 항암화학요법 치료 후에 진행성 질환을 앓아야 한다. (1차 항암화학요법 후 2차 관문억제제를 단독으로 사용한 경우 거나, 1차에서 관문억제제와 항암화학요법을 함께 사용한 경우거나, 또는 방사선 항암화학요법 후 관문억제제가 실패한 경우 (관문 억제제는 지속 치료로 이용)
3- 측정 가능 또는 측정 불가능한 병변이 있는 개체
4- 개체는 반드시 혈청학적으로 평가된 HLA-A2 표현형을 발현해야한다.
5- 개체는 반드시 단일 작용제로서 페메트렉시드 또는 도세탁셀을 사용한 항암화학요법에 적합한 것으로 인정되어야 한다.
6- 뇌 전이가 있는 개체는 배정된 치료 시작 전 최소 2주 동안 치료(전뇌 방사선 치료, 입체 방사선치료, 수술)되고 증상이 없고(중앙 신경계 치료와 관련된 징후와 증상은 제외) 금지 약물을 복용하지 않는 경우 자격이 있다.
7- 이전의 모든 항암화학요법, 면역요법, 방사선 치료 또는 수술은 약물 연구를 시작하기 최소 3주 전에 완료되어야 한다.
8- 이전 치료로 인한 독성은 반드시 1급(Grade 1) 이하로 회복되어야 한다. (탈모증 제외)
0-1 사이의 운동수행능력(ECOG) 지수 그리고 충분한 장기 기능이 필요하다.
제외 기준
암 진단 및 치료
1- 소 세포 또는 기타 신경내분비 폐암(전형적인 또는 비전형적인 발암, 대세포 신경내분비 발암)을 동반하는 소세포 폐암/비소세포성 폐암과의 혼합. 대세포 암종.
2- 주로 편평한 세포암인 비소세포성 폐암, 그리고 이전 항암화학요법의 일부로 도세탁셀을 사용한 환자.
3- 다른 치료 임상 시험에서의 검사성 치료와 현재 또는 과거 치료가 본 연구 치료 개시전 4주 이내에 중단된 경우.
4- EGFR 유전자 돌연변이를 포함하는 종양을 가져 종양이 TKI(EGFR 엑손 18-21) 또는 ALK 재배열에 대해 민감한 환자.
5- 지속적인 면역요법을 수행하는 경우(관문억제제, 항원 면역요법)
6- 척수압박(통증의 조절이 잘 되고 신경 기능이 안정되거나 회복된 환자가 아닌 한), 발암성 뇌막염 또는 렙토메니제 질환.
7- 이전에 도세탁셀의 사용이 금지되어 페메트렉시드로 치료를 받았으며 등급(grade) 2 이상의 신경증 또는 폴리소르베이트 80으로 조제된 약물에 대한 과민반응을 가진 편평 세포 조직 또는 비편평세포 조직을 가진 환자들, 그리고 그들은 실험군 B에 무작위로 배정될 수 있다.
의료 기록 및 임상 현황
코르티코스테로이드나 다른 면역억제제로 전신적인 치료를 요하는 상태를 가진 환자, 면역 결핍증 또는 HIV 바이러스 감염 또는 활성 B 또는 C형 간염 환자.
환자들은 1/1 비율로 무작위로 배정되었다. 연구는 이미 정해진 단계를 갖고 무작위화 되었지만, 연구 치료와 참조 요법의 투여 경로가 다르고, OSE2101(스테로이드)에는 허용되지 않는 동반 요법이 필요했으며, 안전성 프로파일은 할당된 치료를 쉽게 인식할 수 있도록 도움을 주었기 때문에 맹목적으로 수행되지 않았다. 그러므로 연구는 개방되어 진행되었다(비맹목적).
무작위화는 다음과 같은 사항에 의해 계층화되었다.
