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KR102436875B1 - Pi3 키나아제 억제제 및 bcl-2 억제제를 포함하는 조성물 - Google Patents

Pi3 키나아제 억제제 및 bcl-2 억제제를 포함하는 조성물 Download PDF

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KR102436875B1
KR102436875B1 KR1020207012297A KR20207012297A KR102436875B1 KR 102436875 B1 KR102436875 B1 KR 102436875B1 KR 1020207012297 A KR1020207012297 A KR 1020207012297A KR 20207012297 A KR20207012297 A KR 20207012297A KR 102436875 B1 KR102436875 B1 KR 102436875B1
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South Korea
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lymphoma
inhibitor
bcl
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treatment
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왕승호
김백경
전병욱
이보람
손미권
최연서
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주식회사 보령
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Abstract

본 발명은 PI3 키나아제 억제제, 및 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제를 포함하는 림프종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 조성물을 이용한 림프종 치료 방법 및 림프종 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 PI3 키나아제 억제제는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이며, 상기 조성물은 PI3 키나아제 억제제와 Bcl-2 억제제를 병용함으로써, 이들의 병용에 따른 상승 보완 효과로 인하여 림프종의 예방 및 치료에 우수한 효과를 나타낸다.

Description

PI3 키나아제 억제제 및 BCL-2 억제제를 포함하는 조성물
본 발명은 PI3 키나아제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 림프종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
c-Myc 및 Blc-2의 동시 재배열에 의한 더블 히트(double hit) 림프종뿐만 아니라 c-Myc 및 Bcl-2의 동시 과발현을 갖는 이중 발현체(double expressor)는 표준 R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine 및 prednisone) 요법에서 결과가 매우 낮고 임상 과정에서의 짧은 생존을 특징으로 한다. 그러나, 표준 화학 요법 이후에는 다른 치료법이 없다.
따라서, 보다 집중적인 처방이 사용되거나 다른 약물 조합이 사용될 수 있다. Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) 억제제인 베네토클락스(Venetoclax) 단일 요법에 대한 1상 임상시험은 재발성/난치성 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 환자에서 불충분한 결과를 나타냈다 (CR:4/34 (12%), PR:2/32(6%)). 이와 같은 결과에 대한 한가지 이유는, 베네토클락스가 Bcl-2만을 표적으로 하므로, 종양에서의 c-Myc 활성을 함께 억제하지 못하기 때문이다. 또한, Blc-2 표적화 전략은 Mcl-1과 같은 항-세포 사멸 단백질에 대한 활성을 보장하지 않는다. Mcl-1의 수준은 베네토클락스에 대한 1차 및 2차 내성 모두와 관련이 있기 때문에, Mcl-1 표적화 전략은 임상 환경에서 베네토클락스의 효능을 강화시키는 주된 치료법이 될 수 있다.
한편, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3 kinase; PI3K)는 단백질 대신 지질 분자를 인산화하는 지질 키나아제(lipid kinase)이며, 세포생존(cell survival), 신호전달(signal transduction), 세포막 투과조절(control of membrane trafficking)등에서 중요한 역할을 한다. 이들 조절에 문제가 생기면, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 등이 발생한다.
암의 발병을 개시 또는 촉진시키는 개별적 또는 종합적으로 작용할 수 있는 다양한 원인 인자에 기인하여 암은 전 세계적으로 건강에 위협이 될 수 있다. 따라서, 암을 예방 및 치료의 향상을 위하여 보다 효과적인 접근법 특히 병용 접근법의 개발이 중요하다.
국제 특허공개공보 WO 2016/204429호
본 발명의 목적은 PI3 키나아제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 림프종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PI3 키나아제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 를 포함하는 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 인간을 포함한 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 림프종을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 PI3 키나아제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 조성물의 림프종 예방 또는 치료를 위한 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 PI3 키나아제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 조성물의 림프종 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제의 유효량과 함께 투여되는 것인, PI3 키나아제 억제제를 포함하는 림프종 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 PI3 키나아제 억제제, 및 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제를 유효성분으로 포함하는 림프종의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 PI3 키나아제 억제제, 및 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제를 포함하는 림프종의 예방 또는 치료용 조성물을 개발하였으며, 상기 림프종의 예방 또는 치료용 조성물은 PI3 키나아제 억제제와 Bcl-2 억제제를 병용함으로써, 이들의 병용에 따른 상승 보완 효과로 인하여 림프종의 예방 및 치료 활성이 현저해짐을 확인하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
림프종의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 PI3 키나아제 억제제, 및 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제를 포함하는 림프종의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 PI3 키나아제 억제제와 Bcl-2 억제제의 함량비는 0.001:1 내지 20:1 일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다:
[화학식 1]
Figure 112020043437782-pct00001
화학식 1에 있어서,
R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
R2는 페닐기 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기; 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
본 발명에서 작용기의 “탄소수 x”의 표시에서 x는 탄소의 개수를 나타내고, 탄소수 x 내지 y는 탄소수가 x 이상 y 이하를 갖는 작용기를 의미하는 것으로 한다.
