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KR102569221B1 - 공결정 조성물 및 그의 약제학적 용도 - Google Patents

공결정 조성물 및 그의 약제학적 용도 Download PDF

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KR102569221B1
KR102569221B1 KR1020177033399A KR20177033399A KR102569221B1 KR 102569221 B1 KR102569221 B1 KR 102569221B1 KR 1020177033399 A KR1020177033399 A KR 1020177033399A KR 20177033399 A KR20177033399 A KR 20177033399A KR 102569221 B1 KR102569221 B1 KR 102569221B1
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샤오종 리우
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신-낫 프로덕츠 엔터프라이즈 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 증식성 질환, 퇴행성 질환, 면역 질환 및 다른 질환의 예방 또는 치료를 위한 디시클로플라틴(DCP)의 약제학적 용도를 기재한다. 또한, DCP를 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제 또는 보조치료제와 병용으로 사용하는 방법이 기재된다.

Description

공결정 조성물 및 그의 약제학적 용도
본 발명은 증식성 질환, 퇴행성 질환, 자가면역 질환과 같은 면역 질환 및 기타 질환의 예방 또는 치료를 위한 디시클로플라틴(DCP)에 관한 것이다. 공결정을 단독으로 또는 하나 이상의 추가적 치료제 또는 보조요법제와 병용으로 사용하는 방법이 개시된다.
플라틴은 비뇨기암, 비인두암, 두부순환계암 및 폐암과 같은 암에서 치료 효과를 나타내지만, 이 약물은 높은 독성 및 심각한 부작용도 함께 나타낸다. 플라틴의 투여 용량 및 장기 사용을 심각하게 제한하는 신독성, 신경독성, 이독성, 구역 및 구토와 같은 원치않는 효과가 임상시험에서 드러났다. 1969년 B. Rosenber에 의해 시스-디클로로디아미노플라틴의 항종양 효과가 확인된 이래, 시스플라틴은 임상 의학에서 플라틴 유사체의 항종양 약물로 광범위하게 사용되었다(문헌 [Rosenberg et al. Nature, 1965, 205: 698; Nature, 1972, 222: 385]). 그 후, 연구자들은 플라틴 유사체의 2세대 항종양 약물 중 하나로서, 시스플라틴과 유사한 항종양 스펙트럼 및 교차 약물 내성을 나타내는 카보플라틴을 발견하였다. 카보플라틴의 독성 및 부작용은 시스플라틴의 독성 및 부작용 보다 상당히 낮지만, 카보플라틴은 치료 효과도 다소 열등하고 골수억제와 같은 부작용도 여전히 존재한다. 게다가, 수용액 중의 카보플라틴은 안정하지 않다. 따라서, 우수한 효과, 낮은 독성 및 광대역 스펙트럼의 플라틴 유사체에 관한 항종양 약제를 확인할 필요가 있다.
디시클로플라틴(DCP)은 강한 수소결합으로 결합된 카보플라틴(CBP)과 1,1-시클로부탄 디카르복실레이트(CBDCA)로 구성되는 초분자이다. 백금 착물의 용해도 및 안정성은 그의 활성, 독성 및 약동력학과 직접 관련되어 있다. 수용액 중에서 DCP가 CBP의 불안정성 문제를 극복하고도 항암 효과를 유지한다는 것이 전임상 연구에서 밝혀졌다. 종양 환자에 대한 I상 용량 증가시험시 임상평가에서 DCP는 100 내지 550 ㎎/㎡ 범위의 용량에 내성을 나타냈으며, 중국인 암 환자에서 잠재적 효능을 나타냈다. DCP는 생체에서 유리한 생체이용률 및 안정성을 나타내었는데, DCP 함유 화학요법에 추천된 II상 용량은 450 ㎎/㎡이다. DCP는 현재 전립선 암종과 같은 여러 유형의 암에서 단독 투여요법으로, 그리고 II상 비폐암 시험에서 파클리탁셀과의 병용으로 연구 중에 있다. DCP의 화학적 구조는 식 I로 나타낸다:
비록 일부 시험에서 DCP의 일부 항암 효과가 입증되었으나, 구체적인 암에 특이적인 효과는 명확하게 설명되지 않았다. 게다가, 어떤 시험도 다른 질환에서 DCP의 효과를 보여준 바 없다. 본 발명은 여러 유형의 증식성 질환, 퇴행성 질환, 면역 질환 및 다른 질환의 예방 및 치료에서 DCP의 효능을 입증한다.
