KR102570597B1 - 항인플루엔자 바이러스 효과를 갖는 천연 추출물 및 그 조성물 - Google Patents
항인플루엔자 바이러스 효과를 갖는 천연 추출물 및 그 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 포함하는 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 용도에 관한 것으로, 구체적으로, 본 발명은 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 포함하는 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물, 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 약학 조성물을 사용하여 인플루엔자 바이러스 감염질환을 예방 또는 치료하는 방법, 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 및 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 천연물 복합 추출물은 인플루엔자 바이러스의 감염을 억제하는 효과를 나타내므로, 인플루엔자 바이러스에 의한 감염증의 예방 또는 치료를 위한 항바이러스제 개발에 이용될 수 있다.
본 발명의 천연물 복합 추출물은 인플루엔자 바이러스의 감염을 억제하는 효과를 나타내므로, 인플루엔자 바이러스에 의한 감염증의 예방 또는 치료를 위한 항바이러스제 개발에 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 포함하는 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 용도에 관한 것이다.
바이러스(virus)는 라틴어로 독성물질을 의미하며, 세균여과지(0.22㎛)를 통과하는 일군의 감염형 병원성 입자이다. 바이러스는 숙주세포의 종류에 따라 박테리오파지, 식물 바이러스, 동물 바이러스로 분류하기도 하며, 핵산의 종류에 따라 DNA 바이러스, RNA 바이러스로 분류할 수 있다. 최근 신종 플루, AI 및 구제역 등 다양한 바이러스 질병이 사회적으로 큰 문제를 일으켰으며, 이에 따라 바이러스 질병의 효과적인 대책에 대한 고민이 사회적으로 큰 관심을 불러일으키고 있다.
현재 바이러스성 질병을 예방하기 위한 가장 좋은 방법은 백신접종이지만, 바이러스에 의한 질병의 경우, 대체로 많은 바이러스 혈청형(아형) 생성 등에 따른 백신의 효율성 문제가 중요하게 제기되고 있다. 이러한 백신의 문제점을 보완해 줄 수 있는 바이러스 예방용 억제제의 개발 및 보급은 중요한 사항이며, 이를 위해 특히 바이러스에 대한 초기 방어시스템인 생체 내 선천적 면역시스템을 자극하여 개체 동물의 면역력을 높여주는 예방제제의 발굴 및 개발은 중요한 제제 개발 방법이 될 수 있다.
한편, 교통수단의 발달과 도시화에 따른 인구의 집중으로 인하여, 공기 중으로 전파되는 인플루엔자, 폐렴균 등에 의한 호흡기 감염성 질병이 공공에 심각한 위협이 되고 있다.
인플루엔자 바이러스(Influenza virus)는 오르소믹소 계통(Family Orthomyxoviridae)에 속하는 RNA 바이러스로서 혈청형은 A형, B형, C형 등 3가지로 구분된다. 그 중 B형과 C형은 사람에서만 감염이 확인되고 있으며, A형은 사람, 말, 돼지, 기타 포유류 그리고 다양한 종류의 가금과 야생조류에서 감염이 확인되고 있다 (Selmons et al., Avian Dis., 18(1), p.119-124, 1974; Webster RG et al., Microbiol Rev., 56(1), p.152-179, 1992).
A형 인플루엔자 바이러스의 혈청형은 바이러스 표면의 두 가지 단백질인 햄어글루티닌(Hemagglutinin: HA), 뉴라미니다제(Neuraminidase: NA)의 종류에 따라 구분되며, 혈청형에 따라 144종류(HA형 16종과 NA형 9종)로 분류할 수 있다. HA 단백질은 바이러스가 체세포에 부착하는 역할을 하며, NA 단백질은 바이러스가 세포내로 침투할 수 있도록 한다(Alexander DJ, Vet. Microbiol., 74(1-2), p.3-13, 2000).
인플루엔자 바이러스는 HA와 NA의 항원성에 따라 여러 가지 아형으로 구분된다. 예를 들어, 2009년 3월 미국 캘리포니아 주, 샌디에고에서 처음 검출된 신종 인플루엔자 (H1N1)의 경우, 불과 2달여 만에 우리나라를 포함하여 48개국에서 14,000명의 감염자가 발생하였으며, 이후 2009년 한 해 동안 전 세계적으로 유행하여 13만 명 이상의 감염자와 300명 이상의 사망자를 냈다(http://www.who.int/influenza). 또한, 1997년 최초로 인간에서의 감염이 보고된 조류독감 (Avian influenza A; H5N1)의 경우도, 현재 조류를 포함한 가축에서의 감염이 지속적으로 보고되고 있으며, 인간에 감염된 경우 60% 이상의 치사율을 보여 심각한 경계의 대상이 되고 있다.
