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KR102531217B1 - 피라졸의 제조 방법 - Google Patents

피라졸의 제조 방법 Download PDF

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KR102531217B1
KR102531217B1 KR1020177005786A KR20177005786A KR102531217B1 KR 102531217 B1 KR102531217 B1 KR 102531217B1 KR 1020177005786 A KR1020177005786 A KR 1020177005786A KR 20177005786 A KR20177005786 A KR 20177005786A KR 102531217 B1 KR102531217 B1 KR 102531217B1
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alkoxy
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비르기트 고켈
다니엘 젤링거
세바슈티안 죄르겔
미하엘 락크
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바스프 에스이
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Abstract

본 발명은 화학식 IV 의 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물을 적합한 시약, 예를 들어, 환원제, 유기금속성 시약 또는 친핵성 시약과 반응시킴으로써, 이것을 고리화하는 것을 포함하는, 화학식 V 의 피라졸 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 V 의 화합물은 피라졸 유래된 정제화학약품의 제조를 위한 다방면의 반응 도구이다. 본 발명은 또한 화학식 Va, Vb, Vc, 및 VI 의 피라졸 화합물에 관한 것이다.

Description

피라졸의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING PYRAZOLES}
본 발명은 하기 반응 순서에 따른 피라졸 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112017020659262-pct00001
특히, 본 발명은 화학식 V 의 피라졸 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 화학식 IV 의 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물을 적합한 시약, 예를 들어, 환원제, 유기금속성 시약 또는 친핵성 시약과 반응시킴으로써 이것을 고리화하는 단계 (단계 (c)) 를 포함한다. 본 방법은 β-위치 내에 이탈기를 함유하는 화학식 III 의 α,β-불포화 카르보닐 화합물을, 화학식 II 의 히드라존 화합물과 반응시킴으로써 화학식 IV 의 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물을 제조하는 단계 (단계 (b)), 및 화학식 I 의 카르보닐 화합물과 히드라진을 반응시킴으로써 화학식 II 의 상기 히드라존 화합물을 제조하는 단계 (단계 (a)) 를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 하기 반응 순서에 따라 특정한 4-치환된 피라졸 화합물을 활성화된 4-피라졸 카르복실산 유도체로 전환하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
Figure 112017020659262-pct00002
특히, 본 발명의 방법은 임의로 4-위치 내에 에스테르 기를 포함하는 화학식 Va 의 피라졸 화합물, 또는 4-위치 내에 시아노 기를 포함하는 화학식 Vb 의 피라졸 화합물을, 화학식 Vc 의 4-피라졸 카르복실산 화합물로 전환하는 단계 (단계 (d)) 를 추가로 포함할 수 있다. 게다가, 본 방법은 화학식 Vc 의 4-피라졸 카르복실산 화합물을 화학식 VI 의 활성화된 4-피라졸 카르복실산 유도체로 전환하는 단계 (단계 (e)) 를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 4-활성화된 피라졸 카르복실산 유도체를, 하기 반응에 따라, 살충 활성 화합물로서 공지된 4-피라졸 N-(헤트)아릴아미드 화합물로 전환하는 단계를 더욱 추가로 포함할 수 있다:
Figure 112017020659262-pct00003
특히, 본 방법은 화학식 VI 의 활성화된 4-피라졸 카르복실산 유도체를 화학식 VII 의 적합한 N-(헤트)아릴아민 화합물과 반응시켜, 화학식 VIII 의 4-피라졸 N-(헤트)아릴아미드 화합물을 산출하는 단계 (단계 (f)) 를 더욱 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 Va, Vb, Vc 및 VI 의 신규한 피라졸 화합물에 관한 것이다.
피라졸 화합물, 특히 4-피라졸 카르복실산 유도체, 예컨대 에스테르, 니트릴, 산 및 활성화된 산 유도체는 피라졸 유래된 정제화학약품의 제조를 위한 다방면의 중간체 화합물, 예컨대 약학 또는 농약 분야에서의 화합물이다. 특히 화합물은 특히 무척추 해충을 방제하는데 유용한 것으로 알려진, 피라졸 유도된 살충제, 예컨대 4-피라졸 N-(헤트)아릴아미드 화합물의 제조를 위한 다방면의 중간체 화합물이다 (WO 2009/027393, WO 2010/034737, WO 2010/034738, 및 WO 2010/112177 참고). 특히 관심이 있는 것은 피라졸 화합물 및 4-피라졸 카르복실산 유도체로서, 이것은 하나의 질소 원자에서 치환되고 임의로 또한 3- 및/또는 5-위치에서 치환되는데, 또한 상기 언급된 4-피라졸 아미드 화합물을 포함하는 피라졸 유도된 살충제가 종종 피라졸 부분 (이것은 그에 따라 치환됨) 을 포함하기 때문이다.
상기 관점에서, N-치환된 피라졸 화합물을 제조하고 임의로 추가로 이들을 피라졸 유도된 살충제로 전환하는 방법에 대한 필요성이 있다. N-치환된 피라졸 화합물의 제조를 동반하는 특정한 문제는 치환기가 피라졸 고리의 3- 및/또는 5-위치에 존재하는 경우, 특히, 치환기가 5-위치가 아닌 3-위치에 존재하는 경우, 치환기가 3-위치가 아닌 5-위치에 존재하는 경우, 또는 상이한 치환기가 3- 및 5-위치에 존재하는 경우, 위치선택성이다. 따라서, 3- 또는 5-위치 내에 치환기 또는 피라졸 고리의 3- 및 5-위치 내에 상이한 치환기를 갖는, N-치환된 피라졸 화합물을 위치선택적으로 제조하기 위한 방법에 대한 특정한 필요성이 있다. 살충제로서의 4-피라졸 N-(헤트)아릴아미드 화합물의 제조 관점에서, 이러한 방법은 특히 3- 또는 5-위치 내에 치환기 또는 피라졸 고리의 3- 및 5-위치 내에 상이한 치환기를 갖는, N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체를 위치선택적으로 수득하는데 적합해야만 한다.
N-치환된 피라졸 화합물의 원자의 넘버링은 통상 하기와 같다는 것을 유념한다.
Figure 112017020659262-pct00004
치환기의 위치는 동일한 번호에 의해 표시된다. 질소 원자에서의 치환기는 전형적으로는, 1-위치 내의 치환기 (이것이 비록 또한 적합할지라도) 로서보다 N-치환기로서 언급된다. N-치환된 피라졸 화합물의 2-위치, 즉 두번째 질소 원자는 전형적으로 미치환된다. 반대로, 3-, 4- 및 5-위치는 각각 치환될 수 있다.
원칙적으로, 3- 및/또는 5-치환된 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체의 제조를 위해 공지된 2 개의 방법이 있다.
첫째로, 이러한 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체는 β-위치 내에 이탈기를 함유하는 α,β-불포화 카르보닐 화합물, 예를 들어, α,β-불포화된 케톤과, 2 개의 질소 원자 중 하나에서 치환기를 갖는 히드라진 유도체를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 치환된 히드라진 유도체가, 이들의 친핵성 반응성에 있어서 종종 매우 유사한 2 개의 아미노 기를 포함한다는 사실을 고려하여, 히드라진 유도체의 치환된 질소 원자 또는 미치환된 질소 원자가 반응할 수 있기 때문에, 원하는 N-치환된 피라졸 화합물의 2 개의 위치이성질체 (regioisomer) 가 통상 수득된다. 치환된 히드라진 유도체가 염의 형태로 사용되는 반응은 예를 들어, JP 2007/326784, WO 2010/142628, 및 WO 2012/019015 에 이미 기재되어 있고, 모노-보호된 치환된 히드라진 유도체가 사용되는 반응은 WO 2012/019015 에 기재되어 있다. 그러나, 산출되는 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체의 3-/5-치환 패턴에 있어서 위치선택성 문제가 해결될 수 없었다.
두번째로, 3- 및/또는 5-치환된 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체는, β-위치 내에 이탈기를 함유하는 α,β-불포화 카르보닐 화합물, 예를 들어, α,β-불포화된 케톤을, 히드라진과 반응시킨 다음, 산출되는 피라졸 유도체를 N-알킬화함으로써 제조될 수 있다. 중간체로서 수득되는 피라졸 화합물의 호변이성으로 인해, 원하는 N-치환된 피라졸 화합물의 2 개의 위치이성질체가 통상 알킬화 시 수득된다. 이러한 반응 순서는 예를 들어, 문헌 Heterocycles 2000, 2775, Liebigs Analen der Chemie 1985, 794, 또는 Journal of Heterocyclic Chemistry 1985, 1109 에 기재되어 있다.
상이한 치환기로 3-치환된 또는 3- 및 5-치환된 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체를 위치선택적으로 제조하기 위한 방법은 Glorius et al. in Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 7790, 및 Green Chem. 2012, 14, 2193 에 공개되었다. 상기 방법은 에나민 화합물을 과량의 적합한 니트릴 화합물과, 화학량론적 (stochiometric) 또는 촉매적 양의 구리의 존재 하에 반응시킴으로써 수행된다.
상기 방법이 상이한 치환기로 3-치환된 또는 3- 및 5-치환된, N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체를 위치선택적으로 제공할지라도, 상기 방법은 구리가 중금속으로서 포함되고, 과량의 적어도 3 등가의 니트릴 화합물이 사용되어야 해서, 상기 방법이 환경 친화적이지 않고 경제적이지 않다는 점에서 불리하다. 게다가, 상기 방법은 니트릴 화합물로서 HCN 에 대해, 아마도 HCN 이 반응 조건 하에서 중합되어서, 상기 반응 도식에 따른 에나민 화합물과의 고리화 반응이 일어나지 않을 것이라는 이유에 대해 기재하지 않고 있다. 결과로서, 5-치환되나, 3-치환되지 않은 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체는 명백하게 Glorius et al 에 의해 기재된 방법에 따라 수득될 수 없다.
상기 관점에서, N-치환된 피라졸 화합물을 제조하고 임의로 이들을 피라졸 유도된 살충제로 추가로 전환하기 위한 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 특히, 예를 들어, 3- 및/또는 5-위치 내에 및/또는 4-위치 내에 치환된 N-치환된 피라졸 화합물 (이들 치환기는 동일 또는 상이, 바람직하게는 상이할 수 있음) 을 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이 목적이다.
3- 및/또는 5-치환된 N-치환된 피라졸 화합물을 위치선택적으로 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다. 특히, 상이한 치환기로 3-치환된, 5-치환된 또는 3- 및 5-치환된, 바람직하게는 3-치환된 것이 아닌 5-치환된, 다양한 N-치환된 피라졸 화합물에 대한 위치선택적 접근을 제공하는 것이 목적이다.
3- 및/또는 5-치환된, N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체, 예를 들어 에스테르 또는 니트릴을 위치선택적으로 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다. 특히, 상이한 치환기로 3-치환된, 5-치환된 또는 3- 및 5-치환된, 바람직하게는 3-치환된 것이 아닌 5-치환된, 다양한 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체에 대한 위치선택적 접근을 제공하는 것이 목적이다.
상기 목적과 관련하여, 손쉽고 값싸게 이용가능한 출발 재료로부터 수행될 수 있는 방법을 제공하는 것이 추가의 목적이다. 게다가, 서로 반응하는 반응물의 수율 및 양과 관련하여 경제적인 방법을 제공하는 것이 상기 목적과 연관된 목적이다. 게다가, 기술적 규모에 적합한 방법을 제공하는 것이 상기 목적과 연관된 목적이다.
자유 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 및 이의 활성화된 유도체 (상기 화합물은 바람직하게는 상이한 치환기로, 3- 및/또는 5-치환된, 예를 들어, 3-치환된, 5-치환된 또는 3- 및 5-치환된, 특히 바람직하게는 3-치환된 것이 아닌 5-치환됨) 의 제공을 추가로 허용하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다.
N-치환된 4-피라졸 아미드 (상기 피라졸 부분은 바람직하게는 상이한 치환기로, 3- 및/또는 5-치환된, 예를 들어, 3-치환된, 5-치환된 또는 3- 및 5-치환된, 특히 바람직하게는 3-치환된 것이 아닌 5-치환됨) 의 제공을 추가로 허용하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다.
게다가, N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체, 예를 들어 에스테르 또는 니트릴, N-치환된 4-피라졸 카르복실산 및 이의 활성화된 유도체 (이것은 각 경우 상이한 치환기로, 3- 및/또는 5-치환된, 예를 들어, 3-치환된, 5-치환된 또는 3- 및 5-치환된, 바람직하게는 3-치환된 것이 아닌 5-치환될 수 있음) 를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 특히, 이러한 피라졸 화합물이 특별하게 높은 살충 활성을 갖는 4-피라졸 N-(헤트)아릴아미드 화합물의 제조에 적합하기 때문에, 5-위치 내에 특정 N-치환기 및 특정 치환기를 갖지만, 3-위치 내에서 미치환된, N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체, N-치환된 4-피라졸 카르복실산 및 이의 활성화된 유도체를 제공하는 것이 목적이다.
상기 목적은 청구항 및 본원 하기에 상세히 기재된 방법 및 화합물에 의해 달성된다.
하나의 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 V 의 피라졸 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드의 제조 방법으로서:
Figure 112017020659262-pct00005
하기 화학식 IV 의 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물을,
Figure 112017020659262-pct00006
R6 기를 포함하는 시약과 반응시킴으로써 이것을 고리화하는 단계를 포함하는 제조 방법에 관한 것이다:
식 중,
R1 은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐 (식 중, C-원자는 미치환되거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있거나, 또는 1, 2, 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있음);
ORa, SRa, C(Y)ORc, S(O)mRd, S(O)mY1Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, 헤테로시클릴, 헤타릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐 및 아릴 (식 중, 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환될 수 있음) 로부터 선택되고;
R2 는 H, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있거나, 또는 1, 2, 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있음);
C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, 헤테로시클릴, 헤타릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐 및 아릴 (식 중, 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환될 수 있음) 로부터 선택되고;
R3 은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있거나, 또는 1, 2, 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있음);
ORa, SRa, C(Y)ORc, S(O)mRd, S(O)mY1Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, 헤테로시클릴, 헤타릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐 및 아릴 (식 중, 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환될 수 있음) 로부터 선택되고;
R4 및 R5 는 서로 독립적으로 H, NO2, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있거나, 또는 1, 2, 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있음);
C1-C10-할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C10-알킬 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 또는 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음);
C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, C(Y)NRiNReRf, C1-C5-알킬렌-ORa, C1-C5-알킬렌-CN, C1-C5-알킬렌-C(Y)ORc, C1-C5-알킬렌-NReRf, C1-C5-알킬렌-C(Y)NRgRh, C1-C5-알킬렌-S(O)mRd, C1-C5-알킬렌-S(O)mNReRf, C1-C5-알킬렌-NRiNReRf;
헤테로시클릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐, 헤타릴, 아릴, 헤테로시클릴-C1-C5-알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C5-알킬, C3-C10-시클로알케닐-C1-C5-알킬, 헤타릴-C1-C5-알킬, 아릴-C1-C5-알킬 (식 중, 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환될 수 있음);
기 -D-E
(식 중,
D 는 직접 결합, C1-C6-알킬렌, C2-C6-알케닐렌, 또는 C2-C6-알키닐렌 (상기 탄소 사슬은 Rn 으로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음) 이고,
E 는 N-Rl, O, 및 S (S 는 산화될 수 있음) 로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 비-방향족 3- 내지 12-원 카르보- 또는 헤테로사이클 (상기 카르보- 또는 헤테로사이클은 Rn 으로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음) 임);
및
기 -A-SOm-G
(식 중,
A 는 C1-C6-알킬렌, C2-C6-알케닐렌 및 C2-C6-알키닐렌 (상기 C-원자는 미치환될 수 있거나, 또는 Rp 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음) 이고,
G 는 C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-시클로알킬 (이것은 할로겐화될 수 있음) 임) 로부터 선택되고;
또는
R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3- 내지 12-원 비-방향족 카르보- 또는 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 N-Rl, O, 및 S (S 는 산화될 수 있음) 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 (상기 카르보- 또는 헤테로사이클은 Rj 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음);
R6 은 H, CN, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C2-알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐-C1-C2-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C2-알킬, 아릴, 아릴-C1-C2-알킬, 헤타릴, 헤타릴-C1-C2-알킬 (식 중, 탄소 사슬 또는 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음);
ORa, SRa, NReRf, 및
하기 일반식 (i) 의 기로부터 선택되고,
Figure 112017020659262-pct00007
Ra, Rb 는 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 아릴, 헤타릴, 아릴-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (상기 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환기로 치환될 수 있음) 로부터 선택되고;
Rc 는 H, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬메틸, C3-C10-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C10-알케닐, C2-C10-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 아릴, 헤타릴, 아릴-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (상기 6 개의 마지막에 언급된 라디칼 중의 고리는 미치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환기로 치환될 수 있음) 로부터 선택되거나; 또는
Rc 는 C(Y)O 기와 함께 염 [C(Y)O]-NR4 +, [C(Y)O]-Ma + 또는 [C(Y)O]-½Mea 2+ (식 중 Ma 는 알칼리 금속이고, Mea 는 알칼리 토금속임) 를 형성하고, 질소 원자에서의 치환기 R 은 서로 독립적으로 H, C1-C10-알킬, 페닐 및 페닐-C1-C4-알킬로부터 선택되고;
Rd 는 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 아릴, 헤타릴, 아릴-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (식 중, 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환기로 치환될 수 있음) 로부터 선택되고;
Re, Rf 는 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-할로알킬술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴-C1-C4-술포닐, 아릴, 아릴카르보닐, 아릴술포닐, 헤타릴, 헤타릴카르보닐, 헤타릴술포닐, 아릴-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (식 중, 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환기로 치환될 수 있음) 로부터 선택되거나; 또는
Re 및 Rf 는 이들이 결합하는 N 원자와 함께 고리 일원 원자로서 O, S 및 N 으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 또는 6-원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 미치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환기로 치환될 수 있고;
Rg, Rh 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 아릴, 헤타릴, 아릴-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고, 상기 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환기로 치환될 수 있고;
Ri 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 및 아릴-C1-C4-알킬로부터 선택되고, 상기 아릴 고리는 미치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환기로 치환될 수 있고;
Rj 는 할로겐, OH, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-할로알콕시, 벤질옥시, S(O)mRk, C3-C6-시클로알킬, 또는 N-Rl, O, 및 S (S 는 산화될 수 있음) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3- 또는 6-원 헤테로사이클이고, 상기 Rj 기는 미치환되거나, 또는 Rm 으로 부분적으로 또는 전체적으로 치환되고, 동일한 또는 인접한 고리 원자에 연결된 2 개의 기 Rj 는 함께 3- 또는 6-원 카르보- 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클은 N-Rl, O, 및 S (S 는 산화될 수 있음) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 사이클은 Rm 라디칼로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있으며;
Rk 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 또는 C3-C6-시클로알킬이고, 상기 사이클은 Rl 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있으며;
Rl 은 H, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬카르보닐, 또는 C1-C4-알콕시카르보닐이고;
Rm 은 할로겐, OH, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 또는 S(O)mRk 이고;
Rn 은 할로겐, CN, C(Y)ORc, C(O)NH2, NO2, C1-C2-알킬, C1-C4-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬리덴, 또는 S(O)mRo 이고, 2 개의 인접한 기 Rn 은 이들이 결합된 원자와 함께 N-Rl, O, 및 S (S 는 산화될 수 있음) 로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3- 내지 8-원 카르보- 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 상기 시클릭 Rn 부분은 할로겐, Ro, 또는 Rl 로 치환될 수 있고;
Ro 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, 또는 C1-C4-알콕시이고;
Rp 는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C2-알킬, C1-C2-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, 또는 C1-C2-할로알콕시이거나, 또는 2 개의 기 Rp 는 함께 3- 내지 6-원 카르보- 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 N-Rl, O, 및 S (S 는 산화될 수 있음) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고, 카르보- 또는 헤테로시클릭 고리는 미치환되거나, 또는 기 Rq 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환되며;
Rq 는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, 또는 C1-C4-할로알콕시이고;
Rr 및 Rs 는 서로 독립적으로 Rb, ORc1, 및 NRgRh 로부터 선택되고;
Rc1 은 C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬메틸, C3-C10-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C10-알케닐, C2-C10-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 아릴, 헤타릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 헤타릴-C1-C4-알킬이고 (상기 6 개의 마지막에 언급된 라디칼 중의 고리는 미치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환기로 치환될 수 있음);
Rt 는 H 또는 Ra 이고;
Rx 는 할로겐, CN, C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, S(O)mRd, S(O)mNReRf, C1-C5-알킬렌-NHC(O)ORc, C1-C10-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-할로알콕시카르보닐, C3-C6-시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤타릴, 아릴, C3-C6-시클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴옥시, 또는 아릴옥시이고, 상기 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 라디칼 Ry 로 치환될 수 있고;
Ry 는 할로겐, CN, C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 벤질옥시메틸, S(O)mRd, S(O)mNReRf, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-할로알콕시카르보닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐 및 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬로부터 선택되고;
Y 는 O 또는 S 이고;
Y1 은 O, S, 또는 N-R1a 이고;
R1a 는 H, C1-C10-알킬, C3-C12-시클로알킬, 아릴, 또는 헤타릴이고;
