KR102410733B1

KR102410733B1 - 헌팅틴 단백질을 영상화하기 위한 프로브

Info

Publication number: KR102410733B1
Application number: KR1020177007881A
Authority: KR
Inventors: 셀리아 도밍게즈; 존 휘트약; 조나단 바드; 알렉스 키셀료프; 크리스토퍼 존 브라운; 마이클 에드워드 프라임; 피터 데이비드 존슨; 다니엘 클락-프류
Original assignee: 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드
Priority date: 2014-08-29
Filing date: 2015-08-28
Publication date: 2022-06-20
Also published as: EA039923B1; CA2959533A1; US20210380608A1; IL250802A0; PT3197277T; EP3197277A4; CN107105667B; SG11201701592SA; EP3197277B1; JP2017529340A; SI3197277T1; ES2905095T3; JP6754353B2; US11851446B2; AU2015308769A1; MX2017002702A; CN107105667A; WO2016033440A1; PL3197277T3; AU2019283999A1

Abstract

식 I의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 영상화제, 및 그것의 사용 방법이 제공된다.

Description

헌팅틴 단백질을 영상화하기 위한 프로브{PROBES FOR IMAGING HUNTINGTIN PROTEIN}

본 출원은 2014년 8월 29일자 제출된 미국 임시출원 제62/043,590호의 우선권을 주장하며, 이것은 모든 취지에서 여기 참고로 포함된다.

양전자 방출 단층촬영(PET) 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)과 같은 분자 영상화 접근법의 발전은 전임상 및 임상 상황에서 신체 전반적인 분자 및 세포 메커니즘의 측정을 가능하게 했다. 이러한 측정은 치료 반응의 평가를 위한 광범위한 진단 유틸리티 및 그것의 사용을 가지며, 약물 개발을 보조하기 위해 빠르게 확장중이다. 고-해상도 분자 영상화 기술의 최근 도입은 건강관리에 있어서 혁신적인 패러다임 전환을 잠재적으로 가져오며 임상 증례를 혁신할 주요한 돌파구로서 많은 전문가들에 의해 고려된다.

PET는 대상에게 양전자-방출 방사성핵종 트레이서를 투여한 후 신체에서 양전자 방출(소멸) 사건을 검출하는 것을 수반한다. 방사성핵종 트레이서는 전형적으로 일종 이상의 양전자-방출 방사성핵종이 통합된 표적화 분자로 이루어진다.

양전자-방출 방사성핵종으로 표지된 많은 새로운 분자 프로브 및 관련된 PET 영상화 분석이 암, 심장병 및 신경학적 장애와 같은 질환과 관련된 다양한 세포외 및 세포내 분자 및 과정을 표적화, 검출, 시각화 및 정량하기 위해서 개발중이다. 예를 들어, 아릴벤조티아졸, 스틸벤, 이미다조피리딘, 피리딜벤조티아졸, 피리딜벤족사졸 및 피리딜벤조푸란을 포함하여, 알츠하이머병(AD)을 가진 환자에서 아밀로이드β(Aβ) 플라크를 영상화하기 위한 몇 종의 제제가 합성되고 평가되었다(Swahn et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(2010) 1976-1980). 또한, AD를 가진 환자에서, 과인산화된 tau 단백질로 이루어진, 신경섬유 엉킴(NFT)을 영상화하기 위한 제제로서 스티릴벤즈이미다졸(SBIM) 유도체가 개발되었다. 재조합 tau 및 아밀로이드 β₁ _-42(Aβ₁ _-42) 응집체를 사용한 결합 실험에서 4-[(E)-2-(6-요도-1H-벤즈이미다졸-2-일)에텐일]-N,N-디메틸아닐린(SBIM-3)은 Aβ₁ _-42 응집체보다 tau 응집체에 대해 더 높은 친화성을 나타냈다(K_d 값의 비율이 2.73이었다). 시험관내 오토라디오그래피 및 형광 염색에서 [¹²⁵I]SBIM-3(또는 SBIM-3)은 AD 뇌 조직의 절편에서 NFT와 결합했다. 정상 마우스를 사용한 생체분포 실험에서 모든 [¹²⁵I]SBIM 유도체는 높은 초기 흡수(주사 2분 후에 3.20-4.11% ID/g) 및 뇌로부터 빠른 클리어런스(주사 60분 후 0.12-0.33% ID/g)를 나타냈다(Matsumura et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 21(2013) 3356-3362).

헌팅턴병(HD)은 운동, 인지 및 정신적 결손뿐만 아니라 선조체 및 피질에서 시작해서 다른 피질하부 뇌 영역으로 확장되는 뇌 위축 및 신경변성을 특징으로 하는 유전되는 진행성 신경변성 장애이다. 그것은 확장된 CAG 반복부가 암화된된 단백질에서 폴리글루타민(polyQ)의 긴 신축부를 가져오는 돌연변이에 의해 야기되는 신경변성 질환의 패밀리에 속한다. 이 패밀리는 또한 치상핵적핵담창구시상하핵위축증(DRPLA), 구척수근위축증(SBMA) 및 척수소뇌실조증(SCAs)을 포함한다. 이들의 polyQ 반복부와 별도로 수반되는 단백질은 관련이 없으며, 이들은 모두 중추신경계 및 주변 조직에서 널리 발현되고, 신경변성의 특징적인 패턴을 가져온다. HD에서는 선조체의 γ-아미노부티르산-방출 돌기-돌출 뉴런의 선택적 신경변성이 우세하지만, 많은 다른 뇌 영역에서 뉴런의 손실이 또한 보고되었다. 침범되지 않은 집단에서 HD 단백질 헌팅틴(HTT 단백질)을 암호화하는 IT₁₅ 유전자에서 CAG 반복부의 수는 6에서 35까지 변한다; 36개 이상의 반복부는 HD 대립형질을 정의한다. CAG 확장의 길이는 질환 개시 연령과 역으로 상관되며, 소아 개시의 경우 60개를 초과하는 반복부의 확장을 특징으로 한다. HD는 세계적으로 100,000명당 5-10건의 사례의 유병률을 가지며, 가장 흔한 유전성 신경변성 장애이다. HTT 단백질은 아미노 말단에 다형성 글루타민/프롤린-부화 도메인을 함유하는 348-kDa 멀티도메인 단백질이다. 더 긴 polyQ 도메인은 단백질에 입체구조적 변화를 유도하는 것으로 보이는데, 이것은 그것이 세포내 응집체를 형성하도록 하며, 대부분의 경우 핵 포함체로서 나타난다. 그러나, 응집체는 또한 핵 외부에 형성될 수 있다. HTT 단백질은 뉴런의 핵, 세포체, 수지상체 및 신경 말단에 존재하며, 또한 골지 장치, 소포체 및 미토콘드리아를 포함하는 다수의 세포기관과 관련된다.

몇몇 임상 시험은 임상적으로 진단된 HD에서 증상을 완화하거나 감소시키고 진행을 지연시키기 위한 수단을 조사중이다. 다른 의학적 상태와 마찬가지로 치료는 질환의 최초 징후시나 그 전에 이상적으로 개시될 수 있다. 전-HD에 대한 임상 시험 설계에는 적어도 두 가지의 중요한 과제가 있다: 임상 시험 과정에 걸쳐서 측정가능한 변화를 나타낼 수 있는 참가자의 선택, 및 개입에 민감하며 전-HD의 자연적인 이력에 걸쳐서 변동을 증명할 수 있는 성과 측정의 개발. 예방적 임상 시험에서 이들 및 다른 과제를 충족시키기 위해 매우 이른 질환의 지시제가 요구된다.

HD의 병인에서 HTT 단백질의 응집된 형태의 축적의 중심적인 역할의 측면에서, PET를 사용한 살아있는 대상에서의 분자 영상화를 위하여, 높은 민감성 및 특이성으로 이러한 비정상체와 결합하는 분자 프로브에 대한 필요성이 있다. 여기 설명된 화합물은 이 필요성 및 다른 필요성을 충족한다.

식 I의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 영상화제가 제공된다:

상기 식에서,

L₁은 -CH=CH-이거나, 또는 L₁은 부재하고;

R₁은 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 이것의 각각은

시아노,

할로,

헤테로아릴,

저급 알킬,

헤테로아릴로 치환된 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 저급 알킬,

-C(O)O-저급 알킬,

하이드록실,

저급 알킨일옥시,

저급 알콕시, 및

할로, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 저급 알콕시로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아미노, 헤테로아릴로 치환된 알킬, 및 저급 알콕시로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 저급 알콕시

로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나, 또는

R₁은 2개의 기로 치환된 페닐이며, 이들은 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로시클로알켄일 고리를 형성하고, 여기서 상기 페닐은 할로, 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 아미노로부터 선택된 치환체로 더 선택적으로 치환되고;

L₂는 -N(R₄)-이거나, 또는 L₂는 부재하고;

R₂는

수소,

저급 알킬, 및

저급 알콕시, 아미노, (알킬)아미노, (디알킬)아미노, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,

각 경우, R₃은

할로,

시아노,

저급 알콕시,

아미노, (알킬)아미노, 또는 디(알킬)아미노로 선택적으로 치환된 저급 알킬 및

트리(알킬)실릴로 선택적으로 치환된 에틴일

로부터 독립적으로 선택되고;

R₄는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;

m은 0, 1, 또는 2이고,

여기서 식 I의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 양전자-방출 방사성핵종으로 표지된다.

또한, 여기 설명된 영상화제의 유효량을 개체에 투여하는 단계, 및 상기 개체의 적어도 일부분의 영상을 생성하는 단계를 포함하는 개체에서 진단 영상을 생성하는 방법이 제공된다.

본 명세서에서 사용된 다음의 단어, 문구 및 기호는, 이들이 사용된 문장이 다른 의미를 나타내는 경우를 제외하고, 일반적으로 아래 제시된 의미를 갖도록 의도된다. 다음의 약자 및 용어는 명세서 전체에서 나타낸 의미를 가진다:

두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환체의 부착점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH₂는 탄소 원자를 통해서 부착된다.

여기 사용된 용어 "기", "라디칼" 또는 "단편"은 분자의 결합 또는 다른 단편에 부착가능한 분자의 작용기 또는 단편을 말한다.

값의 범위가 제공될 때(예를 들어, C_1-6 알킬) 범위 내의 각 값뿐만 아니라 모든 사이의 값이 포함된다. 예를 들어, "C_1-6 알킬"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_2-6, C_3-6, C_4-6, C_5-6, C_1-5, C_2-5, C_3-5, C_4-5, C_1-4, C_2-4, C_3-4, C_1-3, C_2-3, 및 C_1-2 알킬을 포함한다.

어떤 부분이 선택적으로 치환된 것으로서 정의될 때 그것은 그 자체로서 또는 다른 부분의 일부로서 치환될 수 있다. 예를 들어, R^x가 "C_1-6 알킬 또는 OC_1-6 알킬로서 정의되고, 여기서 C_1-6 알킬이 할로겐으로 선택적으로 치환된다면", C_1-6 알킬 기가 단독으로 할로겐으로 치환될 수도 있고, OC_1-6 알킬 기의 일부를 구성하는 C_1-6 알킬이 할로겐으로 치환될 수도 있다.

용어 "알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자, 일반적으로 1 내지 20개 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 8개 탄소 원자, 예컨대 1 내지 6개 탄소 원자를 가진 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예를 들어, C₁-C₆ 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 알킬을 모두 포함한다. 알킬 기의 예들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸 등을 포함한다. 특정 수의 탄소를 가진 알킬 잔기가 명명될 때 해당 수의 탄소를 가진 모든 기하학적 이성질체가 포함되도록 의도된다; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함하는 것을 의미하고, "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 가진 알킬 기를 말한다.

"알콕시"는 산소 다리를 통해서 부착된 나타낸 수의 탄소 원자의 알킬 기를 의미하며, 예컨대 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등이다. 알콕시 기는 일반적으로 산소 다리를 통해서 부착된 1 내지 6개 탄소 원자를 가질 것이다. "저급 알콕시"는 1 내지 6개 탄소를 가진 알콕시 기를 말한다. "시클로알콕시"는 마찬가지로 산소 다리를 통해서 부착된 시클로알킬 기를 의미한다.

"알킨일"은 나타낸 수의 탄소 원자(예를 들어, 2 내지 8개 또는 2 내지 6개 탄소 원자) 및 상응하는 알킬의 인접한 탄소 원자로부터 수소의 2개 분자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 불포화 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기를 말한다. 알킨일 기는, 제한은 아니지만, 에틴일, 프로핀일(예를 들어, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일) 및 부틴일(예를 들어, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일)을 포함한다. "저급 알킨일"은 2 내지 6개 탄소를 가진 알킨일 기를 말한다.

"아릴"은 나타낸 수의 탄소 원자, 예를 들어 6 내지 12개 또는 6 내지 10개 탄소 원자를 가진 방향족 탄소 고리를 나타낸다. 아릴 기는 단환 또는 다환(예를 들어, 2환, 3환)일 수 있다. 일부 예에서, 다환 알릴 기의 두 고리는 방향족이다(예를 들어, 나프틸). 다른 예에서, 다환 아릴 기는 방향족 고리와 융합된 비-방향족 고리를 포함할 수 있으며(예를 들어, 시클로알킬, 시클로알켄일, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알켄일), 단 다환 아릴 기는 방향족 고리에 있는 원자를 통해서 모 구조에 결합된다. 따라서, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5-일 기(이 부분은 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 아릴 기로 간주되지만, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일(이 부분은 비-방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)은 아릴 기로 간주되지 않는다. 유사하게, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일 기(이 부분은 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 아릴 기로 간주되지만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 기(이 부분은 비-방향족 질소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 아릴 기로 간주되지 않는다. 그러나, 용어 "아릴"은 부착점과 무관하게 "헤테로아릴"을 포함하거나 중복되지 않는다(예를 들어, 퀴놀린-5-일과 퀴놀린-2-일은 모두 헤테로아릴 기이다). 일부 예에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다. 특정 예에서, 아릴은 페닐이다.

치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에 자유 원자가를 가진 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 자유 원자가를 가진 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해서 "-일"로 끝나는 명칭을 가진 1가 다환 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 부가함으로써 명명되며, 예를 들어 2개의 부착점을 가진 나프틸 기는 나프틸리덴으로 명명된다.

"시클로알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 10개, 또는 3 내지 8개, 또는 3 내지 6개 탄소 원자를 가진 비-방향족, 완전 포화 탄소환 고리를 나타낸다. 시클로알킬 기는 단환 또는 다환(예를 들어, 2환, 3환)일 수 있다. 시클로알킬 기의 예들은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실뿐만 아니라 다리가 있고 케이지형인 고리 기를 포함한다(예를 들어, 노르보르난, 비시클로[2.2.2]옥탄). 이에 더하여, 다환 시클로알킬 기의 하나의 고리는 방향족일 수 있으며, 단 다환 시클로알킬 기는 비-방향족 탄소를 통해서 모 구조에 결합된다. 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 기(이 부분은 비-방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 시클로알킬 기이지만, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5-일(이 부분은 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)은 시클로알킬 기로 간주되지 않는다.

"시클로알켄일"은 나타낸 수의 탄소 원자(예를 들어, 3 내지 10개, 또는 3 내지 8개, 또는 3 내지 6개 고리 탄소 원자) 및 상응하는 시클로알킬의 인접 탄소 원자로부터 수소의 1개 분자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비-방향족 탄소환 고리를 나타낸다. 시클로알켄일 기는 단환 또는 다환(예를 들어, 2환, 3환)일 수 있다. 시클로알켄일 기의 예들은 시클로프로펜일, 시클로부텐일, 시클로펜텐일, 시클로펜타디엔일 및 시클로헥센일뿐만 아니라 다리가 있고 케이지형인 고리 기(예를 들어, 비시클로[2.2.2]옥텐)를 포함한다. 이에 더하여, 다환 시클로알켄일 기의 하나의 고리는 방향족일 수 있으며, 단 다환 알켄일 기는 비-방향족 탄소 원자를 통해서 모 구조에 결합된다. 예를 들어, 인덴-1-일(이 부분은 비-방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)은 시클로알켄일 기로 간주되지만, 인덴-4-일(이 부분은 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)은 시클로알켄일 기로 간주되지 않는다.