인플루엔자바이러스의 증식을 억제하는 대표적인 항바이러스 제제로는 아만타딘(amantadine)과 리만타딘(rimantadine)이 있으나, 이들 두 가지 항바이러스 제제들은 혈청형 A형 인플루엔자바이러스에만 효과적이며, M2 단백질이 없는 혈청형 B형 인플루엔자바이러스에는 효과가 없는 것으로 확인되었다. 또한, 아만타딘과 리만타딘은 사용 시 인플루엔자바이러스 M2 단백질의 이온채널기능에 영향을 미치지 못하는 변이 바이러스의 출현이 매우 쉽게 일어나는 단점이 있는 것으로 확인되고 있다. 이러한 단점을 보완하기 위하여 16종의 모든 혈청형 A형 인플루엔자바이러스와 혈청형 B형 인플루엔자바이러스에 효과적인 항바이러스 제제로 자나미비르(zanamivir)와 오셀타미비르(oseltamivir)가 개발되었다. 그러나 자나미비르는 흡입 및 정맥 투여해야 하는 단점이 있으며, 오셀타미비르는 경구투여가 가능하나 최근 내성 바이러스의 출현 보고와 경구투여 시 구토와 현기증 등의 부작용이 있어 단점으로 지적되고 있다.
이러한 상황에서, 최근 해외 및 국내에서 기존의 항바이러스 제제의 단점을 극복하고자 하는 많은 노력들이 이루어지고 있으며, 그 중의 하나로 국내에서는 생약 추출물 및 식물 추출물을 대상으로 항바이러스 효능에 대한 연구가 진행중이기는 하지만, 아직까지는 미비한 실정이므로, 기존의 항바이러스 제제의 단점을 극복하여 독성 및 부작용이 거의 없이 우수한 선천면역 증진 효과 및 항바이러스 활성을 발휘할 수 있는 생약 추출물을 유효성분으로 하는 조성물의 개발이 필요한 실정이다.
한편, “음양곽”은 쌍떡잎식물 미나리아재비목 매자나무과의 여러해살이풀인 삼지구엽초(Epimedium koreanum Nakai) 또는 기타 동속근연식물의 지상부(줄기와 잎)를 의미하며, 냄새가 없으며 맛은 맵고 달며 성질은 따뜻하다. 음양곽은 발기부전, 유정, 자궁냉증, 사지냉증, 피부마비, 구안와사, 건망증, 반신불수, 허리와 무릎 연약증, 고혈압, 소아마비 등에 쓰이고 있다. 약리작용으로는 정액분비촉진, 혈압강화, 관상동맥 혈류량 증가, 혈당강하, 콜레스테롤 강하, 면역기능증진, 진해, 거담, 평천, 진정작용, 억균, 소염작용, 닭의 대퇴골 생장과 단백다당 합성 활성화 등이 보고되어 있다(정보섭, 신민교저, 향약대사전, 영림사, pp461-462, 1998).
또한, "지구자"는 갈매나무과의 헛개나무의 과병을 가진 열매 또는 씨를 말하는 것으로, 맛이 달다고 해서 나무에서 나는 꿀이라는 뜻으로 목밀이라고도 한다. 중국에서는 신선의 정원에서는 나는 배나무라는 뜻으로 현포리라고 하기도 하고, 돌과 같이 희고 단단해서 백석목이라고도 한다.
열병으로 인한 번열, 구갈, 딸국질, 구토 등에 쓰이며, 이뇨를 돕고, 알코올 중독으로 손상된 간장을 치료하는 효과가 알려져 있고, 혈액순환을 돕고 근육을 풀어주는 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 한국등록특허 제0588759호에 지구자를 포함하는 인지개선용 식품 조성물 및 이를 이용한 건강기능성 식품에 관해 개시되어 있으며, 한국등록특허 제1314749호에 헛개나무 및 지구자가 함유된 티백용 조성물의 제조방법에 관해 개시되어 있고, 한국등록특허 제1306878호에 지구자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 조성물에 관해 개시되어 있다.