본 발명은 증식성 질환, 퇴행성 질환, 자가면역 질환과 같은 그러나 이로 제한되지 않는 면역 질환 및 다른 질환의 예방 또는 치료에서의 디시클로플라틴(DCP)의 약제학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 증식성 질환, 퇴행성 질환 또는 면역 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서 약제학적 조성물은 DCP로 구성되고, 다른 구체예에서 약제학적 조성물은 DCP를 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 유효량의 DCP 및 하나 이상의 추가의 치료제 또는 보조치료제를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 세포의 과도한 증식 및 세포 기질의 턴오버(turnover)에 기인되거나 그에 연관되는 질환인 증식성 질환의 예방 또는 치료에서의 DCP의 용도에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 증식성 질환은 암, 죽상동맥경화증, 류마티스 관절염, 건선, 특발성 폐섬유화증, 피부경화증 및 간의 경변증을 포함할 수 있으나 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 본 발명은 유효량의 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포 퇴행의 연속 과정에 기인되거나 그에 연관되는 질환인 퇴행성 질환의 예방 또는 치료에서의 DCP의 용도에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 퇴행성 질환은 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 골관절염, 죽상동맥경화증, 암, 샤리코-마리-투스병(CMT), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 외상성 뇌병증, 당뇨병, 엘러스-단로스 증후군(Ehlers-Danlos syndrome), 수전증, 프리드라이히 운동실조(Friedreich's ataxia), 심장병, 헌팅턴병, 염증성 장질환(IBD), 원추각막, 구상각막, 황반변성, 마르판 증후군, 다발성 경화증, 다발계위축증, 근육성이영양증, 니만피크병, 골다공증, 파킨슨병, 진행성 핵상성 마비, 전립선염, 음경염, 색소성 망막염, 류마티스 관절염 및 타이-작스병(Tay-Sachs disease)을 포함할 수 있으나 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 본 발명은 유효량의 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 퇴행성 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 하나의 구체예에서, 퇴행성 질환은 류마티스 관절염이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 면역계의 기능장애에 기인되거나 그에 연관되는 질환인 면역 질환의 예방 또는 치료에서의 DCP의 용도에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 면역 질환은 루푸스, 중증 복합형 면역 부전증(SCID), 디조지 증후군(DiGeorge syndrome), 고면역글로불린 E 증후군, 통풍, 공통 가변성 면역결핍(CVID), 이식편대숙주병(GVHD), 만성 육아종증(CGD), 비스코트-올드리치 증후군(WAS), 복강 질환, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 그레이브스병(Graves' disease), 자가면역림프증식증후군(ALPS), 고 IgM 증후군, 백혈구부착결핍증(LAD), NF-κB Essential Modifier (NEMO) 돌연변이, X-연관 무감마글로불린증(XLA), X-연관 림프구증식증후군(XLP), 모세혈관확장성 운동실조, 계절성 알러지, 비만세포증, 비계절성 알러지, 과민증, 음식물 알러지, 알러지성 비염 및 아토피 피부염을 포함할 수 있으나 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 본 발명은 유효량의 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 면역 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
하나의 특정한 구체예에서, 본 발명은 유효량의 디시클로플라틴(DCP)을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 류마티스 관절염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 전립선에 연관되는 질환인 전립선 질환의 예방 또는 치료에서의 DCP의 용도에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 전립선 질환은 전립선염, 양성 전립선 비대증(BPH), 비대 전립선 및 전립선암을 포함할 수 있으나 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 본 발명은 유효량의 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 전립선 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
하나의 특정한 구체예에서, 본 발명은 유효량의 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 전립선염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
하나의 특정한 구체예에서, 본 발명은 유효량의 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 BPH의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여는 표적 조직에 사용될 수 있는 한 임의의 통상의 경로를 통하는 것일 수 있다. 적절한 경로는 경구, 볼점막, 흡입 분무, 설하, 직장, 경피, 질, 경점막, 국소, 비강 또는 장 투여; 근육 내, 피하, 척수내 주사를 포함하는 비경구적 전달 뿐만 아니라 척추강내, 심실내, 정위, 피내, 복강내, 정맥내, 관절내, 흉골내, 활액내, 간내, 병소내, 두개내, 복강내, 비내 또는 안내 주사 또는 다른 전달 모드를 포함할 수 있다. 바람직한 전달 경로는 치료되어야 할 특정한 질환 및 대상체의 특정한 상태에 따라 달라질 수 있다.
또 다른 양태에서, 대상체에 투여되는 약제학적 조성물에서 DCP의 양은 약 0.005 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 약 0.005 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 약 0.005 내지 5 ㎎/㎏ 체중, 약 0.005 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중, 0.01 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 약 0.01 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 약 0.01 내지 5 ㎎/㎏ 체중, 약 0.01 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중, 약 0.1 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 약 0.1 내지 5 ㎎/㎏ 체중 또는 약 0.1 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중일 수 있다. DCP의 바람직한 양은 치료되어야 할 특정한 질환 및 대상체의 특정한 상태에 따라 달라질 수 있다.