용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요도를 포함하고, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

"할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된 나타낸 수의 탄소 원자(예를 들어, 1 내지 6개 탄소 원자)를 가진 직쇄 및 분지쇄 탄소 사슬을 포함한다. 할로알킬 기가 하나를 초과하는 할로겐 원자를 함유하는 예에서, 할로겐은 동일하거나(예를 들어, 디클로로메틸) 또는 상이할 수 있다(예를 들어, 클로로플루오로메틸). 할로알킬 기의 예들은, 제한은 아니지만, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 펜타클로로에틸, 및 펜타플루오로에틸을 포함한다.

"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자)로 구성되고 나머지 고리 원자는 탄소인 나타낸 수의 원자(예를 들어, 5 내지 12, 또는 5 내지 10 구성원 헤테로아릴)를 함유하는 방향족 고리를 나타낸다. 헤테로아릴 기는 인접한 S 및 O 원자를 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 기에서 S 및 O 원자의 총 수는 2개 이하이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 기에서 S 및 O 원자의 총 수는 1개 이하이다. 달리 나타내지 않는다면, 헤테로아릴 기는 원자가가 허용하는 바에 따라서 탄소 또는 질소 원자에 의해 모 구조에 결합될 수 있다. 예를 들어, "피리딜"은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 기를 포함하고, "피롤일"은 1-피롤일, 2-피롤일 및 3-피롤일 기를 포함한다. 질소가 헤테로아릴 고리에 존재할 때 그것은, 인접 원자 및 기의 성질이 허용하는 경우, 산화된 상태로 존재할 수 있다(즉, N⁺-O^-). 추가로, 황이 헤테로아릴 고리에 존재할 때 그것은, 인접 원자 및 기의 성질이 허용하는 경우, 산화된 상태로 존재할 수 있다(즉, S⁺-O^- 또는 SO₂). 헤테로아릴 기는 단환 또는 다환(예를 들어, 2환, 3환)일 수 있다.

일부 예에서, 헤테로아릴 기는 단환이다. 예들은 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸(예를 들어, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸), 테트라졸, 푸란, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸(예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸), 티오펜, 이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸), 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진(예를 들어, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진) 및 테트라진을 포함한다.

일부 예에서, 다환 헤테로아릴 기의 두 고리는 방향족이다. 예들은 인돌, 이소인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤족사디아졸, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아디아졸, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘, 푸로[2,3-b]피리딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘, 이속사졸로[5,4-b]피리딘, [1,2,3]옥사디아졸로[5,4-b]피리딘, 푸로[3,2-b]피리딘, 옥사졸로[4,5-b]피리딘, 이속사졸로[4,5-b]피리딘, [1,2,3]옥사디아졸로[4,5-b]피리딘, 푸로[2,3-c]피리딘, 옥사졸로[5,4-c]피리딘, 이속사졸로[5,4-c]피리딘, [1,2,3]옥사디아졸로[5,4-c]피리딘, 푸로[3,2-c]피리딘, 옥사졸로[4,5-c]피리딘, 이속사졸로[4,5-c]피리딘, [1,2,3]옥사디아졸로[4,5-c]피리딘, 티엔오[2,3-b]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘, 이소티아졸로[5,4-b]피리딘, [1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘, 티엔오[3,2-b]피리딘, 티아졸로[4,5-b]피리딘, 이소티아졸로[4,5-b]피리딘, [1,2,3]티아디아졸로[4,5-b]피리딘, 티엔오[2,3-c]피리딘, 티아졸로[5,4-c]피리딘, 이소티아졸로[5,4-c]피리딘, [1,2,3]티아디아졸로[5,4-c]피리딘, 티엔오[3,2-c]피리딘, 티아졸로[4,5-c]피리딘, 이소티아졸로[4,5-c]피리딘, [1,2,3]티아디아졸로[4,5-c]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 나프티리딘(예를 들어, 1,8-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 1,6-나프티리딘, 1,5-나프티리딘, 2,7-나프티리딘, 2,6-나프티리딘), 이미다조[1,2-a]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-d]티아졸, 1H-피라졸로[4,3-d]티아졸 및 이미다조[2,1-b]티아졸을 포함한다.

다른 예에서, 다환 헤테로아릴 기는 헤테로아릴 고리에 융합된 비-방향족 고리(예를 들어, 시클로알킬, 시클로알켄일, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알켄일)를 포함할 수 있으며, 단 다환 헤테로아릴 기는 방향족 고리에 있는 원자를 통해서 모 구조에 결합된다. 예를 들어, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-일 기(이 부분은 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 헤테로아릴 기로 간주되지만, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-5-일(이 부분은 비-방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)은 헤테로아릴 기로 간주되지 않는다.

"헤테로시클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자)로 구성되며 나머지 고리 원자는 탄소인 나타낸 수의 원자(예를 들어, 3 내지 10, 또는 3 내지 7 구성원 헤테로시클로알킬)을 가진 비-방향족, 완전 포화 고리를 나타낸다. 헤테로시클로알킬 기는 단환 또는 다환(예를 들어, 2환, 3환)일 수 있다.

단환 헤테로시클로알킬 기의 예들은 옥시란일, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일 및 티오몰폴린일을 포함한다.

질소가 헤테로시클로알킬 고리에 존재할 때 그것은, 인접 원자 및 기의 성질이 허용하는 경우, 산화된 상태로 존재할 수 있다(즉, N⁺-O^-).

예들은 피페리딘일-N-옥시드 및 몰폴린일-N-옥시드를 포함한다. 추가로, 황이 헤테로시클로알킬 고리에 존재할 때 그것은, 인접 원자 및 기의 성질이 허용하는 경우, 산화된 상태로 존재할 수 있다(즉, S⁺-O^- 또는 -SO₂-). 예들은 티오몰폴린 S-옥시드 및 티오몰폴린 S,S-디옥시드를 포함한다.

이에 더하여, 다환 헤테로시클로알킬 기의 하나의 고리는 방향족(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴)일 수 있으며, 단 다환 헤테로시클로알킬 기는 비-방향족 탄소 또는 질소 원자를 통해서 모 구조에 결합된다. 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 기(이 부분은 비-방향족 질소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 헤테로시클로알킬 기로 간주되지만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일 기(이 부분은 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 헤테로시클로알킬 기로 간주되지 않는다.

"헤테로시클로알켄일"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자)로 구성되고 나머지 고리 원자는 탄소인 나타낸 수의 원자(예를 들어, 3 내지 10, 또는 3 내지 7 구성원 헤테로시클로알킬) 및 상응하는 헤테로시클로알킬의 인접 탄소 원자, 인접 질소 원자, 또는 인접 탄소 및 질소 원자로부터 수소의 1개 분자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 이중 결합을 가진 비-방향족 고리를 나타낸다. 헤테로시클로알켄일 기는 단환 또는 다환(예를 들어, 2환, 3환)일 수 있다. 질소가 헤테로시클로알켄일 고리에 존재할 때 그것은, 인접 원자 및 기의 성질이 허용하는 경우, 산화된 상태로 존재할 수 있다(즉, N⁺-O^-). 추가로, 황이 헤테로시클로알켄일 고리에 존재할 때 그것은, 인접 원자 및 기의 성질이 허용하는 경우, 산화된 상태로 존재할 수 있다(즉, S⁺-O^- 또는 -SO₂-). 헤테로시클로알켄일 기의 예들은 디하이드로푸란일(예를 들어, 2,3-디하이드로푸란일, 2,5-디하이드로푸란일), 디하이드로티오페닐(예를 들어, 2,3-디하이드로티오페닐, 2,5-디하이드로티오페닐), 디하이드로피롤일(예를 들어, 2,3-디하이드로-1H-피롤일, 2,5-디하이드로-1H-피롤일), 디하이드로이미다졸일(예를 들어, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸일), 피란일, 디하이드로피란일(예를 들어, 3,4-디하이드로-2H-피란일, 3,6-디하이드로-2H-피란일), 테트라하이드로피리딘일(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일) 및 디하이드로피리딘(예를 들어, 1,2-디하이드로피리딘, 1,4-디하이드로피리딘)을 포함한다. 이에 더하여, 다환 헤테로시클로알켄일 기의 하나의 고리는 방향족(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴)일 수 있으며, 단 다환 헤테로시클로알켄일 기는 비-방향족 탄소 또는 질소 원자를 통해서 모 구조에 결합된다. 예를 들어, 1,2-디하이드로퀴놀린-1-일 기(이 부분은 비-방향족 질소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 헤테로시클로알켄일 기로 간주되지만, 1,2-디하이드로퀴놀린-8-일 기(이 부분은 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 헤테로시클로알켄일 기로 간주되지 않는다.

"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이어서 설명된 사건이나 환경이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있다는 것과 그 설명이 사건이나 환경이 일어나는 경우와 그것이 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은 여기 정의된 "알킬"과 "치환된 알킬"을 모두 포함한다. 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 기와 관련하여 이러한 기는 입체적으로 실행불가능한, 합성적으로 가능하지 않은, 및/또는 고유하게 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않는다는 것이 당업자에 의해서 이해될 것이다.

여기 사용된 용어인 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소가 나타낸 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않는다. 치환체가 옥소(즉, =O)일 때 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물이나 유용한 합성 중간체를 가져오는 경우에만 허용될 수 있다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터의 분리, 및 적어도 실제 활용성을 가진 제제로서의 후속 조제를 견딜만큼 충분히 견고한 화합물을 나타내는 의미이다. 달리 명시되지 않는다면, 치환체는 코어 구조에 명명된다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환체로서 열거될 때 코어 구조에 대한 이 치환체의 부착점은 알킬 부분에 있다는 것이 이해되어야 한다.

용어 "치환된" 알킬(제한 없이 C₁-C₄ 알킬을 포함하는), 시클로알킬, 시클로알켄일, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알켄일 및 헤테로아릴은, 달리 명백히 정의되지 않는다면, 하나 이상의(예컨대 최대 5개, 예를 들어 최대 3개) 수소 원자가 다음으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 대체된 알킬, 시클로알킬, 시클로알켄일, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알켄일, 및 헤테로아릴을 각각 말한다:

-R^a, -OR^b, -O(C₁-C₂ 알킬)O-(예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SR^b, 구아니딘(-NHC(=NH)NH₂), 구아니딘 수소의 하나 이상이 C₁-C₄ 알킬 기로 대체된 구아니딘, -NR^bR^c, 할로, 시아노, 옥소(헤테로시클로알킬의 치환체로서), 니트로, -COR^b, -CO₂R^b, -CONR^bR^c, -OCOR^b, -OCO₂R^a, -OCONR^bR^c, -NR^cCOR^b, -NR^cCO₂R^a, -NR^cCONR^bR^c, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^bR^c, 및 -NR^cSO₂R^a,

여기서 R^a는 C₁-C₆ 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

R^b는 H, C₁-C₆ 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

R^c는 수소 및 C₁-C₄ 알킬로부터 선택되거나; 또는

R^b 및 R^c와 이들이 부착된 질소는 헤테로시클로알킬 기를 형성하며;

여기서 각 C₁-C₆ 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴은 선택적으로 C₁-C₄ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁-C₄ 알킬-, 헤테로아릴-C₁-C₄ 알킬-, C₁-C₄ 할로알킬-, -OC₁-C₄ 알킬, -OC₁-C₄ 알킬페닐, -C₁-C₄ 알킬-OH, -C₁-C₄ 알킬-O-C₁-C₄ 알킬, -OC₁-C₄ 할로알킬, 할로, -OH, -NH₂, -C₁-C₄ 알킬-NH₂, -N(C₁-C₄ 알킬)(C₁-C₄ 알킬), -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)(C₁-C₄ 알킬페닐), -N(C₁-C₄ 알킬)(C₁-C₄ 알킬헤테로아릴), -NH(C₁-C₄ 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(헤테로아릴의 치환체로서), -CO₂H, -C(O)OC₁-C₄ 알킬, -CON(C₁-C₄ 알킬)(C₁-C₄ 알킬), -CONH(C₁-C₄ 알킬), -CONH₂, -NHC(O)(C₁-C₄ 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C₁-C₄ 알킬)C(O)(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C₁-C₄ 알킬, -C(O)C₁-C₄ 페닐, -C(O)C₁-C₄ 할로알킬, -OC(O)C₁-C₄ 알킬, -SO₂(C₁-C₄ 알킬), -SO₂(페닐), -SO₂(C₁-C₄ 할로알킬), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₄ 알킬), -SO₂NH(페닐), -NHSO₂(C₁-C₄ 알킬), -NHSO₂(페닐), 및 -NHSO₂(C₁-C₄ 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.

용어 "치환된 아미노"는 기 -NHR^d 또는 -NR^dR^d를 말하며, 여기서 각 R^d는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 알콕시카본일, 설핀일 및 설폰일로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴은 하나 이상의(예컨대 최대 5개, 예를 들어 최대 3개) 수소 원자가 다음으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 대체된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴을 각각 말한다:

-R^a, -OR^b, -O(C₁-C₂ 알킬)O-(예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SR^b, 구아니딘, 구아니딘 수소의 하나 이상이 저급-알킬 기로 대체된 구아니딘, -NR^bR^c, 할로, 시아노, 니트로, -COR^b, -CO₂R^b, -CONR^bR^c, -OCOR^b, -OCO₂R^a, -OCONR^bR^c, -NR^cCOR^b, -NR^cCO₂R^a, -NR_cCONR^bR^c, -CO₂R^b, -CONR^bR^c, -NR^cCOR^b, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^bR^c, 및 -NR^cSO₂R^a,

여기서 R^a는 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;

R^b는 H, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;

R^c는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로부터 선택되며;

여기서 각각의 선택적으로 치환된 기는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₄ 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁-C₄ 알킬-, 헤테로아릴-C₁-C₄ 알킬-, C₁-C₄ 할로알킬-, -OC₁-C₄ 알킬, -OC₁-C₄ 알킬페닐, -OC₁-C₄ 알킬헤테로아릴, -C₁-C₄ 알킬-OH, -OC₁-C₄ 할로알킬, 할로, -OH, -NH₂, -C₁-C₄ 알킬-NH₂, -N(C₁-C₄ 알킬)(C₁-C₄ 알킬), -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)(C₁-C₄ 알킬페닐), -N(C₁-C₄ 알킬)(C₁-C₄ 알킬헤테로아릴), -NH(C₁-C₄ 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(헤테로아릴의 치환체로서), -CO₂H, -C(O)OC₁-C₄ 알킬, -CON(C₁-C₄ 알킬)(C₁-C₄ 알킬), -CONH(C₁-C₄ 알킬), -CONH₂, -NHC(O)(C₁-C₄ 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C₁-C₄ 알킬)C(O)(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C₁-C₄ 알킬, -C(O)C₁-C₄ 페닐, -C(O)C₁-C₄ 할로알킬, -OC(O)C₁-C₄ 알킬, -SO₂(C₁-C₄ 알킬), -SO₂(페닐), -SO₂(C₁-C₄ 할로알킬), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₄ 알킬), -SO₂NH(페닐), -NHSO₂(C₁-C₄ 알킬), -NHSO₂(페닐), 및 -NHSO₂(C₁-C₄ 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환된다.

용어 "치환된 아미노"는 또한 기 -NR^eR^f를 말하며, 여기서 R^e 및 R^f는 이들이 결합된 질소와 함께, 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-구성원 질소-함유 비-방향족 헤테로환을 형성한다.