본 발명에서, 용어 「알킬기」는 직쇄(linear) 포화탄화수소기 또는 분지쇄(branched) 포화탄화수소기를 의미하며, 이때 알킬기는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸 또는 펜틸 등을 포함한다.
본 발명에서 용어 「치환기로 치환」은, 수소원자가 비-수소원자인 치환기로 대체된 것이다. 이때, 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 또한, 명시적으로 "비치환된"이라고 기재되지 않는 한, 모든 작용기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에서 용어 「할로겐」은 할로겐족 원소를 나타내며, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I를 포함한다.
또 하나의 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 것인 림프종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이다:
[화학식 2]
Figure 112020043437782-pct00002
화학식 2에 있어서, R1 내지 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 상기 R1은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다.
또 하나의 구현예에 있어서, 상기 R1은 메틸기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, R2는 페닐기 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기; 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 R2는 페닐기이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 있어서, R3는 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 있어서, R3는 할로겐기이다.
하나의 구현예에 있어서, 상기 R3는 염소이다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, R4는 수소; 또는 할로겐기이다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, R4은 할로겐기이다.
또 하나의 구현예에 있어서, 상기 R4은 염소이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 (4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin -3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one), 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다. 더욱 구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 ((S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one)이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 예컨대, 국제 특허공개공보 WO 2016/204429호에 개시된 제법에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 본 발명에서 용어 「염」이란, 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 의미하고, 약학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산 또는, 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 또는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 「수화물」이란, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 물이 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 것으로, 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 것을 의미한다. 구체적으로는, 상기 수화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1목, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 「용매화물」은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 용매가 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 것으로, 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 것을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다. 구체적으로는, 상기 용매화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1목, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 PI3 키나아제에 대하여 선택적으로 억제할 수 있다. 본 발명에 있어서, Bcl-2는 세포 사멸을 조절하는 단백질로, 프로-에이포토시스(pro-apoptosis)를 유도하고, 안티-에이포토시스(anti-apoptosis)를 억제하여 세포 사멸을 조절한다. 본 발명에 있어서, Bcl-2 억제제는 상기 Bcl-2의 활성을 발현 저해 등을 통하여 억제시키는 물질을 의미한다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, Bcl-2 억제제는 베네토클락스(Venetoclax) 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
Bcl-2 억제제인 베네토클락스는, 단백질 Bcl-2의 기능을 차단하도록 설계된 BH3-모방 약물이며, 제3상 임상 시험에서 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 전신 홍반 루푸스, 광범위 거대 B-세포 림프종, 급성 골수세포 백혈병, 및 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 것이다. 베네토클락스는 4-(4-[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸피페라진-1-일)-N-(3-나이트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐설폰일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아마이드의 IUPAC 명칭을 가진 유리염기이다.
본 발명의 약학적 조성물은 전술한 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물과 Bcl-2 억제제를 병용함으로써, 이들의 병용에 따른 상승 보완 효과로 인하여 림프종의 예방 및 치료 활성이 현저해진다.
본 발명의 약학적 조성물은 림프계 종양 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다. 상기 림프계 종양은 예를 들어, 비호지킨림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 엡스타인바 관련 림프종(Epstein-Barr related lymphoma), 호지킨림프종, 림프구성 백혈병(lymphoblastic leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 조성물은 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용일 수 있으며, 상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여용일수 있으며, 비경구용 제제의 비제한적인 예로는, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며, 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 약 0.1 내지 10,000 mg/kg의 범위일 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여되거나 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 2종의 별개의 제제를 포함하는 것일 수 있으며, 1개의 제제로 구성될 수도 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 비경구 또는 경구 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제는 비경구 또는 경구 투여될 수 있으며, 바람직하게는 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수도 있다.