- 조직학 (편평 vs 비편평)
- 1차 치료에 대한 초기 반응(객관적 반응: 완전 혹은 부분반응, vs 비객관적 반응: 안정화 혹은 진행성 질환), 그리고
- 면역 관문 억제제 ICI 치료법을 이용한 이전 치료 (예 vs 아니오)
결과
이 연구는 2016년 Ql에 9개국에서 시작되었으며, 항암화학요법 후 또는 관문억제제 실패 후 진행에 진입한 진행성 및 전이성 NSCLC를 가진 환자를 모집하고 있었다. 2017년 6월, 임상시험은 실험 치료의 위험/이익 균형이 부상함에 따라 독립 데이터 모니터링 위원회(Independent Data Monitoring Committee, IDMC)의 권고에 따라 환자 증가를 일시적으로 중단하였다.
131명의 개체가 항암화학요법 후 또는 관문억제제 후 질환이 재발하거나 진행되면서 실험에 착수하였다. 실험군 A 및 B와 관련된 사망 사건에 대한 정확한 정보는 기관(경쟁 규제 당국)에 의해 비맹목적으로 요청되었으며, 이러한 사망 사건 백분율 결과는 다음과 같다.
환자 집단
실험군 A OSE2101: 환자 65명
실험군 B 항암화학요법(조직 상태에 따라 페메트렉시드 또는 도세탁셀): 환자 66명. NS-NO-NP, NS-O-NP 계층을 제외하고 두 치료 암 사이의 계층 간 분포에 심각한 불균형은 없었다.
조직학: NS: 비편평, S: 편평
1차 치료에 대한 초기 반응성 NO: 객관적 반응 없음(안정화 또는 진행성 질환), O : 객관적 반응 (완전 또는 부분적 반응)
이전에 면역관문억제제를 사용한 치료 NP: CKI(이전 백금 기반 항암화학요법 이후)를 사용한 이전 치료 없음, P: 최후의 면역관문억제제 치료 이전의 치료 차수에 관계없이 CKI를 통한 이전 치료 경험 있음.
비교가능성
두 그룹은 전세계적으로 무작위성(연령, 성별, 흡연 상태, 포함 및 제외 요인, NSCLC 3b기(IIIb) 국소 침습 환자의 단계 및 4기 전이 단계)이 동등했다.
실험군 A 또는 B에 진입하기 전 이전 치료 차수:
이전의 치료 차수는 균형을 이루었다.
3차 치료에서 후 관문 치료 실패에 들어가는 환자들은 2차 치료에서 니볼루맙(nivolumab) 치료를 받았었다. 2차 치료에 들어가는 환자들은 1차 치료에서 아테졸리주맙(atezolizumab)과 항암화학요법을 받았거나 유지에서 더발루맙(duvalumab)과 방사선 화학 요법을 받았거나 1차 치료에서 니볼루맙과 항암화학요법을 받았다. 4차 치료에 들어가는 환자들은 3차 치료에서 니볼루맙 치료를 받았다.
생존 결과
주요 항목에 대한 결과는 사망 사건의 비율을 정의할 수 있는 사망 사건의 수와 함께 그룹 A 또는 B에 의해서 제시된다. 생존 곡선을 비교하는 카플란 마이어 곡선 분석(Kaplan Meier curve analysis)은 실험의 끝에서만 진행되도록 계획되었다.
2가지 주요 계층인 후(post) 항암화학요법 (CKI 치료는 진행하지 않음)과 후(post) 관문억제제(CKI 치료를 이전에 진행)에 대한 세계적인 사망 분석:
A: 31/65, B: 29/66
CKI 치료를 받지 않은 환자(A 또는 B 치료를 받기 전 항암화학요법을 받은 환자)에서는 그룹 A가 불균형적인 사망 사건의 수를 보였다.
후-관문억제제 치료 계층에서는, 비록 실험군 A와 실험군 B에서 이전에 받은 치료의 수가 불균형적으로 나타났으나, 연구 결과 그룹 A에 대한 예상치 못한 강한 차이점이 나타났으며, 그룹 A에서는 단지 집단의 16.6% 만이 사망하였으며(83.4%는 여전히 생존)(3 사망/18명), 항암화학요법을 받은 그룹 B에서는 집단의 50%가 사망하였다(9/18)(*2명의 환자는 무작위화 전에 제외되었다).
더욱 상세하게는, 3차 치료 임상 시험에 들어가는 환자의 경우, 그 결과는 다음과 같다.
