KR102410362B1 - 증식성 질환을 위한 조합 치료 - Google Patents
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Abstract
(A) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염; 및
(B) 하기 화학식 X의 화합물, 이의 호변이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물
을 포함하는 조합 제품:
[화학식 I]
R-L-CO-X
[화학식 X]
상기 식에서,
R은 S, O, N, SO 및 SO2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자단이 임의적으로 개입된 C10-24 불포화 탄화수소 기이되, 상기 탄화수소 기는 적어도 4개의 공액되지 않은 이중결합을 포함하고;
L은 R 기와 카보닐 CO 사이에 1 내지 5개 원자의 가교를 형성하는 연결기이되, 상기 L은 상기 연결기의 골격에 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고;
X는 전자 끄는 기이고;
R1은 페닐이되, 상기 페닐은 치환되지 않은 또는 시아노로 치환된 저급 알킬로 치환되고;
R3은 저급 알킬, 예컨대 메틸이고;
R4는 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 퀴놀린일이다.
(B) 하기 화학식 X의 화합물, 이의 호변이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물
을 포함하는 조합 제품:
[화학식 I]
R-L-CO-X
[화학식 X]
상기 식에서,
R은 S, O, N, SO 및 SO2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자단이 임의적으로 개입된 C10-24 불포화 탄화수소 기이되, 상기 탄화수소 기는 적어도 4개의 공액되지 않은 이중결합을 포함하고;
L은 R 기와 카보닐 CO 사이에 1 내지 5개 원자의 가교를 형성하는 연결기이되, 상기 L은 상기 연결기의 골격에 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고;
X는 전자 끄는 기이고;
R1은 페닐이되, 상기 페닐은 치환되지 않은 또는 시아노로 치환된 저급 알킬로 치환되고;
R3은 저급 알킬, 예컨대 메틸이고;
R4는 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 퀴놀린일이다.
Description
본 발명은 특정 다불화 장쇄 케톤을 특정 단백질 키나제 억제제, 특히 포스파티딜이노시톨-4,5-바이포스페이트 3-키나제 억제제(PI3K), 보다 특히 PI3K의 이중 억제제 및 포유류 라파마이신 표적(mTOR)과의 조합으로 포함하는 약학 조성물 또는 조합에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 증식성 병태, 예컨대 암, 예를 들어 유방암의 치료 또는 예방을 위한 상기 약학 조성물 또는 조합 제품의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물 또는 조합 제품의 환자에 대한 투여를 포함하는 상기 환자의 증식성 병태를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
전체 유방암의 15%로 나타나는 기저형 유방암(Basal-like breast cancer, BLBC)은 저조한 예후와 연관된 질환의 공격성 분자 아형(subtype)이다. 대부분의 BLBC는 3중-음성(에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2의 발현이 결여)이고, 이에 따라 현재 이용가능한 표적화된 치료에 반응하지 않는다. 따라서, 치료를 위한 신규 분자 표적이 요구된다.
본 발명자들은 일반적으로 증식성 병태, 특히 유방암을 표적화하는 신규 조합 치료를 고안해왔다.
본 발명은 장쇄 다불화 케톤 화합물과 PI3K 및 mTOR의 특이적 이중 억제제의 조합에 관한 것이다. 본 발명자들은 놀랍게도 상기 2개의 화합물의 조합이 상승작용적으로 효과가 있는 조합 치료를 야기함을 발견하였다. 특히, 상기 조합은 유방암세포 생존성을 상승작용적으로 감소시킴을 나타냈다.
(i) 국제공개공보 WO 2015/181135 A1(2015. 12. 3.);
(ii) 유럽 특허 1 888 578 B1 (2011. 11. 30.);
(iii) Maira Sauveur-Michel et al., Molecular Cancer Therapeutics, Vol. 7. No. 7, pp. 1851-1863 (2012. 2. 8.);
(iv) Edwards Iris J et al., PPAR Research, Vol. 2008, 358052, pp. 1-14;
(v) Andrea Huwiler et al., British Journal of Pharmacology, Vol. 167, No. 8 (2012. 12. 28.); 및
(vi) Gautam Prson et al., Molecular Cancer, Vol. 15, No. 1, 34, pp. 1-16 (2016. 5. 10.).