m 은 0, 1 또는 2 임.
바람직하게는, 화학식 IV 는 상기 화합물 그 자체를 포함할 뿐 아니라, 화학식 IV 의 화합물의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드도 포함하는 것으로 이해된다.
상기 정의된 방법은 화학식 V 의 다양한 N-치환된 피라졸 화합물을 제공하는데 적합하고, 이것은 추가로 전환되어 피라졸 유도된 살충제를 제공할 수 있다.
게다가, 놀랍게도 상기 방법이 3- 또는 5-치환된 또는 3- 및 5-위치에서 상이한 치환기로 치환된 다양한 N-치환된 피라졸 화합물을 위치선택적으로 제조하는데 적합하다는 것이 발견되었다. 특히, 화학식 IV 의 화합물의 치환 패턴은 산출된 N-치환된 피라졸 화합물의 치환 패턴을 미리정의하여, 위치선택성 문제가 완전히 회피될 수 있도록 한다. 화학식 IV 의 화합물은 N-치환된 피라졸 화합물의 3- 및/또는 5- 내 뿐 아니라 4-위치 내에 다양한 치환기가 실현될 수 있는 그러한 식으로 선택될 수 있다. 본 문맥에서, 또한 3- 또는 5-치환된 또는 3- 및 5-위치에서 상이한 치환기로 치환된 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체가, 본 발명에 따른 방법에 의해 위치선택적으로 수득될 수 있다는 것이 발견되었다.
본 발명은 화학식 V 의 N-치환된 피라졸 화합물을, 화학식 IV 의 화합물의 양을 기준으로 높은 수율로 제공한다.
게다가, 화학식 IV 의 화합물이 쉽고 저렴한 이용가능한 출발 재료로부터 수득될 수 있다는 것이 방법의 장점이다. 특히, 화학식 IV 의 화합물이 β-위치 내에 이탈기를 함유하는 화학식 III 의 α,β-불포화 카르보닐 화합물과, 화학식 II 의 히드라존 화합물을 반응시킴으로써 수득될 수 있다는 것이 장점이고, 화학식 III 의 α,β-불포화 카르보닐 화합물은 시판되거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 이용가능하고, 화학식 II 의 히드라존 화합물은 시판 이용가능한 화학식 I 의 카르보닐 화합물을 히드라진과 반응시킴으로써 쉽게 수득될 수 있다. 이것은 하기에 더욱 상세히 요약될 것이다. 화학식 I 의 카르보닐 화합물 및 화학식 III 의 α,β-불포화 카르보닐 화합물을 변화시킴으로써, 화학식 II, IV 및 V 의 다양한 화합물이 쉽게 수득될 수 있다.
게다가, 화학식 V 의 화합물은 피라졸 유도된 살충제로 추가로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 V 의 피라졸 화합물이 4-위치 내에 에스테르 또는 시아노 기를 가진 화학식 Va 또는 Vb 의 피라졸 화합물인 경우, 상기 화합물은 화학식 Vc 의 상응하는 4-피라졸 카르복실산 화합물로 쉽게 전환될 수 있다. 대안적으로는, 화학식 Vc 의 그러한 4-피라졸 카르복실산 화합물은 화학식 IV 의 적합한 화합물로부터 직접적으로 수득될 수 있다. 화학식 Vc 의 4-피라졸 카르복실산 화합물로부터, 화학식 VI 의 활성화된 4-피라졸 카르복실산 유도체가 표준 활성화 공정에 의해 수득될 수 있다. 화학식 VI 의 화합물은 화학식 VIII 의 4-피라졸 N (헤트)아릴아미드 화합물로 전환될 수 있고, 이것은 고도로 활성인 살충제를 나타낼 수 있다.
상기 관점에서, 본 발명의 특정한 바람직한 구현예는 화학식 IV 의 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물이
Figure 112017020659262-pct00008
화학식 III 의 α,β-불포화 카르보닐 화합물을
Figure 112017020659262-pct00009
화학식 II 의 히드라존 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 방법에 관한 것이다:
Figure 112017020659262-pct00010
(식 중,
X 는 이탈기이고,
R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같음).
게다가, 본 발명의 특정한 더욱 바람직한 구현예는 화학식 II 의 상기 히드라존 화합물이 화학식 I 의 카르보닐 화합물을
Figure 112017020659262-pct00011
히드라진 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조되는 방법에 관한 것이다:
(식 중, R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같음).
바람직하게는, 화학식 I, II, III 및 IV 는 화합물 그 자체를 포함하는 것 뿐 아니라, 상기 화합물의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드를 포함하는 것으로서 이해된다. 그러나, 질소 원자가 화합물에 존재하는 경우에는 N-옥시드도 물론 가능하다.
상기 관점에서, 본 발명의 특정한 바람직한 구현예는 추가로 화학식 V 의 화합물이 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물이고
Figure 112017020659262-pct00012
화학식 Va 또는 Vb 의 상기 화합물이 화학식 Vc 의 화합물로 전환되는 방법에 관한 것이다:
Figure 112017020659262-pct00013
,
(식 중, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 상기 정의된 바와 같고,
화학식 Va 중의 Rc 는 C1-C4-알킬 또는 아릴-C1-C4-알킬임).
바람직하게는, 화학식 Va, Vb 및 Vc 는 화합물 그 자체를 포함하는 것 뿐 아니라, 또한 상기 화합물의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드를 포함하는 것으로서 이해된다.
게다가, 본 발명의 특정한 바람직한 구현예는 화학식 Vc 의 화합물이 화학식 VI 의 화합물로 전환되는 방법에 관한 것이다:
Figure 112017020659262-pct00014
(식 중, X1 은 이탈기이고, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 상기 정의된 바와 같음).
X1 과 관련하여, X1 은 임의의 이탈기, 바람직하게는 아미드 커플링 반응에 적합한 이탈기일 수 있다는 것을 유념한다.
예를 들어, X1 은 펩티드 커플링 시약에 기반한 이탈기일 수 있다. 적합한 펩티드 커플링 시약은 문헌 Han et al. in Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467 에 기재되어 있다. 이와 관련하여, N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀 클로라이드 (BOP-Cl) 및 O-(7-아자벤조-트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 가 본 발명에 따라 바람직하다.
게다가, X1 은 활성 에스테르, 아지드 및 할로겐으로부터 선택되는 이탈기일 수 있다.
바람직하게는, X1 은 할로겐, N3, p-니트로페녹시, 및 펜타플루오로페녹시로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 할로겐, 예컨대 Cl 이다.
바람직하게는, 화학식 VI 은 또다시 화합물 그 자체를 포함하는 것 뿐 아니라, 상기 화합물의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드를 포함하는 것으로서 이해된다.
게다가, 본 발명의 특정한 더욱 바람직한 구현예는 화학식 VI 의 화합물을 화학식 VII 의 화합물과 반응시킴으로써,
Figure 112017020659262-pct00015
화학식 VI 의 상기 화합물이 화학식 VIII 의 화합물로
Figure 112017020659262-pct00016
전환되는 방법에 관한 것이다:
(식 중, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 상기 정의된 바와 같고,
U 는 N 또는 CRU 이고;
RP1, RP2, RP3, 및 RU 는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C3-할로알킬티오, C1-C4-알킬술피닐, C1-C3-할로알킬술피닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C3-할로알킬술포닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐 및 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬로부터 선택되고;
R1N 은 H, CN, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-할로시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-할로알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-할로알키닐, C1-C5-알킬렌-CN, ORa, C1-C5-알킬렌-ORa, C(Y)Rb, C1-C5-알킬렌-C(Y)Rb, C(Y)ORc, C1-C5-알킬렌-C(Y)ORc, S(O)2Rd, NReRf, C1-C5-알킬렌-NReRf, C(Y)NRgRh, C1-C5-알킬렌-C(Y)NRgRh, S(O)mNReRf, C(Y)NRiNReRf, C1-C5-알킬렌-S(O)2Rd, C1-C5-알킬렌-S(O)mNReRf, C1-C5-알킬렌-C(Y)NRiNReRf, 아릴, 헤테로시클릴, 헤타릴, 아릴-C1-C5-알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C5-알킬, 헤테로시클릴-C1-C5-알킬 또는 헤타릴-C1-C5-알킬이고, 식 중 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환될 수 있음).
바람직하게는, 화학식 VI 및 VIII 은 또다시 화합물 그 자체를 포함하는 것 뿐 아니라, 상기 화합물의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드를 포함하는 것으로서 이해된다.
또다른 양상에서, 본 발명은 화학식 Va 의 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드에 관한 것이다:
Figure 112017020659262-pct00017
(식 중,
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CH(CH3)2 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CHFCH3 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-CN-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-C(O)NH2-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 및 R5 는 함께 CH2CH2CF2CH2CH2 이고, R6 은 H 이고;
Rc 는 C1-C4-알킬 또는 아릴-C1-C4-알킬이고, 또는 Rc 는 C(O)O 기와 함께 염 [C(O)O]-NR4 +, [C(O)O]-Ma + 또는 [C(O)O]-½Mea 2+ (식 중 Ma 는 알칼리 금속이고, Mea 는 알칼리 토금속임) 를 형성하고; 질소 원자에서의 치환기 R 은 서로 독립적으로 H, C1-C10-알킬, 페닐 및 페닐-C1-C4-알킬로부터 선택됨).
또다른 양상에서, 본 발명은 화학식 Vb 의 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드에 관한 것이다:
Figure 112017020659262-pct00018
(식 중,
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CH(CH3)2 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CHFCH3 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-CN-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-C(O)NH2-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 및 R5 는 함께 CH2CH2CF2CH2CH2 이고, R6 은 H 임).
화학식 Va 및 Vb 의 화합물은 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 Vc 에 대한 전구체를 나타내며, 이것은 그 자체가 고도로 활성인 살충제인, 화학식 VIII 의 특정한 4-피라졸 N-(헤트)아릴아미드 화합물의 제조를 위한 다방면의 반응 도구를 나타낸다.
따라서, 또다른 양상에서, 본 발명은 화학식 Vc 의 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드에 관한 것이다:
Figure 112017020659262-pct00019
(식 중,
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CH(CH3)2 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CHFCH3 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-CN-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-C(O)NH2-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 및 R5 는 함께 CH2CH2CF2CH2CH2 이고, R6 은 H 임).
화학식 Vc 의 4-피라졸 카르복실산 화합물은 후속 아미드화 반응에 대해 쉽게 활성화될 수 있어, 화학식 VIII 의 4-피라졸 N-(헤트)아릴아미드 화합물을 산출할 수 있다.
따라서, 또다른 양상에서, 본 발명은 화학식 VI 의 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드에 관한 것이다:
Figure 112017020659262-pct00020
(식 중,
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CH(CH3)2 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CHFCH3 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-CN-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-C(O)NH2-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 및 R5 는 함께 CH2CH2CF2CH2CH2 이고, R6 은 H 이고;
X1 은 이탈기이고, 이것은 바람직하게는 할로겐, N3, p-니트로페녹시, 및 펜타플루오로페녹시로부터 선택되고, 이것은 특히 바람직하게는 Cl 임).
화학식 VI 의 화합물은 활성화된 종을 나타내고, 이것은 제자리에서 형성되거나 또는 화학식 Vc 의 4-피라졸 카르복실산 화합물의 활성화 후 단리되고, 이것은 이들을 적합한 N-(헤트)아릴아민과 반응시킴으로써 화학식 VIII 의 4-피라졸 N-(헤트)아릴아미드 화합물로 쉽게 전환될 수 있다.
본 발명의 추가의 구현예는 특허청구범위, 발명의 내용 및 실시예에서 찾을 수 있다. 상기 언급된 특징 및 본 발명의 주제에 하시 설명되는 것들이 각각의 제시된 조합에 적용될 뿐 아니라 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 다른 조합에 적용될 수 있다는 것으로 이해된다.
본 발명의 문맥에서, 사용되는 용어는 일반적으로 각각 하기와 같이 정의된다:
화학식 I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII 및 VIII 의 화합물의 문맥에서 용어 "본 발명에 따른 화합물(들)" 은 본원에 정의된 바와 같은 화합물(들) 뿐 아니라 이의 입체이성질체, 염, 호변체 또는 N-옥시드를 포함한다. 용어 "본 발명의 화합물(들)" 은 용어 "본 발명에 따른 화합물(들)" 과 등가로서 이해되어진다.
본 발명의 화합물의 N-옥시드는 오직, 화합물이 질소 원자를 함유하고, 이것이 산화될 수 있다면, 수득될 수 있다. 이것은 원칙적으로는 화학식 II, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII 및 VIII 의 화합물에 대한 경우이고, 반드시 화학식 I 및 III 의 화합물의 경우는 아니다. 따라서, 용어 "본 발명에 따른 화합물(들)" 은 상기 화합물이 N-옥시드의 형성을 허용할 것인 질소 치환기를 함유하지 않는 경우에는 화학식 I 및 III 의 화합물의 입체이성질체, 염 및 호변체 만을 포함할 것이다. N-옥시드는 원칙적으로는 표준 방법에 의해, 예를 들어, Journal of Organometallic Chemistry 1989, 370, 17-31 에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 화학식 V 의 화합물의 제조에 있어서 중간체 화합물 I, II, III 및 IV 가 N-옥시드의 형태로 존재하지 않는다는 것이 본 발명에 따라 바람직하다. 게다가, 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물을 화학식 Vc 의 화합물로 전환하는 것, 또는 화학식 Vc 의 화합물을 화학식 VI 의 화합물로 전환하는 것, 또는 화학식 VI 의 화합물을 화학식 VIII 의 화합물로 전환하는 것이 바람직한 경우, 화합물이 N-옥시드의 형태로 존재하지 않는 것이 또한 바람직하다. 한편, 특정한 반응 조건 하에서, N-옥시드가 적어도 중간에 형성되는 것을 피할 수는 없다.
화합물이 치환기 내에 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII 및 VIII 의 화합물의 입체이성질체가 존재할 것이다. 이 경우, 화합물은 하나 초과의 키랄 중심이 존재하는 경우, 상이한 거울상체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 것이다. 본 발명의 화합물은 모든 가능한 입체이성질체, 즉, 단일 거울상체 또는 부분입체이성질체, 뿐 아니라 이의 혼합물도 포함한다. 화학식 V 의 화합물과 관련하여, 치환기 R4, R5 및 R6 이 서로 상이한 경우, 일반식에 키랄 중심이 또한 존재한다는 것을 유념한다. 화학식 V 의 화합물이 화학식 IV 의 화합물로부터 제조되는 경우, 상기 키랄 중심은 새롭게 형성된다. 특히, 치환기 R4 및 R5 가 화학식 IV 의 화합물 내에 부착되어 있는 sp2-혼성 탄소 원자는 2 개의 면으로부터 R6 기를 포함하는 시약에 의해 공격될 수 있어, 원칙적으로는 2 가지 배열이 산출되는 sp3-혼성 탄소 원자에서 수득될 수 있다. 본 발명에 따른 방법에 따라 수득될 수 있는, 화학식 V, V:SI-A 및 V:SI-B 의 화합물의 2 개의 가능한 입체이성질체가 하기에 명시된다.
Figure 112017020659262-pct00021
유사한 입체이성질체가 또한 화학식 Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 의 화합물에 대해 가능하다. 따라서, 치환기 R4, R5 및 R6 이 서로 상이해서, 키랄 중심이 존재하는 경우, 본원에 사용되는 바와 같은 일반 화학식 V, Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 는 각 경우 상기 명시한 2 개의 입체이성질체와 유사한 2 개의 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 명확성을 이유로, 명세서 전반에 걸쳐 일반 화학식 V, Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 의 2 개의 입체이성질체 사이에 구별이 없다. 대신, -CR4R5R6 기는 3 차원 구조와 관련하여 임의의 표시 없이 묘사되나, -CR4R5R6 기가 R4, R5 및 R6 의 상이한 의미로 인해 키랄인 경우, 일반 화학식 V, Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 이 각 경우 두 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
화합물이 적어도 하나의 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유하는 경우 화합물의 E- 및 Z-이성질체가 존재할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물의 기하학적 이성질체가 통상 가능하다. 본 발명의 화합물은 모든 가능한 기하학적 이성질체, 즉, 단일 E- 또는 Z-이성질체 뿐 아니라 이의 혼합물도 포함한다. 화학식 II, III 및 IV 의 화합물과 관련하여, 탄소-탄소 이중 결합 및/또는 탄소-질소 이중 결합이 일반 화학식에 이미 존재하는 것을 유념한다. 각 경우 E- 및 Z-이성질체가 둘다 포함되는 것으로 의도되므로, 일반 화학식은 치환기에 대해 물결선으로 표시되는데, 이것은 하나의 sp2-혼성화 탄소 원자에서 2 개의 치환기가 각 위치에 존재할 수 있다는 것을 나타낸다. 화학식 II (즉, II:GI-A1 및 II:GI-B1), III (즉, III:GI-A2 및 III:GI-B2) 및 IV (즉, IV:GI-A1A2, IV:GI-B1A2, IV:GI-A1B2 및 IV:GI-B1B2) 의 화합물에 대한 가능한 E- 및 Z-이성질체는 하기에 명시된다.
Figure 112017020659262-pct00022
따라서, E- 및 Z-이성질체가 가능한 경우, 본원에 사용되는 바와 같은 일반 화학식 II, III 및 IV 는 각 경우 상기 명시된 바와 같은 모든 기하학적 이성질체를 포함하는 것으로 의도되며, 이것은 일반 화학식 내의 치환기에 대해 물결선으로 표시된다.
화학식 I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII 및 VIII 의 화합물의 호변체에는 케토-에놀 호변체, 이민-엔아민 호변체, 아미드-이미드 산 호변체 등이 포함된다. 이러한 호변이성은 예를 들어, 일반 화학식 I, II, III, IV 및 VIII (R1N 이 H 인 경우) 에 대해 가능하다. 화학식 I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII 및 VIII 의 화합물에 대해 정의되는 치환기에 따라, 추가의 호변체가 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 가능한 호변체를 포함한다.
산성 또는 염기성 뿐 아니라 반응 조건에 따라, 화학식 I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII 및 VIII 의 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 염은 전형적으로 화합물이 염기성 작용기 예컨대 아민을 갖는 경우, 화합물을 산과 반응시킴으로써, 또는 화합물이 산성 작용기 예컨대 카르복실산 기를 갖는 경우, 화합물을 염기와 반응시킴으로써 수득될 것이다. 예를 들어, 화학식 Vb 의 화합물에는 4-피라졸 카르복실산 염이 포함되고, 양이온은 염기로부터 파생되고, 이것과 함께 4-피라졸 카르복실산이 반응하여 음이온성 카르복실레이트를 산출한다. 카르복실산 기 COOH 가 카르복실레이트의 형태로 존재하는 경우, 상기 음이온은 [C(O)O]- 로서 언급될 수 있고, 음전하는 전형적으로 카르복실레이트 기의 2 개의 산소 원자에 대해 비편재화된다. 다른 한편, 산의 존재 하에서 아미노 기로부터 형성될 수 있는 암모늄 양이온의 양이온 전하는 전형적으로 비편재화되지 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 반응하는, 염기로부터 파생되는 양이온은 예를 들어, 알칼리 금속 양이온 Ma +, 알칼리 토금속 양이온 Mea 2+ 또는 암모늄 양이온 NR4 + 이고, 알칼리 금속은 바람직하게는 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고, 알칼리 토금속 양이온은 바람직하게는 마그네슘 또는 칼슘이고, 암모늄 양이온 NR4 + 의 치환기 R 은 바람직하게는 독립적으로 H, C1-C10-알킬, 페닐 및 페닐-C1-C2-알킬로부터 선택된다.
본 발명의 화합물과 함께 반응하는, 산으로부터 파생되는 음이온은 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드, 수소술페이트, 술페이트, 디히드로겐포스페이트, 수소포스페이트, 포스페이트, 니트레이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 헥사플루오로실리케이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤조에이트, 및 C1-C4-알칸산의 음이온, 바람직하게는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트이다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체의 형태일 수 있다. 화합물이 고체로서 존재하는 경우, 화합물은 비정형일 수 있고 또는, 하나 이상의 상이한 결정형 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 각각의 화합물의 상이한 결정형 형태 뿐 아니라 이의 비정형 또는 결정형 염의 혼합물을 포함한다.
변수의 상기 정의에 언급된 유기 부분은 - 예컨대 용어 할로겐 - 개별 기 일원의 개별 목록에 대한 집합적인 용어이다. 접두사 Cn-Cm 은 각 경우 기 내의 탄소 원자의 가능한 숫자를 나타낸다.
용어 "할로겐" 은 각 경우 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
본원 및 알킬아미노, 알킬카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 및 알콕시알킬의 알킬 부분에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬" 은 각 경우, 통상 1 내지 10 개의 탄소 원자, 종종 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, 2-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 및 1-에틸-2-메틸프로필이다.
본원 및 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 할로알킬티오, 할로알킬술포닐, 할로알킬술피닐, 할로알콕시 및 할로알콕시알킬의 할로알킬 부분에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬" 은 각 경우, 해당 기의 수소 원자가 할로겐 원자로 부분적으로 또는 전체적으로 대체되는, 통상 1 내지 10 개의 탄소 원자, 종종 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다. 바람직한 할로알킬 부분은 C1-C4-할로알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C3-할로알킬 또는 C1-C2-할로알킬, 특히 C1-C2-플루오로알킬 예컨대, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 등으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시" 는 각 경우, 산소 원자를 통해 결합되고 통상 1 내지 10 개의 탄소 원자, 종종 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부틸옥시, 2-부틸옥시, iso-부틸옥시, tert.-부틸옥시, 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시알킬" 은 1 개의 탄소 원자가 상기 정의된 바와 같이 통상 1 내지 4 개의, 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 라디칼에 의해 치환되는, 통상 1 내지 10 개의, 종종 1 내지 4 개의, 바람직하게는 1 내지 2 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 말한다. 예는 CH2OCH3, CH2-OC2H5, 2-(메톡시)에틸, 및 2-(에톡시)에틸이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알콕시" 는 각 경우, 해당 기의 수소 원자가 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 부분적으로 또는 전체적으로 대체되는, 1 내지 10 개의 탄소 원자, 종종 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 기를 나타낸다. 바람직한 할로알콕시 부분은 C1-C4-할로알콕시, 특히 C1-C2-플루오로알콕시, 예컨대 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로-에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오르에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬티오 "(알킬술파닐: 알킬-S-)" 는 황 원자를 통해 부착된, 1 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자 (= C1-C4-알킬티오), 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 알킬 기를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬티오" 는 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 부분적으로 또는 전체적으로 치환되는 상기 언급된 바와 같은 알킬티오 기를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬술피닐" (알킬술폭실: C1-C6-알킬-S(=O)-) 는 알킬 기 내의 임의의 위치에서 술피닐 기의 황 원자를 통해 결합된, 1 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자 (= C1-C4-알킬술피닐), 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 알킬 기 (상기 언급된 바와 같음) 를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬술피닐" 은 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 부분적으로 또는 전체적으로 치환되는 상기 언급된 바와 같은 알킬술피닐 기를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬술포닐" (알킬-S(=O)2-) 은 알킬 기 내의 임의의 위치에서 술포닐 기의 황 원자를 통해 결합된, 1 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자 (= C1-C4-알킬술포닐), 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 알킬 기를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬술포닐" 은 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 부분적으로 또는 전체적으로 치환되는 상기 언급된 바와 같은 알킬술포닐 기를 말한다.
용어 "알킬카르보닐" 은 카르보닐 기 (C=O) 의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 말한다.