"아미노카본일"은 식 -(C=O)(선택적으로 치환된 아미노)의 기를 포함하며, 여기서 치환된 아미노는 여기 설명된 대로이다.

여기 설명된 화합물은, 제한은 아니지만, 이들의 광학 이성질체, 라세미체, 및 이들의 다른 혼합물을 포함한다. 이와 관련하여, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 즉 광학 활성 형태가 비대칭 합성 또는 라세미체의 분해에 의해서 얻어질 수 있다. 라세미체의 분해는, 예를 들어 분해제의 존재하의 결정화, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 칼럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 종래의 방법에 의해 달성될 수 있다. 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 가진 상이한 화합물을 말한다. 용어 "입체이성질체"는 원자가 공간에 배열된 방식에만 차이가 있는 이성질체를 말한다. 용어 "거울상이성질체"는 서로의 비-중첩가능한 거울 이미지인 입체이성질체를 말한다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 기호 "(±)"는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지칭하기 위해 사용될 수 있다. 용어 "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로의 거울 이미지는 아닌 입체이성질체를 말한다. 절대 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라서 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체일 때 각 키랄 탄소에서 입체화학은 R 또는 S에 의해서 특정될 수 있다. 절대 입체구조가 알려지지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 라인의 파장에서 평면 편광된 빛을 회전시키는 방향(우회전성 또는 좌회전성)에 따라서 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.

여기 설명된 화합물이 다양한 토토머 형태로 존재할 때 용어 "화합물"은 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다. 이러한 화합물은 또한 다형체 및 포접체를 포함하는 결정 형태를 포함한다. 유사하게, 용어 "염"은 화합물의 모든 토토머 형태 및 결정 형태를 포함한다. 용어 "토토머"는 토토머화에 의해 상호전환되는 구조적으로 분리된 이성질체를 말한다. 토토머화는 이성질화의 형태이며, 양성자성 또는 양성자-이동 토토머화를 포함하고, 이것은 산-염기 화학의 하위군으로 간주된다. 양성자성 토토머화 또는 양성자-이동 토토머화는 결합 순서의 변화, 주로 단일 결합과 인접 이중 결합의 상호교환에 동반되는 양성자의 이동을 수반한다. 토토머화가 가능한 경우(예를 들어, 용액에서), 토토머들의 화학 평형에 도달될 수 있다. 토토머화의 예는 케토-엔올 토토머화이다. 케토-엔올 토토머화의 구체적인 예는 펜탄-2,4-디온과 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 토토머의 상호전환이다. 토토머화의 다른 예는 페놀-케토 토토머화이다. 페놀-케토 토토머화의 구체적인 예는 피리딘-4-올과 피리딘-4(1H)-온 토토머의 상호전환이다.

여기 인용된 화합물의 제약학적으로 허용되는 형태는 제약학적으로 허용되는 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 여기 설명된 화합물은 제약학적으로 허용되는 염의 형태이다.

"제약학적으로 허용되는 염"은, 제한은 아니지만, 무기산을 가진 염, 예컨대 하이드로콜레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 하이드로브로메이트, 설페이트, 설피네이트, 나이트레이트 등 염; 뿐만 아니라 유기산을 가진 염, 예컨대 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에틸설포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 할로알칸오에이트, 예컨대 트리플루오로아세테이트 및 알칸오에이트, 예컨대 아세테이트, HOOC-(CH₂)_n-COOH(n은 0-4이다) 등 염을 포함한다. 유사하게, 제약학적으로 허용되는 양이온은, 제한은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬, 및 암모늄을 포함한다. 이에 더하여, 여기 설명된 화합물이 산 부가 염으로서 얻어진다면, 자유 염기는 산 염의 용액을 염기화함으로써 얻어질 수 있다. 반대로, 생성물이 자유 염기라면, 부가 염, 특히 제약학적으로 허용되는 부가 염은, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 종래의 과정에 따라서, 자유 염기를 적합한 유기 용매에 용해하고 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 당업자는 비-독성의 제약학적으로 허용되는 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인정할 것이다.

진단제, 예컨대 예를 들어 여기 설명된 양전자-방출제 표지된 화합물과 관련하여 여기 사용된 용어인 "투여하는"은 진단제를 환자에게 전신 투여하거나, 표적 조직에 또는 위에 직접 투여하는 것을 의미하며, 이로써 진단제는 조직 또는 표적화되는 조직과 관련된 병리현상을 영상화하는데 사용된다. 조성물을 "투여하는" 것은 주사, 주입, 또는 다른 공지된 기술과 조합된 방법에 의해서 달성될 수 있다.

용어 "퀴리"(Ci)는 방사능의 측정 단위이다. 1 Ci는 초당 3.7 x 10¹⁰ 분쇄 속도로 붕괴하는 임의의 방사능 재료의 양을 말한다. 용어 "밀리퀴리"(mCi)는 10^-3 퀴리를 말한다. 방사능의 국제 시스템(SI) 단위인 베크렐(Becquerel)은 1 분쇄/초와 같다. 따라서, 1 베크렐 = 2.7 x 10^-11 퀴리이다.

여기 사용된 용어인 "진단 영상화"는 진단의 목적을 위해서 인체 또는 동물체의 내부구조의 영상을 생성하기 위한 전자기 방사선의 사용을 말한다.

여기 사용된 용어인 화합물의 "유효량"은 개체의 표적 장기의 원하는 영상의 취득을 가능하게 하기에 충분한 양과 같은, 원하는 효과를 달성하도록 계산된 정해진 양이다. 일부 예에서, 표적 장기는 뇌이다.

여기 사용된 용어인 "헌팅틴 단백질" 또는 "HTT 단백질"은 위치 16.3에서 4번 염색체의 짧은(p) 팔 상에 위치된 사람 헌팅틴 유전자(HTT 유전자)에 의해서 암호화된 단백질을 말한다. 더 정확히는, HTT 단백질을 코딩하는 IT₁₅ 유전자가 4번 염색체 상에서 염기쌍 3,076,407에서 염기쌍 3,245,686까지 위치된다.

여기 사용된 용어인 "HTT 단백질 응집체"는 잘못 접힌 HTT 단백질 분자를 포함하는 불용성 섬유질 아밀로이드를 말한다.

여기 사용된 용어인 "β-아밀로이드 응집체"는 잘못 접힌 β-아밀로이드 단백질 분자를 포함하는 불용성 섬유질 아밀로이드를 말한다.

여기 사용된 용어인 "영상화제"는 하나 이상의 양전자-방출 동위원소 또는 방사성핵종으로 표지된 여기 설명된 화합물을 말한다. 양전자-방출제 표지된 화합물은 특정한 용도에 적합한 기술에 의한 검출을 허용하는 정도로 검출가능한 동위원소로 부화되어야 한다.

여기 사용된 용어인 "병리학적 과정"은 이러한 생물학적 과정과 관련된 단백질, 펩티드, RNA 및 다른 물질의 비정상적 생성 및/또는 기능화와 관련될 수 있는 변경된 내인성 생물학적 과정을 말한다.

여기 사용된 용어인 "PET 영상화"는 인체 또는 동물체의 내부 구조의 영상을 생성하기 위한 양전자-방출제 표지된 화합물의 사용을 말한다.

용어 "제약학적 조성물"은 여기 설명된 적어도 하나의 영상화제를 포함하는 조성물을 말하며, 이로써 조성물은 포유류(예를 들어, 제한은 없지만 사람)에서 명시된 효과있는 성과에 대한 조사를 가능하게 한다. 당업자는, 당업자의 필요에 기초하여 조성물이 원하는 효과있는 성과를 갖는지의 여부를 결정하기에 적합한 기술을 이해하고 인정할 것이다.

여기 사용된 용어인 "양전자-방출 방사성핵종"은 β+ 붕괴로서 언급되는 특정한 타입의 방사능 붕괴를 나타내는 방사능 동위원소를 말하며, 여기서 방사성핵종 핵 내부의 양성자는 양전자 및 전자 중성미자(ν_e)를 방출하면서 중성자로 전환된다. 양전자-방출 방사성핵종의 일부 예들은 ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C, ¹⁸F, ⁷⁶Br, 및 ¹²⁴I를 포함한다. 이들 방사성핵종은 약 2, 10, 20, 110분, 16시간 및 4.2일의 반감기를 각각 가진다.

여기 사용된 용어인 "단층촬영"은 절편에 의한 영상화 과정을 말한다. 영상은 개별적으로, 일련의 2-차원 슬라이스로서, 또는 컴퓨터-생성된 3-차원 표현으로서 볼 수 있다.

상기 식에서,

L₁은 -CH=CH-이거나, 또는 L₁은 부재하고;

시아노,

할로,

헤테로아릴,

저급 알킬,

-C(O)O-저급 알킬,

하이드록실,

저급 알킨일옥시,

저급 알콕시, 및

L₂는 -N(R₄)-이거나, 또는 L₂는 부재하고;

R₂는

수소,

저급 알킬, 및

저급 알콕시, 아미노, (알킬)아미노, (디알킬)아미노, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬로부터 선택되거나; 또는

각 경우, R₃은

할로,

시아노,

저급 알콕시,

트리(알킬)실릴로 선택적으로 치환된 에틴일

로부터 독립적으로 선택되고;

R₄는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;

m은 0, 1, 또는 2이고,

일부 실시형태에서, L₁은 부재한다.

일부 실시형태에서, L₁은 -CH=CH-이다.

일부 실시형태에서, R₁은

이고, 상기 식에서

Y는 O, NR₇, 및 S로부터 선택되고;

R₇은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;

Z는 CH 및 N으로부터 선택되며;

각 경우, R₆은 할로, 하이드록실, 저급 알콕시, 및 할로, 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 아미노로 치환된 저급 알콕시로부터 선택되고;

p는 0, 1 및 2로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, Y는 NR₇이고 Z는 N이다. 일부 실시형태에서, Y는 NR₇이고 R₇은 수소 및 메틸로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, Y는 O이고 Z는 CH이다.

일부 실시형태에서, Y는 S이고 Z는 N이다.

일부 실시형태에서, Y는 O이고 Z는 N이다.

일부 실시형태에서, p는 0이다.

일부 실시형태에서, p는 1이다.

일부 실시형태에서, R₆은 브로모, 플루오로, 메톡시, 하이드록실, 2-플루오로에톡시, 피리딘-3-일메톡시, 아미노메톡시, (메틸아미노)에톡시, 및 (디메틸아미노)에톡시로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, R₁은 (5-메톡시피라진-2-일)메톡시, 5-메톡시피라진-2-일)메톡시, 5-(tert-부톡시카본일), 또는 (5-메톡시피리딘-2-일)메톡시로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R₁은 (5-메톡시피라진-2-일)메톡시, 5-메톡시피라진-2-일)메톡시, 또는 5-(tert-부톡시카본일)로 치환된 헤테로아릴이다.

일부 실시형태에서, R₁은 5-플루오로-1-벤조푸란-2-일, 5-메톡시-1-벤조푸란-2-일, 5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일, 5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일, 6-메톡시-1-벤조푸란-2-일, 5-브로모-1-벤조푸란-2-일, 5-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일, 5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일, 6-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일, 5-(피리딘-3-일)메톡시-1-벤조푸란-2-일, 6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일, 5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일, 5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-벤조푸란-2-일, 및 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]피라진-2-일로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R₁은 5-플루오로-1-벤조푸란-2-일, 5-메톡시-1-벤조푸란-2-일, 5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일, 5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일, 6-메톡시-1-벤조푸란-2-일, 5-브로모-1-벤조푸란-2-일, 5-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일, 5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일, 6-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일, 5-(피리딘-3-일)메톡시-1-벤조푸란-2-일, 6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일, 5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일, 및 5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-벤조푸란-2-일로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, R₁은

시아노,

할로,

헤테로시클로알킬,

헤테로아릴,

저급 알킬,

-C(O)O-저급 알킬,

하이드록실,

저급 알킨일옥시,

저급 알콕시, 및

할로, 헤테로아릴, 저급 알콕시로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아미노, 헤테로아릴로 치환된 알킬, 및 저급 알콕시로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 저급 알콕시

로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, R₁은 메톡시, 피리딘-3-일메톡시, 피라진-2-일, 시아노, (5-메톡시피라진-2-일)메톡시, (프로프-2-인-1-일옥시), 5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시, 및 [(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이다.

일부 실시형태에서, R₁은 4-메톡시페닐, 3-(피리딘-3-일메톡시)페닐, 4-(피리딘-3-일메톡시)페닐, 3-(피라진-2-일)페닐, 4-(피라진-2-일)페닐, 4-시아노페닐, 4-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]페닐, 및 4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐이다.

일부 실시형태에서, R₁은 5-(tert-부톡시카본일)-4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 5-브로모푸란-2-일, 1-벤조푸란-5-일, 11-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-일 및 10-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-일로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, L₂는 부재한다.

일부 실시형태에서, L₂는 부재하고 R₂는 수소이다.

일부 실시형태에서, L₂는 부재하고 R₂는 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 아미노, (알킬)아미노 또는 (디알킬)아미노로 치환된 저급 알킬이다.

일부 실시형태에서, L₂는 -N(R₄)-이다. 일부 실시형태에서, L₂는 -N(R₄)-이고 R₄는 수소 또는 메틸이다. 일부 실시형태에서, L₂는 -N(R₄)-이고 R₂는 수소, 저급 알킬 및 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (알킬)아미노 또는 (디알킬)아미노로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, L₂는 -N(R₄)-이고 R₂는 수소, 메틸, 2-메톡시 에틸, 2-하이드록시에틸, 및 2-(디메틸아미노)에틸로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, m은 0이다.

일부 실시형태에서, m은 1이다. 일부 실시형태에서, R₃은 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, 2-(트리메틸실릴)에틴일, 에틴일, 메톡시, 및 시아노로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R₃은 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 및 시아노로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R₃은 시아노이다.

또한, 화합물이 다음의 화합물로부터 선택되는 영상화제가 제공되며, 여기서 식 I의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 양전자-방출 방사성핵종으로 표지된다:

2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;

2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;

6-플루오로-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;

7-플루오로-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;

2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-[6-플루오로-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1-벤조푸란-5-올;

2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;

2-[7-플루오로-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1-벤조푸란-5-올;

2-{3-[(2-하이드록시에틸)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-1-벤조푸란- 5-올;

2-(5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-[5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일]-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-(4-메톡시페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-(6-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

7-메톡시-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;

3-(메틸아미노)-2-[3-(피리딘-3-일메톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

3-(메틸아미노)-2-[4-(피리딘-3-일메톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

7-클로로-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;

7-브로모-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;

2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴;

2-(5-브로모-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

3-(메틸아미노)-2-[3-(피라진-2-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

3-(메틸아미노)-2-[4-(피라진-2-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-[(E)-2-(4-메톡시페닐)에텐일]-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-(5-브로모푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-(4-시아노페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-(1-벤조푸란-5-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

3-(메틸아미노)-2-[4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-{3-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]페닐}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-{5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]피리딘-2-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

3-(디메틸아미노)-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-(5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-(6-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

3-(메틸아미노)-2-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

3-아미노-2-[5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

3-아미노-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

3-[(디메틸아미노)메틸]-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-{5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-벤조푸란-2-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

3-(메틸아미노)-2-{4-[(피리딘-3-일메톡시)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

tert-부틸 2-[7-시아노-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]- 4H,5H,6H,7H-푸로[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트;

7-(아미노메틸)-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;

3-(메틸아미노)-2-{3-[(피리딘-3-일메톡시)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-{4-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]페닐}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-{6-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸-7-[2-(트리메틸실릴)에틴일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;

7-에틴일-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;

2-(4-{[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-(4-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-{10-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8, 10-펜타엔-4-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;

2-{11-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8, 10-펜타엔-4-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴; 및

2-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]피라진-2-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴,

또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.

tert-부틸 2-[7-시아노-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]- 4H,5H,6H,7H-푸로[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트;

2-{10-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8, 10-펜타엔-4-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴; 및

2-{11-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8, 10-펜타엔-4-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴, 또는

이들의 제약학적으로 허용되는 염.

