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KR102532681B1 - 호흡기 감염증 치료제 - Google Patents

호흡기 감염증 치료제 Download PDF

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KR102532681B1
KR102532681B1 KR1020177028859A KR20177028859A KR102532681B1 KR 102532681 B1 KR102532681 B1 KR 102532681B1 KR 1020177028859 A KR1020177028859 A KR 1020177028859A KR 20177028859 A KR20177028859 A KR 20177028859A KR 102532681 B1 KR102532681 B1 KR 102532681B1
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South Korea
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bacteria
pneumonia
therapeutic agent
compound
fluoro
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KR1020177028859A
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코타 쿠메
히사오 요시다
히로타카 안도
유타 타나카
Original Assignee
교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
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Abstract

[과제] 유효성 및 안전성이 보다 높은 호흡기 감염증 치료제에 관한 것이다.
[해결 수단] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 호흡기 감염증의 치료제.

Description

호흡기 감염증 치료제
본 발명은 호흡기 감염증의 치료제에 관한 것이다.
노르플록사신의 개발 이래, 뉴 퀴놀론(new quinolone)이라고 불리는 퀴놀론 카복실산계 항균제의 개발이 전세계에서 행해져, 현재에는, 많은 뉴 퀴놀론계 항균제가 감염증 치료약으로서 범용되고 있다.
한편, 출원인에 의해, 하기 일반식 (1)로 표시되는 퀴놀론 카복실산 유도체가 개시되어 있다(특허문헌 1):
Figure 112017098549018-pct00001
식(1) 중, R1은 할로겐 원자로 1 또는 2개 이상 치환되어 있어도 되는 탄소수 1로부터 6의 알킬기, 할로겐 원자로 1 또는 2개 이상 치환되어 있어도 되는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬기, 또는 할로겐 원자 및 아미노기로부터 선택되는 동일 또는 다른 치환기로 1 또는 2개 이상 치환되어 있어도 되는 아릴기 혹은 헤테로아릴기를 나타내고, R2는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 의약적으로 허용되는 양 이온을 나타내며, R3은 수소원자, 할로겐 원자, 수산기, 아미노기 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내며, R5는 불소원자를 나타내고, R6은 수소원자 또는 불소원자를 나타내며, A는 질소원자 또는 =C-X(X는 수소원자, 할로겐 원자, 아미노기, 사이아노기, 할로겐 원자로 1 또는 2개 이상 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시기를 나타냄)를 나타낸다.
또, 특허문헌 1에는, 전술한 퀴놀론 카복실산 유도체의 하나로서, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산이 개시되어 있다. 또한, 그의 염산염이 특허문헌 2에 개시되어 있다.
WO2005/026147 A 팜플렛 WO2013/069297 A
본 발명은 신규한 호흡기 감염증의 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는, 유효성 및 안전성이 보다 높은 호흡기 감염증 치료제에 대해서 연구를 행하였다.
그 결과, 일반식 (1)로 표시되는 퀴놀론 카복실산 유도체 중, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 특히 염산염에 대해서는, 호흡기(특히 폐)로의 조직 이행률이 현저하게 높고, 투여 후 신속하게 호흡기로 이행되므로, 호흡기 감염증의 치료제로서 극히 유효한 것을 찾아내어, 본 발명에 도달하였다.
본 발명의 요지는 이하와 같다.
[1] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 호흡기 감염증의 치료제.
[2] 상기 호흡기 감염증의 치료제가 인간의 호흡기 감염증 치료제인, [1]에 기재된 치료제.
[3] 상기 호흡기 감염증이 인두염, 후두염, 편도염, 급성기관지염, 폐렴 및 만성호흡기 병변의 2차 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2가지 이상의 감염증인, [1] 또는 [2]에 기재된 치료제.
[4] 상기 호흡기 감염증의 기인균이 포도상 구균속(Staphylococcus sp.)에 속하는 균, 연쇄구균속(Streptococcus sp.)에 속하는 균, 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 클레브시엘라속(Klebsiella sp.)에 속하는 균, 인플루엔자균(Haemophilus influenzae) 및 대장균(Escherichia coli)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 치료제.
[5] 상기 호흡기 감염증의 기인균이 연쇄구균속에 속하는 균 및 포도상 구균속에 속하는 균 중 어느 하나에 속하는 1종 또는 2종 이상의 균인, [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 치료제.
[6] 상기 호흡기 감염증의 기인균이 약제내성인, [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 치료제.
[7] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량이 10㎎ 이상 250㎎ 이하인, [1] 내지 [6] 중 어느 한 항에 기재된 치료제.
[8] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 인두염, 후두염, 편도염, 급성기관지염, 폐렴, 만성호흡기 병변의 2차 감염, 부비강염 및 중이염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2가지 이상의, 폐렴 구균(Streptococcus pneumoniae)을 기인균으로 하는 감염증의 치료제.
[9] 호흡기 감염증을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게, 호흡기 감염증을 치료하는데 유효한 양의 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
[10] 상기 대상이 인간인, [9]에 기재된 방법.
[11] 상기 호흡기 감염증이 인두염, 후두염, 편도염, 급성기관지염, 폐렴 및 만성호흡기 병변의 2차 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2가지 이상의 감염증인, [9] 또는 [10]에 기재된 방법.
[12] 상기 호흡기 감염증의 기인균이 포도상 구균속에 속하는 균, 연쇄구균속에 속하는 균, 모락셀라 카타랄리스, 클레브시엘라속에 속하는 균, 인플루엔자균 및 대장균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, [9] 내지 [11] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[13] 상기 호흡기 감염증의 기인균이 연쇄구균속에 속하는 균 및 포도상 구균속에 속하는 균 중 어느 하나에 속하는 1종 또는 2종 이상의 균인, [9] 내지 [12] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[14] 상기 호흡기 감염증의 기인균이 약제내성인, [9] 내지 [13] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[15] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량이 10㎎ 이상 250㎎ 이하인, [9] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[16] 호흡기 감염증을 치료하기 위한, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
[17] 상기 호흡기 감염증이 인간에 있어서의 호흡기 감염증인, [16]에 기재된 호흡기 감염증을 치료하기 위한 화합물.
[18] 상기 호흡기 감염증이 인두염, 후두염, 편도염, 급성기관지염, 폐렴 및 만성호흡기 병변의 2차 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2가지 이상의 감염증인, [16] 또는 [17]에 기재된 호흡기 감염증을 치료하기 위한 화합물.
[19] 상기 호흡기 감염증의 기인균이 포도상 구균속에 속하는 균, 연쇄구균속에 속하는 균, 모락셀라 카타랄리스, 클레브시엘라속에 속하는 균, 인플루엔자균 및 대장균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, [16] 내지 [18] 중 어느 한 항에 기재된 호흡기 감염증을 치료하기 위한 화합물.
[20] 상기 호흡기 감염증의 기인균이 연쇄구균속에 속하는 균 및 포도상 구균속에 속하는 균 중 어느 하나에 속하는 1종 또는 2종 이상의 균인, [16] 내지 [19] 중 어느 한 항에 기재된 호흡기 감염증을 치료하기 위한 화합물.
[21] 상기 호흡기 감염증의 기인균이 약제내성인, [16] 내지 [20] 중 어느 한 항에 기재된 호흡기 감염증을 치료하기 위한 화합물.
[22] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량이 10㎎ 이상 250㎎ 이하인, [16] 내지 [21] 중 어느 한 항에 기재된 호흡기 감염증을 치료하기 위한 화합물.
[23] 호흡기 감염증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용.
[24] 상기 호흡기 감염증이 인간에 있어서의 호흡기 감염증인, [23]에 기재된 사용.