또 다른 양태에서, DCP를 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84, 91 또는 98 일까지 지속될 수 있다. 하나의 구체예에서, DCP를 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 적어도 1 주까지 지속될 수 있다. 하나의 구체예에서, DCP를 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 적어도 2 주까지 지속될 수 있다. 바람직한 투여의 기간은 치료되어야 할 특정한 질환 및 대상체의 특정한 상태에 따라 달라질 수 있다.
도 1은 상이한 농도에서 DCP로 치료한 후 인간 섬유아세포-유사 활막세포 류마티스 관절염(human fibroblast like synoviocytes rheumatoid arthritis; HFLS-RA)의 억제를 나타낸다; HFLS-RA에서 DCP 농도: 1.563 ㎍/㎖; 3.125 ㎍/㎖; 6.25 ㎍/㎖; 12.5 ㎍/㎖; 25 ㎍/㎖; 50 ㎍/㎖; 100 ㎍/㎖; IC50: 3.914 ㎍/㎖.
도 2는 상이한 농도에서 DCP로 치료한 후 MH7A 세포 증식의 억제를 나타낸다; MH7A에서 DCP 농도: 1.563 ㎍/㎖; 3.125 ㎍/㎖; 6.25 ㎍/㎖; 12.5 ㎍/㎖; 25 ㎍/㎖; 50 ㎍/㎖; 100 ㎍/㎖; IC50: 8.926 ㎍/㎖.
도 3은 대조군 마우스의 전립선 조직을 나타낸다.
도 4는 전립선염을 갖는 마우스의 전립선 조직을 나타낸다.
도 5는 1 주 동안의 DCP로의 치료 후 전립선염 마우스의 전립선 조직을 나타낸다.
도 6은 양성 전립선 비대증(BPH)이 없는 대조군 마우스의 전립선 조직을 나타낸다.
도 7은 BPH 마우스의 전립선 조직을 나타낸다.
도 8은 피나스테라이드(PROSCAR)로 치료된 BPH 마우스의 전립선 조직을 나타낸다.
도 9는 1 주 동안 DCP 주사로 치료된 BPH 마우스의 전립선 조직을 나타낸다.
도 10은 DCP 경구 투여로 치료된 BPH 마우스의 전립선 조직을 나타낸다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적, 과학적 용어는 이 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 공통적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 언급되는 모든 특허 및 간행물은 그의 전체가 참조로 포함된다.
용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 질환의 예방 또는 치료를 포함하나, 이로 제한되지 않는, 의도되는 적용을 유효화하기에 충분한 본원에 기재된 하나의 화합물 또는 화합물들의 조합의 양을 의미한다. 치료학적 유효량은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 결정될 수 있는 의도되는 적용(시험관 내 또는 생체 내) 또는 대상체 및 치료되는 질환 상태(예를 들어, 대상체의 체중, 연령 및 성별), 질환 상태의 중증도, 투여의 방법 등에 따라 변할 수 있다. 용어는 또한 표적 세포 및/또는 조직에서의 특정한 반응(예를 들어, 세포 증식의 감소 및/또는 조직의 형태학적 변형)을 유도할 수 있는 투여량에 적용된다. 특정한 투여량은 선택된 특정한 화합물, 준수되어야 할 투여요법, 화합물이 다른 화합물과 병용으로 투여되는지 여부, 투여의 시기, 화합물이 투여되는 조직 및 화합물이 운반되는 물리적인 전달 시스템에 따라 달라질 수 있다.