림프종을 예방 또는 치료하는 방법
본 발명은 PI3 키나아제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 인간을 포함하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 림프종을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 림프종을 예방 또는 치료하는 방법에서 상기 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 상기 약학적 조성물의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물과 동일할 수 있다.
인간을 포함하는 포유류는, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트, 마우스 등의 포유류를 포함한다.
본 발명에서 용어 「치료학적으로 유효한 양」이란, 림프종의 치료에 유효한 양으로, 예컨대 치료하고자 하는 대상에게 투여되는 조성물의 양으로, 림프종의 발생 또는 재발을 예방하거나, 증상을 완화시키거나, 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저해시키거나, 전이를 예방하거나, 진행 속도를 감소시키거나, 상태를 경감 또는 일시적 완화시키거나, 예후를 개선시키는 조성물의 양을 모두 포함할 수 있다. 즉, 상기 치료학적 유효한 양은 상기 조성물에 의해 림프종의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 용량을 포괄하는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 예방 또는 치료 방법은 상기 PI3 키나아제 억제제로 작용하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물과 Bcl-2 억제제를 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 치료 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물과 함께 시너지 효과 또는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.
림프종 예방 또는 치료를 위한 용도
본 발명은 PI3 키나아제 억제제 및 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제를 포함하는 조성물의 림프종 예방 또는 치료를 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 림프종 예방 또는 치료를 위한 용도에서 상기 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 상기 약학적 조성물의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물과 동일할 수 있다.
림프종 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도
본 발명은 PI3 키나아제 억제제 및 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제를 포함하는 조성물의 림프종 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 림프종 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도에서 상기 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 상기 약학적 조성물의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물과 동일할 수 있다.
약제의 제조를 위한 본 발명의 조성물은 허용되는 담체 등을 혼합할 수 있으며, 다른 작용제들을 추가로 더 포함할 수도 있다.
림프종 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제의 유효량과 함께 투여되는 것인, PI3 키나아제 억제제를 포함하는 림프종 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 Bcl-2 억제제는 PI3 키나아제 억제제와 동시에 투여되거나, 개별적으로 각각 투여될 수 있고, 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
[화학식 1]
Figure 112020043437782-pct00003
화학식 1에 있어서,
R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
R2는 페닐기 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기; 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, Bcl-2 억제제는 베네토클락스(Venetoclax) 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
Bcl-2 억제제인 베네토클락스는, 단백질 Bcl-2의 기능을 차단하도록 설계된 BH3-모방 약물이며, 제3상 임상 시험에서 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 전신 홍반 루푸스, 광범위 거대 B-세포 림프종, 급성 골수세포 백혈병, 및 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 것이다. 베네토클락스는 4-(4-[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸피페라진-1-일)-N-(3-나이트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐설폰일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아마이드의 IUPAC 명칭을 가진 유리염기이다.
본 발명의 림프종 예방 또는 치료를 위한 용도에서 상기 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 상기 약학적 조성물의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물과 동일할 수 있다.
림프종의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 조성물
본 발명은 PI3 키나아제 억제제, 및 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제를 유효성분으로 포함하는 림프종의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
[화학식 1]
Figure 112020043437782-pct00004
화학식 1에 있어서,
R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
R2는 페닐기 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기; 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, Bcl-2 억제제는 베네토클락스(Venetoclax) 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 림프종 예방 또는 치료를 위한 용도에서 상기 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 상기 약학적 조성물의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물과 동일할 수 있다.
본 발명의 조성물, 치료 방법 및 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 조성물은 화학식 1의 화합물을 단독으로 투여한 경우와 비교하여, 림프계 종양의 예방 또는 치료 활성이 우수하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 림프계 종양의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 적용될 수 있다.
도 1은 SU-DHL-6 세포주에서 화학식 1의 화합물에 의한 카스파아제 3 발현 억제를 확인한 것이다.
도 2는 SU-DHL-6 세포주에서 화학식 1의 화합물에 의한 세포주기 분포를 확인한 것이다.
도 3은 DOHH-2 세포주에서 화학식 1의 화합물에 의한 세포주기 분포를 확인한 것이다.