[25] 상기 호흡기 감염증이 인두염, 후두염, 편도염, 급성기관지염, 폐렴 및 만성호흡기 병변의 2차 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2가지 이상의 감염증인, [22] 또는 [24]에 기재된 사용.
[26] 상기 호흡기 감염증의 기인균이 포도상 구균속에 속하는 균, 연쇄구균속에 속하는 균, 모락셀라 카타랄리스, 클레브시엘라속에 속하는 균, 인플루엔자균 및 대장균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, [23] 내지 [25] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[27] 상기 호흡기 감염증의 기인균이 연쇄구균속에 속하는 균 및 포도상 구균속에 속하는 균 중 어느 하나에 속하는 1종 또는 2종 이상의 균인, [23] 내지 [26] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[28] 상기 호흡기 감염증의 기인균이 약제내성인, [23] 내지 [27] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[29] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량이 10㎎ 이상 250㎎ 이하인, [23] 내지 [28] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[30] 인두염, 후두염, 편도염, 급성기관지염, 폐렴, 만성호흡기 병변의 2차 감염, 부비강염 및 중이염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2가지 이상의, 폐렴 구균을 기인균으로 하는 감염증을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게, 해당 감염증을 치료하는데 유효한 양의 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
[31] 인두염, 후두염, 편도염, 급성기관지염, 폐렴, 만성호흡기 병변의 2차 감염, 부비강염 및 중이염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2가지 이상의, 폐렴 구균을 기인균으로 하는 감염증을 치료하기 위한, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
[32] 인두염, 후두염, 편도염, 급성기관지염, 폐렴, 만성호흡기 병변의 2차 감염, 부비강염 및 중이염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2가지 이상의, 폐렴 구균을 기인균으로 하는 감염증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용.
[33] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량이 10㎎ 이상 250㎎ 이하인, [8]에 기재된 치료제.
[34] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량이 75㎎ 또는 그 2배량인, [1]에 기재된 치료제.
[35] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 상기 화합물의 1일당의 투여량이 75㎎ 또는 그 2배량인, 인두염, 후두염, 편도염, 급성기관지염, 폐렴, 만성호흡기 병변의 2차 감염, 부비강염 및 중이염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개 이상의, 감염증의 치료제.
[36] 상기 감염증의 기인균이 폐렴 구균인, [35]에 기재된 치료제.
[37] 호흡기 감염증을 지닌 인간에게 상기 치료제를 투여했을 때의 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 최고 혈장중 농도가 3㎍/㎖ 이하인, [1]에 기재된 치료제.
[38] 호흡기 감염증을 지닌 인간에게 상기 치료제를 투여했을 때의 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 최고 혈장중 농도가 0.5 ㎍/㎖ 이상 1.5㎍/㎖ 이하인, [1]에 기재된 치료제.
[39] 호흡기 감염증을 지닌 인간에 상기 치료제를 투여했을 때의 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 최고 혈장중 농도가 0.7 ㎍/㎖ 이상 1.2㎍/㎖ 이하인, [1]에 기재된 치료제.
[40] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량이 75㎎ 또는 그 2배량인, [37]에 기재된 치료제.
[41] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량이 75㎎인, [38] 또는 [39]에 기재된 치료제.
[42] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 인간에게 투여했을 때, 투여 개시로부터 1시간 후의 상기 화합물의 폐포 상피 피복액으로의 조직 이행률이 10 이상인, 감염증 치료제.
[43] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 인간에게 투여했을 때, 투여 개시로부터 1시간 후의 상기 화합물의 폐포 상피 피복액으로의 조직 이행률이 10 이상 50 이하인, 감염증 치료제.
[44] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 인간에게 투여했을 때, 투여 개시로부터 1시간 후의 상기 화합물의 폐포 상피 피복액으로의 조직 이행률이 15 이상 40 이하인, 감염증 치료제.
본 발명에 따르면, 신규한 호흡기 감염증 치료제에 관한 기술을 제공할 수 있다.
도 1은 시험예 6에 있어서 약품을 피하 투여한 경우의, 마우스의 폐내 균수의 그래프.
도 2는 시험예 6에 있어서 약품을 경구 투여 했을 경우의, 마우스의 폐내 균수의 그래프.
이하, 본 발명의 실시형태 중 하나에 대해서 상세히 설명한다.
본 실시형태의 치료제는, 호흡기 감염증의 치료제에 관한 것으로, 예를 들면 인간에 있어서의 호흡기 감염증의 치료를 위하여 이용될 수 있다.
호흡기 감염증이란 호흡기에 있어서의 임의의 부위에 있어서 일어나는 감염증을 말한다.
또, 호흡기란, 호흡에 관한 기관의 총칭이며 비전정(nasal vestibule)으로부터, 비강, 인두, 후두, 기관, 기관지, 세기관지를 거친 폐포까지의 기관을 말한다.
본 실시형태의 치료제에 연루되는 호흡기 감염증으로서는, 예를 들면, 감기, 인두염, 후두염, 후두개염, 편도염(편도주위염, 편도 주위 농양을 포함함), 기관지염(급성기관지염, 만성기관지염, 미만성 범세기관지염을 포함함), 폐렴, 만성호흡기 병변의 2차 감염 및 기관지확장증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 호흡기 감염증을 들 수 있다.
이들 중에서도, 인두염, 후두염, 편도염, 급성기관지염, 폐렴 및 만성호흡기 병변의 2차 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 호흡기 감염증에 대해서 본 실시형태의 치료제를 이용해서 치료되는 것이 보다 바람직하다. 본 실시형태에 따른 화합물이 증상의 발생 부위로 신속하게 이동하는 것에 의해, 보다 효과가 높은 치료가 가능하다고 하는 점에서, 더욱 바람직한 본 실시형태의 치료제의 대상 질환으로서, 급성 기관지염, 폐렴 및 만성 호흡기 병변의 2차 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 호흡기 감염증을 들 수 있다.
본 실시형태의 치료제의 대상 질환인 호흡기 감염증의 기인균으로서는, 예를 들면 포도상 구균속에 속하는 균, 연쇄구균속에 속하는 균, 모락셀라(부란하멜라(Branhamella)) 카타랄리스, 클레브시엘라속에 속하는 균, 엔테로박터속(Enterobacter sp.)에 속하는 균, 인플루엔자균, 장구균속(Enterococcus sp.)에 속하는 균, 대장균, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 레지오넬라(Legionella), 클라미디아(Chlamydia), 마이코플라즈마(Mycoplasma), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii), 백일해균(Bordetella pertussis) 및 혐기성 균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균을 들 수 있다.
본 실시형태의 치료제가 이용되는 것이 보다 바람직한 기인균으로서는 포도상 구균속에 속하는 균, 연쇄구균속에 속하는 균, 모락셀라 카타랄리스, 클레브시엘라속에 속하는 균, 엔테로박터속에 속하는 균, 인플루엔자균, 레지오넬라 뉴모필라, 폐렴 클라미디아(클라미디아 뉴모니애), 폐렴 마이코플라즈마(마이코플라즈마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae)) 및 대장균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균을 들 수 있고, 더욱 바람직한 기인균으로서, 포도상 구균속에 속하는 균, 연쇄구균속에 속하는 균, 모락셀라 카타랄리스, 클레브시엘라속에 속하는 균, 인플루엔자균, 및 대장균으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균, 특히 바람직한 기인균으로서 연쇄구균속에 속하는 균 및 포도상 구균속에 속하는 균 중 어느 하나에 속하는 1종 또는 2종 이상의 균을 들 수 있다.