용어 "할로알킬카르보닐" 은 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 부분적으로 또는 전체적으로 치환되는 상기 언급된 바와 같은 알킬카르보닐 기를 말한다.
용어 "알콕시카르보닐" 은 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬카르보닐 기를 말한다.
용어 "할로알콕시카르보닐" 은 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 부분적으로 또는 전체적으로 치환되는 상기 언급된 바와 같은 알콕시카르보닐 기를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐" 은 각 경우, 통상 2 내지 10 개의, 종종 2 내지 6 개의, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 단일 불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 비닐, 알릴 (2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2 프로펜-2-일, 메트알릴 (2-메틸프로프-2-엔-1-일), 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일, 2-에틸프로프-2-엔-1-일 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알케닐" 은 수소 원자가 할로겐 원자로 부분적으로 또는 전체적으로 대체되는 상기 언급된 바와 같은 알케닐 기를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알키닐" 은 각 경우, 통상 2 내지 10 개의, 종종 2 내지 6 개의, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 단일 불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에티닐, 프로파르길 (2-프로핀-1-일), 1-프로핀-1-일, 1-메틸프로프-2-인-1-일), 2-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 1-펜틴-1-일, 3-펜틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 1-메틸부트-2-인-1-일, 1-에틸프로프-2-인-1-일 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알키닐" 은 수소 원자가 할로겐 원자로 부분적으로 또는 전체적으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알키닐 기를 말한다.
본원 및 시클로알콕시 및 시클로알킬티오의 시클로알킬 부분에서 사용되는 바와 같은 용어 "시클로알킬" 은 각 경우 통상 3 내지 10 개 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 시클로지방족 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 나타낸다.
본원 및 할로시클로알콕시 및 할로시클로알킬티오의 할로시클로알킬 부분에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로시클로알킬" 은 각 경우, 수소 원자 중 적어도 하나, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5 개가 할로겐, 특히 불소 또는 염소로 대체되는, 통상 3 내지 10 C 원자 또는 3 내지 6 C 원자를 갖는 모노시클릭 시클로지방족 라디칼을 나타낸다. 예는 1- 및 2- 플루오로시클로프로필, 1,2-, 2,2- 및 2,3-디플루오로시클로프로필, 1,2,2-트리플루오로시클로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로시클로프로필, 1- 및 2-클로로시클로프로필, 1,2-, 2,2- 및 2,3-디클로로시클로프로필, 1,2,2-트리클로로시클로프로필, 2,2,3,3-테트라클로로시클로프로필, 1-,2- 및 3-플루오로시클로펜틸, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-디플루오로시클로펜틸, 1-,2- 및 3-클로로시클로펜틸, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-디클로로시클로펜틸 등이다.
용어 "시클로알콕시" 는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 말한다.
용어 "할로시클로알콕시" 는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 할로시클로알킬 기를 말한다.
용어 "시클로알킬티오" 는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 말한다.
용어 "할로시클로알킬티오" 는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 할로시클로알킬 기를 말한다.
용어 "시클로알킬알킬" 은 알킬 기, 예컨대 C1-C5-알킬 기 또는 C1-C4-알킬 기, 특히 메틸 기 (= 시클로알킬메틸) 를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 말한다.
본원 및 시클로알케닐옥시 및 시클로알케닐티오의 시클로알케닐 부분에서 사용되는 바와 같은 용어 "시클로알케닐" 은 각 경우, 통상 3 내지 10 개의, 예를 들어, 3, 또는 4 개의 또는 5 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3- 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 단일 불포화 비-방향족 라디칼을 나타낸다. 예시적 시클로알케닐 기는 시클로프로페닐, 시클로헵테닐 또는 시클로옥테닐을 포함한다.
본원 및 할로시클로알케닐옥시 및 할로시클로알케닐티오의 할로시클로알케닐 부분에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로시클로알케닐" 은 각 경우, 수소 원자 중 적어도 하나, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5 개가 할로겐, 특히 불소 또는 염소로 대체되는, 통상 3 내지 10 개의, 예를 들어, 3, 또는 4 개의 또는 5 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3- 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 단일 불포화 비-방향족 라디칼을 나타낸다. 예는 3,3-디플루오로시클로프로펜-1-일 및 3,3-디클로로시클로프로펜-1-일이다.
용어 "시클로알케닐옥시" 는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 시클로알케닐 기를 말한다.
용어 "할로시클로알케닐옥시" 는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 할로시클로알케닐 기를 말한다.
용어 "시클로알케닐티오" 는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 시클로알케닐 기를 말한다.
용어 "할로시클로알케닐티오" 는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 할로시클로알케닐 기를 말한다.
용어 "시클로알케닐알킬" 는 알킬 기, 예컨대 C1-C5-알킬 기 또는 C1-C4-알킬 기, 특히 메틸 기 (= 시클로알케닐메틸) 를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 시클로알케닐 기를 말한다.
용어 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릴" 은 일반적으로, 3 내지 12 개의, 바람직하게는 3 내지 8 개의 또는 5 내지 8 개의, 더욱 바람직하게는 5 또는 6 개의 탄소 원자를 포함하는, 3- 내지 12-원, 바람직하게는 3- 내지 8-원 또는 5- 내지 8-원, 더욱 바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭, 비-방향족 고리를 포함한다. 바람직하게는, 용어 "카르보사이클" 은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 및 시클로알케닐 기를 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬" 은 일반적으로, 3- 내지 8-원, 특히 6-원 모노시클릭 포화 헤테로시클릭 비-방향족 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 비-방향족 라디칼은 통상 고리 일원으로서 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하고, 고리 일원으로서 S-원자는 S, SO 또는 SO2 로서 존재할 수 있다.
용어 "헤테로시클로알케닐" 은 일반적으로, 3- 내지 8-원, 특히 6-원 모노시클릭 단일 불포화 헤테로시클릭 비-방향족 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 비-방향족 라디칼은 통상 고리 일원으로서 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하고, 고리 일원으로서 S-원자는 S, SO 또는 SO2 로서 존재할 수 있다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 은 일반적으로, 3- 내지 12-원, 바람직하게는 3- 내지 8-원 또는 5- 내지 8-원, 더욱 바람직하게는 5- 또는 6-원, 특히 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 비-방향족 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 비-방향족 라디칼은 통상 고리 일원으로서 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하고, 고리 일원으로서 S-원자는 S, SO 또는 SO2 로서 존재할 수 있다. 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 라디칼의 예는 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 티에타닐, 티에타닐-S-옥시드 (S-옥소티에타닐), 티에타닐-S-디옥시드 (S-디옥소티에타닐), 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 티올라닐, S-옥소티올라닐, S-디옥소티올라닐, 디히드로티에닐, S-옥소디히드로티에닐, S-디옥소디히드로티에닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 옥사티올라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,3- 및 1,4-디옥사닐, 티오피라닐, S.옥소티오피라닐, S-디옥소티오피라닐, 디히드로티오피라닐, S-옥소디히드로티오피라닐, S-디옥소디히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피라닐, S-옥소테트라히드로티오피라닐, S-디옥소테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐, S-디옥소티오모르폴리닐, 티아지닐 등을 포함한다. 고리 일원으로서 1 또는 2 개의 카르보닐 기를 또한 포함하는 헤테로시클릭 고리에 대한 예는 피롤리딘-2-오닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 옥사졸리딘-2-오닐, 티아졸리딘-2-오닐 등을 포함한다.
용어 "아릴" 은 통상 6 내지 14 개의, 바람직하게는 6, 10, 또는 14 개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 방향족 라디칼을 포함한다. 예시적인 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함한다. 페닐이 아릴 기로서 바람직하다.
용어 "헤타릴" 은 고리 일원으로서 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로방향족 라디칼을 포함한다. 5- 또는 6 원 헤테로방향족 라디칼의 예는 피리딜, 즉, 2-, 3-, 또는 4 피리딜, 피리미디닐, 즉, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 즉, 3- 또는 4-피리다지닐, 티에닐, 즉, 2- 또는 3-티에닐, 푸릴, 즉, 2- 또는 3-푸릴, 피롤릴, 즉, 2- 또는 3-피롤릴, 옥사졸릴, 즉, 2 , 3-, 또는 5-옥사졸릴, 이속사졸릴, 즉, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 티아졸릴, 즉, 2-, 3- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 즉, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 피라졸릴, 즉, 1-, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴, 즉, 1-, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 예를 들어, 2- 또는 5-[1,3,4]옥사디아졸릴, 4- 또는 5-(1,2,3-옥사디아졸)일, 3- 또는 5-(1,2,4-옥사디아졸)일, 2- 또는 5-(1,3,4-티아디아졸)일, 티아디아졸릴, 예를 들어, 2- 또는 5-(1,3,4-티아디아졸)일, 4- 또는 5-(1,2,3 티아디아졸)일, 3- 또는 5-(1,2,4-티아디아졸)일, 트리아졸릴, 예를 들어, 1H-, 2H- 또는 3H-1,2,3 트리아졸-4-일, 2H-트리아졸-3-일, 1H-, 2H-, 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴 및 테트라졸릴, 즉, 1H- 또는 2H-테트라졸릴을 포함한다. 용어 "헤타릴" 은 또한 고리 일원으로서 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 비시클릭 8 내지 10-원 헤테로방향족 라디칼을 포함하고, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리는 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 라디칼에 융합된다. 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 라디칼에 융합된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리의 예는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사지닐, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 푸리닐, 1,8-나프티리딜, 프테리딜, 피리도[3,2 d]피리미딜 또는 피리도이미다졸릴 등을 포함한다. 상기 융합된 헤타릴 라디칼은 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리의 임의의 고리 원자를 통해 또는 융합된 페닐 부분의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴옥시", "헤타릴옥시", "아릴옥시" 및 "페녹시" 는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴, 헤타릴 및 아릴, 및 페닐을 말한다.
용어 "헤테로시클릴술포닐", "헤타릴술포닐", "아릴술포닐", 및 "페닐술포닐" 은 각각, 술포닐 기의 황 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴, 헤타릴 및 아릴, 및 페닐을 말한다.
용어 "헤테로시클릴카르보닐", "헤타릴카르보닐", "아릴카르보닐", 및 "페닐카르보닐" 은 각각, 카르보닐 기 (C=O) 의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴, 헤타릴 및 아릴, 및 페닐을 말한다.
용어 "헤테로시클릴알킬" 및 "헤타릴알킬" 은 각각, C1-C5-알킬 기 또는 C1-C4-알킬 기, 특히 메틸 기 (= 헤테로시클릴메틸 또는 헤타릴메틸, 각각) 를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 또는 헤타릴을 말한다.
용어 "아릴알킬" 및 "페닐알킬" 은 각각, C1-C5-알킬 기 또는 C1-C4-알킬 기, 특히 메틸 기 (= 아릴메틸 또는 페닐메틸) 를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 아릴 및 페닐을 말하고, 예는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 등을 포함한다.
용어 "아릴알콕시" 및 "벤질옥시" 는 각각, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 아릴알킬 및 페닐-C1-알킬을 말한다.
용어 "알킬렌", "시클로알킬렌", "헤테로시클로알킬렌", "알케닐렌", "시클로알케닐렌", "헤테로시클로알케닐렌" 및 "알키닐렌" 은 상기 정의된 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐 및 알키닐을 말하고, 각각, 이들은 각각의 기의 2 개의 원자를 통해, 바람직하게는 2 개의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되어, 이들은 분자의 두 부분 사이의 링커를 나타낸다.
용어 "시클릭 부분" 은 본 발명의 화합물에 존재하고, 상기 정의되는 임의의 시클릭 기, 예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 카르보사이클, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 헤타릴 등을 말할 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII 및 VIII 의 화합물의 변수, 및 이들의 하위변종의 바람직한 구현예와 관련되어 하기에 제시된 표시는 그 자체 뿐 아니라 바람직하게는 서로의 조합 뿐 아니라 본 발명에 따른 방법 및 화합물에 관련한 것에서 유효하다.
상기 이미 지시된 바와 같이, 본 발명은 하나의 구현예에서 화학식 IV 의 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물을 R6 기를 포함하는 시약과 반응시킴으로써, 상기 화합물을 고리화하는 단계를 포함하는, 화학식 V 의 피라졸 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예는 화학식 IV 의 화합물의 제조 및 일반 화학식 V, 특히 Va, Vb, 및 Vc 에 놓인 특정 화합물의 추가의 전환에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 V 의 화합물이 상기 및 본원에 이하에 기재된 바와 같은 단계 (a) I -> II, (b) II +III -> IV, 및 (c) IV -> V 를 포함하는 순서에 따라 수득될 수 있다는 사실의 관점에서, 그리고 화학식 V 의 화합물이, 예를 들어, 화학식 Va 및 Vb 의 화합물로서 제공되는 경우, 상기 및 본원에 이하에 기재된 바와 같은 단계 (d) Va 또는 Vb -> Vc, (e) Vc -> VI, 및 (f) VI + VII -> VIII 를 포함하는 순서에 따라 추가로 전환될 수 있다는 사실의 관점에서, 화학식 V 의 화합물에 대해 바람직한 치환기는 또한 이의 전구체 I, II, III 및 IV 에 대해서도 바람직할 것이고, 단 치환기가 존재한다면, 동일한 치환기가 또한 화합물에 대해 바람직할 것이고, 이것은 화학식 Va, Vb 및 Vc 의 화합물, 즉, 화학식 VI 및 VIII 의 화합물로부터 수득가능하며, 단 치환기가 존재한다.
치환기 R1 은 화학식 V 의 화합물의 피라졸 고리의 4-위치 내에 존재한다. 치환기 R1 은 또한 화학식 V 의 화합물의 전구체 III 및 IV 에 존재한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R1 은
H, 할로겐, CN, NO2, C1-C10-알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있음),
C(Y)ORc, S(O)mRd, S(O)mY1Rd, C3-C12-시클로알킬, 아릴, 또는 헤타릴 (식 중, 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환될 수 있음) 이고;
식 중, Rc 는 H, C1-C4-알킬 또는 아릴-C1-C4-알킬이고, 또는 Rc 는 C(Y)O 기와 함께 염 [C(Y)O]-NH4 +, [C(Y)O]-Ma + 또는 [C(Y)O]-½Mea 2+ (식 중 Ma 는 알칼리 금속이고, Mea 는 알칼리 토금속임) 를 형성하고;
Rd 는 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, 아릴 또는 헤타릴이고;
Y 는 O 이고;
Y1 은 O 또는 NR1a 이고, 식 중 R1a 는 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, 아릴 또는 헤타릴이다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, R1 은 CN 또는 C(Y)ORc 이고, Y 는 O 이고, Rc 는 C1-C4-알킬 또는 벤질, 바람직하게는 에틸 또는 tert-부틸이다.
R1 은 C(Y)ORc 이고, 식 중 Y 는 O 이고, Rc 는 C1-C4-알킬 또는 아릴-C1-C4-알킬인, 또는 Rc 가 C(O)O 기와 함께 염 [C(O)O]-NR4 +, [C(O)O]-Ma + 또는 [C(O)O]-½Mea 2+ (식 중 Ma 는 알칼리 금속이고, Mea 는 알칼리 토금속임) 을 형성하고; 질소 원자에서 치환기 R 이 H, C1-C10-알킬, 페닐 및 페닐-C1-C4-알킬로부터 서로 독립적으로 선택되는 화학식 V 의 화합물은, 화학식 Va 의 화합물로서 언급된다.
Figure 112017020659262-pct00023
화학식 Va 의 화합물에 상응하는 화학식 V 의 화합물이 본 발명에 따라 바람직하다. 화학식 Va 의 화합물은 본 발명의 방법에 따라 화학식 IV 의 화합물로부터 직접 수득될 수 있고, 이들은 화학식 Vc 의 화합물로 쉽게 전환되어, 화학식 VI 의 활성화된 화합물을 통해 화학식 VIII 의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 화학식 V 의 화합물은 화학식 Va 의 화합물이며, 식 중 Rc 는 C1-C4-알킬 또는 아릴-C1-C4-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬 또는 벤질이다.
R1 이 CN 인 화학식 V 의 화합물은 화학식 Vb 의 화합물로서 언급된다.
Figure 112017020659262-pct00024
화학식 Vb 의 화합물에 상응하는 화학식 V 의 화합물이 본 발명에 따라 바람직하다. 화학식 Vb 의 화합물은 본 발명의 방법에 따른 화학식 IV 의 화합물로부터 직접 수득될 수 있고, 이들은 화학식 Vc 의 화합물로 쉽게 전환되어 화학식 VI 의 활성화된 화합물을 통해 화학식 VIII 의 화합물을 제조할 수 있다.
R1 이 C(Y)ORc 이고, Y 가 O 이고, Rc 가 H 인 화학식 V 의 화합물은, 화학식 Vc 의 화합물로서 언급된다.
Figure 112017020659262-pct00025
화학식 Vc 의 화합물에 상응하는 화학식 V 의 화합물이 본 발명에 따라 바람직하다. 특정한 상황에서, 화학식 Vc 의 화합물은 본 발명의 방법에 따라 화학식 IV 의 화합물로부터 직접 수득될 수 있다. 그러나, 화학식 IV 의 화합물의 에스테르 또는 니트릴 기로서 표시되는 카르복실산 기로의 고리화를 수행하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 화학식 Vc 의 화합물은 또한 상기 기재된 바와 같은 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 Vc 의 화합물은 이후 화학식 VIII 의 4-피라졸 N-(헤트)아릴아미드 화합물의 제조를 위한 다방면의 반응 도구를 나타내는데, 이들이 후속 아미드화 반응에 대해 쉽게 활성화되어, 화학식 VIII 의 4-피라졸 N-(헤트)아릴아미드 화합물을 산출할 수 있기 때문이다.
치환기 R2 는 화학식 V, Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 의 화합물의 피라졸 고리의 5-위치 내에 존재한다. 게다가, 치환기 R2 는 화학식 V 의 화합물의 전구체 III 및 IV 내에 존재한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R2 는
C1-C10-알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있음),
C3-C12-시클로알킬, 아릴, 또는 헤타릴 (식 중, 3 개의 마지막 언급된 라디칼은 미치환될 수 있거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환될 수 있음) 이다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, R2 는 C1-C4-알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 또는 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있음) 이다.
R2 가 CH3, CH2CH3 또는 플루오로메틸인 것이 더 더욱 바람직하고, R2 가 CH3, CF2H 또는 CF3 인 것이 특히 바람직하다.
치환기 R3 은 화학식 V, Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 의 화합물의 피라졸 고리의 3-위치에 존재한다. 게다가, 치환기 R3 은 화학식 V 의 화합물의 전구체 III 및 IV 에 존재한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R3 은
H, C1-C10-알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있음),
C3-C12-시클로알킬, 아릴, 또는 헤타릴 (식 중, 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환될 수 있음) 이다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, R3 은 H 이다.
상기 이미 지시된 바와 같이, 본 발명에 따른 방법은 3- 또는 5-치환된 또는, 3- 및 5-위치에서 상이한 치환기로 치환된 N-치환된 피라졸 화합물을 위치선택적으로 제조하기 이해 특히 유리하다. 따라서, R3 및 R2 이 서로 상이한 화학식 V 의 화합물이 특히 바람직하다. R3 및 R2 중 하나가 H 이고, 다른 하나가 H 와는 상이한 것이 특히 바람직하다. 대안적으로는, R3 및 R2 가 둘다 H 와 상이하고, 서로 상이한 것이 바람직할 수 있다.
R3 이 H 와 상이하고, R2 가 H 인 화학식 V 의 화합물은, 3-치환된 N-치환된 피라졸 화합물로서 이해되고, 화학식 V.3-R3 subst.5-H (식 중, R3 subst 는 H 가 아닌, R3 에 대해 정의된 치환기를 말함) 의 화합물로서 언급된다.
R3 이 H 이고, R2 가 H 와 상이한 화학식 V 의 화합물은, 5-치환된 N-치환된 피라졸 화합물로서 이해되고, 화학식 V.3-H.5-R2 subst (식 중, R2 subst 는 H 가 아닌, R2 에 대해 정의된 치환기를 말함) 의 화합물로서 언급된다.
R3 및 R2 가 H 와 상이하고, 서로 상이한 화학식 V 의 화합물은, 3- 및 5-치환된 N-치환된 피라졸 화합물로서 이해되고, 식 중 3- 및 5-위치 내의 치환기는 서로 상이하다. 이러한 화합물은 화학식 V.3-R3 subst.5-R2 subst (식 중, R3 subst 는 H 가 아닌, R3 에 대해 정의된 치환기를 말하고, R2 subst 는 H 가 아닌, R2 에 대해 정의된 치환기를 말하며, 단, R3 subst 및 R2 subst 는 서로 상이함) 의 화합물로서 언급된다. 화합물을 하기에 명시한다.
Figure 112017020659262-pct00026
R2 및 R3 에 대한 의미, 즉, R3 및 R2 중 하나는 H 이고 다른 하나는 H 가 아닌 것, 또는 R3 및 R2 가 둘다 H 와 상이하고, 서로 상이한 것이 또한, 전구체 III 및 IV 에 대해 뿐 아니라 화학식 Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 의 화합물에 대해 바람직하다.
화학식 V.3-H.5-R2 subst 의 화합물 및 화학식 III, IV, Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 의 유사하게 치환된 화합물이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
치환기 R4 및 R5 가 화학식 I, II, IV, V, Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 의 화합물에 존재한다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서,
R4 는 C1-C10-알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있음), 및
C3-C10-시클로알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환될 수 있음) 로부터 선택되고;
R5 는 C1-C10-알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있음), 및
C3-C10-시클로알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환될 수 있음) 로부터 선택된다.
본 구현예의 더욱 바람직한 구현예에서,
R4 는 C1-C4-알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있거나, 또는 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있고, 식 중 Rx 는 CN 및 C(O)NH2 로부터 선택됨), 및
C3-C6-시클로알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환될 수 있고, 식 중 Ry 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 로부터 선택됨) 로부터 선택되고;
R5 는 C1-C4-알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있거나, 또는 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있고, 식 중 Rx 는 CN 및 C(O)NH2 로부터 선택됨), 및
C3-C6-시클로알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환될 수 있고, 식 중 Ry 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 로부터 선택됨) 로부터 선택된다.
본 구현예의 더 더욱 바람직한 구현예에서,
R4 는 C1-C4-알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있거나, 또는 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있고, 식 중 Rx 는 CN 및 C(O)NH2 로부터 선택됨), 및