(ii) 유럽 특허 1 888 578 B1 (2011. 11. 30.);
(iii) Maira Sauveur-Michel et al., Molecular Cancer Therapeutics, Vol. 7. No. 7, pp. 1851-1863 (2012. 2. 8.);
(iv) Edwards Iris J et al., PPAR Research, Vol. 2008, 358052, pp. 1-14;
(v) Andrea Huwiler et al., British Journal of Pharmacology, Vol. 167, No. 8 (2012. 12. 28.); 및
(vi) Gautam Prson et al., Molecular Cancer, Vol. 15, No. 1, 34, pp. 1-16 (2016. 5. 10.).
따라서, 제1 양상의 관점에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
(A) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염; 및
(B) 하기 화학식 X의 화합물, 이의 호변이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 I]
R-L-CO-X
[화학식 X]
상기 식에서,
R은 S, O, N, SO 및 SO2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자단이 임의적으로 개입된 C10-24 불포화 탄화수소 기이되, 상기 탄화수소 기는 적어도 4개의 공액되지 않은 이중결합을 포함하고;
L은 R 기와 카보닐 CO 사이에 1 내지 5개 원자의 가교를 형성하는 연결기이되, 상기 L은 상기 연결기의 골격에 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고;
X는 전자 끄는 기이고;
R1은 페닐이되, 상기 페닐은 치환되지 않은 또는 시아노로 치환된 저급 알킬로 치환되고;
R3은 저급 알킬, 예컨대 메틸이고;
R4는 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 퀴놀린일이다.
또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 동시적, 순차적 또는 개별적으로 사용하기 위한 하기를 포함하는 조합 제품을 제공한다:
(A) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염; 및
(B) 하기 화학식 X의 화합물, 이의 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 I]
R-L-CO-X
[화학식 X]
상기 식에서,
R은 S, O, N, SO 및 SO2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자단이 임의적으로 개입된 C10-24 불포화 탄화수소 기이되, 상기 탄화수소 기는 적어도 4개의 공액되지 않은 이중결합을 포함하고;
L은 R 기와 카보닐 CO 사이에 1 내지 5개 원자의 가교를 형성하는 연결기이되, 상기 L은 상기 연결기의 골격에 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고;
X는 전자 끄는 기이고;
R1은 페닐이되, 상기 페닐은 치환되지 않은 또는 시아노로 치환된 저급 알킬로 치환되고;
R3은 저급 알킬, 예컨대 메틸이고;
R4는 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 퀴놀린일이다.
또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 동시적, 순차적 또는 개별적으로 사용하기 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제1 조성물; 및 본원에 정의된 화학식 X의 화합물 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 약학 키트 조성물을 제공한다.
특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 하기 화학식 A 또는 B의 화합물, 또는 이의 염이고;
[화학식 XA]
또 다른 관점에서, 본 발명은 증식성 장애, 예컨대 암, 특히 유방암종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 상기 정의된 약학 조성물 또는 조합 제품을 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 인간에게 본원에 상기 정의된 조성물 또는 조합의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는 환자의 증식성 장애, 예컨대 암, 특히 유방암종의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 인간에게 본원에 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 효과량을 투여하고 동시적, 순차적 또는 개별적으로 상기 환자에게 본원에 상기 정의된 화학식 X의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 증식성 장애, 예컨대 암, 특히 유방암종의 치료, 특히 징후 경감 또는 예방 방법을 제공한다. 순차적 투여에 있어서, 둘 중 어느 화합물이든 먼저 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 환자의 증식성 장애, 예컨대 암, 특히 유방암종의 치료, 예컨대 징후 경감 또는 예방 방법을 제공한다:
(i) 본원에 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 화학식 X의 화합물을 투여받은 환자를 확인하는 단계;
(ii) 본원에 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 효과량 또는 화학식 X의 화합물의 효과량을 상기 환자에게 투여하여, 상기 환자가 화학식 I의 화합물 및 화학식 X의 화합물 둘 다로 투여되도록 하는 단계.
또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 본원에 상기 정의된 조성물 또는 조합의 증식성 장애, 예컨대 암, 특히 유방암종의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 화학식 X의 화합물을 적어도 하나의 약학 부형제의 존재하에 블렌딩(blending)하는 단계를 포함하는 본원에 상기 정의된 조성물의 제조 방법을 제공한다.
정의
본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은 C1-6 알킬 기, 바람직하게는 C1-4 알킬 기, 특히 C1-3 알킬 기를 지칭한다. 상기 알킬 기는 선형 또는 분지형, 바람직하게는 선형일 수 있다.