하지만 아직까지는 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 이용한 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 활성에 관해 보고된 바 없다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은, 신규한 인플루엔자 바이러스 치료제를 개발하기 위한 노력을 계속한 결과, 안정성이 보장된 음양곽 및 지구자의 복합 추출물이 인플루엔자 바이러스의 증식을 억제하는 우수한 효과가 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학 조성물을 사용하여 인플루엔자 바이러스 감염질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 실시 양태는 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 실시 양태는 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 약학 조성물은 인플루엔자 바이러스를 억제하는 효과를 나타내므로, 본 발명은 인플루엔자 바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명의 용어, “음양곽”은 쌍떡잎식물 미나리아재비목 매자나무과의 여러해살이풀인 삼지구엽초(Epimedium koreanum Nakai) 또는 기타 동속근연식물의 지상부(줄기와 잎)를 의미하며, 냄새가 없으며 맛은 맵고 달며 성질은 따뜻하다. 음양곽은 발기부전, 유정, 자궁냉증, 사지냉증, 피부마비, 구안와사, 건망증, 반신불수, 허리와 무릎 연약증, 고혈압, 소아마비 등에 쓰이고 있다. 약리작용으로는 정액분비촉진, 혈압강화, 관상동맥 혈류량 증가, 혈당강하, 콜레스테롤 강하, 면역기능증진, 진해, 거담, 평천, 진정작용, 억균, 소염작용, 닭의 대퇴골 생장과 단백다당 합성 활성화 등이 보고되어 있다(정보섭, 신민교저, 향약대사전, 영림사, pp461-462, 1998).
본 발명의 용어, "지구자"는 갈매나무과의 헛개나무의 과병을 가진 열매 또는 씨를 말하는 것으로, 맛이 달다고 해서 나무에서 나는 꿀이라는 뜻으로 목밀이라고도 한다. 중국에서는 신선의 정원에서는 나는 배나무라는 뜻으로 현포리라고 하기도 하고, 돌과 같이 희고 단단해서 백석목이라고도 한다.
하지만 아직까지는 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 이용한 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 활성에 관해 보고된 바 없다.
본 발명의 용어 "복합 추출물"이란, 본 발명에서 제공하는 음양곽 및 지구자 추출물의 복합물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 복합 추출물은 각각 수득한 음양곽 및 지구자의 추출물을 복합하여 수득할 수도 있고, 음양곽 및 지구자의 복합물을 추출하여 수득할 수도 있다.
상기 복합 추출물에 포함된 음양곽 및 지구자의 천연물의 복합비는 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서, 음양곽 및 지구자의 복합 비율은 10:0 내지 0:10, 보다 구체적으로 9:1 내지 1:9, 8:2 내지 2:8, 7:3 내지 3:7, 6:4 내지 4:6 또는 5:5 중량부의 비율, 구체적으로는, 8:2, 7:3, 5:5 또는 4:6 중량부의 비율로 혼합된 천연물 복합물을 제조한 후 추출하는 것이 바람직할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 용어, "추출물" 은 상술한 바와 같이 당업계에서 조추출물(crude extract)로 통용되는 의미를 갖지만, 광의적으로는 상기 조추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함하는 의미이다. 즉, 본 발명의 천연물 복합 추출물은 상술한 추출 용매를 이용하여 얻은 것 뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 분획물도 포함한다. 예컨대, 상기 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리, 상기 설명된 추출 용매에 의한 2차 또는 3차의 추가적인 추출 분획 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 추출물에 포함되는 것이다.
본 발명의 천연물 복합 추출물에 있어서, 상기 천연물 복합물을 추출하는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 추출에 사용되는 용매의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출 용매의 비제한적인 예로는 물, 알코올 또는 이들의 복합 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 사용되거나 1종 이상 복합하여 사용될 수 있으며, 구체적으로 물이 사용될 수 있다. 알코올을 용매로 사용하는 경우에는 구체적으로 탄소수 1 내지 4의 알코올을 사용할 수 있다.
