KR102506324B1

KR102506324B1 - 알파 v 인테그린 억제제로서의 시클로부탄- 및 아제티딘-함유 모노 및 스피로시클릭 화합물

Info

Publication number: KR102506324B1
Application number: KR1020197016079A
Authority: KR
Inventors: 프라티크 데바스탈레; 팡 무어; 궈후아 자오; 수잔 니콜 피에니아제크; 쿠마라벨 셀바쿠마르; 수레쉬 다누수; 마노란잔 판다; 로렌스 알. 마르신
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2016-11-08
Filing date: 2017-11-07
Publication date: 2023-03-03
Also published as: KR20190076032A; CN110167934A; JP7264810B2; ES2984394T3; EP3538526A1; EP3538526B1; MX2019005306A; US20190270741A1; WO2018089355A1; CA3042710A1; IL266470A; AR110139A1; AU2017359025A1; BR112019009129A2; US11014922B2; US11639353B2; EA201991127A1; MA46744A; TW201819378A; US20210246136A1

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같음)을 제공한다. 이들 화합물은 α_V-함유 인테그린에 대한 길항제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 화합물 및 제약 조성물을 사용하여 α_v-함유 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태, 예컨대 병리학적 섬유증, 이식 거부, 암, 골다공증 및 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

알파 V 인테그린 억제제로서의 시클로부탄- 및 아제티딘-함유 모노 및 스피로시클릭 화합물

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2016년 11월 8일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/418,859를 우선권 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 α_V 인테그린 길항제로서의 치환된 3-아졸로프로피온산, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도, 특히 인간에서 α_V 인테그린 길항제가 지시되는 질환, 장애 및 상태의 치료 또는 예방에서의 그의 용도에 관한 것이다.

인테그린은 매우 다양한 세포외 매트릭스 단백질에 대한 세포 부착, 세포-세포 상호작용, 세포 이동, 증식, 생존 및 조직 완전성의 유지에 수반되는 α/β 이종이량체 막횡단 단백질의 거대 패밀리에 속한다 (Barczyk et al. Cell and Tissue Research 2010, 339, 269; Srichai, M. B.; Zent, R. in Cell-Extracellular Matrix Interactions in Cancer, 2010). 포유동물에서, 18종의 알파 및 8종의 베타 서브유닛의 다양한 조합으로부터 공지된 24종의 α/β 인테그린 이종이량체가 존재한다. 형질전환 성장 인자-β (TGF-β)는 섬유증, 세포 성장 및 자가면역 질환의 기저가 되는 수많은 병리학적 과정을 구동하는데 중추적 역할을 갖는다. α_Vβ1, α_Vβ3, α_Vβ5, α_Vβ6 및 α_Vβ8을 포함하는 알파 V (α_V) 인테그린은 잠재성 TGF-β의 그의 활성 형태로의 전환을 유도하는 중요한 경로에 관여한다 (Henderson, N. C.; Sheppard, D. Biochim, Biophys. Acta 2013, 1832, 891). 따라서, 이러한 잠재성 TGF-β의 α_V 인테그린-매개된 활성화의 길항작용은 TGF-β-구동된 병리학적 상태에 개입하기 위한 실행가능한 치료 접근법을 제공한다 (Sheppard, D. Eur. Resp. Rev. 2008, 17, 157; Goodman, S. L.; Picard, M. Trends Pharmacol. Sciences 2012, 33(7), 405; Hinz, B. Nature Medicine 2013, 19(12), 1567; Pozzi, A.; Zent, R. J. Am. Soc. Nephrol. 2013, 24(7), 1034). 모든 5종의 α_V 인테그린은 그의 천연 리간드, 예컨대 피브로넥틴, 비트로넥틴 및 잠재-연관 펩티드 (LAP)에 존재하는 아르기닌-글리신-아스파르트산 (RGD) 모티프를 인식하는 인테그린의 작은 하위세트 (24종 중 8종)에 속한다.

α_V 인테그린 하위유형의 발현은 상당히 다양하다. 예를 들어, α_Vβ6은 건강한 조직 내 상피 세포 상에서 매우 낮은 수준으로 발현되지만, 염증 및 상처 치유 동안 현저하게 상향조절된다. α_Vβ3 및α_Vβ5는 파골세포, 내피, 평활근 및 고형 종양 세포 상에서 뿐만 아니라 혈관주위세포 및 족세포 상에서 발현되며, 반면 α_Vβ1은 활성화된 섬유모세포 및 혈관간 세포 상에서 발현된다.

주요 미충족 의료 필요를 나타내는 섬유화 상태에는 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간 및 신장 섬유증, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 뿐만 아니라 전신 경화증이 있다. 비-인테그린-매개된 메카니즘에 의해 작용하는 2종의 약물인 피르페니돈 및 닌테다닙은 최근에 IPF의 치료에 대해 승인되었다. 본 발명은 이들 인테그린에 의해 매개되는 병리학적 상태, 예컨대 섬유증 및 암의 치료에서 α_V 인테그린 중 1종 이상의 작용을 억제하거나 그에 대해 길항작용하는 화합물에 관한 것이다.

α_V 인테그린의 수많은 선택적 또는 비선택적 소분자, 펩티드성 및 항체-기반 억제제가 문헌에 보고되었다 (Kapp, T. G. et al. Expert Opin. Ther. Patents 2013, 23(10), 1273; O'Day, S. et al. Brit. J. Cancer 2011, 105(3), 346; Pickarski, M. et al. Oncol. Rep. 2015, 33, 2737; Wirth, M. et al. Eur. Urol. 2014, 897; Henderson, N. C. et al. Nature Medicine 2012, 19(12), 1617; Horan, G. S. et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 56; Puthawala, K. et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 82; Reed, N. I. et al. Sci. Transl. Med. 2015, 7(288), 288ra79; Anderson, N. A. et al. WO 2014/154725 A1, WO 2016/046225 A1, WO 2016/046226 A1, WO 2016/046230 A1, WO 2016/046241 A1).

한 측면에서, 본 발명은 α_V 인테그린 길항제로서 유용한 화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물 뿐만 아니라 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한 그의 아속 및 종을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 요법에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 α_v-함유 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함으로써 상기 환자에서 α_v-함유 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 질환, 장애 또는 상태는 병리학적 섬유증에 관한 것일 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 1종 이상의 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 예를 들어 1 내지 2종의 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 환자에서 α_v-함유 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.

본 출원은 화학식 I에 따른, 그의 모든 입체이성질체, 용매화물, 전구약물 및 제약상 허용되는 염 및 용매화물 형태를 포함한 화합물을 제공한다. 본 출원은 또한 화학식 I에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 임의로 적어도 1종의 추가의 치료제를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 추가적으로, 본 출원은 α_V 인테그린-조정된 질환 또는 장애, 예컨대, 예를 들어 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간 및 신장 섬유증, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 심장 섬유증 및 전신 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 임의로 적어도 1종의 추가의 치료제와 조합하여 투여함으로써 상기 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

I. 본 발명의 화합물

한 실시양태에서, 본 발명은, 특히, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:

여기서

E 고리는 시클로부틸렌, 아제티디닐렌, 또는

로부터 선택된 [3.3.0]비시클릭 모이어티이고;

n 및 w는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;

R² 및 R⁸은 각각 독립적으로 할로, 옥소, C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 알콕시이고;

Y는 공유 결합, -C(O)-, -O-, -N(R⁶)-, -C(R^aR^b)-, -C(O)-N(R⁶)-, -N(R⁶)-C(O)-; -C(O)-C(R^aR^b)-, -C(R^aR^b)-O-, 또는 -O-C(R^aR^b)-이고;

A는 공유 결합, -C(O)-, -O-, -C(R^aR^b)-, -C(O)-N(R⁶)-, 또는 -N(R⁶)-C(O)-이고;

X는 0, 1, 2, 또는 3개의 R⁹로 치환된 C_1-5 선형 알킬렌이고;

Z는 N 또는 CH이고;

R¹은

로 이루어진 군으로부터 선택된 아르기닌 모방체 모이어티이고;

각각의 아르기닌 모방체 모이어티에서의 별표 중 1개는 X에 대한 부착 지점이고, 다른 2개의 별표는 수소이고;

R^e는 OH, C_1-4 알킬, 할로, C_1-4 할로알킬, 또는 C_3-6 시클로알킬이고;

R^f = H, CH₃, CH₂CH₃, C(O)OCH₂CH₃이고;

R^g = CH₃, CH₂CH₃, CH₂CCl₃, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질,

이고;

r은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;

n은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2의 정수이고;

R³은 수소, C_1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹⁰으로 치환되고;

R⁴는 수소, 할로, C_1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, NR^cR^d, OR^h, S(O)_mR⁷, C(O)NR^cR^d, NHC(O)OR^h, NHC(O)NR^cR^d, NHC(O)R⁷, OC(O)NR^cR^d, OC(O)R⁷, NHS(O)_mNR^cR^d, 또는 NHS(O)_mR⁷이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹⁷로 치환되고;

R^4a는 수소, 할로, 또는 C_1-6 알킬이고;

m은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;

R⁵는 수소, R^5a, 또는

로부터 선택된 구조 모이어티이고;

L¹ 및 L²는 각각 독립적으로 C_1-4 알킬렌이고;

R^5a 및 R^5b는 각각 독립적으로 C_1-6 알킬, 페닐, 벤질, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R^5d로 치환되고;

R^5c는 C_1-6 알킬 또는 5- 내지 7-원 카르보시클릴이고; 여기서 알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R^5d로 치환되고;

R^5d는 각 경우에 독립적으로 할로, OH, 알콕시, 옥소, 또는 알킬이거나; 또는 대안적으로, 2개의 인접한 R^5d는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 카르보시클릴 모이어티를 형성하고;

R⁶은 각 경우에 수소, C_1-6 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)R^6a, 또는 -C(O)OR^6a이고;

R^6a는 C_1-6 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고;

R^a 및 R^b는 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_1-6 알콕시, NHC(O)R¹¹, NHS(O)_mR¹¹, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;

R^c 및 R^d는 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 알콕시알킬이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 시클로알킬은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C_1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;

R^h는 각 경우에 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹⁴로 치환되고;

R⁷은 C_1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹²로 치환되고;

R¹¹은 C_1-6 알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹³으로 치환되고;

R⁹는 할로, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 아미노알킬, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C_1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;

R¹⁰은 각각 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, 옥소, 아미노, S(O)_mR¹⁵, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹⁶으로 치환되고;

R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C_1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;

R¹⁵는 -N(R^xR^y), C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 히드록시알킬, 또는 C_1-6 아미노알킬이고;

R^x 및 R^y는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R¹⁶ 및 R¹⁸은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C_1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;

R¹⁷은 각각 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, 옥소, 아미노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹⁸로 치환된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R^a 및 R^b 중 적어도 1개는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R^a 및 R^b는 둘 다 C_3-6 시클로알킬, NHC(O)R¹¹, NHS(O)_mR¹¹, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것은 아니다. 또 다른 실시양태에서, R^a는 수소이고; R^b는 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_1-6 알콕시, NHC(O)R¹¹, 또는 NHS(O)_mR¹¹이다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, E 고리는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R³은 수소,

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R⁴는 수소, NH₂, 및 하기 구조 모이어티:

로부터 선택된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R³ 및 R⁴는 둘 다 수소인 것은 아니다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R⁵는 H 또는 R^5a이고; R^5a는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소펜틸, 또는

로부터 선택된 구조 모이어티이다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, 화합물은 구조 화학식 (II)에 의해 나타내어진다:

여기서

Z¹ 및 Z²는 독립적으로 N, CH, 또는 CR²이며; 단 Z¹ 및 Z²는 둘 다 N인 것은 아니고; n은 0 또는 1이고; R¹, X, A, Y, R², R³, R⁴, 및 R⁵는 제1항에 정의된 바와 동일하다.

화학식 (II)의 한 실시양태에서, A는 공유 결합이고; Z¹은 N이고; Z²는 CH 또는 CR²이다.

화학식 (II)의 한 실시양태에서, X는 C_2-4 선형 알킬렌이고; Y는 -O-, -C(O)-N(R⁶)- 또는 -N(R⁶)-C(O)-이다.

화학식 (II)의 한 실시양태에서, R²는 할로이다.

화학식 (II)의 한 실시양태에서, Z¹은 CH이고; Z²는 독립적으로 N 또는 CH이고; R¹, X, A, Y, R², R³, R⁴, 및 R⁵는 제1항에 정의된 바와 동일하다.

화학식 (II)의 한 실시양태에서, A는 공유 결합, CH₂, -CH(NHC(O)R¹¹)-, -CH(NHS(O)_mR¹¹)-, CH(C_1-6 알킬)-, 또는 -CH-(C_1-6 알콕시)-이고; X는 C_1-3 선형 알킬렌이다.

화학식 (II)의 한 실시양태에서, Z²는 CH이고; Y는 -O-, -C(O)-N(R⁶)- 또는 -N(R⁶)-C(O)-이다.

화학식 (II)의 한 실시양태에서, Z²는 N이고; Y는 공유 결합, -C(O)-, -C(R^aR^b)-, -C(O)-N(R⁶)-, 또는 -C(O)-C(R^aR^b)-이다.

화학식 (II)의 한 실시양태에서, n은 0 또는 1이고; R²는 옥소이다.

화학식 (II)의 한 실시양태에서, R⁵는 수소이다.

화학식 (II)의 한 실시양태에서, R³은 수소이고; R⁴는 NR^cR^d, OH, OR^h, S(O)_mR⁷, C(O)NR^cR^d, NHC(O)OR^h, NHC(O)NR^cR^d, NHC(O)R⁷, OC(O)NR^cR^d, OC(O)R⁷, NHS(O)_mNR^cR^d, 또는 NHS(O)_mR⁷이다.

화학식 (II)의 한 실시양태에서, R³은 C_3-6 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, 여기서 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹⁰으로 치환되고; R⁴ 및 R^4a는 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C_1-6 시클로알킬이다.

화학식 (II)의 한 실시양태에서, R¹은

로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 화학식으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, 화합물은 구조 화학식 (III)에 의해 나타내어진다:

여기서

Z¹ 및 Z²는 독립적으로 N, CH, 또는 CR²이고;

Y는 -C(R^aR^b)- 또는 -C(O)-N(R⁶)-이고;

A는 공유 결합, -C(R^aR^b)-, -C(O)-N(R⁶)-, 또는 -N(R⁶)-C(O)-이고;

w는 0, 1, 또는 2의 정수이고;

R¹, X, R², n, R⁸, R³, R⁴, 및 R⁵는 제1항에 정의된 바와 동일하다.

화학식 (III)의 한 실시양태에서, Y는 -CH₂- 또는 -C(O)-NH-이고;

화학식 (III)의 한 실시양태에서, Z¹ 및 Z²는 독립적으로 N 또는 CH이고; Y는 -C(O)-NH-이고; A는 공유 결합이다.

화학식 (III)의 한 실시양태에서, X는 C_2-4 선형 알킬렌이다.

화학식 (III)의 한 실시양태에서, Z¹ 및 Z²는 독립적으로 N 또는 CH이고; Y는 -C(O)-NH-이고; A는 -C(O)-NH-이다.

화학식 (III)의 한 실시양태에서, X는 C_2-3 선형 알킬렌이다.

화학식 (III)의 한 실시양태에서,

R³은 수소이고;

R⁴는 S(O)_mR⁷, C(O)NR^cR^d, NHC(O)OR^h, NHC(O)NR^cR^d, NHC(O)R⁷, OC(O)NR^cR^d, OC(O)R⁷, NHS(O)_mNR^cR^d, 또는 NHS(O)_mR⁷이고;

R^h는 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹⁴로 치환되고;

R⁷은 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹²로 치환된다.

화학식 (III)의 한 실시양태에서, R³은 C_3-6 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, 여기서 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹⁰으로 치환되고; R⁴ 및 R^4a는 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C_1-6 시클로알킬이다.

화학식 (III)의 한 실시양태에서, R¹은

한 실시양태에서, 본 발명은, 특히, 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.

II. 제약 조성물, 치료 유용성 및 조합

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 α_V 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 α_V 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 인테그린 수용체 길항작용 효과를 도출하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 인테그린 수용체 길항작용 효과는 α_Vβ6, α_Vβ1, α_Vβ3, α_Vβ5 및 α_Vβ8 중 임의의 것; 또는 α_Vβ6, α_Vβ1, α_Vβ3, α_Vβ5 및 α_Vβ8 중 1종 이상의 조합에 대한 길항작용 효과이다. 예를 들어, 인테그린 수용체 길항작용 효과는 α_Vβ6, α_Vβ1, α_Vβ3, α_Vβ5 및 α_Vβ8 길항작용 효과일 수 있다.

일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 상태는 폐, 간, 신장, 심장, 피부, 안구 및 췌장 섬유증을 포함한 섬유증과 연관된다.

다른 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 세포-증식성 장애, 예컨대 암과 연관된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 성장 또는 신생물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 암은 종양 전이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 방광, 혈액, 골, 뇌, 유방, 중추 신경계, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 식도, 담낭, 생식기, 비뇨생식관, 두부, 신장, 후두, 간, 폐, 근육 조직, 경부, 구강 또는 비강 점막, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 비장, 소장, 대장, 위, 고환 또는 갑상선의 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 암종, 육종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종 또는 정상피종이다.

본 발명에 따라 예방, 조정 또는 치료될 수 있는, α_V 인테그린의 활성과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 예는 이식 거부, 섬유화 장애 (예를 들어, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간질성 폐 질환, 간 섬유증, 신장 섬유증, 피부 섬유증, 전신 경화증), 염증성 장애 (예를 들어, 급성 간염, 만성 간염, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 건선, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD)), 골다공증, 뿐만 아니라 세포-증식성 장애 (예를 들어, 암, 골수종, 섬유종, 간암종, 백혈병, 카포시 육종, 고형 종양)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 화합물에 의해 예방 또는 치료되기에 적합한 섬유화 장애, 염증성 장애, 뿐만 아니라 세포-증식성 장애는 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간질성 폐 질환, 비-특이적 간질성 폐렴 (NSIP), 통상성 간질성 폐렴 (UIP), 방사선-유발된 섬유증, 가족성 폐 섬유증, 기도 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 당뇨병성 신병증, 초점성 분절성 사구체경화증, IgA 신병증, 약물 또는 이식에 의해 유발된 신병증, 자가면역 신병증, 루푸스 신염, 간 섬유증, 신장 섬유증, 만성 신장 질환 (CKD), 당뇨병성 신장 질환 (DKD), 피부 섬유증, 켈로이드, 전신 경화증, 경피증, 바이러스-유발된 섬유증, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 알콜성 또는 비-알콜성 지방간염 (NASH), 급성 간염, 만성 간염, 간 경변증, 원발성 경화성 담관염, 약물-유발된 간염, 담즙성 간경변증, 문맥 고혈압, 재생 부전, 간 기능저하, 간 혈류 장애, 신병증, 폐렴, 건선, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 비정상적 췌장 분비, 양성 전립선 비대증, 신경병증성 방광 질환, 척수 종양, 추간판의 헤르니아, 척추관 협착, 심부전, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 혈관주위 섬유증, 구제역, 암, 골수종, 섬유종, 간암종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 카포시 육종, 고형 종양, 뇌경색, 뇌출혈, 신경병증성 통증, 말초 신경병증, 연령-관련 황반 변성 (AMD), 녹내장, 안구 섬유증, 각막 반흔형성, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유천포창, 녹내장 여과 수술 반흔형성, 크론병 또는 전신 홍반성 루푸스; 비정상적 상처 치유로부터 유발된 켈로이드 형성; 기관 이식 후 발생하는 섬유증, 골수섬유증 및 유섬유종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 치료제는 본 발명의 화합물인, 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.

본 발명의 화합물은 추가의 치료제(들), 예컨대 1종 이상의 항섬유화 및/또는 항염증 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 조합 제약 조성물 또는 조합 방법 또는 조합 용도에 사용되는 추가의 치료제(들)는 하기 치료제 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종으로부터 선택된다: TGFβ 합성의 억제제 (예를 들어, 피르페니돈), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체 키나제의 억제제 (예를 들어, 닌테다닙), 인간화 항-α_Vβ6 모노클로날 항체 (예를 들어, 3G9), 인간 재조합 펜트락신-2, 재조합 인간 혈청 아밀로이드 P, TGFα-1, -2 및 -3에 대한 재조합 인간 항체, 엔도텔린 수용체 길항제 (예를 들어, 마시텐탄), 인터페론 감마, c-Jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제 (예를 들어, 4-[[9-[(3S)-테트라히드로-3-푸라닐]-8-[(2,4,6-트리플루오로페닐)아미노]-9H-퓨린-2-일]아미노]-트랜스-시클로헥산올, 3-펜틸벤젠아세트산 (PBI-4050), 망가니즈 (III) 함유 테트라-치환된 포르피린 유도체, 에오탁신-2 표적화 모노클로날 항체, 인터류킨-13 (IL-13) 항체 (예를 들어, 레브리키주맙, 트랄로키누맙), 인터류킨 4 (IL-4) 및 인터류킨 13 (IL-13) 표적화 이중특이적 항체, NK1 타키키닌 수용체 효능제 (예를 들어, Sar⁹, Met(O₂)¹¹-물질 P), 신트레데킨 베수도톡스, 결합조직 성장 인자에 대한 인간 재조합 DNA-유래된, IgG1 카파 모노클로날 항체, 및 CC-케모카인 리간드 2에 대해 선택적인 완전 인간 IgG1 카파 항체 (예를 들어, 카를루맙, CCX140), 항산화제 (예를 들어, N-아세틸시스테인), 포스포디에스테라제 5 (PDE5) 억제제 (예를 들어, 실데나필), 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 작용제, 예컨대 무스카린성 길항제 (예를 들어, 티오트로피움, 이프라트로피움 브로마이드), 아드레날린성 β2 효능제 (예를 들어, 살부타몰, 살메테롤), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루티카손), 면역억제제 (예를 들어, 타크롤리무스, 라파마이신, 피메크롤리무스), 및 섬유화 상태, 예컨대 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간 및 신장 섬유증, 비-알코올성 지방간 질환 (NALFD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 심장 섬유증 및 전신 경화증의 치료에 유용한 치료제. 이러한 섬유화 상태의 치료에 유용한 치료제는 FXR 효능제 (예를 들어 OCA, GS-9674 및 LJN452), LOXL2 억제제 (예를 들어 심투주맙), LPA1 길항제 (예를 들어 SAR 100842), PPAR 조정제 (예를 들어, 엘라피브라노르, 피오글리타존, 및 사로글리타자르, IVA337), SSAO/VAP-1 억제제 (예를 들어, PXS-4728A 및 SZE5302), ASK-1 억제제 (예를 들어 GS-4997), ACC 억제제 (예를 들어, CP-640186 및 NDI-010976), FGF21 효능제 (예를 들어 LY2405319), 카스파제 억제제 (예를 들어, 엠리카산), NOX4 억제제 (예를 들어, GKT137831), MGAT2 억제제, 및 담즙산/지방산 접합체 (예를 들어 아람콜)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 다양한 실시양태의 α_V 억제제는 또한 1종 이상의 치료제, 예컨대 CCR2/5 억제제 (예를 들어, 세니크리비록), 갈렉틴-3 억제제 (예를 들어, TD-139, GR-MD-02), 류코트리엔 수용체 길항제 (예를 들어, 티펠루카스트, 몬테루카스트), SGLT2 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 레모글리플로진), GLP-1 효능제 (예를 들어, 리라글루티드 및 세마글루티드), FAK 억제제 (예를 들어, GSK-2256098), CB1 역 효능제 (예를 들어, JD-5037), CB2 효능제 (예를 들어, APD-371 및 JBT-101), 오토탁신 억제제 (예를 들어, GLPG1690), 프롤릴 t-RNA 신테타제 억제제 (예를 들어, 할로푸기논), FPR2 효능제 (예를 들어, ZK-994), 및 THR 효능제 (예를 들어, MGL:3196)와 조합되어 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조합 제약 조성물 또는 조합 방법 또는 조합 용도에 사용되는 추가의 치료제(들)는 면역종양학 작용제, 예컨대 알렘투주맙, 아테졸리주맙, 이필리무맙, 니볼루맙, 오파투무맙, 펨브롤리주맙 및 리툭시맙 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종으로부터 선택된다.

본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 지효성 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 코 점막으로의 투여를 포함한 비내로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소적으로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로, 본원에 기재된 용도 중 임의의 것을 위해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.

용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매체, 예를 들어, 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 수많은 인자에 따라 잘 제제화된다. 이들은 비제한적으로 다음을 포함한다: 제제화될 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화될 치료 적응증. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매체 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에 수많은 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 기재는, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)]과 같은 용이하게 입수가능한 다양한 자료에서 발견된다.

본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하여 임상 결과를 포함한 유익하거나 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 목적하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 질환, 장애 또는 상태로부터 유발되는 1종 이상의 증상의 중증도 및/또는 빈도를 감소시키는 것; 질환, 장애 또는 상태의 정도를 감소시키거나 그의 퇴행을 유발하는 것; 질환, 장애 또는 상태를 안정화시키는 것 (예를 들어, 질환, 장애 또는 상태의 악화를 예방하거나 지연시키는 것); 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연시키거나 느리게 하는 것; 질환, 장애 또는 상태를 호전시키는 것; 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 요구되는 1종 이상의 다른 의약의 용량을 감소시키는 것; 및/또는 삶의 질을 증가시키는 것.

본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 물론, 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.

일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 지시된 효과를 위해 사용되는 경우에 1일에 약 0.01 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 1000 mg, 및 가장 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.

화합물은 전형적으로, 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽에 대해 적합하게 선택되며 통상적인 제약 실시와 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와 혼합되어 투여된다.

투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 2000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.

경구 투여를 위한 전형적인 캡슐은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물은 60 메쉬 체에 통과되고 1번 젤라틴 캡슐 내에 패킹된다.

전형적인 주사가능한 제제는 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg)을 바이알 내에 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉함으로써 제조된다. 사용을 위해, 바이알의 내용물은 2 mL의 생리 염수와 혼합되어 주사가능한 제제가 제조된다.

본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로 또는 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 그의 범주 내에 포함한다. 임의로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 다른 치료제(들), 예를 들어 FXR 효능제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다.

상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference]에 지시된 양으로, 상기 제시된 특허에서와 같이, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다.

특히 단일 투여 단위로서 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분들 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도 활성 성분들 사이의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 1종의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 1종을 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분들 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 1종이 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 1종의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 또한, 활성 성분 중 1종은, 위장관 전체에 걸친 지속-방출에 영향을 미치고 또한 조합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화하는 역할을 하는 물질로 코팅될 수 있다. 추가로, 지속-방출 성분은 이러한 성분의 방출이 단지 장에서만 발생하도록 추가적으로 장용 코팅될 수 있다. 또 다른 접근법은, 활성 성분을 추가로 분리하기 위해, 하나의 성분은 지속 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅되고 다른 성분은 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 물질로 코팅된 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 역할을 한다.

단일 투여 형태로 투여되든지 또는 개별 형태이지만 동일한 방식에 의해 동일한 시간에 투여되든지, 본 발명의 조합 생성물의 성분들 사이의 접촉을 최소화하는 이들 방식 뿐만 아니라 다른 방식은 본 개시내용을 숙지한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"이란 본 발명의 화합물 및 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 추가의 치료제가 치료될 포유동물에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동일한 시간에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 α_V 인테그린을 수반하는 시험 또는 검정에서 표준물 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준물 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 α_V 인테그린 활성을 수반하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 비공지 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 적절하게 수행하였음을 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜을 개발하는 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 그의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 다음을 포함한다: (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 배치되며, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물; 및 (c) 제약 조성물이 이상지혈증 및 그의 후유증의 치료에 사용될 수 있다는 것을 명시하는 패키지 삽입물. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 섬유증 및 그의 후유증의 치료를 위한 제2 치료제와 조합되어 (상기 정의된 바와 같이) 사용될 수 있다는 것을 명시한다. 제조 물품은 추가로 (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내부에 배치되고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 배치된다. 제1 및 제2 용기 내부에 배치된다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내부에 품목을 보유한다는 것을 의미한다.

제1 용기는 제약 조성물을 보유하는데 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.

제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 또는 제1 용기에 대한 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 배치된다. 제2 용기의 외부에 배치되는 경우에, 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 접촉되어 있을 수 있다.

패키지 삽입물은 제1 용기 내부에 배치된 제약 조성물에 관한 정보를 열거하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 열거되는 정보는 통상적으로 제조 물품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인받았음에 대한 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱 등)이다.

III. 정의

명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 이성질체가 존재하는 경우에 모든 입체 및 광학 이성질체 및 그의 라세미체를 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 화합물에 또한 존재할 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되며, 이성질체들의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 모든 방법 및 도중에 제조되는 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우에, 이들은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 방법 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범주 내에 있다. 목적하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물들의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 전위되고 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 다수의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는, 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물들"은 화학식 (I), (II), 또는 (III)에 의해 포괄되는 1종 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C₁ 내지 C₁₀ 알킬" 또는 "C_1-10 알킬" (또는 알킬렌)은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉ 및 C₁₀ 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 예를 들어 "C₁ 내지 C₆ 알킬" 또는 "C_1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 적어도 1개의 수소가 또 다른 화학적 기에 의해 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "C₀ 알킬" 또는 "C₀ 알킬렌"이 사용되는 경우에, 이는 직접 결합을 나타내는 것으로 의도된다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 8개의 탄소를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 둘 다를 포함하고, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬" 및 "알크"는 노르말 쇄에 1 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 둘 다, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 그의 다양한 분지쇄 이성질체 등, 뿐만 아니라 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 할로, 예를 들어 F, Br, Cl 또는 I, 또는 CF₃, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴(아릴) 또는 디아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 히드록시, 히드록시알킬, 아실, 알카노일, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로헤테로알킬, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 할로알킬, 트리할로알킬 및/또는 알킬티오를 포함하는 상기 기를 포함한다.

"헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대, O, N 또는 S로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 모 분자에 부착된 알킬 기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는, 각각, 알콕시 기 (예를 들어, -OCH₃ 등), 아민 (예를 들어, -NHCH₃, -N(CH₃)₂ 등), 또는 티오알킬 기 (예를 들어, -SCH₃)이다. 모 분자에 부착되지 않은 알킬 기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는, 각각, 알킬 에테르 (예를 들어, -CH₂CH₂-O-CH₃ 등), 알킬 아민 (예를 들어, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂ 등), 또는 티오알킬 에테르 (예를 들어, -CH₂-S-CH₃)이다. 알킬 기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는, 각각, 히드록시알킬 기 (예를 들어, -CH₂CH₂-OH), 아미노알킬 기 (예를 들어, -CH₂NH₂), 또는 알킬 티올 기 (예를 들어, -CH₂CH₂-SH)이다. 헤테로알킬 기는, 예를 들어 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. C₁-C₆ 헤테로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로알킬 기를 의미한다.

"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 명시된 수의 탄소 원자 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C₂ 내지 C₆ 알케닐" 또는 "C_2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C₂ 내지 C₆ 알키닐" 또는 "C_2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 "아릴알킬" (일명 아르알킬), "헤테로아릴알킬" "카르보시클릴알킬" 또는 "헤테로시클릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp³ 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 각각 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬 기는 4 내지 20개의 탄소 원자 및 0 내지 5개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭하며, 여기서 상기 페닐 기는 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기, OH, OCH₃, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NH₂, N(CH₃)H, N(CH₃)₂, CF₃, OCF₃, C(=O)CH₃, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, CH₃, CH₂CH₃, CO₂H 및 CO₂CH₃으로 임의로 치환될 수 있다. "벤질"은 또한 화학식 "Bn"에 의해 나타내어질 수 있다.

용어 "저급 알콕시", "알콕시" 또는 "알킬옥시", "아릴옥시" 또는 "아르알콕시"는 산소 원자에 연결된 임의의 상기 알킬, 아르알킬 또는 아릴 기를 지칭한다. "C₁ 내지 C₆ 알콕시" 또는 "C_1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "저급 알킬티오", "알킬티오", "티오알콕시", "아릴티오" 또는 "아르알킬티오"는 황 가교를 통해 부착된, 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴 또는 아르알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.

본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알카노일" 또는 "알킬카르보닐"은 카르보닐기에 연결된 알킬을 지칭한다. 예를 들어, 알킬카르보닐은 알킬-C(O)-에 의해 나타내어질 수 있다. "C₁ 내지 C₆ 알킬카르보닐" (또는 알킬카르보닐)은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 알킬-C(O)- 기를 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬술포닐" 또는 "술폰아미드"는 술포닐 기에 연결된 알킬 또는 아미노를 지칭한다. 예를 들어, 알킬술포닐은 -S(O)₂R'에 의해 나타내어질 수 있으며, 반면 술폰아미드는 -S(O)₂NR^cR^d에 의해 나타내어질 수 있다. R'는 C₁ 내지 C₆ 알킬이고; R^c 및 R^d는 "아미노"에 대해 하기 정의된 바와 동일하다.

본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "카르바메이트"는 아미도 기에 연결된 산소를 지칭한다. 예를 들어, 카르바메이트는 N(R^cR^d)-C(O)-O-에 의해 나타내어질 수 있고, R^c 및 R^d는 "아미노"에 대해 하기 정의된 바와 동일하다.

본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아미도"는 카르보닐 기에 연결된 아미노를 지칭한다. 예를 들어, 아미도는 N(R^cR^d)-C(O)-에 의해 나타내어질 수 있고, R^c 및 R^d는 "아미노"에 대해 하기 정의된 바와 동일하다.

용어 "아미노"는 -NR'R"로서 정의되며, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이거나; 또는 대안적으로, R' 및 R"는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C_1-6 알킬, 알콕시 및 아미노알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. R^c 또는 R^d (또는 이들 둘 다)가 C_1-6 알킬인 경우에, 아미노 기는 또한 알킬아미노로서 언급될 수 있다. 알킬아미노 기의 예는 비제한적으로 -NH₂, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 등을 포함한다.