도 4는 SU-DHL-4 세포주, SU-DHL-6 세포주 및 DOHH-2 세포주에서 화학식 1의 화합물의 농도에 따른 c-Myc 발현 억제 활성을 확인한 것이다.
도 5의 a는 SU-DHL-4 세포주에서 화학식 1의 화합물, 이델랄리십, TGR-1202 및 NU-7441의 c-Myc 발현 억제 활성을 확인한 것이고, b는 및 SU-DHL-6 세포주에서 화학식 1의 화합물, 베네토클락스, 이델랄리십 및 이브루티닙의 c-Myc 발현 억제 활성을 확인한 것이다.
도 6은 SU-DHL-4 세포주, SU-DHL-6 세포주 및 DOHH-2 세포주에서 화학식 1의 화합물의 농도에 따른 Mcl-1 억제 활성을 확인한 것이다.
도 7은 SU-DHL-4 세포주에서 화학식 1의 화합물의 c-Myc 및 포스포-GSK3β의 발현 억제 활성을 확인한 것이다.
도 8은 DOHH-2 세포주에서 화학식 1의 화합물의 c-Myc 발현 억제 활성을 확인한 것이다.
도 9는 SU-DHL-4 세포주 및 DOHH-2 세포주에 베네토클락스를 일시적으로 처리하였을때의 Mcl-1 발현 유도 활성을 확인한 것이다.
도 10은 SU-DHL-6 세포주에서 베네토클락스를 만성적으로 처리하였을 때의 Mcl-1 발현 유도 활성을 확인한 것이다.
도 11은 내성 또는 비내성 SU-DHL-6 세포주에서 베네토클락스의 세포의 성장 저해 활성을 확인한 것이다.
도 12은 SU-DHL-4 세포주 및 SU-DHL-6 세포주에서 화학식 1의 화합물, 베네토클락스, 이델랄리십, 이브루티닙 단일 처리, 및 화학식 1의 화합물, 이델랄리십 및 이브루티닙중 선택된 어느 하나와 베네토클락스의 병용 처리하였을 때의 Mcl-1 alc c-Myc 발현을 확인한 것이다.
도 13는 DOHH2 제노그래프트 마우스의 종양 조직에 화학식 1의 화합물을 처리하였을 때의 c-Myc 발현을 확인한 것이다.
도 14는 DOHH2 제노그래프트 마우스에 화학식 1의 화합물, 베네토클락스, 그리고 화학식 1의 화합물 및 베네토클락스의 조합을 투여하였을 때의 종양 크기의 변화를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온의 제조
상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 (4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin -3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one)은 국제 공개특허공보 WO2016/204429의 실시예 10에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 1. 화학식 1의 화합물의 작용 기전 확인
화학식 1의 PI3 키나아제 억제제로, 제조예 1에 따른 -((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온을 사용하여 화학식 1의 화합물의 작용기전을 확인하였다.
실시예 1-1: 카스파아제 3 활성 확인
미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 세포인 SU-DHL-6 세포주에 화학식 1의 화합물을 처리하여 카스파아제 3(caspase 3) 활성을 확인하였다.
화학식 1의 화합물의 카스파아제 활성은 디메틸 설폭시드(dimethyl sulfoxide, DMSO), 이델랄리십(idelalisib), TGR-1202, NU-7441과 함께 측정하였으며, 그 결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물이 카스파아제 3을 유효하게 억제함을 알 수 있다.
실시예 1-2: 세포주기 정지 확인
DLBCL 세포인 SU-DHL-6 세포주 및 DOHH-2 세포주에 화학식 1의 화합물을 농도별로 처리하여 세포주기 정지(cell cycle arrest)를 확인하였으며, 그 결과는 도 2 및 도 3에 나타내었다.
도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 농도가 증가할수록 DLBCL 세포의 세포주기가 정지되는 것을 확인할 수 있다.
실시예 2. 화학식 1의 화합물의 분자 타겟 확인
DLBCL 세포인 SU-DHL-4 세포주, SU-DHL-6 세포주 및 DOHH-2 세포주에 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 다른 PI3 키나아제 억제제인 이델랄리십, TGR-1012 및 NU-7441, 그리고 Bcl-2 억제제인 베네토클락스(Venetoclax)와 브루톤 티로신 키니아제(Bruton's Tyrosine Kinase, BTK) 억제제인 이브루티닙(Ibrutinib)를 각각 처리하여 분자 타겟을 확인하였으며, 그 결과는 도 4 내지 6에 나타내었다.