예를 들어, 상기 천연물 복합 추출물은 상기 기술한 비율의 음양곽 및 지구자로 구성되는 천연물 복합물의 2-30 배량의 물을 가한 후 70℃ 내지 125℃의 온도에서 2시간 내지 4시간 동안 추출하는 방법으로 추출될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 천연물 복합 추출물은 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 조정제물 또는 정제물 중 어느 하나를 포함하는 것으로 한다.
본 발명의 용어, "인플루엔자 바이러스 감염질환"은 인플루엔자 바이러스가 숙주가 되는 생물체의 체내에 침입하는 감염에 의해 발병되는 질환을 의미하는 것으로서, 구체적으로는 상기 인플루엔자 바이러스는 PR8, H1N1 및 H3N2로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 용어, “인플루엔자 바이러스(Influenza virus)”는 오르소믹소 계통(Family Orthomyxoviridae)에 속하는 RNA 바이러스로서 혈청형은 A형, B형, C형 등 3가지로 구분된다. 그 중 B형과 C형은 사람에서만 감염이 확인되고 있으며, A형은 사람, 말, 돼지, 기타 포유류 그리고 다양한 종류의 가금과 야생조류에서 감염이 확인되고 있다 (Selmons et al., Avian Dis., 18(1), p.119-124, 1974; Webster RG et al., Microbiol Rev., 56(1), p.152-179, 1992).
A형 인플루엔자 바이러스의 혈청형은 바이러스 표면의 두 가지 단백질인 햄어글루티닌(Hemagglutinin: HA), 뉴라미니다제(Neuraminidase: NA)의 종류에 따라 구분되며, 혈청형에 따라 144종류(HA형 16종과 NA형 9종)로 분류할 수 있다. HA 단백질은 바이러스가 체세포에 부착하는 역할을 하며, NA 단백질은 바이러스가 세포내로 침투할 수 있도록 한다(Alexander DJ, Vet. Microbiol., 74(1-2), p.3-13, 2000).
인플루엔자 바이러스는 HA와 NA의 항원성에 따라 여러 가지 아형으로 구분된다. 예를 들어, 2009년 3월 미국 캘리포니아 주, 샌디에고에서 처음 검출된 신종 인플루엔자 (H1N1)의 경우, 불과 2달여 만에 우리나라를 포함하여 48개국에서 14,000명의 감염자가 발생하였으며, 이후 2009년 한 해 동안 전 세계적으로 유행하여 13만 명 이상의 감염자와 300명 이상의 사망자를 냈다(http://www.who.int/influenza). 또한, 1997년 최초로 인간에서의 감염이 보고된 조류독감 (Avian influenza A; H5N1)의 경우도, 현재 조류를 포함한 가축에서의 감염이 지속적으로 보고되고 있으며, 인간에 감염된 경우 60% 이상의 치사율을 보여 심각한 경계의 대상이 되고 있다.
본 발명에서, 상기 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환에 대한 예방 또는 치료용 약학 조성물은 인플루엔자 바이러스 감염질환, 예컨대 PR8, H1N1 및 H3N2로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 바이러스를 억제하는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서는 상기 음양곽 및 지구자의 복합 추출물이 인플루엔자 바이러스의 감염 억제능을 가지는 것을 확인하고, 이를 음약곽 및 지구자 각각의 단독 추출물과 비교하여, 단독 추출물 대비 본 발명의 복합 추출물이 인플루엔자 바이러스의 감염 억제능이 우수함을 확인하였다(실시예 3).
본 발명의 용어, "감염질환"은 감염에 의해 발병되는 질환을 의미한다.
상기 용어, “감염”은 병원성 미생물이 숙주가 되는 생물체의 체내에 침입하여, 발육ㆍ증식한 상태를 의미한다.
본 발명의 용어, "예방"은 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 인플루엔자 바이러스에 의한 감염질환의 발병을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "치료"는 상기 약학 조성물의 투여에 의해 인플루엔자 바이러스 감염질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있는데, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리락틱액시드(Poly Lactic Acid), 폴리-L-락틱액시드(poly-L-lactic acid), 광물유 등을 들 수 있다.
상기 약적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 담체의 형태로는 각종 부정형의 담체, 마이크로 스피어, 나노파이버 등을 포함할 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함된 음양곽 및 지구자의 복합 추출물의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 약제학적으로 유효한 양의 천연물 복합 추출물을 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 구체적으로는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용을 유발하지 않으면서 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 방식은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방식에 따를 수 있다. 상기 투여 방식의 비제한적인 예로, 조성물을 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 목적하는 투여 방식에 따라 다양한 제형으로 제작될 수 있다.