본원에서 사용되는 용어로서 치료학적 "효과"는 치료학적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함한다. 예방적 이익(예를 들어 "예방", "방지" 및 "발병 가능성을 감소시키는 것")은 질환 또는 상태의 개시 이전에 약물을 투여하는 것에 의하여 질환 또는 상태의 출현을 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 상태의 증상의 발병을 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 상태 또는 이들의 임의의 조합의 진행을 저지, 정지 또는 역전시키는 것을 포함한다. 치료 효과 (예를 들어 "치료" 및 "치료하다"와 같은 용어에 대하여)는 질환 또는 상태의 발병 이후 약물을 투여하는 것에 의하여 질환 또는 상태의 출현을 감소시키거나 제거하는 것, 질환 또는 상태의 증상을 감소시키거나 제거하는 것, 질환 또는 상태 또는 이들의 임의의 조합의 진행을 저지, 정지 또는 역전시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어로서 "대상체"는 인간 또는 인간이 아닌 동물을 의미한다. 일부 구체예에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 구체예에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 범위가, 예를 들어, 분자량 또는 화학식과 같은 물리적 또는 화학적 특성을 기술하는 경우 범위의 모든 조합 및 부조합 및 그 안의 특정한 구체예가 포함되도록 의도된다. 숫자 또는 수치 범위를 언급하는 경우에 용어 "약"의 사용은 언급되는 그 숫자 또는 수치 범위가 실험적인 변동성의 범위 이내 (또는 통계학적 실험 오차의 범위 이내)의 근사치이고, 따라서 그 숫자 또는 수치 범위는 변할 수 있다. 편차는 전형적으로 언급된 숫자 또는 수치 범위의 0% 내지 15%, 바람직하게는 0% 내지 10%, 보다 바람직하게는 0% 내지 5%이다. 용어 "포함하는" (및 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "갖는" 또는 "포함하는"과 같은 연관된 용어들)은, 예를 들어, 기술되는 특징으로 "구성되거나" "필수적으로 구성되는" 임의의 재료의 조성물, 방법 또는 공정의 구체예와 같은 그러한 구체예를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 화합물은, 예를 들어, 그 화합물의 다형체, 위다형체, 용매화물, 수화물, 미수화된 다형체(무수물을 포함), 입체배좌 다형체 및 비정질 형태와 마찬가지로 이들의 혼합물을 포함하여 그러한 화합물의 결정 및 비정질 형태를 또한 포함한다. 특정한 결정 또는 비정질 형태가 언급되지 않는 한, "결정 형태" 및 "다형체"는, 예를 들어, 다형체, 위다형체, 용매화물, 수화물, 미용매화된 다형체(무수물을 포함), 입체배좌 다형체 및 비정질 형태와 마찬가지로 이들의 혼합물을 포함하여 그 화합물의 모든 결정 및 비정질 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
여러 양태 및 구체예에서 본 발명은 여러 질환의 예방 또는 치료를 위한 DCP의 용도 및 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하여 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
치료 또는 예방되는 하는 질환은 증식성 질환, 퇴행성 질환, 면역 질환 및 다른 질환을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 질환은 류마티스 관절염, 통풍, 루푸스, 골다공증, 건선 및 다른 자가면역 질환, 만성 염증성 증식성 질환, 양성 전립선 비대증(BPH), 다발성 경화증, 혈관 증식성 질환 또는 갑상선 증식성 질환이다.
일부 구체예에서, DCP의 투여는 대상체의 면역 반응을 조절하여 질환을 치료 또는 예방한다. 특히 일부 구체예에서, DCP는 면역 반응을 향상시키고, 다른 구체예에서, DCP는 면역 반응을 감소시킨다. 예를 들어, 일부 구체예에서 DCP는 T 세포의 숫자 및/또는 영향을 향상시키거나 감소시키고; 일부 구체예에서 DCP는 B 세포의 숫자 및/또는 영향을 향상시키거나 감소시킨다. 면역 반응을 조절하는 능력은 증식성 질환, 면역 질환, 퇴행성 질환 및 다른 질환의 치료 및/또는 예방에서 DCP의 효능에 영향을 줄 수 있다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP로 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP 및 하나 이상의 추가의 치료제 또는 보조치료제를 포함할 수 있다. 추가의 치료제 또는 보조치료제는 엽산, 코엔자임 Q10, 커큐민, 글루타치온(GSH), 알로에 베라, 오리자놀, 5-플루오로우라실, 보르테조밉 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있으나 이로 제한되지 않는다. 치료되어야 할 특정한 질환에 따라, 추가의 치료제 또는 보조치료제는 이미 공지된 약물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 추가의 치료제 또는 보조치료제는 질환을 치료하거나 예방하도록 이미 임상적으로 받아들여진 약물을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP 및 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. "약제학적으로 수용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 수용가능한 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수지연제 및 비활성 성분을 포함하는 것으로 의도된다. 활성 약제학적 성분을 위한 이러한 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 약제학적으로 수용가능한 부형제는 당해 기술분야에서 잘 알려져있다. 임의의 통상의 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 약제학적으로 수용가능한 부형제가 활성 약제학적 성분과 양립할 수 없는 것에 한하는 것을 제외하고는, 본 발명의 치료학적 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 다른 약물과 같은 추가의 활성 치료학적 성분이 또한 기재된 조성물 및 방법에 내포될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 류마티스 관절염의 증상을 치료, 예방, 감소, 완화하거나 및/또는 진행을 저지 또는 정지시키는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP로 구성된다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 보조치료제를 더 포함한다. 특정한 구체예에서, 추가의 치료제 또는 보조치료제는 엽산, 코엔자임 Q10, 커큐민, 글루타치온(GSH), 알로에 베라, 오리자놀, 5-플루오로우라실 및 보르테조밉으로부터 선택될 수 있다. 하나의 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP 및 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
일부 구체예에서, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위해, 대상체에 투여되는 약제학적 조성물 중의 DCP의 양은 약 0.005 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 약 0.005 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 약 0.005 내지 5 ㎎/㎏ 체중, 약 0.005 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중, 0.01 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 약 0.01 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 약 0.01 내지 5 ㎎/㎏ 체중, 약 0.01 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중, 0.1 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 약 0.1 내지 5 ㎎/㎏ 체중, 약 0.1 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중, 1 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 약 1 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 약 1 내지 5 ㎎/㎏ 체중 또는 약 1 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중일 수 있다. 하나의 구체예에서, DCP의 양은 약 0.01 내지 5 ㎎/㎏ 체중이다. 다른 구체예에서, DCP의 양은 약 1 내지 10 ㎎/㎏ 체중이다.
하나의 구체예에서, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위해, DCP를 포함하는 약제학적 조성물은 주사로 또는 경구를 통하여 투여된다. 하나의 구체예에서, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위해, DCP를 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 1 주, 2 주 또는 3 주 동안 투여된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서의 전립선염의 증상을 치료, 예방, 감소, 완화하거나 및/또는 진행을 저지 또는 정지시키는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP로 구성된다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 보조치료제를 더 포함한다. 특정한 구체예에서, 추가의 치료제 또는 보조치료제는 엽산, 코엔자임 Q10, 커큐민, 글루타치온(GSH), 알로에 베라, 오리자놀, 5-플루오로우라실 및 보르테조밉으로부터 선택될 수 있다. 하나의 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP 및 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
일부 구체예에서, 전립선염의 예방 또는 치료를 위해, 대상체에 투여되는 약제학적 조성물 중의 DCP의 양은 약 0.005 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 약 0.005 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 약 0.005 내지 5 ㎎/㎏ 체중, 약 0.005 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중, 0.01 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 약 0.01 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 약 0.01 내지 5 ㎎/㎏ 체중, 약 0.01 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중, 0.1 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 약 0.1 내지 5 ㎎/㎏ 체중 또는 약 0.1 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중일 수 있다. 하나의 구체예에서, DCP의 양은 약 0.01 내지 5 ㎎/㎏ 체중이다.
하나의 구체예에서, 전립선염의 예방 또는 치료를 위해, DCP를 포함하는 약제학적 조성물은 주사로 또는 경구를 통하여 투여된다. 하나의 구체예에서, 전립선염의 예방 또는 치료를 위해, DCP를 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 1 주, 2 주 또는 3 주 동안 투여된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서의 양성 전립선 비대증(BPH)의 증상을 치료, 예방, 감소, 완화하거나 및/또는 진행을 저지 또는 정지시키는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP로 구성된다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 보조치료제를 더 포함한다. 특정한 구체예에서, 추가의 치료제 또는 보조치료제는: 엽산, 코엔자임 Q10, 커큐민, 글루타치온(GSH), 알로에 베라, 오리자놀, 5-플루오로우라실 및 보르테조밉으로부터 선택될 수 있다. 하나의 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP 및 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
일부 구체예에서, BPH의 예방 또는 치료를 위해, 대상체에 투여되는 약제학적 조성물 중의 DCP의 양은 약 0.005 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 약 0.005 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 약 0.005 내지 5 ㎎/㎏ 체중, 약 0.005 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중, 0.01 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 약 0.01 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 약 0.01 내지 5 ㎎/㎏ 체중, 약 0.01 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중, 0.1 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 약 0.1 내지 5 ㎎/㎏ 체중 또는 약 0.1 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중일 수 있다. 하나의 구체예에서, DCP의 양은 약 0.01 내지 5 ㎎/㎏ 체중이다.
하나의 구체예에서, BPH의 예방 또는 치료를 위해, DCP를 포함하는 약제학적 조성물은 주사로 또는 경구를 통하여 투여된다. 하나의 구체예에서, BPH의 예방 또는 치료를 위해, DCP를 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 1 주, 2 주 또는 3 주 동안 투여된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서의 골관절염의 증상 및 연관되는 콜라겐 및/또는 자가면역 류마티스 질환을 치료, 예방, 감소, 완화하거나 및/또는 진행을 저지 또는 정지시키는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP로 구성된다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 보조치료제를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP 및 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함한다. 하나의 구체예에서, DCP를 포함하는 약제학적 조성물은 주사로 또는 경구를 통하여 투여된다. 하나의 구체예에서, DCP를 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 1 주, 2 주 또는 3 주 동안 투여된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서의 통풍의 증상을 치료, 예방, 감소, 완화하거나 및/또는 진행을 저지 또는 정지시키는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP로 구성된다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 보조치료제를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP 및 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함한다. 하나의 구체예에서, DCP를 포함하는 약제학적 조성물은 주사로 또는 경구를 통하여 투여된다. 하나의 구체예에서, DCP를 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 1 주, 2 주 또는 3 주 동안 투여된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서의 건선 및 다른 연관되는 질환의 증상을 치료, 예방, 감소, 완화하거나 및/또는 진행을 저지 또는 정지시키는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP로 구성된다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 보조치료제를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 하이드록시클로로퀸, 피리메타민, 퀴닌, 아르테미시닌, 아르테메터(Arteether), 아르테수네이트 및 탈리도마이드와 같은 인산클로로퀸, 인산프리마퀸과 같은 하나 이상의 항말라리아 약물을 더 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP 및 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함한다. 하나의 구체예에서, DCP를 포함하는 약제학적 조성물은 주사로 또는 경구를 통하여 투여된다. 하나의 구체예에서, DCP를 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 1 주, 2 주 또는 3 주 동안 투여된다. 하나의 구체예에서, 에어로졸 스프레이가 건선으로 야기되는 피부 문제를 치료하는 데 또한 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서의 홍반성 루푸스(LE) 및 다른 연관되는 질환의 증상을 치료, 예방, 감소, 완화하거나 및/또는 진행을 저지 또는 정지시키는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP로 구성된다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 보조치료제를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 임상적으로 승인된 면역억제제(예를 들어, 하이드록시클로로퀸 및 코르티코스테로이드)를 더 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함한다. 하나의 구체예에서, DCP를 포함하는 약제학적 조성물은 주사로 또는 경구를 통하여 투여된다. 하나의 구체예에서, DCP를 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 1 주, 2 주 또는 3 주 동안 투여된다. 하나의 구체예에서, 에어로졸 스프레이가 LE로 야기되는 피부 문제를 치료하는 데 또한 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서의 다발성 경화증(MS)의 증상을 치료, 예방, 감소, 완화하거나 및/또는 진행을 저지 또는 정지시키는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP로 구성된다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 보조치료제를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함한다. 하나의 구체예에서, DCP를 포함하는 약제학적 조성물은 주사로 또는 경구를 통하여 투여된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서의 복강 질환, 쇼그렌 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병 및 다른 자가면역 질환의 증상을 치료, 예방, 감소, 완화하거나 및/또는 진행을 저지 또는 정지시키는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP로 구성된다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 보조치료제를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 하이드록시클로로퀸, 피리메타민, 퀴닌, 아르테미시닌, 아르테메터, 아르테수네이트 및 탈리도마이드와 같은 인산클로로퀸, 인산프리마퀸과 같은 하나 이상의 항말라리아 약물을 더 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함한다. 하나의 구체예에서, DCP를 포함하는 약제학적 조성물은 주사로 또는 경구를 통하여 투여된다. 하나의 구체예에서, 에어로졸 스프레이가 임의의 이러한 질환으로 야기되는 피부 문제를 치료하는 데 또한 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 이식편대숙주병(GVHD)의 증상을 치료, 예방, 감소, 완화하거나 및/또는 진행을 저지 또는 정지시키는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 DCP를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. GVHD는 통상적으로 줄기세포 또는 골수 이식과 연관되나 또한 조직 이식의 다른 형태에도 적용되는 동종이계 조직 이식에 후속하는 합병증이다. GVHD는 또한 사용되는 혈액 제품이 조사되거나 승인된 병원체 감소 시스템으로 처리하지 않은 경우 수혈 후 일어날 수 있다. DCP는 숙주 조직에 대한 T 세포 매개 면역 공습을 억제한다. 전형적으로 이식편 대 종양 영향과 연관되기 때문에 온건한 GVHD의 외양이 바람직할만큼 낮은 수준까지 이식후 고수준 스테로이드 투여량을 줄이는 것이 바람직하다.
일부 구체예에서, DCP는 GVHD의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 하나의 구체예에서, 약제학적 조성물은 DCP로 구성된다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 보조치료제를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함한다. 하나의 구체예에서, DCP를 포함하는 약제학적 조성물은 주사로 또는 경구를 통하여 투여된다.
하기 실시예는 본 발명을 기재하고 설명하기 위해 제공된다. 마찬가지로, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다. 상기에서, 그리고 특허청구범위에서 개재되었듯이, 통상의 기술자는 본 발명의 범위에 많은 다른 구체예가 또한 포함된다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
실시예
DCP의 다양한 질환에 대한 효과는 생체 내와 시험관 내 시험, 및 임상 시험에서 나타나는 결과로 입증 가능하다.
임상 시험 연구
DCP는 다중 질환으로 고통받는 임상시험 환자의 증상을 완화시켰다. 중국에서, 임상 II상 및 III상에서 소세포폐암(SCLC)을 갖는 환자 치료를 위해 DCP(1 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중)와 시스플라틴 및 파클리탁셀의 조합을 사용했다. 암환자는 다수의 증식성 질환, 퇴행성 질환, 면역 질환 및 상기 표시된 다른 질환으로 동시에 고통받고 있었다. 예를 들어, 환자 일부는 류마티스 관절염, 골관절염, 골관절결석증(통풍) 및/또는 다른 질환으로 고통받고 있었다. 연구자들은 모든 질환의 증상이 DCP, 시스플라틴 및 파클리탁셀의 병용으로 감소되었음을 발견했다. 그러나, 병용 치료받은 환자는 신독성, 신경독성, 이독성, 구역 및 구토와 같은 강한 부작용의 영향도 받았다. 동일한 유형의 환자에 대한 DCP 단독(1 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중) 치료는 DCP가 증식성 질환, 퇴행성 질환, 면역 질환 및 다른 질환의 증상을 상당히, 심지어 병용보다도 더 효과적으로 완화시킨다는 것을 나타냈다. 이러한 질환은 적어도 류마티스 관절염, 골관절염 및 골관절결석증(통풍)을 포함한다. 게다가, DCP를 단독으로 받는 환자는 부작용으로 덜 고통받았고, DCP, 시스플라틴 및 파클리탁셀의 병용에 비해 부작용은 덜 심각했다. DCP가 엽산, 코엔자임 Q10, 커큐민, 글루타치온(GSH), 알로에 베라, 오리자놀, 5-플루오로우라실, 보르테조밉과 같은 추가의 치료제 또는 보조치료제와 함께 투여된 경우, 질환 증상을 감소시키는 효과가 더 향상되었다.
류마티스 관절염에 대한 시험
인간 섬유아세포-유사 활막세포 류마티스 관절염(human fobroblast-like synoviocyte rheumatoid arthritis; HFLS-RA) 세포를 시험관 내 배양시키고, 처리 48시간 후 세포 수를 정량하여 세포 증식률을 측정하였다. DCP 1.563 ㎍/㎖; 3.125 ㎍/㎖; 6.25 ㎍/㎖; 12.5 ㎍/㎖; 25 ㎍/㎖; 50 ㎍/㎖; 또는 100 ㎍/㎖의 농도로 세포를 처리하였다. DCP는 3.914 ㎍/㎖의 IC50으로 HFLS-RA 증식을 상당히 감소시켰다. 그 결과를 도 1에 나타냈다.
인간 MH7A 활액 세포(synovial cell)를 시험관 내 배양시키고 처리 48시간 후 세포 수를 정량하여 세포 증식률을 측정하였다. DCP 1.563 ㎍/㎖; 3.125 ㎍/㎖; 6.25 ㎍/㎖; 12.5 ㎍/㎖; 25 ㎍/㎖; 50 ㎍/㎖; 또는 100 ㎍/㎖의 농도로 세포를 처리하였다. DCP는 8.926 ㎍/㎖의 IC50으로 MH7A 증식을 상당히 감소시켰다. 그 결과를 도 2에 나타냈다.
도 1에 나타난 바와 같이, HFLS-RA 세포 증식의 99%가 DCP로 억제되었고(IC50: 3.125 ㎍/㎖), 도 2에 나타난 바와 같이, MH7A 세포 증식의 99%가 DCP로 억제되었다(IC50: 8.92 ㎍/㎖). 이 결과를 통해 류마티스 관절염에서 DCP의 항-증식 효능이 확인된다.
전립선염에 대한 시험
전립선염에 대한 마우스 모델을 활용하여 DCP의 효과를 시험하였다. 1 내지 2 주 동안의 DCP 조성물로의 처리 후, 비세균성 전립선염을 갖는 마우스가 정상으로 회복되었다. DCP로 전립선염을 치료하는 것에 대한 생체 내 병리학적 발견을 나타내는 결과를 도 3 내지 도 5에 나타냈다.
도 3에 나타난 바와 같이, 마우스의 대조군의 전립선 조직은 육아종(granulomatous) 병소를 나타내지 않았고, 소량의 염증 세포 간질성 침윤(interstitial infiltration)이 나타났다. 도 4는 치료되지 않은 전립선염을 갖는 마우스로부터의 조직을 나타낸다. 도 4에서 입증된 바와 같이, 전립선 조직 내측에서 육아종 병소가 관찰되었고, 가시적인 외부 결정이 선강(glandular cavity)에서 발견되었고, 간질성 염증성 세포 침윤이 검출되었다.
도 5는 1 주 동안 DCP 치료 후의 전립선염 마우스 전립선 조직을 나타낸다. 도 5에 나타난 바와 같이, 육아종 병소가 일부 조직에서 상당히 감소되고 다른 조직에서 제거되었으며, 간질성 침윤의 염증 세포 수가 상당히 감소되었다.
마우스 모델에 대한 결과는 DCP가 전립선염의 치료에서 효과적임을 입증한다. 마우스에서 DCP의 유효량에 기초할 때, 인간에 대한 DCP의 유효량은 1 내지 10 ㎎/㎏ 체중의 범위여야 한다.
BPH에 대한 시험
암과 동시에 양성 전립선 비대증(BPH)으로 고통받는 남성 환자(인간)에 대한 DCP 시험에서, BPH의 증상이 DCP 치료로 상당히 완화되었다. BPH로 고통받는 환자 대부분이 DCP 사용 2 주 후 전립선 확장이 명백히 억제되고, PSA가 감소되며, 최대 소변 용적이 12 ㎖/초 이상으로 증가되는 등 전립선 활성이 개선되었다.
BPH의 마우스 모델에서, DCP로의 치료가 백혈구 수 및 레시틴 밀도와 같은 증상을 감소시켰다. 그 결과를 도 9, 도 10 및 표 1에 나타냈다.
<표 1> 백혈구의 수 및 레시틴의 밀도에 대한 DCP의 영향
도 6에 나타난 바와 같이, 낮은 수준의 림프구 및 혈장 세포가 관찰되었다. BPH 모델 군에서(도 7), 분비샘이 증식되었고 소량의 백혈구 및 혈장 세포가 나타났다. PROSCAR 약물 군에서(도 8), 분비샘의 증식은 명백하지 않았으나, 염증 세포는 감소되었다. DCP 약물 군에서(도 9)(정맥 내 투여), 염증 세포가 상당히 감소되었고, 분비샘 증식이 억제되었으며, 또한 도 10에 나타난 바와 같이(경구 투여), 염증 세포가 상당히 감소되었고 분비샘 증식이 억제되었다.
표 1은 치료기간 동안의 DCP로의 치료 이후 전립선의 확장이 상당히 억제되었다는 것을 나타낸다.
엽산, 코엔자임 Q10, 커큐민, 글루타치온(GSH), 알로에 베라, 오리자놀, 5-플루오로우라실, 보르테조밉 또는 이들의 임의의 조합과 같은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 보조치료제가 DCP와의 병용되는 경우, 특히 DCP 주사 용액을 사용하는 경우에 BHP의 완화에 보다 효과적이다. 5-플루오로우라실이 BPH를 치료하는 데 DCP와 바람직하게 병용된다.
BPH는 종종 전립선 암으로 발전하기 때문에, BPH를 치료하면 특히 전립선 암이 예방된다. 따라서, DCP로 본원에 기재된 BPH를 치료하는 방법은 전립선 암을 예방하기 위한 방법으로도 또한 적용된다.

Claims (20)

  1. 류마티스 관절염, 전립선염 및 양성 전립선 비대증(BPH)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 디시클로플라틴(DCP)을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 질환이 류마티스 관절염인 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 질환이 전립선염인 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 질환이 양성 전립선 비대증(BPH)인 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구, 볼점막, 흡입 분무, 설하, 직장, 경피, 질, 경점막, 국소, 비강, 장; 근육 내, 피하, 척수내, 척추강내, 심실내, 정위, 피내, 복강내, 정맥내, 관절내, 흉골내, 활액내, 간내, 병소내, 두개내, 복강내, 비내 또는 안내 경로를 통해 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물에서 DCP의 양이 0.01 내지 10 ㎎/㎏ 체중의 양인 약제학적 조성물.
  8. 류마티스 관절염의 치료 또는 예방을 위한, 유효량의 디시클로플라틴(DCP)을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 전립선염의 치료 또는 예방를 위한, 유효량의 디시클로플라틴(DCP)을 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 양성 전립선 비대증(BPH)의 치료 또는 예방을 위한, 유효량의 디시클로플라틴(DCP)을 포함하는 약제학적 조성물.
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