도 4 내지 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물이 농도 의존적으로 c-Myc 및 Mcl-1을 억제시키는 것을 확인할 수 있으며, 반면 다른 PI3 키나아제 억제제 및 Bcl-2 억제제 각각은 c-Myc 및 Mcl-1을 충분히 억제하지 못함을 알 수 있다.
실시예 3. 화학식 1의 화합물에 의한 c-Myc 단백질의 분해 확인
DLBCL 세포인 SU-DHL-4 세포주에 사이클로헥시미드(Cycloheximide, CHX)를 처리하고, 일부 세포에만 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온을 처리하여 시간에 따른 c-Myc 및 포스포-GSK3β의 발현을 확인하였으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
또한, DLBCL 세포인 DOHH-2 세포주에 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온; 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 및 사이클로헥시미드; 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 사이클로헥시미드 및 프로테아좀 억제제인 MG132을 각각 처리하여 c-Myc의 발현을 확인하였으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물이 c-Myc의 발현을 효과적으로 억제함을 확인할 수 있다.
비교예 1. Bcl-2 억제제에 의한 Mcl-1 유도 확인
DLBCL 세포인 SU-DHL-4 세포주 및 DOHH-2 세포주에 Bcl-2 억제제인 베네토클락스를 18시간 동안 일시적 처리(transient treatment)하여 Mcl-1의 발현을 확인하였으며, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
또한, DLBCL 세포인 SU-DHL-6 세포주에 베네토클락스를 1달동안 만성적 처리(chronic treatment)하여 Mcl-1의 발현을 확인하였으며, 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 9에 나타낸 바와 같이, Bcl-2 억제제를 일시적으로 처리할 경우 Mcl-1의 발현을 농도의존적으로 증가시켰으며, 도 10에 나타낸 바와 같이, Bcl-2 억제제를 만성적으로 처리할 경우에도 Mcl-1의 발현이 크게 증가함을 확인할 수 있다.
비교예 2. Bcl-2 억제제의 내성 확인
내성 또는 비내성 SU-DHL-6 세포주에 Bcl-2 억제제인 베네토클락스를 처리하여, Bcl-2 억제제의 세포의 성장 저해 활성을 확인하였으며, 그 결과를 도 11에 나타내었다.
도 11에 나타낸 바와 같이, Bcl-2 억제제는 내성 SU-DHL-6 세포에는 성장 저해 효과가 크게 감소하는 것을 확인할 수 있다.
실시예 4. 화학식 1의 화합물 및 Bcl-2 억제제의 시너지 효과 확인
화학식 1의 PI3 키나아제 억제제로 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온을 사용하고, Bcl-2 억제제로 베네토클락스를 사용하여 화학식 1의 화합물 및 Bcl-2 억제제의 시너지 효과를 확인하였다.
실시예 4-1: CI 값 확인
DLBCL 세포인 SU-DHL-6 세포주, DOHH-2 세포주, U2932 세포주 및 CLI-LY3 세포주에 화학식 1의 화합물 및 Bcl-2 억제제인 베네토클락스를 처리하고, 하기 식 1에 따라 세포의 성장 저해 정도(CI)를 측정하였다.
[식 1]
Figure 112020043437782-pct00005
상기 식 1은 초우-탈랄레이 식(Chou-Talalay equation)으로서, a는 화학식 1의 화합물 및 베네토클락스를 병용 투여 시 GIx 값이고, b는 화학식 1의 화합물 단독 투여 시 GIx 값이며, c는 베네토클락스 단독 투여 시 GIx 값을 나타낸다.
상기 GIx 값은 세포성장을 x %저해하는 농도로서, 예를 들면 GI50은 세포성장을 50% 저해시키는 농도를 의미한다.
상기 초우-탈랄레이 식(Chou-Talalay equation)에 따라 CI 값이 1보다 작으면 상승적(synergism), 1이면 상가적(additive), 1보다 크면 길항적(antagonism)으로 해석하였다.
그 결과는 아래 표 1 과 같다.