본 발명은 화학식 I 및 X의 화합물들이 단일 조성물로 블렌딩된 약학 조성물; 및 활성 화합물이 개별적 조성물로 제공되되 동시적, 순차적 또는 개별적 투여를 위해 설계된 조합 제품, 예컨대 키트에 관한 것이다. 본원에 정의된 증식성 장애의 임의의 치료 또는 예방 방법은 본 발명의 활성 성분 또는 조성물의 동시적, 순차적 또는 개별적 투여를 포괄한다.
본 발명에 따른 "조합"은 1회 용량 단위 형태의 고정형 조합, 또는 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 지칭하되, 화학식 I의 화합물 및 이의 조합 짝 화학식 X의 화합물(조합 짝 또는 치료제로도 지칭됨)은 독립적으로 동시에, 또는 시간 격차를 두고 개별적으로 투여될 수 있고, 특히 상기 시간 격차는 조합 짝이 협동적, 바람직하게는 상승효과를 나타내는 것을 가능하게 한다.
본원에 사용된 "조합 제품"은 약학 용도에 적합한 제품을 의미하고, 이는 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성되고 상기 활성 성분의 고정형 조합 또는 비-고정형 조합 둘 다를 포함한다. 용어 "고정형 조합" 또는 "고정형 용량"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 이의 조합 짝 화학식 X의 화합물이 단일 실체 또는 단일 용량의 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정형 조합"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 이의 조합 짝 화학식 X의 화합물 둘 다가 개별 실체로서 환자에게 동시적, 동류적(concurrently) 또는 순차적으로 특정 시간 제한 없이 투여되는 것을 의미하고, 이러한 투여는 치료상 효과 수준의 상기 2개의 화합물을 투여가 필요한 온혈 동물의 신체에 제공한다.
본 발명의 바람직한 화합물에 관한 하기 모든 논의는 본 발명의 상기 양상들 둘 다에 동등하게 적용가능하다.
상세 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 화학식 X의 화합물의 조합 치료에 관한 것이다. 본 발명자들은 놀랍게도 이러한 조합 치료가 상승효과를 야기함을 발견하였다. 본 발명자들의 결과는 유방암세포의 생존성 감소, 개별적인 화합물의 개별적인 사용으로부터 기대될 수 있는 것보다 큰 감소를 제공하는 조성물 또는 조합 제품을 입증한다, 즉 화합물의 조합은 개별적인 요소들의 합보다 큰 전체 효과를 생성한다.
증식성 장애
본 발명은 증식성 장애를 위한 신규 조합 치료에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 양성 종양 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위장, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 아교모세포종, 다발골수종 또는 위창자 암의 치료에 사용된다.
상기 증식성 장애가 포유동물의 암종인 경우가 특히 바람직하다. 본 발명의 조성물 또는 조합 제품은 전이성 유방 선암종을 특이적으로 표적화할 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 조합 제품
본 발명은 화학식 I의 화합물과 화학식 X의 화합물의 치료 조합에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
[화학식 I]
R-L-CO-X
상기 식에서,
R은 S, O, N, SO 및 SO2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자단이 임의적으로 개입된 C10-24 불포화 탄화수소 기이되, 상기 탄화수소 기는 적어도 4개의 공액되지 않은 이중결합을 포함하고;
L은 R 기와 카보닐 CO 사이에 1 내지 5개 원자의 가교를 형성하는 연결기이되, 상기 L은 상기 연결기의 골격에 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고;
X는 전자 끄는 기이다.
기 R은 바람직하게는 5 내지 9개, 바람직하게는 5 내지 8개, 예를 들어 5 내지 7개, 예컨대 5 또는 6개의 이중결합을 포함한다. 상기 결합은 공액되지 않아야 한다. 또한, 상기 이중결합이 카보닐 작용기와 공액되지 않는 경우가 바람직하다.
기 R에 존재하는 이중결합은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있지만, 대부분(즉 적어도 50%)의 이중결합이 시스 배열인 경우가 바람직하다. 추가로 유리한 양태에서, 기 R의 모든 이중결합이 시스 배열이거나, 카보닐 기에 가장 인접한 트랜스 배열일 수 있는 이중결합을 제외하고 모든 이중결합은 시스 배열이다.
기 R은 10 내지 24개, 바람직하게는 12 내지 20개, 17 내지 19개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
R 기가 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로원자단이 개입될 수 있으나, 이는 바람직하지 않고 R 기 골격은 바람직하게는 단지 탄소 원자들만을 함유한다.