용어 "아미노알킬"은 수소 원자 중 1개가 아미노 기에 의해 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 아미노알킬은 N(R^cR^d)-알킬렌-에 의해 나타내어질 수 있다. "C₁ 내지 C₆" 또는 "C_1-6 아미노알킬" (또는 아미노알킬)은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 아미노알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브로민, 플루오린 및 아이오딘을 지칭하며, 염소 또는 플루오린이 바람직하다.

"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. "C₁ 내지 C₆ 할로알킬" 또는 "C_1-6 할로알킬" (또는 할로알킬)은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 할로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한, 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "폴리할로알킬"은 2 내지 9개, 바람직하게는 2 내지 5개의 할로 치환기, 예컨대 F 또는 Cl, 바람직하게는 F를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 "알킬" 기, 예컨대 폴리플루오로알킬, 예를 들어 CF₃CH₂, CF₃ 또는 CF₃CF₂CH₂를 지칭한다.

"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C₁ 내지 C₆ 할로알콕시" 또는 "C_1-6 할로알콕시"는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착된, 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "폴리할로알콕시"는 2 내지 9개, 바람직하게는 2 내지 5개의 할로 치환기, 예컨대 F 또는 Cl, 바람직하게는 F를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 "알콕시" 또는 "알킬옥시" 기, 예컨대 폴리플루오로알콕시, 예를 들어 CF₃CH₂O, CF₃O 또는 CF₃CF₂CH₂O를 지칭한다.

"히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 (OH)로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. "C₁ 내지 C₆ 히드록시알킬" (또는 히드록시알킬)은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 히드록시알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 알킬 기를 지칭한다. "C₃ 내지 C₇ 시클로알킬" 또는 "C_3-7 시클로알킬"은 C₃, C₄, C₅, C₆ 및 C₇ 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 노르보르닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기, 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다.

용어 "시클로헤테로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 헤테로알킬 기를 지칭한다. "C₃ 내지 C₇ 시클로헤테로알킬" 또는 "C_3-7 시클로헤테로알킬"은 C₃, C₄, C₅, C₆ 및 C₇ 시클로헤테로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로헤테로알킬 기의 예는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로헤테로알킬 기, 예컨대 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸 및 피라지닐메틸은 "시클로헤테로알킬"의 정의에 포함된다.

본원에 사용된 용어 "아자시클릴"은 고리에 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 시클로헤테로알킬을 지칭한다. 아자시클릴 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 모노시클릭 또는 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- 또는 13-원 폴리시클릭 (비시클릭 또는 트리시클릭 포함) 탄화수소 고리 (이들 중 임의의 것은 포화 또는 부분 불포화일 수 있음)를 의미하는 것으로 의도된다. 즉, 용어 "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비제한적으로 시클로알킬 및 시클로알케닐을 포함한다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 인다닐, 아다만틸 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리도 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 인다닐 및 테트라히드로나프틸이다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.

추가로, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬" 및 "시클로알케닐"을 포함한 "카르보시클릴"은 고리를 형성하는 총 3 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 고리를 형성하는 3 내지 10개의 탄소를 함유하는, 1 내지 3개의 고리를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (1 또는 2개의 이중 결합을 함유함) 시클릭 탄화수소 기, 예를 들어 모노시클릭알킬, 비시클릭알킬 및 트리시클릭알킬을 포함하고, 이들은 아릴에 대해 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 방향족 고리에 융합될 수 있고, 이들은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실 및 시클로도데실, 시클로헥세닐,

를 포함하고, 이들 기 중 임의의 것은 1 내지 4개 치환기, 예컨대 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬아미도, 알카노일아미노, 옥소, 아실, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오 및/또는 임의의 알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화 또는 부분 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 인다닐이나 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "아릴"은, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트라닐을 포함한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (비시클릭 및 트리시클릭 포함) 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 방향족 기를 나타낸다 (예컨대 페닐, 또는 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한 나프틸). 예를 들어, "C₆ 또는 C₁₀ 아릴" 또는 "C_6-10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "아릴", "C₆ 또는 C₁₀ 아릴", "C_6-10 아릴" 또는 "방향족 잔기"는 비치환되거나, 또는 -OH, -OCH₃, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO₂, -NH₂, -N(CH₃)H, -N(CH₃)₂, -CF₃, -OCF₃, -C(O)CH₃, -SCH₃, -S(O)CH₃, -S(O)₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CO₂H 및 -CO2CH₃으로부터 선택된 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 포화 또는 부분 불포화이고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 또는 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- 또는 14-원 폴리시클릭 (비시클릭 및 트리시클릭 포함) 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며; 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 카르보시클릭 또는 아릴 (예를 들어, 벤젠) 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 즉, 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 비-방향족 고리계, 예컨대 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐을 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다. 헤테로시클릴의 예는 비제한적으로 아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피페로닐, 피라닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 모르폴리닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는, 각각 제2 고리에 융합된 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화이고, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이다 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에, 제1 고리는 벤조가 아님).

비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다. 비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나 이에 제한되지는 않는다.

가교된 고리는 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자, 및 탄소-질소 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 (비시클릭 및 트리시클릭 포함) 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).

헤테로아릴의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티아닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

5- 내지 10-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 5- 내지 6-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

달리 나타내지 않는 한, "카르보시클릴" 또는 "헤테로시클릴"은 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 1 내지 3개의 추가의 고리, 예컨대 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리, 예를 들어

를 포함하며, 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알키닐, 시클로알킬-알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알케닐, 아미노카르보닐아릴, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴라조, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 히드록시, 니트로, 시아노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴티오알킬, 알콕시아릴티오, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐아미노 및 아릴술폰아미노카르보닐 및/또는 본원에 제시된 임의의 알킬 치환기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 이용가능한 탄소 원자를 통해 임의로 치환될 수 있다.

관련 기술분야에 사용된 규정에 따라, 본원의 구조 화학식에 사용된

와 같이, 볼드 선을 가리키는 결합은 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시한다.

관련 기술분야에 사용된 규정에 따라,

와 같은 구조 화학식에서의 파상 결합은 X', Y' 및 Z'가 부착되는 탄소 원자의 입체생성 중심을 도시하는데 사용되고, 단일 도면에서 둘 다의 거울상이성질체를 나타내는 것으로 의도된다. 즉, 예컨대 파상 결합을 갖는 구조 화학식은 각각의 거울상이성질체를 개별적으로, 예컨대

로 나타낼 뿐만 아니라 그의 라세미 혼합물을 나타낸다.

카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티가 결합되거나 또는 달리 구체적 부착 지점을 나타내지 않고 상이한 고리 원자를 통해 지정된 기재에 부착되는 경우에, 탄소 원자를 통하든지 또는 예를 들어 3가 질소 원자를 통하든지 모든 가능한 지점이 의도되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2- 또는 3-티에닐을 의미하는 등이다.

점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우에, 이것은 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.

치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에는, 이러한 치환기가 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합된 원자를 나타내지 않으면서 이러한 치환기가 열거된 경우에는, 이러한 치환기가 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물의 치환기 및 다른 모이어티가 허용가능하게 안정한 제약 조성물로 제제화될 수 있는 제약상 유용한 화합물을 제공하기 위해 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다.

용어 "반대 이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트를 나타내는데 사용된다. 용어 "금속 이온"은 알칼리 금속 이온, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬, 및 알칼리 토금속 이온, 예컨대 마그네슘 및 칼슘, 뿐만 아니라 아연 및 알루미늄을 지칭한다.

본원에 언급된 용어 "치환된"은 정상 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 조건으로, 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 기로 대체된 것을 의미한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우에, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 고리계 (예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)가 카르보닐 기 또는 이중 결합으로 치환된 것으로 언급된 경우에, 카르보닐 기 또는 이중 결합이 고리의 일부 (즉, 내부)인 것으로 의도된다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.

본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 간주된다.

임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각각의 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0, 1, 2 또는 3개의 R 기로 치환되는 것으로 제시되는 경우에, 상기 기는 0개의 R 기로 치환되는 경우에 비치환되거나 또는 3개 이하의 R 기로 치환되고, 각각의 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다.

또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.

본원에 사용된 용어 "호변이성질체"는 평형 상태에서 함께 존재하고 분자 내의 원자 또는 기의 이동에 의해 용이하게 상호교환되는 화합물의 2종 이상의 이성질체 각각을 지칭한다. 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 1,2,3-트리아졸이 하기 정의된 바와 같은 2종의 호변이성질체 형태로 존재한다는 것을 용이하게 이해할 것이다:

따라서, 본 개시내용은, 심지어 구조가 이들 중 단지 1종만을 도시하는 경우에도, 모든 가능한 호변이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다.

어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하게, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.

본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염으로서 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 염이 바람직하다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물을 그의 산 또는 염기 염을 만들어 변형시킨 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에서 발견되며, 이의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

본 발명의 화합물이, 예를 들어 적어도 1개의 염기성 중심을 갖는 경우에, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 이들은 예를 들어 강한 무기 산, 예컨대 미네랄 산, 예를 들어 황산, 인산 또는 할로겐화수소산, 강한 유기 카르복실산, 예컨대 1 내지 4개의 탄소 원자의 알칸카르복실산, 예를 들어 비치환되거나 또는 예를 들어 할로겐에 의한 치환된 아세트산, 예컨대 클로로아세트산, 예컨대 포화 또는 불포화 디카르복실산, 예를 들어 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테레프탈산, 예컨대 히드록시카르복실산, 예를 들어 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 예컨대 아미노산 (예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산 또는 리신 또는 아르기닌), 또는 벤조산, 또는 유기 술폰산, 예컨대 비치환되거나 또는 예를 들어 할로겐에 의해 치환된 (C₁-C₄) 알킬 또는 아릴술폰산, 예를 들어 메틸- 또는 p-톨루엔-술폰산과 함께 형성된다. 목적하는 경우 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염이 또한 형성될 수 있다. 적어도 1개의 산 기 (예를 들어 COOH)를 갖는 본 발명의 화합물은 또한 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기와의 염은, 예를 들어 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노, 디 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들어 에틸, tert-부틸, 디에틸, 디이소프로필, 트리에틸, 트리부틸 또는 디메틸-프로필아민, 또는 모노, 디 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예를 들어 모노, 디 또는 트리에탄올아민과의 염이다. 또한, 상응하는 내부 염이 형성될 수 있다. 제약 용도에는 적합하지 않지만 화학식 I의 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.

염기성 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트, 니트레이트 또는 아세테이트를 포함한다.

산 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 바람직한 염은 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 염 및 제약상 허용되는 유기 아민을 포함한다.

추가로, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제를 제공할 임의의 화합물이 본 발명의 범주 및 취지 내에 있는 전구약물이다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 카르복실산 잔기를 기재로 하는 전구약물, 즉 "전구약물 에스테르" 및 아르기닌 모방체 모이어티를 기재로 하는 전구약물, 즉 "아르기닌 모방체의 전구약물" 둘 다를 포괄한다. 가수분해는 많은 경우에서 주로 소화 효소의 영향 하에 일어나기 때문에, 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 비경구 투여는 에스테르가 그 자체로 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액 내에서 일어나는 경우에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 신체 내에서 가수분해됨으로써 본 발명의 화합물 그 자체를 생성하는 전구약물, 즉 "전구약물 에스테르"로서의 역할을 하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있는 카르복시 기를 함유한다. 본 발명의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C_1-6 알카노일옥시-C_1-6 알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C₁ 내지 C₆ 알콕시카르보닐옥시-C₁ 내지 C₆ 알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. "전구약물 에스테르"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차를 사용하여 본 발명의 화합물의 카르복실산 모이어티를 알킬 또는 아릴 알콜, 할라이드 또는 술포네이트와 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 이러한 전구약물 에스테르의 예는 하기를 포함한다:

본 발명의 화합물은 신체 내에서 가수분해됨으로써 본 발명의 화합물 그 자체를 생성하는 전구약물, 즉 "아르기닌 모방체의 전구약물"로서의 역할을 하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있는 아르기닌 모방체 모이어티를 함유한다. 아르기닌 모방체의 전구약물의 대표적인 예는 하기를 포함한다:

여기서 각각의 아르기닌 모방체 모이어티에서의 별표 중 1개는 모 분자에 대한 부착 지점이고, 다른 2개의 별표는 수소이고; R^f = H, Me, Et, COOEt이고; R^g = CH₃,, CH₂CH₃, CH₂CCl₃, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질,

이고; R^e는 OH, C_1-4 알킬, 할로, 할로알킬 또는 C_1-4 시클로알킬이고; r은 0, 1, 2 또는 3의 정수이다.

추가로, 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기를 참조한다:

문헌 [Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);

Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); 및

Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)].

전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)]에 기재되어 있다.

본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 ¹³C 및 ¹⁴C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 잠재적인 제약 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정함에 있어서 표준물 및 시약으로서, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물을 영상화하기 위한 다양한 잠재적인 용도를 갖는다.

"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화에서 살아남기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 N-할로, S(O)₂H 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.

용어 "용매화물"은 유기이든지 또는 무기이든지 1개 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 용매화물 중 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.

본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "RBF"는 둥근 바닥 플라스크, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "RCM"은 폐환복분해, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "¹H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E" 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.

IV. 제조 방법

본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변형을 사용하여, 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 다수의 방식으로 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용되는 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 부합해야 한다는 것을 이해할 것이다. 이것은 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나 하나의 특정한 공정 반응식을 또 다른 것 대신 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이며, 이에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다. 또한, 본 분야에서의 임의의 합성 경로의 계획 시 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 신중한 선택이라는 것이 인식될 것이다. 본 발명의 화합물의 제조에 적용가능할 수 있는 합성 방법의 특히 유용한 일람은 문헌 [Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989)]에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 중에서 수행된다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 포함한 모든 제안된 반응 조건은 해당 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식되는 것으로 이해되어야 한다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 명령 분자의 다양한 부분 상에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응물과 상용성이어야 한다는 것을 이해한다. 주어진 부류에 속하는 화학식 I의 모든 화합물이 기재된 일부 방법에서 요구되는 일부 반응 조건과 상용성일 수는 없다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이며, 대안적 방법이 사용되어야 한다. 본 발명의 화합물의 제조에 적용가능할 수 있는 합성 방법의 특히 유용한 일람은 문헌 [Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989)]에서 찾아볼 수 있다.

일반적 반응식

화학식 (I')의 아자스피로헵탄 유사체는 문헌에 공지된 방법을 사용하여 반응식 1-4에 나타낸 일반적 경로에 따라 제조할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이들 방법이 또한 유사한 모노시클릭 아제티딘을 생성하는데 적용가능하고, 변형의 순서가 중요한 특이적 표적에 따라 변경될 수 있음을 인지할 것이다. 반응식 1에 나타낸 바와 같이, N-보호된 아자스피로헵탄 산 1은 표준 커플링 조건 예컨대 BOP/DIEA 또는 EDC/염기 하에 β-아미노산 2와 커플링하여 에스테르 3을 수득할 수 있다. 아미노에스테르 2는 문헌에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다 (예를 들면, Hutchinson, J. H. et al. J. Med Chem. 2003, 46, 4790; Henderson, N. C. et al. Nature Medicine 2013, 19, 1617). 아민의 탈보호에 이어서, 표준 산-아민 커플링 조건 하에 적당히 관능화된 산과 커플링한 다음, 최종 탈보호하여 A = CO 및 Y = CONH인 화학식 (I')의 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 1: A = CO 및 Y = CONH인 화학식 (I')의 화합물의 제조에 대한 일반적 반응식

Y = CO 및 R⁵ = H인 경우의 화학식 (I')의 화합물은 먼저 아졸-산 2를 아미노에스테르 4와 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 아미드 커플링 조건 하에 반응시키고, 이어서 생성된 카르복실산 에스테르를 탈보호하여 수득하였다. 아미노에스테르 4는 문헌에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Hutchinson, J. H. et al. J. Med Chem. 2003, 46, 4790; Henderson, N. C. et al. Nature Medicine 2013, 19, 1617]). Y = CH₂ 및 R⁵ = H인 경우의 화학식 (I)의 화합물은 아미노에스테르 4를 아졸 3으로 알킬화하거나 또는 아졸-알데히드 또는 아졸-케톤 5 및 아미노에스테르 4의 환원성 아미노화를 수행하고, 이어서 생성된 카르복실산 에스테르를 탈보호하여 수득하였다.

반응식 2: R¹ = 테트라히드로나프티리딘 및 X = (CH₂)₂, Y = CONH 및 A = 결합인 화학식 (I')의 화합물의 제조에 대한 일반적 반응식

아르기닌 모방체가 테트라히드로나프티리딘이고 X = CH₂CH₂인 화학식 (I')의 화합물은 아민 중간체 4로부터 반응식 2에 약술된 바와 같이 제조할 수 있다. 케탈 6의 산-매개 탈보호로부터 생성된 케톤 중간체는 프리들랜더 반응 조건을 사용하여 2-아미노-3-포르밀피리딘과 축합하여 (Jose Marco-Contelles; Elena Perez-Mayoral; Abdelouahid Samadi; Maria do Carmo Carreiras; Elena Soriano (2009). "Recent Advances in the Friedlander Reaction". Chemical Reviews. 109 (6): 2652-71), 나프티리딘 에스테르 7을 수득하였다. PtO₂ 촉매의 존재 하의 선택적 수소화에 이어서 생성된 에스테르의 염기 가수분해에 의해 화학식 (I')의 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 3: Y = CONH, X = (CH₂)₂ 또는 (CH₂)₃, 및 A = 결합인 화학식 (I')의 화합물의 제조에 대한 일반적 반응식

반응식 3에 약술된 바와 같이, X = (CH₂)₃인 화학식 (I')의 화합물은 사용한 알킬화제가 1-브로모-4-옥소-펜탄 (5)일 것임을 제외하고는 반응식 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 프리들랜더 고리-형성에 의해 이성질체 생성물 9 및 10의 혼합물을 수득할 수 있으며, 그의 각각은 상기 기재된 바와 같이 변형하여 화학식 (I') 또는 (I")의 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 4: X = (CH₂)₂, Y = CONH 및 A = 결합인 화학식 (I')의 화합물의 제조에 대한 일반적 반응식

X = CH₂CH₂인 화학식 (I')의 화합물은 또한, 중간체 12에 의한 아민 11의 알킬화에 이어서 상기 기재된 것과 유사한 변형을 통해 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 5: X = (CH₂)₂, R¹ = 테트라히드로나프티리딘 및 A = 결합인 화학식 (I')의 화합물의 제조에 대한 일반적 반응식

반응식 5는 아르기닌 모방체로서 테트라히드로나프티리딘을 갖는 화학식 (I')의 [3.3.0]스파이로헵탄의 합성을 도시한다. 유사한 순서가 제1항에 정의된 바와 같은 치환을 갖는 시클로부탄 및 [3.3.0]스파이로헵탄에 적용될 수 있다. p-톨릴술폰아미드의 존재 하에 2-메틸-1,8-나프티리딘과의 알데히드 17의 축합에 의해 올레핀 18을 수득할 수 있으며 (Yan, Y. et al. J. Org. Chem. 2011, 76, 6849), 이를 촉매 수소화 조건 하에 환원시켜 테트라히드로나프티리딘 에스테르 19를 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 19는 공지된 일리드 20과의 알데히드의 비티히 반응에 의해 수득할 수 있다 (Anderson, N. A. et al., WO2016046226 (2016). 이어서, 화학식 (I')의 화합물은 에스테르 19의 가수분해에 이어서 아민 2와의 커플링 및 최종 탈보호에 의해 수득할 수 있다.

반응식 6: X = (CH₂)₂, Y = CONH 및 A = 결합인 화학식 (I')의 화합물의 제조에 대한 일반적 반응식

화학식 (I')의 우레아-함유 화합물은 중간체 25로부터 반응식 6에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으며, 이는 차례로 반응식 5에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 디카르보닐이미다졸의 존재 하에 아민 2와 25의 반응은 우레아 에스테르 26을 수득할 수 있다. 이어서, 가수분해 및 촉매 수소화에 의해 화학식 (I')의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (I')의 화합물에 대한 대안적 접근법은 일리드 20과 알데히드 23의 비티히 반응에 이어서 상기 기재된 바와 같은 후속적 관능화를 통한 것일 수 있다.

반응식 7: X = (CH₂)₂, Y = CO 및 A = 결합인 화학식 (I')의 화합물의 제조에 대한 일반적 반응식

반응식 7에 나타낸 바와 같이, 화학식 (I')의 아미드-함유 아제티딘 화합물은 산 28과의 커플링에 이어서 가수분해 및 촉매 수소화를 통해 중간체 25로부터 수득할 수 있다. 화학식 (I')의 유사 아미드-함유 [3.3.0]아자스피로헵탄은 반응식 7에 나타낸 아제티딘과 유사한 방법으로 수득할 수 있다.

반응식 8: X = (CH₂)₂, Y = CH₂ 및 A = 결합인 화학식 (I')의 화합물의 제조에 대한 일반적 반응식

반응식 8에 나타낸 바와 같이, 아민 33에 의한 알데히드 31의 환원성 아미노화에 이어서 가수분해에 의해 화학식 (I')의 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 9: X = (CH₂)₄, R² = 옥소, 및 A 및 Y = 결합인 화학식 (I')의 화합물의 제조에 대한 일반적 반응식

반응식 9는 화학식 (I')의 아제티디논의 일반적 제조를 나타낸다. 표준 커플링 조건을 사용하여 산 34 및 아민 2로부터 수득한 화합물 35는 메탄술포닐클로라이드에 의해 처리한 다음, NaH를 사용하여 고리화하여 아제티디논 36을 형성할 수 있다. 36의 바커 산화 (Smidt, J. et al. Angew. Chem. 1959, 71, 176)에 이어서 상기 기재된 바와 같은 관능화에 의해 화학식 (I')의 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 10: X = (CH₂)₃, Y = O, R³ = H, 및 A = 결합인 화학식 (I')의 화합물의 제조에 대한 일반적 반응식

Y = O를 갖는 화학식 (I')의 화합물은 반응식 10에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 루이스 산 조건 하에 알콜 45에 의한 아지리딘 46의 개환은 에테르 47을 수득할 수 있다. 아민의 탈보호에 이어서 알데히드 44에 의한 환원성 아미노화 및 에스테르 가수분해는 화학식 (I')의 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 11: X = (CH₂)_2-3, Y = NR⁶ 및 A = 결합인 화학식 (I')의 화합물의 제조에 대한 일반적 반응식

3-아미노아제티딘의 화학식 (I')는 반응식 11에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다. 중간체 52는 아민 2에 의한 N-Boc 보호된 3-옥소아제티딘 50의 환원성 아미노화에 이어서 탈보호하여 수득할 수 있다. R⁶ 기는 염기의 존재 하에 51과 적합한 알킬 또는 아실 할라이드의 반응에 의해 설치하고, Boc 탈보호 후에 화합물 54를 수득할 수 있다. R⁶ 치환을 갖거나 또는 갖지 않는 화합물 54는 44에 의한 환원성 아미노화 [X = (CH₂)₃] 또는 12에 의한 알킬화 [X = (CH₂)₂]에 적용하고, 최종 탈보호 후에 화학식 (I')의 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 12: Y = CONH, 및 A = 결합인 화학식 (I')의 화합물의 제조에 대한 일반적 반응식

반응식 12에 약술된 바와 같이, R² 기로 치환된 화학식 (I')의 아제티딘은 이전 반응식에 기재된 것과 유사한 방법으로 수득할 수 있다.

일반적 반응식

반응식 12에 약술된 바와 같이, R² 기로 치환된 화학식 (I')의 아제티딘은 이전 반응식에 기재된 것과 유사한 방법으로 수득할 수 있다. 대안적으로, 단계의 순서는 N-Boc 보호된 테트라히드로나프티리딘 모이어티를 설치한 후 목적하는 2-아미노프로피온산 에스테르와 커플링하여 변경할 수 있다.

반응식 13: X = (CH₂)_2-3, Y = COCH₂, R⁴ = H, 및 A = 결합인 화학식 (I')의 화합물의 제조에 대한 일반적 반응식

화학식 (I')의 아미드는 알데히드 57을 시클릭 무수물 58로 전환하고, 에탄올에 의해 개환하고, 적당히 관능화된 아제티딘 59와 커플링함으로써 수득할 수 있다 (반응식 13). A¹ 기의 추가적 관능화는 화학식 (I')의 화합물을 생성할 수 있다. 화합물 61은 치환된 아제티딘의 예이고, 이 경우에, A¹ 기의 관능화는 적합한 촉매 예컨대 PtO₂의 존재 하에 수소화를 포함할 것이다.

반응식 14는 아제티딘의 3-위치가 프로피온산의 3-위치에 부착되는 경우 아제티딘 유사체 (I')를 제조하는 방법을 기재한다. N-Boc 보호된 아제티딘 산 62는 문헌에 공지된 표준 방법을 사용하여 불포화 에스테르 65로 변형할 수 있다. 로듐 촉매의 존재 하에 적합한 보론산의 하야시 공액 첨가는 3-치환된 프로피온산 66을 수득할 수 있다 (Hayashi, T. Synlett 2001, 879-887). 이어서, 66의 탈보호로부터 수득한 중간체 67은 상기 반응식에서 논의된 프로토콜을 사용하여 반응식 14에 나타낸 바와 같이 아미드 또는 아민으로 전환할 수 있다.

반응식 14: X = (CH₂)_2-3 및 Y = 결합인 화학식 (I')의 화합물의 제조에 대한 일반적 반응식

반응식 15는 아제티딘 질소가 프로피온산의 3-위치에 부착되는 경우의 본 발명의 화합물 (I')의 합성을 약술한다. 따라서, 디에틸 말로네이트 69의 알킬화에 이어서 2개의 에스테르 기의 환원에 의해 디올 71을 수득할 수 있다. 비스-트리플레이트로의 디올의 전환 및 β-아미노에스테르 2의 비스-알킬화에 의해 아제티딘 72를 수득할 수 있다. 72의 바커 산화에 이어서 상기 기재된 바와 같은 추가의 관능기 변경에 의해 본 발명의 화합물 (I')를 수득할 수 있다.

반응식 15: X = (CH₂)_2-3 및 Y = 결합인 화학식 (I')의 화합물의 제조에 대한 일반적 반응식

4-원 카르보시클릭 고리 [모노시클릭, [3.3.0]비시클릭 또는 [3.3.0]아자비시클릭일 수 있음)가 프로피온산의 3-위치에 부착되는 경우의 본 발명의 화합물 (I')의 예는 반응식 16에 약술된 것과 유사한 순서를 사용하여 합성할 수 있다. 대안적으로, 반응식 17에 나타낸 바와 같이, 단계의 순서는 표적화되는 구체적 예에 따라 본 발명의 목적 화합물 (I')을 수득하는데 적합하도록 변경할 수 있다. 따라서, 불포화 에스테르 예컨대 77 (반응식 16) 또는 83 (반응식 17)로의 하야시 공액 첨가는 R³ 기를 설치할 수 있다. 알데히드 79의 후속적 유도체화 및 최종 탈보호에 의해 화학식 (I')의 목적 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 16: X = (CH₂)_3-4, Y = 결합 및 A = 결합인 화학식 (I')의 화합물의 제조에 대한 일반적 반응식

반응식 17: X = (CH₂)_3-4, Y = 결합 및 A = 결합인 화학식 (I')의 화합물의 제조에 대한 일반적 반응식

실시예

하기 실시예는 본 출원의 일부 바람직한 실시양태를 보다 잘 설명하기 위해 제공되며, 이에 제한되지는 않는다.

VI. 실시예

하기 실시예는 예시로서, 본 발명의 부분적인 범주 및 특정 실시양태로서 제공되며, 본 발명의 범주의 제한을 의미하지 않는다. 달리 나타내지 않는 한 약어 및 화학적 기호는 그의 통상적 및 관습적 의미를 갖는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 본원에 개시된 반응식 및 다른 방법을 사용하여 제조, 단리 및 특징화된 바 있거나 또는 그를 사용하여 제조될 수 있다.

적절한 경우에, 반응을 건조 질소 (또는 아르곤)의 분위기 하에 수행하였다. 무수 반응의 경우, EM으로부터의 드리솔브(DRISOLV)® 용매를 사용하였다. 다른 반응의 경우, 시약 등급 또는 HPLC 등급 용매를 이용하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 상업적으로 입수한 시약은 제공받은 대로 사용하였다.

실시예의 특성화 또는 정제에 사용된 HPLC/MS 및 정제용/분석 HPLC 방법

NMR (핵 자기 공명) 스펙트럼을 통상적으로 브루커 또는 JEOL 400 MHz 및 500 MHz 기기에서 지시된 용매 중에 수득하였다. 모든 화학적 이동은 내부 표준으로서 용매 공명에 의해 테트라메틸실란으로부터 ppm으로 보고된다. ¹H NMR 스펙트럼 데이터는 통상적으로 하기와 같이 기록하였다: 화학적 이동, 다중도 (s = 단일선, br s = 넓은 단일선, d = 이중선, dd = 이중선의 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, sep = 칠중선, m = 다중선, app = 명백함), 커플링 상수 (Hz), 및 적분값.

용어 HPLC는 하기 방법 중 하나에 따른 시마즈(Shimadzu) 고성능 액체 크로마토그래피 기기를 지칭한다:

HPLC-1: 선파이어(Sunfire) C18 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 구배 12분 동안 10에서 100% B:A, 이어서 3분 동안 100% B에서 유지.

이동상 A: 물:CH₃CN (95:5) 중 0.05% TFA

이동상 B: CH₃CN:물 (95:5) 중 0.05% TFA

TFA 완충제 pH = 2.5; 유량: 1 mL/분; 파장: 254 nm, 220 nm.

HPLC-2: 엑스브리지 페닐(XBridge Phenyl) (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 구배 12분 동안 10에서 100% B:A, 이어서 3분 동안 100% B에서 유지.

이동상 A: 물:CH₃CN (95:5) 중 0.05% TFA

이동상 B: CH₃CN:물 (95:5) 중 0.05% TFA

TFA 완충제 pH = 2.5; 유량: 1 mL/분; 파장: 254 nm, 220 nm.

HPLC-3 : 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm.

이동상: 30% EtOH-헵탄 (1:1) / 70% CO₂

유량 = 40 mL/분, 100 Bar, 35℃; 파장: 220 nm

HPLC-4 : 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자;

이동상 A: 5:95 CH₃CN:10 mM NH₄OAc를 갖는 물;

이동상 B: 95:5 CH₃CN:10 mM NH₄OAc를 갖는 물;

온도 : 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.

HPLC-5 : 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자;

이동상 A: 5:95 CH₃CN:0.1% TFA를 갖는 물;

이동상 B: 95:5 CH₃CN:0.1% TFA를 갖는 물;

중간체 1. 에틸 (S)-3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트

중간체 1A, 1B, 및 1C를 하기에 기재된 절차에 따라 제조하였다: Hutchinson, J. H. et. al., J.Med. Chem. 2003, 46, 4790.

중간체 1A. 에틸 (E)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴레이트:

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS (ES): m/z 225 [M+H]⁺.

중간체 1B. 에틸 (S)-3-(벤질((S)-1-페닐에틸)아미노)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트:

LCMS (ES): m/z 436 [M+H]⁺.

중간체 1C. 에틸 (S)-3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트:

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.13 (dd, J = 12.2, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.15 (qd, J = 7.1, 1.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

중간체 1D. 에틸 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트: 0℃에서 THF (189 mL) 중 (S)-에틸 3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (중간체 1C, 31.75 g, 132 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (20.18 mL, 145 mmol) 및 (Boc)₂O (30.6 mL, 132 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18.5시간 동안 교반하고, 이때 이를 EtOAc로 희석하였다. 반응 혼합물을 물, 10% 시트르산 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에 공기 건조시켜 중간체 1D를 수득하였다.

중간체 1E: 중간체 1D를 정제용 키랄 SFC (칼럼: 휄코-RR (5x50 cm, 10 uM, #4080), BPR 압력: 100 bar, 온도: 35℃, 유량: 300 mL/분, 이동상: CO₂/MeOH (70/30), 검출기 파장: 220 nm; 분리 프로그램: 스택 분사; 분사: 4 mL, 사이클 시간: 2분; 샘플 제조: 44.4g/310 mL MeOH:DCM (9:1), 143.2 mg/mL; 처리량: 16.3 g/hr)에 의해 정제하여 중간체 1E 41.1 g (91%)을 백색 고체로서 수득하였다:

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 5.47 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS (ES): m/z 364 [M+Na]⁺.

>99% ee.

[α]^D20 -27.36°(c 2.09, CHCl₃).

중간체 1F. 에틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트: 상기 정제용 키랄 SFC 분리에 의해 (R)-거울상이성질체 (중간체 1F, 1.5 g, 3%)를 백색 고체로서 수득하였다:

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.47 (br. s., 1H), 5.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.91 - 2.69 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 9H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS (ES): m/z 364 [M+Na]⁺.

96.4% ee.

[α]^D20 +20.76° (c 2.08,CHCl₃).

중간체 1. 에틸 (S)-3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트, HCl: 디옥산 중 4M HCl (48 mL) 중 (S)-에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (중간체 24E, 1.0 g, 2.93 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 진공 하에 공기 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 EtOH (10 mL), 농축 중에 진공 하에 용해시키고, 진공 하에 건조시켜 중간체 1 0.801 g (98%)을 HCl 염으로서 백색 고체로서 수득하였다:

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 8.80 (br. s., 3H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.95 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 16.6, 6.2 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS (ES): m/z 242 [M+H]⁺.

>99% ee.

[α]^D20 +11.82°(c 1.54, CHCl₃).

중간체 2. 에틸 (R)-3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트, HCl

중간체 2. 에틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트: 중간체 1의 합성에 기재된 절차를 사용하여, 디옥산 (48 mL) 중 (R)-에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (Int-24F, 1.5 g, 4.39 mmol) 및 4M HCl으로부터 중간체 2, HCl 염 (1.16 g, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 8.81 (br. s., 3H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 4.68 (br. s., 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 16.6, 6.2 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.6, 7.6 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

LCMS (ES): m/z 242 [M+H]⁺.