C3-C6-시클로알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환될 수 있고, 식 중 Ry 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 로부터 선택됨) 로부터 선택되고;
R5 는 C1-C4-알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있거나, 또는 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있고, 식 중 Rx 는 CN 및 C(O)NH2 로부터 선택됨), 및
C3-C4-시클로알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환될 수 있고, 식 중 Ry 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 로부터 선택됨) 로부터 선택된다.
R4 및 R5 가 서로 상이한 것이 본 발명의 본 구현예에 따라 특히 바람직하다. 예를 들어, R5 는 C1-C2-알킬 (이것은 미치환됨), 또는 C3-C4-시클로알킬 (이것은 미치환됨) 일 수 있는 반면, R4 는 C1-C4-알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 또는 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있거나, 또는 CN 및 C(O)NH2 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있음), 또는 C3-C6-시클로알킬 (이것은, 바람직하게는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환될 수 있음) 일 수 있다.
가장 바람직하게는, R5 는 CH3 인 반면, R4 는 C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, 또는 C3-시클로알킬이고, 시클로알킬 기는 바람직하게는 CN 및 C(O)NH2 로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된다. R5 및 R4 의 적합한 조합은 따라서, 예를 들어, CH3/i-Pr 또는 CH3/1-CN-cC3H4 일 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서,
R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3- 내지 12-원 비-방향족 카르보사이클 (이것은 Rj 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음) 을 형성한다.
본 구현예의 더욱 바람직한 구현예에서,
R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3- 내지 12-원 비-방향족, 포화 카르보사이클 (이것은 Rj 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있고, Rj 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 로부터 선택됨) 을 형성한다.
본 구현예의 더 더욱 바람직한 구현예에서,
R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 비-방향족, 포화 카르보사이클 (이것은 Rj 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있고, Rj 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 로부터 선택됨) 을 형성한다.
R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 카르보사이클 (이것은 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화됨, 바람직하게는 불소화됨) 을 형성하는 것이 본 발명의 상기 구현예에 따라 특히 바람직하다. 따라서, R4 및 R5 가 함께, 예를 들어, -CH2CH2CF2CH2CH2- 를 나타낼 수 있다.
치환기 R6 은 화학식 V, Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 의 화합물 및 시약 내에 존재하며, 이것과 화학식 IV 의 화합물이 반응하여, 화학식 V 의 화합물을 산출한다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, R6 은 H, CN 및 C1-C2-플루오로알킬로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 R6 은 H, CN, CHF2 및 CF3 으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는, R6 은 H 이다.
R6 이 H 인 화학식 V 의 화합물은 화학식 V.R6-H 의 화합물로서 언급될 수 있다.
화학식 V.R6-H 의 화합물 및 화학식 Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 의 유사하게 치환된 화합물이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
R6 이 H 인 화학식 V.3-H.5-R2 subst 의 화합물, 즉, 화학식 V.3-H.5-R2 subst.R6-H 의 화합물 및 화학식 III, IV, Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 의 유사하게 치환된 화합물이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
상기 이미 지시된 바와 같이, 화학식 IV 의 화합물의 치환기 R4 및 R5 및 R6 이 서로 상이한 경우, 키랄 중심은 화학식 IV 의 화합물과 R6 기를 포함하는 시약을 반응시킴으로써 화학식 V 의 화합물의 형성시 형성될 수 있다. 3 개의 치환기 R4, R5 및 R6 중 2 개 이상이 일치하는 경우, 화학식 V 의 화합물의 형성시 키랄 중심이 형성되지 않을 것이다. R4, R5 및 R6 이 서로 상이하여, 키랄 중심이 형성되도록 하는 것이 본 발명에 따라 특히 바람직하다. 키랄 중심이 형성되는 경우, 키랄 중심의 2 가지 가능한 배열이 동일한 양으로 형성되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 V 의 화합물의 형성은 통상 입체선택적이지 않으나, 2 개의 가능한 입체이성질체의 혼합물, 바람직하게는 라세믹 화합물이 수득된다. 키랄 중심이 화학식 V 의 화합물의 -CR4R5R6 기에 존재하는 경우, 일반 화학식 V 는 따라서 바람직하게는 2 개의 가능한 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 화합물 내에 추가의 키랄 중심이 존재하지 않는 경우, 입체이성질체는 거울상체이고, 그렇지 않으면 입체이성질체는 부분입체이성질체일 수 있다. 동일한 고려사항이 또한 일반 화학식 Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 에 적용된다.
화학식 IV 의 화합물과 반응하여 화학식 V 의 화합물을 산출하는 R6 기를 포함하는 시약과 관련하여, 하기를 유념한다.
R6 이 H 인 것에 대해, 시약이 "시약─R6" 의 형태로 존재하고, H 를 수소화물로서 전달하는 것이 바람직하다. 특정한 상황에서, 시약이 H 를 수소 라디칼로서 전달하는 것이 또한 바람직할 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, R6 기로서 H 를 포함하는 시약은 환원제이다. 바람직하게는, 환원제는 하기로부터 선택된다:
(ia) 붕소 및 알루미늄의 복합 수소화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 이온성 수소화물 주게,
(ib) 디히드로겐 (이것은 특히 바람직하게는 금속 촉매와 조합으로 사용됨), Hantzsch 에스테르, 1,4-디히드로벤졸, 이소프로판올, 포름산, 및 암모늄 포르메이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비-이온성 수소화물 주게, 및
(ic) 전자 주게 (이것은 양자와 조합으로 사용됨), 전자는 캐소드 또는 Li, Na, K, Mg, Zn, Fe 및 Al 로부터 선택되는 금속에 의해 증여된다.
이온성 수소화물 주게는 하기에 기재되고, 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
용어 "이온성" 이 "이온성 수소화물 주게" 가 이온성 구조를 갖는다는 것을 나타냄에도 불구하고, 이온성 수소화물 주게는 주로 R6, 즉, 공유 결합된 H 를 포함하는 시약의 그룹에 속하고, 따라서 화학식 IV 의 화합물과 반응할 수 있는 "시약-H" 로서 언급될 수 있다. 그러나, 이온성 구조는 그럼에도 불구하고 이온성 수소화물 주게 내에 존재하는데, 공유 결합된 H 를 포함하는 시약이 그 자체가 이온성, 바람직하게는 음이온성, 즉, "[시약-H]-" 의 형태이기 때문에, 시약은 전형적으로 염 "Ct+[시약-H]-" 의 형태로 제공되고, 식 중 Ct+ 는 양이온, 예를 들어, 알칼리 금속 양이온을 나타내고, "[시약-H]-" 는 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 이온성 수소화물 주게는 금속의 음전하된 히드리도 착물인데, 이것은 염의 형태로 제공되고, H 를 수소화물로서 전달할 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 이온성 수소화물 주게는 붕소 및 알루미늄의 복합 수소화물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
용어 "붕소 또는 알루미늄의 복합 수소화물" 은 붕소 또는 알루미늄의 히드리도 착물을 말한다. 그러므로, H 인 R6 은 붕소 또는 알루미늄 원자에 공유 결합되어 히드리도 착물을 산출할 수 있으며, 이것은 상기 표시된 바와 같이 H 를 수소화물로서 전달할 수 있다. 바람직하게는, 붕소 또는 알루미늄 착물은 4 개의 치환기의 존재로 인해 음으로 하전되고, 이 중 하나는 기 R6 으로서 H 이고, 이것은 수소화물의 형태로 전달될 수 있고, 3 개의 남아있는 치환기는 서로 독립적으로, 예를 들어, H, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 CN 으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 따라서, 착물은 상기 정의된 화학식 "[시약-H]-" 에 의해 기재될 수 있다. 전형적으로, 붕소 또는 알루미늄의 음이온성 히드리도 착물은 예를 들어, 상기 언급된 화학식 "Ct+[시약-H]-" 에 따른 염의 형태로, 양이온과 조합된다. 양이온 Ct+ 는 전형적으로 알칼리 금속 이온이고, 이것은 바람직하게는 Na+ 또는 Li+ 이다.
붕소 및 알루미늄의 바람직한 복합 수소화물은 Na+[BH4]-, Na+[B(CN)H3]-, Na+[BH(OAc)3]-, Li+[AlH4]-, Li+[AlH(Otert-Bu)4]-,Li+[BH4]-, Li+[BHEt3]-, Li+[BH(sec-Bu)3]- 등을 포함한다. R6 기를 포함하는 시약의 높은 반응성이 요구되는 경우, 알루미늄의 복합 수소화물이 통상 바람직하다. 붕소의 복합 수소화물은 전형적으로 순한 환원제이다. 본 발명의 목적을 위해, 붕소의 복합 수소화물이 통상 바람직하다. 가장 바람직하게는, R6 을 포함하는 시약은 Na+[BH4]- 또는 Na+[BCNH3]-, 특히 바람직하게는 Na+[B(CN)H3]- 이다. 시약 Na+[B(CN)H3]- 은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112017020659262-pct00027
전형적으로, Na+[B(CN)H3]- 은 또한 NaB(CN)H3 또는 NaBH3CN 으로서 언급된다. 유사하게, 또한 상기 열거된 붕소 및 알루미늄의 다른 복합 수소화물은 종종 전하를 나타내지 않는 분자식에 의해 언급된다.
상기 열거된 것들을 포함하는 붕소 및 알루미늄의 다른 복합 수소화물의 구조는 유사하다.
하기에서, 비-이온성 수소화물 주게가 기술된다.
용어 "비-이온성 수소화물 주게" 는 H 인 R6 기를 포함하는 시약을 말하고, 이것은 비-이온성이고 전형적으로 시약 그룹에 속하고, 이것은 R6, 즉, 공유 결합된 H 를 포함한다. 바람직하게는, 비-이온성 수소화물 주게는 비-하전 수소 공급원이고, 이것은 H 를 수소화물의 형태로 전달할 수 있고, 통상 또한 양자를 전달하여, 디히드로겐 분자가 마지막에 전달되도록 한다. 시약이 H 를 수소화물의 형태로 전달하는 경우, 이들은 또다시 상기 기재된 바와 같은 "시약-H" 로서 고려될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "비-이온성 수소화물 주게" 는 또한 디히드로겐을 포함하는데, 디히드로겐과의 수소첨가 반응의 결과를 원칙적으로 또한 수소화물 및 양자의 전달에서 볼 수 있을 것이기 때문이다. 그러나, 이러한 수소첨가는 물론 또한 2 개의 비-하전된 수소 원자, 즉, 수소 라디칼이 전달되는 식으로 일어날 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, R6 기를 포함하는 시약은 비-이온성 수소 주게이고, 이것은 Hantzsch 에스테르, 1,4-디히드로벤졸, 이소프로판올, 포름산, 암모늄 포르메이트, 및 디히드로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
Hantzsch 에스테르, 1,4-디히드로벤졸, 이소프로판올, 포름산, 및 암모늄 포르메이트는 또한 "이동 수소첨가 시약" 으로서 당업계에 공지된다. 이들은 그들이 수소화물 이온 및 양자를 전달할 수 있으므로, 수소 공급원으로서 고려될 수 있다. 상기 이동 수소첨가 시약과의 반응은 전형적으로 무-금속으로, 즉, 금속 촉매의 부재 하에 실시될 수 있다.
환원제로서 디히드로겐 (H2) 과의 반응은 바람직하게는 금속 촉매와 조합으로 수행된다. 당업자는 디히드로겐과 조합으로 사용하게 되는 적합한 금속 촉매를 알고있다. 적합한 금속 촉매의 예는 하기에 추가로 제공된다.
하기에서, 전극 또는 금속에 의해 제공되는 전자와 조합으로 양자로 수행되는 환원성 고리화가 기재된다.
양자는 바람직하게는 양자성 용매, 바람직하게는 물 또는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올에 의해 제공되고, 전자는 전극 (캐소드) 또는 적합한 금속, 바람직하게는 Li, Na, K, Mg, Fe 및 Al 로부터 선택되는 금속으로부터 발생된다.
H 와 상이한 R6 의 경우, 시약은 R6 이 공유 결합된 형태, 즉, "시약─R6" 의 형태, 또는 음이온을 나타내는 R6 과의 염의 형태, 즉, "[시약]+[R6]-" 의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, H 와 상이한 R6 기를 포함하는 시약은 유기금속성 시약이고, 식 중 R6 은 C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C2-알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐-C1-C2-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C2-알킬, 아릴, 아릴-C1-C2-알킬, 헤타릴, 헤타릴-C1-C2-알킬 (식 중, 탄소 사슬 또는 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음) 로부터 선택된다. 바람직하게는, R6 기를 포함하는 시약은 유기금속성 시약이고, 식 중 R6 은 C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알킬, 아릴, 아릴메틸 및 알릴로부터 선택되고, R6 은 특히 바람직하게는 C1-C2-플루오로알킬로부터, 특히 CH2F 및 CF3 으로부터 선택된다.
바람직하게는, 유기금속성 시약은 Li, Mg, Cu, Zn, Si, Mn 또는 In 으로부터 선택되는 금속 M 을 포함한다. 금속에 따라, 유기금속성 시약은 "시약─R6" (예를 들어, M-R6) 또는 "[시약]+[R6]-" (예를 들어, [M]+[R6]-) 으로서 고려될 수 있으나, 바람직하게는 "시약─R6" 으로서 고려되어야만 하는데, 상기 언급된 금속이 R6 에 대해 상기 언급된 바와 같은 유기 기와의 이온 결합보다는 공유 결합을 형성하는 것으로 공지되어 있기 때문이다.
본 발명에 따른 바람직한 유기금속성 시약은 그리나드 (Grignard) 시약, 쿠프레이트 시약, 알릴 실란 (Hosomi-Sakurai 시약) 및 플루오로알킬 실란 (예를 들어, Ruppert's 시약) 을 포함한다.
특히 바람직하게는, 유기금속성 시약은 Ruppert's 시약, 즉, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란이고, 이것은 CF3 을 R6 기로서 이동시킨다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, H 와 상이한 R6 기를 포함하는 시약은 화학식 H-R6, Ma +R6- 또는 ½Mea 2+R6- 의 친핵성 시약 (식 중 Ma 는 알칼리 금속이고, Mea 는 알칼리 토금속임) 이고, 식 중 R6 은 CN, ORa, SRa, NReRf, 및 일반식 (i) 의 기로부터 선택된다:
Figure 112017020659262-pct00028
,
(식 중, Ra, Re, Rf, Rr, Rs 및 Rt 는 상기 정의된 바와 같음).
일반식 (i) 의 기 중 물결선은 기 (i) 가 화학식 H-R6 에 따른 H 에 연결될 수 있거나, 또는 비양자화되어 화학식 Ma +R6- 또는 ½Mea 2+R6- 의 염을 제공할 수 있는 위치를 나타낸다. 기 (i) 가 비양자화되어, 즉 음이온성, 형태로 존재하는 경우, 음전하는 1,3-디(티오)카르보닐 시스템에 걸쳐 비편재화될 수 있다. 그러나, 2 개의 (티오)카르보닐 기 사이의 탄소 원자는 그럼에도 불구하고 기 (i) 의 친핵성 위치일 것임을 유념한다. 바람직한 기 (i) 는 1,3-디카르보닐 화합물이고, 이것은 적합한 염기로 2-위치에서 비양자화되고, 따라서 염기로부터 파생되는 양이온과 조합으로 음이온성 형태로 존재한다. 기 R6 으로서의 시약 포함 기 (i) 는 따라서 바람직하게는 화학식 Ma +R6- 또는 ½Mea 2+R6- 에 의해 나타내질 수 있으며, 이것은 둘다 상기 화학식 "[시약]+[R6]-" 하에 있는 것으로서 고려될 수 있고, 식 중 Ma 는 예를 들어, Li, K 또는 Na 일 수 있고, Mea 는 예를 들어, Mg 또는 Ca 일 수 있다. 기 R6 으로서의 시약 포함 기 (i) 가 화학식 H-R6 하에 있는 경우, 이것은 H 인 "시약" 으로 상기 기재된 "시약-R6" 으로서 고려될 수 있다는 것을 유념한다.
바람직한 기 ORa 는 C1-C4-알콕시 및 C3-C6-시클로알콕시를 포함한다.
바람직한 기 SRa 는 C1-C4-알킬티오 및 C3-C6-시클로알킬티오를 포함한다.
바람직한 기 NReRf 는 C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노 (알킬 사슬은 동일 또는 상이한 길이를 가질 수 있음), 모르폴린, 피페라진 및 N-메틸피페라진을 포함한다.
ORa, SRa 또는 NReRf 인 기 R6 에 대해, R6 기를 포함하는 시약은 화학식 H-R6 에 의해 나타내질 수 있고, 이것은 상기 화학식 "시약-R6" 하에 있는 것으로서 고려될 수 있고, 또는 화학식 Ma +R6- 및 ½Mea 2+R6- 중 임의의 하나에 의해 나타내질 수 있고, 이것은 둘다 상기 화학식 "[시약]+[R6]-" 하에 있는 것으로서 고려될 수 있고, 식 중 Ma 는 예를 들어, Li, K 또는 Na 일 수 있고, Mea 는 예를 들어, Mg 또는 Ca 일 수 있다. R6 기로서 ORa 또는 SRa 를 포함하는 시약에 대해, 시약이 Ma +R6- 또는 ½Mea 2+R6- 의 형태로 존재하는 것이 바람직할 수 있다. R6 기로서 NReRf 를 포함하는 시약에 대해, 시약이 H-R6 의 형태로 존재하는 것이 바람직할 수 있는데, H-NReRf 는 이것이 양자화된 형태로 사용되는 경우, 또한 친핵성 반응성을 갖기 때문이다.
CN 인 R6 기에 대해, 유사한 고려사항이 적용된다. 따라서, R6 기로서 CN 을 포함하는 시약은 화학식 H-R6 에 의해 나타내질 수 있고, 이것은 상기 화학식 "시약-R6" 하에 있는 것으로서 고려될 수 있고, 또는 화학식 Ma +R6- 및 ½Mea 2+R6- 중 임의의 하나에 의해 나타내질 수 있고, 이것은 둘다 상기 화학식 "[시약]+[R6]-" 하에 있는 것으로서 고려될 수 있고, 식 중 Ma 는 예를 들어, Li, K 또는 Na 일 수 있고, Mea 는 예를 들어, Mg 또는 Ca 일 수 있다. R6 이 CN 인 경우, R6 기를 포함하는 시약은 바람직하게는 HCN, NaCN 또는 KCN 이다.
시약이, R6 이 CN 인 R6 기를 포함하는 친핵성 시약인 것이 특히 바람직하다는 것을 유념한다. NaCN 은 기 R6 을 포함하는 특히 바람직한 시약이다.
R6 기를 포함하는 시약과 관련한 하기 구현예는 본 발명에 따라 바람직하다.
하나의 바람직한 구현예에서, R6 기를 포함하는 시약의 R6 기는 H 이고, R6 기를 포함하는 시약은 하기로부터 선택된다:
(ia) 붕소 및 알루미늄의 복합 수소화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 이온성 수소화물 주게, 또는
(ib) 디히드로겐 (이것은 특히 바람직하게는 금속 촉매와 조합으로 사용됨), Hantzsch 에스테르, 1,4-디히드로벤졸, 이소프로판올, 포름산, 및 암모늄 포르메이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비-이온성 수소화물 주게.
또다른 바람직한 구현예에서, R6 기를 포함하는 시약의 R6 기는 H 이고, R6 기를 포함하는 시약은 하기로부터 선택된다:
(ia) 붕소 및 알루미늄의 복합 수소화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 이온성 수소화물 주게, 또는
(ib) 디히드로겐 (이것은 금속 촉매와 조합으로 사용됨).
옵션 (a) 와 관련하여, 하기 구현예가 바람직하다.
하나의 바람직한 구현예에서, R6 기를 포함하는 시약의 R6 기는 H 이고, R6 기를 포함하는 시약은 음으로 하전된 붕소 또는 알루미늄 착물의 알칼리 염이고, 붕소 또는 알루미늄은 4 개의 치환기로 치환되고, 이 중 적어도 하나는 H 이고, 3 개의 나머지 치환기는 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 및 CN 으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직한 구현예에서, R6 기를 포함하는 시약의 R6 기는 H 이고, R6 기를 포함하는 시약은 음으로 하전된 붕소 착물의 나트륨 염이고, 붕소는 4 개의 치환기로 치환되고, 이 중 적어도 하나는 H 이고, 3 개의 나머지 치환기는 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 및 CN 으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, R6 기를 포함하는 시약의 R6 기는 H 이고, R6 기를 포함하는 시약은 Na+[B(CN)H3]- 이다.
옵션 (b) 와 관련하여, 하기 구현예가 바람직하다.
하나의 바람직한 구현예에서, R6 기를 포함하는 시약의 R6 기는 H 이고, R6 기를 포함하는 시약은 디히드로겐 (H2) 으로, 이것은 금속 촉매와 조합으로 사용된다.
더욱 바람직한 구현예에서, R6 기를 포함하는 시약의 R6 기는 H 이고, R6 기를 포함하는 시약은 디히드로겐으로, 이것은 Rayney-Nickel, Pd/C, Pt/C, 및 PtO2 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 금속 촉매와 조합으로 사용된다.
더 더욱 바람직한 구현예에서, R6 기를 포함하는 시약의 R6 기는 H 이고, R6 기를 포함하는 시약은 디히드로겐으로, 이것은 Rayney-Nickel, Pd/C, Pt/C, 및 PtO2 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 금속 촉매와 조합으로 사용되고, 디히드로겐은 100 bar 를 넘지 않는, 바람직하게는 50 bar 를 넘지 않는 압력으로 적용된다.
더 더욱 바람직한 구현예에서, R6 기를 포함하는 시약의 R6 기는 H 이고, R6 기를 포함하는 시약은 디히드로겐으로, 이것은 Rayney-Nickel, Pd/C, Pt/C, 및 PtO2 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 금속 촉매와 조합으로, 및 촉매량의 산과 조합으로 사용되고, 디히드로겐은 100 bar 를 넘지 않는, 바람직하게는 50 bar 를 넘지 않는 압력으로 적용된다.
더 더욱 바람직한 구현예에서, R6 기를 포함하는 시약의 R6 기는 H 이고, R6 기를 포함하는 시약은 디히드로겐으로, 이것은 Rayney-Nickel, Pd/C, Pt/C, 및 PtO2 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 금속 촉매와 조합으로, 및 촉매량의 산과 조합으로 사용되고, 방향족 술폰산 예컨대 톨루엔 술폰산; 알킬술폰산, 예컨대 메틸 술폰산; 방향족 카르복실산 예컨대 벤조산; 알킬카르복실산 예컨대 아세트산; 할로알킬카르복실산 예컨대 트리플루오로아세트산, 및 무기산 예컨대 메탄올 중의 수소 클로라이드 또는 황산으로부터 선택되며, 디히드로겐은 100 bar 를 넘지 않는, 바람직하게는 50 bar 를 넘지 않는 압력으로 적용된다.
더 더욱 바람직한 구현예에서, R6 기를 포함하는 시약의 R6 기는 H 이고, R6 기를 포함하는 시약은 디히드로겐으로, 이것은 Rayney-Nickel, Pd/C, Pt/C, 및 PtO2 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 금속 촉매와 조합으로, 및 촉매량의 산과 조합으로 사용되고, 이것은 HCl, H2SO4, 및 트리플루오르아세트산으로부터 선택되며, 디히드로겐은 100 bar 를 넘지 않는, 바람직하게는 50 bar 를 넘지 않는 압력으로 적용된다.
요약하면, 화학식 IV 의 화합물과 반응하여 화학식 V 의 화합물을 산출하는 R6 기를 포함하는 시약은 하기일 수 있다:
- 바람직하게는 이온성 수소화물 주게일 수 있는, 특히 바람직하게는 Na+[B(CN)H3]- 인 환원제; 또는
- 바람직하게는 실란, 예컨대 알릴 실란 또는 플루오로알킬실란일 수 있는, 특히 바람직하게는 Ruppert's 시약인 유기금속성 시약; 또는
- 바람직하게는 HCN, 또는 염, 예컨대 NaCN, 또는 KCN 으로부터 선택될 수 있는, 특히 바람직하게는 NaCN 인 친핵성 시약.
요약하면, 치환기의 하기 조합이 본 발명의 방법에서 사용되는 화학식 V 의 화합물 및 이의 전구체 또는 시약에서 바람직하다.
표 1
R1 이 H 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 2
R1 이 H 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 3
R1 이 H 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 4
R1 이 H 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 5
R1 이 H 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 6
R1 이 H 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 7
R1 이 H 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 8
R1 이 H 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 9
R1 이 H 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 10
R1 이 H 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 11
R1 이 H 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 12
R1 이 H 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 13
R1 이 H 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 14
R1 이 H 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 15
R1 이 H 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 16
R1 이 H 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 17
R1 이 H 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 18
R1 이 F 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 19
R1 이 F 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 20
R1 이 F 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 21
R1 이 F 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 22
R1 이 F 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 23
R1 이 F 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 24
R1 이 F 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 25
R1 이 F 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 26
R1 이 F 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 27
R1 이 F 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 28
R1 이 F 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 29
R1 이 F 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 30
R1 이 F 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 31
R1 이 F 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 32
R1 이 F 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 33
R1 이 F 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 34
R1 이 F 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 35
R1 이 CH3 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 36
R1 이 CH3 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 37
R1 이 CH3 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 38
R1 이 CH3 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 39