식 I의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 양전자-방출 방사성핵종으로 표지된다. 여기 설명된 화합물에 통합될 수 있는 적합한 양전자-방출 방사성핵종은, 제한은 아니지만, ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ⁵²Fe, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁸Ga, ⁷⁴As, ⁸²Rb, ⁸⁹Zr, ¹²²I 및 ¹²⁴I를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 양전자-방출 방사성핵종은 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ⁷⁶Br 및 ¹²⁴I로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 양전자-방출 방사성핵종은 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O 및 ¹⁸F로부터 선택된다.

비-금속 방사성핵종은 본 분야로부터 잘 알려진 반응에 의해서 여기 설명된 화합물에 공유 연결될 수 있다. 방사성핵종이 금속계 양전자-방출제일 때, 표지화는 킬레이트화제의 사용을 필요로 할 수 있다는 것이 이해된다. 이러한 킬레이트화제는 본 분야로부터 잘 알려져 있다.

PET 영상화제는 양전자 방출제 ¹¹C 또는 ¹⁸F로 표지될 수 있다. ¹¹C의 도입을 위한 방법은, 제한은 아니지만, [¹¹C]요도메탄 또는 [¹¹C]메틸트리플레이트로의 알킬화를 포함할 수 있다. 탄소-11은 대략 20분의 반감기를 가지며, 따라서 ¹¹C는 현장 사이클로트론에서 발생될 필요가 있고, 일반적으로 [¹¹C]이산화탄소로서 생성된다. [¹¹C]이산화탄소는 방사성합성에 적합한 화학 종들로 전환되고(일반적으로 [¹¹C]요도메탄 등), 방사성제약의 합성이 완료되고, 적합한 방사화학 순도 및 특정 방사능이 결정된 후 PET 영상화 연구에서 현장 사용된다. ¹⁸F를 도입하는 전형적인 방법은, 제한은 아니지만, [¹⁸F]테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 [¹⁸F]칼륨 플루오라이드 크립토픽스-222로 할라이드, 토실레이트, 또는 다른 이탈기의 치환을 포함할 수 있다. 불소-18은 대략 110분의 반감기를 가지며, 따라서 [¹⁸F] 방사성제약의 합성은 반드시 사이클로트론의 장소나 PET 영상화 연구 센터의 근처에서 일어날 필요는 없다. 이들 양전자 방출제의 도입을 위한 일반적인 방법은 문헌에 설명된다(Miller et al., Angewandte Chemie International Edition, 47 (2008), 8998-9033).

여기 설명된 영상화제의 유효량을 개체에 투여하는 단계, 및 개체의 적어도 일부분의 영상을 생성하는 단계를 포함하는, 개체에서 진단 영상을 생성하는 방법이 제공된다.

또한, 여기 설명된 영상화제의 유효량과 생물학적 샘플을 접촉시키는 단계, 및 생물학적 샘플과 관련된 양전자-방출제 표지된 화합물의 영상을 생성하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 진단 영상을 생성하는 방법이 제공된다. 이 방법에서, 접촉 단계와 생성 단계는 모두 시험관내 수행될 수 있거나, 대안으로서 접촉 단계는 생체내 수행되고 생성 단계는 시험관내 수행될 수 있다.

또한, 여기 설명된 양전자-방출제 표지된 화합물의 유효량을 투여하는 단계; 개체의 뇌에서 HTT 단백질 응집체의 존재 또는 부재를 검출하기 위한 영상을 생성하는 단계; 및 병리학적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는, 개체에서 헌팅틴 단백질(HTT 단백질)과 관련된 신경변성 병리학적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, HTT 단백질 응집체는 개체의 뇌의 기저핵에 존재한다. 일부 실시형태에서, 병리학적 과정은 헌팅턴병(HD)이다. 일부 실시형태에서, 영상화제의 유효량은 약 0.1 내지 약 20 mCi를 포함한다. 일부 실시형태에서, 영상화제의 유효량은 약 10 mCi를 포함한다. 일부 실시형태에서, 영상을 생성하는 단계는 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상화, 컴퓨터 단층촬영 영상화를 동반하는 PET(PET/CT), 자기공명영상화를 동반하는 PET(PET/MRI) 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 영상을 생성하는 단계는 PET 영상화를 포함한다.

또한, 환자에서 표적 응집체의 수준의 변화를 정량함으로써 환자에서 질환 진행을 모니터하기 위해 영상화제를 사용하는 진단 방법이 제공된다.

또한, 여기 설명된 양전자-방출제 표지된 화합물의 유효량을 투여하는 단계; 개체에서 HTT 단백질 응집체의 존재 또는 부재를 검출하기 위한 영상을 생성하는 단계; 및 병리학적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는, 개체에서 헌팅틴 단백질(HTT 단백질)과 관련된 신경변성 병리학적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, HTT 단백질 단량체 또는 응집체는 상기 개체의 뇌, 간, 심장, 또는 근육에 존재한다. 일부 실시형태에서, HTT 단백질 응집체는 개체의 뇌의 기저핵, 피질, 해마 또는 뇌간에 존재한다. 일부 실시형태에서, 병리학적 과정은 헌팅턴병(HD)이다. 일부 실시형태에서, 영상화제의 유효량은 약 0.1 내지 약 20 mCi를 포함한다. 일부 실시형태에서, 영상화제의 유효량은 약 10 mCi를 포함한다. 일부 실시형태에서, 영상을 생성하는 단계는 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상화, 컴퓨터 단층촬영 영상화를 동반하는 PET(PET/CT), 자기공명영상화를 동반하는 PET(PET/MRI) 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 영상을 생성하는 단계는 PET 영상화를 포함한다.

또한, 여기 설명된 양전자-방출제 표지된 화합물의 유효량을 투여하는 단계; 개체에서 β-아밀로이드 단백질 응집체의 존재 또는 부재를 검출하기 위한 영상을 생성하는 단계; 및 병리학적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는, 개체에서 β-아밀로이드 단백질과 관련된 신경변성 병리학적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, β-아밀로이드 단백질 단량체 또는 응집체는 상기 개체의 뇌, 간, 심장, 또는 근육에 존재한다. 일부 실시형태에서, β-아밀로이드 단백질 응집체는 개체의 뇌의 기저핵, 피질, 해마 또는 뇌간에 존재한다. 일부 실시형태에서, 병리학적 과정은 알츠하이머병(AD)이다. 일부 실시형태에서, 영상화제의 유효량은 약 0.1 내지 약 20 mCi를 포함한다. 일부 실시형태에서, 영상화제의 유효량은 약 10 mCi를 포함한다. 일부 실시형태에서, 영상을 생성하는 단계는 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상화, 컴퓨터 단층촬영 영상화를 동반한 PET(PET/CT), 자기공명영상화를 동반한 PET(PET/MRI) 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 영상을 생성하는 단계는 PET 영상화를 포함한다.

HTT 단백질 응집체 또는 β-아밀로이드 단백질 응집체에 대한 효과적인 영상화제로서 기능하기 위한 적합한 HTT 단백질 응집체 또는 β-아밀로이드 단백질 응집체 결합 운동속도학을 가진 화합물이 여기 제공된다. HTT 단백질 응집체에 대한 효과적인 영상화제로서 기능하기 위한 본 발명의 화합물의 요건은 1) HTT 단백질 응집체에 대한 높은 친화성; 2) 근처의 구조에 대한 낮은 친화성; 3) HTT 단백질로부터의 느린 해리 운동속도학이며, 이것은 다음의 식으로 정의되는 해리 속도 상수 k_diss로 편리하게 표현될 수 있고, 여기서 A 및 B는 HTT 단백질 응집체 및 영상화제를 말하고, k_assn은 회합 속도 상수이다.

d[AB]/dt = k_assn[A][B] - k_diss[AB]

HD에 의해서 대부분 침범되며, 따라서 HTT 단백질 비정상성을 함유할 수 있는 뇌의 부분은 기저핵으로서 집합적으로 알려진 뇌의 기부에 있는 일군의 신경 세포이다. 기저핵은 신체의 근육-추진 움직임, 또는 "운동성 움직임"을 조직한다. 기저핵의 주요 성분은 미상 및 피곡(함께 선조체라고 한다)과 담창구(외부 및 내부 영역)이다. 흑질 및 시상하핵이 역시 기저핵의 일부로서 주로 포함된다.

용어 기저핵은 운동 제어, 뿐만 아니라 운동 학습, 집행 기능과 행동, 및 감정과 같은 다른 역할을 주로 담당하는 일군의 피질하핵을 말한다. 기저핵 망구조의 붕괴는 몇몇 운동 장애에 대한 기초를 형성한다. 기저핵의 정상적인 기능은 임의의 주어진 순간에 운동 촉진 또는 억제의 정확한 정도를 결정하기 위해 각 핵 내부에서 뉴런 흥분성의 미세한 조율을 필요로 한다. 이것은, 중형 돌기 뉴런의 흥분성이 몇몇 시냅스전 및 시냅스후 메커니즘뿐만 아니라 뉴런간 활성에 의해서 제어되는 선조체의 복잡한 조직화에 의해서 매개되고, 몇몇 재발성 또는 내부 기저핵 회로에 의해서 고정된다. 기저핵의 운동 회로는 2개의 진입점, 즉 선조체 및 시상하핵과 출부, 즉 운동 시상을 통해서 피질과 연결하는 창백내측을 가진다.

여기 설명된 양전자-방출제 표지된 화합물을 개체에, 예를 들어 개체의 혈관계에 투여하며, 그것이 혈관-뇌 장벽을 통과하는 단계, 및 다음에 화합물이 분포한 개체의 뇌의 적어도 상기 일부분의 영상을 생성하는 단계를 수반하는, 개체의 뇌의 일부분을 영상화하는 방법이 제공된다.

또한, 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 보조제, 부형제 또는 희석제와 함께 여기 설명된 양전자-방출제 표지된 화합물, 또는 그것의 염의 유효량을 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.

영상화제 또는 그것의 제약학적 조성물은 임의의 적합한 경로를 통해서 치료가 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 투여 경로는, 예를 들어 비경구 투여(피하, 근육내, 정맥내, 예를 들어 드립 패치에 의한 것)를 포함할 수 있다. 추가의 적합한 투여 경로는 (제한은 아니지만) 경구, 직장, 코, 국소(볼 및 설하를 포함하는), 주입, 질, 피내, 복강내, 두개내, 척추강내 및 경막외 투여 또는 예를 들어 분무기 또는 흡입기에 의한, 또는 임플란트에 의한 경구 또는 코 흡입을 통한 투여를 포함한다.

영상화제 또는 그것의 제약학적 조성물은 또한 마이크로스피어, 리포솜, 다른 미소미립자 송달 시스템 또는 혈관을 포함하는 특정한 조직에 배치된 지속 방출 제제를 통해서 투여될 수 있다. 지속 방출 캐리어의 적합한 예들은 분할된 물품의 형태인 반투과성 폴리머 매트릭스, 예를 들어 좌약 또는 마이크로캡슐을 포함한다. 상기 언급된 기술 및 프로토콜과 본 발명에 따라서 사용될 수 있는 다른 기술 및 프로토콜의 예들은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Gennaro, A. R., Lippincott Williams & Wilkins; 20th edition (Dec. 15, 2000) ISBN 0-912734-04-3 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, N. C. et al., 7th Edition ISBN 0-683305-72-7에서 찾을 수 있으며, 이들의 전체 개시는 여기 참고로 포함된다.

또한, 개체의 진단 방법에서 사용하기 위한 영상화제의 제조를 위한 여기 설명된 양전자-방출제 표지된 화합물의 사용이 제공된다.

양성자 방출 단층촬영(PET)을 포함하는 진단 영상을 생성하는 방법이 제공된다. PET는 개체에 양전자-방출 방사성핵종 트레이서의 투여를 수반한다. 일단 트레이서가 관심대상의 표적과 회합하기에 충분한 시간을 가졌다면, 개체는 신틸레이션 검출기의 원형통을 포함하는 스캐닝 장치 내에 개체가 위치된다. 방출된 양전자는 그것이 전자와 상호작용할 때까지 짧은(동위원소-의존적) 거리만큼 개체의 조직을 통과해 이동한다. 상호작용은 전자와 양전자를 모두 소멸시켜 대략 반대 방향으로 움직이는 한 쌍의 광자를 생성한다. 이들은, 이들이 스캐닝 장치의 신틸레이터에 도달했을 때 검출된다. 둘씩 짝을 지어 도달하지 못한 광자는 무시된다.

또한, 컴퓨터 단층촬영 영상화를 동반한 PET(PET/CT), 또는 자기공명 영상화를 동반한 PET(PET/MRI)를 포함하는 진단 영상을 생성하는 방법이 제공된다. 컴퓨터 단층촬영은 뇌의 구조를 보여주기 위해 엑스선을 사용하지만, 자기공명 영상화는 자기장 및 전파를 사용한다.

개시된 영상화제 및 방법의 다른 사용들이 특히 본 개시내용의 검토에 기초하여 당업자에게 명백해질 것이다.

인정되는 대로, 여기 설명된 방법의 단계들은 임의의 특정한 횟수 또는 임의의 특정한 순서로 수행될 필요가 없다. 본 개시내용의 추가의 목적, 이점 및 신규 특징들은 예시이지 제한이 아닌 다음의 실시예들의 시험에서 당업자에게 명백해질 것이다.

실시예

일반적인 실험 상세내용

상업적으로 이용가능한 시약 및 용매(HPLC 등급)들은 추가의 정제 없이 사용되었다. ¹H NMR 스펙트럼은 중수소화 용매 중에서 Bruker DRX 500 MHz 분광계 또는 Bruker DPX 250 MHz 분광계에서 기록되었다. 화학적 이동도(δ)는 ppm 단위이다. SCX 크로마토그래피는 메탄올 중의 샘플을 로딩하고 메탄올과 메탄올 중의 5% 암모니아로 차례로 용출하는 Biotage Isolute Flash SCX-2에서 수행되었다.

분석적 HPLC-MS(METCR1278)는 역상 Atlantis dC18 칼럼(3μm, 2.1 x 50mm), 구배 3분에 걸쳐서 5-100% B(A = 물/0.1% 폼산, B = 아세토니트릴/0.1% 폼산), 주사부피 3μL, 유속 1.0mL/분을 사용하는 Shimadzu LCMS-2010EV 시스템에서 수행되었다. UV 스펙트럼은 SPD-M20A 포토 다이오드 어레이 검출기를 사용하여 215nm에서 기록되었다. 질량 스펙트럼은 LCMS2010EV를 사용하여 초당 2회 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850의 범위에 걸쳐서 얻어졌다. 데이터는 Shimadzu LCMS-Solutions 및 PsiPort 소프트웨어를 사용하여 통합되고 보고되었다.

또는 달리, (METCR1416) 분석적 HPLC-MS는 역상 Water Atlantis dC18 칼럼(3μm, 2.1 x 100mm), 구배 7분에 걸쳐서 5-100% B(A = 물/0.1% 폼산, B = 아세토니트릴/0.1% 폼산), 주사부피 3μL, 유속 0.6mL/분을 사용하는 Shimadzu LCMS-2010EV 시스템에서 수행되었다. UV 스펙트럼은 SPD-M20A 포토 다이오드 어레이 검출기를 사용하여 215nm에서 기록되었다. 질량 스펙트럼은 LCMS2010EV를 사용하여 초당 2회 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850의 범위에 걸쳐서 얻어졌다. 데이터는 Shimadzu LCMS-Solutions 및 PsiPort 소프트웨어를 사용하여 통합되고 보고되었다.