[표 1]
Figure 112020043437782-pct00006
상기 표에서 Isobologram은 각각의 단독 약물 처리 시 세포 성장 저해도(%) 와 병용 처리 시의 세포 성장 저해도(%)를 비교한 표로서, 예를 들면 DOHH-2 Isobologram 50인 경우 화학식 1의 화합물 처리 시의 GI50, 베네토클락스 처리 시 GI50 및 두 약물의 병용 처리 시의 GI50 값을 측정하여 상기 초우-탈랄레이 식(Chou-Talalay equation)에 대입하였을 때 산출된 값이 0.35로 나타났고, 이를 통해 두 약물 (화학식 1의 화합물과 베네토클락스)의 병용 처리가 상승적임을 확인할 수 있다.
실시예 4-2: 분자적 작용기전 확인
DLBCL 세포인 SU-DHL-4 세포주 및 SU-DHL-6 세포주에 아래 표 2의 그룹의 시험물질을 처리하여 Mcl-1 및 c-Myc의 발현을 확인하였으며, 그 결과를 도 12에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112020043437782-pct00007
이때, 상기 표 2에 나타낸 실험 물질의 농도는 다음과 같다.
-화학식 1의 화합물: 0.1 μM
-이델랄리십: 0.1 μM
-이브루티닙: 0.1 μM
-베네토클락스: SU-DHL-4 : 0.01 μM, SU-DHL-6 : 0.02 μM
도 12에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물에 의하여 Mcl-1 및 c-Myc의 발현이 크게 억제됨을 확인할 수 있으며, 화학식 1의 화합물과 Bcl-2 억제제의 조합에 의하여 Mcl-1 및 c-Myc의 발현이 더욱 효과적으로 억제됨을 확인할 수 있다.
실시예 5. 종양 조직에서의 c-Myc 감소 확인
화학식 1의 PI3 키나아제 억제제로 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온을 사용하고, Bcl-2 억제제로 베네토클락스를 사용하여 화학식 1의 화합물 및 Bcl-2 억제제의 시너지 효과를 확인하였다.
실시예 5-1: 화학식 1 화합물의 종양 조직에서의 c-Myc 억제 활성 확인
DOHH2 제노그래프트 마우스의 종양 조직에 화학식 1의 화합물을 처리한 후 c-Myc의 발현을 확인하였으며, 그 결과를 도 13에 나타내었다.
도 13에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물을 투여할 경우 시간에 따라 c-Myc의 발현이 크게 감소함을 알 수 있다.
실시예 5-2: 제노그래프트 마우스에서의 종양 성장 억제 활성 확인
DOHH2 제노그래프트 마우스에 화학식 1의 화합물, Bcl-2 억제제인 베네토클락스 및 화학식 1의 화합물과 베네토클락스의 조합을 투여하고, 종양의 크기 변화를 관찰하였으며, 그 결과를 도 14에 나타내었다.
도 14에서 확인할 수 있는 바와 같이, 화학식 1의 화합물과 Bcl-2 억제제의 조합에 의하여 종양의 성장 억제에 시너지 효과가 발생함을 알 수 있다.
상기 실험 결과를 통하여, 화학식 1로 표시되는 화합물인 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온과 Bcl-2 억제제의 병용 투여가 림프계 종양 치료에 시너지 효과를 가지는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 림프계 종양의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 적용될 수 있으며, 본 발명에 따른 치료방법 또한 림프계 종양의 예방 또는 치료에 효과적으로 적용될 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명은 PI3 키나아제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 림프종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 조성물은 화학식 1의 화합물을 단독으로 투여한 경우와 비교하여, 림프계 종양의 예방 또는 치료 활성이 우수하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 림프계 종양의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 적용될 수 있다.

Claims (18)

  1. PI3 키나아제 억제제, 및 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제를 포함하는 림프종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로,
    상기 PI3 키나아제 억제제는 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
    상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스(Venetoclax)인 것인,
    림프종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 PI3 키나아제는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 림프종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 림프종은 비호지킨림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 엡스타인바 관련 림프종(Epstein-Barr related lymphoma), 호지킨림프종, 림프구성 백혈병(lymphoblastic leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 및 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 림프종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 경구 투여용인 것인 림프종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서,
    상기 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제는 PI3 키나아제 억제제와 동시에 투여되거나, 개별적으로 각각 투여되는 것인, 림프종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. PI3 키나아제 억제제, 및 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제를 유효성분으로 포함하는 림프종의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물로,
    상기 PI3 키나아제 억제제는 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
    상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스(Venetoclax)인 것인,
    림프종의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
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