R 기는, 예를 들어 할로, Cl-6 알킬, 예를 들어 메틸, 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 3개의 치환기를 보유할 수 있다. 존재하는 경우, 치환기는 바람직하게는 무극성이고 소형이다(예를 들어 메틸 기). 그러나, R 기가 치환되지 않은 채로 유지되는 경우가 바람직하다.
R 기는 바람직하게는 알킬렌 기이다.
R 기는 바람직하게는 선형이다. 이는 바람직하게는 천연 공급원, 예컨대 장쇄 지방산 또는 에스터로부터 유래한다. 특히, R 기는 AA, EPA 또는 DHA로부터 유래할 수 있다.
따라서, 또 다른 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물 또는 이의 염을 사용한다:
[화학식 I']
R-L-CO-X
상기 식에서,
R은 치환되지 않은 C10-24 불포화 알킬렌 기이되, 상기 기는 적어도 4개의 공액되지 않은 이중결합을 포함하고;
L은 R 기와 카보닐 CO 사이에 1 내지 5개 원자의 가교를 형성하는 연결기이되, L은 상기 연결기의 골격에 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다.
X는 전자 끄는 기이다.
이상적으로, R은 선형이다. 따라서, R은 바람직하게는 불포화 C10-24 폴리알킬렌 쇄이다.
연결기 L은 R 기와 카보닐 사이에 1 내지 5개, 바람직하게는 2 내지 4개, 예컨대 2개의 원자의 가교 기를 제공한다. 연결기의 골격의 원자는 탄소이고/거나 헤테로원자, 예컨대 N, S, SO 또는 SO2일 수 있다. 원자는 고리의 부분을 형성하지 않아야 하고, 연결기의 골격 원자는 측쇄, 예를 들어 기, 예컨대 C1-6 알킬, 옥소, 알콕시, 또는 할로로 치환될 수 있다.
연결기의 바람직한 성분은 (화학적으로 의미가 있도록) 서로 임의의 순서로 조합되어 연결기를 형성할 수 있는 -CH2-, -CH(C1- 6알킬)-, -N(C1- 6알킬)-, -NH-, -S-, -O-, -CH=CH-, -CO- , -SO- 또는 -SO2-이다. 따라서, 2개의 메틸렌 기및 -S- 기를 사용함으로써 연결기 -SCH2CH2-가 형성된다. 연결기의 적어도 하나의 성분이 골격에 헤테로원자를 제공함이 이해될 것이다.
연결기 L은 골격에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다. 또한, R 기에 부착된 연결기의 제1 골격 원자가 헤테로원자 또는 헤테로원자단인 경우가 바람직하다.
연결기 L이 골격에서 적어도 하나의 -CH2- 연결을 함유하는 경우가 매우 바람직하다. 이상적으로, 카보닐에 인접한 연결기의 원자는 -CH2-이다.
기 R 또는 기 L(기 L의 크기에 의존함)이 카보닐에 대해 α, β, γ 또는 δ, 바람직하게는 카보닐에 대해 β 또는 γ로 위치하는 헤테로원자 또는 헤테로원자의 군을 제공하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 헤테로원자는 O, N 또는 S이거나, 황 유도체, 예컨대 SO이다.
따라서, 매우 바람직한 연결기는 -NH2CH2, -NH(Me)CH2-, -SCH2-, -SOCH2- 또는 -COCH2-이다.
연결기는 고리를 포함하지 않아야 한다.
매우 바람직한 연결기 L은 SCH2, NHCH2 및 N(Me)CH2이다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 사용한다:
[화학식 II]
R-L-CO-X
상기 식에서,
R은 치환되지 않은 선형 불포화 C10-24 알킬렌이되, 상기 기는 적어도 4개의 공액되지 않은 이중결합을 포함하고;
L은 -SCH2-, -OCH2 -, -SOCH2 또는 -SO2CH2-이고;
X는 전자 끄는 기이다.
기 X는 전자 끄는 기이다. 이와 관련하여 적합한 기는 O-C1-6 알킬, CN, OCO2-C1-6 알킬, 페닐, CHal3, CHal2H 또는 CHalH2를 포함하되, Hal은 할로겐, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소를 나타낸다.
바람직한 양태에서, 전자 끄는 기는 CHal3, 특히 CF3이다.