본 발명의 약학조성물의 투여량은 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물을 사람을 포함하는 포유동물에 하루 동안 1 내지 20 ㎎/㎏, 보다 구체적으로는 1 내지 10㎎/㎏으로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시 양태는 상기 약학 조성물을 인플루엔자 바이러스 감염질환 증상이 나타나거나 또는 나타날 우려가 있는 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
이때, 상기 "약학 조성물”, “인플루엔자 바이러스”, “감염”, “예방” 및 “치료”에 대한 설명은 상기에서 서술한 바와 같다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 인플루엔자 바이러스 감염질환 증상이 나타나거나 또는 나타날 우려가 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 상기 예방 또는 치료 방법은 구체적으로, 인플루엔자 바이러스 감염질환 증상이 나타나거나 또는 나타날 우려가 있는 개체에 상기 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 인플루엔자 바이러스 감염질환 증상이 나타나거나 또는 나타날 우려가 있는 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시 양태는 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 "음양곽 및 지구자의 복합 추출물”, “이의 분획물”, “인플루엔자 바이러스”, “감염” 및 “예방”에 대한 설명은 상기에서 서술한 바와 같다.
본 발명에 따른 음양곽 및 지구자의 복합 추출물은 우수한 인플루엔자 바이러스 억제 효과를 나타내므로, 인플루엔자 바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선을 목적으로 식품 조성물에 포함될 수 있으며, 상기 식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 인플루엔자 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 개선에 대하여 높은 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 용어, “개선”은 본 발명에 따른 약학 조성물을 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, '기능성'은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 한편, 건강식품은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품은 건강 보조 목적의 식품을 의미하는데, 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용될 수 있다.
본 발명의 음양곽 및 지구자의 복합 추출물은 그대로 첨가되거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조 시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 상기 식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 또한, 상기 식품 조성물은 방부제, 살균제, 산화방지제, 착색제, 발색제, 표백제, 조미료, 감미료, 향료, 팽창제, 강화제, 유화제, 증점제, 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 식품의 제형은 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고 휴대성이 뛰어나므로, 본 발명의 식품은 인플루엔자 바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 발명의 음양곽 및 지구자의 복합 추출물은 인플루엔자 바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선 효과를 나타낼 수 있다면 식품조성물에 다양한 중량%로 포함될 수 있다. 구체적으로 식품 조성물의 총 중량 대비 0.00001 내지 100 중량% 또는 0.01 내지 80 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 건강 및 위생을 목적으로 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 함량을 포함할 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시 양태는 음양곽 및 지구자의 복합 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
이때, 상기 “음양곽 및 지구자의 복합 추출물”, “이의 분획물”, "인플루엔자 바이러스”, “감염질환”, “예방” 및 “개선”에 대한 설명은 상기에서 서술한 바와 같다.
본 발명에 따른 음양곽 및 지구자의 복합 추출물은 우수한 인플루엔자 바이러스 억제 효과를 나타내므로, 인플루엔자 바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선을 목적으로 사료 조성물에 포함될 수 있으며, 상기 사료 조성물은 동물이 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 인플루엔자 바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선에 대하여 높은 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 복합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 음양곽 및 지구자의 복합 추출물은 인플루엔자 바이러스의 감염을 억제하는 효과를 나타내므로, 인플루엔자 바이러스에 의한 감염증의 예방 또는 치료를 위한 항바이러스제 개발에 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 복합 추출물의 농도에 따른 마우스 대식 세포 RAW 264.7 세포에 대한 독성을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 복합 추출물의 인플루엔자 바이러스(PR8-GFP virus)에 대한 항바이러스 효능을 확인한 결과를 나타낸 형광 현미경 사진이다.
도 3은 본 발명의 복합 추출물의 인플루엔자 바이러스(PR8-GFP virus)에 대한 항바이러스 효능을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본본 발명의 복합 추출물의 인플루엔자 바이러스(PR8-GFP virus)에 대한 항바이러스 효능을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 복합 추출물의 인플루엔자 바이러스(H1N1 및 H3N2)에 대한 감염 억제 효능을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 복합 추출물의 인플루엔자 바이러스(PR8-GFP virus)에 대한 항바이러스 효능을 확인한 결과를 나타낸 형광 현미경 사진이다.