96.4% ee.

[α]^D20 -11.26°(c 2.45, CHCl₃).

중간체 3. 메틸 (S)-3-아미노-3-(3-브로모-5-(tert-부틸)페닐)프로파노에이트 및

중간체 4. 에틸 (S)-3-아미노-3-(3-브로모-5-(tert-부틸)페닐)프로파노에이트

중간체 3 및 중간체 4를 하기 기재된 절차에 따라 제조하였다: Henderson, N. C. et. al., Nature Medicine 2013 19, 1617.

중간체 5. 메틸 (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(메틸아미노)프로파노에이트 및 중간체 6. 메틸 (R)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(메틸아미노)프로파노에이트

중간체 5A: 3-(3,5-디클로로페닐)-3-(메틸아미노)프로판산: EtOH (4 mL) 중 메틸아민 히드로클로라이드 (2.0 g, 29.6 mmol) 및 아세트산나트륨 (2.46 g, 30.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3,5-디클로로벤즈알데히드 (1.06 g, 6.06 mmol), 말론산 (1.04 g, 9.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3.5시간 동안 가열하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 악시아 C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자이동상 A: 5:95 MeOH: 0.1% TFA를 갖는 물; 이동상 B: 95:5 MeOH: 0.1% TFA를 갖는 물; 구배: 10분에 걸쳐 20-100% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지; 유량: 40 mL/분)을 사용하여 정제하여 중간체 5A (910 mg, 42% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다:

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.60 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.2, 6.9 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.2, 6.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).

LCMS (ES): m/z 248.3 [M+H]⁺.

중간체 5B: MeOH (15-mL) 중 혼합물 중간체 5A (910 mg, 2.51 mmol)에 SOCl₂ (0.7 mL, 9.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 조 중간체 5B 0.75 g (100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.60 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 7.5, 6.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 17.1, 6.4 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 17.1, 7.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).

LCMS (ES): m/z 262.1 [M+H]⁺.

중간체 5: 중간체 5B를 정제용 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 ID, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터, BPR 압력: 100 bar, 온도: 40℃, 유량: 45 mL/분, 이동상: CO₂/MeOH (95/5)+ 0.1%DEA, 검출기 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 중간체 5 (60 mg, 16% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.

황색 오일로서의 중간체 6: 상기 키랄 SFC 분리에 의해 또한 중간체 29 (350 mg, 93% 수율)를 수득하였다.

중간체 7. 메틸 3-아미노-3-(3,5-디클로로페닐)프로파노에이트,

중간체 8. 메틸 (S)-3-아미노-3-(3,5-디클로로페닐)프로파노에이트 및

중간체 9. 메틸 (R)-3-아미노-3-(3,5-디클로로페닐)프로파노에이트

중간체 7A: 3-아미노-3-(3,5-디클로로페닐)프로판산: EtOH 중 아세트산암모늄 (14.09 g, 183 mmol), 3,5-디클로로벤즈알데히드 (8.0 g, 45.7 mmol), 말론산 (5.23 g, 50.3 mmol)의 혼합물 (90 mL)을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH (15 mL)로 세척하고, 건조시켜 조 중간체 7A (7.0 g, 66% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 234.3 [M+H]⁺.

중간체 7: MeOH (50 mL) 중 중간체 7A (7.0 mg, 29.9 mmol)의 혼합물에 SOCl₂ (5.02 mL, 68.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 EtOAc (150 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO₃ 용액, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂:MeOH, 100:0에서 95:5)에 의해 정제하여 중간체 7 (3.3 g, 46% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다:

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.81 - 2.63 (m, 2H).

LCMS (ES): m/z 248.3 [M+H]⁺.

중간체 8: 중간체 7 (3.3g)을 정제용 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 AD, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터, BPR 압력: 150 bar, 온도: 40℃, 유량: 80 mL/분, 이동상: CO₂/MeOH (95/5)+ 0.1%DEA, 검출기 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 중간체 31 (2.3 g)을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.76 - 2.56 (m, 2H).

중간체 9: 중간체 7 (3.3g)을 정제용 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 AD, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터, BPR 압력: 150 bar, 온도: 40℃, 유량: 80 mL/분, 이동상: CO₂/MeOH (95/5)+ 0.1%DEA, 검출기 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 중간체 32 (1.31 g)를 황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 16.0, 4.8 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 16.0, 8.7 Hz, 1H).

중간체 10. 에틸 (S)-3-아미노-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로파노에이트

중간체 10을 하기에 기재된 절차에 따라 제조하였다: Pitts, J. W. et. al., J.Med. Chem. 2000 43, 27.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.95 (s, 2H), 5.63 (br. s., 1H), 5.31 (s, 1H), 3.97-4.05 (m, 2H), 3.82 (t, J=4.68 Hz, 1H), 2.94-3.05 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.15 Hz, 3H),

LCMS (ES): m/z 315 [M+H]⁺.

중간체 11

에틸 (S)-3-아미노-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트

중간체 11을 중간체 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

¹H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 3H), 2.92 - 2.64 (m, 2H).

LCMS (ES): m/z 225.0 [M+H]⁺.

중간체 12

에틸 (S)-3-아미노-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)프로파노에이트

Int-12A를 Int-1A에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

LCMS (ES): m/z 209.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.68 (s, 2H), 7.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

중간체 12: tert-부틸 알콜 (300 mL)을 암모니아로 1시간 동안 퍼징하면서 온도를 0 - 20℃로 유지하였다. 이어서, 암모니아 퍼징된 tert-부틸 알콜 및 Int-12A (20 g, 96 mmol)를 1 L 오토클레이브에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 30시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 오토클레이브로부터 꺼내고, 농축시켰다. 조 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 이스코 (클로로포름)로 정제하여 라세미체 화합물 (5.9 g 중 5% 메탄올)을 수득하였다. 라세미체를 추가로 SFC (키랄팩 IA (250 x 4.6)mm, 5u; % CO₂: 80%; % 공 용매: 20%(메탄올 중 0.2% DEA); 총 유량: 120.0g/분; 배압: 100bar; 온도: 30℃; 검출: 220 nm에서의 UV)에 의해 정제하여 중간체 12 (2.3 g, 10%)를 제1 용리 이성질체로서 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 226.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 7.2, 4.9 Hz, 2H), 2.09 (br s, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

중간체 13

에틸 (S)-3-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)프로파노에이트

중간체 13을 중간체 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

LCMS (ES): m/z 230.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.10-7.14 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 4.20 (t, J = 6.80 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 3.20 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.13 (t, J = 1.20 Hz, 3H).

중간체 14

7-((브로모트리페닐포스포라닐)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘

중간체 14를 WO 2016/046225, 페이지 25에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

LCMS (ES): m/z 409.3 [M-Br+H]⁺.

중간체 15

tert-부틸 7-(3-옥소프로필)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트

Int-15A. 에틸 3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로파노에이트: 교반용 자석 막대가 구비된 250 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 2-아미노니코틴알데히드 (5.00 g, 40.9 mmol), 에틸 4-옥소펜타노에이트 (6.49 g, 45.0 mmol), 디클로로메탄 (2.333 mL) 및 메탄올 (7 mL)을 채웠다. 혼합물을 완전히 용해시키기 위해 실온에서 2분 동안 교반되게 두었다. 피롤리딘 (0.846 mL, 10.24 mmol)을 첨가하고, 반응물을 35℃에서 4시간 동안 정치하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 레디세프 정상 120 g 칼럼 (클로로포름 중 4% 메탄올)에 의해 정제하여 Int-15A (3.0 g, 32%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 231.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.03 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 8.0, 2.3 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Int-15B. 에틸 3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로파노에이트: 교반용 자석 막대가 구비된 50 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 Int-15A (700 mg, 3.04 mmol) 및 에탄올 (8 mL)을 채웠다. 용액을 실온에서 2분 동안 교반하였다. Pd/C (탄소 상 5%) (20 mg, 0.188 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 28℃에서 수소 기체 (1 kg/cm²) 압력 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 감압 하에 증발시켜 Int-15B (700 mg, 98%)를 연황색 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

LCMS (ES): m/z 235.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, D2O) δ 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 4H), 1.73 (dt, J = 11.6, 5.8 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Int-15C. tert-부틸 7-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트: 교반용 자석 막대가 구비된 10 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 Int-15B (700 mg, 2.99 mmol), 및 Boc₂O (694 μL, 2.99 mmol)을 채웠다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 클로로포름 중 3% 메탄올에 의해 이스코 정제에 사용하여 Int-15C (600 mg, 60%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 335.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Int-15D. 3-(8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로판산: 교반용 자석 막대가 구비된 50 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 Int-15C (600 mg, 1.794 mmol), 테트라히드로푸란 (5.0 mL), 메탄올 (5.0 mL) 및 물 (2.5 mL)을 채웠다. 용액을 실온에서 2분 동안 교반하였다. LiOH (129 mg, 5.38 mmol)를 첨가하고, 반응물을 28℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하여 미량의 비극성 불순물을 제거하였다. 혼합물을 1.5 N HCl (1.5 mL)로 중화시키고, 클로로포름 중 5% 메탄올 (20 mL)과 함께 2분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 Int-15D (270 mg, 49%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 307.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.19 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 4H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

Int-15E. tert-부틸 7-(3-(메톡시(메틸)아미노)-3-옥소프로필)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트: EDC (313 mg, 1.635 mmol)를 아세토니트릴 (3 mL) 중 Int-15D (300 mg, 0.979 mmol), 4-메틸모르폴린 (0.646 mL, 5.88 mmol), N,O-디메틸히드록실아민, HCl (191 mg, 1.959 mmol), 및 HOBT (250 mg, 1.635 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂ 하에 25℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 Int-15E (366 mg, 96%)를 황색 오일로서 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 350.3 [M+H]⁺.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 5H), 3.08 (s, 3H), 2.89 - 2.78 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

중간체 15: -78℃에서 THF (3 mL) 중 Int-15E (366 mg, 0.943 mmol)의 교반 용액에 THF 중 DIBAL-H, 1M (1.414 mL, 1.414 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, THF 중 추가의 DIBAL-H, 1M (1.414 mL, 1.414 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 MeOH 0.3 mL로 켄칭하고, 1.0 M 로쉘 염 3 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음, 에테르로 희석하였다. 30분 동안 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 중간체 15 (228 mg, 83%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 291.2. [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.06 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 4.80, 6.60 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 1.20 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

중간체 16

tert-부틸 7-(2-아이오도에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트

Int-16A. tert-부틸 7-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트: LiBH₄ (THF) (0.212 mL 중 2.0 M, 0.424 mmol)을 THF (2.092 mL) 중 tert-부틸 7-(2-메톡시-2-옥소에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.100 g, 0.326 mmol)의 용액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 Ar 하에 23℃에서 17시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. EtOAc을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 12 g 실리카 겔 카트리지에 의해 0 내지 100% 헥산/에틸 아세테이트로부터의 구배로 용리시켜 정제하여 Int-16A (67mg, 74%)를 투명한 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 2.93 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.93 (dt, J = 12.4, 6.3 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H).

LCMS (ES): m/z 223.0 [M+H]⁺.

중간체 16: DCM (5 mL) 중 Int-16A (185 mg, 0.665 mmol)의 용액을 DCM (20 mL) 중 이미다졸 (54 mg, 0.798 mmol), 트리페닐포스핀 (209 mg, 0.798 mmol) 및 아이오딘 (202 mg, 0.798 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, Ar, 1 atm 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 티오황산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 중간체 16 (246 mg, 72%)을 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 389.1 [M+H]⁺.

중간체 17

4-(8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄산

중간체 17을 에틸 4-옥소펜타노에이트를 에틸 5-옥소헥사노에이트로 대체함으로써 Int-15D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

LCMS (ES): m/z 321.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 2.04 (quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).

중간체 18

tert-부틸 7-(4-옥소부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트

중간체 18을 Int-15D를 중간체 17로 대체함으로써 중간체 15에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

LCMS (ES): m/z 305.4 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.78 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 4H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).

중간체 19

(S)-에틸 3-아미노-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로파노에이트

중간체 19를 중간체 12에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.

LCMS (ES): m/z 210.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.09 (br s, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 3H).

중간체 20

(S)-에틸 3-아미노-3-(피리미딘-5-일)프로파노에이트

중간체 20을 중간체 12에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.05 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.90 Hz, 2H), 2.74 (q, J = 3.90 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 6.90 Hz, 3H).

LCMS (ES): m/z 196.2 [M+H]⁺.

중간체 21

(S)-에틸 3-아미노-3-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)프로파노에이트

중간체 21을 중간체 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.

LCMS (ES): m/z 236.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 2H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 3H), 1.21 - 1.05 (m, 3H).

13C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 171.13, 159.75, 146.24, 125.43, 124.37, 118.21, 106.80, 70.80, 59.62, 52.61, 44.12, 28.79, 14.02. [α]^{D25 C} 6.0 °(CHCl₃ 중 c 0.10).

중간체 22

(S)-에틸 3-아미노-3-(퀴놀린-3-일)프로파노에이트

Int-22A. (S,E)-2-메틸-N-(퀴놀린-3-일메틸렌)프로판-2-술핀아미드: DCM (700 mL) 중 퀴놀린-3-카르브알데히드 (25 g, 159 mmol)의 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (19.28 g, 159 mmol)에 이어서 Ti(OEt)₄ (167 mL, 795 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 고체를 셀라이트 층을 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-22A (40 g, 97%)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).

Int-22B. (S)-에틸 3-((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-3-(퀴놀린-3-일)프로파노에이트: -78℃에서 THF (750 mL) 중 1 N NaHMDS (230 mL, 230 mmol)의 용액에, 에틸 아세테이트 (22.56 mL, 230 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반하고, THF (500 mL) 중 Int-22A (40 g, 154 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 2-3% 메탄올)에 의해 정제하여 Int-22B (50 g, 93%)를 연황색 액체로서 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 349.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.91-9.02 (m, 1H), 8.38 - 8.25 (m, 1H), 7.93-8.03 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 2H), 3.06 - 2.89 (m, 2H), 1.18 - 1.01 (m, 12H).

중간체 22: 1,4-디옥산 (200 mL) 중 에탄올 (500 ml) 중 Int-22B (50 g, 143 mmol)에, 4 M HCl의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (150 mL) 중에 용해시키고, MTBE (3 x 75 mL)로 세척하였다. 수성 층을 10% NaHCO₃ 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 SFC (휄크 (RR) (250 x 30)mm, 5u; % CO₂: 70%; % 공 용매: 30%(메탄올 중 0.2% DEA); 총 유량: 130.0g/분; 배압: 100bar; 온도: 30℃; 검출: 226 nm에서의 UV)에 의해 정제하여 중간체 22 (15 g, 43%)를 갈색 액체로서 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 245.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92-8.02 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 4.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17 (br. s., 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

99.3% ee.

중간체 23

tert-부틸 (E)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트

중간체 23: THF (45 mL) 중 2-메틸피리미딘-5-카르브알데히드 (5 g, 40.9 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (11.54 mL, 49.1 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (3.93 g, 40.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (뜨거운 내지 차가운)로 재결정화시켜 tert-부틸 (E)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트 (5.2 g, 24 mmol, 58 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.77 (s, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 6.57 - 6.39 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 3H), 1.61 - 1.47 (m, 9H)).

중간체 24

tert-부틸 (E)-3-(퀴놀린-3-일)아크릴레이트

중간체 24: 퀴놀린-3-카르브알데히드로부터 중간체 23의 방법에 따라 제조하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 6.62 (d, J=16.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H).

중간체 25

tert-부틸 (E)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)아크릴레이트

중간체 24: 6-메톡시니코틴알데히드로부터 중간체 23의 방법에 따라 제조하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.26 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.27 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).

중간체 26

tert-부틸 (E)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴레이트

중간체 24: 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드로부터 중간체 23의 방법에 따라 제조하였다.

실시예 1 (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로파노일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로판산, TFA

E1A. (S)-tert-부틸 6-((1-(3,5-디클로로페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트: Ar 하에 DMF (1 mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산 (50 mg, 0.207 mmol) 및 중간체 8 (51.4 mg, 0.207 mmol)의 혼합물에 TEA (0.087 mL, 0.622 mmol)에 이어서 EtOAc 중 T3P, 50 wt% (0.183 mL, 0.311 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25% A: 75% B로부터의 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 10분 구배에서 0% A:100% B (A = 90% H₂O/10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E1A (49 mg, 50%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 471.2 [M+H]⁺.

E1B. (S)-메틸 3-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로파노에이트, TFA: DCM (3 mL) 중 E1A (49mg, 0.103 mmol)의 용액에 TFA (1.590 mL, 20.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 E1B (50 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 371.1 [M+H]⁺.

E1C. (S)-tert-부틸 7-(3-(6-((1-(3,5-디클로로페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-옥소프로필)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트: Ar 하에 DMF (0.5 mL) 중 3-(8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로판산 (7.89 mg, 0.026 mmol), 실시예 E1B (12.5 mg, 0.026 mmol) 및 BOP (17 mg, 0.039 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.013 mL, 0.077 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50% A: 50% B로부터의 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 10분 구배에서 0% A:100% B (A = 90% H₂O/10 % MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E1C (11 mg, 67%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 659.4 [M+H]⁺.

E1D. (S)-메틸 3-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로파노일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로파노에이트: CH₂Cl₂ (1 mL) 중 E1C (11 mg, 0.017 mmol)의 용액에 TFA (0.266 mL, 3.46 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 E1D (10 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 559.3 [M+H]⁺.

실시예 1: THF (0.5 mL) 중 실시예 1D (10 mg, 0.017 mmol)의 용액에 1 N NaOH (0.173 mL, 0.173 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 중화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% TFA를 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% TFA를 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)를 사용하여 정제하여 실시예 1 (6.5 mg, 57%)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.99 (br. s., 1H), 3.85 (s, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 2.98 - 2.61 (m, 8H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.34 - 2.11 (m, 4H), 1.82 (br. s., 2H).

LCMS (ES): m/z 545.0 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 420.

실시예 2

(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로판산, 3TFA

E2A. (S)-tert-부틸 6-((3-에톡시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소프로필)카르바모일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트, TFA: Ar 하에 DMF (1 mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산 (100 mg, 0.414 mmol) 및 중간체 11 (93 mg, 0.414 mmol)의 혼합물에 BOP (275 mg, 0.622 mmol)에 이어서 DIPEA (0.217 mL, 1.243 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 30% A: 70% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10 % MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E2A (194 mg, 83%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 448.4 [M+H]⁺.

E2B. (S)-에틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로파노에이트, 2TFA: DCM (5 mL) 중 E2A (194 mg, 0.345 mmol)의 용액에 TFA (5.32 mL, 69.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 E2B (199 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 348.3. [M+H]⁺.

E2C. (S)-에틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-(2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로파노에이트: 아세토니트릴 (15 mL) 중 E2B (100 mg, 0.174 mmol) 및 2-(2-브로모에틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란 (50.8 mg, 0.261 mmol)의 혼합물에 Cs₂CO₃ (283 mg, 0.87 mmol) 및 TBAI (16 mg, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% MeOH:DCM)에 의해 정제하여 E2C (82 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 462.4. [M+H]⁺.

E2D. (S)-에틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-(3-옥소부틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로파노에이트, 2TFA: THF (1 mL) 중 2C (80 mg, 0.173 mmol)의 용액에 1 N HCl (1 mL, 1.000 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 75% A: 25% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10 % MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E2D (22 mg, 20% 수율)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 418.4. [M+H]⁺.

E2E. (S)-에틸 3-(2-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트: CH₂Cl₂ (0.500 mL) 및 MeOH (1.5 mL) 중 E2D (22 mg, 0.035 mmol)의 용액에 피롤리딘 (6.5 μl, 0.078 mmol)에 이어서 2-아미노니코틴알데히드 (4.7 mg, 0.038 mmol)의 첨가를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 E2E를 수득하고, 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

LCMS (ES): m/z 504.5 [M+H]⁺.

E2F. (S)-에틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로파노에이트, 3TFA: MeOH (2 mL) 중 E2E (17 mg, 0.034 mmol)의 용액에 산화백금 (IV) (0.767 mg, 3.38 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 H₂ 풍선으로 채우고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 85% A: 15% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10 % MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E2F (11 mg, 37%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 508.4 [M+H]⁺.

실시예 2: THF (0.5 mL) 중 E2F (11 mg, 0.013 mmol)의 용액에 1 N NaOH (0.076 mL, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1 N HCl로 중화시켰다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 95% A: 5% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10 % MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 실시예 2 (1 mg, 10%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 480.4 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 (brs, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.54 - 3.43 (m, 5H), 3.03 - 2.89 (m, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 4H), 2.59 - 2.29 (m, 4H), 2.01 - 1.88 (m, 2H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 13.

실시예 3

(S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로판산;

실시예 4

(S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-(2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로판산

E3A. (S)-메틸 3-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로파노에이트, TFA: E3A를 E2B의 절차에 따라 제조하였다.

LCMS (ES): m/z 371.2 [M+H]⁺.

E3B. (S)-메틸 3-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-(4-옥소펜틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로파노에이트, TFA: 아세토니트릴 (15 mL) 중 E3A (87 mg, 0.179 mmol) 및 5-브로모펜탄-2-온 (44 mg, 0.269 mmol)의 혼합물에 K₂CO₃ (124 mg, 0.896 mmol) 및 TBAI (17 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 85% A: 15% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10 % MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E3B (22 mg (22%))를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 455.2 [M+H]⁺.

E3C 및 E4C. (S)-메틸 3-(2-(3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)-3-(3,5-디클로로페닐)프로파노에이트, 2TFA 및 (S)-메틸 3-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-(2-(2-메틸-1,8-나프티리딘-3-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로파노에이트, 2TFA: E3C 및 E4C를 E2E의 절차에 따라 혼합물 (17 mg, 67%)로서 제조하였다.

LCMS (ES): m/z 541.3 [M+H]⁺.

E3D 및 E4D. (S)-메틸 3-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로파노에이트 및 (S)-메틸 3-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-(2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로파노에이트: E3D 및 E4D를 E2F의 절차에 따라 혼합물 (14 mg, 100%)로서 제조하였다.

LCMS (ES): m/z 545.4 [M+H]⁺.

실시예 3 및 4: THF (0.5 mL) 중 E3D 및 E4D (14 mg, 0.026 mmol)의 용액에 1 N NaOH (0.128 mL, 0.128 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 중화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 2mL MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 12-42% B에 이어서, 42% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분.)에 의해 정제하여 실시예 3 (0.9 mg, 6%) 및 실시예 4 (0.8 mg, 5%)를 수득하였다.

실시예 3:

LCMS (ES): m/z 531.4 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.42 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 3.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 2.22 - 2.02 (m, 3H), 1.89 (s, 4H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 21.

실시예 4:

LCMS (ES): m/z 531.4 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.51 - 7.23 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 5.10 - 4.86 (m, 1H), 3.35 - 3.15 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 3H), 2.46 - 2.25 (m, 6H), 2.16 (s, 7H), 1.87 (s, 3H), 1.73 (br. s., 3H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 25.

실시예 5

(S)-3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)스피로[3.3]헵탄-2-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산

E5A. 에틸 6-(히드록시메틸)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트: THF (30 mL) 중 디에틸 스피로[3.3]헵탄-2,6-디카르복실레이트 (500 mg, 2.081 mmol)의 용액에 LAH, THF 중 1 M (1.040 mL, 1.040 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 LAH, THF 중 1M (1.040 mL, 1.040 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1 mL EtOAc로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 30 mL 1 N 로쉘 염을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 E5A (70 mg, 17%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.05 (q, J = 7.26 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 6.60 Hz, 2H), 2.92 (quin, J = 8.47 Hz, 1H), 2.47-2.72 (m, 1H), 2.03-2.34 (m, 6H), 1.91-2.02 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.66 (dd, J = 7.48, 11.66 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.15 Hz, 3H).

LCMS (ES): m/z 199.2 [M+H]⁺.

E5B. 에틸 6-포르밀스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트: Ar 하에 -78℃에서 DCM (3 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.037 mL, 0.424 mmol)의 용액에 DMSO (0.060 mL, 0.847 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, DCM (1 mL) 중 E5A (70 mg, 0.353 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, TEA (0.246 mL, 1.765 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N HCl로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 E5B (69 mg, 100%)를 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.65 (s, 1H), 4.02-4.12 (m, 2H), 2.89-3.06 (m, 2H), 2.04-2.35 (m, 8H), 1.20 (t, J = 7.01 Hz, 3H).

LCMS (ES): m/z 197.2 [M+H]⁺.

E5C. (E)-에틸 6-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)비닐)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트, TFA: DME (5 mL) 중 2-메틸-1,8-나프티리딘 (51 mg, 0.352 mmol), E5B (69 mg, 0.352 mmol), 및 4-메틸벤젠술폰아미드 (60 mg, 0.352 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 170℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 85% A: 15% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10 % ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E5C (16 mg, 14%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 323.3 [M+H]⁺.

E5D. 에틸 6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트: EtOH (2 mL) 중 E5C (16 mg, 0.050 mmol)의 용액에 산화백금 (IV) (1.1 mg, 4.96 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 H₂ 풍선에 채우고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

LCMS (ES): m/z 329.4 [M+H]⁺.

E5E. 6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산: THF (0.5 mL) 중 E5D (16 mg, 0.049 mmol)의 용액에 1 N NaOH (0.244 mL, 0.244 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 그대로 사용하였다.

LCMS (ES): m/z 301.3 [M+H]⁺.

E5F. (S)-에틸 3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)스피로[3.3]헵탄-2-카르복스아미도)-2-(2,4,6-트리메틸페닐술폰아미도)프로파노에이트, TFA: N₂ 하에 실온에서 DMF (0.8 mL) 중 E5E (14 mg, 0.034 mmol), 중간체 10 (10.6 mg, 0.034 mmol), 및 BOP (22.4 mg, 0.051 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.030 mL, 0.169 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 85% A: 15% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10 % ACN+ 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E5F (8 mg, 30%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 597.4 [M+H]⁺.

실시예 5: THF (0.5 mL) 중 E5F (8 mg, 0.011 mmol)의 용액에 1 N NaOH (100 μL, 0.100 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 15분에 걸쳐 15-55% B에 이어서, 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 5(6 mg, 97%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 569.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 3H), 2.63 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 7H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 3H), 1.76 - 1.54 (m, 3H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 1.3.

실시예 6

(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복스아미도)프로판산

방법 I에 대한 절차.

E6A. tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트: Ar 하에 -78℃에서 DCM (4 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.112 mL, 1.282 mmol)의 용액에 DMSO (0.182 mL, 2.56 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, DCM (1 mL) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 1.068 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, TEA (0.744 mL, 5.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N HCl로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 E6A (148 mg, 75%)를 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.86 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 4.04-4.17 (m, 4H), 3.32-3.40 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).

E6B. (E)-tert-부틸 3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)비닐)아제티딘-1-카르복실레이트, TFA: DME (10 mL) 중 2-메틸-1,8-나프티리딘 (115 mg, 0.799 mmol), E6A (148 mg, 0.799 mmol), 및 4-메틸벤젠술폰아미드 (137 mg, 0.799 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 170℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 85% A: 15% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10 % ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E6B (170 mg, 68% 수율)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 312.2 [M+H]⁺.

E6C. (E)-2-(2-(아제티딘-3-일)비닐)-1,8-나프티리딘, 2TFA: DCM (2.5 mL) 중 E6B (170 mg, 0.546 mmol)의 용액에 TFA (2.103 mL, 27.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

LCMS (ES): m/z 212.1 [M+H]⁺.

E6D. (S,E)-에틸 3-(3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)비닐)아제티딘-1-카르복스아미도)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트, 2TFA: THF (2 mL) 중 중간체 11 (24 mg, 0.108 mmol) 및 CDI (17.5 mg, 0.108 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TEA (0.030 mL, 0.215 mmol) 및 E6C (35 mg, 0.108 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 95% A: 5% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10 % ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 실시예 E6D (11.5 mg, 19 % 수율)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 462.2 [M+H]⁺.

E6E. (S,E)-3-(3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)비닐)아제티딘-1-카르복스아미도)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산: THF (1 mL) 중 E6D (11.5 mg, 0.020 mmol)의 용액에 1 N NaOH (0.100 mL, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 중화시키고, 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

LCMS (ES): m/z 434.1 [M+H]⁺.

실시예 6: MeOH (1 mL) 중 E6E (9 mg, 0.020 mmol)의 용액에 PtO2 (0.5 mg, 2.007 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 H₂ 풍선에 채우고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 2 mL MeOH에 용해시키고, 여과하고, 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 3-40% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하여 실시예 6 (1.5 mg, 16%)을 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 439.91 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 5H).

방법 II에 대한 절차

E6F. tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트, TFA: N₂ 하에 DCM (5 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 14 (291 mg, 0.594 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (67 mg, 0.594 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, DCM (1 mL) 중 E6A (100 mg, 0.540 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (선파이어 5μ C18 30 x 100 mm; 95% A: 5% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E6F (113 mg, 49%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 316.4 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.89 - 9.62 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 16.0, 8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 2.77 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

E6G. 7-(2-(아제티딘-3-일)비닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘, 2TFA: 6G를, E6B를 E6F로 대체함으로써 E6C에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

LCMS (ES): m/z 216.2 [M+H]⁺.

E6H. (S)-에틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)비닐)아제티딘-1-카르복스아미도)프로파노에이트, 2TFA: E6H를, E6C를 E6G로 대체함으로써 E6D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

LCMS (ES): m/z 466.5 [M+H]⁺.

E6I. (S)-에틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복스아미도)프로파노에이트: EtOH (3 mL) 중 E6H (81 mg, 0.117 mmol)의 용액에 10% Pd-C (1.2 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H₂ 풍선에 채우고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 E6I (55 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 468.2 [M+H]⁺.

실시예 6: 1 N NaOH (0.353 mL, 0.353 mmol)를 THF (1 mL) 중 E6I (55 mg, 0.118 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 중화시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (펜 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 100% A: 0% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 실시예 6 (40 mg, 50%)을 2TFA 염으로서 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 440.4 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.02 (dt, J = 13.2, 8.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (ddd, J = 11.7, 8.1, 5.5 Hz, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 2.92 - 2.75 (m, 4H), 2.70 - 2.57 (m, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 4H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 2.8; 인간 αVβ1 IC₅₀ (nM) = 510; 인간 αVβ3 IC₅₀ (nM) = 6.3; 인간 αVβ5 IC₅₀ (nM) = 7.7; 및 인간 αVβ8 IC₅₀ (nM) = 430.

실시예 7

(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부탄산

E7A. (S,E)-벤질 4-(3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)비닐)아제티딘-1-일)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-옥소부타노에이트, TFA: N₂ 하에 실온에서 DMF (1 mL) 중 E6C (60 mg, 0.137 mmol) 및 (S)-4-(벤질옥시)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-옥소부탄산 (48.8 mg, 0.137 mmol)의 혼합물에 BOP (91 mg, 0.205 mmol)에 이어서 DIPEA (0.119 mL, 0.683 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (선파이어 5μ C18 30 x 100 mm; 85% A: 15% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10 % ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 실시예 E7A (49 mg, 54%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 551.3 [M+H]⁺.

E7B. (S,E)-4-(3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)비닐)아제티딘-1-일)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-옥소부탄산: THF (1 mL) 중 E7A (49 mg, 0.073 mmol)의 용액에 1 N NaOH (0.366 mL, 0.366 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 중화시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

LCMS (ES): m/z 461.3 [M+H]⁺.

실시예 7: MeOH (2 mL) 중 E7B (34 mg, 0.073 mmol)의 용액에 산화백금 (IV) (1.7 mg, 7.32 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 H₂ 풍선에 채우고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 따라 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 7 (7 mg, 17%)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.42 (dd, J = 7.3, 2.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 6.52 - 6.44 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.43 - 3.97 (m, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.63 - 2.46 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.49 (m, 2H).

LCMS (ES): m/z 467.0 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 64.

실시예 8

(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)부탄산

E8A. (S)-벤질 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-히드록시부타노에이트: 에탄올 (39.5 mL) 중 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-히드록시부탄산 (1 g, 3.95 mmol)의 용액에 NaOH (0.158 g, 3.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 생성된 나트륨 염을 DMF (2.5 mL)에 용해시키고, 벤질 브로마이드 (0.517 mL, 4.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 E8A (1.35 g, 100%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 - 7.30 (m, 10H), 5.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.23 - 5.07 (m, 4H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 2.72 (br. s., 1H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H).

LCMS (ES): m/z 344.2 [M+H]⁺.

E8B. (S)-벤질 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-옥소부타노에이트: N₂ 하에 실온에서 DCM 중 데스-마르틴 퍼아이오디난 (185 mg, 0.437 mmol)의 현탁액 (5 mL)에 DCM (2 mL) 중 E8A (100 mg, 0.291 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 E8B (99 mg, 100%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.66 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 10H), 5.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 - 5.03 (m, 4H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 3.15 - 2.94 (m, 2H).

LCMS (ES): m/z 342.2 [M+H]⁺.

E8C. (E)-tert-부틸 6-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)비닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트, TFA: E8C를 E6B에 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.

LCMS (ES): m/z 352.1 [M+H]⁺.

E8D. tert-부틸 6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트: EtOH (5 mL) 중 E8C (290 mg, 0.825 mmol)의 용액에 PtO2 (19 mg, 0.083 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H₂ 풍선에 채우고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

LCMS (ES): m/z 358.2 [M+H]⁺.

E8E. 7-(2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘, TFA: DCM (3 mL) 중 E8D (295 mg, 0.825 mmol)의 용액에 TFA (1.589 mL, 20.63 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 E8E (401 mg, 100%)를 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

LCMS (ES): m/z 258.2 [M+H]⁺.

E8F. (S)-벤질 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)부타노에이트, 2TFA: N₂ 하에 실온에서 DCM (3 mL) 중 8E (40 mg, 0.082 mmol) 및 E8B (28 mg, 0.082 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (21 mg, 0.099 mmol)를 첨가하였다.