R1 이 CH3 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 40
R1 이 CH3 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 41
R1 이 CH3 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 42
R1 이 CH3 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 43
R1 이 CH3 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 44
R1 이 CH3 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 45
R1 이 CH3 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 46
R1 이 CH3 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 47
R1 이 CH3 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 48
R1 이 CH3 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 49
R1 이 CH3 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 50
R1 이 CH3 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 51
R1 이 CH3 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 52
R1 이 C6H5 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 53
R1 이 C6H5 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 54
R1 이 C6H5 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 55
R1 이 C6H5 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 56
R1 이 C6H5 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 57
R1 이 C6H5 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 58
R1 이 C6H5 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 59
R1 이 C6H5 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 60
R1 이 C6H5 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 61
R1 이 C6H5 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 62
R1 이 C6H5 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 63
R1 이 C6H5 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 64
R1 이 C6H5 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 65
R1 이 C6H5 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 66
R1 이 C6H5 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 67
R1 이 C6H5 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 68
R1 이 C6H5 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 69
R1 이 C(O)OCH3 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 70
R1 이 C(O)OCH3 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 71
R1 이 C(O)OCH3 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 72
R1 이 C(O)OCH3 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 73
R1 이 C(O)OCH3 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 74
R1 이 C(O)OCH3 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 75
R1 이 C(O)OCH3 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 76
R1 이 C(O)OCH3 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 77
R1 이 C(O)OCH3 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 78
R1 이 C(O)OCH3 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 79
R1 이 C(O)OCH3 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 80
R1 이 C(O)OCH3 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 81
R1 이 C(O)OCH3 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 82
R1 이 C(O)OCH3 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 83
R1 이 C(O)OCH3 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 84
R1 이 C(O)OCH3 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 85
R1 이 C(O)OCH3 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 86
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 87
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 88
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 89
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 90
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 91
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 92
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 93
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 94
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 95
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 96
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 97
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 98
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 99
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 100
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 101
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 102
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 103
R1 이 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 104
R1 이 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 105
R1 이 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 106
R1 이 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 107
R1 이 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 108
R1 이 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 109
R1 이 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 110
R1 이 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 111
R1 이 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 112
R1 이 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 113
R1 이 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 114
R1 이 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 115
R1 이 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 116
R1 이 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 117
R1 이 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 118
R1 이 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 119
R1 이 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 120
R1 이 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 121
R1 이 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 122
R1 이 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 123
R1 이 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 124
R1 이 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 125
R1 이 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 126
R1 이 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 127
R1 이 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 128
R1 이 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 129
R1 이 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 130
R1 이 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 131
R1 이 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 132
R1 이 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 133
R1 이 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 134
R1 이 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 135
R1 이 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 136
R1 이 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 137
R1 이 CN 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 138
R1 이 CN 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 139
R1 이 CN 이고, R2 가 CH3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 140
R1 이 CN 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 141
R1 이 CN 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 142
R1 이 CN 이고, R2 가 C3H5 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 143
R1 이 CN 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 144
R1 이 CN 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 145
R1 이 CN 이고, R2 가 C6H5 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 146
R1 이 CN 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 147
R1 이 CN 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 148
R1 이 CN 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 149
R1 이 CN 이고, R2 가 CF2H 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 150
R1 이 CN 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 H 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 151
R1 이 CN 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 CH3 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 152
R1 이 CN 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C3H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 153
R1 이 CN 이고, R2 가 CF3 이고, R3 이 C6H5 이고, R4 및 R5 의 조합이 각 경우 표 A 의 하나의 열에 상응하는 조합
표 A
Figure 112017020659262-pct00029
Figure 112017020659262-pct00030
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 V 의 화합물은 R1, R2, R3, R4, 및 R5 가 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 표 1 내지 153 중 임의의 하나에 따르고, R6 이 H 인 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 V 의 화합물은 R1, R2, R3, R4, 및 R5 가 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 표 1 내지 153 중 임의의 하나에 따르고, R6 이 CN 인 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 V 의 화합물은 R1, R2, R3, R4, 및 R5 가 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 표 1 내지 153 중 임의의 하나에 따르고, R6 이 CHF2 인 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 V 의 화합물은 R1, R2, R3, R4, 및 R5 가 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 표 1 내지 153 중 임의의 하나에 따르고, R6 이 CF3 인 화합물이다.
특히 바람직한 것은 R1, R2, R3, R4, 및 R5 가 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 표 1 내지 153 중 임의의 하나에 따르고, R6 이 H 인 화학식 V 의 화합물이다.
R4 및 R5 의 의미가 서로 상이하고 R6 과 상이한 경우, 치환기 R1, R2, R3, R4 및 R5 뿐 아니라 R6 의 상기 조합이 바람직한 화학식 V 의 화합물은, -CR4R5R6 기가 키랄이기 때문에, 상이한 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다는 것을 다시 유념한다.
표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 상기 표 1 내지 153 에 정의된 바와 같은 치환기 R1, R2, R3, R4 및 R5 의 동일한 조합은 또한, 화학식 IV 의 화합물에 대해 바람직하다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 IV 의 화합물은 R1, R2, R3, R4 및 R5 가 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 표 1 내지 153 중 임의의 하나에 따른 화합물이다.
일반 화학식 IV 중의 물결선은, 치환기 R4 및 R5 뿐 아니라 치환기 R3 및 히드라존 부분이 두 가능한 위치에 존재할 수 있어, 모든 가능한 E- 및 Z-이성질체가 실현될 수 있는 것을 나타낸다는 것을 다시 유념한다.
표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 상기 표 1 내지 153 에 정의된 바와 같은 치환기 R1, R2, R3, R4 및 R5 의 동일한 조합이, 또한 화학식 IV 의 화합물, 즉, 화학식 I, II 및 III 의 화합물의 전구체에 대해 바람직하며, 단, 치환기가 존재한다.
따라서, 본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 III 의 화합물은 R1, R2 및 R3 이 표 1 내지 153 에 정의된 바와 같은 화합물이다.
게다가, 본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 II 의 화합물은 R4 및 R5 가 표 A-1 내지 A-159 에 정의된 바와 같은 화합물이다.
게다가, 본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 R4 및 R5 가 표 A-1 내지 A-159 에 정의된 바와 같은 화합물이다.
이미 상기 지시된 바와 같이, 화학식 IV 의 화합물은 화학식 III 의 화합물을 화학식 II 의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 III 의 화합물로부터 수득가능하다.
상기 논의된 치환기 외에도, 화학식 III 의 화합물은 이탈기를 나타내는 치환기 X 를 추가로 포함한다. 원칙적으로, 예를 들어, 친핵성 치환 반응의 문맥에서 당업계에 공지된 임의의 이탈기가 치환기 X 로서 적합하다. 본원에 기재된 바와 같은 화학식 IV 의 화합물의 제조 방법에서, 화학식 III 의 화합물의 치환기 X 는 히드라진의 아미노 기에 의해 치환되어, 치환기가 화학식 IV 의 화합물에 더이상 함유되지 않도록 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 III 의 화합물에서
X 는 할로겐, OH, C1-C10-알콕시, C3-C10-시클로알콕시, C1-C10-알킬-C(O)O-, C1-C10-알킬-S(O)2O-, C1-C10-할로알킬-S(O)2O-, 페닐-S(O)2O-, 톨릴-S(O)2O-, (C1-C10-알킬옥시)2P(O)O-, C1-C10-알킬티오, C3-C10-시클로알킬티오, C1-C10-알킬-C(O)S-, NH2, C1-C10-알킬아미노, C1-C10-디알킬아미노, 모르폴리노, N-메틸피페라지노 또는 아자-C3-C10-시클로알킬이다;
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, 화학식 III 의 화합물에서
X 는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-디알킬아미노, 모르폴리노, N-메틸피페라지노 또는 아자-C5-C6-시클로알킬이다.
바람직하게는, X 는 할로겐이다. 할로겐으로서, 염소가 특히 바람직하다.
C1-C4-디알킬아미노 기와 관련하여, 알킬 사슬이 동일 또는 상이한 사슬 길이를 가질 수 있다는 것을 유념한다. 디메틸아미노 및 디에틸아미노 기가 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
게다가, C1-C4-알콕시 기, 특히 C1-C2-알콕시 기가, 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
화학식 III 의 화합물의 치환기 R1, R2 및 R3 은 상기 이미 논의되었다.
본 발명에 따른 화학식 III 의 바람직한 화합물은, R1, R2 및 R3 이 표 1 내지 153 중 임의의 하나에 상기 정의된 바와 같고, X 가 Cl, OCH3, OCH2CH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2 중 임의의 하나인 화합물이다. 표 1 내지 153 에 따른 치환기 R1, R2 및 R3 및 Cl, OCH3, OCH2CH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2 인 X 사이의 각각의 조합이 본 발명에 따른 화학식 III 의 화합물에 대해 적합한 것으로 이해된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 III 의 화합물은 R1, R2 및 R3 이 표 1 내지 153 에 정의된 바와 같고, X 가 Cl 인 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 III 의 화합물은 R1, R2 및 R3 이 표 1 내지 153 에 정의된 바와 같고, X 가 OCH3 인 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 III 의 화합물은 R1, R2 및 R3 이 표 1 내지 153 에 정의된 바와 같고, X 가 OCH2CH3 인 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 III 의 화합물은 R1, R2 및 R3 이 표 1 내지 153 에 정의된 바와 같고, X 가 N(CH3)2 인 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 III 의 화합물은 R1, R2 및 R3 이 표 1 내지 153 에 정의된 바와 같고, X 가 N(CH2CH3)2 인 화합물이다.
화학식 II 의 화합물은 이미 상기에 논의되었던 치환기 R4 및 R5 이외의 임의의 추가의 치환기를 함유하지 않는다. 그러나, 치환기 R4 및 R5 가 바람직하게는 상기 표 A 에 따라 선택될 수 있다는 것을 다시 유념한다.
화학식 II 의 화합물은 화학식 I 의 화합물을 히드라진과 반응시킴으로써 화학식 I 의 화합물로부터 수득가능하다.
화학식 I 의 화합물은 이미 상기에 논의되었고, 특히 바람직하게는 표 A 에 따라 선택될 수 있는 치환기 R4 및 R5 이외의 임의의 추가의 치환기를 함유하지 않는다.
본 발명의 방법에서 화학식 I 의 화합물과 반응하게 되는 시약으로서의 히드라진과 관련하여, 하기가 명시된다.
히드라진 (또한 디아잔으로 불림) 은 화학식 H2N-NH2 를 갖는 화합물이다. 히드라진이 원칙적으로는 무수 형태로 사용될 수 있을지라도, 히드라진이 유기 용액의 형태로 사용되거나 또는 히드라진이 일수화물 H2N-NH2 x H2O 의 형태로 또는 상기 일수화물의 수용액의 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 히드라진이 일수화물 H2N-NH2 x H2O 의 형태로 또는 상기 일수화물의 수용액의 형태로 사용되는 것이 특히 바람직하다.
히드라진이 유기 용매 중의 용액에서 사용되는 경우, 용매는 바람직하게는 알코올, 예를 들어, 이소프로판올, 에탄올 또는 메탄올이다. 알코올성 히드라진 용액에 대한 바람직한 농도는 용액의 총 중량에 대해, 20 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 34 중량% 내지 50 중량% 의 히드라진의 범위이다. 히드라진 및 알코올이 그러한 알코올성 용액 중에 약 1:1 의 중량비로 존재하는 것이 특히 바람직하다.
히드라진이 수성 용매 중의 용액에서 사용되는 경우, 용매는 바람직하게는 물이고, 농도는 전형적으로 히드라진의 일수화물 (H2N-NH2 x H2O) 의 농도를 말한다. 히드라진 일수화물 수용액에 대한 바람직한 농도는 용액의 총 중량에 대해, 45 내지 100 중량%, 바람직하게는 60 내지 100 중량%, 예를 들어, 80 내지 100 중량% 또는 70 내지 90 중량% 의 히드라진 일수화물의 범위이다. 바람직하게는, 히드라진은 용액의 총 중량에 대해, 100 % 히드라진 일수화물로서 또는 약 80 중량% 의 히드라진 일수화물의 농도로의 히드라진 일수화물의 수용액으로서 사용된다.
대안적으로는, 히드라진은 염의 형태로 사용될 수 있다. 히드라진은 무기산 또는 유기산 예컨대 황산, 염산 또는 아세트산으로의 처리에 의해 염으로 쉽게 전환되어, 예를 들어, 각각 화학식 [H2N-NH3]+HSO4 -, [H2N-NH3]+Cl- 또는 [H2N-NH3]+[O(C=O)CH3]- 의 염을 산출할 수 있다. 특정한 바람직한 구현예에서, 히드라진은 본 발명에 따른 방법에서 아세테이트 또는 히드로클로라이드 염의 형태로 사용될 수 있다. 염은 반응 혼합물에 고체로서 또는 유기 또는 수성 용매 중의, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 물 중의 용액으로서 첨가될 수 있다.
상기 이미 지시된 바와 같이, 화학식 V 의 화합물은 화학식 Va, Vb 또는 Vc 의 화합물로서 존재할 수 있다.
원칙적으로는, 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 상기 표 1 내지 153 에 정의된 바와 같은 치환기 R1, R2, R3, R4 및 R5 의 동일한 조합은 또한 화학식 Va, Vb 및 Vc 의 화합물 및 화학식 Vc 의 화합물로부터 수득가능한 화합물, 즉 화학식 VI 및 VIII 의 화합물에 대해 바람직하다. 그러나, 상기 일반 화학식이 치환기 R1 과 관련하여 이미 미리 정의되어서, R2, R3, R4 및 R5 의 특정 조합만이 상기 표로부터 유도될 수 있다는 것을 유념한다.
R1 이 CN (화학식 Vb 의 화합물) 또는 C(O)ORc (화학식 Va 의 화합물) 또는 C(O)OH (화학식 Vc 의 화합물) 인 것과 같이 R1 이 선택되는 경우, 화학식 Va, Vb 및 Vc 의 화합물은 화학식 V 의 화합물의 정의 하에 있다. 화학식 V 의 화합물 중의 R1 이 C(O)ORc 인 경우, Rc 가 C1-C4-알킬, 예를 들어, CH3, CH2CH3, C(CH3)3 이거나, 또는 R1 이 아릴-C1-C4-알킬, 예를 들어, CH2C6H5 인 것이 추가로 바람직하다.
나머지 치환기의 경우, 동일한 치환기 정의가 표 A 와 조합으로 표 1 내지 153 에서 상기 논의된 바와 같이 바람직하다. 게다가, R6 은 바람직하게는 H, CN, CHF2, 또는 CF3 이다.
그러므로, 본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 Vb 의 화합물은 R2, R3, R4 및 R5 가 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 표 1 내지 153 중 어느 하나에 따르고, R6 이 H 인 화합물이다.
게다가, 본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 Va 의 화합물은 R2, R3, R4 및 R5 가 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 표 1 내지 153 중 어느 하나에 따르고, R6 이 H 이고, Rc 가 CH3 인 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Va 의 화합물은 R2, R3, R4 및 R5 가 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 표 1 내지 153 중 어느 하나에 따르고, R6 이 H 이고, Rc 가 CH2CH3 인 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Va 의 화합물은 R2, R3, R4 및 R5 가 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 표 1 내지 153 중 어느 하나에 따르고, R6 이 H 이고, Rc 가 C(CH3)3 인 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Va 의 화합물은 R2, R3, R4 및 R5 가 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 표 1 내지 153 중 어느 하나에 따르고, R6 이 H 이고, Rc 가 CH2C6H5 인 화합물이다.
게다가, 본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 Vc 의 화합물은 R2, R3, R4 및 R5 가 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 표 1 내지 153 중 어느 하나에 따르고, R6 이 H 인 화합물이다.
상기 논의된 바람직한 치환기 조합에 더해, 화학식 Va, Vb 및 Vc 의 화합물에 대해서, 하기와 같은 것이 바람직할 수 있다:
R2 는 CH3 또는 할로메틸이고,
R3 은 H 이고,
R4 는 C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, 또는 C3-시클로알킬 (상기 시클로알킬 기는 바람직하게는 CN 및 C(O)NH2 로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환됨) 이고,
R5 는 C1-C2-알킬 또는 C3-C4-시클로알킬이고,
또는 R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 카르보사이클 (이것은 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화됨, 바람직하게는 불소화됨) 을 형성하고,
R6 은 H 이다.
화학식 Va, Vb 및 Vc 의 상기 화합물이 추가의 피라졸 유도체를 수득하기 위한 다방면의 반응 도구라는 사실에 비추어, 화학식 V 의 화합물의 치환기는 특히 바람직하게는 R2 가 CH3 이고, R3 이 H 이고, R6 이 H 인 식으로 선택되며, 나머지 치환기 정의는 표 B 의 열 B-1 내지 B-30 중 하나에 표시된 바와 같이 선택된다.
표 B
Figure 112017020659262-pct00031