이러한 첫 번째 결과는 CKI(2차 치료에서 투여된 CKI) 후에 3차 치료에 진입하는 환자의 하위 그룹에서 확인되는데, 그룹 A에서는 집단 중 7%가 사망하며(93%는 여전히 생존)(1 사망/14), 그룹 B에서는 오직 43%만이 생존하며(집단의 57%는 사망), 14 건 중 8건의 사망이 발생한다(* 환자 1명은 무작위화 전에 제외되었다).
실험군 A에서 관찰되는 효능 결과는 CKI에 대한 이전 반응과는 독립적이다.
이전 CKI 치료에 대한 반응은 예(CR-PR-SD) 또는 아니오(PD)로 카테고리화 되었다.
CKI 치료에 대한 초기 반응이 무엇이든지, 실험군 A의 환자들은 실험군 B의 환자들보다 더 향상된 생존을 보여주었다. 이 생존 효과는 CKI 치료에 대한 반응이 없었던 환자에게서 더욱 뚜렷하게 나타났다.
OSE2101의 펩타이드 조성물은 CKI 치료에 반응하는 환자와 반응하지 않는 환자(1차 저항) 또는 진행중인 환자(2차 저항)에 대한 CKI 실패 후에도 면역 체계를 되살릴 수 있다.
구조 목적으로 사용되는 CKI 치료 전 실험군 A 면역 치료: 항암화학요법 실험군과 비교하여 사망에 대한 영향?
환자가 치료 A 또는 B 하에서 진행될 때, 해당 프로토콜은 조사자의 선택(후-항암화학치료 환자의 대부분)에 의해 구조 요법을 제안하도록 허락되었다. CKI 치료가 그룹 A 또는 그룹 B의 진행 후 제안될 때, CKI 치료가 뒤이어 진행되는 OSE2101 펩타이드 조성물을 이용한 초기 치료는 CKI 치료가 뒤이어 진행되는 항암화학요법에 비해 사망 사건의 수를 감소시켰다.
실험군 A 또는 B에 의한 치료 후 CKI 치료를 받은 환자의 사망 사건의 수
A: 5/18; 27.8%
B: 18/35; 51.4%
따라서, OSE2101 펩타이드 조성물을 이용하는 치료 후에 관문 억제제 치료를 받은 환자의 사망 사건의 수는 실험군 B에 비해 실험군 A에서 그 중요성이 낮다.
안전성 - 심각한 부작용 및 사망 사고
실험군 A에서의 모든 사망은 진행성(progression)과 관련되어 있었다. 실험군 B에서의 사망도 2가지 심각한 부작용(adverse event, 1회의 백혈구 감소증 및 1회의 뇌졸증)을 제외하면 진행성 질환에 의한 것이었다.
OSE2101과 관련된 실험군 A에서의 심각한 부작용은 이전에 설명된 심각한 부작용과 다르지 않고 세계적으로 항암화학요법 실험군보다 덜 심각하다.
이러한 요소들은 특히 CKI 치료 후에 치료 선택이 매우 제한되어 있을때 위험 이익 평가(risk benefit assessment)를 위해 매우 중요하다.