따라서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다:
[화학식 III]
R-Y1-Y2-CO-X
상기 식에서,
R 및 X는 본원에 상기 정의된 바와 같고;
Y1은 O, S, NH, N(C1-6-알킬), SO 및 SO2로부터 선택되고;
Y2는 (CH2)n 또는 CH(C1-6 알킬)이되, n은 1 내지 3, 바람직하게는 1이다.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다:
[화학식 IV]
R-Y1-CH2-CO-X
상기 식에서,
R은 치환되지 않은 선형 불포화 C10-24 알킬렌 기이되, 상기 기는 적어도 4개의 공액되지 않은 이중결합을 포함하고;
X는 본원에 상기 정의된 바(예를 들어 CF3)와 같고;
Y1은 O, S, SO 및 SO2로부터 선택된다.
본 발명에 사용하기에 매우 바람직한 화합물을 하기 나타낸다:
상기 식에서,
X는 본원에 상기 정의된 바, 예컨대 CF3이다.
하기 화합물은 본 발명에 사용하기에 매우 바람직하다:
본 발명의 조성물 또는 제품의 제2 성분은 본원에 상기 정의된 화학식 X의 화합물이다. 화학식 X의 화합물에서, R1이 페닐이되, 상기 페닐이 시아노로 치환된 저급 알킬로 치환되는 경우가 바람직하다.
R3이 메틸인 경우가 바람직하다. R4는 치환되지 않은 퀴놀린일인 경우가 바람직하다. R4가 이의 고리를 함유하는 N을 통해, 특히 이의 3-위치를 통해 결합하는 경우가 바람직하다.
화학식 X의 화합물 또는 이의 염은 바람직하게는 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염이다:
[화학식 XI]
상기 식에서,
R1은 페닐이되, 상기 페닐은 치환되지 않은 또는 시아노로 치환된 저급 알킬로 치환되고;
R3은 메틸이고;
R4는 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 퀴놀린일이다.
화학식 X의 화합물 또는 이의 염이 2-메틸-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐-프로피온니트릴 또는 이의 염, 예컨대 이의 톨루엔 설폰산 염, 즉 하기 화학식 XA의 화합물 또는 이의 염, 예컨대 이의 톨루엔 설폰산 염인 경우가 특히 바람직하다:
[화학식 XA]
상기 화합물은 BEZ235로 지칭된다.
가장 바람직한 양태에서, 따라서, 본 발명은 화합물 A 또는 화합물 B, 및 BEZ235를 포함하는 조성물 또는 조합 제품에 관한 것이다. 다르게는, 본 발명의 또 다른 조합 제품은 BEZ235, 화합물 A 및 화합물 B이다.
가능한 경우, 본 발명의 화합물은 염, 수화물 또는 용매화물 형태, 특히 염 형태로 투여될 수 있다.
전형적으로는, 약학적으로 허용되는 염은 목적 산을 사용함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 상기 염은 용액으로부터 침전되고 여과에 의해 수집될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 예를 들어, 산, 예컨대 염산의 수용액이 화학식 X의 화합물의 수성 현탁액에 첨가되고, 생성되는 혼합물이 증발 건조(동결건조)되어 산 부가염이 고체로서 수득될 수 있다. 다르게는, 화학식 X의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 알콜, 예컨대 이소프로판올 중에 용해될 수 있고, 산은 동일한 용매 또는 또 다른 적합한 용매에 첨가될 수 있다. 이어서, 생성되는 산 부가염이 바로, 또는 적은 극성의 용매, 예컨대 다이이소프로필 에터 또는 헥산의 첨가에 의해 침전될 수 있거나 여과에 의해 단리될 수 있다.
적합한 부가염은 무독성 염을 형성하는 무기산 또는 유기산으로부터 형성되고, 이의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 말리에이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 포르메이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 피루베이트, 옥살레이트, 옥살로아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 사카레이트, 벤조에이트, 알킬 설포네이트 또는 아릴 설포네이트(예를 들어 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트) 및 이세티오네이트이다. 대표적인 예는 트라이플루오로아세테이트 및 포르메이트염, 예를 들어 비스 트라이플루오로아세테이트염 또는 트리스 트라이플루오로아세테이트염, 및 모노포르메이트염 또는 다이포르메이트염, 특히 트리스 트라이플루오로아세테이트염 또는 비스 트라이플루오로아세테이트염, 및 모노포르메이트염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 기지의 화학 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 시판되어 이용가능한 화합물 아라키돈산(AA), EPA(all-Z-에이코사-5,8,11,14,17-펜타에노산) 또는 DHA(all-Z-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노산)으로부터 합성을 시작하는 것이 편리하다. 상기 화합물의 산 작용기의, 예를 들어 -COCF3 기로의 전환은, 예를 들어 카복시산을 이의 상응하는 산으로 전환하고 이를 피리딘의 존재하에 트라이플루오로아세트산 무수물과 반응시킴으로써 용이하게 성취될 수 있다.