열 B-1 내지 B-5 는 화학식 Vb 의 바람직한 화합물에 상응하고, 열 B-6 내지 B-25 는 화학식 Va 의 바람직한 화합물에 상응하고, 열 B-26 내지 B-30 은 화학식 Vc 의 바람직한 화합물에 상응하고, 이들은 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
상기 이미 지시된 바와 같이, 화학식 Va 및 Vb 의 화합물은 본 발명에 따라 화학식 IV 의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 Vc 의 화합물은 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물로부터 수득가능하다. 대안적으로는, 화학식 Vc 의 화합물은 본 발명에 따라 화학식 IV 의 화합물로부터 직접적으로 수득될 수 있다.
화학식 Vc 의 화합물은 본 발명에 따라 화학식 VI 의 화합물로 추가로 전환될 수 있다.
상기 논의된 치환기 외에, 화학식 VI 의 화합물은 이탈기를 나타내는 치환기 X1 을 추가로 포함한다. 원칙적으로, 당업계에, 예를 들어 활성화된 카르복실산 유도체의 문맥에서 공지된 임의의 이탈기는, 치환기 X1 로서 적합하다.
예를 들어, X1 은 펩티드 커플링 시약에 기반한 이탈기일 수 있다. 적합한 펩티드 커플링 시약은 문헌 Han et al. in Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467 에 기재되어 있다. 이와 관련하여, N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀 클로라이드 (BOP-Cl) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 가 본 발명에 따라 바람직하다.
게다가, X1 은 활성 에스테르, 아지드 및 할로겐으로부터 선택되는 이탈기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서,
X1 은 할로겐, N3, p-니트로페녹시, 또는 펜타플루오로페녹시이다.
바람직하게는, X1 은 할로겐, 특히 Cl 이다.
따라서, 본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 VI 의 화합물은 R2, R3, R4 및 R5 가 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 표 1 내지 153 중 어느 하나에 따르고, R6 이 H 이고, X1 이 Cl 인 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 VI 의 화합물은 R2, R3, R4 및 R5 가 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 표 1 내지 153 중 어느 하나에 따르고, R6 이 H 이고, X1 이 N3 인 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 VI 의 화합물은 R2, R3, R4 및 R5 가 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 표 1 내지 153 중 어느 하나에 따르고, R6 이 H 이고, X1 이 p-니트로페녹시인 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 VI 의 화합물은 R2, R3, R4 및 R5 가 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 표 1 내지 153 중 어느 하나에 따르고, R6 이 H 이고, X1 이 펜타플루오로페녹시인 화합물이다.
화학식 VI 의 화합물은 화학식 VIII 의 화합물로 추가로 전환될 수 있다.
상기 기재된 화학식 VIII 의 화합물의 제조 방법에서, 화학식 VI 의 화합물의 치환기 X1 이 화학식 VII 의 N-(헤트)아릴아민의 아민 기에 의해 치환되어, 치환기가 화학식 VIII 의 화합물에 더이상 함유되어 있지 않다.
그러나, 상기 논의된 남아있는 치환기 외에도, 화학식 VIII 의 화합물은 N-(헤트)아릴아미드 기를 추가로 포함하고, 이때 아미드 질소 원자는 R1N 으로 치환되고, (헤트)아릴 기는 치환기 U 및 치환기 RP1, RP2 및 RP3 을 포함한다. 동일한 치환기는 또한 화학식 VII 의 화합물에 존재하는데, 이것과 화학식 VI 의 화합물이 반응하여, 화학식 VIII 의 화합물을 산출할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서,
U 는 N 또는 CH 이고;
RP1, RP2, RP3 은 H 이고;
R1N 은 H, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬이다.
특히, 표 C 에 따른 치환기 U, RP1, RP2, RP3 및 R1N 의 하기 조합이 화학식 VII 및 VIII 의 화합물에서 바람직하다.
표 C
Figure 112017020659262-pct00032