또는 달리, (MET-uHPLC-AB-101) 분석적 HPLC-MS는 Phenomenex Kinetex-XB C-18 칼럼(1.7μM, 2.1mm x 100mm, 40℃의 칼럼 온도에서), 구배 5.3분에 걸쳐서 5-100% B(A = 물/0.1% 폼산; B = 아세토니트릴/0.1% 폼산), 다음에 0.5분 동안 100% B, 유속 0.6mL/분을 사용하는 Waters PDA 및 ELS 검출기를 구비한 Waters Acquity UPLC 시스템에서 수행되었다. UV 스펙트럼은 Waters SPD-M20A 포토 다이오드 어레이를 사용하여 215nm에서 기록되었다. 질량 스펙트럼은 Waters SQD를 사용하여 초당 5회 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850의 범위에 걸쳐서 얻어졌다. 데이터는 Waters MassLynx 및 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 통합되고 보고되었다.

모든 실시예 화합물은 달리 언급되지 않는다면 >95%의 LC 순도를 나타낸다.

방법 1

<방법 1의 반응도>

단계 1, 방법 1: 2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민

메탄올(10mL) 중의 피리딘-2-아민(0.20g, 2mmol) 및 5-플루오로벤조푸란-2-카복살데하이드(0.35g, 2mmol)의 용액에 메틸 이소시아니드(0.09mL, 1.9mmol)와 아세트산(0.5mL)을 차례로 첨가했다. 반응물을 4일 동안 실온에서 교반했다. 1M 수산화나트륨(5mL)을 첨가하고 메탄올을 증발시켰다. 물(10mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고 1M 염산으로 산성화했다. 침전물을 여과한 다음, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.26g(46% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 1: 2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민

δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.28 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 4.26, 8.98 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.12 (dt, J = 2.66, 9.25 Hz, 1H), 6.88-6.97 (m, 1H), 5.06 (q, J = 5.48 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 5.48 Hz, 3H). Tr(METCR1416) = 3.08 min (ES⁺) (M+H)⁺ 282.

다음의 실시예들은 상기 설명된 방법 1을 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		281.28	2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	Tr(METCR1416) = 3.08 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 282
2		293.32	2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	Tr(METCR1416) = 3 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 294
3		311.31	6-플루오로-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	Tr(METCR1416) = 3.48 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 312
4		311.31	7-플루오로-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	Tr(METCR1416) = 3.27 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 312
5		318.33	2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(METCR1416) = 4.09 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 319
6		278.31	2-(4-메톡시페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.17 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 279
7		318.33	2-(6-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.09 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 319
8		323.35	7-메톡시-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.92 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 324
9		355.39	3-(메틸아미노)-2-[3-(피리딘-3-일메톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.81 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 356
10		355.39	3-(메틸아미노)-2-[4-(피리딘-3-일메톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.64 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 356
11		327.77	7-클로로-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.71 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 328
12		372.22	7-브로모-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.84 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 372/374
13		318.33	2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.03 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 319
14		367.20	2-(5-브로모-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.62 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 367/369
15		326.35	3-(메틸아미노)-2-[3-(피라진-2-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.42 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 327
16		326.35	3-(메틸아미노)-2-[4-(피라진-2-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.39 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 327
17		304.35	2-[(E)-2-(4-메톡시페닐)에텐일]-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.51 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 305
18		362.38	2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.18 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 363,
19		306.32	2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.22 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 307
20		317.14	2-(5-브로모푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.85 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 317/319
21		273.29	2-(4-시아노페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.65 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 274
22		288.30	2-(1-벤조푸란-5-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.48 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 289
23		302.33	3-(메틸아미노)-2-[4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.46 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 303
24		332.36	2-(5-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.96 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 333
25		335.38	2-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.52 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 336
26		319.32	2-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.98 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 320
27		318.33	2-(5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.87 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 319
28		306.29	2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.22 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 307

방법 2

<방법 2의 반응도>

단계 1, 방법 2: 2-[6-플루오로-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1-벤조푸란-5-올

6-플루오로-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민(방법 1에 따라서 제조됨, 0.25g, 0.8mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해했다. 디클로로메탄(2.4mL, 2.4mmol) 중의 1M 삼브롬화붕소를 첨가하고 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 메탄올로 퀀칭하고 휘발분을 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해하고 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리했다. 결과의 침전물을 여과하고 1:1 에탄올:물로부터 재결정화하여 황색 분말로서 표제 화합물 0.08g(33% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 2: 2-[6-플루오로-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1-벤조푸란-5-올

δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.85 (br. s., 1H), 7.81 (d, J = 5.83 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.21, 8.83 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H). Tr(METCR1416) = 2.91 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 298.

다음의 실시예들은 상기 설명된 방법 2를 사용하여 제조되었다.

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		297.29	2-[6-플루오로-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1-벤조푸란-5-올	Tr(METCR1416) = 2.91 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 298
2		337.37	2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	Tr(METCR1416) = 2.96 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 338
3		297.29	2-[7-플루오로-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1-벤조푸란-5-올	Tr(METCR1416) = 2.69 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 298
4		309.32	2-{3-[(2-하이드록시에틸)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-1-벤조푸란-5-올	Tr(METCR1416) = 2.24 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 310
5		304.31	2-(5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(METCR1416) = 3.46 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 305

방법 3

<방법 3의 반응도>

단계 1, 방법 3: 5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란

N,N-디메틸폼아미드(5mL) 중의 1-벤조푸란-5-올(275mg, 2.05mmol)의 교반 용액에 1-브로모-2-플루오로에탄(306μL, 4.10mmol) 및 탄산칼륨(567mg, 4.10mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열했다. 1-브로모-2-플루오로에탄(150μL, 2.00mmol)의 추가의 부분을 첨가하고 반응물을 4시간 동안 60℃에서 교반했다. 탄산칼륨(273mg, 2.00mmol)을 더 첨가하고 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반했다. 탄산칼륨(273mg, 2.00mmol)을 더 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(10mL)을 첨가했다. 다음에, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x10mL)로 추출하고, 유기 추출물을 조합, 건조, 농축하고 FCC(실리카, 헵탄 중 10-90% 디클로로메탄)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 343mg(93% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 7.94 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.86-4.67 (m, 2H), 4.34-4.15 (m, 2H). Tr(METCR1278) = 1.87 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 181.

단계 2, 방법 3: 5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-카복살데하이드

-78℃로 냉각된 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란(250mg, 1.39mmol)의 용액에 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬(1.3mL, 2.08mmol)을 적가했다. 결과의 혼합물을 10분 더 교반한 후, 무수 N,N-디메틸폼아미드(0.16mL, 1.67mmol)를 적가했다. 반응물을 실온으로 가온한 후, 물(5mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2x10mL)로 추출하고, 건조 및 농축했다. FCC(실리카, 헵탄 중 0-50% 디클로로메탄)로 정제하여 주황색-황색 고체로서 표제 화합물 0.216g(74% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, DMSO) 9.83 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.89-4.60 (m, 2H), 4.44-4.07 (m, 2H). Tr(METCR1278) = 1.73 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 209.

단계 3, 방법 3: 2-[5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일]-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

메탄올(5mL) 중의 5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-카발데하이드(150mg, 0.72mmol) 및 4-시아노-2-아미노피리딘(86mg, 0.72mmol)의 용액에 메틸 이소시아니드(0.03mL, 0.68mmol)와 아세트산(0.5mL)을 차례로 첨가했다. 혼합물을 5일 동안 교반하고 1M 염산(5mL)을 첨가하고 메탄올을 회전 증발에 의해서 주의깊게 제거했다. 결과의 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 중화한 다음, 디클로로메탄(3x10mL)으로 추출하고, 건조, 여과 및 농축했다. FCC(실리카, 디클로로메탄 중 2% 메탄올)로 정제하고 최소량의 DMSO를 함유하는 아세토니트릴으로부터 재결정화하여 연주황색 결정으로서 표제 화합물 30mg(10% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 3: 2-[5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일]-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

δH NMR(250 MHz, DMSO) 8.41 (dd, J = 0.88, 7.20 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 0.93, 1.50 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 7.42-7.11 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 2.61, 8.91 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 5.40 Hz, 1H), 5.06-4.54 (m, 2H), 4.50-4.08 (m, 2H), 2.88 (d, J = 5.44 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.11 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 351.

다음의 실시예는 상기 설명된 방법 3을 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		350.35	2-[5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일]-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.11 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 351

방법 4

<방법 4의 반응도>

단계 1, 방법 4: 2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

5-메톡시-1-벤조푸란-2-카발데하이드(300mg, 1.70mmol) 및 2-아미노이소니코티노니트릴(203mg, 1.70mmol)을 메탄올(10mL)에 용해했다. 아세트산(1mL) 및 메틸 이소시아니드(76μL, 1.70mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반했다. 3일 후 반응 혼합물을 여과하고 황색 침전물을 메탄올(3x10mL)로 세척하고 흡인하에 건조시켜 주황색 분말로서 표제 화합물 256mg(46% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.41 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 8.22 (br. s, 1H), 7.54 (d, J = 8.89 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.56, 7.15 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.61, 8.89 Hz, 1H), 5.43 (q, J = 5.44 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.89 (d, J = 5.46 Hz, 3H). Tr(METCR1278) = 1.94 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 319.

단계 2, 방법 4: 3-(디메틸아미노)-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴(98%, 30mg, 0.09mmol)을 N,N-디메틸폼아미드(1mL)에 용해하고 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 6mg, 0.14mmol)으로 처리했다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 다음, 요오드화메틸(500μL N,N-디메틸폼아미드 중 60μL 요오드화메틸을 포함하는 용액 50μL, 0.09mmol)로 처리했다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 물(2mL)을 첨가하여 퀀칭하고 에틸 아세테이트(2x3mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(1mL) 및 간수(1mL)로 세척한 후, 건조, 여과 및 농축했다. 예비 HPLC(아세토니트릴-물-0.1% 폼산)로 정제하여 주황색 분말로서 표제 화합물 8mg(25% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 4: 3-(디메틸아미노)-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.44 (dd, J = 0.73, 7.10 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.90 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 0.59 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 2.62, 8.91 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.94 (s, 6H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.63 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 333.

다음의 실시예는 상기 설명된 방법 4를 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		332.36	3-(디메틸아미노)-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.63 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 333

방법 5

<방법 5의 반응도>

단계 1, 방법 5: 1-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)에탄-1-온

2-하이드록시-5-메톡시벤잘데하이드(8.26mL, 65.7mmol)를 아세톤(200mL) 중의 탄산칼륨(10.9g,78.9mmol)의 현탁액에 적가했다. 1-클로로프로판-2-온(6.03mL, 75.6mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하고 혼합물을 3시간 동안 환류 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과했다. 필터 케이크를 추가의 아세톤(2x30mL)으로 세척하고 여과물을 농축했다. FCC(실리카, 헵탄 중 25-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 분말로서 표제 화합물 11.6g(90% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, DMSO) 7.78 (d, J = 0.71 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.61 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.66, 9.06 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.54 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.75 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 191.

단계 2, 방법 5: 2-브로모-1-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)에탄-1-온

1-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)에탄-1-온(50mg, 0.25mmol)을 테트라하이드로푸란(2mL)에 용해하고 0℃로 냉각했다. N,N,N-트리메틸아닐리늄 트리브로마이드(95mg, 0.25mmol)를 2분에 걸쳐서 조금씩 첨가하고 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 1시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨(5mL)을 첨가하여 퀀칭했다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(10mL)로 추출했다. 유기층을 분리하고 간수(10mL)로 세척한 다음, 건조, 여과 및 농축하여 황색 검으로서 표제 화합물 52mg(62% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.03-7.93 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.66, 9.08 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.92 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 269/271, 81%.

단계 3, 방법 5: 2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

2-브로모-1-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)에탄-1-온(48mg, 0.18mmol) 및 2-아미노이소니코티노니트릴(21mg, 0.18mmol)을 아세톤(5mL)에 용해하고 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨에 현탁했다. 여과하여 침전물을 수집하고 흡인하에 건조시켰다. 조 생성물을 2:1 아세토니트릴:DMSO(1mL)로 분쇄하고 여과하여 수집했다. 고체를 물(1mL)로 세척하고 흡인하에 건조시켜 회백색 분말로서 표제 화합물 6mg(12% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 5: 2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.74 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.00 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.48, 8.92 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.06 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 290.

다음의 실시예는 상기 설명된 방법 5를 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		289.29	2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.06 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 290

방법 6

<방법 6의 반응도>

단계 1, 방법 6: 5-메톡시-1,2-디메틸-1H-1,3-벤조디아졸 및 6-메톡시-1,2-디메틸-1H-1,3-벤조디아졸

5-메톡시-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸(500mg, 3.08mmol)을 무수 N,N-디메틸폼아미드(10mL)에 용해하고 0℃로 냉각했다. 용액을 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 185mg, 4.62mmol)으로 처리하고 20분 동안 0℃에서 교반했다. 요오드화메틸(191μL, 3.08mmol)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물(10mL)을 첨가하여 퀀칭하고 에틸 아세테이트(2x15mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(2x10mL) 및 간수(2x10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축했다. FCC(실리카, 헵탄 중 12-100% 에틸 아세테이트, 다음에 디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여 갈색 분말로서 표제 화합물의 1:1 혼합물 212mg(40% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, 클로로폼) 7.55 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.33 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.37, 8.73 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.39, 8.72 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.33 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 0.77 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 177.

단계 2, 방법 6: 5-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-카발데하이드 및 6-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-카발데하이드

5-메톡시-1,2-디메틸-1H-1,3-벤조디아졸 및 6-메톡시-1,2-디메틸-1H-1,3-벤조디아졸(212mg, 1.20mmol)의 1:1 혼합물 및 이산화셀레늄(167mg, 1.50mmol)을 밀봉된 튜브에서 디옥산(10mL)에 현탁하고 3시간 동안 110℃로 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물이 무색이 될 때까지 디옥산으로 용출했다. 여과물을 농축하여 갈색 분말로서 표제 화합물의 1:1: 혼합물(186mg, 81% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.98 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.97 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.40, 9.02 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.41, 8.97 Hz, 1H), 4.08 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.00 min, (ES⁺) (M+H3O)⁺ 209.

단계 3, 방법 6: 2-(6-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

5-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-카발데하이드 및 6-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-카발데하이드(186mg, 0.98mmol)의 1:1 혼합물, 2-아미노이소니코티노니트릴(116mg, 0.98mmol) 및 스칸듐 트리플레이트(24mg, 0.05mmol)를 트리플루오로에탄올(3mL)에 용해했다. 메틸 이소시아니드(44μL, 0.98mmol)를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 마이크로파 조사하에 160℃로 가열했다. 반응 혼합물을 1M 염산(2mL)으로 퀀칭하고 농축했다. 잔류 수성 현탁액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화하고(비등이 멈출 때까지) 에틸 아세테이트(2x10mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축했다. FCC(실리카, 시클로헥산 중 12-100% 에틸 아세테이트)에 의해 두 구조이성질체의 혼합물을 얻었다. 예비 HPLC(아세토니트릴-물-0.1% 폼산)로 정제하여 주황색 분말로서 표제 화합물 16mg(25% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 6: 2-(6-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.47 (d, J = 7.23 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.29 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.57, 7.21 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.37, 8.74 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.98 (d, J = 5.79 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.05 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 333.

다음의 실시예는 상기 설명된 방법 6을 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		332.36	2-(6-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.05 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 333

방법 7

<방법 7의 반응도>

단계 1, 방법 7: 3-[(1-벤조푸란-5-일옥시)메틸]피리딘

무수 N,N-디메틸폼아미드(2mL) 중의 1-벤조푸란-5-올의 용액을 0℃에서 무수 N,N-디메틸폼아미드(2mL) 중의 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 168mg, 4.21mmol)의 현탁액에 5분에 걸쳐서 적가했다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후, 무수 N,N-디메틸폼아미드(3mL) 중의 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(469mg, 1.85mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 다음, 물(5mL)을 첨가하여 퀀칭하고 에틸 아세테이트(3x15mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(3x10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축하여 갈색 고체로서 표제 화합물 376mg(99% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, 클로로폼) 8.71 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.47, 4.83 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.85, 7.79 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.58, 8.91 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 0.69, 2.06 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H). Tr(METCR1278) = 1.39 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 226.