도 3은 본 발명의 복합 추출물의 인플루엔자 바이러스(PR8-GFP virus)에 대한 항바이러스 효능을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본본 발명의 복합 추출물의 인플루엔자 바이러스(PR8-GFP virus)에 대한 항바이러스 효능을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 복합 추출물의 인플루엔자 바이러스(H1N1 및 H3N2)에 대한 감염 억제 효능을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 음양곽 및 지구자로 구성된 천연물 복합 추출물의 제조
모든 생약은 국내산으로 구입하여 시료로 사용하였다. 하기 표 1의 혼합 비율을 갖는 음양곽 및 지구자 혼합물 50g에 20배 부피의 생수 1ℓ를 가한 후 상온에서 하루 동안 방치하였다. 그 후, 115℃에서 3시간 동안 열수추출(Cosmos-600 Extractor 사용, Gyeonseo Co., Korea)하여 복합 추출물을 얻었고, 상기 복합 추출물을 standard testing sieve(150 ㎛, Retsch, Haan, Germany)로 여과하고 동결 건조하여 동결건조물을 얻었다. 상기 동결건조물은 -20℃에서 저장하였고, 상기 복합 추출물 또는 이의 동결건조물을 본 발명에 사용하였다. 이하 본 발명의 복합 추출물이라 기재하였고, 음양곽 단독 추출물은 음양곽, 지구자 단독 추출물은 지구자, 복합 추출물은 혼합 비율에 따라 EH 1 내지 EH 4로 명명하였다.
| 복합 추출물 | 혼합 비율(중량비) | |
| 음양곽 | 지구자 | |
| 음양곽 | 10 | 0 |
| EH 1 | 8 | 2 |
| EH 2 | 7 | 3 |
| EH 3 | 5 | 5 |
| EH 4 | 4 | 6 |
| 지구자 | 0 | 10 |
실시예 2: 복합 추출물의 마우스 대식 세포 RAW 264.7 세포에 대한 독성 확인
상기 실시예 1에서 제조한 음양곽 단독 추출물, 지구자 단독 추출물; 및 음양곽 및 지구자 복합 추출물 EH 1 내지 EH 4의 마우스 대식 세포 RAW 264.7 세포에 대한 농도별(0, 10, 100, 200, 500, 1000 (μg/ml)) 독성을 확인하기 위하여 CCK 시약을 처리하여 분석하였다.
구체적인 결과는 도 1에 나타내었다. 오른쪽 세로축(Cell viability, 검정)은 시료의 세포독성(%)을 나타낸다.
그 결과, 도 1에서 볼 수 있듯이, 상기 실시예 1에서 제조된 음양곽 및 지구자 복합 추출물의 경우, 50% 세포의 생존율을 줄이는 농도 세포 독성 농도(CC50)가 최고실험농도인 1000 μg/ml 이상임을 확인하였다.
실시예 3: 복합 추출물의 인플루엔자 항바이러스 효능 확인
실시예 3-1: 인플루엔자 바이러스(PR8-GFP virus)에 대한 항바이러스 활성 분석
인플루엔자 바이러스에 대한 억제 효능이 있는지 확인하기 위하여 RAW 264.7 세포를 이용하였으며, 구체적인 실험 방법은 하기와 같다.
96-well 플레이트에 Raw 264.7 세포(2X105 cell/well)를 배양한 후, 상기 실시예 1에서 제조한 음양곽 단독 추출물, 지구자 단독 추출물; 및 음양곽 및 지구자 복합 추출물 EH 1 내지 EH 4를 인플루엔자 바이러스(PR8-GFP)와 동시 감염시키고, 24시간 후 인플루엔자 바이러스에 대한 억제 효능을 형광 현미경으로 관찰하였다(도 2).
이어서, 상기 형광현미경으로 관찰한 각 세포를 유세포분석기를 사용하여 GFP 발현을 확인하여 히스토그램으로 나타내었다(도 3).
이어서, 상기 유세포분석기를 통해 발현된 GFP 단백질의 형광값을 수치화하여 PR8-GFP 바이러스에 의한 형광값을 1로 기준으로 하여 상대적으로 비교하여 그래프로 나타내었다(도 4).