따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 VII 의 화합물은 U, RP1, RP2, RP3 및 R1N 이 표 C 의 열 C-1 내지 C-14 중 임의의 하나에 정의된 바와 같은 화합물이다.
게다가, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 VIII 의 화합물은 R2, R3, R4 및 R5 가 표 A, 항목 A-1 내지 A-159 와 조합으로 표 1 내지 153 중 어느 하나에 따르고, R6 이 H 이고, U, RP1, RP2, RP3 및 R1N 이 표 C 의 열 C-1 내지 C-14 중 임의의 하나에 정의된 바와 같은 화합물이다.
이미 상기 표시된 바와 같이, 본 발명은 또한 화학식 Va, Vb, Vc 및 VI 의 화합물에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 Va 의 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드에 관한 것이다:
Figure 112017020659262-pct00033
(식 중,
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CH(CH3)2 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CHFCH3 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-CN-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-C(O)NH2-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 및 R5 는 함께 CH2CH2CF2CH2CH2 이고, R6 은 H 이고;
Rc 는 C1-C4-알킬 또는 아릴-C1-C4-알킬이고, 또는 Rc 는 C(O)O 기와 함께 염 [C(O)O]-NR4 +, [C(O)O]-Ma + 또는 [C(O)O]-½Mea 2+ (식 중 Ma 는 알칼리 금속이고, Mea 는 알칼리 토금속임) 를 형성하고; 질소 원자에서의 치환기 R 은 서로 독립적으로 H, C1-C10-알킬, 페닐 및 페닐-C1-C4-알킬로부터 선택됨).
Rc 가 C(O)O 기와 함께 염을 형성하는 경우, 염은 바람직하게는 [C(O)O]-NH4 +, [C(O)O]-Na+, [C(O)O]-K+, [C(O)O]-½Ca2+ 및 [C(O)O]-½Mg2+ 로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 [C(O)O]-Na+ 이다. Rc 가 C(O)O 기와 함께 염을 형성하는 경우, 이것은 카르복실레이트 염으로서 이해되고, 이때 음전하는 카르복실레이트 기 [C(O)O]- 내에 비편재된다.
Rc 가, C(O)ORc 기가 에스테르 기인 것으로 선택되는 경우, Rc 가 C1-C4-알킬 또는 벤질, 더욱 바람직하게는, 에틸 또는 tert-부틸인 것이 바람직하다.
Rc 가, C(O)ORc 기가 에스테르 기인 것으로 선택되는 것이 본 발명에 따라 특히 바람직하다. 본 문맥에서, C1-C4-알킬 또는 벤질 에스테르 기가 특히 바람직하다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 Vb 의 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드에 관한 것이다:
Figure 112017020659262-pct00034
(식 중,
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CH(CH3)2 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CHFCH3 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-CN-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-C(O)NH2-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 및 R5 는 함께 CH2CH2CF2CH2CH2 이고, R6 은 H 임).
또다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 Vc 의 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드에 관한 것이다:
Figure 112017020659262-pct00035
(식 중,
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CH(CH3)2 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CHFCH3 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-CN-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-C(O)NH2-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 및 R5 는 함께 CH2CH2CF2CH2CH2 이고, R6 은 H 임).
또다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 VI 의 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드에 관한 것이다:
Figure 112017020659262-pct00036
(식 중,
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CH(CH3)2 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CHFCH3 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-CN-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-C(O)NH2-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 및 R5 는 함께 CH2CH2CF2CH2CH2 이고, R6 은 H 이고;
X1 은 이탈기임).
적합한 이탈기는 활성화된 카르복실산 유도체의 문맥에서 당업계에 공지된 이탈기를 포함한다.
예를 들어, X1 은 펩티드 커플링 시약에 기반한 이탈기일 수 있다. 적합한 펩티드 커플링 시약은 문헌 Han et al. in Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467 에 기재되어 있다. 이와 관련하여, N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀 클로라이드 (BOP-Cl) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 가 본 발명에 따라 바람직하다.
게다가, X1 은 활성 에스테르, 아지드 및 할로겐으로부터 선택되는 이탈기일 수 있다.
바람직하게는, X1 은 할로겐, N3, p-니트로페녹시, 및 펜타플루오로페녹시로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는, X1 은 할로겐이고, 특히 바람직하게는 X1 은 Cl 이다.
이미 상기 표시된 바와 같이, 본 발명의 방법은 화학식 IV 의 화합물을 R6 기를 포함하는 시약과 반응시킴으로써, 이의 고리화에 의한 화학식 V 의 화합물의 제조를 포함한다. 상기 반응 단계는 본 발명의 이점, 즉, 화학식 V 의 화합물의 다방면 및 편리한 제공, 이에 의한 바람직하게는 위치선택성의 확보를 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 또한 특히 하기 단계 (b) 및 (c) 또는 단계 (a), (b) 및 (c) 의 반응 순서가 본 발명에 의해 포함되도록, 화학식 IV 의 화합물의 제조를 포함한다:
(a) I -> II:
Figure 112017020659262-pct00037
(b) II + III -> IV:
Figure 112017020659262-pct00038
(c) IV -> V:
Figure 112017020659262-pct00039
상기 반응 단계는 개별적으로, 즉, 화학식 II 및 IV 의 화합물의 단리 하에 수행될 수 있을 뿐 아니라, 반응 단계가 또한 하나의 용기 (one-pot) 반응에서, 즉, 화학식 II 및/또는 IV 의 화합물을 단리하지 않고 수행될 수 있다는 것을 강조한다. 하나의 옵션은 단계 (a), (b) 및 (c) 가 하나의 용기 반응에서 조합되는 것, 예를 들어, 화학식 I 의 화합물을 히드라진과 조합함으로써, 첫번째 화학식 II 의 화합물을 그 자리에서 형성한 다음, 화학식 III 의 화합물을 첨가하여 화학식 IV 의 화합물을 그 자리에서 산출한 다음, R6 기를 포함하는 시약을 첨가하여 화학식 V 의 화합물을 산출하는 것이다. 또다른 옵션은 단계 (a) 및 (b) 가 하나의 용기 반응에서 수행되고 화학식 IV 의 화합물이 단리된 다음, 단계 (c) 가 수행되는 것이다. 그리고 또다른 옵션은 단계 (a) 가 첫번째 단계로서 수행되고 화학식 II 의 화합물이 단리된 다음, 단계 (b) 및 (c) 가 이후 하나의 용기 반응에서 수행되는 것이다.
게다가, 반응이 기술적 규모로 수행될 수 있다고 강조된다. 바람직하게는, 반응물은 동일하게 잘 전환되고 수율 관점에서 오직 미미한 편차만이 관찰된다.
또한 이미 상기 논의된 바와 같이, 화학식 V 의 화합물은 살충 활성제의 제조를 위한 다방면의 반응 도구이다. 예를 들어, 화학식 V 의 화합물이 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물인 경우, 상기 화합물은 화학식 Vc 의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물로부터 또는 상기 반응 단계 (c) 의 반응 생성물로서 수득될 수 있는 화학식 Vc 의 화합물은, 이후 화학식 VI 의 화합물로 추가로 전환될 수 있다. 추가의 반응 단계에서, 화학식 VIII 의 화합물이 이후 수득될 수 있다. 따라서, 단계 (d), 바람직하게는 단계 (d) 및 단계 (e), 특히 바람직하게는 단계 (d), (e) 및 (f) 를 포함하는 하기 반응 순서가, 본 발명에 따른 상기 반응 순서에 후속하여 수행될 수 있다.
(d) Va 또는 Vb -> Vc:
Figure 112017020659262-pct00040
(e) Vc -> VI:
Figure 112017020659262-pct00041
(f) VI + VII -> VIII:
Figure 112017020659262-pct00042
또한 단계 (e) 및 (f) 가 하나의 용기 반응으로서 수행되어 활성화된 화합물 VI 이 아미드화 반응 전에 단리되어야 할 필요가 없는 것이 명시된다.
본 발명의 방법의 상기 반응 단계가 본원에 기재될 것인데, 상기 명시된 단계 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 에 대해서 언급할 것이고, 단계 (c) 는 본 발명의 방법의 필수 단계이다.
본원에 상기 기재되는 본 발명의 방법의 반응 단계는 이러한 반응에 대해 통상적인 반응 용기에서 수행되며, 반응은 연속적, 반-연속적 또는 배치식 방식으로 실시된다.
일반적으로, 특정한 반응이 대기압 하에서 실시될 것이다. 그러나 반응은 또한 감압 하에서 실시될 수 있다.
반응의 온도 및 지속 시간은 넓은 범위에서 가변될 수 있으며, 당업자는 유사한 반응으로부터 알고 있다. 온도는 종종 용매의 환류 온도에 따라 다르다. 다른 반응은 바람직하게는 실온, 즉, 약 25℃ 에서, 또는 빙냉 하에서, 즉, 약 0℃ 에서 수행된다. 반응 종결은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 박층 크로마토그래피 또는 HPLC 에 의해 모니터링될 수 있다.
다르게 명시되지 않는다면, 반응에 사용되는 반응물의 몰 비는 0.2:1 내지 1:0.2, 바람직하게는 0.5:1 내지 1:0.5, 더욱 바람직하게는 0.8:1 내지 1:0.8 의 범위이다. 바람직하게는, 등몰량이 사용된다.
다르게 명시되지 않는다면, 반응물은 원칙적으로는 임의의 원하는 순서로 서로 접촉될 수 있다.
당업자는 언제 반응물 또는 시약이 습기에 민감한지, 반응이 보호 기체 하에서, 예컨대 질소 분위기 하에서 실시되어야만 하는지, 원하는 용매가 사용되어야만 하는지를 알고 있다.
당업자는 또한 반응 종료 후 반응 혼합물의 최고 워크-업을 알고 있다.
하기에서, 본 발명의 방법을 추가로 상세히 기재한다.
방법의 단계 (a) 에 대한 반응 조건은 하기와 같다.
본 발명의 방법의 단계 (a) 에서, 화학식 I 의 화합물을 히드라진과 반응시켜, 화학식 II 의 화합물을 산출한다. 상기 반응은 당업계에 공지된 반응 조건 하에서 수행될 수 있는 히드라존 형성이다. 특히, 반응은 히드라진 일수화물 또는 히드라진의 용액이, 화학식 I 의 화합물과 용매의 부재 하에서 또는 수성 또는 유기 용매 하에서 반응되고, 염기성 또는 산성 촉매가 임의로 존재할 수 있는 방법에 의해 실시될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 반응은 용매의 부재 하에서 수행된다.
바람직한 구현예에서, 반응은 촉매의 부재 하에서 수행된다.
반응에 적합한 반응 온도는 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 15℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 25℃ 의 범위이다. 특정 상황에서, 20 내지 25 ℃ 의 저온에서 약 1 시간 동안 시작한 다음, 반응 혼합물을 50 내지 80℃ 의 고온으로 가열하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 상황에서, 30 내지 50℃ 의 중간 온도에서 약 1 시간 동안 시작한 다음, 반응 혼합물을 20 내지 25℃ 의 온도에서 교반하는 것이 바람직할 수 있다.
전체 반응 시간은 넓은 범위로, 예를 들어 1 시간 내지 3 일로 다양할 수 있다. 그러므로 반응이 분석 방법에 의해 모니터링되고, 화학식 I 의 화합물의 화학식 II 의 화합물로의 완전한 전환 후 중단되는 것이 바람직하다.
화학식 I 의 화합물은 시판되거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이미 상기 지시된 바와 같이, 히드라진은 바람직하게는 일수화물의 형태로 또는 수 중 상기 일수화물의 용액의 형태로 제공된다. 히드라진 일수화물 수용액에 대해 바람직한 농도는 용액의 총 중량에 대해, 45 내지 100 중량%, 바람직하게는 60 내지 100 중량%, 예를 들어, 80 내지 100 중량% 또는 70 내지 90 중량% 의 히드라진 일수화물의 범위이다. 바람직하게는, 히드라진은 용액의 총 중량에 대해, 100 중량% 히드라진 일수화물로서 또는 히드라진 일수화물의 수용액으로서 약 80 중량% 의 히드라진 일수화물의 농도로 사용된다.
바람직하게는, 히드라진은 적어도 화학량론적 양으로 사용된다. 바람직하게는, 히드라진은 화학식 I 의 화합물 mol 당, 1.0 내지 10.0 mol, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 mol, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.5 mol 의 범위의 양으로 사용된다.
실시적인 이유로, 화학식 I 의 화합물을 히드라진 일수화물 또는 이의 용액에 첨가하여 (그 반대는 아님), 히드라진과 비교하여 과량의 화학식 I 의 화합물이 2 가지 성분 혼합 시 반응 혼합물에 존재하는 것을 회피하는 것이 바람직하다.
용매가 존재하는 경우, 용매가 유기 용매 (비양자성 또는 양자성 용매 또는 이의 혼합물) 인 것이 바람직하다. 적합한 비양자성 용매는 방향족 용매, 에테르, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 바람직한 방향족 용매는 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 (오르토-자일렌, 메타-자일렌 또는 파라-자일렌), 메시틸렌, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 1,4-디클로로벤젠, 또는 이의 혼합물이다. 바람직한 에테르는 개방-사슬 및 시클릭 에테르, 특히 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸-에테르 (MTBE), 2-메톡시-2-메틸부탄, 시클로펜틸메틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 또는 이의 혼합물이다. 양자성 용매가 전형적으로 용매로서 바람직하다. 적합한 양자성 용매는 C1-C4-알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올, C2-C4-알칸디올, 예컨대 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜, 및 에테르 알칸올, 예컨대 디에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물이다. 특히 바람직한 것은 C1-C4-알칸올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 또는 이의 혼합물, 특히 에탄올이다.
반응은 또한 산성 또는 염기성 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 바람직한 산 촉매는 H2O 중의 HCl, MeOH 중의 HCl, 디옥산 중의 HCl; H2SO4, H3PO4 및 H2SO4 및 H3PO4 의 염; 방향족 술폰산 예컨대 톨루엔 술폰산; 알킬술폰산, 예컨대 메틸 술폰산; 방향족 카르복실산 예컨대 벤조산; 알킬카르복실산 예컨대 아세트산; 희토류 금속의 염; 및 루이스 산 (Lewis acid), 예컨대 BF3, BF3 x OEt2, BF3 x SMe2, TiCl4, Ti(OiPr)4 를 포함한다. 바람직한 산 촉매는 아세트산이다. 바람직한 염기 촉매는 BaO, CaO, MgCO3, CaCO3, Na2CO3, K2CO3 및 NEt3 을 포함한다. 바람직한 염기 촉매는 BaO 이다.
산성 또는 염기성 촉매는 바람직하게는 화학식 I 의 화합물 mol 당, 0.001 내지 10 mol, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 mol, 더욱 바람직하게는 0.02 내지 0.3 mol 의 범위의 양으로 사용된다. 산성 촉매의 경우, 화학식 I 의 화합물 mol 당, 0.05 내지 0.2 mol 의 범위의 양이 바람직할 수 있다. 염기성 촉매의 경우, 화학식 I 의 화합물 mol 당, 0.15 내지 0.25 또는 0.2 내지 0.3 mol 의 범위의 양이 바람직할 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 (b) 에 대한 반응 조건은 다음과 같다.
단계 (b) 에서, 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시켜, 화학식 IV 의 화합물을 산출한다. 상기 반응은 친핵제로서 작용하는 히드라존과 β-위치에 이탈기를 포함하는 α,β-불포화 카르보닐 화합물에서의 치환 반응에 상응한다. 반응은 당업계에 공지된 반응 조건 하에서 수행될 수 있다. 특히, 반응은 화학식 II 의 화합물이 용매의 부재 하에 또는 유기 용매 중에서 화학식 III 의 화합물과 반응하고, 염기성 촉매가 임의로 존재할 수 있는 방법에 의해 실시될 수 있다.
반응에 대한 적합한 반응 온도는 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 15℃ 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 25℃ 의 범위이다. 화학식 II 및 III 의 화합물을 0℃ 미만의 온도, 바람직하게는 약 -20℃ 에서 서로 혼합하고, 혼합물을 이후 상기 정의된 반응 온도로 가온시키는 것이 전형적으로 바람직하다.
전체적인 반응 시간은 넓은 범위, 예를 들어 1 시간 내지 1 일, 바람직하게는 3 내지 12 시간으로 가변될 수 있다.
화학식 II 의 화합물은 단계 (a) 의 미정제 생성물로서, 즉, 단계 (b) 전 임의의 정제 단계의 수행 없이, 또는 단계 (a) 에서 수득되는 반응 혼합물의 일부로서 제공될 수 있고, 이후 여기에 화학식 III 의 화합물이 첨가될 수 있다.
화학식 III 의 화합물은 시판되거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 III 의 화합물은 화학식 II 의 화합물 mol 당, 0.1 내지 10.0 mol, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 mol, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1.3 mol 의 범위의 양으로 사용된다.
용매가 존재하는 경우, 용매가 유기 용매 (비양자성 또는 양자성 용매 또는 이의 혼합물) 인 것이 바람직하다. 적합한 비양자성 용매는 방향족 용매, 에테르, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 바람직한 방향족 용매는 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 (오르토-자일렌, 메타-자일렌 또는 파라-자일렌), 메시틸렌, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 1,4-디클로로벤젠, 또는 이의 혼합물이다. 바람직한 에테르는 개방-사슬 및 시클릭 에테르, 특히 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸-에테르 (MTBE), 2-메톡시-2-메틸부탄, 시클로펜틸메틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 또는 이의 혼합물이다. 특히 적합한 개방-사슬 에테르는 예를 들어, MTBE 이다. 양자성 용매가 전형적으로 용매로서 바람직하다. 적합한 양자성 용매는 C1-C4-알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올, C2-C4-알칸디올, 예컨대 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜, 및 에테르 알칸올, 예컨대 디에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물이다. 특히 바람직한 것은 C1-C4-알칸올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 또는 이의 혼합물, 특히 에탄올이다.
원칙적으로, 반응은 촉매를 사용하지 않고 쉽게 수행될 수 있다. 그러나, 반응은 또한 염기성 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 바람직한 염기 촉매는 BaO, CaO, MgCO3, CaCO3, Na2CO3, K2CO3 및 NEt3 을 포함한다.
염기성 촉매가 사용되는 경우, 화학식 II 의 화합물 mol 당, 0.01 내지 2.0 mol, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 mol 의 범위의 양이 바람직하다.
본 발명의 방법의 단계 (c) 에 대한 반응 조건은 하기와 같다.
단계 (c) 에서, 화학식 IV 의 화합물을 R6 기를 포함하는 시약과 반응시켜 화학식 V 의 화합물을 산출한다. 반응 조건은 본원에 하기에 기재된다. 특히, 반응은 화학식 IV 의 화합물이 R6 기를 포함하는 시약과 용매의 존재 하에서 반응하고, 산성 촉매 또는 금속 촉매가 임의로 존재할 수 있는 방법에 의해 수행될 수 있다.
용매의 선택은 R6 기를 포함하는 시약의 유형에 따라 다르다. 일반적으로 비양자성 용매를 포함하는 유기 용매, 예컨대 방향족 용매, 에테르 또는 이의 혼합물, 및 양자성 용매가 사용될 수 있다. 바람직한 방향족 용매는 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 (오르토-자일렌, 메타-자일렌 또는 파라-자일렌), 메시틸렌, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 1,4-디클로로벤젠, 또는 이의 혼합물이다. 바람직한 에테르는 개방-사슬 및 시클릭 에테르, 특히 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸-에테르 (MTBE), 2-메톡시-2-메틸부탄, 시클로펜틸메틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 또는 이의 혼합물이다. 바람직한 양자성 용매는 C1-C4-알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올, C2-C4-알칸디올, 예컨대 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜, 및 에테르 알칸올, 예컨대 디에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물이다. 특히 바람직한 것은 C1-C4-알칸올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 또는 이의 혼합물이다.
시약이 환원제, 바람직하게는 이온성 수소화물 주게인 경우, 양자성 유기 용매가 바람직할 수 있다. 적합한 양자성 용매는 C1-C4-알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올, C2-C4-알칸디올, 예컨대 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜, 및 에테르 알칸올, 예컨대 디에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물이다. 특히 바람직한 것은 C1-C4-알칸올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 또는 이의 혼합물, 특히 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이다. 환원제가 높은 반응성의 이온성 수소화물 주게인 경우, 예컨대 Li+[AlH4]- 의 경우, 용매가 비양자성 유기 용매, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르 (MTBE), 2-메톡시-2-메틸부탄, 시클로펜틸메틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 또는 이의 혼합물인 것이 바람직할 수 있다. 시약이 비-이온성 수소화물 주게인 경우, 에테르 용매, 예컨대 상기 나열된 것들이 또한 바람직하다.
한편, 전자 주게가 환원제로서 작용하는 양자와 조합으로 사용되는 경우, 상기 언급된 양자성 용매가 다시 바람직한데, 양자가 수소 라디칼의 제 자리 형성에 필요하기 때문이다.
시약이 유기금속제인 경우, 비양자성 유기 용매가 전형적으로 바람직하다. 적합한 비양자성 용매는 지방족 탄화수소, 시클로지방족 탄화수소, 할로겐화 알칸, 방향족 탄화수소, 개방-사슬 에테르, 시클릭 에테르, 에스테르, 지방족 또는 지환족 카르보네이트, 특히 방향족 용매 및 개방-사슬 및 시클릭 에테르를 포함한다. 바람직한 비양자성 용매는 개방-사슬 및 시클릭 에테르이다. 바람직한 개방-사슬 에테르는 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르 (MTBE), 2-메톡시-2-메틸부탄 및 시클로펜틸메틸에테르이다. 바람직한 시클릭 에테르는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산이다.
시약이 친핵성 시약인 경우, 양자성 및 비양자성 유기 용매 모두가 사용될 수 있다. 양자성 용매, 예컨대 C1-C4-알칸올, 특히 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이 다시 바람직할 수 있다.
반응 온도는 또한 R6 기를 포함하는 시약의 유형에 따라 다르다.
시약이 환원제인 경우, 반응 온도는 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 10℃ 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 25℃ 의 범위일 수 있다. 특정 상황에서, 30℃ 내지 50℃ 의 고온에서 반응을 시작한 다음, 반응을 실온에서 유지하는 것이 바람직할 수 있다.
시약이 유기금속성 시약인 경우, -78℃ 내지 0℃ 의 낮은 반응 온도가 적합할 수 있다. 대안적으로는, 반응 온도는 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 10℃ 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 25 의 범위일 수 있다. 특정 상황에서, 약 -78℃, -20℃ 또는 0℃ 의 저온에서 약 1 시간 동안 시작한 다음, 반응 혼합물을 0℃ 내지 25℃ 의 온도로 가온하는 것이 바람직할 수 있다.
시약이 친핵성 시약인 경우, 반응 온도는 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 10℃ 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 25℃ 의 범위일 수 있다. 대안적으로는, 반응 혼합물을, 예를 들어, 50℃ 내지 80℃ 의 반응 온도로 가열하는 것이 바람직할 수 있다.
전체적인 반응 시간은 넓은 범위, 바람직하게는 1 시간 내지 4 일, 예를 들어, 4 시간 내지 8 시간, 10 내지 18 시간, 24 시간 내지 48 시간, 또는 2 일 내지 4 일로 가변될 수 있다. 그러므로 반응이 분석 방법에 의해 모니터링되고, 화학식 IV 의 화합물의 화학식 V 의 화합물로의 완전한 전환 후 중단되는 것이 바람직하다.
화학식 IV 의 화합물은 단계 (b) 의 미정제 생성물로서, 즉, 단계 (c) 전 임의의 정제 단계의 수행 없이, 또는 단계 (b) 에서 수득되는 반응 혼합물의 일부로서 제공될 수 있고, 이후 여기에 R6 기를 포함하는 시약이 첨가될 수 있다.
R6 기를 포함하는 시약은 바람직하게는 적어도 화학량론 양으로, 예를 들어, 화학식 IV 의 화합물 mol 당, 1.0 내지 10.0 mol, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 mol 의 범위의 양으로 사용된다. 시약이 하나 초과의 R6 기 (이것은 전달될 수 있음) 를 포함하는 경우, 또한 하위-화학량론 양으로, 예를 들어, 화학식 IV 의 화합물 mol 당, 0.1 내지 1.0 mol 미만, 바람직하게는 0.5 내지 1.0 mol 미만의 범위로 사용하는 것이 충분할 수 있다. 원칙적으로, 시약은 그러므로 화학식 IV 의 화합물 mol 당, 0.1 내지 10.0 mol 의 범위의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 시약은 화학식 IV 의 화합물 mol 당, 0.8 내지 2.0 mol, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.5 mol 의 양으로 사용된다.
R6 기를 포함하는 시약이 기체 형태인 경우, 예를 들어, 디히드로겐의 경우, 시약은 전형적으로 R6 기를 포함하는 시약의 분위기에서 반응을 수행함으로써 과량으로 사용된다. 특정 압력이 적용될 수 있으며, 이것은 바람직하게는 실시 이유로 100 bar 를 초과하지 않는다.
R6 기를 포함하는 시약을 모두 한번에 또는 조금씩 첨가할 수 있다. 특히 환원제, 예를 들어, 이온성 수소화물 주게, 예컨대 Na+[B(CN)H3]- 인 시약에 대해, 시약이 2 또는 3 부분으로 제공되는 것이 바람직하다.
R6 기를 포함하는 시약의 양이 모두 한번에 사용되는 경우, 실시 이유로, 화학식 IV 의 화합물을 R6 기를 포함하는 시약에 첨가하는 것이 바람직하다.
유사하게는, R6 기를 포함하는 시약의 양이 조금씩 사용되는 경우, 화학식 IV 의 화합물을 환원제의 첫번째 부분에 첨가하는 것이 바람직하다. 전형적으로는, R6 기를 포함하는 시약의 양의 대략 절반이 본 문맥에서 사용된다. 이후 혼합물을 예를 들어, 10 내지 18 시간의 특정 반응 시간 동안 교반하고, 시약의 1 또는 2 의 추가의 부분을 나중에 첨가하여, 시약의 총 양을 최종적으로 반응 혼합물에 첨가하도록 한다. 반응 혼합물을 이후 예를 들어, 10 내지 18 시간, 12 내지 24 시간, 또는 3 내지 4 일의 특정 반응 시간 동안 교반한다.
화학식 IV 의 화합물의 R6 기를 포함하는 시약, 예를 들어 이온성 수소화물 주게 예컨대 Na+[B(CN)H3]- 와의 반응에 대한 바람직한 pH 값은, 4 내지 6 의 범위이다.
일반적으로, 반응은 산성 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. R6 기를 포함하는 시약이 환원제 또는 친핵성 시약인 경우에, 이것이 특히 바람직하다. 바람직한 산 촉매는 H2O 중의 HCl, MeOH 중의 HCl, 디옥산 중의 HCl; H2SO4, H3PO4 및 H2SO4 및 H3PO4 의 염; 방향족 술폰산 예컨대 톨루엔 술폰산; 알킬술폰산, 예컨대 메틸 술폰산; 방향족 카르복실산 예컨대 벤조산; 알킬카르복실산 예컨대 아세트산; 희토류 금속의 염; 및 루이스 산 (Lewis acid), 예컨대 BF3, BF3 x OEt2, BF3 x SMe2, TiCl4, Ti(OiPr)4 를 포함한다. 바람직한 산 촉매는 방향족 술폰산 예컨대 톨루엔 술폰산; 알킬술폰산, 예컨대 메틸 술폰산; 방향족 카르복실산 예컨대 벤조산; 알킬카르복실산 예컨대 아세트산; 할로알킬카르복실산 예컨대 트리플루오로아세트산, 및 무기산 예컨대 메탄올 중 수소 클로라이드 또는 황산을 추가로 포함한다. 바람직한 산 촉매는 아세트산 또는 MeOH 중 HCl 이다. 아세트산이 특히 바람직하다.
산성 촉매는 바람직하게는 화학식 IV 의 화합물의 mol 당, 0.001 내지 10 mol, 바람직하게는 1.0 내지 5.0 mol, 예를 들어, 1.0 내지 2.0 mol 또는 2.0 내지 4.0 mol 의 범위의 양으로 사용된다. 아세트산의 경우, 화학식 IV 의 화합물의 mol 당, 1.0 내지 3.0 mol 의 양이 바람직하고, MeOH 중의 HCl 의 경우, 화학식 IV 의 화합물의 mol 당, 1.0 내지 5.0 mol 의 양이 바람직하다.
대안적으로 또는 부가적으로, 금속 촉매는 반응 혼합물에 존재할 수 있다. 적합한 금속 촉매는 Cu, Pd, Pt, Ni, Fe, Rh, Ru (원소로서 또는 염의 형태로서, 및 순수한 또는 비활성 촉매 상에) 를 포함한다. 적합한 촉매는 Rayney-Nickel, Pd/C, Pt/C 등을 포함한다. 바람직한 금속 촉매는 Rayney-Nickel, Pd/C, Pt/C, Ru/C, Rh/C, 및 PtO2, 특히 Rayney-Nickel, Pd/C, Pt/C, 및 PtO2 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 단계 (c) 에 따라 수득될 수 있는 화학식 V 의 산출되는 화합물은, 화학식 Va 의 에스테르가 제조되는 경우, 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 증류에 의해 정제될 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 (d) 에 대한 반응 조건은 하기와 같다.
단계 (d) 에서, 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물은 화학식 Vc 의 화합물로 전환된다. 전형적으로, 상기 반응은 에스테르 또는 니트릴이 가수분해되어 유리 산을 산출하기 때문에 가수분해 반응으로서 이해될 수 있다. 그러나, 에스테르 또는 니트릴의 유리 산으로의 다른 전환 반응, 예컨대 트리플루오로아세트산의 첨가에 의한 tert-부틸 에스테르의 유리 산으로의 전환이 또한 본 발명에 의해 포함된다.
단계 (d) 에 따른 반응이 가수분해 반응인 경우, 반응은 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물을, 예를 들어, 염기의 존재 하에 또는 산의 존재 하에 물과 반응시키는 방법에 의해, 또는 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물을 수성 용매 중에서 수용성 염기, 바람직하게는 옥소-염기와 반응시키는 방법에 의해, 또는 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물을 양자성 수성 또는 유기 용매 중에서 수산화물과 반응시키는 방법에 의해 실시될 수 있다. 이러한 가수분해 반응은 당업계에 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
단계 (d) 가 화학식 Va 의 화합물을 양자성 용매, 수성 용매 예컨대 물 또는 양자성 유기 용매, 예컨대 C1-C4-알칸올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올에 용해하고, 수산화물을 첨가함으로써 수행되는 것이 본 발명에 따라 바람직하다.
적합한 수산화물은 알칼리 금속 수산화물 예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 및 이의 혼합물을 포함한다. 나트륨 수산화물이 특히 바람직하다.
나트륨 수산화물이 화학식 Va 의 화합물 mol 당, 1 내지 10 mol, 바람직하게는 2.0 내지 6.0 mol, 예를 들어, 2.0 내지 3.0 mol 또는 5.0 내지 6.0 mol 의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
적합한 반응 온도는 20 내지 100℃, 예를 들어, 20 내지 25℃ 또는 50 내지 100℃ 로 다양할 수 있다.
반응 시간은 1 시간 내지 2 일, 예를 들어, 1 내지 3 시간 또는 12 시간 내지 24 시간 또는 1 내지 2 일로 다양할 수 있다.
화학식 Va 의 화합물의 화학식 Vc 의 화합물로의 전환은 향상될 수 있고, 화학식 Va 의 화합물의 가수분해 시 형성되는 알코올이, 반응 혼합물로부터, 예를 들어, 증류에 의해 제거되는 경우 완전한 전환은 더욱 쉽게 확보될 수 있다.
화학식 Vb 의 화합물의 화학식 Vc 의 화합물로의 전환은 유리하게는 산성 매질에서, 바람직하게는 H2SO4 의 존재 하에 또는 MeOH 중의 HCl 의 존재하에 수행된다. 중간체 화합물로서, 이미노에스테르 화합물이 형성되고, 이것은 이후 화학식 Vc 의 원하는 산으로 가수분해된다.
화학식 Vc 의 산출되는 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 적합한 pH 조건 하에서의 고리화에 의해 정제될 수 있다.
방법의 단계 (e) 및 (f) 에 대한 반응 조건은 하기와 같다.
단계 (e) 에서, 화학식 Vc 의 화합물은 이것을 화학식 VI 의 활성화된 산 유도체로 전환함으로써 활성화된다.
화학식 V 의 화합물로부터 출발하는 화학식 VI 의 화합물의 이탈기 X1 의 도입에 사용될 수 있는 적합한 펩티드 커플링 시약은, 문헌 Han et al. in Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467 에 기재되어 있다. 이와 관련하여, N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀 클로라이드 (BOP-Cl) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 가 본 발명에 따라 바람직하다.
상기 펩티드 커플링 시약에 의한 화학식 Vc 의 화합물의 화학식 VI 의 활성화된 산 유도체로의 전환 외에도, 또한 이탈기 예컨대 할로겐, N3, p-니트로페녹시 및 펜타플루오로페녹시가 화학식 Vc 의 화합물로 도입되어 화학식 VI 의 상응하는 화합물을 산출할 수 있는 지에 대해서 당업계에 기재되어 있다. 이와 관련하여, WO 2009/027393 및 WO 2010/034737 을 참고한다.
화학식 VI 의 화합물은 화학식 VIII 의 화합물로 직접 전환되거나 단리될 수 있다. 그러나, 화학식 VI 의 화합물이 화학식 VIII 의 화합물로 직접 전환되는 것이 바람직하다.
화학식 VI 의 화합물과 화학식 VIII 의 화합물의 반응에 의한, 화학식 VI 의 화합물의 화학식 VIIII 의 화합물로의 전환은 이미 WO 2009/027393 및 WO 2010/034737 에 기재되어 있다.
실시예
I. 특징분석
특징분석은 커플링된 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분석 (HPLC/MS) 에 의해, NMR 에 의해 또는 이들의 융점에 의해 수행될 수 있다.
HPLC/MS: 하기 방법 A), B), C) 및 D) 가 사용되었고, 하기에 추가로 언급될 것이다.
A) Phenomenex Kinetex 1.7 μm XB-C18 100A; 50 x 2.1 mm; 이동상: A: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA); B: 아세토니트릴 (MeCN) + 0.1% TFA; 구배: 1.50 분 내에 5-100% B; 100% B 0.20 분; 흐름: 1.50 분 내에 0.8-1.0mL/분, 60℃. MS-방법: ESI 양성.
B) 구배는 1.15 분 내에 10-80% B 였고, 90% B 에서 0.4 분 동안, 0.01 분 내에 80-10% B 로 유지한 다음, 10% B 에서 0.54 분 (1.0 mL/분 유속) 동안 유지하였다. 이동상 A 는 물 중 0.0375% TFA 였고, 이동상 B 는 MeCN 중 0.018% TFA 였다. 컬럼 온도는 40℃ 였다. 크로마토그래피에 사용된 컬럼은 2.1 x 30 mm Halo C18 컬럼 (2.7 μm 입자) 이었다. MS-방법: ESI 양성.
C) 구배는 1.15 분 내에 10-80% B 였고, 90% B 에서 0.4 분 동안, 0.01 분 내에 80-10% B 로 유지한 다음, 10% B 에서 0.54 분 (1.0 mL/분 유속) 동안 유지하였다. 이동상 A 는 물 중 0.0375% TFA 였고, 이동상 B 는 MeCN 중 0.018% TFA 였다. 컬럼 온도는 40℃ 였다. 크로마토그래피에 사용된 컬럼은 2.0 x 30 mm phenomenex Luna-C18 컬럼 (3 μm 입자) 이었다. MS-방법: ESI 양성.
D) 구배는 0.7 분 내에 5-95% B 였고, 0.45 분 내에 95-95% B, 0.01 분 내에 95-5% B 였고, 이후 0% B 에서 0.44 분 (1.5 mL/분 유속) 동안 유지하였다. 이동상 A 는 물 중 0.0375% TFA 였고, 이동상 B 는 MeCN 중 0.018% TFA 였다. 컬럼 온도는 40℃ 였다. 크로마토그래피에 사용된 컬럼은 Chromolith Flash RP-18e 25-2mm 컬럼이었다. MS-방법: ESI 양성.
1H-NMR: 신호는 화학적 변위 (ppm) 대 테트라메틸실란, 이들의 다중성 및 이들의 적분 (제시된 수소 원자의 상대적 수) 에 의해 특징분석한다. 하기 약어가 신호의 다중성을 특징분석하는데 사용된다: m = 다중항, q = 사중항, t = 삼중항, d = 이중항 및 s = 단일항.
사용된 약어는 다음과 같다: h - hour(s) - 시간; min - minute(s) - 분; 및 실온 - 20-25℃.
II. 제조예
실시예 1 (단계 (a)): 1-시클로헥실프로판-2-온 히드라존
1-시클로헥실프로판-2-온 (10 g), 히드라진 일수화물 (4.3 g), 바륨 옥시드 (2.8 g) 및 에탄올 (100 ml) 의 혼합물을 14 h 동안 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 디에틸 에테르 (120 ml) 를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 미정제 표제 화합물 (9.0 g, 대략 82% 수율) 을 산출하였다.
실시예 2 (단계 (b)): 에틸 2-[[2-(2-시클로헥실-1-메틸-에틸리덴)히드라지노]메틸렌]-3-옥소-부타노에이트
에탄올 (20 ml) 중의 미정제 1-시클로헥실프로판-2-온 히드라존 (9.0 g) 을 에탄올 (80 ml) 중의 에틸 2-(에톡시메틸렌)-3-옥소-부타노에이트 (11 g) 에 -20℃ 에서 40 분 내에 첨가하였다. 30 분 후, 혼합물을 실온에서 밤새 혼합한 다음, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 3 (단계 (c)): 에틸 1-(2-시클로헥실-1-메틸-에틸)-5-메틸-피라졸-4-카르복실레이트
아세트산 (4.3 ml) 을 단계 2 로부터의 반응 혼합물에 첨가하였다. 나트륨 시아노보로수소화물 (2.4 g) 을 30 분 내에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 밤새 교반 후, 아세트산 조금더 (2.5 ml) 및 나트륨 시아노보로수소화물 조금더 (1.1 g) 을 첨가하였다. 밤새 교반 후, 다시 아세트산 조금더 (3 ml) 및 나트륨 시아노보로수소화물 조금더 (2.0 g) 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 3 h 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하였다. 물 (80 ml) 을 잔류물에 첨가하고, 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르로 3 회 추출하였다. 수합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하여 미정제 표제 화합물 (17 g, 2 단계에 걸쳐 대략 80% 순도, 대략 84% 수율) 을 산출하였다.
실시예 4 (단계 (d)): 1-(2-시클로헥실-1-메틸-에틸)-5-메틸-피라졸-4-카르복실산
미정제 에틸 1-(2-시클로헥실-1-메틸-에틸)-5-메틸-피라졸-4-카르복실레이트 (17 g, 대략 80% 순도), 나트륨 수산화물 수용액 (2 M, 56 ml) 및 에탄올 (150 ml) 의 혼합물을 실온에서 2 d 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르로 3 회 추출하였다. pH 를 대략 4 로 조정하기 위해 농축 염산을 빙냉 하에 첨가하였다. 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고, tert-부틸 메틸 에테르로 저작하고, 진공 하에서 건조시켜, 표제 화합물 (5.3 g, 모두 4 단계에 걸쳐 대략 43% 수율, 30% 수율) 을 산출하였다. 1H-NMR (d6-DMSO): 7.76 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.70 (d, 11.3 Hz, 1H), 1.66-1.43 (m, 5H), 1.31 (d, 6.6 Hz, 3H), 1.09 (m, 3H), 0.89 (m, 3H).
하기 단계를 수행함에 의해 화학식 V.c 의 화합물을 제조하기 위한 상기 4-단계 반응 절차에 따라,
- 화학식 II 의 화합물을 제공하기 위한 단계 (a) (실시예 1),
- 화학식 IV 의 화합물을 제공하기 위한 단계 (b) (실시예 2),
- 화학식 Va 의 화합물을 제공하기 위한 단계 (c) (실시예 3), 및
- 화학식 Vc 의 화합물을 제공하기 위한 단계 (d) (실시예 4),
다양한 화학식 V.a 및 V.c 의 화합물을 제조하였다. 화학식 V.c 의 화합물의 관련 치환기 및 이의 전구체가 하기 표 D 에 열거된다. 게다가, 수율 및 분석 HPLC/MS 데이터가 제공된다. 관련 반응 도식이 다시 하기에 명시된다.
단계 (a):
Figure 112017020659262-pct00043
단계 (b):
Figure 112017020659262-pct00044
단계 (c):
Figure 112017020659262-pct00045
단계 (d):
Figure 112017020659262-pct00046
표 D
Figure 112017020659262-pct00047
Figure 112017020659262-pct00048
실시예 1 내지 4 의 반응 절차는 표 D 의 13 번에 따른 치환 패턴을 가진 화합물을 말한다.
나머지 번호에 따른 화합물은 상기 표 D 의 특정 번호를 언급하는 하기 예증된 반응 조건과 유사하게 또는 이에 따라 제조되었다. 하기에 예증된 반응 조건은 이들을 언급하는 표 D 의 번호에 제한될 뿐 아니라, 표 D 에 기재된 다른 화합물의 제조에도 적합하였다.
단계 (a) 및 (b), 단계 (b) 및 (c) 가 또한 특정 화합물의 제조에 하나의 용기 반응에서 수행되었다는 것을 명시한다.
단계 (a), (b), (c) 및 (d) 에 대한 하기 반응 조건은 상기 나열된 화합물에 제조와 관련있다 (약어: rt = 실온, 즉, 20 내지 25℃, rfx = 환류 온도, 즉, 용매의 비등점; MeOH = 메탄올; EtOH = 에탄올; AcOH = 아세트산; MTBE = 메틸tert부틸 에테르; eq = 등가).
단계 (a):
Figure 112017020659262-pct00049