연쇄구균속에 속하는 기인균으로서는, 예를 들면 폐렴 구균, 화농 연쇄구균, 용혈성 연쇄구균, 구강내 연쇄구균을 들 수 있고, 이 중, 본 실시형태의 치료제가 이용되는 것이 바람직한 기인균으로서 폐렴 구균을 들 수 있다. 또한, 포도상 구균속에 속하는 기인균으로서는, 예를 들면 황색 포도상 구균, 표피 포도상 구균을 들 수 있고, 이 중, 본 실시형태의 치료제가 이용되는 것이 바람직한 기인균으로서 황색 포도상 구균을 들 수 있다. 따라서, 본 실시형태의 치료제는, 폐렴 구균 및/또는 황색 포도상 구균을 기인균으로 하는, 급성기관지염, 폐렴, 및 만성호흡기 병변의 2차 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 호흡기 감염증의 치료를 위하여 이용될 수 있다.
본 명세서에 있어서, 기인균이란, 약제내성을 획득한 균도 포함되는 개념이다. 약제내성이란, 생물이 약제에 대해서 저항성을 가지고, 약제가 효과가 없거나 또는 효과를 내기 어려워지는 현상을 의미한다. 약제내성의 예로서, 페니실린 내성, 세펨 내성, 카바페넴 내성, 아미노글리코사이드 내성, 매크로라이드 내성, 린코마이신 내성, 트라이메토프림-설퍼 내성, 테트라사이클린 내성, 메트로니다졸 내성, 글리코펩타이드 내성, 옥사졸리디논 내성, 답토마이신(daptomycin) 내성 또는 퀴놀론 내성을 들 수 있다.
약제내성을 획득한 균이란, 예를 들면 페니실린 내성 폐렴 구균(PRSP) 등의 페니실린 내성균, 메티실린 내성 황색 포도상 구균(MRSA), 메티실린 내성 표피 포도상 구균(MRSE) 등의 메티실린 내성균, 반코마이신 내성 장구균(VRE) 등의 반코마이신 내성균, 매크로라이드 내성 폐렴 구균 등의 매크로라이드 내성균, 퀴놀론 내성 폐렴 구균 등의 퀴놀론 내성균을 들 수 있다.
본 실시형태의 치료제는 비약제 내성균을 기인균으로 하는 호흡기 감염증 및 약제내성을 획득한 균을 기인균으로 하는 호흡기 감염증 모두 치료 대상으로 할 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 한편으로, 본 실시형태의 치료제는 약제내성을 획득한 균을 기인균으로 하는 호흡기 감염증에 대해서도 우수한 치료 효과를 나타내므로, 본 실시형태의 치료제의 대상 질환의 바람직한 기인균으로서 퀴놀론 내성균을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 퀴놀론 내성 폐렴 구균 및/또는 퀴놀론 내성 황색 포도상 구균을 들 수 있다. 따라서, 본 실시형태의 치료제는, 퀴놀론 내성 폐렴 구균 및/또는 퀴놀론 내성 황색 포도상 구균을 기인균으로 하는, 급성 기관지염, 폐렴 및 만성호흡기 병변의 2차 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 호흡기 감염증의 치료를 위하여 이용될 수 있다.
본 실시형태의 치료제는, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 단독으로 구성되도록 해도 된다. 또는, 본 실시형태의 치료제는, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 유효성분으로서 작용하는 다른 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 의약 조성물로서 구성되도록 해도 된다.
해당 의약 조성물은, 유효성분으로서 작용하는 다른 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 첨가제로서, 1종 또는 복수의 화합물을 함유할 수 있다. 해당 의약 조성물은, 예를 들면, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 유효성분으로서 작용하는 다른 화합물 및 첨가제 중 1종 이상을 혼화시킴으로써 조제할 수 있다.
전술한 의약 조성물에 있어서 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 함유되는 약학적으로 허용되는 첨가제로서는, 예를 들면, 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 안정제, 착향제(flavoring agent), 희석제를 들 수 있다. 이들 첨가제로서는, 의약품 제제의 제조에 사용가능한 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면, 의약품첨가물 사전 「일본 의약품 첨가제 협회, 야쿠지닛포사(2007년)」에 기재되어 있는 것을 적당히 사용할 수 있다.
본 실시형태의 치료제는, 종래 약학적으로 잘 알려진 형태 및 투여 경로를 적용해서 인간 등의 대상에 투여할 수 있고, 예를 들면, 가루약, 정제, 캡슐제, 미립제, 과립제, 시럽제, 주사제, 안과용 물약, 수성 점비제, 수성 점이제, 흡입 물약 등의 제제로서 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 즉, 본 실시형태의 치료제는, 유효성분을 생리학적으로 허용될 수 있는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합함으로써, 예를 들면, 위에서 예시된 것과 같은 제형으로 제조할 수 있다.
본 실시형태의 치료제에 있어서는, 부작용의 저감, 복용 용이한 소형의 제제화, 내성균 출현의 저지라고 하는 점에서, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량은 10㎎ 이상 250㎎ 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 20㎎ 이상 200㎎ 이하, 더욱 바람직하게는 30㎎ 이상 160㎎ 이하, 보다 바람직하게는 40㎎ 이상 100㎎ 이하, 더욱 보다 바람직하게는 50㎎ 이상 90㎎ 이하, 특히 바람직하게는 60㎎ 이상 80㎎ 이하를 들 수 있다. 1일분의 투여량은, 1회로 투여해도, 2 내지 3회로 나누어서 투여해도 되지만, 1일 1회 투여가 바람직하다. 또한, 효과가 불충분할 경우에는 1일당의 투여량의 2배량을 이용해도 된다.
또한, 조속하게 목적으로 하는 혈중 농도에 도달시키기 위해서, 부하 투여를 행해도 된다. 부하 투여란, 투여 초기에 있어서 1일 투여량의 증량이나 1일 투여 회수를 늘리는 것에 의해, 빠른 시기에 목적으로 하는 혈중 농도에 도달시키기 위한 투여 설계를 의미한다. 투여 초기란 투여 시작 1일째 내지 3일째를 의미하고, 바람직하게는 투여 시작 1일째 내지 2일째, 더욱 바람직하게는 투여 시작 1일째를 의미한다. 또한, 1일 투여량의 증량으로서, 바람직하게는 1일당의 투여량의 2배량을 이용한다.
부하 투여를 행할 경우에는, 투여 시작 1일째에 1일당의 투여량의 2배량을 이용하는 것이 바람직하다.
7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 이의 약학적으로 허용되는 염으로서, 약리학적으로 허용되는 염인 한 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 말레산, 푸말산, 숙신산, 말산, 말론산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 타르타르산 등의 유기산과의 염, 또는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 세슘, 크롬, 코발트, 구리, 철, 아연, 백금, 은 등의 금속과의 염을 들 수 있다. 이들 중, 안정성 및 폐 등으로의 이행률의 관점에서 특히 바람직하게는 염산염을 들 수 있다. 한편, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 특허문헌 1 또는 2에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
이상, 본 실시형태에 따르면, 신규한 호흡기 감염증 치료에 관한 기술을 제공할 수 있다. 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 특히 염산염에 대해서는, 호흡기(특히 폐)로의 조직 이행률이 현저하게 높고, 투여 후 신속하게 호흡기로 이행한다. 또한, 다른 퀴놀론 화합물과 비교해서, 특히 인간에 있어서 보다 우수한 호흡기로의 조직 이행률을 나타낸다.
예를 들면, 본 실시형태에 따른 치료제를 호흡기 감염증을 지닌 인간에게 투여한 때의 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 최고 혈장중 농도를 3㎍/㎖ 이하로 할 수 있다. 이때, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량은, 75㎎ 또는 그 2배량으로 할 수 있다.