반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 85% A: 15% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10 % ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E8F (17 mg, 25%)를 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 10H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 4.15 - 3.83 (m, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 3H), 2.80 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 4H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.57 - 1.34 (m, 1H).

LCMS (ES): m/z 583.4 [M+H]⁺.

실시예 8: THF (1 mL) 중 E8F (17 mg, 0.020 mmol)의 용액에 1 N NaOH (0.102 mL, 0.102 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 중화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 따라 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 8 (2 mg, 17%)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.43 - 7.26 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 2H), 4.07 (br. s., 2H), 4.01 - 3.91 (m, 3H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 3H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.16 (dt, J = 15.6, 7.7 Hz, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 5H), 1.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H).

LCMS (ES): m/z 493.3 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 2.0.

실시예 9

(3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산

E9A. (3S)-에틸 3-(2-(히드록시메틸)옥트-7-엔아미도)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트: 디클로로메탄 (30 mL) 중 2-(히드록시메틸)옥트-7-엔산 (2.074 g, 12.04 mmol), TEA (6.22 mL, 44.6 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.223 g, 11.59 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 중간체 11 (2.0 g, 8.92 mmol)을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (2 x 60 mL)로 추출하고, 염수 (40 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 실리카 겔 칼럼에 의해 CHCl₃ 중 40% EtOAc을 사용하여 정제하여 E9A (2.1 g, 62%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 379.2 [M+H]⁺.

E9B. (3S)-에틸 3-(3-(헥스-5-엔-1-일)-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트: CH₂Cl₂ (3 mL) 중 E9A (70 mg, 0.185 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.034 mL, 0.240 mmol), MsCl (0.017 mL, 0.222 mmol)을 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 조 혼합물을 물 (10 ml)로 희석하고, EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산 중 10% EtOAc을 사용하여 정제하여 E9B (26 mg, 39%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 361.3 [M+H]⁺.

E9C. (3S)-에틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(5-옥소헥실)아제티딘-1-일)프로파노에이트: 아세토니트릴 (40 mL) 및 H₂O (5 mL) 중 E9B (1.3 g, 3.61 mmol)의 교반 용액에 Pd(OAc)₂ (0.162 g, 0.721 mmol) 및 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.836 g, 4.33 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고, 용매를 완전히 증발시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬 실리카 겔 칼럼에 의해 CHCl₃ 중 20-30% MeOH를 사용하여 정제하여 E9C (1.1 g, 81%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 377.2 [M+H]⁺.

E9D. (3S)-에틸 3-(3-(4-(1,8-나프티리딘-2-일)부틸)-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트: 용매 EtOH의 혼합물 (20 mL) 중 E9C (1.1 g, 2.92 mmol)의 교반 용액에 피롤리딘 (0.362 mL, 4.38 mmol)에 이어서 2-아미노니코틴알데히드 (0.535 g, 4.38 mmol)를 첨가하고, 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기를 사용하여 완전히 증발시키고, 조 물질을 정제에 사용하였다. 조 물질을 콤비플래쉬 실리카 겔 칼럼에 의해 CHCl₃ 중 30% MeOH를 사용하여 정제하여 E9D (1 g, 74%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 463.2 [M+H]⁺.

E9E. (3S)-에틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로파노에이트: EtOH (20 mL) 중 E9D (1.0 g, 2.162 mmol)의 탈기된 용액에 산화백금 (IV) (0.245 g, 1.08 mmol)을 첨가하고, 수소 분위기의 존재 중에서 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 용매를 완전히 증발시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 실리카 겔 칼럼에 의해 CHCl₃ 중 10% MeOH를 사용하여 정제하여 E9E (710 mg, 70%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 467.2 [M+H]⁺.

실시예 9: MeOH (2 mL), THF (2 mL) 및 H₂O (1 mL) 중 E9E (80 mg, 0.171 mmol)의 교반 용액에 LiOH (33 mg, 1.372 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 9 (10 mg, 18%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.11 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.53, 2.51 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.04, 4.52 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.52-2.69 (m, 3H), 1.84-2.02 (m, 3H), 1.30-1.80 (m, 6H).

LCMS (ES): m/z 439.2 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 1.9; 인간 αVβ1 IC₅₀ (nM) = 400; 인간 αVβ3 IC₅₀ (nM) = 1.8; 인간 αVβ5 IC₅₀ (nM) = 1.2; 및 인간 αVβ8 IC₅₀ (nM) = 630.

실시예 10

N-((벤질옥시)카르보닐)-O-(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-3-일)-L-세린

E10A. (S)-tert-부틸 3-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로폭시)아제티딘-1-카르복실레이트: 밀봉된 바이알에 들은 톨루엔 (5 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (0.074 mL, 0.510 mmol) 및 (S)-1-벤질 2-메틸 아지리딘-1,2-디카르복실레이트 (100 mg, 0.425 mmol)의 혼합물에 삼플루오린화붕소 에테레이트 (0.027 mL, 0.213 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (선파이어 5μ C18 30 x 100 mm; 85% A: 15% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E10A (19 mg, 11%)를 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.44 - 7.30 (m, 5H), 5.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.23 - 5.07 (m, 2H), 4.60 - 4.38 (m, 1H), 4.25 - 4.01 (m, 3H), 3.88 - 3.53 (m, 7H), 1.44 (s, 9H).

E10B. (S)-메틸 3-(아제티딘-3-일옥시)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노에이트, TFA: DCM (0.5 mL) 중 E10A (19 mg, 0.046 mmol)의 용액에 TFA (0.088 mL, 1.145 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 10B (19 mg, 100%)를 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.

LCMS (ES): m/z 309.2. [M+H]⁺.

E10C. (S)-tert-부틸 7-(3-(3-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로폭시)아제티딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트, TFA: DCE (2 mL) 중 중간체 15 (13.06 mg, 0.045 mmol) 및 E10B (19 mg, 0.045 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (11.4 mg, 0.054 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (선파이어 5μ C18 30 x 100 mm; 90% A: 10% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E10C (17 mg, 55%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 583.4 [M+H]⁺.

E10D. (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-3-일)옥시)프로파노에이트, 2TFA: DCM (0.5 mL) 중 E10C (17 mg, 0.025 mmol)의 용액에 TFA (0.048 mL, 0.621 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켜 E10D (18 mg, 100%)를 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.

LCMS (ES): m/z 483.3 [M+H]⁺.

실시예 10: THF (1 mL) 중 E10D (18 mg, 0.024 mmol)의 용액에 1 N NaOH (0.120 mL, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 12-52% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 10 (8 mg, 74%)을 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 469.0. [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.40 - 7.25 (m, 5H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.08 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 4.35 (br. s., 1H), 4.25 - 4.11 (m, 3H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 4H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 0.8.

실시예 11

(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-((1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-3-일)아미노)프로판산

E11A. (S)-tert-부틸 3-((3-에톡시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소프로필)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트, 2TFA: DCE (5 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.584 mmol) 및 중간체 11 (131 mg, 0.584 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (149 mg, 0.701 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (선파이어 5μ C18 30 x 100 mm; 95% A: 5% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E11A (139 mg, 39%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 3.42 - 3.25 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 17.2, 7.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS (ES): m/z 380.3 [M+H]⁺.

E11B. (S)-에틸 3-(아제티딘-3-일아미노)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트, 2TFA: DCM (0.5 mL) 중 E11A (87 mg, 0.143 mmol)의 용액에 TFA (0.221 mL, 2.86 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 E11B (73 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 280.2 [M+H]⁺.

E11C. (S)-tert-부틸 7-(3-(3-((3-에톡시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소프로필)아미노)아제티딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트, 2TFA: DCE (3 mL) 중 중간체 15 (25 mg, 0.085 mmol) 및 E11B (43 mg, 0.085 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (22 mg, 0.102 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (선파이어 5μ C18 30 x 100 mm; 90% A: 10% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E11C (25mg, 37%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 554.4 [M+H]⁺.

E11D. (S)-에틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-((1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-3-일)아미노)프로파노에이트, 3TFA: DCM (0.5 mL) 중 E11C (25 mg, 0.032 mmol)의 용액에 TFA (0.049 mL, 0.632 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 E11D (25 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 454.4 [M+H]⁺.

실시예 11: THF (0.5 mL) 중 E11D (25 mg, 0.031 mmol)의 용액에 1 N NaOH (0.189 mL, 0.189 mmol)를 첨가하였다.

반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 중화시키고, 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 11 (12mg, 88%)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.63 (m, 3H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 15.1, 5.2 Hz, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 4H).

LCMS (ES): m/z 426.1 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 0.5.

실시예 12

(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-((1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-3-일)아미노)프로판산

E12A. (S)-tert-부틸 7-(2-(3-((3-메톡시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소프로필)아미노)아제티딘-1-일)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트: 아세토니트릴 (5 mL) 중 중간체 16 (56 mg, 0.144 mmol), E11B (73 mg, 0.144 mmol), 및 Cs₂CO₃ (234 mg, 0.719 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% DCM/MeOH)에 의해 정제하여 E12A (54 mg, 71%)를 수득하였다. (에스테르는 사용된 MeOH로 인해 교환하였음)

LCMS (ES): m/z 526.4 [M+H]⁺.

E12B. (S)-메틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-((1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-3-일)아미노)프로파노에이트, 3TFA: DCM (0.5 mL) 중 E12A (54 mg, 0.104 mmol)의 용액에 TFA (0.160 mL, 2.077 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시켜 E12B (80 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 426.3 [M+H]⁺.

실시예 12: THF (1 mL) 중 E12B (80 mg, 0.104 mmol)의 용액에 1 N NaOH (0.625 mL, 0.625 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 중화시키고, 농축시켰다. 조 물질을 2 mL MeOH에 용해시키고, 여과하고, 하기 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 c-18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 5-45% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 따라 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 12 (15 mg, 33%)를 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 4H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 4H), 2.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 1.86 (quin, J = 5.8 Hz, 2H).

LCMS (ES): m/z 411.9 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 3.6.

실시예 13

(S)-3-(3-플루오로-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-3-카르복스아미도)-2-(2,4,6-트리메틸페닐술폰아미도)프로판산

E13A. (S)-에틸 3-(3-플루오로아제티딘-3-카르복스아미도)-2-(2,4,6-트리메틸페닐술폰아미도)프로파노에이트, TFA: E13A를 E1B에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.62 - 7.51 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.30 (br. s, 1H), 4.82 - 4.64 (m, 2H), 4.63 - 4.42 (m, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 3H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.54 (dt, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS (ES): m/z 416.2 [M+H]⁺.

E13B. (S)-tert-부틸 7-(2-(3-((3-에톡시-3-옥소-2-(2,4,6-트리메틸페닐술폰아미도)프로필)카르바모일)-3-플루오로아제티딘-1-일)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트, TFA: 아세토니트릴 (1 mL) 중 중간체 16 (30 mg, 0.077 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (4 mL) 중 E13A (40.9 mg, 0.077 mmol) 및 K₂CO₃ (32.0 mg, 0.232 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC (선파이어 5μ C18 30 x 100 mm; 80% A: 20% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10 % ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E13B (53 mg, 87%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 676.4 [M+H]⁺.

E13C. (S)-에틸 3-(3-플루오로-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-3-카르복스아미도)-2-(2,4,6-트리메틸페닐술폰아미도)프로파노에이트, 2TFA: DCM (0.5 mL) 중 E13B (53 mg, 0.067 mmol)의 용액에 TFA (0.258 mL, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 E13C (54 mg, 100%)로 농축시켰다.

LCMS (ES): m/z 576.3 [M+H]⁺.

실시예 13: THF (1 mL) 중 E13C (54 mg, 0.067 mmol)의 용액에 1 N NaOH (0.336 mL, 0.336 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 중화시키고, 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 13 (24 mg, 64%)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 3H), 3.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.78 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 4H), 2.63 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H).

LCMS (ES): m/z 548.0 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 0.6; 인간 αVβ1 IC₅₀ (nM) = 84; 인간 αVβ3 IC₅₀ (nM) = 4.1; 인간 αVβ5 IC₅₀ (nM) = 2.0; 및 인간 αVβ8 IC₅₀ (nM) = 30.

실시예 14

(S)-3-(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-3-카르복스아미도)-2-(2,4,6-트리메틸페닐술폰아미도)프로판산

E14A. 1-(3-(8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-3-카르복실산: N₂ 하에 실온에서 DCE (8 mL) 중 중간체 15 (61 mg, 0.210 mmol) 및 아제티딘-3-카르복실산 (21mg, 0.210 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (67 mg, 0.315 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 70% A: 30% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10 % MeOH + 10 mM NH₄OAc); (B = 90% MeOH/10% H₂O + 10mM NH₄OAc); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E14A (32 mg, 41%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 376.1 [M+H]⁺.

E14B. (S)-tert-부틸 7-(3-(3-((3-에톡시-3-옥소-2-(2,4,6-트리메틸페닐술폰아미도)프로필)카르바모일)아제티딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트, TFA: N₂ 하에 실온에서 DMF (1 mL) 중 E14A (16 mg, 0.043 mmol), 중간체 10 (13 mg, 0.043 mmol), 및 BOP (28 mg, 0.064 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.022 mL, 0.128 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (선파이어 5μ C18 30 x 100 mm; 85% A: 15% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10 % ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E14B (8 mg, 24%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 672.5 [M+H]⁺.

E14C. (S)-3-(1-(3-(8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-3-카르복스아미도)-2-(2,4,6-트리메틸페닐술폰아미도)프로판산: THF (0.5 mL) 중 E14B (8 mg, 10.18 μmol)의 용액에 1 N NaOH (0.041 mL, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시켜 E14C (7 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 644.5 [M+H]⁺.

실시예 14: DCM (0.5 mL) 중 E14C (7 mg, 10.25 μmol)의 용액에 TFA (80 μL, 1.038 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 따라 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 14 (4 mg, 75%)를 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.20 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.38 (d, J = 7.17 Hz, 1H), 4.11-4.19 (m, 2H), 4.01 (t, J = 9.54 Hz, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 4H), 3.12 (t, J = 6.33 Hz, 2H), 2.69-2.75 (m, 4H), 2.63 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (td, J = 5.95, 11.90 Hz, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H).

LCMS (ES): m/z 544.1 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 0.7.

실시예 15

(S)-에틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-메틸-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로파노에이트;

실시예 16

(S)-에틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-메틸-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로파노에이트

E15A. 1-메틸-3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴: LHMDS, THF 중 1 M (12.89 mL, 12.89 mmol)을 THF (25 mL) 중 3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (1 g, 10.74 mmol)의 용액에 N₂ 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 아이오도메탄 (0.806 mL, 12.89 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, Et₂O로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (0-15% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 E15A (375 mg, 33%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.94 (quin, J = 2.4 Hz, 2H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 1.56 (s, 3H).

E15B. 1-메틸-3-메틸렌시클로부탄카르복실산: EtOH (1.6 mL) 및 H₂O (1.6 mL) 중 E15A (375 mg, 3.50 mmol)의 용액에 KOH (785 mg, 14.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 E15B (427 mg, 97%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.89 (quin, J = 2.4 Hz, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 1.47 (s, 3H).

E15C. (S)-에틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-메틸-3-메틸렌시클로부탄카르복스아미도)프로파노에이트, TFA: N₂ 하에 실온에서 DMF (1 mL) 중 15B (200 mg, 1.585 mmol), 중간체 11 (356 mg, 1.585 mmol), 및 BOP (1052 mg, 2.378 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.831 mL, 4.76 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (선파이어 5μ C18 30 x 100 mm; 85% A: 15% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E15C (480 mg, 68%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.25 - 8.15 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS (ES): m/z 333.1 [M+H]⁺.

E15D. (S)-에틸 3-(3-(히드록시메틸)-1-메틸시클로부탄카르복스아미도)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트, TFA: THF (25 mL) 중 E15C (348 mg, 0.780 mmol)의 용액을 N₂ 하에 -10℃로 냉각시켰다. 보란 테트라히드로푸란 착물 (1.169 mL, 1.169 mmol, THF 중 1 M)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, MeOH를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였다. NaOH (0.390 mL, 0.390 mmol)에 이어서 H₂O₂ (0.068 mL, 0.780 mmol, 35%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 아황산나트륨 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 E15D (185 mg, 51%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 351.1 [M+H]⁺.

E15E. (S)-에틸 3-(3-포르밀-1-메틸시클로부탄카르복스아미도)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트: N₂ 하에 DMSO (0.113 mL, 1.593 mmol) 및 DCM (10 mL) 중 E15D (185 mg, 0.398 mmol)의 용액에 DIPEA (0.348 mL, 1.992 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 삼산화황 피리딘 착물 (127 mg, 0.797 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 삼산화황 피리딘 착물 (127 mg, 0.797 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 E15E (60 mg, 43%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 349.4 [M+H]⁺.

E15F. (S)-에틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-메틸-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)비닐)시클로부탄카르복스아미도)프로파노에이트, 2 TFA: N₂ 하에 DCM (5 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 14 (93 mg, 0.189 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (21 mg, 0.189 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, DCM (1 mL) 중 E15E (60 mg, 0.172 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (선파이어 5μ C18 30 x 100 mm; 90% A: 10% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E15F (70 mg, 58%)를 수득하였다. (~5:1 Z:E).

LCMS (ES): m/z 479.2 [M+H]⁺.

E15G. (S)-에틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-메틸-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로파노에이트: EtOH (3 mL) 중 E15F (70 mg, 0.099 mmol)의 용액에 Pd-C (10.5 mg, 9.91 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 H₂ 풍선에 채우고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 E15G (48 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 481.5 [M+H]⁺.

실시예 15 및 실시예 16: 1 N NaOH (0.300 mL, 0.300 mmol)를 THF (0.5 mL) 중 E15G (48 mg, 0.100 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 중화시키고, 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 27분에 걸쳐 5-45% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 따라 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 15 (6 mg, 12%)를 제1 용리 이성질체로서 및 실시예 16 (11 mg, 23%)을 제2 용리 이성질체로서 수득하였다.

실시예 15:

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (br. d., J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 (br. t., J = 6.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (br. d., J = 10.9 Hz, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.45 (m, 4H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.30 (s, 3H).

LCMS (ES): m/z 453.5 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 5.2.

실시예 16:

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.69 (br. d., J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (br. d., J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (br. d., J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (br. d., J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 (br. d.d, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (br. d., J = 4.6 Hz, 2H), 2.77 (br. t., J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 3H), 2.49 - 2.06 (m, 6H), 1.94 - 1.67 (m, 4H), 1.33 (s, 3H).

LCMS (ES): m/z 453.5 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 2.6.

실시예 17

(S)-3-(3-플루오로-1-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부타노일)아제티딘-3-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산;

실시예 18

(R)-3-(3-플루오로-1-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부타노일)아제티딘-3-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산

E17A. tert-부틸 3-플루오로-3-(메톡시(메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트: EDC (292 mg, 1.524 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.912 mmol), 4-메틸모르폴린 (0.602 mL, 5.47 mmol), N,O-디메틸히드록실아민, HCl (178 mg, 1.825 mmol), 및 HOBT (233 mg, 1.524 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂, 1atm 하에 25℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하여 E17A (239 mg, 100%)를 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.51 - 4.37 (m, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).

LCMS (ES): m/z 207.1 [M-tBu+H]⁺.

E17B. tert-부틸 3-플루오로-3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트: DIBAL-H, THF 중 1 M (1.367 mL, 1.367 mmol)을 THF (5 mL) 중 E17A (239 mg, 0.911 mmol)의 용액에 N₂ 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 DIBAL-H, THF 중 1M (1.367 mL, 1.367 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH로 켄칭하고, 1.0 M 로쉘 염 3 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, Et₂O로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 E17B (185 mg, 100%)를 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

E17C. tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트: N₂ 하에 아세토니트릴 (10 mL) 및 DCM (2 mL) 중 E17B (185 mg, 0.910 mmol)의 용액에 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (245 mg, 1.092 mmol), DBU (0.165 mL, 1.092 mmol), 및 염화리튬 (46 mg, 1.092 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 E17C (250 mg, 100%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.10 - 6.96 (m, 1H), 6.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.24 - 3.98 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.29 - 1.17 (m, 3H).

LCMS (ES): m/z 274.1 [M+H]⁺.

E17D. tert-부틸 3-(3-에톡시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트, TFA: 디옥산 (1.5 ml) 중 17C (100 mg, 0.366 mmol) 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (112 mg, 0.732 mmol)의 용액을 N₂ 기체로 5분 동안 버블링하였다. 1 N KOH (0.732 ml, 0.732 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 탈기하고, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(l) 이량체 (22 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 탈기한 다음, 마개를 막고, 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (선파이어 5μ C18 30 x 100 mm; 75% A: 25% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E17D (71 mg, 39%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 7H), 3.90 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

LCMS (ES): m/z 383.4 [M+H]⁺.

E17E. 에틸 3-(3-플루오로아제티딘-3-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트, 2 TFA: TFA (0.275 mL, 3.58 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 E17D (71 mg, 0.143 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 E17E (73 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 283.0 [M+H]⁺.

E17F. tert-부틸 7-(4-(3-(3-에톡시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-3-플루오로아제티딘-1-일)-4-옥소부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트, TFA: DMF (1 mL) 중 중간체 17 (23 mg, 0.071 mmol) 및 E17E (36 mg, 0.071 mmol)의 혼합물에 BOP (47 mg, 0.106 mmol)에 이어서 DIPEA (0.037 mL, 0.212 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (선파이어 5μ C18 30 x 100 mm; 85% A: 15% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E17F (39 mg, 78%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 585.6 [M+H]⁺.

E17G. 에틸 3-(3-플루오로-1-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부타노일)아제티딘-3-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트, 2 TFA: TFA (0.106 mL, 1.381 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 E17F (38.6 mg, 0.055 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 E17G (39 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 485.6 [M+H]⁺.

실시예 17 및 실시예 18. 1 N NaOH (0.276 mL, 0.276 mmol)를 THF (1 mL) 중 E17G (39 mg, 0.055 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 중화시키고, 농축시켰다. 조 물질을 SFC-키랄 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 17 (4 mg, 15%)을 제1 용리 이성질체로서, 그리고 실시예 18 (4 mg, 15%)을 제2 용리 이성질체로서 수득하였다.

실시예 17:

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.10 (br. d., J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (br. d., J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (br. d.d, J = 17.8, 7.2 Hz, 1H), 6.75 (br. d., J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 17.1, 7.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.82 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 3H), 2.67 - 2.54 (m, 4H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 4H).

LCMS (ES): m/z 457.2 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 29.

실시예 18:

LCMS (ES): m/z 457.1 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 170.

실시예 19

(S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-((메톡시카르보닐)(2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)프로판산

E19A. (S)-3-((2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)-3-(3,5-디클로로페닐)프로판산, TFA: E19A를 E11A에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 7.6, 6.3 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 4H), 3.37 (quin, J = 8.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 16.9, 5.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 16.9, 7.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.25 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

LCMS (ES): m/z 457.3 [M+H]⁺.

E19B. (S)-tert-부틸 6-((1-(3,5-디클로로페닐)-3-에톡시-3-옥소프로필)(메톡시카르보닐)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트: THF (0.7 mL) 및 H₂O (0.350 mL) 중 E18A (40 mg, 0.070 mmol), NaHCO₃ (29.4 mg, 0.350 mmol)의 혼합물을 메틸 카르보노클로리데이트 (6.49 μl, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 메틸 카르보노클로리데이트 (6.49 μl, 0.084 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 E19B (36 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 515.3 [M+H]⁺.

실시예 19: 실시예 19를 실시예 12에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.46 (br. s., 1H), 7.19 (br. s., 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.27 (br. s., 1H), 3.69 (br. s., 3H), 3.22 (br. s., 2H), 3.07 - 2.85 (m, 3H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 8H), 2.40 (br. s., 1H), 2.22 (br. s., 1H), 1.89 (s, 2H), 1.72 (d, J = 5.3 Hz, 2H).

LCMS (ES): m/z 547.3 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 84.52.

실시예 20

(S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(메틸(2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)프로판산

E20A. (S)-tert-부틸 3-((1-(3,5-디클로로페닐)-3-에톡시-3-옥소프로필)(메틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트: 아세토니트릴 (6 mL) 중 E19A (59 mg, 0.111 mmol) 및 Cs₂CO₃ (145 mg, 0.444 mmol)의 혼합물에 아이오도메탄 (0.035 mL, 0.555 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 낮은 전환율을 나타내었다. 추가의 아이오도메탄 (0.035 mL, 0.555 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 E20A (48 mg, 100%)를 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.

LCMS (ES): m/z 431.3 [M+H]⁺.

실시예 20: 실시예 20을 실시예 12에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.48 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.25 - 3.03 (m, 6H), 2.77 - 2.56 (m, 7H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.24 (br. s., 1H), 2.06 (br. s., 1H), 1.84 - 1.67 (m, 4H).

LCMS (ES): m/z 503.4 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 16.

실시예 21

(S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(N-(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-3-일)아세트아미도)프로판산

E21A. (S)-3-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)-3-(3,5-디클로로페닐)프로판산, TFA: E20A를 E11A에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

LCMS (ES): m/z 417.4 [M+H]⁺.

E21B. (S)-tert-부틸 3-(N-(1-(3,5-디클로로페닐)-3-에톡시-3-옥소프로필)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트: THF (3 mL) 중 E21A (73 mg, 0.137 mmol)의 용액에 DIPEA (0.048 mL, 0.275 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (0.015 mL, 0.206 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 E21B (63 mg, 100%)를 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.

LCMS (ES): m/z 459.4 [M+H]⁺.

실시예 21: 실시예 21을 실시예 11에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.49 - 3.90 (m, 11H), 3.66 (br. s., 1H), 3.23 (s, 1H), 2.71 - 2.46 (m, 7H).

LCMS (ES): m/z 505.4 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 9.8.

실시예 22

3-(3-플루오로-1-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-3-일)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로판산

E22A. 에틸 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-플루오로아제티딘-3-일)프로파노에이트, TFA: E22A를 E17E에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

LCMS (ES): m/z 300.3 [M+H]⁺.

E22B. tert-부틸 7-(4-(3-(3-에톡시-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-옥소프로필)-3-플루오로아제티딘-1-일)부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트, TFA: 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (25 mg, 0.117 mmol)를 DCE (5 mL) 중 중간체 18 (32 mg, 0.106 mmol) 및 22A (44 mg, 0.106 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (선파이어 5μ C18 30 x 100 mm; 90% A: 10% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E22B (60 mg, 80%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 588.3 [M+H]⁺.

E22C. 에틸 3-(3-플루오로-1-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-3-일)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트, 2 TFA: TFA (0.165 mL, 2.138 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 E22B (60 mg, 0.086 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 E22C (61 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 488.6 [M+H]⁺.

실시예 22: 1 N NaOH (0.426 mL, 0.426 mmol)를 THF (1 mL) 중 E22C (61 mg, 0.085 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 중화시키고, 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분에 따라 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 22 (3 mg, 8%)를 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.16 - 6.91 (m, 3H), 6.66 - 6.52 (m, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 - 3.57 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.88 - 2.68 (m, 6H), 2.66 (s, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.56 (m, 4H).

LCMS (ES): m/z 460.4 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 3.8.

실시예 23

3-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-3-일)아미노)프로판산

E23A. tert-부틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트, 2 TFA: DCE (5 mL) 중 에틸 3-아미노프로파노에이트, 2 HCl (111 mg, 0.584 mmol) 및 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.584 mmol)의 혼합물을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (149 mg, 0.701 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 6-메톡시니코틴알데히드 (80 mg, 0.584 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (149 mg, 0.701 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (선파이어 5μ C18 30 x 100 mm; 70% A: 30% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E23A (71 mg, 20%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 394.4 [M+H]⁺.

E23B. 에틸 3-(아제티딘-3-일((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로파노에이트, 2 TFA: DCM (0.5 mL) 중 E23A (71 mg, 0.114 mmol)의 용액을 TFA (0.220 mL, 2.86 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 E23B (60 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 294.3 [M+H]⁺.

E23C. tert-부틸 7-(3-(3-((3-에톡시-3-옥소프로필)((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)아제티딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트, 2 TFA: DCE (3 mL) 중 중간체 15 (33 mg, 0.115 mmol) 및 E23B (60 mg, 0.115 mmol)의 혼합물을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (29 mg, 0.138 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (선파이어 5μ C18 30 x 100 mm; 90% A: 10% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E23C (37 mg, 40%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 568.5 [M+H]⁺.

E23D. 에틸 3-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-3-일)아미노)프로파노에이트, 3 TFA: DCM (0.5 mL) 중 E23C (37 mg, 0.046 mmol)의 용액을 TFA (0.090 mL, 1.162 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 E23D (38 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 468.5 [M+H]⁺.

실시예 23: THF (1 mL) 중 E23D (38 mg, 0.047 mmol)의 용액을 1 N NaOH (0.469 mL, 0.469 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 중화시키고, 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 0-100% B 에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 23 (12 mg, 58%)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.01 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (s, 4H), 3.22 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 2.80 (br. s., 3H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 4H), 2.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.73 (br. s., 2H), 1.54 (br. s., 2H).

LCMS (ES): m/z 440.0 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 2.8.

실시예 24

(2S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(3-(1-메톡시-2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)-4-옥소부탄산

E24A. tert-부틸 3-(1-메톡시-2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트, TFA: MeOH (10 mL) 중 E6B (700 mg, 2.248 mmol)의 암색 용액에 PtO2 (51 mg, 0.225 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H₂ 풍선에 채우고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 이스코 (26 g C18, 100% A: 0% B에서 0% A:100% B의 구배 (A = 90% H₂O/10 % ACN + 0.1% TFA); (B = 90%ACN/10% H₂O + 0.1% TFA))에 의해 정제하여 E24A (85 mg, 8%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 348.2 [M+H]⁺.

실시예 24: 실시예 24를 실시예 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.36 - 7.13 (m, 6H), 6.49 - 6.37 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.99 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.37 - 3.53 (m, 6H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 3H), 2.84 - 2.32 (m, 6H), 1.86 - 1.73 (m, 2H).

LCMS (ES): m/z 497.3 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 490.

실시예 25

(3S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-(1-(4-메틸페닐술폰아미도)-2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로판산

E25A. 벤질 3-포르밀시클로부탄카르복실레이트: E25A를 E6A에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.80, 9.70 (2s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 5H), 5.21 - 5.09 (m, 2H), 3.30 - 3.03 (m, 2H), 2.64 - 2.33 (m, 4H).

LCMS (ES): m/z 219.0 [M+H]⁺.

E25B. 벤질 3-(1-(4-메틸페닐술폰아미도)-2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복실레이트, TFA: DME (10 mL) 중 2-메틸-1,8-나프티리딘 (85 mg, 0.586 mmol), E25A (128 mg, 0.586 mmol), 및 4-메틸벤젠술폰아미드 (100 mg, 0.586 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 170℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 역상 이스코 (26 g C18 100% A: 0% B에서 0% A:100% B의 30분 구배 (A = 90% H₂O/10 % ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E25B (18 mg, 5%)를 부차 부산물로서 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 516.2 [M+H]⁺.

E25C. 3-(1-(4-메틸페닐술폰아미도)-2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복실산: THF (3 mL) 중 E25B (18 mg, 0.028 mmol)의 용액에 1 N NaOH (0.142 mL, 0.142 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 중화시킨 다음, 농축시켜 E25C (12 mg, 100%)를 수득하였다.

실시예 25: 실시예 25를 중간체 1을 사용하여 실시예 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 2H), 7.13 - 6.99 (m, 3H), 6.53 - 6.43 (m, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 3H), 3.59 - 3.45 (m, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 4H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.84 (m, 3H).

LCMS (ES): m/z 625.3 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 3.0.

실시예 26

(S)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산

E26A. 디에틸 2-(헥스-5-엔-1-일) 말로네이트: 질소 분위기 하에 0℃에서 THF (100 mL) 중 수소화나트륨 (3.00 g, 74.9 mmol)의 교반 현탁액에 디에틸 말로네이트 (9.52 mL, 62.4 mmol)를 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, THF (20 mL) 중 6-브로모헥스-1-엔 (10.18 g, 62.4 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 E26A (14 g, 93%)를 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.77 - 5.85 (m, 1H), 4.92 - 5.00 (m, 2H), 4.16 - 4.30 (m, 4H), 4.13 (t, J = 7.2, 1H), 2.02 - 2.07 (m, 2H), 1.86 - 1.92 (m, 2H), 1.30 - 1.44 (m, 4H), 1.23 - 1.30 (m, 6H).

LCMS (ES): m/z 243.2 [M+H]⁺.

E26B. 2-(헥스-5-엔-1-일) 프로판-1, 3-디올: 질소 분위기 하에 THF (100 mL) 중 E26A (8 g, 33.0 mmol)의 냉각된 용액에 LAH의 용액 (27.5 mL, 66.0 mmol, THF 중 2.4 M 용액)을 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 THF (50 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 물 (20 mL)에 이어서 10% 수성 수산화나트륨 (10 mL) 용액으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (80 g 레디셉(Redisep)® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 30 % EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 E26B (4.2 g, 80%)를 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆/D2O) δ 5.80 (q, J = 10.20 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 11.40 Hz, 2H), 3.32-3.47 (m, 4H), 1.99-2.02 (m, 3H), 1.15-1.45 (m, 6H).

E26C. (S)-에틸 3-(3-(헥스-5-엔-1-일)아제티딘-1-일)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로파노에이트: 아세토니트릴 (3 mL) 중 E26B (0.127 g, 0.80 mmol)의 교반 용액에 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 트리플산 무수물 (0.29 mL, 1.69 mmol)을 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. DIPEA (0.35 mL, 2.01 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 다시 한번 DIPEA (0.35 mL, 2.01 mmol)를 첨가하고, 이어서 아세토니트릴 (1 mL) 중 중간체 19 (0.25 g, 1.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 60 % EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 E26C (0.15 g, 56%)를 담갈색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.59 (s, 2H), 5.72 - 5.85 (m, 1H), 4.94 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.00 - 4.10 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 9.5 및 4.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.50 (m, 1H), 3.15 - 3.25(m, 1H), 2.70 - 2.80 (m, 5H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.50 (m, 2H), 2.02 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.50 (m, 2H), 1.30 - 1.40 (m, 2H), 1.12-1.25 (m, 5H).