단계 (a) +(b):
Figure 112017020659262-pct00050

단계 (b):
Figure 112017020659262-pct00051

단계 (b) + (c):
Figure 112017020659262-pct00052

단계 (c):
Figure 112017020659262-pct00053

단계 (d):
Figure 112017020659262-pct00054

Claims (17)

  1. 하기 화학식 V 의 피라졸 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드의 제조 방법으로서:
    Figure 112022120234077-pct00055

    하기 화학식 IV 의 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물을,
    Figure 112022120234077-pct00056

    R6 기를 포함하는 시약과 반응시킴으로써 이것을 고리화하는 단계를 포함하는 제조 방법:
    식 중,
    R1 은 C(Y)ORc 로부터 선택되고;
    R2 는 C1-C10-알킬 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있음) 로부터 선택되고;
    R3 은 H 이고;
    R4 는 C1-C10-알킬 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있음);
    C1-C4-알콕시-C1-C10-알킬 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 또는 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음);
    C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, C1-C5-알킬렌-ORa;
    C3-C10-시클로알킬, 헤타릴, 아릴-C1-C5-알킬 (식 중, 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환될 수 있음);
    및 기 -D-E 로부터 선택되고;
    R5 는 C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬 및 기 -D-E 로부터 선택되고;
    (식 중,
    D 는 직접 결합이고,
    E 는 2 개의 헤테로원자 O 를 함유할 수 있는 비-방향족 3- 내지 12-원 카르보- 또는 헤테로사이클 (상기 카르보- 또는 헤테로사이클은 Rn 으로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음) 임);
    또는
    R4 및 R5 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 3- 내지 12-원 비-방향족 카르보- 또는 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 N-Rl, O, 및 S (S 는 산화될 수 있음) 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 (상기 카르보- 또는 헤테로사이클은 Rj 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음);
    R6 은 H 이고;
    Ra 는 H 및 C1-C4-알킬로부터 선택되고;
    Rc 는 H, C1-C10-알킬 및 C3-C10-시클로알킬메틸로부터 선택되고;
    Rd 는 C1-C4-알킬로부터 선택되고;
    Rg, Rh 는 서로 독립적으로 H 및 C3-C6-시클로알킬로부터 선택되고;
    Rj 는 할로겐, CN, NO2, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-할로알콕시 또는 벤질옥시이고;
    Rl 은 H 이고;
    Rn 은 할로겐, C(Y)ORc, C1-C2-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 S(O)mRo 이고;
    Ro 는 C1-C4-알킬이고;
    Rx 는 CN, C(Y)ORc, C1-C4-알콕시 또는 S(O)mRd 이고;
    Ry 는 CN, C(Y)ORc, C1-C4-알콕시 및 벤질옥시메틸로부터 선택되고;
    Y 는 O 이고;
    m 은 0 임.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 C(Y)ORc 이고;
    식 중, Rc 는 H 또는 C1-C4-알킬이고;
    Rd 는 C1-C4-알킬이고;
    Y 는 O 인, 피라졸 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2 는 C1-C4-알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 또는 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있음) 인, 피라졸 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R4 는 C1-C10-알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있음), 및
    C3-C10-시클로알킬 (이것은 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환될 수 있음) 로부터 선택되고;
    R5 는 C1-C10-알킬 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되는, 피라졸 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R6 기를 포함하는 시약이
    (i) R6 이 H 인 환원제이고;
    환원제 (i) 는 하기로부터 선택되는, 피라졸 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드의 제조 방법:
    (ia) 붕소 및 알루미늄의 복합 수소화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 이온성 수소화물 주게,
    (ib) 디히드로겐으로부터 선택되는 비-이온성 수소화물 주게, 및
    (ic) 전자 주게 (이것은 양자와 조합으로 사용됨), 전자는 캐소드 또는 Li, Na, K, Mg, Zn, Fe 및 Al 로부터 선택되는 금속에 의해 증여됨.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 IV 의 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물이
    Figure 112022120234077-pct00059

    화학식 III 의 α,β-불포화 카르보닐 화합물을
    Figure 112022120234077-pct00060

    화학식 II 의 히드라존 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 단계를 추가로 포함하는, 피라졸 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드의 제조 방법:
    Figure 112022120234077-pct00061

    (식 중,
    X 는 이탈기이고,
    R1, R2, R3, R4 및 R5 는 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음).
  7. 제 6 항에 있어서,
    X 가 할로겐, OH, C1-C10-알콕시, C3-C10-시클로알콕시, C1-C10-알킬-C(O)O-, C1-C10-알킬-S(O)2O-, C1-C10-할로알킬-S(O)2O-, 페닐-S(O)2O-, 톨릴-S(O)2O-, (C1-C10-알킬옥시)2P(O)O-, C1-C10-알킬티오, C3-C10-시클로알킬티오, C1-C10-알킬-C(O)S-, NH2, C1-C10-알킬아미노, C1-C10-디알킬아미노, 모르폴리노, N-메틸피페라지노 또는 아자-C3-C10-시클로알킬인, 피라졸 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드의 제조 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    화학식 II 의 히드라존 화합물이
    Figure 112022120234077-pct00062

    화학식 I 의 카르보닐 화합물을
    Figure 112022120234077-pct00063

    (식 중,
    R4 는 C1-C10-알킬 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있음);
    C1-C4-알콕시-C1-C10-알킬 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 또는 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음);
    C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, C1-C5-알킬렌-ORa;
    C3-C10-시클로알킬, 헤타릴, 아릴-C1-C5-알킬 (식 중, 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환될 수 있음);
    및 기 -D-E 로부터 선택되고;
    R5 는 C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬 및 기 -D-E 로부터 선택되고;
    (식 중,
    D 는 직접 결합이고,
    E 는 2 개의 헤테로원자 O 를 함유할 수 있는 비-방향족 3- 내지 12-원 카르보- 또는 헤테로사이클 (상기 카르보- 또는 헤테로사이클은 Rn 으로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음) 임);
    또는
    R4 및 R5 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 3- 내지 12-원 비-방향족 카르보- 또는 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 N-Rl, O, 및 S (S 는 산화될 수 있음) 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 (상기 카르보- 또는 헤테로사이클은 Rj 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음);
    Ra 는 H 및 C1-C4-알킬로부터 선택되고;
    Rc 는 H, C1-C10-알킬 및 C3-C10-시클로알킬메틸로부터 선택되고;
    Rd 는 C1-C4-알킬로부터 선택되고;
    Rg, Rh 는 서로 독립적으로 H 및 C3-C6-시클로알킬로부터 선택되고;
    Rj 는 할로겐, CN, NO2, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-할로알콕시 또는 벤질옥시이고;
    Rl 은 H 이고;
    Rn 은 할로겐, C(Y)ORc, C1-C2-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 S(O)mRo 이고;
    Ro 는 C1-C4-알킬이고;
    Rx 는 CN, C(Y)ORc, C1-C4-알콕시 또는 S(O)mRd 이고;
    Ry 는 CN, C(Y)ORc, C1-C4-알콕시 및 벤질옥시메틸로부터 선택되고;
    Y 는 O 이고;
    m 은 0 임)
    히드라진 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조되는 단계를 추가로 포함하는, 피라졸 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드의 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 V 의 화합물이 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물이고
    Figure 112022120234077-pct00064

    화학식 Va 또는 Vb 의 상기 화합물이 화학식 Vc 의 화합물로 전환되는 단계를 추가로 포함하는, 피라졸 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드의 제조 방법:
    Figure 112022120234077-pct00065
    ,
    (식 중,
    R2 는 C1-C10-알킬 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있음) 로부터 선택되고;
    R3 은 H 이고;
    R4 는 C1-C10-알킬 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있음);
    C1-C4-알콕시-C1-C10-알킬 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 또는 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음);
    C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, C1-C5-알킬렌-ORa;
    C3-C10-시클로알킬, 헤타릴, 아릴-C1-C5-알킬 (식 중, 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환될 수 있음);
    및 기 -D-E 로부터 선택되고;
    R5 는 C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬 및 기 -D-E 로부터 선택되고;
    (식 중,
    D 는 직접 결합이고,
    E 는 2 개의 헤테로원자 O 를 함유할 수 있는 비-방향족 3- 내지 12-원 카르보- 또는 헤테로사이클 (상기 카르보- 또는 헤테로사이클은 Rn 으로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음) 임);
    또는
    R4 및 R5 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 3- 내지 12-원 비-방향족 카르보- 또는 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 N-Rl, O, 및 S (S 는 산화될 수 있음) 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 (상기 카르보- 또는 헤테로사이클은 Rj 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음);
    R6 은 H 이고;
    Ra 는 H 및 C1-C4-알킬로부터 선택되고;
    Rc 는 H, C1-C10-알킬 및 C3-C10-시클로알킬메틸로부터 선택되고;
    Rd 는 C1-C4-알킬로부터 선택되고;
    Rg, Rh 는 서로 독립적으로 H 및 C3-C6-시클로알킬로부터 선택되고;
    Rj 는 할로겐, CN, NO2, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-할로알콕시 또는 벤질옥시이고;
    Rl 은 H 이고;
    Rn 은 할로겐, C(Y)ORc, C1-C2-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 S(O)mRo 이고;
    Ro 는 C1-C4-알킬이고;
    Rx 는 CN, C(Y)ORc, C1-C4-알콕시 또는 S(O)mRd 이고;
    Ry 는 CN, C(Y)ORc, C1-C4-알콕시 및 벤질옥시메틸로부터 선택되고;
    Y 는 O 이고;
    m 은 0 이고;
    화학식 Va 중의 Rc 는 C1-C4-알킬임).
  10. 제 9 항에 있어서,
    화학식 Vc 의 화합물이 화학식 VI 의 화합물로 전환되는 단계를 추가로 포함하는, 피라졸 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드의 제조 방법:
    Figure 112022120234077-pct00066

    (식 중,
    X1 은 이탈기이고,
    R2 는 C1-C10-알킬 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있음) 로부터 선택되고;
    R3 은 H 이고;
    R4 는 C1-C10-알킬 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있음);
    C1-C4-알콕시-C1-C10-알킬 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 또는 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음);
    C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, C1-C5-알킬렌-ORa;
    C3-C10-시클로알킬, 헤타릴, 아릴-C1-C5-알킬 (식 중, 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환될 수 있음);
    및 기 -D-E 로부터 선택되고;
    R5 는 C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬 및 기 -D-E 로부터 선택되고;
    (식 중,
    D 는 직접 결합이고,
    E 는 2 개의 헤테로원자 O 를 함유할 수 있는 비-방향족 3- 내지 12-원 카르보- 또는 헤테로사이클 (상기 카르보- 또는 헤테로사이클은 Rn 으로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음) 임);
    또는
    R4 및 R5 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 3- 내지 12-원 비-방향족 카르보- 또는 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 N-Rl, O, 및 S (S 는 산화될 수 있음) 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 (상기 카르보- 또는 헤테로사이클은 Rj 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음);
    R6 은 H 이고;
    Ra 는 H 및 C1-C4-알킬로부터 선택되고;
    Rc 는 H, C1-C10-알킬 및 C3-C10-시클로알킬메틸로부터 선택되고;
    Rd 는 C1-C4-알킬로부터 선택되고;
    Rg, Rh 는 서로 독립적으로 H 및 C3-C6-시클로알킬로부터 선택되고;
    Rj 는 할로겐, CN, NO2, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-할로알콕시 또는 벤질옥시이고;
    Rl 은 H 이고;
    Rn 은 할로겐, C(Y)ORc, C1-C2-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 S(O)mRo 이고;
    Ro 는 C1-C4-알킬이고;
    Rx 는 CN, C(Y)ORc, C1-C4-알콕시 또는 S(O)mRd 이고;
    Ry 는 CN, C(Y)ORc, C1-C4-알콕시 및 벤질옥시메틸로부터 선택되고;
    Y 는 O 이고;
    m 은 0 임).
  11. 제 10 항에 있어서,
    화학식 VI 의 화합물을 화학식 VII 의 화합물과 반응시킴으로써,
    Figure 112022120234077-pct00067

    화학식 VI 의 상기 화합물이 화학식 VIII 의 화합물로
    Figure 112022120234077-pct00068

    전환되는 단계를 추가로 포함하는, 피라졸 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드의 제조 방법:
    (식 중,
    R2 는 C1-C10-알킬 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있음) 로부터 선택되고;
    R3 은 H 이고;
    R4 는 C1-C10-알킬 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있음);
    C1-C4-알콕시-C1-C10-알킬 (식 중, C-원자는 미치환될 수 있거나, 또는 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음);
    C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, C1-C5-알킬렌-ORa;
    C3-C10-시클로알킬, 헤타릴, 아릴-C1-C5-알킬 (식 중, 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 동일 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환될 수 있음);
    및 기 -D-E 로부터 선택되고;
    R5 는 C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬 및 기 -D-E 로부터 선택되고;
    (식 중,
    D 는 직접 결합이고,
    E 는 2 개의 헤테로원자 O 를 함유할 수 있는 비-방향족 3- 내지 12-원 카르보- 또는 헤테로사이클 (상기 카르보- 또는 헤테로사이클은 Rn 으로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음) 임);
    또는
    R4 및 R5 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 3- 내지 12-원 비-방향족 카르보- 또는 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 N-Rl, O, 및 S (S 는 산화될 수 있음) 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 (상기 카르보- 또는 헤테로사이클은 Rj 로 부분적으로 또는 전체적으로 치환될 수 있음);
    R6 은 H 이고;
    Ra 는 H 및 C1-C4-알킬로부터 선택되고;
    Rb 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 아릴, 헤타릴, 아릴-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (상기 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환기로 치환될 수 있음) 로부터 선택되고;
    Rc 는 H, C1-C10-알킬 및 C3-C10-시클로알킬메틸로부터 선택되고;
    Rd 는 C1-C4-알킬로부터 선택되고;
    Re, Rf 는 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-할로알킬술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴-C1-C4-술포닐, 아릴, 아릴카르보닐, 아릴술포닐, 헤타릴, 헤타릴카르보닐, 헤타릴술포닐, 아릴-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (식 중, 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환기로 치환될 수 있음) 로부터 선택되거나; 또는
    Re 및 Rf 는 이들이 결합하는 N 원자와 함께 고리 일원 원자로서 O, S 및 N 으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 미치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환기로 치환될 수 있고;
    Rg, Rh 는 서로 독립적으로 H 및 C3-C6-시클로알킬로부터 선택되고;
    Ri 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 및 아릴-C1-C4-알킬로부터 선택되고, 아릴 고리는 미치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환기로 치환될 수 있고;
    Rj 는 할로겐, CN, NO2, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-할로알콕시 또는 벤질옥시이고;
    Rl 은 H 이고;
    Rn 은 할로겐, C(Y)ORc, C1-C2-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 S(O)mRo 이고;
    Ro 는 C1-C4-알킬이고;
    Rx 는 CN, C(Y)ORc, C1-C4-알콕시 또는 S(O)mRd 이고;
    Ry 는 CN, C(Y)ORc, C1-C4-알콕시 및 벤질옥시메틸로부터 선택되고;
    Y 는 O 이고;
    m 은 0 이고;
    U 는 N 또는 CRU 이고;
    RP1, RP2, RP3, 및 RU 는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C3-할로알킬티오, C1-C4-알킬술피닐, C1-C3-할로알킬술피닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C3-할로알킬술포닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐 및 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬로부터 선택되고;
    R1N 은 H, CN, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-할로시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-할로알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-할로알키닐, C1-C5-알킬렌-CN, ORa, C1-C5-알킬렌-ORa, C(Y)Rb, C1-C5-알킬렌-C(Y)Rb, C(Y)ORc, C1-C5-알킬렌-C(Y)ORc, S(O)2Rd, NReRf, C1-C5-알킬렌-NReRf, C(Y)NRgRh, C1-C5-알킬렌-C(Y)NRgRh, S(O)mNReRf, C(Y)NRiNReRf, C1-C5-알킬렌-S(O)2Rd, C1-C5-알킬렌-S(O)mNReRf, C1-C5-알킬렌-C(Y)NRiNReRf, 아릴, 헤테로시클릴, 헤타릴, 아릴-C1-C5-알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C5-알킬, 헤테로시클릴-C1-C5-알킬 또는 헤타릴-C1-C5-알킬이고, 식 중 시클릭 모이어티는 미치환될 수 있거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환될 수 있음).
  12. 제 11 항에 있어서,
    U 는 N 또는 CH 이고;
    RP1, RP2, RP3 은 H 이고;
    R1N 은 H, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬인, 피라졸 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드의 제조 방법.
  13. 화학식 Va 의 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드:
    Figure 112022120234077-pct00069

    (식 중,
    R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CH(CH3)2 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
    R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CHFCH3 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
    R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-CN-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
    R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-C(O)NH2-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
    R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 및 R5 는 함께 CH2CH2CF2CH2CH2 이고, R6 은 H 이고;
    Rc 는 C1-C4-알킬 또는 아릴-C1-C4-알킬이고, 또는 Rc 는 C(O)O 기와 함께 염 [C(O)O]-NR4 +, [C(O)O]-Ma + 또는 [C(O)O]-½Mea 2+ (식 중 Ma 는 알칼리 금속이고, Mea 는 알칼리 토금속임) 를 형성하고; 질소 원자에서의 치환기 R 은 서로 독립적으로 H, C1-C10-알킬, 페닐 및 페닐-C1-C4-알킬로부터 선택됨);
    또는
    화학식 Vb 의 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드:
    Figure 112022120234077-pct00070

    (식 중,
    R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CH(CH3)2 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
    R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CHFCH3 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
    R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-CN-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
    R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-C(O)NH2-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
    R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 및 R5 는 함께 CH2CH2CF2CH2CH2 이고, R6 은 H 임).
  14. 화학식 Vc 의 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 N-옥시드:
    Figure 112022120234077-pct00071

    (식 중,
    R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CH(CH3)2 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
    R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CHFCH3 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
    R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-CN-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
    R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-C(O)NH2-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
    R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 및 R5 는 함께 CH2CH2CF2CH2CH2 이고, R6 은 H 임).
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