단계 2, 방법 7: 5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-카발데하이드

3-[(1-벤조푸란-5-일옥시)메틸]피리딘(370mg, 1.64mmol)을 질소하에 무수 테트라하이드로푸란(8mL)에 용해하고 -78℃로 냉각했다. 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬(1.54mL, 2.46mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하고 용액을 30분 동안 교반했다. 다음에, 무수 N,N-디메틸폼아미드(318μL, 4.11mmol)를 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(10mL)을 첨가하여 퀀칭하고 에틸 아세테이트(3x15mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(3x10mL)로 세척한 다음, 건조, 여과 및 농축했다. FCC(실리카, 헵탄 중 12-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 흰색 분말로서 표제 화합물 52mg(13% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.83 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.54, 4.79 Hz, 1H), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.58 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.80, 7.47 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.65, 9.08 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H). Tr(METCR1278) = 1.29 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 254.

단계 3, 방법 7: 3-(메틸아미노)-2-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-카발데하이드(50mg, 0.20mmol) 및 2-아미노이소니코티노니트릴(24mg, 0.20mmol)을 메탄올(2mL)에 용해했다. 아세트산(0.2mL) 및 메틸 이소시아니드(9μL, 0.20mmol)를 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 1M 염산(2mL)으로 퀀칭하고 농축했다. 침전물이 형성되었고, 이것을 여과하여 수집했다. 고체를 메틸 tert-부틸 에테르(5mL)로 세척하고 흡인하에 건조시켰다. 다음에, 이 분말을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3x10mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(2x10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축하여 황색 분말로서 표제 화합물 8mg(10% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 7: 3-(메틸아미노)-2-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

δH NMR(500 MHZ, DMSO) 8.71 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 1.53, 4.79 Hz, 1H), 8.45- 8.36 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.89 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.80, 7.63 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.55 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 1.57, 7.15 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.60, 8.89 Hz, 1H), 5.44 (q, J = 5.44 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.89 (d, J = 5.46 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.23 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 396.

다음의 실시예는 상기 설명된 방법 7을 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		395.41	3-(메틸아미노)-2-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.23 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 396

방법 8

<방법 8의 반응도>

단계 1, 방법 8: 2-[5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일]-3-[(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

2,4,4-트리메틸펜탄-2-일 이소시아니드를 사용하여 방법 3에 따라서 제조된다. δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.77 (dt, J = 48.0, 3.7 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.35- 4.18 (m, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.05 (s, 6H). Tr(METCR1278) = 2.58 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 449, 86%.

단계 2, 방법 8: 3-아미노-2-[5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

2-[5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일]-3-[(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴(86%, 1.50g, 2.88mmol)을 디옥산(10mL) 중의 4M 염산에 용해했고 황색 침전물이 즉시 형성되었다. 물(1mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 30분 후 고체를 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨(1:1, 약 100mL) 사이에 분배하고 추가의 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출한 다음 디클로로메탄(3x50mL)으로 추출했다. 수성층을 여과하고(GF/F 페이퍼) 메틸 tert-부틸 에테르(10mL)로 세척하고 흡인하에 건조시켜 황색-주황색 분말로서 표제 화합물 264mg(28% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 8: 3-아미노-2-[5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 4.85- 4.70 (m, 2H), 4.34-4.22 (m, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.78 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 337.

다음의 실시예들은 상기 설명된 방법 8을 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		336.32	3-아미노-2-[5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.78 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 337
2		304.30	3-아미노-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.75 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 305

방법 9

<방법 9의 반응도>

단계 1, 방법 9: 3-{[벤질(메틸)아미노]메틸}-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴(방법 5에 따라서 제조됨, 50mg, 0.17mmol)을 아세트산(2mL)에 현탁하고 37% 수성 폼알데하이드(13μL, 0.17mmol)로 처리했다. N-메틸-벤질아민(22μL, 0.17mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 70℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 수성 중탄산나트륨으로 염기화했다. 용액을 에틸 아세테이트(2x10mL)로 추출하고, 건조, 여과 및 농축했다. 이 물질을 2:1 아세토니트릴:DMSO(2mL)에 용해했다; 세워두자 침전물이 형성되었다. 여과하여 고체를 수집하고 메틸 tert-부틸 에테르(2x5mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물 20mg(27% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 6H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.12 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.60 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 423.

단계 2, 방법 9: 2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

3-{[벤질(메틸)아미노]메틸}-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴(20mg, 0.05mmol)을 1,2-디클로로에탄(2mL)에 현탁하고 1-클로로에틸 클로로포메이트(20μL, 0.19mmol)로 처리했다. 혼합물을 18시간 동안 55℃로 가열했다. 반응 혼합물을 건조한 상태로 농축한 다음, 잔류물을 메탄올(5mL)에 용해했다. 용액을 90분 동안 50℃로 가열했다. 반응 혼합물을 건조한 상태로 농축하여 황색 분말을 얻었다. 분말을 메탄올(1mL)에 용해했고, 생성물이 한 방울의 물과 함께 침전되었다. 여과하여 고체를 수집하고 메틸 tert-부틸 에테르(5mL)로 세척한 다음, 흡인하에 건조시켜 회백색 분말로서 표제 화합물 7mg(44% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 9: 2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.70-8.57 (m, 1H), 8.50-8.35 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.26 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 334.

다음의 실시예들은 상기 설명된 방법 9를 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		333.34	2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.26 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 334
2		346.38	3-[(디메틸아미노)메틸]-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.65 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 347

방법 10

<방법 10의 반응도>

단계 1, 방법 10: [2-(1-벤조푸란-5-일옥시)에틸]디메틸아민

1-벤조푸란-5-올(100mg, 0.75mmol)을 N,N-디메틸폼아미드(3mL)에 용해하고 탄산칼륨(309mg, 2.24mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 염산염(107mg, 0.75mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 다음, 5시간 동안 60℃로 가열했다. 다음에, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트(10mL)와 물(10mL) 사이에 분배했다. 층들을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(10mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축했다. 잔류물을 SCX 칼럼을 사용하여 정제하여 주황색 오일로서 표제 화합물 67mg(44% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, 클로로폼) 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H). Tr(METCR1278) = 0.91 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 206.

단계 2, 방법 10: 5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-벤조푸란-2-카발데하이드

[2-(1-벤조푸란-5-일옥시)에틸]디메틸아민(65mg, 0.32mmol)을 질소하에 무수 무수 테트라하이드로푸란(3mL)에 용해하고 -78℃로 냉각했다. 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬(300μL, 0.48mmol)을 2분에 걸쳐서 적가하고 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반했다. 연황색 침전물이 형성되었다. N,N-디메틸폼아미드(50μL,0.63mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하고 45분 동안 교반했다. 다음에, 반응 혼합물을 물(10mL)로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(3x10mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물 67mg(46% 수율)을 얻었다. Tr(METCR1278) = 0.98 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 234.

단계 3, 방법 10: 2-{5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-벤조푸란-2-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-벤조푸란-2-카발데하이드(65mg, 0.14mmol) 및 2-아미노이소니코티노니트릴(17mg, 0.14mmol)을 메탄올(2mL)에 용해했다. 아세트산(0.2mL) 및 메틸 이소시아니드(7μL, 0.14mmol)를 첨가하고 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 1M 염산(1mL)으로 퀀칭하고 10분 동안 실온에서 교반했다. 유기 용매를 진공에서 제거하고 수성층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화했다. 용액을 에틸 아세테이트(3x10mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축했다. 예비 HPLC(아세토니트릴-물-0.1% 폼산)과 SCX 칼럼으로 차례로 정제하여 황색 분말로서 표제 화합물 5mg(9% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 10: 2-{5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-벤조푸란-2-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.44 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.24 (s, 6H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.69 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 376.

다음의 실시예는 상기 설명된 방법 10을 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		375.42	2-{5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-벤조푸란-2-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.69 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 376

방법 11

<방법 11의 반응도>

단계 1, 방법 11: 4-[(피리딘-3-일메톡시)메틸]벤잘데하이드

4-(하이드록시메틸)벤잘데하이드(100mg, 0.72mmol) 및 3-(브로모메틸)피리딘 염산염(182mg, 0.72mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해했다. 물(2mL) 중의 수산화칼륨(404mg, 7.2mmol)의 용액과 트리부틸암모늄 클로라이드(20mg, 0.07mmol)를 차례로 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 환류 가열했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(10mL)으로 희석한 다음, 물(10mL) 및 간수(10mL)로 세척했다. 디클로로메탄 층을 건조, 여과 및 농축했다. 잔류물을 FCC(실리카, 헵탄 중 20%-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 52mg(31% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, 클로로폼) 10.02 (s, 1H), 8.70-8.59 (m, 1H), 8.59-8.53 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.62 (s, 2H). Tr(METCR1278) = 1.09 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 228.

단계 2, 방법 11: 3-(메틸아미노)-2-{4-[(피리딘-3-일메톡시)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

4-[(피리딘-3-일메톡시)메틸]벤잘데하이드(50mg, 0.22mmol) 및 2-아미노이소니코티노니트릴(26mg, 0.22mmol)을 메탄올(2mL)에 용해했다. 아세트산(0.2mL) 및 메틸 이소시아니드(12μL, 0.22mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 1M 염산(2mL)으로 퀀칭하고 10분 동안 실온에서 교반했다. 유기 용매를 진공에서 제거하고 수성층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화했다. 용액을 에틸 아세테이트(3x10mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(2x10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축했다. 예비 HPLC(아세토니트릴-물-0.2% 수산화암모늄)로 정제하여 황색 유리로서 표제 화합물 28mg(34% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 11: 3-(메틸아미노)-2-{4-[(피리딘-3-일메톡시)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 5.13 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 4H), 2.72 (d, J = 5.4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.65 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 370.

다음의 실시예들은 상기 설명된 방법 11을 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		369.42	3-(메틸아미노)-2-{4-[(피리딘-3-일메톡시)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.65 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 370
2		369.42	3-(메틸아미노)-2-{3-[(피리딘-3-일메톡시)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.72 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 370

방법 12

<방법 12의 반응도>

단계 1, 방법 12: tert-부틸 N-[7-시아노-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카바메이트

3-아미노-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴 염산염(방법 8에 따라서 제조됨, 800mg,2.21mmol)을 질소하에 무수 테트라하이드로푸란(10mL)에 현탁했다. 트리에틸아민(308μL, 2.21mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(963mg, 4.41mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(27mg, 0.22mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 추가의 트리에틸아민(308μL, 2.21mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(963mg, 4.41mmol)로 처리하고 22시간 동안 가열했다. 추가의 디-tert-부틸 디카보네이트(963mg, 4.41mmol)를 첨가하고 혼합물을 68시간 동안 가열했다. 추가의 디-tert-부틸 디카보네이트(963mg, 4.41mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(50mg)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 가열했다. 추가의 디-tert-부틸 디카보네이트(963mg, 4.41mmol)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축한 다음, 아세토니트릴(20mL)에 용해하고 요오드화리튬(590mg, 4.41mmol)으로 처리하고 70℃로 가열하고 이 온도에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축했다. FCC(실리카, 헵탄 중 12%-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 주황색 분말로서 표제 화합물 399mg(33% 수율)을 얻었다. δH NMR(250 MHz, DMSO) 9.15 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 2.00 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 405, 78%.

단계 2, 방법 12: tert-부틸 N-[7-시아노-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]카바메이트

tert-부틸 N-[7-시아노-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카바메이트(207mg, 0.51mmol)를 무수 N,N-디메틸폼아미드(10mL)에 용해했다. 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 51mg, 1.3mmol)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반했다. 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 염산염(73mg, 0.51mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반했다. 추가의 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 51mg, 1.3mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 염산염(73mg, 0.51mmol)을 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반했다. 추가의 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 51mg, 1.3mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 염산염(73mg, 0.51mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물(10mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 에틸 아세테이트(3x15mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(5x10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축했다. FCC(실리카, 에틸 아세테이트, 다음에 에틸 아세테이트 중 5-10% 메탄올)로 정제하여 주황색 오일로서 표제 화합물 25mg(9% 수율)을 얻었다. Tr(METCR1278) = 1.59 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 476, 83%.

단계 3, 방법 12: 3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

tert-부틸-N-[7-시아노-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]카바메이트(25mg, 0.04mmol)를 디옥산(1mL) 중의 4M 염산에 용해하고 1시간 동안 실온에서 교반했다. 디옥산(1mL) 중의 4M 염산을 더 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 교반했다. 다음에, 반응 혼합물을 농축하고 디옥산(1mL) 중의 4M 염산 및 물(0.3mL)로 재처리했다. 반응 혼합물을 농축하고 예비 HPLC(아세토니트릴-물-0.2% 수산화암모늄)로 정제하여 황색 분말로서 표제 화합물 6mg(37% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 12: 3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.53-8.41 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.71 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 376.

다음의 실시예들은 상기 설명된 방법 12를 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		375.42	3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.71 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 376

방법 13

<방법 13의 반응도>

단계 1, 방법 13: tert-부틸 4H,5H,6H,7H-푸로[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트

4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딘(425mg, 3.45mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해하고 0℃로 냉각했다. 디 tert-부틸 디카보네이트(753mg, 3.45mmol)를 첨가하고 혼합물을 교반하고 16시간에 걸쳐서 실온으로 가온했다. 반응 혼합물을 농축하여 주황색 시럽으로서 표제 화합물 801mg(정량적 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, 클로로폼) 7.29 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.48 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1.99 min, (ES⁺) (M-Boc+H)⁺ 124.

단계 2, 방법 13: tert-부틸 2-포밀-4H,5H,6H,7H-푸로[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트

tert-부틸 4H,5H,6H,7H-푸로[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트(50mg, 0.22mmol)를 질소하에 무수 테트라하이드로푸란(3mL)을 첨가하고 -78℃로 냉각했다. 펜탄 중의 1.5M tert-부틸리튬(0.30mL, 0.45mmol)을 2분에 걸쳐서 적가하고 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반했다. 무수 N,N-디메틸폼아미드(52uL, 0.67mmol)를 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 물(5mL)로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(3x10mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축했다. FCC(실리카, 헵탄 중 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 26mg(37% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, 클로로폼) 9.53 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.40 (br. s, 2H), 3.76 (br. s, 2H), 2.80 (br. s, 2H), 1.47 (s, 9H).

단계 3, 방법 13: tert-부틸 2-[7-시아노-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-4H,5H,6H,7H-푸로[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트

tert-부틸 2-포밀-4H,5H,6H,7H-푸로[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트(26mg, 0.1mmol) 및 2-아미노이소니코티노니트릴(10mg, 0.08mmol)을 메탄올(1mL)에 용해했다. 아세트산(0.1mL) 및 메틸 이소시아니드(10μL, 0.19mmol)를 첨가하고 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 1M 염산(2mL)으로 퀀칭하고 30분 동안 실온에서 교반했다. 유기 용매를 진공에서 제거하고 수성층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화했다. 용액을 에틸 아세테이트(3x10mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(2x10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축했다. 잔류물을 예비 HPLC(아세토니트릴-물-0.1% 폼산)로 정제하여 황색 분말로서 표제 화합물 6mg(18% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 13: tert-부틸 2-[7-시아노-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-4H,5H,6H,7H-푸로[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트

δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.38-8.29 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.13 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.29 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 394.