또한, 바람직한 양상으로서 본 실시형태에 따른 치료제를 호흡기 감염증을 지닌 인간에게 투여한 때의 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 최고 혈장중 농도를 0.5 ㎍/㎖ 이상 1.5㎍/㎖ 이하로 할 수 있고, 보다 바람직한 양상으로서, 최고 혈장중 농도를 0.7 ㎍/㎖ 이상 1.2㎍/㎖ 이하로 할 수 있다. 이때, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량은, 75㎎으로 할 수 있다.
따라서, 다른 약제와 비교해서 적은 투여량으로도 폐조직 중 등에 있어서의 병소에 대한 약효를 기대할 수 있으므로, 부작용의 저감, 복용 용이한 소형의 제제화, 내성균 출현의 저지 등을 기대할 수 있다.
또한, 본 실시형태의 치료제는, 퀴놀론 내성균 등의 약제 내성을 획득한 균을 기인균으로 하는 호흡기 감염증에 대해서도 우수한 치료 효과를 나타낸다.
게다가, 본 실시형태의 치료제는 내성균의 출현 빈도도 다른 퀴놀론 화합물과 비교해서 낮다.
따라서, 본 실시형태에 따르면, 유효성 및 안전성이 보다 우수한 호흡기 감염증 치료제의 제공이 가능해진다.
실시예
이하에 실시예를 제시하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 이들 실시예에 의해서 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[참고예 1-1] 6,7- 다이플루오로 -1-(2- 플루오로에틸 )-8- 메톡시 -1,4- 다이하이 드로-4- 옥소[2- 14 C 1 ]퀴놀린 -3- 카복실산 에틸 에스터(화합물 A-1)
Figure 112017098549018-pct00002
3-(2,4,5-트라이플루오로-3-메톡시)페닐-3-옥소프로판산 에틸(1397.4㎎, 5.06m㏖), 무수 아세트산(13.4㎖) 및 트라이에틸오쏘[14C]폼에이트(293mCi, 851㎕, 758㎎, 5.05m㏖, 밀도 0.891g/㎖)의 혼합물(반응액)을, 질소 분위기 하, 1시간 가열·환류에 제공했다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 톨루엔(17㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을, 회전 증발기를 이용해서 감압 농축시켰다. 잔사에 톨루엔(17㎖)을 첨가하고, 회전 증발기를 이용해서 감압 농축을 행하였다. 이 조작을, 4회 반복하여, 황색의 오일 생성물을 얻었다.
얻어진 오일 생성물인 잔사에 다이메틸설폭사이드(13.4㎖), 2-플루오로에틸아민 염산염(1259.84㎎, 12.7m㏖) 및 탄산칼륨(1745.4㎎, 12.6m㏖)을 첨가하여, 반응액으로 했다. 반응액을 질소 분위기 하, 47℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에, 탄산칼륨(1752.9㎎, 12.7m㏖)을 첨가하고, 78℃에서 1시간 교반 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물(50.5㎖) 및 아세톤(8.4㎖)을 첨가한 후, 실온에서 20분, 0℃에서 30분 교반을 행하였다. 석출물을 여과해서 취하고, 물-아세톤 혼합액(물:아세톤=6:1)(5㎖)으로 2회 세정했다. 얻어진 고형물을 감압 건조시키고, 조질의 생성물 1286.8㎎을 얻었다.
얻어진 조질의 생성물에, 에탄올(24㎖)을 첨가하고, 질소 분위기 하, 고형물이 완전히 용해될 때까지 가열 환류를 행하였다. 서서히 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합 용액 중에 물(5㎖)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 20분 교반하고, 10 내지 15℃에서 30분 교반하였다. 석출물을 여과해서 취하고, 에탄올(1.6㎖)로 2회 세정했다. 고형물을 40℃에서, 질량이 일정해질 때까지 건조시켰다.
얻어진 고형물에, 에탄올(21.8㎖)을 첨가하고, 질소 분위기 하, 고형물이 완전히 용해될 때까지 가열 환류를 행하였다. 얻어진 용액을 서서히 실온으로 냉각시킨 후에, 10 내지 15℃에서 30분 교반하였다. 석출물을 여과해서 취하고, 에탄올(1.4㎖)로 2회 세정한 후, 35 내지 40℃에서 1시간 감압 건조를 행하였다. 이 조작을 더욱 2회 이상 반복하여, 14C-6,7-다이플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-1,4-다이하이드로-4-옥소[2-14C1]퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(화합물 A-1)를 878.97㎎(2.65m㏖, 153.8mCi, 수율 53%) 얻었다.
[참고예 1-2] 6,7- 다이플루오로 -1-(2- 플루오로에틸 )-8- 메톡시 -1,4- 다이하이드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카복실산 에틸 에스터(화합물 A-2)
Figure 112017098549018-pct00003
트라이에틸오쏘[14C]폼에이트 대신에, 트라이에틸오쏘폼에이트를 이용해서, 참고예 1-1과 마찬가지로, 6,7-다이플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-1,4-다이하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(화합물 A-2)를 얻었다.
[참고예 2] 비스 ( 아세테이토 -O)-[6,7- 다이플루오로 -1-(2- 플루오로에틸 )-8- 메 톡시-4-옥소-1,4- 다이하이드로[2- 14 C 1 ]퀴놀린 -3- 카복실레이토 - O 3 , O 4 ]보론(화합물 B)
Figure 112017098549018-pct00004
붕산(954㎎, 15.4m㏖), 무수 아세트산(8.4㎖) 및 염화아연(7.1㎎, 0.05m㏖)의 혼합액(반응액)을 질소 분위기하 실온에서 10분 교반하였다. 반응액에 화합물 A-1(878㎎, 2.65m㏖) 및 화합물 A-2(400㎎, 1.22m㏖)를 첨가하였다. 반응액을 질소 분위기 하, 55℃에서 2시간 교반하였다. 30℃로 냉각 후, 반응액에 아세톤(6.3㎖)을 첨가하였다. 물(44.5㎖)과 암모니아 수용액(28% w/w)(7.7㎖)의 혼합 용액에, 0℃에서 교반하면서, 얻어진 아세톤 혼합액을 쏟아 부었다. 혼합액을 0℃에서 30분 교반한 후에, 석출한 백색 고체를 여과해서 취하고, 물(1㎖)로 2회 세정했다. 얻어진 고형물을 65℃에서 감압 건조시켜, 조질의 생성물 1549.6㎎(143.2mCi)을 얻었다.
얻어진 조질의 생성물에 아세톤(6.3㎖)을 첨가하고, 질소 분위기 하, 고형물이 완전히 용해될 때까지 가열 환류를 행하였다. 서서히 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합액중에 아이소프로필 에터(6.3㎖)를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 15분 교반하고, 10℃에서 30분 교반하였다. 석출물을 여과해서 취하고, 아세톤:다이아이소프로필에터 혼합액(1:2)(2㎖)으로 2회 세정했다. 65℃에서 감압 건조를 행하고, 화합물 B를 1532.82㎎(3.56m㏖, 수율 92%) 얻었다.
[참고예 3] 7-[(3S,4S)-3-{( 사이클로프로필아미노 ) 메틸 }-4- 플루오로피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-(2- 플루오로에틸 )-8- 메톡시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로[2- 14 C 1 ]퀴놀린 -3- 카복실산 염산염(화합물 C)
Figure 112017098549018-pct00005
(3R,4S)-3-사이클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘(880㎎, 3.81㏖), 트라이에틸아민(2.9㎖, 2.1g, 20.8m㏖) 및 다이메틸설폭사이드(14.9㎖)의 혼합물(반응액)을, 질소 분위기 하, 실온에서 10분 교반하였다. 해당 반응액에, 참고예 2에서 조제한 화합물 B(1489.2㎎, 3.46m㏖)를 첨가하고, 질소 분위기 하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30㎖), 물(30㎖), 2㏖/ℓ수산화 나트륨 수용액(3.0㎖, 6.00m㏖)을 첨가하고, 실온에서 5분 교반한 후, 분액시켰다. 수층을 아세트산에틸(30㎖)로 2회 세정한 후, 합한 유기층을 물(30㎖), 포화 식염수(30㎖)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시켰다.
잔사에 2-프로판올(30㎖), 2 ㏖/ℓ 염산(7.7㎖, 15.4m㏖)을 첨가해서 반응액으로 하고, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액에 2-프로판올(14.8㎖)을 추가하고, 60℃에서 45분 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 0℃에서 30분 교반하였다. 석출물을 여과해서 취하고, 2-프로판올(1.5㎖)로 3회 세정했다. 감압 건조를 행하여, 조질의 생성물 843.53㎎을 얻었다.
얻어진 조질의 생성물에, 에탄올(30㎖) 및 물(2.6㎖)을 첨가하였다. 해당 용액을 97℃에서 25분 교반한 후, 1분에 약 1℃의 속도로, 25℃가 될 때까지 냉각시켰다. 용액을 약 25℃에서 30분 교반하고, 빙랭 하 1시간 교반하였다. 석출물을 여과해서 취하고, 에탄올(3㎖)로 2회 세정하고, 50℃에서 건조시켰다. 또 모액도 감압 농축 후, 50℃에서 건조시켰다.
여과물(569.2㎎, 47mCi, 82.6 μCi/㎎), 모액 농축물(228.3㎎, 17.9mCi, 78.4 μCi/㎎) 및 화합물 D(383.8㎎)를, 에탄올(42㎖) 및 물(3.6㎖)을 이용해서 합쳤다. 얻어진 혼합물을 고형물이 완전히 용해될 때까지 질소 분위기하 80℃에서 교반하였다. 혼합액을, 1분에 1℃의 속도로, 39 내지 40℃가 될 때까지 서서히 냉각시켰다. 혼합액을 30분간 39℃로 유지시킨 후, 1분에 1℃의 속도로, 23℃까지 서서히 냉각시켰다. 혼합액을 30분간 실온에서 유지시킨 후, 빙랭하 45분간 유지시켰다. 석출물을 여과해서 취하고, 에탄올(3㎖)로 2회 세정하여, 백색 고체를 얻었다. 감압 건조시켜, 화합물 C를 얻었다.
ESI MS(positive） m/z:440(M+H)+, 442(M+H)+
[참고예 4] 7-[(3S,4S)-3-{( 사이클로프로필아미노 ) 메틸 }-4- 플루오로피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-(2- 플루오로에틸 )-8- 메톡시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로퀴놀린 -3-카 복실 산 염산염(화합물 D)
특허문헌 2의 실시예 1의 방법에 따라서, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 염산염(화합물 D)을 합성했다. 또, 이하의 시험예에 있어서 기재하는 화합물 D의 사용량은 유리체 환산한 값이다.
[시험예 1] 조직내 농도(래트 경구 투여)
화합물 C(10.83㎎/㎏)을 절식 하의 SD계 래트에 단일 경구 투여(용매: 물)하고, 투여 후 1, 6, 24시간 후에, 폐조직 및 혈장을 채취했다. 폐조직은 건조 후에 시료 연소 장치(샘플 산화제: 모델 307, 퍼킨엘머사(PerkinElmer), 유리 바이알: 20㎖, 휘톤 인더스트리즈사(Wheaton Industries), 이산화탄소 흡수제: Carbo-Sorb 8㎖, 퍼킨엘머사, 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail): Permafluor 12㎖, 퍼킨엘머사)에서 처리하고, 방사능 농도를 측정했다. 혈장은 미디-바이알(midi-vial)(8㎖, 퍼킨엘머사)에 분취하고, 신틸레이션 칵테일(Ultima Gold) 6㎖를 첨가해서 방사능 농도를 측정했다. 방사능 농도는 액체 신틸레이션 카운터(scintillation counter)(Tri-Carb 2500TR 또는 2700TR, 퍼킨엘머사)를 이용해서 측정했다(평균치, n=3).
결과를 표 1에 나타낸다.
조직 중 방사능 농도(㎍ eq./㎖ 또는 g)
1시간 6시간 24시간
농도 조직 이행률* 농도 조직 이행률* 농도 조직 이행률*
혈장 2.79 - 0.815 - 0.0294 -
폐 10.3 3.7 2.44 3.0 0.0541 1.9
* 조직 이행률이란 폐 조직 중 방사능 농도를 혈장중 방사능 농도로 나누어서 얻어진 값을 나타낸다.
표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 화합물 C는, 투여 후 신속하게 폐조직으로 이행되어, 투여 후 1시간에는, 폐로의 조직 이행률이 「3.7」로 매우 높은 값을 나타냈다.
이 값은, 시타플록사신의 「2.7」(수컷 래트 단일 경구 투여 후 0.5시간의 폐조직 이행률)(그레이스비트(Gracevit)(등록상표) 정제 50㎎ 및 그레이스비트(등록상표) 과립 10%의 인터뷰 폼(interview form)으로부터), 또한, 오플록사신의 「2.7」 (래트 경구 투여 후 1.0시간의 폐조직 이행률)(타리비드(Tarivid)(등록상표) 정제 100㎎의 인터뷰 폼으로부터) 등, 시판품인 퀴놀론 제제와 비교해도 높은 값인 것을 알 수 있다.
[시험예 2] 조직내 농도(인간 경구 투여)
화합물 D의 폐내 이행성의 검토를 목적으로, 문헌(Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Feb. 2010, pp. 866-870)의 방법을 참고로 해서 단일 경구 투여 시의 폐조직(폐포 상피 피복액, 폐포 매크로파지) 중, 및 혈장 중의 약물 농도를 측정했다.
구체적으로는 아래와 같이 행하였다. 우선, 건강한 성인 남성을 대상으로 해서, 화합물 D(75㎎)를 단일 경구 투여했다. 투여 후 1, 2, 4, 6, 24시간 후에, 기관지폐포 세정액의 채취 및 채혈을 대상에 실시했다. 채취 및 채혈은, 각 채취 시간에 대해서 6예씩 행하였다. 기관지폐포 세정액은 원심분리를 행하여, 폐포 상피 피복액과 폐포 매크로파지 중의 약물 농도 측정용 검체로 분리하고, 각각의 폐조직 검체 중 및 혈장 중의 약품 농도를 LC/MS/MS를 이용해서 측정했다. 각 투여 후 시간의 혈장 중 약물 농도에 대한 폐조직 중 약물 농도의 비의 평균치를 폐조직 이행률로서, 표 2에 나타낸다.
조직 이행률
1시간 2시간 4시간 6시간 24시간
폐포 상피 피복액 22.5 18,4 16.5 15.2 15.0
폐포 매크로파지 31.9 18.5 21,9 56.4 38.0
표 2와 같이, 화합물 D의 인간 폐조직으로의 이행률은, 폐포 상피 피복액에서 대 혈장 중 농도비 15.0 내지 22.5, 폐포 매크로파지에서 18.5 내지 56.4로 모두 극히 높다. 화합물 D는 인간의 호흡기 감염증의 병소에 고농도로 도달하여, 병소 중의 원인균에 대하여 강력한 항균작용을 발휘할 수 있으므로, 호흡기 감염증 치료약으로서 특히 우수한 것을 알 수 있다.
또한, 투여 개시로부터 1시간 후의 조직 이행률에 착안하면, 화합물 D의 조직 이행률은 폐포 상피 피복액에 있어서는 22.5, 폐포 매크로파지에 있어서는 31.9로 현저하게 높은 값을 나타낸다. 화합물 D는, 투여 후 1시간이라고 하는 단기간에, 신속하게 폐조직 내의 병소로 이행되는 점에서, 감염 후의 초기 살균이 중요한 호흡기 감염증의 치료에 있어서 특별히 우수하다.
또, 레보플록사신의 인간 조직 이행률은, 기관지폐포 세정액에서 1.1 내지 3.0(투여 후 0.5 내지 8시간)이며, 폐 매크로파지에서 4.1 내지 18.9(투여 후 0.5 내지 24시간)이다(크라비트(Cravit)(등록상표) 정제 250㎎, 500㎎, 및 크라비트(등록상표) 과립 10% 인터뷰 폼으로부터). 또한, 가레녹사신(garenoxacin)의 인간 조직 이행률은, 폐포 상피 피복액에서 0.95± 0.41(투여 후 2.5 내지 3.5시간)이며, 폐 매크로파지에서 11.15± 8.16(투여 후 2.5 내지 3.5시간)이다(제니낙스(Geninax)(등록상표) 정제 200㎎ 인터뷰 폼으로부터). 또한, 목시플록사신(moxifloxacin)의 인간 조직 이행률은, 기도 분비액에서 6.78(투여 후 3시간)이며, 폐 매크로파지에서 18.59(투여 후 3시간)이다(아벨록스(Avelox)(등록상표) 정제 400㎎ 인터뷰 폼으로부터). 이들로부터, 화합물 D의 조직 이행률은, 시판품인 퀴놀론 제제와 비교해도 극히 높은 값인 것을 알 수 있다.
폐조직으로의 이행률이 높다고 하는 성질은, 적은 투여량으로도, 폐조직 중 병소에 대한 약효를 기대할 수 있는 점에서 우수하다. 본 성질을 살려서 1일당의 투여량을 다른 퀴놀론 화합물에 비해서 낮게 설정할 수 있으므로, 부작용의 저감이 가능한 것이 시사된다.
또 폐조직으로의 이행률이 높은 것으로, 병소 부위에의 고농도의 도달을 확보할 수 있고, 내성균의 출현 저지에의 공헌도 시사된다.
이들 이점은, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 호흡기 감염증에 대한 유효성에 기여한다.
또한, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 인간에게 투여했을 때, 투여 개시로부터 1시간 후의 전술한 화합물의 폐포 상피 피복액으로의 조직 이행률이 10 이상인 감염증 치료제를 구성할 수 있는 것을 이해할 수 있다. 바람직하게는, 투여 개시로부터 1시간 후의 폐포 상피 피복액으로의 조직 이행률이 10 이상 50 이하이며, 보다 바람직하게는 1시간 후의 폐포 상피 피복액으로의 조직 이행률이 15 이상 40 이하이다.
[시험예 3] 폐렴 구균의 효소 저해 활성
문헌[Antimicrob. Agents Chemother. 47: 77-81(2003)]에 따라서, 폐렴 구균 IID553 유래의 DNA 자이라제(gyrase)에 대한 화합물 D의 저해 활성을, Relaxed pBR322을 기질로 한 수퍼코일 형태(Supercoiled form) DNA의 생산량에 의거해 측정했다. 또 토포아이소머라제(Topoisomerase) IV에 대한 화합물 D의 저해 활성을, Kinetoplast DNA를 기질로 한 분리된 형태(Decatenated form) DNA의 생산량에 의거해서 측정했다. 마찬가지로, 레보플록사신(LVFX) 및 가레녹사신(VNX)에 대해서도 측정을 행하고, 결과를 비교했다. 결과를 표 3에 나타낸다. 또, 표 3 중의 50% 저해 농도(IC50)값은, 3회 측정한 결과의 평균치±SD를 의미한다.
약물 IC50값(㎍/㎖)
DNA 자이라제 토포아이소머라제 IV
화합물 D 6.0±0.2 1.3±0.3
LVFX 160±4.0 11±5
GRNX 36±2 2.2±0.5
폐렴 구균 유래의 효소 저해 활성에 관해서, 화합물 D는 레보플록사신 및 가레녹사신보다 우수한 것을 알 수 있다.
[시험예 4] 퀴놀론 내성 균주에 대한 항균력(시험관내)
화합물 D, 레보플록사신, 가레녹사신, 시프로플록사신(CPFX)에 대해서, 폐렴 구균의 퀴놀론 내성 균주에 대한 시험관내 항균활성을 CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute) 미량액체희석법에 준거해서 측정했다. 결과를 표 4에 나타낸다.
번
호		 균주명 변이 MIC(㎍/㎖)
gyrA parC 화합물 D LVFX GRNX CPFX
1 폐렴 구균 IID553 없음 없음 0.06 1 0.06 1
2 폐렴 구균 NF9884 없음 Ser79Tyr 0.125 2 0.125 2
3 폐렴 구균 CF9842 없음 Asp81Phe 0.06 2 0.125 2
4 폐렴 구균 SF9863 Ser81Phe 없음 0.06 2 0.25 2
5 폐렴 구균 GF9821 Ser81Tyr 없음 0.125 2 0.25 2
6 폐렴 구균 ST9941 Ser81Phe Ser79Phe 0.5 16 2 64
7 폐렴 구균 SN9981 Ser81Phe Asp83Tyr 0.25 16 1 32
표 4 중, 번호 1의 균주는 비퀴놀론 내성 균주(친주(parent strain))이며, 번호 2 내지 7의 균주는 퀴놀론 내성 균주이다. 다른 퀴놀론 화합물과 비교해서, 화합물 D는 퀴놀론 내성 균주에도 우수한 활성을 유지하는 것을 알 수 있다. 특히, 번호 6으로 한 균주(폐렴 구균 ST9941) 및 번호 7로 한 균주(폐렴 구균 SN9981)는, 2중 변이주이지만, 화합물 D는 다른 퀴놀론 화합물과 비교해서, 높은 활성을 나타내었다.
[시험예 5] 폐렴 구균에게 대한 항균력(시험관내)
화합물 D, 가레녹사신, 레보플록사신에 대해서, 폐렴 구균 마우스 감염주(폐렴 구균 KY-9)에 대한 시험관내 항균활성을 CLSI 미량액체희석법에 준거해서 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
균주명 MIC(㎍/㎖)
화합물 D GRNX LVFX
폐렴 구균 KY-9 0.06 0.03 1
[시험예 6] 폐내 균수
사이클로포스파마이드를 투여한 마우스의 폐 내에 폐렴 구균 KY-9를 7.4×105 CFU/마우스가 되도록 기도를 통해서 접종했다. 그 후, 약물(화합물 D, 레보플록사신 또는 가레녹사신)을 균 접종 2.9 내지 3.1시간 후, 17.3 내지 19.1시간 후 및 24.4 내지 26.1시간 후에 합계 3회, 피하 투여(SC) 또는 경구 투여(PO)했다. 최종 투여 16.5 내지 17.0시간 후의 폐내 균수를 측정했다. 결과를 도 1 및 도 2에 나타낸다.
또, 도 1 및 도 2 중에 기재되어 있는 「*」는, 비히클군에 대해서 p<0.05에서 유의차이가 확인된 것을, 「**」은, 비히클군에 대해서 p<0.001에서 유의차가 확인된 것을 의미한다(던네트(Dunnett)형의 다중비교 검정, 파라메트릭).