LCMS (ES): m/z 332.6 [M+H]⁺.

E26D. (S)-에틸 3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-(5-옥소헥실)아제티딘-1-일)프로파노에이트: DMF (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 E26C (0.08 g, 0.24 mmol)의 교반 용액에 염화제1구리 (0.072 g, 0.724 mmol)에 이어서 염화팔라듐 (II) (0.043 g, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 산소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 E26D (0.065 g, 78%)를 담갈색 오일로서 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 348.6 [M+H]⁺.

E26E. (S)-에틸-3-(3-(4-(1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로파노에이트: 에탄올 (1 mL) 중 E26D (0.1 g, 0.29 mmol)의 교반 용액에 2-아미노니코틴알데히드 (0.035 g, 0.29 mmol) 및 피롤리딘 (0.024 mL, 0.29 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 클로로포름 중 0-30 % MeOH로 용리)에 의해 정제하여 E26E (0.08 g, 64%)를 담갈색 오일로서 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 434.4 [M+H]⁺.

E26F. (S)-에틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로파노에이트: 에탄올 (4 mL) 중 E26E (0.07 g, 0.16 mmol)의 용액에 산화백금 (IV) (7.33 mg, 0.032 mmol)을 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, DCM (20 mL)으로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 E26F (0.06 g, 85%)를 담갈색 오일로서 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 438.2 [M+H]⁺.

실시예 26: THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 E26F (50 mg, 0.114 mmol)의 용액에 LiOH.H₂O (11 mg, 0.46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 시트르산 (10.98 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 역상 HPLC (칼럼: 시메트리(SYMMETRY) C18 300 x19 mm 7 마이크로미터; 이동상 A: 물 중 10mM NH₄OAc; 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 20.0 mL/분; 시간(분)/%B: 0/10, 24/45)에 의해 정제하여 실시예 26 (5.45 mg, 11%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.71 (s, 2H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.79 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.51 - 2.59 (m, 3H), 1.88 - 1.99 (m, 2H), 1.30 - 1.68 (m, 4H), 1.28 - 1.33 (m, 3H).

LCMS (ES): m/z 410.2 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 1.11; 인간 αVβ1 IC₅₀ (nM) = 8,631.25; 인간 αVβ3 IC₅₀ (nM) = 1.76; 및 인간 αVβ5 IC₅₀ (nM) = 2.0.

실시예 27

(S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산

E27A. 6-(헥스-5-엔-1-일)-2,2,10,10-테트라메틸-3,3,9,9-테트라페닐-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸: DMF (100 mL) 중 E26B (5 g, 31.6 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 이미다졸 (9.05 mL, 142 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. tert-부틸클로로디페닐실란 (21.71 g, 79 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (80 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 10 % EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 E27A (12 g, 60%)를 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (d, J = 6.40 Hz, 8H), 7.34 - 7.66 (m, 12H), 5.70 - 5.85 (m, 1H), 4.91 - 5.00 (m, 2H), 3.74 (d, J = 7.60 Hz, 4H), 1.99 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 1.63 - 1.78 (m, 1H), 1.20 - 1.27 (m, 6H), 1.05 (s, 18H).

E27B. 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-7-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥탄-2-온: DMF (50 mL) 및 물 (15 mL) 중 E27A (5 g, 7.87 mmol)의 용액에 염화제1구리 (2.338 g, 23.62 mmol)에 이어서 염화팔라듐 (II) (1.4 g, 7.87 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 산소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, DCM (50 mL)으로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (40 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 E27B (2.3 g, 45%)를 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.65 (d, J = 6.80 Hz, 8H), 7.30 - 7.50 (m, 12H), 3.70 - 3.80 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.60 - 1.75 (m, 1H), 1.45 - 1.55 (m, 2H), 1.24 - 1.40 (m, 2H), 1.09 - 1.21 (m, 2H), 1.02 (s, 18H).

E27C. 2-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)헥실)-1,8-나프티리딘: 에탄올 (2 mL) 중 E27B (2.3 g, 3.53 mmol)의 교반 용액에 2-아미노니코틴알데히드 (0.43 g, 3.53 mmol) 및 피롤리딘 (0.29 mL, 3.53 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (40 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 80% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 E27C (1.4 g, 54%)를 담갈색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.09 (dd, J = 4.30 및 2.00 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.30 및 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.70 (m, 8H), 7.30 - 7.50 (m, 14H), 3.65 - 3.80 (m, 4H), 2.90-3.00 (m, 2H), 1.75 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.75 (m, 1H), 1.35 - 1.40 (m, 2H), 1.25 - 1.30 (m, 2H), 1.01 (s, 18H).

E27D. 7-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)헥실)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘: 에탄올 (20 mL) 중 E27C (1.4 g, 1.90 mmol)의 용액에 산화백금 (IV) (0.13 g, 0.57 mmol)을 첨가하고, 수소 분위기 하에 12시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, DCM (100 mL)으로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 E27D (1.2 g, 85%)를 담갈색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.60 - 7.70 (m, 8H), 7.32 - 7.44 (m, 12H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 3.38 - 3.73 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.50 (m, 2H), 1.85 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.70 (m, 2H), 1.52 - 1.59 (m, 1H), 1.38 - 1.41 (m, 4H), 0.96 (s, 18H).

E27E. tert-부틸 7-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)헥실)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트: E27D (0.5 g, 0.675 mmol)의 교반 용액에 Boc₂O (0.8 mL, 3.37 mmol)를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 70% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 E27E (0.25 g, 44%)를 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.60 - 7.70 (m, 8H), 7.30 - 7.46 (m, 12H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H),, 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.75 (m, 5H), 2.60 - 2.70 (m, 4H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 1.60 - 1.80 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.39 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.20-1.30 (m, 4H), 1.01 (s, 18H).

E27F. tert-부틸 7-(6-히드록시-5-(히드록시메틸)헥실)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트: THF (20 mL) 중 E27E (1.1 g, 1.31 mmol)의 교반 용액에 TBAF (3.92 mL, 3.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 클로로포름 중 30% MeOH로 용리)에 의해 정제하여 E27F (0.25 g, 53%)를 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 3.75 - 3.83 (m, 4H), 3.67 (dd, J = 10.5 및 7.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.80 (m, 4H), 1.90 - 1.95 (m, 2H), 1.72 - 1.79 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.30 - 1.45 (m, 5H).

LCMS (ES): m/z 365.3 [M+H]⁺.

E27G. (S)-tert-부틸 7-(4-(1-(3-에톡시-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-옥소프로필)아제티딘-3-일)부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트: 질소 분위기 하에 50 mL 플라스크에 아세토니트릴 (3 mL) 중 E27F (30 mg, 0.08 mmol)를 채우고, -10℃로 냉각시킨 다음, 순차적으로 DIPEA (0.036 mL, 0.206 mmol), 트리플산 무수물 (0.029 mL, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. DIPEA (0.036 mL, 0.206 mmol)의 제2 로트를 첨가하고, 이어서 아세토니트릴 (1 mL) 중 중간체 1 (26 mg, 0.107 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 E27G (60 mg, 26%)를 연황색 오일로서 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 570.4 [M+H]⁺.

실시예 27: THF (3 mL), MeOH (3 mL) 및 물 (3 mL) 중 E27G (0.15 g, 0.32 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (0.023 g, 0.958 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 시트르산 (0.123 g, 0.639 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: SYMMETRY C8 (250 x19) mm 7 마이크로미터; 이동상 A: 물 중 10mM NH₄OAc (pH = 4.5); 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 19.0 mL/분; 시간 (분)/%B: 0/10, 24/50)에 의해 정제하여 실시예 27 (6 mg, 4%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.20-7.30 (m, 3H), 7.10-7.18 (m, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.36-3.90 (m, 4H), 3.85 - 3.95 (m, 1H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 3.30 - 3.45 (m, 2H), 2.60 - 2.80 (m, 4H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.92 (m, 2H), 1.60 - 1.70 (m, 4H), 1.20 -1.35 (m, 2H).

LCMS (ES): m/z 442.4 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 0.58; 및 인간 αVβ8 IC₅₀ (nM) = 11.

하기 실시예를 표에 나타낸 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

실시예 127

3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-((2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-일)프로판산, 2 TFA

E127A. 메탄술포닐 클로라이드 (0.65 mL, 8.4 mmol)를 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 교반 용액 (1.5 g, 8.01 mmol)에 적가하고, DCM (100 mL) 중 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.4 mmol)을 -10℃에서 유지하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 내용물을 염수 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 7.54 mmol, 94 % 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.35 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.05 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.72 (dd, J=9.0, 5.2 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.93 (s, 1H), 1.44 (s, 9H).

E127B. 미네랄 오일 중 60 % 수소화나트륨 (0.075 g, 1.9 mmol)을 tert-부틸 7-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.53 g, 1.9 mmol) 및 tert-부틸 3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 1.9 mmol)의 혼합물을 채운 바이알에 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (엑스테라 정제용 MS C18 OBD, 5μ, 30 x 100 mm; 20분 구배, 0-100% A:B (A = 90% H₂O/10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서의 검출)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 7-(2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메톡시)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (240 mg, 0.536 mmol, 29 % 수율)를 수득하였다. N-BOC 보호기의 부분 탈보호가 HPLC 분획의 농축 동안 관찰되었다. 혼합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.

LCMS (ES): m/z 348.2, 248.1 [M+H]⁺.

E127C. 순수한 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 tert-부틸 7-(2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메톡시)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (120 mg, 0.268 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 건조 질소의 스트림 하에 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 7-(2-(아제티딘-3-일메톡시)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘, 2 TFA (130 mg, 0.273 mmol, 100 % 수율)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 248.1 [M+H]⁺.

E127D. DBU (0.32 mL, 2.1 mmol)를 아세토니트릴 (4 mL) 중 7-(2-(아제티딘-3-일메톡시)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (130 mg, 0.53 mmol) 및 tert-부틸 (E)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트 (174 mg, 0.788 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 시스템, 12 g 사전 패킹된 이스코 카트리지, 5% MeOH/디클로로메탄)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-((2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-일)프로파노에이트 (89 mg, 0.19 mmol, 36 % 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (s, 2H), 6.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.71 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 5H), 3.30 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.12 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 4H), 2.74 - 2.69 (m, 5H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.33 (dd, J=15.1, 9.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).

LCMS (ES): m/z 468.3 [M+H]⁺.

실시예 127. 순수한 triflouroacetic 산 (0.5 mL)을 실온에서 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-((2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-일)프로파노에이트 (89 mg, 0.190 mmol)의 용액에 첨가하였다. 48시간 후, 반응물을 건조 질소의 스트림 하에 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-((2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-일)프로판산, 2 TFA (133 mg, 91 %)를 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.78 (s, 2H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.35 - 3.90 (m, 4H), 3.84 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.84 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 2H).

LCMS (ES): m/z 412.2 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 7.9.

실시예 128

(R)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-((2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-일)프로판산;

실시예 129

(S)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-((2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-일)프로판산

실시예 128 및 129. 3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-((2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-일)프로판산 (143 mg)의 샘플을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 룩스 셀룰로스-1, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터, BPR 압력: 150 bar, 온도 40℃, 유량: 50.0 mL/분, 이동상: CO₂ 중 20% MeOH w/0.2% DEA; 검출기 파장: 250 nm, 스태킹 주입: MeOH 중 20 mg/mL 용액 0.2 mL)에 적용하여 실시예 128 (12 mg) 및 실시예 129 (12 mg)를 수득하였다.

실시예 128에 대한 데이터: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1 % 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1 % 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0 %B에서 100 %B에 이어서 100 %B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).

순도: 100.0 %; 체류 시간: 0.94분;

LCMS (ES): m/z 412.2 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 38.

실시예 129에 대한 데이터: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1 % 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1 % 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0 %B에서 100 %B에 이어서 100 %B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).

순도: 100.0 %; 체류 시간: 0.94분;

LCMS (ES): m/z 412.2 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 3.2.

실시예 130

3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-일)프로판산, 2 TFA

E130A. 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (1.15 g, 28.9 mmol)을 -10℃ (얼음/메탄올 조)에서 유지된 DMF (40 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 28.9 mmol)의 교반 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물에, 5-브로모펜트-1-엔 (4.30 g, 28.9 mmol)을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1주 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 켄칭한 반응 내용물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트/헥산 (10:1)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 시스템, 사전 패킹된 이스코 실리카 카트리지, 5:1 헥산/에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-(펜트-4-엔-1-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (5.9 g, 23 mmol, 80 % 수율)을 투명한 묽은 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.81 (dd, J=17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.36 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

E130B. 염화구리 (I) (2.400 g, 24.24 mmol) 및 염화팔라듐(II) (0.860 g, 4.85 mmol)을 DMF (100 mL)/물 (10 mL)의 혼합물에 용해/현탁시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 산소 분위기 (이중 풍선) 하에 2시간 동안 교반하였다. DMF (2 mL) 중 tert-부틸 3-(펜트-4-엔-1-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (5.85 g, 24.2 mmol)의 용액을 촉매 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 부분적으로 배기시키고, 산소 (풍선)로 퍼징하고, 3일 동안 교반되도록 두었다. 혼합물을 공기에 개방하고, 에테르로 희석하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 이후에를 새로운 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 3-((4-옥소펜틸)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (5.8 g, 23 mmol, 94 % 수율)를 투명한 묽은 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.24 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.79 (dd, J=9.2, 4.2 Hz, 2H), 3.36 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.54 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.46 - 1.42 (m, 10H).

E130C. 에탄올 (150 mL) 중 tert-부틸 3-((4-옥소펜틸)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (5.84 g, 22.7 mmol)의 용액에 2-아미노니코틴알데히드 (2.77 g, 22.7 mmol) 및 피롤리딘 (1.9 mL, 23 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반을 사용하여 70℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 시스템, 사전 패킹된 이스코 실리카 카트리지, 95:5 DCM/메탄올)을 사용하여 정제하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 시스템, 사전 패킹된 이스코 실리카 카트리지, 100% EtOAc에 이어서 5% MeOH/EtOAc로 용리)를 사용하여 재정제하여 tert-부틸 3-(3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.65 g, 7.56 mmol, 33% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.11 - 9.07 (m, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.79 (dd, J=9.3, 4.3 Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.15 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.22 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).

LCMS (ES): m/z 344.2 [M+H]⁺.

E130D 및 E130E. 산화백금 (IV) (0.438 g, 1.929 mmol)을 에탄올 (125 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.65 g, 7.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 반복적으로 배기시키고 수소 기체 (이중 풍선)로 플러싱하였다. 반응 용액을 수소 분위기 하에 교반되도록 두었다. 18시간 후, 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 반응 내용물을 셀라이트를 통해 조심스럽게 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 용매를 고진공 하에 제거하여 tert-부틸 3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 3-(3-(1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.68 g, 7.71 mmol, 100 % 수율)의 혼합물을 점성 광 오일로서 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 348.2 [M+H]⁺.

¹H NMR 적분값은 2종의 생성물의 7:1 혼합물을 시사하였다.

주요 이성질체:

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 9H).

E130F. THF (100 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 3-(3-(1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-카르복실레이트 (합한 질량, 2.68 g, 7.72 mmol)의 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.96 mL, 38.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 시스템, 사전 패킹된 이스코 카트리지, 2:1 헥산/EtOAc)를 사용하여 정제하여, 순수한 분획의 농축 후에 tert-부틸 7-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)프로필)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.7 g, 5.7 mmol, 74 % 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.41 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 4H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.92 (quin, J=6.3 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.44 (s, 9H).

LCMS (ES): m/z 448.3 [M+H]⁺.

E130G. 디클로로메탄 (15 mL) 중 tert-부틸 7-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)프로필)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.600 g, 1.34 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 고진공 하에 건조시켜 7-(3-(아제티딘-3-일옥시)프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘, 4 TFA (0.895 g, 1.272 mmol, 95 % 수율)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 248.1 [M+H]⁺.

E130H. 실온에서 THF 중 7-(3-(아제티딘-3-일옥시)프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘, 3 TFA (197 mg, 0.335 mmol), tert-부틸 (E)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트 (148 mg, 0.670 mmol)의 혼합물에 DBU (0.20 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5-10 % 메탄올/디클로로메탄)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-일)프로파노에이트 (117 mg, 0.245 mmol, 73 % 수율)를 투명한 잔류물로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (d, J=2.6 Hz, 2H), 7.06 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=7.2, 3.1 Hz, 1H), 4.04 (td, J=5.6, 3.1 Hz, 1H), 3.63 (br dd, J=5.0, 3.6 Hz, 2H), 3.42 - 3.26 (m, 5H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 6H), 1.94 - 1.84 (m, 4H), 1.33 - 1.27 (m, 9H).

LCMS (ES): m/z 468.3 [M+H]⁺.

실시예 130. 순수한 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 실온에서 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-일)프로파노에이트 (117 mg, 0.250 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반되도록 두었다. 반응물을 건조 질소의 스트림 하에 농축시키고, 고진공하에 수시간 동안 두어 3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-일)프로판산, 3 TFA (108 mg, 0.136 mmol, 54 % 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.87 (s, 2H), 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 3H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 4H).

LCMS (ES): m/z 412.3 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 8.2.

실시예 131

(S)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-일)프로판산;

실시예 132

(R)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-일)프로판산

실시예 131 및 132. 3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-일)프로판산 (100 mg)의 샘플을 키랄 SFC 정제 (키랄팩 AD-H, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터, BPR 압력: 150 bar, 온도 40℃, 유량: 120.0 mL/분, 이동상: CO₂ 중 30% MeOH w/0.2% DEA, 검출기 파장: 250 nm, 스태킹 주입: MeOH 중 20 mg/mL 용액 0.5 mL)에 적용하여 실시예 131 (17.5 mg) 및 실시예 132 (17.8 mg)을 수 득하였다.

실시예 131에 대한 데이터: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1 % 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1 % 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0 %B에서 100 %B에 이어서 100 %B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).

순도: 92.2 %; 체류 시간: 0.95분;

LCMS (ES): m/z 412.2 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 7.5.

실시예 132: 칼럼에 대한 데이터: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1 % 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1 % 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0 %B에서 100 %B에 이어서 100 %B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).

순도: 87 %; 체류 시간: 0.95분;

LCMS (ES): m/z 412.2 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 25.

실시예 138

3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)시클로부틸)프로판산

E138A. 3-메틸렌시클로부탄카르복실산: EtOH (5.5 mL) 및 H₂O (5.5 mL) 중 3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (1 g, 10.74 mmol)의 용액에 KOH (2.410 g, 43.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 E138A (1.204 g, 100%)를 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.90 - 4.75 (m, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.08 - 2.86 (m, 4H).

E138B. N-메톡시-N-메틸-3-메틸렌시클로부탄카르복스아미드: EDC (3.43 g, 17.87 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 E138A (1.2 g, 10.70 mmol), 4-메틸모르폴린 (7.06 mL, 64.2 mmol), N,O-디메틸히드록실아민, HCl (2.088 g, 21.40 mmol), 및 HOBT (2.74 g, 17.87 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂, 1atm 하에 25℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 E138B (1.661 g, 100 %)를 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.80 (dt, J = 4.9, 2.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.57 - 3.35 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H).

THF 중 E138C. 3-메틸렌시클로부탄카르브알데히드: DIBAL-H, 1M (16.04 mL, 16.04 mmol)을 THF (25 mL) 중 E138B (1.66 g, 10.70 mmol)의 용액에 N₂ 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 DIBAL-H, THF 중 1M (16.04 mL, 16.04 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH로 켄칭하고, 1.0 M 로쉘 염 20 mL을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, Et₂O로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 E138C (1.028 g, 100%)를 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.

E138D. tert-부틸 3-(3-메틸렌시클로부틸)아크릴레이트: N₂ 하에 아세토니트릴 (20 mL) 및 DCM (4 mL) 중 E138C (1.028 g, 10.69 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (3.01 mL, 12.83 mmol), DBU (1.934 mL, 12.83 mmol), 및 염화리튬 (0.544 g, 12.83 mmol) 반응물을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 E138D (1.07 g, 52%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.99 (dd, J = 15.5, 7.4 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.6, 1.3 Hz, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

E138E. tert-부틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-메틸렌시클로부틸)프로파노에이트, TFA: 디옥산 (4 ml) 중 E138D 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (472 mg, 3.09 mmol)의 용액에 N₂ 기체로 5분 동안 버블링하였다. KOH (3.09 ml, 3.09 mmol) 1N 용액을 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 탈기하고, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(l) 이량체 (91 mg, 0.185 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 탈기한 다음, 마개를 막고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (펜 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 65% A: 35% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E138E (424 mg, 66%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 304.3 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 (br d, J = 15.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.07 (td, J = 9.8, 4.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 15.6, 4.4 Hz, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).

E138F. tert-부틸 3-(3-(히드록시메틸)시클로부틸)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트: THF (20 mL) 중 E138E (524 mg, 1.255 mmol)의 용액을 N₂ 하에 -10℃로 냉각시켰다. 보란 테트라히드로푸란 착물 (1.255 mL, 1.255 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 추가의 보란 테트라히드로푸란 착물 (1.255 mL, 1.255 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, MeOH를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였다. NaOH (1.883 mL, 1.883 mmol)에 이어서 H₂O₂(0.110 mL, 1.255 mmol, 35%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 아황산나트륨 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다, 잔류물을 정제용 HPLC (루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 70% A: 30% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10% MeOH + 10 mM NH₄OAc); (B = 90% MeOH/10% H₂O + 10 mM NH₄OAc); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E138F (227 mg, 56%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 322.3 [M+H]⁺.

E138G. tert-부틸 3-(3-포르밀시클로부틸)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트: Ar 하에 -78℃에서 DCM (10 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.074 mL, 0.848 mmol)의 용액에 DMSO (0.120 mL, 1.695 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, DCM (1 mL) 중 E138F (227 mg, 0.706 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, Et₃N (0.492 mL, 3.53 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N HCl로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 E138G (165 mg, 73%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 320.2 [M+H]⁺.

E138H. 에틸 3-(3-(3-(tert-부톡시)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소프로필)시클로부틸)아크릴레이트: N₂ 하에 아세토니트릴 (5 mL) 및 DCM (1 mL) 중 E138G (165 mg, 0.517 mmol)의 용액에 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (0.124 mL, 0.620 mmol), DBU (0.093 mL, 0.620 mmol), 및 염화리튬 (26.3 mg, 0.620 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 E138H (169 mg, 84%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 6.81 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.57 (m, 1H), 4.10 (qd, J = 7.1, 3.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.00 - 2.68 (m, 2H), 2.54 - 2.17 (m, 3H), 2.08 - 1.36 (m, 4H), 1.28 - 1.16 (m, 12H).

E138I. tert-부틸 3-(3-(3-에톡시-3-옥소프로필)시클로부틸)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트: EtOH (5 mL) 중 E138H (169 mg, 0.434 mmol)의 용액에 10% Pd-C (46.2 mg, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 반응물에 H₂ 풍선을 채우고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 E138I (170 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 392.3 [M+H]⁺.

E138J. 3-(3-(3-(tert-부톡시)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소프로필)시클로부틸)프로판산: 1N NaOH (1.737 mL, 1.737 mmol)를 THF (2 mL) 중 E138I (170 mg, 0.434 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 중화시키고, 농축시켜 E138J (158 mg, 100% 수율)를 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

LCMS (ES): m/z 364.2 [M+H]⁺.

E138K. tert-부틸 3-(3-(3-(메톡시(메틸)아미노)-3-옥소프로필)시클로부틸)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트: EDC (139 mg, 0.726 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 E138J (158 mg, 0.435 mmol), 4-메틸모르폴린 (0.287 mL, 2.61 mmol), N,O-디메틸히드록실아민, HCl (85 mg, 0.869 mmol), 및 HOBT (111 mg, 0.726 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂, 1atm 하에 25℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하여 E138K (177 mg, 100%)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 407.3. [M+H]⁺.

E138L. tert-부틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-(3-옥소프로필)시클로부틸)프로파노에이트: DIBAL-H, THF 중 1M (0.653 mL, 0.653 mmol)을 THF (5 mL) 중 E138K (177 mg, 0.435 mmol)의 용액에 N₂ 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 DIBAL-H, THF 중 1M (0.653 mL, 0.653 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH로 켄칭하고, 1.0 M 로쉘 염 20 mL을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, Et₂O로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 E138L (151 mg, 100%)을 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 348.2 [M+H]⁺.

E138M. tert-부틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)시클로부틸)프로파노에이트, 2 TFA: N₂ 하에 DCM (10 mL) 및 THF (1 mL) 중 중간체 14 (232 mg, 0.475 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (53.3 mg, 0.475 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, DCM (1 mL) 중 E138L (150 mg, 0.432 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (펜 루나 악시아 C18 30 x 100 mm; 80% A: 20% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서의 검출)에 의해 정제하여 E138M (268 mg, 35%)을 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 478.4 [M+H]⁺.

E138N. tert-부틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)시클로부틸)프로파노에이트, 2 TFA: EtOH (5 mL) 중 E138M (268 mg, 0.152 mmol)의 용액에 Pd-C (16.17 mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H₂ 풍선에 채우고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (선파이어 5μ C18 30 x 100 mm; 80% A: 20% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H₂O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H₂O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E138N (45 mg, 42 %)을 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 480.4 [M+H]⁺.

실시예 138: TFA (0.122 mL, 1.590 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 127N (45 mg, 0.064 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.

LCMS (ES): m/z 424.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.44 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.08 - 2.85 (m, 1H), 2.77 (br t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 - 2.46 (m, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.19 - 1.80 (m, 5H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.07 (m, 6H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 3.2.

실시예 139

3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)시클로부틸)프로판산 (부분입체이성질체 A)

및

실시예 140

3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)시클로부틸)프로판산 (부분입체이성질체 B)

실시예 139 및 실시예 140: 실시예 138 (49 mg, 0.117 mmol)을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 26분에 걸쳐 10-45% B에 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 18-43% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분에 따라 정제용 LC/MS를 통해 추가로 정제하여, 실시예 139 (13 mg, 26%)를 보다 빠른 용리 라세미체로서, 그리고 실시예 140 (5 mg, 10%)을 보다 천천히 용리하는 이성질체로서 수득하였다.

실시예 139:

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.03 - 7.89 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.72 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 - 6.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.73 (br t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 - 2.42 (m, 3H), 2.17 - 1.78 (m, 6H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 3H), 1.34 - 1.21 (m, 3H).

LCMS (ES): m/z 424.3 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 26.

실시예 140:

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.54 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.74 (br t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.60 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.45 - 1.19 (m, 6H), 1.18 - 1.07 (m, 1H).

LCMS (ES): m/z 424.3 [M+H]⁺.

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 7.7.

실시예 158: (S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-메틸-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산

디에틸 2-(헥스-5-엔-1-일)-2-메틸말로네이트 (158A)

0℃에서 THF (160 mL) 중 NaH (2.87 g, 71.8 mmol)의 교반 현탁액에 디에틸 2-메틸말로네이트 (12.24 mL, 71.8 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 무색 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시킨 다음, THF (40 mL) 중 6-브로모헥스-1-엔 (8.00 mL, 59.9 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (150 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 125 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 158A (14 g, 91%)를 연황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 5.85 - 5.70 (m, 1H), 4.94 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 5H), 1.30 - 1.18 (m, 8H).

2-(헥스-5-엔-1-일)-2-메틸프로판-1,3-디올 (158B)

0℃에서 THF 중 디에틸 2-(헥스-5-엔-1-일)-2-메틸말로네이트 (13 g, 50.7 mmol) 158A의 교반 용액 (150 mL)에 LiAlH₄의 용액 (52.8 mL, THF 중 2.4 M, 127 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 냉수 (60 mL)로 켄칭하고, 5.0 M NaOH (60 mL) 및 물 (60 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g, 레디셉® 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-80% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 158B (6.2 g, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.86 - 5.72 (m, 1H), 5.04 - 4.89 (m, 2H), 4.25 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 4H), 2.01 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 1.25 - 1.10 (m, 4H), 0.69 (s, 3H).

6-(헥스-5-엔-1-일)-2,2,6,10,10-펜타메틸-3,3,9,9-테트라페닐-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸 (158C)

0℃에서 DMF (120 mL) 중 2-(헥스-5-엔-1-일)-2-메틸프로판-1,3-디올 (6.2 g, 36.0 mmol) 및 이미다졸 (9.80 g, 144 mmol) 158B의 교반 용액에 TBDPS-Cl (27.7 mL, 108 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 120 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g, 레디셉® 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-40% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 158C (18 g, 73%)를 연황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.67 - 7.62 (m, 8H), 7.43 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.29 (m, 8H), 5.76 (ddt, 1H), 5.00-4.89 (m 2H), 3.54 - 3.45 (m, 4H), 1.97 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 4H), 1.13 - 0.98 (m, 20H), 0.81 (s, 3H).

8-((Tert-부틸디페닐실릴)옥시)-7-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-7-메틸옥탄-2-온 (158D)

DMF (90 mL) 및 H₂O (9.00 mL) 중 6-(헥스-5-엔-1-일)-2,2,6,10,10-펜타메틸-3,3,9,9-테트라페닐-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸 (9 g, 13.87 mmol) 158C 및 염화구리 (I) (4.12 g, 41.6 mmol)의 교반 용액에 배기시키고, 산소 풍선을 사용하여 산소 기체로 충전하였다. 염화팔라듐 (II) (2.459 g, 13.87 mmol)를 반응 혼합물에 산소 분위기 하에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g, 레디셉® 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-10% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 158D (7.5 g, 77%)를 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.64 (m, 8H), 7.44 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.29 (m, 8H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 2.31 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.45 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 1.04 (s, 20H), 0.81 (s, 3H).

2-(6-((Tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-메틸헥실)-1,8-나프티리딘 (158E)

에탄올 (70 mL) 중 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-7-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-메틸)-7-메틸옥탄-2-온 (7.0 g, 10.53 mmol) 158D의 교반 용액에 질소 하에 피롤리딘 (1.741 mL, 21.05 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 투명한 용액이 되었다. 2-아미노니코틴알데히드 (1.285 g, 10.53 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 샘플을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-60% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 감압 하에 연황색 액체로서의 표제 화합물 158E (6.5 g, 78%)로 농축시켰다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 9.08 (dd, J=4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 8H), 7.46 - 7.36 (m, 5H), 7.35 - 7.28 (m, 9H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 1.80 (quin, J=7.7 Hz, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.29 - 1.14 (m, 2H), 1.02 (s, 18H), 0.82 (s, 3H).

7-(6-((Tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-메틸헥실)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (158F)

질소 하에 에탄올 중 2-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-메틸헥실)-1,8-나프티리딘 (6.5 g, 8.65 mmol) 158E의 교반 용액 (130 mL)에 산화백금 (IV) (0.7 g, 3.08 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 기체 (1 kg/cm²) 압력 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 158F (5.5 g, 84%)를 연황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 7.63 (d, J=8.0 Hz, 8H), 7.47 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 7.31 (m, 8H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 2.68 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.46 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.55 (quin, J=7.4 Hz, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 1.22 - 1.16 (m, 2H), 1.07 - 1.00 (m, 18H), 0.83 (s, 3H).

tert-부틸 7-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-메틸헥실)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (158G)

THF (110 mL) 중 7-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-메틸헥실)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (11 g, 14.57 mmol) 158F의 용액에 Boc₂O (16.91 mL, 72.8 mmol)를 질소 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g, 레디셉® 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-60% EtOAc을 사용하여 정제하여 수득하였다. 분획을 함유하는 화합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 158G (10 g, 80%)를 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.67 - 7.59 (m, 8H), 7.43 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.28 (m, 8H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 2.70 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 2H), 1.05 - 1.00 (m, 18H), 0.82 (s, 3H).

tert-부틸 7-(6-히드록시-5-(히드록시메틸)-5-메틸헥실)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (158H)

0℃에서 THF 중 tert-부틸 7-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-메틸헥실)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (10 g, 11.69 mmol) 158G의 교반 용액 (100 mL)에 TBAF (58.5 mL, 58.5 mmol, THF 중 1 M)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (1 x 50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120g, 레디셉® 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-100% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 158H (2.3 g, 50%)를 연황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.29분; m/z = 379.2 [M+H]⁺

칼럼-키네텍스 XB-C18 (75 X 3)mm; 2.6 마이크로미터; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.6분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 4H), 2.69 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.81 (quin, J=6.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.30 - 1.13 (m, 4H), 0.73 - 0.63 (m, 3H).

tert-부틸 (S)-7-(4-(1-(3-에톡시-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-옥소프로필)-3-메틸아제티딘-3-일)부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (158I)

아세토니트릴 (1.5 mL) 중 tert-부틸 7-(6-히드록시-5-(히드록시메틸)-5-메틸헥실)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (50 mg, 0.132 mmol) 158H의 교반 용액에 -10℃에서 DIPEA (0.115 mL, 0.660 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 트리플산 무수물 (0.056 mL, 0.330 mmol)을 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. DIPEA (0.115 mL, 0.660 mmol)에 이어서 (S)-에틸 3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (47.8 mg, 0.198 mmol)를 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 158I (50 mg, 64%)를 오일로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.35분; m/z = 484.5 [M+H]⁺

액퀴티 BEH C18 (3.0 x 50)mm; 1.7 마이크로미터; 유량 = 1 mL/분; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 1.6분에 걸쳐 20% B에서 90% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.5분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

실시예 158: THF (2 mL), 에탄올 (2 mL) 및 H₂O (0.5 mL)의 (S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-메틸-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산 혼합물 중 tert-부틸 (S)-7-(4-(1-(3-에톡시-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-옥소프로필)-3-메틸아제티딘-3-일)부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (150 mg, 0.257 mmol)의 산 교반 용액에 LiOH.H₂O (18.46 mg, 0.771 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에, 시트르산 (148 mg, 0.771 mmol)에 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 이너트실 ODS (250 X 20) mm, 5 마이크로미터; 이동상 A:10 mM CH₃COONH₄ (pH = 4.5); 이동상 B: ACN, 유량: 17mL/분, 시간(분)/%B: 0/10, 27/70)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 동결건조시켜 표제 생성물 실시예 158 (4 mg, 8%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.44분; m/z = 456.2 [M+H]⁺

칼럼-키네텍스 XB-C18 (75 X 3)mm; 2.6 마이크로미터; 유량 = 1 mL/ 분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.6분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.38 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.39-4.48 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63-3.74 (m, 3H), 3.57(d, J=9.8 Hz, 1H), 3.36-3.42 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 4H), 1.17-1.35 (m, 5H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 1.1.

실시예 162: (S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(3-플루오로-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산

디에틸 2-플루오로-2-(헥스-5-엔-1-일)말로네이트 (162A) 디에틸 2-플루오로말로네이트 (5 g, 28.1 mmol)를 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 수소화나트륨 (1.347 g, 33.7 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 10분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 무색 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, THF (20 mL) 중 6-브로모헥스-1-엔 (4.58 g, 28.1 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (80 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 10 % EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 162A (5 g, 68%)를 무색 오일로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 3.30분; m/z = 261.2 [M+H]⁺

키네틱스 XB-C18, (75 X 3) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.4분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 5.78 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.34 (q, J=5.6 Hz, 4H), 2.18 - 2.05 (m, 4H), 1.43 - 1.40 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 6H).

2-플루오로-2-(헥스-5-엔-1-일)프로판-1,3-디올 (162B) 0℃에서 THF (100 mL) 중 디에틸 2-플루오로-2-(헥스-5-엔-1-일)말로네이트 162A (5 g, 19.21 mmol)의 용액에 LAH (16.01 mL, 38.4 mmol, THF 중 2.4 M)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 THF (50 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 빙냉수 (20 mL)를 첨가하고, 이어서 물 (1 mL) 중 NaOH (0.330 g, 8.25 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (40 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 0-30% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 162B (2.5 g, 74 %)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 5.81 - 5.76 (m, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 4H).

6-플루오로-6-(헥스-5-엔-1-일)-2,2,10,10-테트라메틸-3,3,9,9-테트라페닐-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸 (162C) DMF (30 mL) 중 2-플루오로-2-(헥스-5-엔-1-일)프로판-1,3-디올 162B (2.8 g, 15.89 mmol)의 용액에 이미다졸 (4.55 mL, 71.5 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반한 다음, tert-부틸클로로디페닐실란 (10.92 g, 39.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (40 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 0-80% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 162C (6.8 g, 66%)를 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.70 - 7.64 (m, 8H), 7.42 - 7.26 (m, 12H), 5.78 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.41 - 1.19 (m, 4H), 1.03 (s, 18H).

8-((Tert-부틸디페닐실릴)옥시)-7-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-7-플루오로옥탄-2-온 (162D) DMF (50 mL) 및 물 (15mL) 중 6-플루오로-6-(헥스-5-엔-1-일)-2,2,10,10-테트라메틸-3,3,9,9-테트라페닐-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸 162C (6.8 g, 10.41 mmol)의 교반 용액에 염화제1구리 (3.09 g, 31.2 mmol) 및 염화팔라듐 (II) (1.847 g, 10.41 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 산소 주머니 압력 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM (100 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (40 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 0-30% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 162D (4.3 g, 62%)를 연황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.75 - 7.61 (m, 8H), 7.46 - 7.30 (m, 12H), 3.88 - 3.63 (m, 4H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.35 - 1.15 (m, 2H), 1.03 (s, 18H).

2-(6-((Tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-플루오로헥실)-1,8-나프티리딘 (162E) 에탄올 (30 mL) 중 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-7-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-7-플루오로옥탄-2-온 162D (4.40 g, 6.58 mmol)의 용액에 피롤리딘 (0.544 mL, 15분에 대해 6.58 mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 하에 15분 동안 교반한 다음, 2-아미노니코틴알데히드 (0.803 g, 6.58 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (24 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 0-80% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 162E (4.3 g, 62%)를 무색 오일로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.78분; m/z = 755.5 [M+H]⁺

액퀴티 BEH C18 (3 x 50)mm, 1.7 마이크로미터; 유량: 0.7 mL/분; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA; %B: 0-분-20%:1.0분 -90%:1.6분-90%; 검출: 220 nm에서의 UV.

7-(6-((Tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-플루오로헥실)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (162F) 에탄올 (20 mL) 중 2-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-플루오로헥실)-1,8-나프티리딘 162E (2 g, 2.65 mmol)의 용액에 산화백금 (IV) (0.271 g, 1.192 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 주머니 압력 하에 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, DCM (100 mL)로 잘 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 162F (1.78 g, 89%)를 담갈색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.69 - 7.60 (m, 8H), 7.45 - 7.28 (m, 12H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 4H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.50 (m, 6H), 1.03 (s, 18H).

tert-부틸 7-(6-((tert-부틸디페닐실릴) 옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-플루오로헥실)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (162G) THF (20 mL) 중 7-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-플루오로헥실)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 162F (2.5 g, 3.29 mmol)의 용액에 Boc 무수물 (3.82 mL, 16.47 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 70℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (24 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 0-80% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 162G (1.9 g, 60%)를 무색 오일로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.85분; m/z = 859.6 [M+H]⁺

액퀴티 BEH C18 (3 x 50)mm; 1.7 마이크로미터 유량: 0.7 mL/분; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA; %B: 0-분-20%:1.0분 -90%:1.6분-90%; 검출: 220 nm에서의 UV.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.70 - 7.58 (m, 8H), 7.47 - 7.29 (m, 12H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.86 - 3.68 (m, 4H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 1.86 - 1.94 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.38 - 1.21 (m, 4H), 1.01 (s, 18H).

tert-부틸 7-(5-플루오로-6-히드록시-5-(히드록시메틸) 헥실)-3, 4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (162H) THF (10 mL) 중 tert-부틸 7-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-플루오로헥실)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 162G (0.9 g, 1.047 mmol)의 용액에 TBAF (3.14 mL, 3.14 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 클로로포름 중 0-30% 메탄올로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 162H (0.31 g, 47 %)를 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.01분; m/z = 383.2 [M+H]⁺

키네틱스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.4분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 6H), 2.80 - 2.67 (m, 4H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 13H).

(S)-tert-부틸 7-(4-(1-(1-(3,5-디플루오로페닐)-3-에톡시-3-옥소프로필)-3-플루오로아제티딘-3-일)부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (162I) 아세토니트릴 (3 mL) 중 tert-부틸 7-(5-플루오로-6-히드록시-5-(히드록시메틸)헥실)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 162H (0.1 g, 0.261 mmol)의 용액에 -10℃에서 DIPEA (0.228 mL, 1.307 mmol)에 이어서 트리플산 무수물 (0.110 mL, 0.654 mmol)을, 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 천천히 5분 동안 첨가한 다음, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. DIPEA (0.228 mL, 1.307 mmol)에 이어서 아세토니트릴 (1 mL)에 이어서 (S)-에틸 3-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)프로파노에이트 (0.090 g, 0.392 mmol)를 다시 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (2 X 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 클로로포름 중 0-20% 메탄올로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 162I (180 mg, 19%)를 담갈색 오일로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 4.01분; m/z = 576.3 [M+H]⁺

실시예 162: (S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(3-플루오로-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산 THF (3 mL), MeOH (3 mL) 및 물 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 7-(4-(1-(1-(3,5-디플루오로페닐)-3-에톡시-3-옥소프로필)-3-플루오로아제티딘-3-일)부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 162I (0.08 g, 0.139 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (9.98 mg, 0.417 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 시트르산의 포화 용액을 pH가 ~ 5가 될 때까지 첨가하고, 추가로 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 수득한 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 인터실 ODS C18 (250 X 19)mm; 5 마이크로미터; 이동상 A: 10mM CH₃COONH₄ (pH = 4.5); 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 17.0 mL/분; 시간 (분)/%B: 0/10, 24/70)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 162 (4.72 mg, 8 %)를 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.56분; m/z = 448.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 2H), 6.82 (tt, J=9.2, 2,4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.87 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 4H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 3H), 2.38 (dd, J=8.4, 6.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 2H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 2.0.

실시예 168: (S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)프로판산

디에틸 2-(펜트-4-엔-1-일)말로네이트 (168A) 0℃에서 THF (160 mL) 중 NaH (3.22 g, 81 mmol)의 교반 현탁액에 디에틸 말로네이트 (12.90 g, 81 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 무색 용액을 0℃에서 15분 동안에 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, THF (40 mL) 중 5-브로모펜트-1-엔 (10 g, 67.1 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 적가함으로써 빙냉수 (150 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 125 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g 레디셉® 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-20% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 168A (10g, 65%)를 연황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 5.78 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 4H), 3.21 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.09 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 6H).

2-(펜트-4-엔-1-일)프로판-1,3-디올 (168B) 0℃에서 THF (75 mL) 중 디에틸 2-(펜트-4-엔-1-일)말로네이트 (5 g, 21.90 mmol) 168A의 교반 용액에 LiAlH₄의 용액 (22.81 mL, 54.8 mmol, THF 중 2.4 M)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (100 mL) 및 5M NaOH (60 mL)로 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g 레디셉® 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-80% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 168B (2.1 g, 65 %)를 연황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.80 (ddt, J=17.1, 10.4, 6.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.86 (m, 2H), 4.26 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.26 (m, 4H), 2.00 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.50 - 1.30 (m, 3H), 1.27 - 1.14 (m, 2H).

2,2,10,10-테트라메틸-6-(펜트-4-엔-1-일)-3,3,9,9-테트라페닐-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸 (168C) 0℃에서 DMF (65 mL) 중 2-(펜트-4-엔-1-일)프로판-1,3-디올 (3.7 g, 25.7 mmol) 168B 및 이미다졸 (6.99 g, 103 mmol)의 교반 용액에 TBDPS-Cl (16.48 mL, 64.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 70℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 150 mL로 희석하고, EtOAc (2 x 120 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g 레디셉® 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-40% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 168C (13 g, 82%)를 연황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.66 (d, J=6.8 Hz, 8H), 7.47 - 7.31 (m, 12H), 5.75 (ddt, J=17.0, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.01 - 4.83 (m, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 4H), 1.96 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.39 - 1.18 (m, 4H), 1.07 - 0.97 (m, 18H).

7-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)헵탄-2-온 (168D) DMF (60 mL) 및 물 (6 mL) 중 2,2,10,10-테트라메틸-6-(펜트-4-엔-1-일)-3,3,9,9-테트라페닐-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸 168C (6 g, 9.66 mmol) 및 염화구리 (I) (2.87 g, 29 mmol)의 교반 용액에 배기시키고 산소로 채운 풍선을 사용하여 산소 기체로 채웠다. 염화팔라듐 (II) (1.71 g, 9.66 mmol)를 상기 반응 혼합물에 산소 분위기 하에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 물로 희석하고, 셀라이트에 다시 한번 여과하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g 레디셉® 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-10% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 168D (4 g, 65%)를 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz CDCl₃) δ ppm 7.70 - 7.60 (m, 8H), 7.45 - 7.31 (m, 12H), 3.79 - 3.65 (m, 4H), 2.29 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.07 - 0.97 (m, 18H).

2-(5-((Tert-부틸디페닐실릴)옥시)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)펜틸)-1,8-나프티리딘 (168E) 에탄올 (40 mL) 중 7-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)헵탄-2-온 (4 g, 6.28 mmol) 168D의 용액에 피롤리딘 (1.04 mL, 12.56 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-아미노니코틴알데히드 (0.767 g, 6.28 mmol)를 첨가하고, 용액을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g 레디셉® 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-50% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 168E (1.4 g, 31%)를 연갈색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.02 (dd, J=4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 9H), 7.48 - 7.30 (m, 13H), 3.77 - 3.63 (m, 4H), 2.89 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 3H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 0.85 (s, 18H).

7-(5-((Tert-부틸디페닐실릴)옥시)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (168F) 에탄올 (20 mL) 중 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)펜틸)-1,8-나프티리딘 168E (1.4 g, 1.94 mmol)의 투명한 용액에 실온에서 질소 하에 산화백금 (IV) (0.154 g, 0.678 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 수소 기체 (1 kg/cm²) 압력 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 168F (1 g, 70%)를 연황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 7.68 - 7.59 (m, 8H), 7.46 - 7.40 (m, 4H), 7.40 - 7.31 (m, 8H), 7.10 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.70 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.00 (s, 18H).

tert-부틸 7-(5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-메틸)-펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (168G) THF (25 mL) 중 7-(5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 168F (1 g, 1.38 mmol)의 교반 용액에 Boc₂O (1.6 mL, 6.88 mmol)를 질소 하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 샘플을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-50% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 168G (0.8 g, 70%)를 연황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.63 (d, J=7.3 Hz, 8H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.29 (m, 8H), 7.23 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 6H), 2.70 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.90 -1. 88 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.01 (s, 18H).

tert-부틸 7-(5-히드록시-4-(히드록시메틸)펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (168H) 0℃에서 THF 중 tert-부틸 7-(5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.8 g, 0.967 mmol) 168G의 교반 용액 (20 mL)에 TBAF (4.84 mL, 4.84 mmol, THF 중 1 M)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (1 x 50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 샘플을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-100% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 168H (200 mg, 57%)를 연황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.39 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.29 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.63 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.68 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 2H).

tert-부틸 (S)-7-(3-(1-(3-에톡시-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-옥소프로필)아제티딘-3-일)프로필)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (168I) 아세토니트릴 (3 mL) 중 tert-부틸 7-(5-히드록시-4-(히드록시메틸)펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 168H (100 mg, 0.285 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 DIPEA (0.249 mL, 1.427 mmol) 및 트리플산 무수물 (0.121 mL, 0.713 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 DIPEA (0.25 mL, 1.43 mmol)를 첨가하고, 이어서 에틸 (S)-3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (103 mg, 0.428 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃로 가온하고, 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.32분; m/z = 556.7 [M+H]⁺

키네틱스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.4분 유지; 검출: 254 nm에서의 UV.

실시예 168: (S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)프로판산 THF (2 mL), 에탄올 (2 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 (S)-7-(3-(1-(3-에톡시-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-옥소프로필)아제티딘-3-일)프로필)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 168I (100 mg, 0.180 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 1수화물 (37.8 mg, 0.9 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고; 잔류물을 물로 희석하고, 시트르산 (173 mg, 0.900 mmol)으로 산성화하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스-브리지 페닐 (250 x 19)mm; 5 마이크로미터; 이동상 A: 물 중 10mM NH₄OAc (pH = 9.5); 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 17 mL/분; 시간(분)/%B: 0/20, 20/60)에 의해 정제하였다. 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 화합물을 최종적으로 동결건조시켜 회백색 고체 실시예 168이 되었다.

LC-MS 체류 시간 = 1.29분; m/z = 428.2 [M+H]⁺

(키네틱스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM NH₄OAc; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM NH₄OAc; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.5분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.19 - 7.30 (m, 3H), 7.07 - 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J=7.00 Hz, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 4.11 (t, J=8.63 Hz, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.68 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.54 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.39 (t, J=5.38 Hz, 2H), 2.62 - 2.78 (m, 5H), 2.53 (t, J=6.75 Hz, 2H), 1.82 - 1.90 (m, 2H), 1.59 (m, 4H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 2.0

실시예 170: (S)-2-((4-플루오로페닐)술폰아미도)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부탄산

tert-부틸 (E)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)비닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (170A) 질소 하에 건조 THF (50.0 mL) 중 7-((브로모트리페닐-l5-포스파닐)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (3.96 g, 8.10 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (8.44 mL, 13.50 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.378 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (24 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 0-90% EtOAc로 용리)로 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 170A (1.5 g, 88%)를 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.153분; m/z = 316.4 [M+H]⁺

키네틱스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.5분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

tert-부틸 3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (170B) MeOH (75.0 mL) 중 tert-부틸 (E)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)비닐)아제티딘-1-카르복실레이트 170A (1.5 g, 4.76 mmol)의 교반 용액에, 및 산화백금 (IV) (0.108 g, 0.476 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 메탄올 (5 x 40 mL)로 세척하였다. 여과물을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 170B (1.3 g, 86%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.631분; m/z = 318.4 [M+H]⁺

키네틱스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량 = 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.5분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

7-(2-(아제티딘-3-일) 에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (170C) 디옥산 (2.0 mL, 28.0 mmol) 중 디옥산 중 tert-부틸 3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 1.260 mmol) 170B (5.0 mL)에 4N HCl의 교반 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.25 g, 1.15 mmol, 91%)을 점착성 고체 170C로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 0.734분; m/z = 218.2 [M+H]⁺

메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸) 아제티딘-1-일)부타노에이트 (170D) DMF (5.0 mL) 중 (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메톡시-4-옥소부탄산 (228 mg, 0.920 mmol) 170C의 교반 용액에 7-(2-(아제티딘-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (200 mg, 0.920 mmol), HATU (0.525 g, 1.380 mmol) 및 DIPEA (0.321 mL, 1.841 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 수득한 조 화합물을 정제용 HPLC (체류 시간: 11.528; 칼럼 치수: 선파이어 C18 (250 X 30) mm; 5 마이크로미터; 이동상 A: H₂O 중 10mM 아세트산암모늄 pH 4.5, 이동상 B: ACN; 유량 중 : 25 mL/분; 구배 시간 (분)/%B 0/25, 2/25; 15/50; 16/100)에 의해 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 6% 수율)을 백색 고체 170D로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.227분; m/z = 447.4 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 7.38 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.49 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.46 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 2.78 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.72 - 2.53 (m, 4H), 1.98 - 1.88 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).

(S)-2-((Tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부탄산 (170E) THF (4.0 mL) 및 EtOH (2.0 mL)의 혼합물 중 에틸 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부타노에이트 (30 mg, 0.067 mmol) 170D의 교반 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH.H₂O (3.22 mg, 0.134 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 시트르산 (47 mg)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC (체류 시간: 11.472; 칼럼 치수: 선파이어 C18 (150 X 19) mm 5 마이크로미터; 이동상 A: H₂O 중 10mM 아세트산암모늄; 이동상 B: ACN: MeOH (1:1); 유량: 18 mL/분; 구배 시간 (분)/%B 0/20, 2/20; 15/60; 16/100)에 의해 정제하였다. 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 화합물을 최종적으로 동결건조시켜 표제 화합물 (11 mg, 36%)을 백색 고체 170E로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.155분; m/z = 433.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 7.27 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J= 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.43 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.70 - 2.38 (m, 5H), 1.91 - 1.88 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).

에틸 (S)-2-아미노-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-아제티딘-1-일)부타노에이트 (170F) 디옥산 (10.0 mL) 중 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아364미노)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부타노에이트 170E (150 mg, 0.336 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 HCl (1 mL, 14.0 mmol, 4M)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO₃ (5 mL) 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (4 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 170F (90 mg, 77%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.248분; m/z = 347.2 [M+H]⁺

키네틱스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.5분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

에틸 (S)-2-((4-플루오로페닐)술폰아미도)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부타노에이트 (170G) 0℃에서 DCM (4 mL) 중 메틸 (S)-2-아미노-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부타노에이트 170F (30 mg, 0.087 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.012 mL, 0.087 mmol)에 이어서 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (16.85 mg, 0.087 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO₃ (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물 (53 mg) 170G를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.107분; m/z = 505.2 [M+H]⁺

칼럼-루나 3.0 C18 (2) 100A° LC 칼럼 (20X4.0mm) 머큐리 MS TM, 이동상 A: 물 중 0.1% TFA, 이동상 B: ACN 중 0.1% TFA; 유량 1-1.5 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.

실시예 170: (S)-2-((4-플루오로페닐)술폰아미도)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부탄산 0℃에서 THF (4 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중 메틸 (S)-2-((4-플루오로페닐)술폰아미도)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부타노에이트 170G (53 mg, 0.105 mmol)의 교반 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH.H₂O (5.03 mg, 0.210 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시트르산 (25 mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (체류 시간 = 14.45분, 칼럼: 이너트실 ODS(250x19)mm, 5 마이크로미터, 이동상 A:10mM, 아세트산암모늄, 이동상 B:ACN:MeOH (1:1), 유량: 18mL/분, 시간(분)/%B: 0/30, 7/40에 의해 정제하여; 표제 화합물 실시예 170 (3.92 mg, 7%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.068분; m/z = 491.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.79 (m, 2H), 7.11 (dt, J= 2.0, 11.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 10 Hz, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.72 - 3.76 (m, 2H), 3.39 - 3.42 (m, 1H), 3.26 - 3.29 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.62 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 2.34 - 2.48 (m, 5H), 1.75 - 1.86 (m, 4H).

실시예 174: (S)-2-(((시클로부틸메톡시)카르보닐)아미노)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부탄산

에틸 (S)-2-(((시클로부틸메톡시)카르보닐)아미노)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부타노에이트 (174A) 0℃에서 DCM (5.0 mL) 중 메틸 (S)-2-아미노-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부타노에이트 (50 mg, 0.144 mmol) 170F의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.020 mL, 0.144 mmol)에 이어서 시클로부틸메틸 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (36.3 mg, 0.144 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO₃ (5 mL) 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 174A (60 mg)를 반고체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.336분; m/z = 459.2 [M+H]⁺

칼럼-루나 3.0 C18 (2) 100A° LC 칼럼 (20 X 4.0mm) 머큐리 MS TM, 이동상 A: 물 중 0.1%TFA; 이동상 B: ACN 중 0.1% TFA, 파장 = 254 nm; 유량 1-1.5 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.

실시예 174: (S)-2-(((시클로부틸메톡시)카르보닐)아미노)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부탄산 0℃에서 THF (4 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중 메틸 (S)-2-(((시클로부틸메톡시)카르보닐)아미노)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부타노에이트 174A (60 mg, 0.131 mmol)의 교반 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH.H₂O(6.27 mg, 0.262 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시트르산 (25 mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC, (체류 시간 =13.922; 칼럼: 선파이어 C18 (150 x 20)mm; 5 마이크로미터; 이동상 A: 물 중 10Mm 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴: PA(70:30); 유량: 17 mL/분; 구배 T % B 0/20, 2/20, 15/60, 15.5/100)에 의해 정제하여 표제 화합물 순수한 거울상이성질체 실시예 174 (7 mg, 12%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.346분; m/z = 445.2 [M+H]⁺

칼럼-루나 3.0 C18 (2) 100A° LC 칼럼 (20X4.0mm) 머큐리 MS TM, 이동상 A: 물 중 0.1% TFA, 이동상 B: ACN 중 0.1% TFA, 유량 1.5-2.0 mL/분; 파장 = 254 nm.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.40 - 7.43 (m, 1H), 6.48 - 6.52 (m, 1H), 4.32 - 4.38 (m, 3H), 4.00 - 4.04 (m, 3H), 3.55 - 3.65 (m, 1H), 3.44 - 3.48 (m, 2H), 2.77 - 2.81 (m, 3H), 2.56 - 2.66 (m, 4H), 2.48 -2.50 (m, 1H), 2.03 - 2.10 (m, 3H), 1.80 - 1.95 (m, 7H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 68.

실시예 177: (3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-메틸-2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산의 제1 용리 부분입체이성질체

실시예 178: (3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-메틸-2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산의 제2 용리 부분입체이성질체

2-(에톡시카르보닐)-2-메틸옥트-7-엔산 (177A) 에탄올 (10 mL) 중 디에틸 2-(헥스-5-엔-1-일)-2-메틸말로네이트 (900 mg, 3.51 mmol)의 교반 용액에 에탄올 중 KOH (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 1.5N HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 177A (500 mg, 59%)를 연황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.91 - 5.60 (m, 1H), 5.02 (dd, J=3.6, 1.7 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).

2-(히드록시메틸)-2-메틸옥트-7-엔산 (177B) 0℃에서 2-프로판올 (10 mL) 중 2-(에톡시카르보닐)-2-메틸옥트-7-엔산 177A (500 mg, 2.190 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소리튬의 용액 (1.095 mL, 4.38 mmol, THF 중 4M)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 켄칭하고, 1.5 N HCl (10 mL)로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g, 레디셉® 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-80% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 177B (330 mg, 77%)를 연황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.96 (s, 1H), 5.84 - 5.70 (m, 1H), 5.01-4.89 (m, 2H), 4.66 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 4H), 1.22 - 1.08 (m, 2H), 1.02 (s, 3H)

에틸 (3S)-3-(2-(히드록시메틸)-2-메틸옥트-7-엔아미도)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트 (177C) DCM (15 mL) 중 2-(히드록시메틸)-2-메틸옥트-7-엔산 (415 mg, 2.230 mmol) 177B의 교반 용액에 TEA (0.932 mL, 6.69 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (513 mg, 2.68 mmol)에 이어서 HOBT (512 mg, 3.34 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 (S)-에틸 3-아미노-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트 (500 mg, 2.230 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, DCM (2 x 25 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g, 레디셉® 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-80% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 177C (390 mg, 44%)를 연황색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.39분; m/z = 393.2 [M+H]⁺

칼럼-키네텍스 XB-C18 (75 X 3) mm; 2.6 마이크로미터; 유량 = 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.6분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

에틸 (3S)-3-(3-(헥스-5-엔-1-일)-3-메틸-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트 (177D) 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (3S)-에틸 3-(2-(히드록시메틸)-2-메틸옥트-7-엔아미도)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트 (400 mg, 1.019 mmol) 177C의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (535 mg, 2.038 mmol) 및 (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.239 mL, 1.223 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24g, 레디셉® 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-100% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 177D (280 mg, 70%)를 연황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 3.1분; m/z = 375.2 [M+H]⁺

칼럼-키네텍스 XB-C18 (75 X 3)mm, 2.6 마이크로미터; 유량 = 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.6분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

에틸 (3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-메틸-2-옥소-3-(5-옥소헥실)아제티딘-1-일)프로파노에이트 (177E) DMF (10 mL) 및 H₂O (1mL) 중 (3S)-에틸 3-(3-(헥스-5-엔-1-일)-3-메틸-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트 (280 mg, 0.748 mmol) 177D 및 염화구리 (I) (222 mg, 2.243 mmol)의 교반 용액을 배기시키고 산소 풍선을 사용하여 산소 기체로 충전하였다. 염화팔라듐 (II) (133 mg, 0.748 mmol)를 반응 혼합물에 산소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 여과된 내지 셀라이트로 희석하고, 셀라이트를 및 EtOAc로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 177E (250 mg, 75%)를 연황색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.17분; m/z = 391.2 [M+H]⁺

에틸 (3S)-3-(3-(4-(1,8-나프티리딘-2-일)부틸)-3-메틸-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트 (177F) 에탄올 (10 mL) 중 에틸 (3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-메틸-2-옥소-3-(5-옥소헥실)아제티딘-1-일)프로파노에이트 (250 mg, 0.640 mmol) 177E의 교반 용액에 피롤리딘 (26 μL, 0.314 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 2-아미노니코틴알데히드 (86 mg, 0.704 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 DCM 중 0-20% MeOH를 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 표제 화합물 177F (140 mg, 45%)를 황색 오일로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.13분; m/z = 477.2 [M+H]⁺

에틸 (3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-메틸-2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로파노에이트 (177G) 질소 하에 에탄올 (8 mL) 중 (3S)-에틸 3-(3-(4-(1,8-나프티리딘-2-일)부틸)-3-메틸-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트 177F (140 mg, 0.294 mmol)의 교반 용액에 산화백금 (IV) (15.88 mg, 0.059 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 (1 kg/cm²) 압력 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 177G (100 mg, 71%)를 연갈색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 0.96분; m/z = 481.2 [M+H]⁺

액퀴티 BEH C18 (3.0 x 50) mm; 1.7 마이크로미터; 유량 = 1 mL/분; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 1.6분에 걸쳐 20% B에서 90% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.5분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

THF (2 mL), 에탄올 (2 mL) 및 H₂O (0.5 mL)의 혼합물 중 에틸 (3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-메틸-2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로파노에이트 177G (100 mg, 0.208 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 1수화물 (14.95 mg, 0.624 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 시트르산 용액을 사용하여 산성화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 이너실 ODS (250 x 20)mm; 5 마이크로미터; 이동상 A: 10mM CH₃CO₂NH₄, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 17 mL/분, 시간 (분)/%B: 0/10, 2/10, 및 24/55)에 의해 정제하였다.

제1 용리 이성질체, 실시예 177 (체류 시간 19.32분, 5 mg, 5%)을 연황색 액체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 1.2분; m/z = 453.2 [M+H]⁺

칼럼-키네텍스 XB-C18 (75 X 3)mm; 2.6 마이크로미터, 유량 = 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.6분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 8.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=11.7, 3.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.84 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.69 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 5H), 1.10 (s, 3H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 448.

제2 용리 이성질체, 실시예 178 (체류 시간 20.57분, 3 mg, 4%)을 연황색 액체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 1.37분; m/z = 453.2 [M+H]⁺

칼럼-키네텍스 XB-C18 (75 X 3)mm; 2.6 마이크로미터; 유량 = 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.6분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.30 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42 - 3.26 (m, 4H), 2.81 - 2.47 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 3H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 102

실시예 179: (3S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-아제티딘-1-일)프로판산의 제2 용리 부분입체이성질체

실시예 180: (3S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-아제티딘-1-일)프로판산의 제1 용리 부분입체이성질체

디에틸 2-(펜트-4-엔-1-일)말로네이트 (179A) N_2분위기 하에 THF (300 mL) 중 NaH (3.18 g, 79 mmol)의 슬러리에 디에틸 말로네이트 (10.06 mL, 66.2 mmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF (40 mL) 중 5-브로모펜트-1-엔 (9.39 mL, 79 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 60℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (120 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 석유 에테르 중 5% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 179A (11 g, 69%)를 무색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.73 - 5.80 (m, 1H), 4.93 - 5.02 (m, 2H), 4.15 - 4.21 (m, 4H), 3.30 (t, J=7.50 Hz, 1H), 2.04 - 2.10 (m, 2H), 1.86 - 1.92 (m, 2H), 1.40 - 1.45 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 6H).

2-(에톡시카르보닐)헵트-6-엔산 (179B) EtOH: H₂O (6:1, 175 mL) 중 디에틸 2-(펜트-4-엔-1-일) 말로네이트 179A (11 g, 48.2 mmol)의 교반 용액에 KOH (2.70 g, 48.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 낮은 온도에서 농축시켰다. 잔류물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 디에틸 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 1.5N HCl 용액을 첨가함으로써 수성 층의 pH을 3 - 4로 조정하고, 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 179B (6 g, 62%)를 무색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.74 - 5.81 (m, 1H), 4.94 - 5.04 (m, 2H), 4.12 (q, J=7.36 Hz, 2H), 3.32 (t, J=7.53 Hz, 1H), 1.99 - 2.06 (m, 2H), 1.70 - 1.76 (m, 2H), 1.34 - 1.39 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.03 Hz, 3H).

2-(히드록시메틸)헵트-6-엔산 (179C) DCM (10 mL) 중 2-(에톡시카르보닐)헵트-6-엔산 179B (0.3 g, 1.498 mmol)의 교반 용액에 DIBAL-H (4.49 mL, 4.49 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.5N HCl 용액으로 켄칭하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 석유 에테르 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 179C (75 mg, 63%)를 무색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.76 - 5.83 (m, 1H), 4.91 - 5.02 (m, 2H), 4.27 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.42 (m, 2H), 1.97 - 2.05 (m, 2H), 1.32 - 1.45 (m, 2H) 1.20 - 1.25 (m, 2H).

에틸 (3S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2-(히드록시메틸)헵트-6-엔아미도)-프로파노에이트 (179D) DCM (10 mL) 중 2-(히드록시메틸)헵트-6-엔산 179C (200 mg, 1.26 mmol) 및 에틸 (S)-3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (305 mg, 1.26 mmol)의 교반 용액에 HOBt (290 mg, 1.89 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (364 mg, 1.89 mmol)에 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.661 mL, 3.79 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 석유 에테르 중 60% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 179D (100 mg, 20%)를 담황색 농후한 오일 (부분입체이성질체 혼합물)로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.16 및 2.24분; m/z = 382.2 [M+H]⁺

키네틱스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물 / 2% ACN 중 10 mM NH₄COOH; 이동상 B: 2% 물 / 98% ACN 중 10 mM NH₄COOH; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.4분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

에틸 (3S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2-옥소-3-(펜트-4-엔-1-일)아제티딘-1-일)프로파노에이트 (179E) 질소 분위기 하에 1,4-디옥산 (2 mL) 중 에틸 (3S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2-(히드록시메틸)헵트-6-엔아미도)프로파노에이트 179D (100 mg, 0.262 mmol), 트리페닐포스핀 (138 mg, 0.524 mmol)의 교반 용액에 실온에서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (121 mg, 0.524 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (4 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 179E (50 mg, 50%)를 담황색 오일 (부분입체이성질체 혼합물)로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.78분; m/z = 364.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.10 - 7.12 (m, 3H), 5.71 - 5.91 (m, 1H), 4.95 - 5.05 (m, 3H), 4.15 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.27 (m, 1H), 3.11 - 3.17 (m, 2H), 2.88 - 2.92 (m, 2H), 2.05 - 2.10 (m, 2H), 1.36 - 1.52 (m, 4H), 1.18 - 1.26 (m, 3H).

에틸 (3S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2-옥소-3-(4-옥소펜틸)아제티딘-1-일)프로파노에이트 (179F) DMF (1 mL) 및 H₂O (0.1 mL) 중 에틸 (3S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2-옥소-3-(펜트-4-엔-1-일)아제티딘-1-일)프로파노에이트 179E (170 mg, 0.468 mmol)의 교반 용액에 실온에서 염화제1구리 (139 mg, 1.403 mmol) 및 염화팔라듐 (II) (83 mg, 0.468 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 O₂ 분위기 하에 산소로 채워진 주머니를 사용하여 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 석유 에테르 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 179F (140 mg, 78%)를 황색 오일 (부분입체이성질체 혼합물)로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.07분; m/z = 380.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.10 - 7.14 (m, 3H), 5.02 (m, 1H), 4.13- 4.15 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (m, 0.5H), 3.30 (m, 0.5H), 3.05 - 3.16 (m, 2H), 2.96 - 3.05 (m, 2H), 2.80 - 2.94 (m, 2H), 2.44 - 2.57 (m, 2H), 2.14 (s, 1.5H), 2.12 (s, 1.5H), 1.46 - 1.71 (m, 2H), 1.15 - 1.27 (m, 3H).

에틸 (3S)-3-(3-(3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (179G) 에탄올 (5 mL) 중 에틸 (3S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2-옥소-3-(4-옥소펜틸)아제티딘-1-일)프로파노에이트 179F (140 mg, 0.369 mmol)의 교반 용액에 피롤리딘 (0.031 mL, 0.369 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노니코틴알데히드 (45.1 mg, 0.369 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 석유 에테르 중 95% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 179G (110 mg, 62%)를 황색 오일 (부분입체이성질체 혼합물)로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.39분; m/z = 466.2 [M+H]⁺

키네틱스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물 / 2% ACN 중 10 mM NH₄COOH; 이동상 B: 2% 물 / 98% ACN 중 10 mM NH₄COOH; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.5분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

에틸 (3S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)프로파노에이트 (179H) 에탄올 (5.0 mL) 중 에틸 (3S)-3-(3-(3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-프로파노에이트 179G (120 mg, 0.258 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 산화백금 (IV) (12 mg, 0.053 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수소 풍선 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 179H (110 mg, 91%)를 황색 액체 (부분입체이성질체 혼합물)로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.19 및 2.37분; m/z = 470.2 [M+H]⁺

THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 에틸 (3S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)프로파노에이트 179H (110 mg, 0.234 mmol)의 교반 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH.H₂O (39.3 mg, 0.937 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 시트르산 (135 mg, 0.703 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 역상 HPLC (칼럼: 이너트실 ODS (250 x 19)mm; 5 마이크로미터; 이동상 A: 물 중 10mM 아세트산암모늄 (pH= 4.5); 이동상 B: 아세토니트릴, 유량:17 mL/분, 시간 (분)/%B: 0/10, 2/10, 15/40, 22/40, 23/100), 검출: 220 nm에서의 UV)에 의해 정제하여 실시예 179 (체류 시간 = 16.42분, 13 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.23분; m/z = 442.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.38 (d, J=7.03 Hz, 1H), 7.04 - 7.15 (m, 3H), 6.47 (d, J=6.53 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=10.04, 4.52 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.44 - 3.49 (m, 2H), 3.08 (dd, J=14.8, 12.0 Hz, 1H), 2.76-2.79 (m, 3H), 2.63 - 2.70 (m, 3H), 1.90 - 1.95 (m, 2H), 1.64 - 1.85 (m, 2H), 1.48 -1.55 (m, 2H),

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 55

그리고 실시예 180 (체류 시간 =14.52분,14 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.306분; m/z = 442.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.45 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.09 - 7.13 (m, 3H), 6.52 (d, J=7.53 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=11.29, 3.76 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.47 - 3.50 (m, 2H), 3.10 (dd, J=14.8, 12.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.88 (m, 3H), 2.60 - 2.64 (m, 2H), 2.45 - 2.52 (m, 2H), 1.89 - 1.95 (m, 2H), 1.65 - 1.85 (m, 2H), 1.50 - 1.60 (m, 2H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 17.

실시예 183: (3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)페닐)아제티딘-1-일)프로판산의 제1 용리 부분입체이성질체

실시예 184: (3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)페닐)아제티딘-1-일)프로판산의 제2 용리 부분입체이성질체

에틸 2-(4-브로모페닐)-3-히드록시프로파노에이트 (183A) 질소 분위기 하에 DMSO (3 mL) 중 에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (0.5 g, 2.057 mmol)의 교반 용액에 소듐 에톡시드 (8.40 mg, 0.123 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 5분 동안 교반하였다. 파라포름알데히드 (0.077 g, 2.57 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 아세트산 (0.025 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 얼음으로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ 용액 (10 mL), 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 183A (0.32 g, 57%)를 투명한 오일로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.99분; m/z = 273 [M+H]⁺

키네텍스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.4분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 5.03 (dd, J=5.6, 5.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).

2-(4-브로모페닐)-3-히드록시프로판산 (183B) 테트라히드로푸란 (50 mL), 메탄올 (50 mL) 중 에틸 2-(4-브로모페닐)-3-히드록시프로파노에이트 183A (7.2 g, 26.4 mmol)의 교반 용액에 물 (50 mL) 중 LiOH.H₂O (4.42 g, 105 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물 (70 mL)을 첨가하고, 1.5N HCl를 사용함으로써 pH ~2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (70 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 183B (5.1 g, 79%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 2H).

에틸 (3S)-3-(2-(4-브로모페닐)-3-히드록시프로판아미도)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트 (183C) 질소 분위기 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(4-브로모페닐)-3-히드록시프로판산 183B (0.500 g, 2.040 mmol) 및 에틸 (S)-3-아미노-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트 (0.458 g, 2.040 mmol)의 교반 용액에 HATU (0.776 g, 2.040 mmol) 및 DIPEA (1.069 mL, 6.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 단리된 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 클로로포름 중 10% 메탄올로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 183C의 부분입체이성질체 혼합물 (0.72 g, 71%)을 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.06분; m/z = 453 [M+2H]⁺

에틸 (3S)-3-(3-(4-브로모페닐)-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트 (183D) 1,4-디옥산 (15 mL) 중 에틸 (3S)-3-(2-(4-브로모페닐)-3-히드록시프로판아미도)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트 183C (0.620 g, 1.374 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (0.721 g, 2.75 mmol) 및 DIAD (0.534 mL, 2.75 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 단리된 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (24 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 183D (0.37 g, 52%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.9분; m/z = 435 [M+2H]⁺

에틸 (3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아제티딘-1-일)프로파노에이트 (183E) 1,4-디옥산 (10 mL) 중 에틸 (3S)-3-(3-(4-브로모페닐)-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트 183D (0.37 g, 0.854 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (0.239 g, 0.939 mmol)의 탈기된 용액에 아세트산칼륨 (0.251 g, 2.56 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.035 g, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 디클로로메탄 (4 x 15 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 183E (0.29 g, 62%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 3.11분; m/z = 481.4 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.76 (dd, J=7.6, 6.0 Hz, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (m, 0.5H), 3.55 (m, 0.5H), 3.33 - 3.18 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 1.26 (s, 12H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H).

에틸 (3S)-3-(3-(4-(8-(4-메톡시벤질)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)페닐)-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트 (183F) 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 7-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 183E (0.126 g, 0.437 mmol) 및 에틸 (3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아제티딘-1-일)프로파노에이트 (0.140 g, 0.291 mmol)의 탈기된 용액에 삼염기성 인산칼륨 (0.186 g, 0.874 mmol), XPhos (0.014 g, 0.029 mmol) 및 XPhos Pd G2 (0.011 g, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 디클로로메탄 (4 x 15 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 183F (0.10 g, 44%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 3.82분; m/z = 607.4 [M+H]⁺

에틸 (3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)페닐)아제티딘-1-일)프로파노에이트 (183G) 질소 분위기 하에 디클로로메탄 (4 mL) 중 에틸 (3S)-3-(3-(4-(8-(4-메톡시벤질)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)페닐)-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트 183F (0.100 g, 0.165 mmol)의 교반 용액에 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 183G (0.075 g, 71%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.7분; m/z = 487.2 [M+H]⁺

THF (1 mL), 메탄올 (1 mL) 중 에틸 (3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)페닐)아제티딘-1-일)프로파노에이트.TFA 183G (0.075 g, 0.154 mmol)의 교반 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH.H₂O (0.026 g, 0.617 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 시트르산 (89 mg, 0.462 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg)을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. 이어서, 개별적 부분입체이성질체를 정제용 역상 HPLC (룩스-셀룰로스 C2 (250 X21.2) mm, 5 마이크로미터, 이동상: MeOH, 중 0.1%DEA 유량: 19 mL/분, 시간 (분)/%B: 0/100, 10/100)에 의해 분리하였다. 제1 용리 부분입체이성질체 실시예 183 (체류 시간 6.84분, 5 mg, 6%)을 회백색 고체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 1.44분; m/z = 459.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.39 - 7.36 (m, 3H), 6.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.23 (dd, J=8.8, 6.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.95 (dd, J=15.6, 5.6 Hz, 1H), 2.81 (t, J=5.2 Hz, 2H), 1.97 - 1.94 (m, 2H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 2.0.

제2 용리 부분입체이성질체 실시예 184 (체류 시간 8.27분, 5 mg, 6%)를 회백색 고체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 1.45분; m/z = 459.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 3H) 6.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.17 (dd, J=8.8, 6.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H) 3.86 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.47 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, H), 2.85 (dd, J=15.6, 5.6 Hz, 1H), 2.77 (t, J=5.2 Hz, 2H) 1.95 - 1.92 (m, 2H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 4.0.

실시예 185: (2S)-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산의 제1 용리 부분입체이성질체

실시예 186: (2S)-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산의 제2 용리 부분입체이성질체

디에틸 2-(4-옥소펜틸)말로네이트 (185A) DMF (1 mL) 및 H₂O (1 mL) 중 디에틸 2-(펜트-4-엔-1-일)말로네이트 (1 g, 4.38 mmol)의 교반 용액에 실온에서 염화제1구리 (1.3 g, 13.14 mmol) 및 염화팔라듐 (II) (0.78 g, 4.38 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 O₂ 주머니를 사용하여 O₂ 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (24 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 석유 에테르 중 14 % EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 185A (770 mg, 72%)를 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.16 - 4.22 (m, 4H), 3.32 (t, J= 7.28 Hz, 1H), 2.46 (t, J= 7.53 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.85 - 1.91 (m, 2H), 1.59 - 1.65 (m, 2H), 1.27 (t, J= 7.28 Hz, 6H).

디에틸 2-(3-(1,8-나프티리딘-2-일) 프로필)말로네이트 (185B) 에탄올 (60 mL) 중 디에틸 2-(4-옥소펜틸)말로네이트 185A (5.67 g, 23.21 mmol)의 교반 용액에 피롤리딘 (2.303 mL, 27.9 mmol)을 첨가하고, 추가로 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노니코틴알데히드 (2.83 g, 23.21 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (80 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 석유 에테르 중 80% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 185B (5.0 g, 62 %)를 황색 오일로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.781분; m/z = 331.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.08 (dd, J= 4.25, 2.00 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 8.01, 2.00 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.26 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.00, 4.25 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.26 Hz, 1H), 4.14 - 4.22 (m, 4H), 3.41 (t, J= 7.28 Hz, 1H), 3.09 (t, J= 7.50 Hz, 2H), 1.94 - 2.04 (m, 4H), 1.26 (t, J= 7.28 Hz,, 6H).

에탄올 (30 mL) 중 디에틸 2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)말로네이트 (185C) 디에틸 2-(3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로필)말로네이트 185B (2.5 g, 7.57 mmol)를 질소 기체로 5분 동안 퍼징하였다. 산화백금 (IV) (250 mg, 1.101 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 풍선 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.4 g, 95%)을 황색 농후한 오일로서 수득하였다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물 185C를 이러한 내지 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.694분; m/z = 335.2 [M+H]⁺

키네텍스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.4분 유지; 검출: 254 nm에서의 UV.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.05 (d, J= 7.34 Hz, 1 H), 6.33 (d, J= 7.09 Hz, 1 H), 4.77 (br. s., 1H), 4.14 - 4.22 (m, 4H), 3.37 - 3.40 (m, 2H), 3.35 (t, J= 7.46 Hz, 1H), 2.68 (t, J= 6.24 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 7.70 Hz, 2H), 1.86 - 1.97 (m, 4H), 1.64 - 1.74 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7.09 Hz, 6H).

디에틸 2-(3-(8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)말로네이트 (185D) THF (30 mL) 중 디에틸 2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 프로필)말로네이트 185C (2.4 g, 7.18 mmol)의 교반 용액에 Boc-무수물 (4.17 mL, 17.94 mmol) 및 생성된을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (40 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 석유 에테르 중 10% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 185D (2.2 g, 68%)를 담황색 오일로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 3.142분; m/z = 435.4 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.28 (d, J= 7.53 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.53 Hz, 1H), 4.14 - 4.22 (m, 4H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 3.36 (t, J= 7.53 Hz, 1H), 2.68 - 2.77 (m, 4H), 1.87 - 2.01 (m, 4H), 1.73 - 1.83 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.25 (t, J= 7.03 Hz, 6H).

5-(8-(Tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(에톡시카르보닐)펜탄산 (185E) EtOH/H₂O (5:1, 30 mL) 중 디에틸 2-(3-(8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 프로필)말로네이트 185D (1.29 g, 2.97 mmol)의 교반 용액에 KOH (0.167 g, 2.97 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 낮은 온도에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 처리하고, 디에틸 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 1.5N HCl 용액을 첨가함으로써 수성 층의 pH을 ~5로 조정한 다음, 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 185E (0.9 g, 67%)를 담황색 오일로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.341분; m/z = 407.2 [M+H]⁺

키네텍스 XB-C18 (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.4분 유지; 검출: 254 nm에서의 UV.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.90 (br. s., 1H), 7.40 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.78 Hz, 1H), 4.09 (q, J=7.19 Hz, 2H), 3.60 - 3.63 (m, 2H), 2.64 - 2.73 (m, 2H), 2.57- 2.64 (m, 2H), 1.71 - 1.86 (m, 4H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.16 (t, J=7.15 Hz, 3H).

5-(8-(Tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(히드록시메틸)펜탄산 (185F) 0℃에서 THF (20 mL) 중 5-(8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(에톡시카르보닐)펜탄산 185E (1.3 g, 3.20 mmol)의 교반 용액에 LiBH₄ (3.20 mL, 6.40 mmol, THF 중 1.0M)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (24 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, DCM 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 185F (600 mg, 52%)를 백색 농후한 오일로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.175분; m/z = 365.2 [M+H]⁺

키네텍스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.4분 유지; 검출: ELSD.

에틸 (2S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(2-(히드록시메틸)-5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미도)프로파노에이트 (185G) 건조 DCM (50 mL) 중 5-(8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(히드록시메틸)펜탄산 185F (1.5 g, 4.12 mmol)의 교반 용액에 에틸 (S)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐) 아미노)프로파노에이트 (1.32 g, 4.94 mmol), HOBt (0.945 g, 6.17 mmol), EDCI (1.184 g, 6.17 mmol) 및 트리에틸아민 (1.147 mL, 8.23 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (24 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 클로로포름 중 0-15% 메탄올로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 185G (1 g, 40%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.226분; m/z = 513.2 [M+H]⁺

키네틱스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.5분 유지; 검출: 254 nm에서의 UV.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.90 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.57 (m, 1H), 7.34 - 7.36 (m, 5H), 7.00 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.00 - 5.02 (m, 2H), 4.53 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.01 - 4.16 (m, 2H), 3.45 - 3.48 (m, 2H), 3.30 - 3.43 (m, 2H), 3.16 - 3.22 (m, 1H), 2.50 - 2.57 (m, 2H), 3.35 - 3.38 (m, 2H), 2.25 - 2.33 (m, 1H), 1.45 - 1.47 (m, 2H), 1.33 - 1.39 (m, 2H), 1.22 - 1.23 (m, 2H), 1.12 - 1.17 (t, J= 6.8 Hz, 3H).

에틸 (2S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)프로파노에이트 (185H) 건조 1,4-디옥산 (30.0 mL) 중 에틸 (2S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(2-(히드록시메틸)-5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미도)프로파노에이트 185G (0.8 g, 1.561 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (0.819 g, 3.12 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (0.719 g, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (24 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 185H (600 mg, 78%)를 연황색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.537분; m/z = 495.4 [M+H]⁺

에틸 (2S)-2-아미노-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)프로파노에이트 (185I) MeOH (25.0 mL) 중 에틸 (2S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)프로파노에이트 185H (500 mg, 1.011 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (21.52 mg, 0.202 mmol)을 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올 (4 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 185I (300 mg, 80%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.348분; m/z = 361.4 [M+H]⁺

키네틱스 XB-C18 (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량 = 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.5분 유지; 검출: 254 nm에서의 UV.

에틸 (2S)-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로파노에이트 (185J) 0℃에서 건조 DCM (5.0 mL) 중 교반 용액 에틸 (2S)-2-아미노-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)프로파노에이트 185I (75 mg, 0.208 mmol)에 트리에틸아민 (0.058 mL, 0.416 mmol)에 이어서 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 (54.6 mg, 0.250 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ (5 mL) 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (4 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 클로로포름 중 0-15% 메탄올로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 185J (100 mg, 89%)를 연황색 오일로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 3.087분; m/z = 543.2 [M+H]⁺

0℃에서 THF (4 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중 에틸 (2S)-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로파노에이트 185J (100 mg, 0.184 mmol)의 교반 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH.H₂O (8.83 mg, 0.369 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시트르산 (25 mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 역상 HPLC (체류 시간 =13.627 칼럼: 선파이어 OBD (250 x 30) mm; 5 마이크로미터; 이동상 A: 10mM 아세트산암모늄; 이동상 B= 아세토니트릴; 유량 25 mL/분; 시간 %B; 0/20, 15/60)에 의해 정제하여 표제 화합물 (110 mg)을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 이어서, 개별 거울상이성질체를 정제용 HPLC (시메트리 C18 (250 X19) mm 5 마이크로미터; 이동상 A: 물 중 10mM NH₄OAc (pH = 4.5); 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 18.0 mL/분; 시간 (분)/%B: 0/20, 5/40, 14/60)로 분리하였다. 제1 용리 거울상이성질체 실시예 185 (체류 시간 7.49분, 5.5 mg, 5%)를 백색 고체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 1.12분; m/z = 515.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.49 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.69 (m, 2H), 3.50 - 3.56 (m, 4H), 3.10 - 3.26 (m, 2H), 2.73 - 2.76 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.62 - 2.63 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.92 - 2.94 (m, 2H), 1.89 - 1.90 (m, 4H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 18.

제2 용리 거울상이성질체 실시예 186 (체류 시간 7.71분, 7.0 mg, 7%)을 백색 고체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 =1.596; m/z = 515.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.49 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J= 13.6, 6.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.60 (m, 1H), 3.50 - 3.56 (m, 1H), 3.40 - 3.47 (m, 3H), 3.20 - 3.30 (m, 2H), 2.73 - 2.76 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.62 - 2.63 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.92 - 2.94 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.90 (m, 4H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 0.61

하기 표에 나타낸 화합물을 이전 방법과 유사하게 제조하였다.

실시예 189: 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,2-디메틸-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산의 제1 용리 부분입체이성질체

실시예 190: 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,2-디메틸-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산의 제2 용리 부분입체이성질체

(E)-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (189A) THF (20 mL) 중 6-메톡시니코틴알데히드 (2 g, 14.58 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 티타늄(IV) 에톡시드 (4.62 mL, 21.88 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.65 g, 21.88 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수 (40 mL)로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 189A (3.5 g, 100%)를 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.55 (d, J=2.10 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.70, 2.40 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.70 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).

메틸 3-((tert-부틸술피닐)아미노)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (189B) THF (10 mL) 중 메틸 이소부티레이트 (0.954 mL, 8.32 mmol)의 용액에 LDA (5.20 mL, 10.40 mmol, 헥산 중 2M 용액을 -78℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 (E)-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 189A (1.0 g, 4.16 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (24 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 70% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 189B (1.0 g, 부분입체이성질체의 혼합물, 70%)을 회백색 점착성 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.95 및 2.05분; m/z = 343.2 [M+H]⁺

칼럼: 키네틱스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 50% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 50% B에서 0.4분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

메틸 3-아미노-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (189C) 에탄올 (25 mL) 중 메틸 3-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 189B (1 g, 2.92 mmol)의 용액에 염산 (5 mL, 20 mmol, 디옥산 중 4M 용액)을 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 수성 층을 10% 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연갈색 액체를 라세미체 500 mg으로서 수득하였다. 개별 거울상이성질체를 키랄 SFC (룩스 셀룰로스-2 (250 X 21) mm, 5u; 50% CO₂ 및 공-용매로서의 MeOH 중 50%의 0.2%DEA); 총 유량: 70 g/분; 배압: 100 bar; 온도: 30℃; 검출: 220 nM에서의 UV)에 의해 분리하였다. 제1 용리 거울상이성질체, 189C (체류 시간 2.06분, 220 mg, 31%)을 회백색 점착성 액체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 0.490분; m/z = 239.2 [M+H]⁺

칼럼- 키네틱스 -C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 물 중 0.1% HCO₂H; 이동상 B: ACN; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1.0 mL/분에 의해 20% B에서 0.4분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.02 (d, J=2.40 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.40, 2.40 Hz,¹H), 6.75 (d, J=8.80 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).

제2 용리 거울상이성질체, 189D (체류 시간 2.73분, 140 mg, 20%)을 회백색 점착성 액체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 0.490분; m/z = 239.2 [M+H]⁺

칼럼- 키네틱스 -C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 물 중 0.1% HCO₂H; 이동상 B: ACN; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.4분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.02 (d, J=2.40 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.40, 2.40 Hz,¹H), 6.75 (d, J=8.80 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)

메틸 (R)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,2-디메틸-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로파노에이트 (189E) DCM (2 mL) 중 시스의 혼합물 및 3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복실산 (50 mg, 0.192 mmol)의 트랜스 이성질체의 용액에 메틸 3-아미노-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 189C (54.9 mg, 0.230 mmol), EDC (55.2 mg, 0.288 mmol), HOBT (52.9 mg, 0.346 mmol) 및 TEA (0.080 mL, 0.576 mmol)를 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (4 g 레디셉® SiO₂ 칼럼, 클로로포름 중 3% MeOH로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 189E (65 mg, 64%)를 회백색 점착성 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.263분; m/z = 481.3 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.91 (d, J=2.80 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.60, 2.40 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.20, 1H), 6.65 (d, J=8.40 Hz, 1H), 6.23 (d, J=7.20 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.59 (t, J=6.40 Hz, 2H), 2.33 (t, J=6.00 Hz, 2H), 205- 2.20 (m, 3H), 1.55-1.85 (m, 6H), 1.05 (s, 6H).

THF (4 mL) 및 MeOH (4 mL) 중 메틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,2-디메틸-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로파노에이트 189E (65 mg, 0.135 mmol)의 교반 용액에 물 (2 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (22.70 mg, 0.541 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 시트르산 (52.0 mg, 0.270 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 부분입체이성질체 혼합물을 정제용 역상 HPLC (이너실 ODS (250mm x 20)mm; 5 마이크로미터; 이동상 A: 10mM 아세트산암모늄 (pH=4.5); 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 17 mL/분; 시간 (분)/%B: 0/20, 15 /60)에 의해 정제하여 순수한 개별적 부분입체이성질체를 수득하였다. 제1 용리 부분입체이성질체 실시예 189 (체류 시간 10분, 30 mg, 45%)를 백색 고체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 1.02분; m/z = 467.3 [M+H]⁺

칼럼- 키네틱스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1.0 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 50% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.4분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.14 (d, J=8.03 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.53 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.03 Hz, 1H), 4.78 - 4.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.46 (t, J=5.60 Hz, 2H), 3.00 - 3.19 (m, 1H), 2.79 (t, J=6.02 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.02 Hz, 2H), 2.25 - 2.43 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 2H), 1.90 - 1.98 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 5000.

제2 용리 부분입체이성질체 실시예 190 (체류 시간 13분, 10 mg, 15%)을 백색 고체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 1.56분; m/z = 467.3 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 10.44 (d, J=7.03 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.03 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.53 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=7.03 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.47 (t, J=5.60 Hz, 2H), 2.99 - 3.11 (m, 1H), 2.81 (t, J=6.00 Hz, 2H), 2.39 - 2.78 (m, 5H), 2.05 - 2.21 (m, 2H), 1.85 - 1.97 (m, 3H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.01 (s, 3H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 3300.

실시예 193: 3-(트랜스-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)프로판산의 제1 용리 부분입체이성질체

실시예 194: 3-(트랜스-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)프로판산의 제2 용리 부분입체이성질체

벤질-3-(3-옥소부트-1-엔-1-일)시클로부탄-1-카르복실레이트 (193A) 아세토니트릴 (40.0 mL) 중 디메틸 (2-옥소프로필)포스포네이트 (3.20 g, 19.24 mmol)의 교반 용액에 염화리튬 (0.816 g, 19.24 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (2.93 g, 19.24 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 추가로 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (40.0 mL) 중 벤질 3-포르밀시클로부탄-1-카르복실레이트 (3.5 g, 16.04 mmol)를 적가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 샘플을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g, 레디셉® 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-60% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 193A (4.14 g, 87 %)를 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.46분; m/z = 276.2 [M+H+H₂O]⁺

키네틱스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1.0 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.5분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV

벤질 3-(3-옥소부틸)시클로부탄-1-카르복실레이트 (193B) DCM (5.0 mL) 중 벤질-3-(3-옥소부트-1-엔-1-일)시클로부탄-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.581 mmol) 193A의 용액에 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드 (26.9 mg, 0.029 mmol) 및 트리에틸실란 (135 mg, 1.161 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g, 레디셉® 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-40% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 193B (0.12 g, 79 %)를 액체 (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.70분; m/z = 278.2 [M+H+H₂O]⁺

키네틱스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1.0 mL/분,; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.5분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

벤질 3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복실레이트 (193C) 에탄올 (5 mL) 중 벤질 3-(3-옥소부틸)시클로부탄-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.461 mmol) 193B의 용액에 피롤리딘 (0.038 mL, 0.461 mmol)을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-아미노-3-피리딘카르복스알데히드 (61.9 mg, 0.507 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 샘플을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g, 레디셉® 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-90% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 193C (0.05 g, 31%)를 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.77분; m/z = 347.2 [M+H]⁺

키네틱스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1.0 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.5분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복실산 (193D, 시스-이성질체; 193E, 트랜스-이성질체) THF (10.0 mL), MeOH (5.0 mL) 및 물 (2.5 mL)의 혼합물 중 벤질 3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복실레이트 (490 mg, 1.414 mmol) 193C의 용액에 수산화리튬 1수화물 (67.7 mg, 2.83 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 먼저 정제용 HPLC (이너트실 ODS (250 X 19) mm; 5 마이크로미터; 이동상 A: 물 중 10mM NH₄OAc; 이동상 B: 아세토니트릴. 유량: 17.0 mL/분; 시간 (분)/%B: 0/20, 20/45, 30/65)에 의해 정제한 다음, 시스 및 트랜스 이성질체를 키랄 SFC (키랄팩 AD-H (250 X 21) mm, 5u; %CO₂: 70%; %공 용매: MeOH + 아세토니트릴 중 30%의 0.2%NH₄OH (1:1)총 유량: 70g/분; 배압: 100bar; 온도: 25℃; 검출: 238 nm에서의 UV)로 분리하였다.

시스 이성질체, 193D (체류 시간 8.0분 145 mg, 40%):

LC-MS 체류 시간 = 0.35분; m/z = 257.1 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 9.02 (br. s., 1H), 8.41 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 2.92 - 3.01 (m, 3H), 2.27 - 2.36 (m, 3H), 1.83 - 1.98 (m, 4H).

트랜스 이성질체, 193E (체류 시간 11.0분; 95 mg, 26%) LC-MS 체류 시간 = 0.45분; m/z = 257.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 9.00 (dd, J=4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.61 (m, 2H), 2.93 - 3.09 (m, 3H), 2.31 - 2.43 (m, 3H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 1.88 - 1.96 (m, 2H).

트랜스-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복실산 (193F) MeOH (7.0 mL) 중 트랜스-3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복실산 (95 mg, 0.371 mmol) 193E의 투명한 용액에 산화백금 (IV) (8.42 mg, 0.037 mmol)을 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 MeOH로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 193F (0.07 g, 73 %)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 0.72분; m/z = 261.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 7.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.42 (m, 2H), 2.94 - 3.03 (m, 1H), 2.73 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 2.44 - 2.51 (m, 2H), 2.25 - 2.39 (m, 4H), 1.83 - 1.93 (m, 4H), 1.73 - 1.81 (m, 2H).

tert-부틸 트랜스-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)프로파노에이트 (193G) 0℃에서 질소 분위기 하에 DMF (5.0 mL) 중 (1s,3r)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복실산 (50 mg, 0.192 mmol) 193F의 교반 용액에 BOP (127 mg, 0.288 mmol) 및 DIPEA (0.067 mL, 0.384 mmol)를 첨가하였다. tert-부틸 3-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)프로파노에이트 (61.5 mg, 0.211 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 193G (0.065 g, 63 %)를 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.94분; m/z = 534.2 [M+H]⁺

디옥산 (5.0 mL) 중 tert-부틸 3-((1S,3R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)프로파노에이트 (50 mg, 0.094 mmol) 193G의 용액에 HCl (0.028 mL, 0.937 mmol, 4M 디옥산)을 첨가하고, 실온에서 반응의 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 먼저 정제용 HPLC (인터실 ODS C18 (250 X 19) mm; 5 마이크로미터; 이동상 A: 물 중 10mM NH₄OAc; 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 17 mL/분; 시간 (분)/%B: 0/20, 8/40, 14/60)에 의해 정제하여 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 개별 이성질체를 키랄 SFC (웰크 RR (250 X 21) mm, 5마이크로미터 칼럼; %CO₂: 65%; % 공 용매: MeOH + 아세토니트릴 (1:1) 중 35%의 0.2% NH₄OH. 총 유량: 70g/분; 배압: 100bar; 온도: 25℃; 검출: 238 nm에서의 UV)로 분리하였다. 실시예 193 (체류 시간 = 4.8분; 3.7 mg, 8%, 백색 고체)을 제1 용리 이성질체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 1.38분; m/z = 478.0 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.94 (s, 2H); 7.45 (d, J=7.2 Hz, 1H); 6.53 (d, J=7.2 Hz, 1H); 5.34-5.39 (t, J=6.8 Hz, 1H); 3.45 - 3.48 (m, 2H); 3.11 - 3.30 (m, 1H); 2.77 - 2.82 (m, 4H); 2.60 (t, J=8.0 Hz, 2H); 2.34 - 2.36 (m, 2H); 2.25 (m, 1H); 1.92-1.95 (m, 4H); 1.80-1.85 (m, 2H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 5.7.

실시예 194 (체류 시간 = 6.1분, 4 mg, 8%, 백색 고체)를 제2 용리 이성질체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 1.38분; m/z = 478.0 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.94 (s, 2H); 7.45 (d, J=7.2 Hz, 1H); 6.53 (d, J=7.2 Hz, 1H); 5.34-5.39 (t, J=6.8 Hz, 1H); 3.45 - 3.48 (m, 2H); 3.09 - 3.12 (m, 1H); 2.77 - 2.82 (m, 4H); 2.56 - 2.60 (m, 2H); 2.34 - 2.36 (m, 2H); 2.25 (m, 1H); 1.92-1.95 (m, 4H); 1.80-1.85 (m, 2H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 21.

실시예 195: 에틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(시스-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로파노에이트

실시예 196: (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(시스-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산

에틸 3-(2-옥소프로필리덴)시클로부탄-1-카르복실레이트 (195A) 아세토니트릴 (140 mL) 중 디메틸 (2-옥소프로필)포스포네이트 (28.0 g, 169 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 염화리튬 (7.16 g, 169 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (25.2 mL, 169 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (140 mL) 중 에틸 3-옥소시클로부탄-1-카르복실레이트 (20 g, 141 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (330 g, 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 195A (10 g, 39%)를 무색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 6.04 - 6.00 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

에틸 3-(2-옥소프로필)시클로부탄-1-카르복실레이트 (195B) 에탄올 (100 mL) 중 에틸 3-(2-옥소프로필리덴)시클로부탄-1-카르복실레이트 (10 g, 54.9 mmol) 195A의 용액에 탄소 상 팔라듐 (1 g, 0.940 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂ 주머니 하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 MeOH (5 x 40 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 195B (9 g, 89%)를 무색 액체 (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 4.10 (m, 2H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 3H), 2.40 - 2.37 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.23 (t, J = 5.6 Hz, 3H).

에틸 3-((1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실레이트 (195C) 에탄올 (50 mL) 중 용액 에틸 3-(2-옥소프로필)시클로부탄-1-카르복실레이트 (4.5 g, 24.43 mmol) 195B에 피롤리딘 (2.020 mL, 24.43 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2-아미노니코틴알데히드 (2.98 g, 24.43 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (80 g, 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 195C (4.0 g, 60%)를 연황색 액체 (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.717분; m/z = 271.2 [M+H]⁺

에틸 3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실레이트 (195D) 에탄올 (100 mL) 중 에틸 3-((1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실레이트 (8 g, 29.6 mmol) 195C의 용액에 산화백금 (IV) (0.8 g, 3.52 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 H₂ 주머니 하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 MeOH (5 x 15 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 195D (8 g, 99%)를 무색 액체 (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.297분; m/z = 275.1 [M+H]⁺

키네틱스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1.0 mL/분., 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.5분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

tert-부틸 시스-7-(((1S,3S)-3-(에톡시카르보닐)시클로부틸)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (195E) 및 tert-부틸 트랜스-7-(((1S,3S)-3-(에톡시카르보닐)시클로부틸)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (195F) 질소 분위기 하에 THF 중 에틸 3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실레이트 (8 g, 29.2 mmol) 195D의 교반 용액 (150 mL)에 Boc-무수물 (33.8 mL, 146 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 14시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (120 g, 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.8 g)을 라세미체로서 수득하였다. 이어서, 개별 이성질체를 키랄 SFC로 분리하였다. 칼럼: 휄크 (R,R)(250 X 30)mm,5u, % CO₂: 90%, % 공 용매: IPA 중 10%의 0.2%DEA, 총 유량: 120.0g/분, 배압: 100bar, 온도: 30℃, UV: 235 nm. 시스 이성질체 195E (체류 시간 5.6분, 7 g, 64%)을 연황색 액체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 3.20분; m/z = 375.4 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J=14 Hz, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.69 - 2.68 (m, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H).

트랜스 이성질체 195F (체류 시간 6.5분, 2 g, 17%)을 연황색 액체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 3.31분; m/z = 375.4 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J=14 Hz, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 2.86 - 2.82 (m, 3H), 2.72 - 2.69 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.94 - 1.92 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H).

시스-3-((8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산 (195G) THF (10 mL), MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 7-(((1S,3S)-3-(에톡시카르보닐)시클로부틸)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1 g, 2.67 mmol) 195E에 물 (10 mL) 중 LiOH.H₂O (0.448 g, 10.68 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 이를 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1.5 N HCl을 사용하여 pH ~ 5 by로 산성화시키고, 10% MeOH 및 클로로포름 (4 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 195G (0.8 g, 83%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.54분; m/z = 347.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.02 (br. s., 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).

tert-부틸 7-((시스-3-(((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필)-카르바모일)시클로부틸)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (195H) 질소 분위기 하에 디클로로메탄 (10 mL) 중 (1S,3S)-3-((8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산 (0.560 g, 1.617 mmol) 195G 및 에틸 (S)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노에이트 (0.474 g, 1.778 mmol)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.403 g, 2.101 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.371 g, 2.425 mmol) 및 TEA (0.676 mL, 4.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (24 g, 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 195H (0.85 g, 79%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 3.19분; m/z = 595.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.77 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.03 - 5.02 (m, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.78 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 4H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.18 - 1.12 (m, 3H).

실시예 195: 에틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(시스-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로파노에이트 디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 7-(((1R,3S)-3-(((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필)-카르바모일)시클로부틸)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.100 g, 0.168 mmol) 195H의 용액에 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 칼럼: 선파이어 OBD (250 x 30) mm, 5 마이크로미터, 이동상 A: 물 (pH = 4.5) 중 10 mm CH₃COONH₄ (1:1); 이동상 B: 아세토니트릴: MeOH; 유량: 25 mL/분. 시간 (분)/%B: 0/20, 2/20, 15/50, 15.5/100. 실시예 195 (0.02 g, 23%)를 회백색 고체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 2.51분; m/z = 495.4 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 7.38 - 7.30 (m, 5H), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.05 - 5.03 (m, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.19 - 4.17 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.74 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.65 - 2.63 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.22 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 4H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 13.

실시예 196: (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(시스-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산 THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 실시예 195, TFA 염 (0.050 g, 0.082 mmol)에 물 (1 mL) 중 LiOH.H₂O (0.014 g, 0.329 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 시트르산 (47 mg, 0.246 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 키랄 HPLC에 의해 정제하였다. 칼럼: 룩스 C4 (250 x 21.2) mm, 5 마이크로미터, 이동상: 아세토니트릴: MeOH 중 0.1% DEA (70:30), 유량: 20 mL/분, 시간 (분)/%B: 0/100 (체류 시간 5.54분). 실시예 196 (7 mg, 18%)을 회백색 고체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 1.42분; m/z = 467.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 5H), 6.39 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.48 - 3.47 (m, 2H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 3.03 - 2.82 (m, 1H), 2.67 - 2.65 (m, 4H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.23 - 2.20 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 4H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 5.1.

실시예 197: ((S)-2-((((3-플루오로벤질)옥시)카르보닐)아미노)-3-(시스-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산

tert-부틸 7-((시스-3-(((S)-2-아미노-3-에톡시-3-옥소프로필)카르바모일)시클로부틸)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (197A) 에탄올 (10.0 mL) 중 195H (0.620 g, 1.043 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (62 mg, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂ 주머니 하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 메탄올 (4 x 15 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 197A (0.46 g, 74%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.07분; m/z = 461.4 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.20 - 3.16 (m, 3H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 4H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).

tert-부틸 7-((시스-3-(((S)-3-에톡시-2-((((3-플루오로벤질)옥시)카르보닐)아미노)-3-옥소프로필)카르바모일)시클로부틸)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (197B) 질소 분위기 하에 디클로로메탄 (3 mL) 중 197A (0.100 g, 0.217 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.061 mL, 0.434 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 여기에 3-플루오로벤질 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (0.095 g, 0.326 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (4 g, 레디셉® SiO₂ 칼럼, 100% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 197B (60 mg, 45%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 3.31분; m/z = 613.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.77 (t, J=5.77 Hz, 1H), 7.73 - 7.81 (m, 1H), 7.67 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.11 - 7.23 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.03 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H) 4.13 - 4.20 (m, 1H), 4.07 (q, J=7.36 Hz, 2H), 3.61 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.34 - 3.45 (m, 2H), 2.78 (t, J=8.78 Hz, 1H), 2.64 - 2.71 (m, 5H), 2.04 - 2.16 (m, 2H), 1.76 - 1.87 (m, 4H), 1.44 (s, 9 H), 1.17 (t, J=7.03 Hz, 3 H).

에틸 (S)-2-((((3-플루오로벤질)옥시)카르보닐)아미노)-3-(시스-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로파노에이트 (197C) 질소 분위기 하에 디클로로메탄 (3 mL) 중 197B (0.060 g, 0.098 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.6 mL, 7.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 197C (60 mg, 94%)를 연황색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.7분; m/z = 513.2 [M+H]⁺

실시예 197: ((S)-2-((((3-플루오로벤질)옥시)카르보닐)아미노)-3-(시스-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산 테트라히드로푸란 (1 mL), 메탄올 (1 mL) 중 197C (0.060 g, 0.096 mmol)의 교반 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH.H₂O (0.016 g, 0.383 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 시트르산 (55 mg, 0.287 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 C18 (150 x 19) mm, 5 마이크로미터, 이동상 A: H₂O 중 10 mM 아세트산암모늄, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/분. 시간 (분)/%B: 0/10, 2/10, 15/50, 16/100)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 197 (13 mg, 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.2분; m/z = 485.2 [M+H]⁺

키네텍스 XB-C18, (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.4분 유지; 검출: 220에서의 UV.

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.51 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.22 - 4.21 (m, 1H), 3.61 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 1H), 2.80 - 2.77 (m, 4H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 4H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 197.

실시예 200: (S)-3-(시스-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-시클로부탄-1-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)-프로판산

tert-부틸 7-(((시스-3-(((S)-3-에톡시-3-옥소-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)-프로필)카르바모일)시클로부틸)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (200A) 질소 분위기 하에 디클로로메탄 (2 mL) 중 197A의 교반 용액에 0℃에서 TEA (0.015 mL, 0.109 mmol)에 이어서 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 (0.024 g, 0.109 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 수득한 조 화합물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 0-100 % 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 정제하여 표제 화합물 200A (0.040 g, 45%)를 점착성 고체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 3.33분; m/z = 643.5 [M+H]⁺

에틸 (S)-3-(시스-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로파노에이트 (200B) 디클로로메탄 (3 mL) 중 200A의 용액에 TFA (0.4 mL, 5.19 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 200B (35 mg, 72%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.68분; m/z = 543.4 [M+H]⁺

실시예 200: (S)-3-(시스-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-시클로부탄-1-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산 THF (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) 중 200B의 용액에 물 (0.5 mL) 중 LiOH.H₂O (8.95 mg, 0.213 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 시트르산 (31 mg, 0.160 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 키랄 HPLC에 의해 정제하였다. 칼럼: 룩스 C4 (250 x 21.2) mm, 5 마이크로미터, 이동상: MeOH 중 0.1% DEA (70:30), 유량: 20 mL/분; 시간 (분)/%B: 0/100 (체류 시간 4.28분) 실시예 200 (8 mg, 28%)을 회백색 고체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 1.68분; m/z = 515.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.50 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.53 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=6.6, 4.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 4H), 2.95 - 2.93 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 2.35 - 2.33 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 4H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 3.8.

실시예 201: (S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산

tert-부틸 7-((시스-3-(((S)-3-에톡시-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-옥소프로필)-카르바모일)시클로부틸)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (201A) 질소 분위기 하에 디클로로메탄 (2 mL) 중 195G (0.050 g, 0.144 mmol) 및 에틸 (S)-3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (0.038 g, 0.159 mmol)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.036 g, 0.188 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.033 g, 0.216 mmol) 및 TEA (0.060 mL, 0.433 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (4 g, 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 201A (60 mg, 67%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 3.2분; m/z = 570.2 [M+H]⁺

키네틱스 XB-C18 (3 X 75) mm, 2.6 마이크로미터 칼럼; 유량: 1.0 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO₂NH₄; 4.6분에 걸쳐 20% B에서 100% B에 이어서, 유량 1-1.5 mL/분에 의해 20% B에서 0.5분 유지; 검출: 220 nm에서의 UV.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 4H), 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.14 - 5.12 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 2.86 - 2.56 (m, 8H), 2.08 - 2.07 (m, 2H), 1.81 - 1.76 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H).

에틸 (S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로파노에이트 (201B) 질소 분위기 하에 디클로로메탄 (3 mL) 중 201A (0.060 g, 0.105 mmol)의 교반 용액에 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 201B (55 mg, 85%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.82분; m/z = 470.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (br. s., 1H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 6.56 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.12 (m, 1H), 4.26 - 4.01 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.40 (br. s., 2H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 7H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 1.86 - 1.84 (m, 4H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).

실시예 201: (S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산 THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 201B (0.050 g, 0.106 mmol)의 교반 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH.H₂O (0.018 g, 0.426 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 시트르산 (61 mg, 0.319 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 칼럼: 이너트실 ODS (250x19) mm, 5 마이크로미터, 이동상 A: 10mM CH₃COONH₄ (pH= 4.5), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 17 mL/분, 시간 (분)/%B: 0/20, 27/60. (체류 시간 10.03분). 실시예 201 (14 mg, 28%)을 회백색 고체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 1.11분; m/z = 442.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.03 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.35 - 5.33 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.47 - 3.44 (m, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 4H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 3H), 2.12 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.91 (m, 3H).

인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 3.2.

실시예 202: (S)-2-((((3-플루오로벤질)옥시)카르보닐)아미노)-3-((1r,3S)-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산

(트랜스)-3-((8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산 (202A) THF (10 mL), MeOH (10 mL) 중 195F (1 g, 2.67 mmol)의 교반 용액에 물 (10 mL) 중 LiOH.H₂O (0.448 g, 10.68 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 이를 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1.5N HCl을 사용하여 pH ~ 5로 산성화시키고, 10% 메탄올 및 클로로포름 (4 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 202A (0.80 g, 86%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.44분; m/z = 347.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.02 (br. s., 1H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 3H), 2.23 - 2.20 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

tert-부틸 7-((트랜스-3-(((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필)-카르바모일)시클로부틸)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (202B) 질소 분위기 하에 디클로로메탄 (15 mL) 중 202A (0.800 g, 2.309 mmol) 및 에틸 (S)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노에이트 (0.676 g, 2.54 mmol)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.576 g, 3.00 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.530 g, 3.46 mmol) 및 TEA (0.966 mL, 6.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (24 g, 레디셉® SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 202B (1.0 g, 68%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 3.19분; m/z = 595.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.75 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 4H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.03 - 5.01 (m, 2H), 4.16 - 4.13 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 5H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.19 - 1.12 (m, 3H).

tert-부틸 7-((트랜스-3-(((S)-2-아미노-3-에톡시-3-옥소프로필)카르바모일)시클로부틸)-메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (202C) 에탄올 (10 mL) 중 202B (1 g, 1.681 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.100 g, 0.094 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 H₂ 주머니 하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 메탄올 (4 x 15 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 202C (0.7 g, 90%)를 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 1.96분; m/z = 461.4 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.04 (q, J=14.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 3H), 3.22 - 3.17 (m, 3H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.66 (m, 2H), 2.18 - 2.14 (m, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 6H), 1.47 - 1.43 (s, 9H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H).

tert-부틸 7-((트랜스-3-(((S)-3-에톡시-2-((((3-플루오로벤질)옥시)카르보닐)아미노)-3-옥소프로필)카르바모일)시클로부틸)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (202D) 질소 분위기 하에 디클로로메탄 (3 mL) 중 202C (0.100 g, 0.217 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.061 mL, 0.434 mmol)에 이어서 3-플루오로벤질 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (0.095 g, 0.326 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (4 g, 레디셉® SiO₂ 칼럼, 클로로포름 중 10% MeOH로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 202D (80 mg, 60%)를 연황색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 3.24분; m/z = 613.2 [M+H]⁺

에틸 (S)-2-((((3-플루오로벤질)옥시)카르보닐)아미노)-3-(트랜스-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로파노에이트 (202E) 질소 분위기 하에 디클로로메탄 (3 mL) 중 202D (0.080 g, 0.131 mmol)의 교반 용액에 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 202E (75 mg, 73%)를 연황색 액체로서 수득하였다.

LC-MS 체류 시간 = 2.7분; m/z = 513.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.86 - 7.84 (m, 2H), 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 3H), 6.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 4H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 4H), 2.67 - 2.66 (m, 1H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 4H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).

실시예 202: (S)-2-((((3-플루오로벤질)옥시)카르보닐)아미노)-3-((1r,3S)-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산 THF (1 mL), MeOH (1 mL) 중 에스테르 202E (0.075 g, 0.146 mmol)에 물 (1 mL) 중 LiOH.H₂O (0.025 g, 0.585 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 시트르산 (47 mg, 0.246 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 키랄 HPLC 칼럼: 엑스-브리지 C18 (250 x 30)mm; 5 마이크로미터, 이동상 A: H₂O 중 10mM 아세트산암모늄; 이동상 B : 아세토니트릴, 유량: 30mL/분, 시간 (분)/%B: 0/15, 3/25, 15/45, 16/100 (체류 시간 12.71분)에 의해 정제하였다. 실시예 202 (18 mg, 41%)를 회백색 고체로서 단리시켰다.

LC-MS 체류 시간 = 1.55분; m/z = 485.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 7.45 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.09 - 5.07 (m, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.64 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.55 (m, 1H), 3.47 - 3.44 (m, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.79 - 2.76 (m, 5H), 2.33 - 2.29 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 4H).

실시예 204: 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산

tert-부틸 6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)비닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (204A): 포타슘 tert-부톡시드 (548 mg, 4.88 mmol)를 CH₂Cl₂ (20 mL) 및 THF (2 mL) 중 7-((브로모트리페닐-λ⁵-포스파닐)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (2.39 g, 4.88 mmol)의 용액에 N₂ 하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, CH₂Cl₂ (2 mL) 중 tert-부틸 6-포르밀-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (1.00 g, 4.44 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 고체 NaCl의 존재 중 EtOAc (200 mL, 150 mL x 2) 및 포화 NaHCO₃으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/CH₂Cl₂)하여 목적 생성물 및 Ph₃PO을 함유하는 점성 액체를 수득하였다. 이를 추가로 하기 조건: 칼럼: 악시아 30 × 100 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 10분에 걸쳐 55-100% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 204A를 이성질체의 혼합물 (E/Z = 8.3/1, 1.04 g, 2.93 mmol, 65.9 % 수율)로서 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 356.21 [M+H]⁺.

주요 이성질체의 경우:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.09 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=15.5, 7.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.97 (br d, J=3.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.71 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.45 (s, 9 H).

tert-부틸 6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (204B): EtOH (80 mL) 중 실시예 204A (1.04 g, 2.93 mmol), Pd-C (0.311 g, 2.93 mmol)의 혼합물을 H₂ (풍선) 하에 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다. 이를 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 실시예 204B (1.05 g, 2.94 mmol, 100 % 수율)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 358.25 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (br s, 1H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.14 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.34 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.61 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 2.44 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.03 (dt, J=15.3, 7.6 Hz, 1H), 1.80 (quin, J=5.8 Hz, 2H), 1.71 (br dd, J=11.5, 8.8 Hz, 2H), 1.62 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H).

7-(2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (204C): TFA (3 mL, 38.9 mmol)를 실온에서 CH₂Cl₂ 중 실시예 204B (525 mg, 1.47 mmol)의 혼합물 (3 mL)에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 농축시키고, 고진공 하에 30분 동안 건조시켰다. 잔류물을 MeOH (15 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 3 부분으로 나누고, 각각의 부분을 애질런트 PL-HCO₃ MP SPE을 통해 여과하여 TFA를 제거하였다. 합한 MeOH 용액을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 실시예 204C (455 mg, 1.41 mmol, 96 % 수율)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

LCMS (ES): m/z 258.30 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.29 - 7.09 (m, 1H), 6.44 - 6.27 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 2.82 - 2.61 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 4H), 1.78 - 1.66 (m, 2H).

tert-부틸 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로파노에이트 (204D): 실시예 204C (0.048 g, 0.15 mmol), tert-부틸 (E)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴레이트 (0.076 g, 0.300 mmol), DBU (0.1 ml, 0.663 mmol)의 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 목적 생성물 204D를 수득하고, 미반응 아크릴레이트의 혼합물을 LC/MS로 판단하였다.

LCMS (ES): m/z 510.34 [M+H]⁺.

이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

실시예 204: 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 실온에서 CH₂Cl₂ (2 mL) 중 실시예 204D (51.0 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 모두 제거하고, 고진공 하에 30분 동안 건조시켰다. 이를 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 11% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 11-51% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다. 분획 수집을 UV 신호에 의해 촉발하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 204 (27.2 mg, 60% 수율, 2 단계에 걸침)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 454.24 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.99 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.23 (br s, 1H), 6.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (br s, 2H), 3.10 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 2.98 (br dd, J=17.7, 7.0 Hz, 2H), 2.87 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 2.58 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 4H). 인간 αVβ6 IC₅₀ (nM) = 2.2.

실시예 208: 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(6-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산

실시예 209: 3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(6-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산

실시예 210: 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(6-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산

실시예 211: 3-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(6-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산

tert-부틸 6-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸렌)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (208A): 포타슘 tert-부톡시드 (THF) (0.750 mL 중 1,0 M, 0.750 mmol)을 N₂ 하에 실온에서 CH₂Cl₂ (5 mL) 중 7-((브로모트리페닐-λ⁵-포스파닐)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (0.367 g, 0.750 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, CH₂Cl₂ (2 mL) 중 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (0.106 g, 0.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 수성 NHCl₄로 켄칭하고, CH₂Cl₂ (100 mL)로 추출하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/CH₂Cl₂)하여 목적 생성물을 함유하는 혼합물을 수득하였다. 이를 추가로 하기 조건: 칼럼: 악시아 30 × 100 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 10분 동안 40-100% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 208A (0.106 g, 0.310 mmol, 62.1 % 수율)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 342.19 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.10 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.18 - 6.01 (m, 1H), 5.42 (br s, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.26 (br s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.70 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.91 (quin, J=5.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).

tert-부틸 6-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (208B): 에탄올 (20 mL) 중 실시예 208A (106 mg, 0.310 mmol), Pd/C (33.0 mg, 0.310 mmol)의 혼합물을 H₂ (1 atm, 파르 진탕기) 하에 실온에서 밤새 수소화시켰다. 이를 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 합한 EtOH 용액을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 실시예 208B (106 mg, 0.309 mmol, 99 % 수율)를 수득하였다.

LCMS (ES): m/z 344.22 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (br s, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.47 (br s, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).

7-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (208C): TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 CH₂Cl₂ (2 mL) 중 실시예 208B (106 mg, 0.309 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 농축시키고, 고진공 하에 30분 동안 건조시켰다. 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 애질런트 PL-HCO₃ MP SPE를 통해 여과하여 TFA를 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 실시예 208C (70 mg, 93% 수율)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.12 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.99 (br s, 2H), 3.88 (br s, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 4H), 2.69 (br t, J=6.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H).

실시예 208 - 211을 실시예 204와 동일한 방식으로 중간체 208C 및 상응하는 tert-부틸 아크릴레이트로부터 제조하였다.

생물학적 평가

모든 결합 검정은 시스바이오 인터내셔널(Cisbio International)로부터의 HTRF (균질 시간 분해 형광) 기술을 사용하였고, 따라서 모든 검정은 HTRF 결합 검정으로서 기재된다. 실시예에 대한 검정 결과는 특징화 데이터와 함께 상기에 열거된다. HTRF 결합 검정은 하기 인테그린에 대해 확립된다: 인간 αVβ6, 인간 αVβ1, 인간 αVβ3, 인간 αVβ5 및 인간 αVβ8. 모든 검정은 하기 검정 완충제를 사용하였다: 20 mM 트리스, pH 7.4, 1 mM MgCl₂, 1 mM MnCl₂, 0.01% 트윈 20 및 0.01% BSA. 대안적으로, SPA-기반 검정을 수용체 결합의 평가에 사용하였다.

하기는 인간 αVβ6 HTRF 결합 검정에 대한 성분 및 대표적인 절차를 기재한다: 재조합 인간 αVβ6 인테그린 (알 앤 디 시스템즈(R & D systems), 3817-AV)을 비오티닐화하였다. 비오티닐화 인간 αVβ6 인테그린을 1.25 nM의 최종 농도로 검정 용기에 첨가하였다. 이어서, FITC-접합된 피브로넥틴 (사이토스켈레톤(Cytoskeleton), FNR02)을 5 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 혼합물을 써모 피셔 헤라우스 멀피퓨즈(Thermo Fisher Heraeus Multifuge) X3 원심분리를 사용하여 3분 동안 600 rpm으로 원심분리한 다음, 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 스트렙타비딘 테르븀 (시스바이오 인터내셔널 610STLB)을 0.625 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 써모 피셔 헤라우스 멀티퓨즈 X3 원심분리를 사용하여 3분 동안 600 rpm으로 원심분리한 다음, 암흑 하에 밤새 실온에서 인큐베이션한 후에 HTRF 신호를 판독하였다.

SPA-기반 검정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 이해되는 작용제 및 리간드에 대한 적절한 변형을 수행하면서 하기 참고문헌에 기재된 것과 유사한 프로토콜 및 절차에 따라 수행하였다: 문헌 [Pachter JA, Zhang R, Mayer-Ezell R., "Scintillation proximity assay to measure binding of soluble fibronectin to antibody-captured αVβ1 integrin" Anal Biochem. 1995 Sep 1;230(1):101-7].

본 발명의 다른 특색은, 본 발명의 예시를 위해 제공되고 그에 제한되지 않는 것으로 의도되는 상기 예시적인 실시양태의 기재에 따라 명백해질 것이다. 본 발명은 그의 취지 또는 본질적 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다. 추가로, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

여기서
A는 공유 결합, -C(O)-, -O-, -O-C_1-3 알킬-, -C(R^aR^b)-, -C(O)-N(R⁶)-, 또는 -N(R⁶)-C(O)-이고;
E 고리는

로부터 선택되고;
L¹ 및 L²는 각각 독립적으로 C_1-4 알킬렌이고;
X는 C_1-5 선형 알킬렌 또는 페닐렌이며, 0, 1, 2, 또는 3개의 R⁹로 치환되고;
Z는 N 또는 CH이고;
Y는 공유 결합, -C(O)-, -O-, -N(R⁶)-, -C(R^aR^b)-, -C(O)-N(R⁶)-, -N(R⁶)-C(O)-; -C(O)-C(R^aR^b)-, -C(R^aR^b)-O-, 또는 -O-C(R^aR^b)-이고;
m은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;
n은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
w는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
R¹은

로 이루어진 군으로부터 선택된 아르기닌 모방체 모이어티이고;
각각의 아르기닌 모방체 모이어티에서의 별표 중 1개는 X에 대한 부착 지점이고, 다른 2개의 별표는 수소이고;
R²는 각각 독립적으로 할로, 옥소, C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 알콕시이고;
R³은 수소, C_1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, 여기서 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹⁰으로 치환되고;
R⁴는 수소, 할로, C_1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, NR^cR^d, OR^h, S(O)_mR⁷, NHC(O)OR^h, NHC(O)NR^cR^d, OC(O)NR^cR^d, OC(O)R⁷, NHS(O)_mNR^cR^d, 또는 NHS(O)_mR⁷이고; 여기서 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹⁷로 치환되고;
R^4a는 수소, 할로, 또는 C_1-6 알킬이고;
R⁵는 수소, R^5a, 또는
로부터 선택된 구조 모이어티이고;
R^5a 및 R^5b는 각각 독립적으로 C_1-6 알킬, 페닐, 벤질, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R^5d로 치환되고;
R^5c는 C_1-6 알킬 또는 5- 내지 7-원 카르보시클릴이고; 여기서 알킬 및 카르보시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R^5d로 치환되고;
R^5d는 각 경우에 독립적으로 할로, OH, 알콕시, 옥소, 또는 알킬이거나; 또는 대안적으로, 2개의 인접한 R^5d는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 카르보시클릴 모이어티를 형성하고;
R⁶은 각 경우에 수소, C_1-6 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)R^6a, 또는 -C(O)OR^6a이고;
R^6a는 C_1-6 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고;
R⁷은 C_1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹²로 치환되고;
R⁸은 각각 독립적으로 할로, 옥소, C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 알콕시이고;
R⁹는 할로, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 아미노알킬, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C_1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
R¹⁰은 각각 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, 옥소, 아미노, S(O)_mR¹⁵, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹⁶으로 치환되고;
R¹¹은 C_1-6 알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹³으로 치환되고;
R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C_1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;
R¹⁵는 -N(R^xR^y), C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 히드록시알킬, 또는 C_1-6 아미노알킬이고;
R¹⁶은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C_1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;
R¹⁷은 각각 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, 옥소, 아미노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹⁸로 치환되고;
R¹⁸은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C_1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;
R^a 및 R^b는 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_1-6 알콕시, NHC(O)R¹¹, NHS(O)_mR¹¹, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;
R^c 및 R^d는 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 알콕시알킬이고; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 시클로알킬은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C_1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
R^h는 각 경우에 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹⁴로 치환되고;
R^e는 OH, C_1-4 알킬, 할로, C_1-4 할로알킬, 또는 C_3-6 시클로알킬이고;
R^f는 H, CH₃, CH₂CH₃, C(O)OCH₂CH₃이고;
R^g는 CH₃, CH₂CH₃, CH₂CCl₃, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질,
이고;
R^x 및 R^y는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이다.
제1항에 있어서, 구조 화학식 (II)에 의해 나타내어지는 화합물:

여기서 Z¹ 및 Z²는 독립적으로 N, CH, 또는 CR²이고; 단 Z¹ 및 Z²는 둘 다 N인 것은 아니고; n이 0 또는 1이고;
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, X, 및 Y는 제1항에 기재된 바와 같다.
제1항에 있어서, 구조 화학식 (III)에 의해 나타내어지는 화합물:

여기서 Z¹ 및 Z²는 독립적으로 N, CH, 또는 CR²이고; Y는 -C(R^aR^b)- 또는 -C(O)-N(R⁶)-이고; A는 공유 결합, -C(R^aR^b)-, -C(O)-N(R⁶)-, 또는 -N(R⁶)-C(O)-이고; w는 0, 1, 또는 2의 정수이고;
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R^a, R^b, X, 및 n은 제1항에 기재된 바와 같다.
제1항에 있어서, R¹은

로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 화학식으로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, E 고리는

로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, R³은 수소,

로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, R⁴는 수소인 화합물.
제1항에 있어서, R⁵는 H 또는 R^5a이고; R^5a가 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소펜틸, 또는

로부터 선택된 구조 모이어티인 화합물.
제1항에 있어서,
(S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로파노일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로판산;
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(S)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(6-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로판아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산;
(S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(6-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로판아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복스아미도)프로판산;
3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로파노에이트;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(3-브로모-5-(tert-부틸)페닐)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산;
(S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-3-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-3-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-3-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-3-카르복스아미도)프로판산;
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-3-카르복스아미도)프로판산;
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-3-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-3-카르복스아미도)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로판산;
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(3-플루오로-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-3-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-3-카르복스아미도)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산;
에틸 (S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로파노에이트;
에틸 (S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-3-카르복스아미도)프로파노에이트;
에틸 (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미도)프로파노에이트;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)스피로[3.3]헵탄-2-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산;
(S)-3-((1S,3S)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-((1R,3R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산;
(S)-2-아미노-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-3-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산;
(3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-(2-(1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로판산;
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-((1S,3S)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-((1R,3R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산;
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-옥소-4-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)부탄산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-옥소-5-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)펜탄산;
(S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복스아미도)프로판산;
N2-((벤질옥시)카르보닐)-N4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부틸)-L-아스파라긴;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-옥소-5-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)펜탄산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-옥소-5-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)펜탄산;
3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-옥소-5-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)펜탄산;
(3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(3S)-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(3S)-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-((1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-3-일)아미노)프로판산;
(S)-3-((1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-3-일)아미노)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산;
(S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-((1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-3-일)아미노)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-((2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복스아미도)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로판산;
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로판산;
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-((2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-3-카르복스아미도)-3-(퀴놀린-3-일)프로판산;
(S)-3-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-3-(3-플루오로-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-3-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(퀴놀린-3-일)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(퀴놀린-3-일)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(피리미딘-5-일)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(피리미딘-5-일)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-1-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부타노일)아제티딘-3-일)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로판산;
(R)-3-(3-플루오로-1-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부타노일)아제티딘-3-일)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로판산;
(S)-3-(퀴놀린-3-일)-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(메틸(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-3-일)아미노)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로판산;
3-(퀴놀린-3-일)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로판산;
(3S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(3S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(3S)-3-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(3S)-3-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸-3-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산;
3-(3-모르폴리노페닐)-3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산;
3-(3-모르폴리노페닐)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)시클로부틸)프로판산;
3-(3-모르폴리노페닐)-3-(3-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아미노)시클로부틸)프로판산;
3-(퀴녹살린-6-일)-3-(3-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아미노)시클로부틸)프로판산;
3-(3-모르폴리노페닐)-3-(3-(N-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아세트아미도)시클로부틸)프로판산;
3-(퀴녹살린-6-일)-3-(3-(N-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아세트아미도)시클로부틸)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(퀴놀린-3-일)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(피리미딘-5-일)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-메틸-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(3-메틸-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)-3-(퀴놀린-3-일)프로판산;
(S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(3-메틸-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(3-메틸-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(3-플루오로-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산;
(S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(3-플루오로-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)-3-(퀴놀린-3-일)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-2-((4-플루오로페닐)술폰아미도)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부탄산;
(S)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)-부탄산;
(S)-4-옥소-2-(프로필술폰아미도)-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부탄산;
(S)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)-2-((3,3,3-트리플루오로프로필)술폰아미도)부탄산;
(S)-2-(((시클로부틸메톡시)카르보닐)아미노)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부탄산;
(S)-4-옥소-2-((프로폭시카르보닐)아미노)-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부탄산;
(S)-2-((((3-플루오로벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4-옥소-4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-일)부탄산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-((S)-3-메틸-2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-((R)-3-메틸-2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-((R)-2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-((S)-2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)프로판산;
(3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)프로판산;
(3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-((S)-2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)페닐)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-((R)-2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)페닐)아제티딘-1-일)프로판산;
(2S)-3-((S)-2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산;
(2S)-3-((R)-2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산;
(2S)-2-((4-플루오로페닐)술폰아미도)-3-((S)-2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)프로판산;
(2S)-2-((4-플루오로페닐)술폰아미도)-3-((R)-2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-1-일)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,2-디메틸-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,2-디메틸-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)프로판산;
(S)-3-((1r,3R+F193)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)프로판산;
에틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로파노에이트;
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산;
(S)-2-((((3-플루오로벤질)옥시)카르보닐)아미노)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산;
(S)-2-((프로폭시카르보닐)아미노)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산;
(S)-2-(((시클로부틸메톡시)카르보닐)아미노)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산;
(S)-2-((((3-플루오로벤질)옥시)카르보닐)아미노)-3-((1r,3S)-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산;
(S)-2-((프로폭시카르보닐)아미노)-3-((1r,3S)-3-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미도)프로판산;
(3S)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)-3-(퀴놀린-3-일)프로판산;
(3S)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)-3-(퀴놀린-3-일)프로판산;
(3S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(3S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(3S)-3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(3S)-3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(3S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(3S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-옥소-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-1-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-3-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산;
(R)-3-(3-플루오로-1-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-3-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산;
3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로판산;
3-(퀴놀린-3-일)-3-(2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로판산;
3-(3-플루오로-1-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-3-일)-3-(퀴놀린-3-일)프로판산;
3-(((벤질옥시)카르보닐)(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아제티딘-3-일)아미노)프로판산;
(S)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복스아미도)프로판산;
(S)-3-(피리미딘-5-일)-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복스아미도)프로판산;
3-(3-플루오로-1-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-3-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산;
(S)-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복스아미도)프로판산;
3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아미노)시클로부틸)프로판산;
3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아미노)시클로부틸)프로판산;
3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-((2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(R)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-((2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-((2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)메틸)아제티딘-1-일)프로판산;
3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-일)프로판산;
(R)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-일)프로판산;
3-(퀴놀린-3-일)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-일)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-일)프로판산;
3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-일)프로판산;
(S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-일)프로판산;
(R)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)아제티딘-1-일)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)시클로부틸)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)시클로부틸)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산;
3-(퀴놀린-3-일)-3-(1-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-3-일)프로판산;
3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(1-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아제티딘-3-일)프로판산;
3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산;
3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산;
3-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(6-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산;
3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(6-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산;
3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(6-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산; 및
3-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(6-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판산
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 피부 섬유증, 안구 섬유증, 췌장 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 비알콜성 지방간염 (NASH), 만성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환 또는 전신 경화증으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한 제약 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 피부 섬유증, 안구 섬유증, 췌장 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 비알콜성 지방간염 (NASH), 만성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환 및 전신 경화증으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한 제약 조성물.
제11항에 있어서, 상기 질환이 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 피부 섬유증, 안구 섬유증, 췌장 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF) 및 비알콜성 지방간염 (NASH)으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
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