다음의 실시예는 상기 설명된 방법 13을 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		393.44	tert -부틸 2-[7-시아노-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-4H,5H,6H,7H-푸로[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.29 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 394

방법 14

<방법 14의 반응도>

단계 1, 방법 14: tert-부틸 N-{[2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일] 메틸}카바메이트

5-메톡시-1-벤조푸란-2-카발데하이드(200mg, 1.13mmol) 및 tert-부틸 N-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]카바메이트(253mg, 1.14mmol)를 메탄올(5mL)에 용해했다. 아세트산(0.5mL) 및 메틸 이소시아니드(59μL, 1.13mmol)를 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 1M 염산(2mL)으로 퀀칭하고 10분 동안 실온에서 교반했다. 유기 용매를 진공에서 제거하고 수성층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화했다. 용액을 에틸 아세테이트(3x10mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(2x10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축했다. FCC(실리카, 헵탄 중 25-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 분말로서 표제 화합물 153mg(31% 수율)을 얻었다. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.38 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 423, 92%.

단계 2, 방법 14: 7-(아미노메틸)-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민

tert-부틸-N-{[2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]메틸} 카바메이트(159mg, 0.35mmol)를 디옥산(2mL) 중의 4M 염산에 용해하고 물(0.2mL)로 처리했다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반했다. 다음에, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(10mL)에 2번 재현탁하고 농축했다. 예비 HPLC(아세토니트릴-물)와 SCX로 차례로 정제하여 주황색 고체로서 표제 화합물 9.9mg(11% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 14: 7-(아미노메틸)-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민

δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.81 (d, J = 5.5 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.32 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 323.

다음의 실시예는 상기 설명된 방법 14를 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		322.36	7-(아미노메틸)-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.32 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 323

방법 15

<방법 15의 반응도>

단계 1, 방법 15: 메틸 5-메톡시피라진-2-카복실레이트

메틸 5-클로로피라진-2-카복실레이트(2g, 11.6mmol)를 질소하에 메탄올 중의 0.5M 나트륨 메톡사이드(27.8mL, 13.9mmol)에 용해했다. 혼합물을 15분 동안 환류시켰다. 다음에, 혼합물을 물(80mL)에 용해하고 에틸 아세테이트(2x100mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조, 여과 및 농축하여 흰색 분말로서 표제 화합물 1.68g(79% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, 클로로폼) 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.23 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 169.

단계 2, 방법 15: (5-메톡시피라진-2-일)메탄올

붕수소화 나트륨(12.2g, 323mmol)을 질소하에 테트라하이드로푸란(400mL) 중의 메틸 5-메톡시피라진-2-카복실레이트(18.1g, 108mmol)의 교반 용액에 첨가했다. 혼합물을 15분 동안 환류시키고, 이후 메탄올(40mL)을 서서히 첨가했다. 반응물을 1.5시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각했다. 다음에, 혼합물을 물(200mL)을 사용하여 퀀칭한 다음, 에틸 아세테이트(3x150mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조, 여과 및 농축하여 연황색 분말로서 표제 화합물 9.33g(62% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.28-8.16 (m, 2H), 5.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 0.74 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 141.

단계 3, 방법 15: (5-메톡시피라진-2-일)메틸 메탄설포네이트

(5-메톡시피라진-2-일)메탄올(73mg,0.52mmol)을 질소하에 디클로로메탄(1mL)에 용해했다. 트리에틸아민(0.08mL, 0.73mmol)과 메탄설폰일 클로라이드(42μL, 0.55mmol)를 차례로 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄(10mL)과 물(10mL) 사이에 분배했다. 유기상을 건조, 여과 및 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물 59mg(52% 수율)을 얻었다. Tr(METCR1278) = 1.25 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 219.

단계 4, 방법 15: 4-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]벤잘데하이드

아세톤(10mL) 중의 4-하이드록시벤잘데하이드(104mg, 0.85mmol), 탄산칼륨(236mg, 1.71mmol) 및 (5-메톡시피라진-2-일)메틸 메탄설포네이트(73%, 255mg, 0.85mmol)의 현탁액을 16시간 동안 환류 가열했다. 반응 혼합물을 여과 및 농축했다. FCC(실리카, 헵탄 중 6-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 흰색 분말로서 표제 화합물 101mg(48% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, DMSO) 9.90 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95- 7.72 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.71 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 245.

단계 5, 방법 15: 2-{4-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]페닐}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

4-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]벤잘데하이드(101mg, 0.41mmol) 및 2-아미노이소니코티노니트릴(49mg, 0.41mmol)을 메탄올(2mL)에 용해했다. 아세트산(0.2mL) 및 메틸 이소시아니드(22μL, 0.41mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반했다. 18시간 후 반응 혼합물을 여과하고 수집된 고체를 메틸 tert-부틸 에테르(2x5mL)로 세척했다. 흡인하에 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물 55mg(33% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 15: 2-{4-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]페닐}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.42-8.38 (m, 2H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.05 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.71 (d, J = 5.4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.67 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 387.

다음의 실시예는 상기 설명된 방법 15를 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		386.41	2-{4-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]페닐}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.67 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 387
2		386.41	2-{3-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]페닐}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.86 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 387
3		387.39	2-{5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]피리딘-2-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.98 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 388

방법 16

<방법 16의 반응도>

단계 1, 방법 16: 6-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]피리딘-3-카발데하이드

(5-메톡시피라진-2-일)메탄올(방법 15에 따라서 제조됨, 200mg, 1.43mmol)을 질소하에 무수 N,N-디메틸폼아미드(3mL)에 용해했다. 칼륨 tert-부톡사이드(88mg, 0.78mmol)를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반했다. 6-클로로피리딘-3-카발데하이드(202mg, 1.43mmol)를 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL)와 포화 수성 중탄산나트륨(10mL) 사이에 분배했다. 현탁액을 에틸 아세테이트(3x10mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(2x10mL) 및 간수(2x10mL)로 세척한 다음, 건조, 여과 및 농축했다. FCC(실리카, 헵탄 중 12-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 흰색 분말로서 표제 화합물 42mg(10% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, DMSO) 9.97 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.65 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 246, 81%.

단계 2, 방법 16: 2-{6-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

6-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]피리딘-3-카발데하이드(42mg, 0.17mmol) 및 2-아미노이소니코티노니트릴(20mg, 0.17mmol)을 메탄올(2mL)에 용해했다. 아세트산(0.2mL) 및 메틸 이소시아니드(13μL, 0.26mmol)를 첨가하고 혼합물을 64시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 1M 염산(2mL)으로 퀀칭하고 20분 동안 실온에서 방치했다. 유기 용매를 진공에서 제거하고 수성층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화했다. 용액을 에틸 아세테이트(2x10mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축했다. 예비 HPLC(아세토니트릴-물-0.2% 수산화암모늄)로 정제하여 황색 분말로서 표제 화합물 15mg(21% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 16: 2-{6-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.13 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.72 (d, J = 5.4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.78 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 388.

다음의 실시예들은 상기 설명된 방법 16을 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		387.39	2-{6-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.78 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 388
2		387.40	2-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]피라진-2-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.76 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 388

방법 17

<방법 17의 반응도>

단계 1, 방법 17: 2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸-7-[2-(트리메틸실릴)에틴일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민

7-브로모-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민(150mg, 0.4mmol, 방법 1에 의해서 제조됨), 트리메틸실릴아세틸렌(69μL, 0.48mmol), 요오드화구리(I)(8mg, 0.04mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(14mg, 0.02mmol)를 압력 튜브에서 무수 디옥산(5mL)에 용해했다. 용기를 밀봉하고 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(20mL)와 물(20mL) 사이에 분배했다. 층들을 분리하고 유기상을 간수(15mL)로 세척한 다음, 건조, 여과 및 농축했다. FCC(실리카, 헵탄 중 6-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 분말로서 표제 화합물 87mg(55% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 5.18 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.84 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 0.26 (s, 9H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.98 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 390.

단계 2, 방법 17: 7-에틴일-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민

2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸-7-[2-(트리메틸실릴)에틴일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민(77mg, 0.2mmol)을 에탄올(3mL)에 용해하고 0℃로 냉각했다. 탄산칼륨(44mg, 0.32mmol)을 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL)와 물(15mL) 사이에 분배했다. 층들을 분리하고 유기상을 간수(10mL)로 세척한 다음, 건조, 여과 및 농축하여 주황색 분말(47mg)을 얻었다. 분말을 비등하는 2:1 아세토니트릴:DMSO에서 분쇄하고 여과했다. 수집된 고체를 FCC(실리카, 헵탄 중 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 주황색 분말로서 표제 화합물 7mg(12% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 17: 7-에틴일-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민

δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 5.15 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.84 (d, J = 5.5 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.7 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 318.

다음의 실시예들은 상기 설명된 방법 17을 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		317.34	7-에틴일-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.7 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 318
2		389.52	2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸-7-[2-(트리메틸실릴)에틴일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.98 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 390

방법 18

<방법 18의 반응도>

단계 1, 방법 18: tert-부틸 N-(4-포밀페닐)-N-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸] 카바메이트

tert-부틸 N-(4-포밀페닐)카바메이트(200mg, 1.8mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘 염산염(175mg, 0.90mmol)을 무수 N,N-디메틸폼아미드(5mL)에 용해하고 0℃로 냉각했다. 요오드화칼륨(15mg, 0.09mmol) 및 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 108mg, 2.71mmol)을 첨가하고 혼합물을 64시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물(10mL)을 첨가하여 퀀칭했다. 용액을 에틸 아세테이트(3x15mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(3x10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축했다. FCC(실리카, 헵탄 중 6-65% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 74mg(24% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, 클로로폼) 9.93 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90-7.71 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1.87 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 343.

단계 2, 방법 18: tert-부틸-N-{4-[7-시아노-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}-N-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]카바메이트

tert-부틸 N-(4-포밀페닐)-N-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]카바메이트(74mg, 0.22mmol) 및 2-아미노이소니코티노니트릴(26mg, 0.21mmol)을 메탄올(3mL)에 용해했다. 아세트산(0.3mL) 및 메틸 이소시아니드(17μL, 0.32mmol)를 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 1M 염산(2mL)으로 퀀칭하고 40분 동안 실온에서 교반했다. 유기 용매를 진공에서 제거하고 수성층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화했다. 용액을 에틸 아세테이트(2x15mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축했다. FCC(실리카, 헵탄 중 50-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 분말로서 표제 화합물 35mg(33% 수율)을 얻었다. Tr(METCR1278) = 1.27 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 485.

단계 3, 방법 18: (2-(4-{[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

tert-부틸-N-{4-[7-시아노-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}-N-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]카바메이트(35mg, 0.07mmol)를 디옥산(1mL) 중의 4M 염산 및 물(0.1mL)에 용해했다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음 농축했다. SCX 칼럼을 사용하여 정제하여 주황색 분말로서 표제 화합물 22mg(75% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 18: (2-(4-{[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.89 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.67 (d, J = 5.4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.59 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 385.

다음의 실시예는 상기 설명된 방법 18을 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		384.43	2-(4-{[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.59 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 385

방법 19

<방법 19의 반응도>

단계 1, 방법 19: 4-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}벤잘데하이드

질소하에 0℃로 냉각된 무수 N,N-디메틸폼아미드(5mL) 중의 4-하이드록시벤잘데하이드(100mg, 0.82mmol), 요오드화칼륨(136mg, 0.82mmol) 및 3-(클로로메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 염산염(173mg, 0.82mmol)의 현탁액을 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 82mg, 2.05mmol)으로 처리했다. 혼합물을 교반하고 실온으로 가온했다. 20시간 후 반응 혼합물을 물(10mL)로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(3x15mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(3x10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축하여 회백색 분말을 얻었다. 조 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르(10mL)에 현탁하고 소니케이션하여 미세한 현탁액을 형성했다. 혼합물을 여과하고 수집된 고체를 추가의 메틸 tert-부틸 에테르(3x10mL)로 세척했다. 흡인하에 건조시켜 회백색 분말로서 표제 화합물 97mg(44% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, DMSO) 9.89 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.06 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 9.4 Hz, 2H). Tr(METCR1278) = 0.98 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 261.

단계 2, 방법 19: 2-(4-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

4-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}벤잘데하이드(97mg, 0.37mmol) 및 2-아미노이소니코티노니트릴(44mg, 0.37mmol)을 메탄올(3mL)에 용해했다. 아세트산(0.3mL) 및 메틸 이소시아니드(29μL, 0.29mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 1M 염산(2mL)으로 퀀칭하고 30분 동안 실온에서 교반했다. 유기 용매를 진공에서 제거하고 수성층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화했다. 용액을 에틸 아세테이트(2x15mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축했다. 조 물질을 2:1 아세토니트릴:DMSO(1.5mL)에 용해하고 예비 HPLC(아세토니트릴-물-0.2% 수산화암모늄)로 정제하여 황색 분말로서 표제 화합물 3.2mg(2% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 19: 2-(4-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28-7.02 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.05 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.08 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 5.4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.45 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 403.

다음의 실시예는 상기 설명된 방법 19를 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		402.47	2-(4-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.45 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 403

방법 20

<방법 20의 반응도>

단계 1, 방법 20: 에틸 10-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-카복실레이트

6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민(5g, 27.7mmol)을 1,2-디메톡시에탄(60mL)에 용해했다. 에틸 3-브로모-2-옥소프로판오에이트(3.48mL, 27.7mmol)를 첨가하고 결과의 혼합물을 18시간 동안 환류 가열했다. 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 48시간 동안 방치했다. 혼합물을 여과하고 수집된 고체를 메틸 tert-부틸 에테르(2x10mL)로 세척한 다음 흡인하에 건조시켰다. 고체를 물에 현탁하고 혼합물을 수산화암모늄 용액으로 pH 9로 조정했다. 혼합물을 여과하고 수집된 고체를 메틸 tert-부틸 에테르(100mL)로 세척하고 흡인하에 건조시켰다(4.8g). 1.45g을 FCC(실리카, 헵탄 중 12-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 분말로서 표제 화합물 122mg(2% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.96 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7. 1 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.8 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 277.

단계 2, 방법 20: {10-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-일}메탄올

에틸 10-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-카복실레이트(500mg, 1.81mmol)를 질소하에 무수 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해하고 0℃로 냉각했다. 테트라하이드로푸란 중 2.4M 수소화 리튬 알루미늄(904μL, 2.17mmol)을 2분에 걸쳐서 적가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 다음, 물(60μL) 및 2M 수산화나트륨(100μL)을 첨가하여 퀀칭했다. 다음에, 퀀칭된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(20mL)로 세척하고 여과물을 농축하여 황색 분말로서 표제 화합물 90mg(19% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 0.84 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 235, 89%.

단계 3, 방법 20: 10-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-카발데하이드

{10-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-일}메탄올(90%, 80mg, 0.31mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해하고 Dess-Martin 페리오디난(156mg, 0.37mmol)으로 처리했다. 혼합물을 64시간 동안 실온에서 교반했다. 다음에, 반응물을 포화 수성 아황산나트륨(2mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨(2mL)을 첨가하여 퀀칭했다. 혼합물을 5분 동안 교반했다. 혼합물을 물(10mL) 및 디클로로메탄(10mL)으로 희석했다. 층들을 분리하고 수성층을 디클로로메탄(2x10mL)으로 더 추출했다. 조합된 유기 추출물을 간수(10mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 농축하여 연주황색 분말로서 표제 화합물 65mg(77% 수율)을 얻었다. δH NMR(500 MHz, DMSO) 9.83 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 1.10 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 233, 85%.

단계 4, 방법 20: 2-{10-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

10-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-카발데하이드(65mg, 0.28mmol) 및 2-아미노이소니코티노니트릴(33mg, 0.28mmol)을 메탄올(5mL)에 현탁했다. 아세트산(0.5mL) 및 메틸 이소시아니드(22μL, 0.42mmol)를 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 수집된 고체를 흡인하에 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물 28mg(26% 수율)을 얻었다.

실시예 1, 방법 20: 2-{10-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴

δH NMR(500 MHz, DMSO) 8.71 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.90 (d, J = 5.9 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.12 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 375.