구체적인 결과는 도 2 내지 도 4에 나타내었다. Mock은 음성 대조군, PR8-GFP은 인플루엔자 바이러스 감염군, PR8-GFP/음양곽은 인플루엔자 바이러스와 음양곽 단독 추출물 20 μg/ml 동시 처리군, PR8-GFP/지구자는 인플루엔자 바이러스와 지구자 단독 추출물 20 μg/ml 동시 처리군, PR8-GFP/EH 1 내지 PR8-GFP/EH 4는 인플루엔자 바이러스와 음양곽 및 지구자 복합 추출물 20 μg/ml 동시 처리군을 나타낸다.
그 결과, 도 2 내지 도 4에서 볼 수 있듯이, 음양곽 및 지구자 복합 추출물과 PR8 인플루엔자 바이러스를 동시에 감염시킨 결과, 음양곽 또는 지구자 단독 추출물에 비해 복합 추출물 처리군의 인플루엔자 바이러스에 의한 GFP 형광값이 현저히 감소함을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 음양곽 및 지구자으로 구성된 천연물 복합 추출물이 효과적으로 인플루엔자 바이러스의 감염률을 억제하는 효능이 있음을 확인하였다.
실시예 3-2: 인플루엔자 바이러스(H1N1 및 H3N2)에 대한 감염 역제 효능 분석
H1N1 및 H3N2 인플루엔자 바이러스 증식에 의한 cytopathic effect 억제 효능이 있는지 확인하기 위하여 Raw 264.7 세포주를 이용하였으며, 구체적인 실험 방법은 하기와 같다.
Raw 264.7 세포주에 상기 실시예 1에서 제조한 음양곽 단독 추출물, 지구자 단독 추출물; 및 음양곽 및 지구자 복합 추출물 EH 1 내지 EH 4와 바이러스를 동시에 처리하고 24시간 후, 세포독성을 측정하기 위하여 CCK-8 시약을 처리하고 1시간 후, 450nm에서 흡광도를 측정하였다. 살아있는 세포가 많을수록 흡광도가 높아지며 바이러스에 의해 세포가 사멸되는 cytopathic effect가 나타나면 흡광도가 낮아지게 된다. 바이러스가 없는 음성 대조군(mock)을 1로 기준으로 상대적인 흡광도를 비교하여 그래프화하였다.
구체적인 결과는 도 5에 나타내었다. Mock은 음성 대조군, H1N1 및 H3N2는 인플루엔자 바이러스 감염군, 음양곽은 인플루엔자 바이러스와 음양곽 단독 추출물 20 μg/ml 동시 처리군, 지구자는 인플루엔자 바이러스와 지구자 단독 추출물 20 μg/ml 동시 처리군, EH 1 내지 EH 4는 인플루엔자 바이러스와 음양곽 및 지구자 복합 추출물 20 μg/ml 동시 처리군을 나타낸다.
그 결과, 도 5에서 볼 수 있듯이, 음양곽 및 지구자 복합 추출물과 H1N1 및 H3N2 인플루엔자 바이러스를 동시에 감염시켜 바이러스 감염에 의한 세포 생존도를 분석한 결과, H1N1 및 H3N2 바이러스 감염에 의해 세포 생존률이 약 10%로 감소하였으며, 본 발명의 복합 추출물과 1 MOI 바이러스를 동시에 처리한 군의 경우, 세포 생존률이 약 70% 이상으로 나타나, 바이러스 감염에 의한 세포 생존률의 감소를 막아주는 것을 확인하였으며, 특히, 음양곽 단독 추출물 및 지구자 단독 추출물 처리군에 비하여 복합 추출물 처리군에서 음성 대조군 수준으로 세포 생존율이 상승한 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 음양곽 및 지구자으로 구성된 천연물 복합 추출물이 효과적으로 인플루엔자 바이러스의 감염을 억제하는 효능이 있음을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (8)
- 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스는 PR8, H1N1 및 H3N2로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 복합 추출물은 물, C1-4 알코올 또는 이들의 복합 용매로 추출하여 제조된 것인, 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 추출은 열수 추출, 초음파 추출, 상온추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 증기 추출인 것인, 약학 조성물.
- 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 인플루엔자 바이러스 감염질환 증상이 나타나거나 또는 나타날 우려가 있는 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 치료 방법.
- 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 음양곽 및 지구자의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |