KR102469256B1

KR102469256B1 - 창이자 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울증의 예방 또는 치료용 조성물

Info

Publication number: KR102469256B1
Application number: KR1020170136538A
Authority: KR
Inventors: 양현옥; 이상빈; 최정원; 김진희
Original assignee: 한국과학기술연구원; 참다운주식회사
Priority date: 2017-10-20
Filing date: 2017-10-20
Publication date: 2022-11-22
Also published as: KR20190044289A

Abstract

본 발명은 창이자 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 창이자 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 우울증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 식품 조성물 및 우울증의 치료 방법을 제공한다.
창이자 추출물, 또는 이에 당귀 추출물, 박하 추출물 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물은 마우스의 우울 행동을 개선하고, 혈중 세로토닌, 세로토닌 수용체 및 가바 수용체 발현을 증가시키므로, 이를 포함하는 본 발명의 조성물은 우울증의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

창이자 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울증의 예방 또는 치료용 조성물 {Compositions for preventing or treating depression comprising extracts of Xanthii fructus}

본 발명은 창이자 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 창이자 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 우울증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 식품 조성물 및 우울증의 치료 방법을 제공한다.

급격한 사회의 발전과 다변화로 인해 현대인들은 불규칙한 식생활과 부족한 수면 등의 다양한 스트레스 상황에 끊임없이 노출되고 있다. 이와 같은 스트레스의 지속적인 노출로 인해 수면장애, 불안장애, 또는 우울증과 같은 정신질환을 겪는 사람들이 증가하고 있다. 보건복지부에서 시행한 2016년도 정신질환실태 역학조사에 따르면, 정신질환 평생 유병률은 25.4%인 것으로 나타났다.

특히, 우울증은 의욕 저하와 우울감을 주요 증상으로 하여 다양한 인지 및 정신 신체적 증상을 일으켜 일상 기능의 저하를 가져오며 감정, 생각, 신체 상태, 그리고 행동 등에 변화를 일으키는 심각한 질환이다. 우울증은 일시적인 우울감과는 다르며 개인적인 약함의 표현이거나 의지로 없앨 수 있는 것이 아니다. 즉, 우울증은 신경전달물질의 불균형 등으로 인해 초래되는 뇌 신경계 질환으로서, 단순한 심리적 증상이 아닌 약을 복용하여야 치료할 수 있는 질환으로 여겨진다.

현재까지 사용되고 있는 항우울제는 대부분이 중추신경계의 시냅스 내에 모노아민(monoamine)계 신경전달물질인 아드레날린, 도파민(dopamine), 노르에피네프린(norepinephrine), 세로토닌(serotonin) 등의 농도를 높여주는 메커니즘 이용하였다. 이는 주로 치료제인 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant, TAC), 모노아민 옥시다제 억제제(monoamine oxidase inhibitor, MAOI) 또는 세로토닌 재흡수 차단제(selective serotonin re-uptake inhibitor, SSRI)의 작용에서 추정된 것이다.

현재 이러한 항우울제들이 효과적으로 사용되고 있지만, 약물에 대한 환자의 민감도에 따른 효력 저하나 일부 부작용 등이 나타나는 경우가 있다. 대표적인 사례로 항우울제인 파록세틴(paroxetine)은 소아와 청소년에게 사용시 자살 시도 및 자해 행위가 2-3배 증가하며, 적대감은 6배가 증가한다. 또한 가장 널리 사용되는 항우울제인 플루옥세틴(fluoxetine)은 위장관 출혈 또는 성기능 장애 등을 유발한다. 그렇기 때문에 기존 항우울제 보다 효과적이며 부작용이 적은 새로운 치료제 개발이 필요한 상황이다.

이에 따라, 목근(Hibiscus syriacus) 추출물을 유효성분으로 함유하는 우울증의 치료용 조성물(한국 공개특허공보 제10-2017-0096586호), 연자육, 황금, 원지, 단삼, 용안육 등의 혼합 생약제 추출물을 유효성분으로 하는 우울증 예방 및 치료 조성물(한국 등록특허공보 제10-1697474호) 등 천연 유래 물질을 이용한 우울증의 치료제가 개발된바 있다. 그러나, 다양한 천연 물질을 이용한 연구가 여전히 필요한 실정이다.

이러한 배경하에, 본 발명자들은 천연 유래 물질을 이용한 우울증 치료제를 개발하고자 예의 노력연구한 결과, 창이자 추출물은 스트레스를 받은 실험동물의 우울행동을 개선시키고, 혈중 세로토닌의 함량, 세로토닌 수용체 및 가바 수용체의 발현량을 증가시키는 우수한 항우울 효과가 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 하나의 목적은 창이자 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 우울증의 예방 또는 치료용 약학 조성을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 조성물을 우울증 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 우울증의 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 하나의 목적은 창이자 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 우울증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 하나의 양태는 창이자 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 우울증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 창이자 추출물 또는 이의 분획물을 단독으로 포함할 수 있고, 또는 당귀, 박하 및 작약으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추출물 또는 분획물을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에서, 창이자 추출물; 또는 창이자 추출물에 당귀 추출물, 박하 추출물 및 작약 추출물이 추가로 포함된 추출물의 혼합물은 스트레스가 가해진 마우스의 우울 행동을 개선시키고, 혈중 세로토닌의 함량 및 가바 수용체의 발현을 증가시키므로, 우울증의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명의 용어, "우울증"은 의욕 저하와 우울감을 주요 증상으로 하여 다양한 인지 및 정신 신체적 증상을 일으켜 일상 기능의 저하를 가져오는 질환을 의미한다. 우울장애는 감정, 생각, 신체 상태, 그리고 행동 등에 변화를 일으키는 심각한 질환이다. 세로토닌, 도파민, 옥시토닌, 가바(GABA), 노르에피네프린 등의 다양한 신경전달물질에 의해 사람의 감정이 조절되는데, 우울증, 공황장애, 강박증 등의 각종 정신과적 신경증을 앓는 환자는 특히 세로토닌의 농도나 활성도가 상대적으로 보통의 일반인들에 비해 낮다는 연구 결과가 발표된 바 있다.

따라서, 세로토닌의 흡수를 억제하여 혈중 세로토닌의 농도를 높이는 메커니즘으로 항우울제의 개발이 이루어지고 있으며, 대표적인 예로 플루옥세틴이 있다. 상기와 같은 플루옥세틴은 세로토닌과 함께 가바의 작용을 증진시켜 글루탐산의 활성을 저해하고 도파민, 노르에피네프린 등 다양한 신경전달물질의 작용을 억제함으로써 우울감, 인지기능 등을 저하하는 기전으로 작용한다.

본 발명의 용어, "창이자"는 국화과 도꼬마리의 열매를 의미하며, 생약명은 'Xanthii Fructus'이다. 도꼬마리는 국화과에 속하는 일년생 초본식물로서, 이의 열매인 창이자는 주로 두통, 치통, 사지동통 등에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 그러나, 창이자의 우울증과 관련한 효과는 전혀 알려진바 없으며, 본 발명자에 의해 최초로 규명되었다.

본 발명의 용어, "당귀"는 산형과 참당귀 뿌리를 건조시킨 것을 의미하며, 생약명은 'Angelica gigas Nakai'이다. 당귀는 가장 흔히 쓰이는 한약재 중의 하나인데, 혈액 순환 불량, 신체 허약, 관절통, 두통, 복통, 어지러움, 변비, 소화 기능 쇠약으로 인해 수척할 때, 타박상, 삔 데, 혈관 질환으로 인해 생긴 내출혈, 혈류 정체, 종창, 동통 등 다양한 용도로 사용될 수 있다. 그러나, 당귀의 우울증과 관련한 효과는 전혀 알려진바 없으며, 본 발명자에 의해 최초로 규명되었다.

본 발명의 용어, "박하"는 통화식물목 꿀풀과의 식물을 의미하며, 학명은 'Mentha arvensis var. piperascens'이다. 박하의 주성분인 멘톨은 도포제, 진통제, 흥분제, 건위제 등으로 약용하고, 치약, 사탕, 잼, 화장품, 담배 등에 향료나 청량제 등 다양한 용도로 사용될 수 있다. 그러나, 박하의 우울증과 관련한 효과는 전혀 알려진바 없으며, 본 발명자에 의해 최초로 규명되었다.

본 발명의 용어, "작약"은 작약속 다년초인 작약의 뿌리를 의미하며, 학명은 'Paeonia lactiflora'이다. 작약은 진통제, 해열제 또는 이뇨제 등 다양한 용도로 사용될 수 있다. 그러나, 작약의 우울증과 관련한 효과는 전혀 알려진바 없으며, 본 발명자에 의해 최초로 규명되었다.

본 발명의 용어, "추출물"은 상기 창이자; 또는 창이자, 당귀, 박하, 작약 또는 이들의 혼합물을 추출 처리하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다.

또한, 상기 추출물은, 상기 각각의 해당 식물의 천연, 잡종 또는 변종 식물로부터 추출될 수 있고, 식물 조직 배양물로부터도 추출이 가능하다.

구체적으로, 본 발명의 조성물은 창이자 추출물을 단독으로 포함할 수 있고, 또는 창이자 추출물에 당귀 추출물, 박하 추출물 및 작약 추출물을 추가로 포함할 수 있다.

보다 구체적으로, 상기 조성물은 창이자 추출물, 당귀 추출물, 박하 추출물 및 작약 추출물을 1.5 내지 5.5 : 1.5 내지 5.5 : 0.1 내지 4 : 0.1 내지 3의 부피비로 포함할 수 있고, 보다 더 구체적으로 2.5 내지 4.5 : 2.5 내지 4.5 : 1 내지 3 : 0.1 내지 2의 부피비로 포함할 수 있고, 가장 구체적으로 3.5 : 3.5 : 3 : 2로 포함할 수 있으나, 우울증의 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타내는 한, 이에 제한되지 않는다.

특히, 상기 창이자 추출물에 당귀 추출물, 박하 추출물 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물의 경우 창이자 추출물 단독에 비하여 우울증의 예방, 개선 또는 치료 효과가 더욱 증대될 수 있다.

본 발명에서, 상기 창이자, 당귀, 박하, 작약 또는 이들의 혼합물을 추출하는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출, 초음파 추출, 환류 추출, 초임계 추출 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.

본 발명에서, 상기 추출물은 초임계 추출에 의해 제조되는 것일 수 있다.

본 발명의 용어, "초임계 추출"(supercritical point extraction)은 초임계 유체를 사용하여, 물질 고유의 임계온도 및 임계압력을 초월한 조건으로 추출하는 추출 방법이다. 물질을 빠른 속도 및 높은 효율로 추출할 수 있는 장점이 있다.

초임계 유체로는 이산화탄소, 물, 에탄(ethane), 에틸렌(ethylene), 프로판(propane) 등이 사용될 수 있으며, 더욱 구체적으로 이산화탄소가 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

구체적으로, 상기 초임계 추출은 330 내지 370기압 및 40 내지 60℃에서 수행될 수 있고, 더욱 구체적으로 350기압 및 50℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한지 않는다.

본 발명의 용어, "분획물"은 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다.

본 발명에서, 상기 분획물을 얻는 분획 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 분획 방법의 비제한적인 예로는, 다양한 용매를 처리하여 수행하는 용매 분획법, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 수행하는 한외여과 분획법, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)를 수행하는 크로마토그래피 분획법, 및 이들의 조합 등이 있다. 구체적으로, 본 발명의 창이자, 당귀, 박하 또는 작약을 추출하여 얻은 추출물에 소정의 용매를 처리하여 상기 추출물로부터 분획물을 얻는 방법을 들 수 있다.

본 발명에서, 상기 분획물을 얻는데 사용되는 분획 용매의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 분획 용매의 비제한적인 예로는 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 등의 극성 용매; 헥산(Hexan), 에틸 아세테이트(Ethyl acetate) 등의 비극성 용매; 또는 이들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 1종 이상 혼합하여 사용될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에서, 상기 조성물은 혈중 세로토닌의 함량, 세로토닌 수용체의 발현 또는 가바 수용체의 발현을 증가시키는 것일 수 있다.

본 발명의 용어, "세로토닌"은 뇌의 시상하부 중추에 존재하는 신경전달물질을 의미하며, 혈중 세로토닌의 농도 감소는 우울증을 야기할 수 있다.

본 발명의 용어, "세로토닌 수용체"는 상기 세로토닌이 작용하는 수용체 단백질을 의미하며, 세로토닌의 활성이 감소하는 경우 우울증이 야기될 수 있는바, 세로토닌 수용체의 발현 또는 활성 감소에 의한 기능 저하는 우울증을 야기할 수 있다.

본 발명의 용어, "가바 수용체"는 신경전달물질인 가바가 작용하는 수용체 단백질을 의미하며, 가바의 활성이 감소하는 경우 우울증이 야기될 수 있는바, 가바 수용체의 발현 또는 활성 감소에 의한 기능 저하는 우울증을 야기할 수 있다.

본 발명의 용어, "예방"은 상기 창이자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하거나; 또는 이에 당귀, 박하 및 작약의 추출물 또는 이의 분획물을 추가로 포함하는 조성물의 투여로 우울증을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 용어, "치료"는 상기 조성물의 투여로 우울증의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 창이자 추출물; 또는 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물의 혼합물을 제조하였고, 상기 추출물 또는 혼합물은 꼬리 매달기 또는 강제 수영에 의해 스트레스를 받은 마우스의 우울 행동을 개선시키고, 나아가 혈중 세로토닌의 함량, 세로토닌 및 가바 수용체의 발현을 증가시킴을 확인하였다(도 1 내지 5).

이는, 상기 추출물 또는 혼합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 우울증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 시사하는 것이다.

본 발명의 약학적 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 창이자 추출물 또는 이의 분획물; 또는 창이자, 당귀, 박하 및 작약으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추출물 또는 분획물을 0.001 내지 80, 구체적으로 0.001 내지 70, 더욱 구체적으로 0.001 내지 60 중량%로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

또한, 상기 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 구체적인 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

또한, 상기 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 사용될 수 있으며, 상기 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제 등이 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 사용될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 사용될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 또는 좌제 등이 사용될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

다른 하나의 양태는 상기 조성물을 우울증 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 우울증의 치료 방법을 제공한다.

이때, 상기 "우울증" 및 "치료"에 대한 설명은 전술한 바와 같다.

본 발명의 용어, "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 상기 약학 조성물을 도입하는 것을 의미한다.

본 발명의 용어, "개체"는 우울증이 발병하였거나, 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.

상기 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 우울증 발생 전, 우울증 발생 즉시 장기간 우울증이 발생한 개체에 투여될 수 있으며, 개체의 우울증 상태에 따라 예방 및 치료를 위해 적절한 시기에 투여될 수 있다.

상기 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여할 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 또한, 단일 또는 다중 투여할 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

또한, 상기 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 구체적인 예로, 상기 약학적 조성물은 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg, 더욱 구체적으로 0.05 내지 200 mg/kg, 가장 구체적으로 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있으나, 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.

또 다른 하나의 양태는 창이자 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 우울증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.

이때, 상기 "창이자", "추출물", "분획물", "우울증" 및 "예방"에 대한 설명은 전술한 바와 같다.

본 발명에서, 상기 식품 조성물은 창이자 추출물 또는 이의 분획물을 단독으로 포함할 수 있고, 또는 당귀, 박하 및 작약으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추출물 또는 분획물을 추가로 포함할 수 있다.

더욱 구체적으로, 상기 조성물은 창이자 추출물, 당귀 추출물, 박하 추출물 및 작약 추출물을 1.5 내지 5.5 : 1.5 내지 5.5 : 0.1 내지 4 : 0.1 내지 3의 부피비로 포함할 수 있고, 보다 더 구체적으로 2.5 내지 4.5 : 2.5 내지 4.5 : 1 내지 3 : 0.1 내지 2의 부피비로 포함할 수 있고, 가장 구체적으로 3.5 : 3.5 : 3 : 2로 포함할 수 있으나, 우울증의 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타내는 한, 이에 제한되지 않는다.

이때, 상기 "당귀", "박하" 및 "작약"에 대한 설명은 전술한 바와 같다.

본 발명의 식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 우울증의 우수한 개선 효과를 기대할 수 있으며, 일반 약품과는 달리 천연물을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있으므로, 우울증의 예방 또는 개선 목적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명의 용어, "개선"은 상기 식품 조성물의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 용어, "식품"은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강기능식품 및 건강식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.

상기 건강기능(성)식품(health functional food)은 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 '기능(성)'은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 상기 건강식품(health food)은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용될 수 있다.

구체적으로, 상기 건강기능식품은 본 발명의 창이자 추출물 또는 이의 분획물; 또는 창이자, 당귀, 박하 및 작약의 추출물 또는 이의 분획물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품 소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.

본 발명의 식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 식품 조성물은 식품으로 인정되는 제형이면 다양한 형태의 제형으로 제한 없이 제조될 수 있다.

또한, 상기 식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.

또한, 상기 식품 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄; 및 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.

또한, 상기 식품 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별하고 적절한 양으로 사용할 수 있다.

창이자 추출물, 또는 이에 당귀 추출물, 박하 추출물 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물은 우울 행동을 개선하고, 혈중 세로토닌, 세로토닌 수용체의 함량 및 가바 수용체 발현을 증가시키므로, 이를 포함하는 본 발명의 조성물은 우울증의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한, 창이자 추출물; 또는 창이자 추출물, 당귀 추출물, 박하 추출물 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물의 우울 행동 개선 효과를 보여주는 그래프이다. 꼬리 매달기 실험(TST)의 결과로서, 꼬리 매달기에 의한 스트레스가 가해진 마우스가 부동 상태를 유지하는 시간(immobility time, 초)을 보여준다. 이때, TST는 화합물 또는 추출물이 투여되지 않은 대조군, Fluoxetine은 플루옥세틴이 투여된 양성대조군을 의미한다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한, 창이자 추출물; 또는 창이자 추출물, 당귀 추출물, 박하 추출물 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물의 우울 행동 개선 효과를 보여주는 그래프이다. 강제 수영 실험(FST)의 결과로서, 강제 수영에 의한 스트레스가 가해진 마우스가 부동 상태를 유지하는 시간(immobility time, 초)을 보여준다. 이때, FST는 화합물 또는 추출물이 투여되지 않은 대조군, Fluoxetine은 플루옥세틴이 투여된 양성대조군을 의미한다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한, 창이자 추출물; 또는 창이자 추출물, 당귀 추출물, 박하 추출물 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물의 혈중 세로토닌(serotonin) 증가 효과를 보여주는 그래프이다. 이때, Control은 화합물 또는 추출물이 투여되지 않은 대조군, Fluoxetine은 플루옥세틴이 투여된 양성대조군을 의미한다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한, 창이자 추출물; 또는 창이자 추출물, 당귀 추출물, 박하 추출물 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물의 세로토닌 수용체(5-HT2C) 단백질 발현 증가 효과를 보여주는 그래프이다. 이때, Control은 화합물 또는 추출물이 투여되지 않은 대조군, Fluoxetine은 플루옥세틴이 투여된 양성대조군을 의미한다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한, 창이자 추출물; 또는 창이자 추출물, 당귀 추출물, 박하 추출물 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물의 가바 수용체(A1) 단백질 발현 증가 효과를 보여주는 그래프이다. 이때, Control은 화합물 또는 추출물이 투여되지 않은 대조군, Fluoxetine은 플루옥세틴이 투여된 양성대조군을 의미한다.

이하 본 발명을 다음의 실시예에 의하여 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.

제조예 1. 창이자 추출물의 제조방법

창이자(Xanthii fructus)를 초임계 추출하여 창이자 추출물을 제조하였다.

구체적으로, 초임계 추출조에 탈취한 창이자의 원물 300g을 넣고, 추출조를 밀봉하였다. 추출조의 온도를 50℃까지 승온하고, 이산화탄소를 고압용 기체 펌프를 이용하여 투입하여 압력을 350기압까지 올렸다. 특히, 추출조의 출구에 부착된 압력조절 밸브를 이용하여 추출물을 방출시키면서 압력과 온도를 350기압, 50℃로 일정하게 유지하였다. 상기 과정으로부터 수득한 추출액을 올리브오일에 녹여 창이자 추출물(수율: 0.003%)을 제조하였다.

제조예 2. 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물의 혼합물의 제조방법

당귀, 박하 또는 작약을 초임계 추출하여 각각의 초임계 추출물을 제조하였다. 구체적으로, 당귀, 박하 또는 작약을 각각 300g 준비하였고, 상기 제조에 1에 따른 방법으로 초임계 추출하였다.

이후, 각각의 초임계 추출물에 대하여, 창이자 추출물 35%(v/v), 당귀 추출물 35%(v/v), 박하 추출물 20%(v/v) 및 작약 추출물 10%(v/v)로 혼합하여 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물의 혼합물(이하, '혼합물'로 명명)을 제조하였다.

실시예 1. 창이자 추출물 및 혼합물의 항우울 효과 확인

실시예 1-1. 스트레스가 유도된 실험동물의 행동 변화 확인

실시예 1-1-1. 꼬리 매달기 실험(Tail Suspension Test; TST)

상기 제조예 1 및 2에서 제조한 창이자 추출물과 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물의 항우울 효과를 확인하기 위하여, 스트레스가 유도된 실험동물의 행동 변화를 확인하였다.

구체적으로, 7주령 수컷 ICR 마우스(㈜오리엔트 바이오 코리아)를 사용하였고, 한국과학기술연구원의 동물실험실 시설에서 7일간 적응시킨 후 실험을 진행하였다. 실험을 위해 스트레스만 주는 스트레스 대조군(Control); 스트레스를 받은 대조군에 시판 항우울제(플루옥세틴; Fluoxetine, 10 mg/kg)를 투여하는 양성대조군; 및 스트레스를 받은 대조군에 창이자 추출물만을 투여하는 실험군 1(12.5, 25 또는 50 mg/kg); 및 스트레스를 받은 대조군에 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물을 투여하는 실험군 2(12.5, 25 또는 50 mg/kg)로 구분하였다.

이후, 꼬리 매달기 실험(Tail Suspension Test; TST)을 수행하였다. 스트레스가 유도된 마우스에 양성대조군인 플루옥세틴(10 mg/kg), 창이자 추출물(12.5, 25 또는 50 ㎎/㎏) 또는 혼합물(12.5, 25 또는 50 ㎎/㎏)을 각각 경구투여한 후, 높이 80cm의 모서리에 접착력이 강한 테이프를 마우스 꼬리 끝 1~2cm를 붙여서 마우스를 매달고, 1시간 후 6분 동안 비디오 레코더를 사용하여 녹화하였다. 녹화된 결과에서 처음 2분간을 제외한 나머지 4분 동안을 기준으로 마우스가 움직임 없이 가만히 있는 부동 상태를 유지하는 시간(immobility time, 초)을 측정하였다.

그 결과, 도 1에서 볼 수 있듯이, 꼬리 매달기 스트레스(TST)를 주는 경우 마우스가 부동 상태를 유지하는 시간이 약 110초 이상으로 현저히 증가하는 것을 확인하였다. 그러나, 양성대조군인 플루옥세틴을 투여하는 경우 부동 상태 유지 시간은 절반 이상 감소하여 약 50초 정도임을 확인하였다.

특히, 창이자 추출물을 투여하는 경우 스트레스에 의해 증가한 부동 상태 시간이 용량 의존적으로 감소하고, 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물을 투여하는 경우에도 부동 상태 시간이 용량 의존적으로 감소하는 것을 확인하였다. 또한, 혼합물 50 mg/kg를 투여하는 경우 양성대조군인 플루옥세틴과 유사한 시간 감소 효과를 나타냄을 확인하였다.

상기 결과를 통해, 창이자 추출물; 및 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물은 스트레스를 받은 마우스의 우울 행동인 부동 상태를 개선시키는 항우울 효과를 나타내며, 시판되는 우울증 치료제인 플루옥세틴과 유사한 정도의 항우울 효과를 나타냄을 알 수 있었다.

실시예 1-1-2. 강제수영 실험(Forced Swimming Test, FST)

나아가, 상기 실시예 1-1-1과 동일한 방법으로 플루옥세틴, 창이자 추출물 또는 혼합물을 마우스에 투여하였고, 강제수영 실험(Forced Swimming Test, FST)을 수행하였다. 높이 50cm 이상의 투명 비이커에 30cm를 물로 채운 뒤, 1시간 후 마우스를 입수시켜 6분 동안 비디오 레코더를 사용하여 녹화하였다. 녹화된 결과에서 처음 2분간을 제외한 나머지 4분 동안을 기준으로 마우스가 움직임 없이 가만히 있는 부동 상태를 유지하는 시간(immobility time, 초)을 측정하였다.

그 결과, 도 2에서 볼 수 있듯이, 강제수영 스트레스(FST)를 주는 경우 마우스가 부동 상태를 유지하는 시간이 약 130초 이상으로 현저히 증가하는 것을 확인하였다. 그러나, 양성대조군인 플루옥세틴을 투여하는 경우 부동 상태 유지 시간은 세 배 이상 감소하여 약 40초 정도임을 확인하였다.

특히, 창이자 추출물을 투여하는 경우 스트레스에 의해 증가한 부동 상태 시간이 용량 의존적으로 감소하고, 그 감소 정도는 약 2배 이상임을 확인하였다. 또한, 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물을 투여하는 경우에도 부동 상태 시간이 용량 의존적으로 감소하고, 그 감소 정도는 약 2배 이상임을 확인하였다.

상기 결과를 통해, 창이자 추출물; 및 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물은 스트레스를 받은 마우스의 우울 행동인 부동 상태를 개선시키는 항우울 효과를 나타내며, 이를 투여하지 않는 경우보다 약 2배 이상의 현저한 항우울 효과를 나타냄을 알 수 있었다.

실시예 1-2. 혈중 세로토닌 양 확인

현재 사용되고 있는 항우울제는 중추 신경계 내 신경전달물질인 세로토닌의 농도를 높여주는 메커니즘을 사용하고 있는바, 상기 제조예 1 및 2에서 제조한 창이자 추출물과 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물의 항우울 효과를 확인하기 위하여, 이를 투여한 실험동물의 혈중 세로토닌 양을 비교하였다.

구체적으로, 마우스에 양성대조군인 플루옥세틴(10 mg/kg), 창이자 추출물(12.5, 25 또는 50 ㎎/㎏) 또는 혼합물(12.5, 25 또는 50 ㎎/㎏)을 각각 경구투여한 후 혈액을 채취하였고, ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay)를 이용하여 상기 혈액의 혈중 내 세로토닌의 양을 측정하였다.

그 결과, 도 3에서 볼 수 있듯이, 플루옥세틴 또는 추출물 등을 투여하지 않은 일반적인 대조군 마우스는 혈중 세로토닌의 양이 약 5 ng/ml 정도임을 확인하였다. 그러나, 양성대조군인 플루옥세틴을 투여하는 경우 혈중 세로토닌의 양은 급격히 증가하여 약 20 ng/ml 정도임을 확인하였다.

특히, 창이자 추출물을 투여하는 경우 혈중 세로토닌의 양이 용량 의존적으로 증가하고, 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물을 투여하는 경우에도 혈중 세로토닌의 양이 용량 의존적으로 증가하는 것을 확인하였다. 나아가, 상기 창이자 추출물 또는 혼합물의 혈중 세로토닌 증가 효과는 양성대조군인 플루옥세틴과 유사하거나 더 우수함을 확인하였다.

상기 결과를 통해, 창이자 추출물; 및 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물은 마우스의 혈중 세로토닌의 양을 증가시켜 항우울 효과를 나타내며, 시판되는 우울증 치료제인 플루옥세틴과 유사하거나 더 우수한 정도의 항우울 효과를 나타냄을 알 수 있었다.

실시예 1-3. 세로토닌 수용체 발현양 확인

현재 사용되고 있는 항우울제는 세로토닌의 농도를 높여줄뿐만 아니라 이의 활성을 증진시키는 메커니즘을 사용하고 있는바, 상기 제조예 1 및 2에서 제조한 창이자 추출물과 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물의 항우울 효과를 확인하기 위하여, 이를 투여한 실험동물의 세로토닌 수용체 발현양을 비교하였다.

구체적으로, 마우스에 양성대조군인 플루옥세틴(10 mg/kg), 창이자 추출물(12.5, 25 또는 50 ㎎/㎏) 또는 혼합물(12.5, 25 또는 50 ㎎/㎏)을 각각 경구투여한 후 뇌조직을 채취하였고, 웨스턴블롯을 통해 세로토닌 수용체인 5-HT2C 수용체 단백질의 발현량을 측정하였다.

그 결과, 도 4에서 볼 수 있듯이, 플루옥세틴 또는 추출물 등을 투여하지 않은 일반적인 대조군 마우스는 세로토닌 수용체의 발현양이 약 0.8 정도임을 확인하였다. 그러나, 양성대조군인 플루옥세틴을 투여하는 경우에는 세로토닌 수용체의 발현양이 증가하여 약 약 1.0 정도임을 확인하였다.

또한, 창이자 추출물을 50 mg/kg 농도로 투여하는 경우 대조군에 비하여 세로토닌 수용체의 발현양이 증가하는 것을 확인하였고, 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물을 투여하는 경우에도 세로토닌 수용체의 발현이 용량 의존적으로 증가하는 것을 확인하였다. 특히, 상기 혼합물을 50 mg/kg 농도로 투여하는 경우 세로토닌 수용체 발현 증가 효과는 양성대조군인 플루옥세틴과 유사한 정도임을 확인하였다.

상기 결과를 통해, 창이자 추출물; 및 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물은 세로토닌 수용체의 발현양을 증가시켜 항우울 효과를 나타내며, 시판되는 우울증 치료제인 플루옥세틴보다도 더 우수한 정도의 항우울 효과를 나타냄을 알 수 있었다.

실시예 1-4. 가바(GABA) 수용체 발현양 확인

현재 사용되고 있는 항우울제는 중추 신경계 내 신경전달물질인 가바의 작용을 증진시키는 메커니즘을 사용하고 있는바, 상기 제조예 1 및 2에서 제조한 창이자 추출물과 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물의 항우울 효과를 확인하기 위하여, 이를 투여한 실험동물에서 가바 수용체의 발현 증가 효과를 비교하였다.

구체적으로, 마우스에 양성대조군인 플루옥세틴(10 mg/kg), 창이자 추출물(12.5, 25 또는 50 ㎎/㎏) 또는 혼합물(12.5, 25 또는 50 ㎎/㎏)을 각각 경구투여한 후 뇌조직을 채취하였고, 웨스턴블롯을 통해 가바 수용체 A1의 단백질 발현량을 측정하였다.

그 결과, 도 5에서 볼 수 있듯이, 플루옥세틴 또는 추출물 등을 투여하지 않은 일반적인 대조군 마우스는 가바 수용체의 발현양이 약 0.5 정도임을 확인하였다. 다만, 양성대조군인 플루옥세틴을 투여하는 경우에도 가바 수용체의 발현양이 증가하지 않음을 확인하였다.

반면, 창이자 추출물을 투여하는 경우 가바 수용체의 발현양이 용량 의존적으로 증가하고, 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물을 투여하는 경우에도 가바 수용체의 발현이 용량 의존적으로 증가하는 것을 확인하였다. 특히, 상기 창이자 추출물 또는 혼합물의 가바 수용체 발현양 증가 효과는 양성대조군인 플루옥세틴보다 현저히 우수함을 확인하였다.

상기 결과를 통해, 창이자 추출물; 및 창이자, 당귀, 박하 및 작약 추출물이 혼합된 혼합물은 가바 수용체의 발현양을 증가시켜 항우울 효과를 나타내며, 시판되는 우울증 치료제인 플루옥세틴보다도 더 우수한 정도의 항우울 효과를 나타냄을 알 수 있었다.

이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

창이자 초임계 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 우울증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 당귀, 박하 및 작약으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추출물 또는 분획물을 추가로 포함하는 것인, 약학 조성물.
제2항에 있어서, 상기 조성물은 창이자 추출물, 당귀 추출물, 박하 추출물 및 작약 추출물을 2.5 내지 4.5 : 2.5 내지 4.5 : 1 내지 3 : 0.1 내지 2의 부피비로 포함하는 것인, 약학 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 상기 초임계 추출은 330 내지 370기압 및 40 내지 60℃에서 수행되는 것인, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 초임계 추출은 350기압 및 50℃에서 수행되는 것인, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 혈중 세로토닌의 함량, 세로토닌 수용체의 발현 또는 가바(GABA) 수용체의 발현을 증가시키는 것인, 약학 조성물.
창이자 초임계 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 우울증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
제8항에 있어서, 상기 조성물은 당귀, 박하 및 작약으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추출물 또는 분획물을 추가로 포함하는 것인, 식품 조성물.
제9항에 있어서, 상기 조성물은 창이자 추출물, 당귀 추출물, 박하 추출물 및 작약 추출물을 2.5 내지 4.5 : 2.5 내지 4.5 : 1 내지 3 : 0.1 내지 2의 부피비로 포함하는 것인, 식품 조성물.