다음의 실시예들은 상기 설명된 방법 20을 사용하여 제조되었다:

실시예	구조	분자량	IUPAC 명칭	LCMS 데이터
1		374.42	2-{10-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.12 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 375
2		374.42	2-{11-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.29 min, (ES⁺) (M+H)⁺ 375

생물학 실시예

Q46 방사성리간드 결합 어쎄이

방사성리간드 결합 어쎄이(RBA)를 위하여 GST-Q46 단백질을 이전의 간행물에 기초하여 생성했다(Scherzinger et al. Cell, Vol. 90, 549-558, August 8, 1997). 실험을 위해 37℃에서 16시간 동안 33μM GST-Q46을 어쎄이 버퍼(150mM NaCl, 50mM Tris pH 8.0) 및 2mM CaCl₂ 중에서 150μg/mL 트롬빈과 함께 인큐베이션했다. 응집된 Q46을 벤치 탑 원심분리기에서 13,000rpm에서 5분 동안 원심분리하여 펠릿화하고 동일한 부피의 어쎄이 버퍼에 재용해했다. 33μM에서 1nM까지 11개의 농도에서 DMSO 중에서 적정하여 시험 화합물을 제조했다. RBA를 위해 Q46 단백질 응집체 및 시험 화합물을 96-웰 플레이트(pp, 둥근 바닥)의 140μL/웰에 넣고 실온에서 20분 동안 어쎄어 버퍼 중에서 예비인큐베이션했다. 다음에, 리간드를 10μM/웰로 첨가하고 37℃에서 60분 동안 인큐베이션했다. 최종 어쎄이 농도는 1μM 내지 30pM 시험 화합물, 5μM Q46 단백질(등가의 단량체 농도) 및 10nM 리간드 [³H₃]MK-3328이었다(Harrision et al., ACS Med. Chem. Lett., 2(2011), pp 498-502). 샘플을 GF/B 필터 플레이트 위로 옮기고 Filtermate Harvester를 사용하여 200μL PBS로 2번 세척했다. 37℃에서 1시간 동안 필터 플레이트를 건조시킨 후 플레이트의 뒷면을 호일로 밀봉하고 30μL/웰 신틸레이션 유체(Packard MicroScint 40)를 첨가하고 암소에서 15분 동안 인큐베이션하고 TopCount 리더에서 계수했다. 분석을 위해 독립적인 어쎄이 플레이트로부터의 반복검증 데이터를 비히클(0% 억제) 및 3μM 미표지 MK-3328(100% 억제)의 대조군 웰을 사용하여 0% 및 100% 억제에 대해 정규화했다. 정규화된 반복검증 데이터를 사용한 전체적 피팅에서 4개의 변수(상부, 하부, 기울기, IC₅₀)로 억제 모델에서 IC₅₀ 값을 결정했다.

RBA IC₅₀ 활성 요약: <100nM +++, 100-500nM ++, >500nM +

구조	IUPAC 명칭	활성
	2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	+
	2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	++
	6-플루오로-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	+++
	7-플루오로-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	+++
	2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-[6-플루오로-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1-벤조푸란-5-올	++
	2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	++
	2-[7-플루오로-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1-벤조푸란-5-올	+++
	2-{3-[(2-하이드록시에틸)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-1-벤조푸란-5-올	++
	2-(5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-[5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일]-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-(4-메톡시페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-(6-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	7-메톡시-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	+++
	3-(메틸아미노)-2-[3-(피리딘-3-일메톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	3-(메틸아미노)-2-[4-(피리딘-3-일메톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	7-클로로-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	+++
	7-브로모-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	+++
	2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴	+++
	2-(5-브로모-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	3-(메틸아미노)-2-[3-(피라진-2-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	3-(메틸아미노)-2-[4-(피라진-2-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-[(E)-2-(4-메톡시페닐)에텐일]-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	++
	2-(5-브로모푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	++
	2-(4-시아노페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-(1-벤조푸란-5-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	++
	3-(메틸아미노)-2-[4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	++
	2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-{3-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]페닐}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-{5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]피리딘-2-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	3-(디메틸아미노)-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	++
	2-(5-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-(5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-(6-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	3-(메틸아미노)-2-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	3-아미노-2-[5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	3-아미노-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	3-[(디메틸아미노)메틸]-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	++
	2-{5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-벤조푸란-2-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	++
	3-(메틸아미노)-2-{4-[(피리딘-3-일메톡시)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	++
	3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	++
	tert-부틸 2-[7-시아노-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-4H,5H,6H,7H-푸로[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트	++
	7-(아미노메틸)-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	++
	3-(메틸아미노)-2-{3-[(피리딘-3-일메톡시)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	++
	2-{4-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]페닐}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-{6-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸-7-[2-(트리메틸실릴)에틴일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	+++
	7-에틴일-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민	+++
	2-(4-{[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-(4-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-{10-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-{11-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++
	2-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]피라진-2-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴	+++

여기 제시된 예시적인 실시예들에 대한 다양한 변형, 부가, 치환, 및 변동이 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구항의 범위 내에 들어가도록 의도된다.

Claims

식 I의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 영상화제로서, 식 I의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 양전자-방출 방사성핵종으로 표지되는 영상화제.

상기 식에서,
L₁은 -CH=CH-이거나, 또는 L₁은 부재하고;
R₁은 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 이것의 각각은
시아노,
할로,
헤테로시클로알킬,
헤테로아릴,
C_1-6 알킬,
헤테로아릴로 치환된 C_1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C_1-6 알킬,
-C(O)O-C_1-6 알킬,
하이드록실,
C_1-6 알킨일옥시,
C_1-6 알콕시, 및
할로, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, C_1-6 알콕시로 치환된 헤테로아릴, 아미노, (C_1-6알킬)아미노 또는 (디-C_1-6알킬)아미노, 헤테로아릴로 치환된 알킬, 및 C_1-6 알콕시로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C_1-6 알콕시
로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나, 또는
R₁은 2개의 기로 치환된 페닐이며, 이들은 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로시클로알켄일 고리를 형성하고, 여기서 상기 페닐은 할로, 헤테로아릴, 및 아미노, (C_1-6알킬)아미노 또는 (디-C_1-6알킬)아미노로부터 선택된 치환체로 더 선택적으로 치환되고;
L₂는 -N(R₄)-이고;
R₂는
수소,
C_1-6 알킬, 및
C_1-6 알콕시, 아미노, (C_1-6알킬)아미노, (디-C_1-6알킬)아미노, 또는 하이드록시로 치환된 C_1-6 알킬로부터 선택되고,
각 경우, R₃은
할로,
시아노,
C_1-6 알콕시,
아미노, (C_1-6알킬)아미노, 또는 (디-C_1-6알킬)아미노로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 및
트리(알킬)실릴로 선택적으로 치환된 에틴일
로부터 독립적으로 선택되고;
R₄는 수소 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이다.
제 1 항에 있어서, L₁이 부재하는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 1 항에 있어서, L₁이 -CH=CH-인 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 1 항에 있어서, R₁은

이고, 상기 식에서
Y는 O, NR₇, 및 S로부터 선택되고;
R₇은 수소 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;
Z는 CH 및 N으로부터 선택되고;
각 경우, R₆은 할로, 하이드록실, C_1-6 알콕시, 및 할로, 헤테로아릴, 아미노, (C_1-6알킬)아미노 또는 (디-C_1-6알킬)아미노로 치환된 C_1-6 알콕시로부터 선택되고;
p는 0, 1 및 2로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 4 항에 있어서, Y는 NR₇이고 Z는 N인 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 4 항에 있어서, Y는 O이고 Z는 CH인 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 4 항에 있어서, Y는 S이고 Z는 N인 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 4 항에 있어서, Y는 O이고 Z는 N인 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 4 항에 있어서, Y는 NR₇이고 Z는 N이며, 여기서 R₇은 수소 및 메틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 4 항에 있어서, p는 1이고, 선택적으로 R₆은 브로모, 플루오로, 메톡시, 하이드록실, 2-플루오로에톡시, 피리딘-3-일메톡시, 아미노메톡시, (메틸아미노)에톡시, 및 (디메틸아미노)에톡시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 4 항에 있어서, p는 0인 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 1 항에 있어서, R₁은 (5-메톡시피라진-2-일)메톡시, (5-메톡시피라진-2-일)메톡시, 5-(tert-부톡시카본일), 또는 (5-메톡시피리딘-2-일)메톡시로 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 1 항에 있어서, R₁은 5-플루오로-1-벤조푸란-2-일, 5-메톡시-1-벤조푸란-2-일, 5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일, 5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일, 6-메톡시-1-벤조푸란-2-일, 5-브로모-1-벤조푸란-2-일, 5-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일, 5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일, 6-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일, 5-(피리딘-3-일)메톡시-1-벤조푸란-2-일, 6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일, 5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일, 5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-벤조푸란-2-일, 및 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]피라진-2-일로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 1 항에 있어서, R₁은
시아노,
할로,
헤테로시클로알킬,
헤테로아릴,
C_1-6 알킬,
헤테로아릴로 치환된 C_1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C_1-6 알킬,
-C(O)O-C_1-6 알킬,
하이드록실,
C_1-6 알킨일옥시,
C_1-6 알콕시, 및
할로, 헤테로아릴, C_1-6 알콕시로 치환된 헤테로아릴, 아미노, (C_1-6알킬)아미노 또는 (디-C_1-6알킬)아미노, 헤테로아릴로 치환된 알킬, 및 C_1-6 알콕시로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C_1-6 알콕시
로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 1 항에 있어서, R₁은 메톡시, 피리딘-3-일메톡시, 피라진-2-일, 시아노, (5-메톡시피라진-2-일)메톡시, (프로프-2-인-1-일옥시), 및 5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 1 항에 있어서, R₁은 4-메톡시페닐, 3-(피리딘-3-일메톡시)페닐, 4-(피리딘-3-일메톡시)페닐, 3-(피라진-2-일)페닐, 4-(피라진-2-일)페닐, 4-시아노페닐, 4-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]페닐, 및 4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 1 항에 있어서, R₁은 5-(tert-부톡시카본일)-4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-일, 2,3-디하이드로-1,4,-벤조디옥신-6-일, 5-브로모푸란-2-일, 1-벤조푸란-5-일, 11-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-일, 및 10-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-일로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 1 항에 있어서, R₄는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 1 항에 있어서, R₂는 수소, 메틸, 2-메톡시에틸, 2-하이드록시에틸, 및 2-(디메틸아미노)에틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 1 항에 있어서, m은 1인 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 20 항에 있어서, R₃은 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, 2-(트리메틸실릴)에틴일, 에틴일, 메톡시, 및 시아노로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 20 항에 있어서, R₃은 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 및 시아노로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 20 항에 있어서, R₃은 시아노인 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 1 항에 있어서, m은 0인 것을 특징으로 하는 영상화제.
2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
6-플루오로-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
7-플루오로-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-[6-플루오로-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1-벤조푸란-5-올;
2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
2-[7-플루오로-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1-벤조푸란-5-올;
2-{3-[(2-하이드록시에틸)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-1-벤조푸란-5-올;
2-(5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-[5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일]-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(4-메톡시페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(6-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
7-메톡시-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
3-(메틸아미노)-2-[3-(피리딘-3-일메톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-(메틸아미노)-2-[4-(피리딘-3-일메톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
7-클로로-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
7-브로모-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴;
2-(5-브로모-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-(메틸아미노)-2-[3-(피라진-2-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-(메틸아미노)-2-[4-(피라진-2-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-[(E)-2-(4-메톡시페닐)에텐일]-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(5-브로모푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(4-시아노페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(1-벤조푸란-5-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-(메틸아미노)-2-[4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-{3-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]페닐}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-{5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]피리딘-2-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-(디메틸아미노)-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(5-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(6-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-(메틸아미노)-2-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-아미노-2-[5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-아미노-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-{5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-벤조푸란-2-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-(메틸아미노)-2-{4-[(피리딘-3-일메톡시)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴
tert-부틸 2-[7-시아노-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-4H,5H,6H,7H-푸로[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트;
7-(아미노메틸)-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
3-(메틸아미노)-2-{3-[(피리딘-3-일메톡시)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-{4-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]페닐}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-{6-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸-7-[2-(트리메틸실릴)에틴일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
7-에틴일-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
2-(4-{[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(4-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-{10-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-{11-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴; 및
2-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]피라진-2-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴
로부터 선택된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 영상화제로서, 상기 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 양전자-방출 방사성핵종으로 표지되는, 영상화제.
2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
6-플루오로-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
7-플루오로-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-[6-플루오로-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1-벤조푸란-5-올;
2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
2-[7-플루오로-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1-벤조푸란-5-올;
2-{3-[(2-하이드록시에틸)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-1-벤조푸란- 5-올;
2-(5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-[5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일]-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(4-메톡시페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(6-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
7-메톡시-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
3-(메틸아미노)-2-[3-(피리딘-3-일메톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-(메틸아미노)-2-[4-(피리딘-3-일메톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
7-클로로-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
7-브로모-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴;
2-(5-브로모-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-(메틸아미노)-2-[3-(피라진-2-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-(메틸아미노)-2-[4-(피라진-2-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-[(E)-2-(4-메톡시페닐)에텐일]-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(5-브로모푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(4-시아노페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(1-벤조푸란-5-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-(메틸아미노)-2-[4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-{3-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]페닐}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-{5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]피리딘-2-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-(디메틸아미노)-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(5-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(6-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-(메틸아미노)-2-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-아미노-2-[5-(2-플루오로에톡시)-1-벤조푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-아미노-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-[(디메틸아미노)메틸]-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-{5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-벤조푸란-2-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-(메틸아미노)-2-{4-[(피리딘-3-일메톡시)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴
tert-부틸 2-[7-시아노-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]- 4H,5H,6H,7H-푸로[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트;
7-(아미노메틸)-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
3-(메틸아미노)-2-{3-[(피리딘-3-일메톡시)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-{4-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]페닐}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-{6-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸-7-[2-(트리메틸실릴)에틴일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
7-에틴일-2-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
2-(4-{[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-(4-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}페닐)-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-{10-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8, 10-펜타엔-4-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴;
2-{11-메톡시-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8, 10-펜타엔-4-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴; 및
2-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]피라진-2-일}-3-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보니트릴
로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영상화제는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, 및 ¹⁸F로부터 선택된 하나 이상의 양전자-방출 방사성핵종을 함유하는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영상화제는 개체에 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항의 영상화제의 유효량을 투여하는 단계, 및 상기 개체의 적어도 일부분의 영상을 생성하는 단계를 포함하는 개체에서 진단 영상을 생성하는 방법에서 사용하기 위한 것이고, 상기 개체의 적어도 일부분의 영상을 생성하는 단계는 상기 개체의 뇌에서 헌팅틴 단백질(HTT 단백질) 응집체의 존재 또는 부재를 검출하기 위한 영상을 생성하는 단계; 및 병리학적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 28 항에 있어서, 상기 HTT 단백질 응집체는 상기 개체의 상기 뇌의 기저핵에 존재하는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 28 항에 있어서, 병리학적 과정은 신경변성 질환인 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 30 항에 있어서, 신경변성 질환은 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 프리온병 및 척추소뇌 실조증으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 30 항에 있어서, 신경변성 질환은 헌팅턴병(HD)인 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 28 항에 있어서, 상기 영상화제의 상기 유효량은 0.1 내지 20 mCi를 포함하는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 28 항에 있어서, 상기 영상화제의 상기 유효량은 10 mCi를 포함하는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 28 항에 있어서, 상기 영상 생성 단계는 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상화, 컴퓨터 단층촬영 영상화를 동반한 PET(PET/CT), 자기공명 영상화를 동반한 PET(PET/MRI), 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 영상화제.
제 28 항에 있어서, 상기 영상 생성 단계는 PET 영상화를 포함하는 것을 특징으로 하는 영상화제.
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