도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 화합물 D(6.3㎎ 및 25㎎/㎏)를 피하 투여한 경우, 용량 의존적으로 유의한 폐내 균수의 감소가 확인되었다. 한편, 가레녹사신의 경우, 6.3㎎/㎏의 피하 투여에서는 유의한 폐내 균수 감소는 확인되지 않고, 투여량을 올려서 25㎎/㎏으로 함으로써, 유의한 균수 감소가 확인되었다. 또, CFU란 집락 형성 단위의 약칭이며, 균량의 단위이다. Log CFU/폐란 폐 내 생균수를 의미한다. Log CFU/폐는 이하와 같이 해서 구하였다. 우선, 마우스로부터 적출한 폐를 균질화시켜 균액을 취득했다. 다음에, 적당히 희석시킨 균액을 한천평판배지 상에 도포하고, 배양을 행하였다. 출현한 집락수를 기초로 Log CFU/폐를 구하였다.
화합물 D와 가레녹사신의 치료 효과를, 25㎎/㎏ 투여군끼리 비교하면, 화합물 D가 102.6CFU/폐인 것에 대해서, 가레녹사신은, 105.5CFU/폐로 약 1000배 차이가 확인된다. 화합물 D의 폐렴 구균(폐렴 구균 KY-9)에 대한 최소 발육 저지 농도(MIC)는, 가레녹사신에 비해서 우수한 것은 아니지만(표 5 참조), 폐로의 조직 이행성이 우수한 화합물 D는, 가레녹사신 이상의 치료 효과를 발휘하는 것을 알 수 있다.
또, 레보플록사신은, 100㎎/㎏을 피하 투여해도, 유의한 폐내 균수의 감소는 확인되지 않았다.
도 2는 경구 투여한 경우의 폐내 균수의 그래프이다. 피하 투여의 경우와 마찬가지로, 화합물 D의 치료 효과는, 가레녹사신 및 레보플록사신보다도, 우수한 것을 알 수 있다.
시험예 3 내지 6으로부터는, 화합물 D의 폐렴 구균에 대한 우수한 효과가 이해될 수 있고, 화합물 D가 폐렴 구균을 기인균으로 하는 질환의 치료제로서 유효한 것을 알 수 있다. 폐렴 구균을 기인균으로 하는 질환으로서, 인두염, 후두염, 편도염, 급성기관지염, 폐렴 또는 만성호흡기 병변의 2차 감염 등의 호흡기 감염증 이외에, 부비강염 또는 중이염 등의 이비과계 질환을 들 수 있다.
그 때문에, 본 발명의 하나의 양상으로서, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 인두염, 후두염, 편도염, 급성기관지염, 폐렴, 만성호흡기 병변의 2차 감염, 부비강염 및 중이염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2가지 이상의, 폐렴 구균을 기인균으로 하는 감염증 치료제도 들 수 있다.
[시험예 7] 임상분리주에 대한 항균력(시험관내)
화합물 D, 가레녹사신, 레보플록사신에 대해서, 폐렴 구균, 모락셀라 카타랄리스, 인플루엔자균의 각 임상분리주에 대한 시험관내 항균활성을 CLSI 미량액체희석법 또는 CLSI 한천평판희석법에 준거해서 측정했다. MIC90값은, 측정한 전체 균주 중 90%의 균주의 생육이 저해되는 최소의 농도로 하였다. 결과를 표 6에 나타낸다.
균주명 및 균주수 MIC90(㎍/㎖)
화합물 D GRNX LVFX
PSSP1 )(26균주) 0.06 0.06 1
PCG-저감수성, 폐렴구균(22균주) 0.06 0.06 1
모락셀라 카타랄리스2 ) (26균주) 0.06 0.015 0.03
인플루엔자균3 )(26균주) 0.06 0.015 0.03
1) PSSP란 페니실린-내성 폐렴 구균을 의미한다.
2) 암피실린 비감수성 균주: 7균주, 암피실린 감수성 균주: 19균주
3) 암피실린 비감수성 균주: 2균주, 암피실린 감수성 균주: 24균주
[시험예 8] AUC 및 Cmax
일본인 건강한 성인 남성 6가지 예에 화합물 D를 1일 1회, 7일간, 75㎎/일에 반복 경구 투여한 때의 혈장 중의 화합물 D의 농도를 HPLC법을 이용해서 측정하여, 약물동태 파라미터를 구하였다.
화합물 D의 투여 7일째에 있어서의 최고 혈장중 농도(Cmax)는 0.998 ㎍/㎖, 혈장 중 농도 곡선하 면적(AUC)은 20.6 ㎍·h/㎖였다. 이 값은, 가레녹사신 또는 레보플록사신의 Cmax, AUC와 비교해서, 현저하게 낮다. 예를 들면 가레녹사신의 경우, 1일 투여량인 400㎎을 이용해서 반복 투여 시험을 행한 결과, Cmax는 11.06 ㎍/㎖, AUC는 110.9 ㎍·h/㎖이다(일본 화학요법학 잡지 제55권 제S-1호, 95-115). 또한, 레보플록사신의 경우, 1일 투여량인 500㎎을 이용해서 반복 투여 시험을 행한 결과, Cmax는 6.32 ㎍/㎖, AUC는 49.67 ㎍·h/㎖이다(일본 화학요법학 잡지 제57권 제S-2호, 1-10).
[시험예 9] 임상효과
화합물 D의 시중폐렴에 대한 유효성을 검토하기 위해서, 시중 폐렴환자를 대상으로 한 임상 시험을 실시했다. 시중 폐렴환자 50가지 예에 화합물 D를 1일 1회, 7일간, 75㎎/일로 반복 경구 투여하고, 투여 종료 7일 후의 임상효과(치유율)를 판정했다. 임상시험은 「호흡기 감염증에 있어서의 신규항균약의 임상평가법(제2판)」의 시중폐렴환자에게 대한 평가 부분(34페이지 내지 38페이지)에 준거해서 실시했다.
화합물 D의 임상효과(치유율)는 90.0%였다. 이 값은 가레녹사신 및 레보플록사신의 임상효과와 동등하다.
예를 들면 가레녹사신의 경우, 1일 투여량인 400㎎을 이용해서 세균성 폐렴환자를 대상으로 한 임상시험을 행한 결과, 임상효과는 94.9%이다(일본 화학요법학회잡지 제55권 제S-1호,127-142). 또한, 레보플록사신의 경우, 1일 투여량인 500㎎을 이용해서 시중폐렴, 만성호흡기 병변의 2차 감염 및 급성기관지염환자를 대상으로 한 임상시험을 행한 결과, 임상효과는 89.3%이다(일본 화학요법학회잡지 제57권 제S-2호, 20-32).
시험예 7 내지 9의 결과로부터, 화합물 D는, 가레녹사신 및 레보플록사신에 비해서, MIC가 낮은 것은 아니지만(시험예 7), 혈중 농도가 낮아도(시험예 8 참조), 가레녹사신 및 레보플록사신과 마찬가지의 우수한 호흡기 감염증 치료 효과를 발휘하고 있는 것을 알 수 있다(시험예 9).
표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 D는 인간 폐로의 이행성이 극히 우수하다. 그 때문에, 낮은 혈중 농도에서도 높은 치료 효과를 발휘할 수 있다. 다른 제제와 비교해서 높은 혈중 농도를 필요로 하지 않으므로, 화합물 D의 투여량을 억제하는 것이 가능해서, 부작용의 저감 효과, 복용 용이한 소형의 제제화를 기대할 수 있다.
[시험예 10] 내성균 출현 빈도
황색 포도상 구균(S. aureus) ATCC29213 , 폐렴 구균 ATCC49619 및 대장균 ATCC25922의 화합물 D, 레보플록사신, 가레녹사신 및 시프로플록사신에 대한 내성균의 출현 빈도를 검토했다. 각 균주에 대한 MIC값을 기준으로, 그 4, 8 및 16배 농도(4×MIC, 8×MIC 및 16×MIC)의 약물 존재 하에 약 70시간 배양한 때의 내성균 출현 빈도를 검토했다.
또, 황색 포도상 구균 ATCC29213은 황색 포도상 구균이며, 폐렴 구균 ATCC49619는 폐렴 구균이며, 대장균 ATCC25922는 대장균이다. 대장균은 만성 기도감염증의 주요원인 미생물로서 알려져 있다.
또한, 내성균 출현 빈도는 각 약제 농도의 한천배지 상에 출현한 집락수를 출발 접종균수로 나누어서 산출했다. 결과를 표 7에 나타낸다.
Figure 112017098549018-pct00006
화합물 D에 대해서는 평가를 행한 3종의 균 모두에 대해서 내성균의 출현이 확인되지 않았다.
한편, 레보플록사신에 대해서는 대장균 ATCC25922에서, 가레녹사신에 대해서는 황색 포도상 구균ATCC29213에서 내성균이 출현했다. 시프록사신에 대해서는 3종 모두에 대해서 내성균이 출현했다.
이상의 결과로부터, 화합물 D는 전술한 다른 퀴놀론 화합물과 비교해서 내성균이 출현하기 어려운 것이 시사되었다.
[시험예 11] 황색 포도상 구균의 효소 저해 활성
문헌[Antimicrob. Agents Chemother. 45: 3544-3547 (2001)]에 따라서, 화합물 D의 황색 포도상 구균 및 퀴놀론 내성 황색 포도상 구균 유래의 DNA 자이라제에 대한 저해 활성을, Relaxed pBR322을 기질로 한 수퍼코일 형태 DNA의 생산량에 의거해서 측정했다. 또 토포아이소머라제 IV에 대한 저해 활성을, Kinetoplast DNA를 기질로 한 분리된 형태 DNA의 생산량에 의거해서 측정했다. 해당 측정은 시험예 3과 마찬가지 방법으로 행하였다. 마찬가지로, 시프록사신, 레보플록사신 및 가레녹사신에 대해서도 측정을 행하고, 결과를 비교했다.
결과를 표 8 및 표 9에 나타낸다.
약물 IC50값(㎍/㎖)
DNA 자이나제 퀴놀론 내성 DNA 자이나제
화합물 D 1.7±0.4 17±3
CPFX 25±5 >1200
LVFX 16±6 1300±100
GRNX 11±1 420±80
IC50값: 3회 측정한 평균값 또는 평균값 ± SD
약물 IC50값(㎍/㎖)
토포아이소머라제 IV 퀴놀론 내성 토포아이소머라제 IV
화합물 D 0.72±0,06 2.8±0.3
CPFX 1.8±0.7 69±7
LVFX 2.8±0.9 86±19
GRNX 1.9±0.6 27±1
IC50값: 3회 측정한 평균값 또는 평균값 ± SD
표 8 및 표 9로부터, 황색 포도상 구균 유래의 DNA 자이라제 및 토포아이소머라제 IV에 대한 화합물 D의 저해 효과는, 각 효소가 퀴놀론 내성 균주에 유래하는지의 여부에 관계없이 다른 화합물보다 높은 것이 이해될 수 있다.
또한, 퀴놀론 비내성 균주 유래의 효소에 대한 저해 효과와 퀴놀론 내성 균주 유래의 효소에 대한 저해 효과의 비교로부터, 이들 효소에 대한 화합물 D의 저해 활성은, 다른 화합물과 비교해서 퀴놀론 내성 변이의 영향을 받기 어려운 것이 시사되었다.
[시험예 12] 퀴놀론 내성 균주에 대한 항균력(시험관내)
화합물 D, 레보플록사신, 가레녹사신, 시프로플록사신에 대해서, 황색 포도상 구균의 퀴놀론 내성 균주에 대한 시험관내 항균활성을 CLSI 한천평판희석법 또는 CLSI 미량액체희석법에 준거해서 측정했다.
결과를 표 10에 나타낸다.
Figure 112017098549018-pct00007
표 10으로부터, 다른 퀴놀론 화합물과 비교해서, 화합물 D는 친주(퀴놀론 비내성 균주)에 부가해서 퀴놀론 내성 균주에도 우수한 활성을 유지하고 있는 것을 알 수 있다. 고도 퀴놀론 내성 황색 포도상 구균(4th step grlA, gyrA, grlA, gyrA 4중 변이주)에 대한 화합물 D의 MIC는 2 ㎍/㎖이며, 다른 퀴놀론 화합물과 비교해서 16배 이상 강한 역가(potency)(작용 강도)가 확인되었다.
본 실시형태에 따르면, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 신규한 호흡기 감염증의 치료제를 제공하는 것이 가능하여, 산업상 유용하다.

Claims (13)

  1. 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 폐렴 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폐렴 치료제가 인간의 폐렴 치료제인, 폐렴 치료제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 폐렴의 기인균이 포도상 구균속(Staphylococcus sp.)에 속하는 균, 연쇄구균속(Streptococcus sp.)에 속하는 균, 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 클레브시엘라속(Klebsiella sp.)에 속하는 균, 인플루엔자균(Haemophilus influenzae) 및 대장균(Escherichia coli)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, 폐렴 치료제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 폐렴의 기인균이 모락셀라 카타랄리스, 클레브시엘라속에 속하는 균, 인플루엔자균 및 대장균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, 폐렴 치료제.
  5. 제3항에 있어서, 상기 폐렴의 기인균이 연쇄구균속에 속하는 균 및 포도상 구균속에 속하는 균 중 어느 하나에 속하는 1종 또는 2종 이상의 균인, 폐렴 치료제.
  6. 제3항에 있어서, 상기 폐렴의 기인균이 약제내성인, 폐렴 치료제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량이 10㎎ 이상 250㎎ 이하인, 폐렴 치료제.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량이 75㎎ 또는 그 2배량인, 폐렴 치료제.
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  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018230686A1 (ja) * 2017-06-16 2018-12-20 杏林製薬株式会社 誤嚥性肺炎、肺化膿症又は肺膿瘍の治療剤
CA3067188A1 (en) * 2017-06-16 2018-12-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for aspiration pneumonia, lung suppuration, or lung abscess

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5173484A (en) * 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
ID16655A (id) * 1996-04-24 1997-10-30 Daiichi Seiyaku Co Turunan-turunan sikloalkilaminometilpirolidina
BR0308643A (pt) * 2002-03-18 2005-02-09 Kyorin Seiyaku Kk Composto do derivado do ácido piridobenzoxazina carboxìlico e agente antibacteriano contendo o mesmo
SI1666477T1 (sl) * 2003-09-10 2013-10-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derivati 7-(4-substituiran 3-ciklopropilaminometil-1-pirolidinil) kinolonkarboksilne kisline
DE102007027618A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Rehau Ag + Co Verfahren zur Vorbehandlung von zu lackierenden polymeren Oberflächen
WO2013006854A2 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Indiana University Research And Technology Corporation Compositions and methods for treating enterobacteriaceae
SA112330992B1 (ar) * 2011-11-10 2015-09-13 كيورين فارماسوتيكال كو.، ليمتد صورة متبلرة من 7-{(s4، s3)-3-[(سيكلو بروبيل أمينو) ميثيل]-4-فلورو بيروليدين-1-يل}-6-فلورو-1-(2-فلورو إيثيل)- 8-ميثوكسي-4-أوكسو-1، 4-داي هيدرو كينولين-3- حمض كربوكسيلي
JP6062422B2 (ja) * 2012-03-29 2017-01-18 杏林製薬株式会社 カプセル製剤
JP6349306B2 (ja) * 2013-04-25 2018-06-27 杏林製薬株式会社 錠剤

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