SEQUENCE LISTING
<110> OSE IMMUNOTHERAPEUTICS
<120> IMPROVED TREATMENT OF CANCER
<130> B2626PC
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<170> PatentIn version 3.5
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Claims (17)
- HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료용 펩타이드 조성물로서,
상기 환자는 최후 치료로서 면역관문억제제를 단독으로 또는 다른 암 치료법과 혼합으로 투여받은 환자로, 최후 치료 이후 암 진행성을 갖는 환자이며, 면역관문억제제에 대한 2차 저항을 가지는 환자이고,
상기 펩타이드 조성물은 펩타이드 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 10, 상기 X와 a는 각각 사이클로헥실알라닌과 d-알라닌을 나타낸다) 및 RLLQETELV(서열번호 1), YLQLVFGIEV(서열번호 2), LLTFWNPPV(서열번호 3), KVFGSLAFV(서열번호 4), KLBPVQLWV(서열번호 5, 상기 B는 α-아미노아이소부틸산을 나타낸다), SMPPPGTRV (서열번호 6), IMIGHLVGV(서열번호 7), KVAEIVHFL(서열번호 8) 및 YLSGADLNL(서열번호 9)을 포함하고,
상기 펩타이드 조성물은 최후 치료를 받은 암 진행성 이후 투여되는 것이고, 및
상기 면역관문억제제는 PD-1 또는 PD-L1 억제제인, HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료용 펩타이드 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 암은 비소세포성 폐암, 소세포폐암, 흑색종, 자궁암(urothelial cancer), 중피종, 유방암, 교모세포종, 1차 뇌암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 대장암, 췌장암, 위암, 식도암, 신장암, 간세포암, 육종, 배아세포종, 백혈병, 호지킨 림프종, 림프종, 메르켈 세포암, 피부암, 고환암 및 방광암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료용 펩타이드 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 암은 비소세포성 폐암인, HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료용 펩타이드 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 환자는 진행성 암을 가지는, HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료용 펩타이드 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 환자는 3기, 3A기, 3B기, 3C기, 또는 4기 암을 가지는, HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료용 펩타이드 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 환자는 상기 펩타이드 조성물이 투여되기 전 1차 또는 다차의 치료를 받은 환자인, HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료용 펩타이드 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 펩타이드 조성물은 매 1-4주마다 투여되는, HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료용 펩타이드 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 펩타이드 조성물은 2회 이상, 또는 3회 이상 투여되는, HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료용 펩타이드 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 펩타이드 조성물은 면역관문억제제 단독 또는 다른 항암 요법을 혼합한 최후 치료를 수반한 암의 진행 후 1주부터 3개월의 기간동안 투여되는, HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료용 펩타이드 조성물.
- 제1항에 정의된 환자의 암 치료용 면역관문억제제를 포함하는, 약학적 조성물로, 상기 환자는 면역관문억제제에 대한 2차 저항을 가지고, 상기 펩타이드 조성물 투여 후 암 진행성을 가지는 환자이고, 및 상기 면역관문억제제는 PD-1 또는 PD-L1 억제제인, 약학적 조성물.
- HLA-A2(Human Leukocyte Antigen A2) 양성 환자의 암 치료에 있어서 연속적인 투여용 면역관문억제제 및 펩타이드 조성물을 포함하는 약학적 조성물로,
상기 환자는 최후의 치료로서 면역 관문 억제제를 단독 또는 다른 항암 요법과 혼합한 치료를 받은 환자이며,
상기 펩타이드 조성물은 상기 면역관문억제제를 이용한 최후 치료 후에 투여되는 것이며,
상기 면역관문억제제는 상기 펩타이드 조성물에 의한 치료와 함께 암 진행이 발생하는 경우 투여되는 것이며,
여기에서 상기 펩타이드 조성물은 펩타이드 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 10, 상기 X와 a는 각각 사이클로헥실알라닌과 d-알라닌을 나타낸다) 및 RLLQETELV(서열번호 1), YLQLVFGIEV(서열번호 2), LLTFWNPPV(서열번호 3), KVFGSLAFV(서열번호 4), KLBPVQLWV(서열번호 5, 상기 B는 α-아미노아이소부틸산을 나타낸다), SMPPPGTRV (서열번호 6), IMIGHLVGV(서열번호 7), KVAEIVHFL(서열번호 8) 및 YLSGADLNL(서열번호 9)을 포함하고, 및
상기 면역관문억제제는 PD-1 또는 PD-L1 억제제인, 펩타이드 조성물 및 면역관문억제제를 포함하는 약학적 조성물. - 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 면역관문 억제제는 펨브로리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), BMS936559, AMP-224, AMP-514, 아벨루맙(avelumab), 아테졸리주맙(atezolizumab) 및 더발루맙(durvalumab)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 펩타이드 조성물.
- 삭제
- 제10항에 있어서, 상기 면역관문 억제제는 펨브로리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), BMS936559, AMP-224, AMP-514, 아벨루맙(avelumab), 아테졸리주맙(atezolizumab) 및 더발루맙(durvalumab)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
- 삭제
- 제11항에 있어서, 상기 면역관문 억제제는 펨브로리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), BMS936559, AMP-224, AMP-514, 아벨루맙(avelumab), 아테졸리주맙(atezolizumab) 및 더발루맙(durvalumab)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 펩타이드 조성물 및 면역관문억제제를 포함하는 약학적 조성물.
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Legal Events
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