또한, 헤테로원자의 탄소 쇄로의 도입이 용이하게 성취된다. 편리하게는, 예를 들어, 출발 산은 알콜로 환원되고 필요에 따라 상응하는 티올로 전환된다. 이어서, 친핵성 티올은 기, 예컨대 BrCH2COCF3과 반응하여 카보닐 및 전자 끄는 종들을 도입할 수 있다. 완전한 합성 절차는 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2000, 2271-2276 or J. Immunol., 1998, 161, 3421]에서 찾을 수 있다.
화학식 X의 화합물의 제조 합성법은, 예를 들어 EP-A-1888578에 기재되어 있다. PI3K 억제제, mTOR 억제제 및 PI3K/mTOR 이중 억제제의 활성 시험을 위한 추가의 방법이 기재되어 있다. 예를 들어, WO 2015/04939 및 US 2014/0066474, 및 문헌[Brana et al. (2012) BMC Med. 10:161]을 참고한다. 본 발명에 따른 조성물 및 조합 제품 중 화학식 I의 화합물 대 화학식 X의 화합물의 중량비는 의도되는 용도, 대상의 연령 및 일반적인 건강, 및 당업자에게 공지되어 있는 기타 매개변수에 의해 지시될 것이다. 예를 들어, 특정 적용례에 적합한 특정 중량비는 10 내지 90 중량% 내지 90 내지 10 중량%, 예컨대 30 내지 70 중량% 내지 70 내지 30 중량%일 수 있다.
보다 바람직하게는, 각각의 화합물의 양은 몰에 대해 결정되고, 각각의 비는 5:1 내지 1:5 몰, 예컨대 2:1 내지 1:2 몰이다. 종종, 화합물은 특정 적용례를 위해 등몰량으로 사용된다.
본 발명의 화합물의 양의 종종 필요한 용량에 따라 주치의에 의해 결정될 것이다.
우선적으로, 본 발명의 조성물 또는 조합 제품은 증식성 장애, 예컨대 암의 치료 또는 예방에 사용되도록 제안된다.
"치료하는 것" 또는 "치료"는 하기 중 적어도 하나의 의미를 갖는다:
(i) 질환을 억제함(즉 질환의 발병 또는 이의 재발, 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 징후를 저지, 경감 또는 지연시킴); 또는
(ii) 질환의 임상적 또는 준임상적 징후 중 하나 이상을 완화하거나 약화시킴.
"예방"은 포유동물에서 질환의 발병의 임상적 징후의 발생을 방지하거나 지연시키는 것을 의미한다.
치료되는 대상에 대한 장점은 통계적으로 유의하거나 환자 또는 주치의에게 적어도 인지가능한 것이다. 일반적으로, 당업자는 "치료"가 수행될 때를 이해할 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 조합 제품이 예방적으로 사용되는 것보다 치료적으로 사용되는 것, 즉 확진된 병태를 치료하는데 사용되는 경우가 특히 바람직하다. 본 발명의 조성물 또는 조합 제품은 예방적으로 사용될 때보다 치료적으로 사용될 때 더 효과가 있다.
본 발명의 조성물 또는 조합 제품은 임의의 동물 대상, 특히 포유동물, 보다 특히 인간 또는 질환에 대한 모델로서 사용되는 동물(예를 들어 마우스, 원숭이 등)에 사용될 수 있다.
질환을 치료하기 위해, 활성 조성물 또는 조합 제품의 효과량이 환자에게 투여되어야 한다. "치료 효과량"은 상태, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 동물에게 투여될 때 상기 치료에 효과적이기에 충분한 조성물 또는 조합 제품의 양을 의미한다. 치료 효과량은 조성물 또는 조합 제품, 질환 및 이의 중증도, 및 치료되는 대상의 연령, 체중, 물리적 상태 또는 감응성에 따라 달라질 것이고, 궁극적으로 주치의의 재량에 달라질 것이다.
본 발명에 따라 암을 치료하기 위해, 본 발명의 조성물 또는 조합 제품은 특정 시간 격차를 두고 재투여되어야 할 수 있다. 적합한 용량법은 주치의에 의해 처방될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 조성물 또는 조합물은 투여의 의도되는 경로 및 표준적인 약학적 실시와 관련하여 선택되는 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합된 활성 성분을 포함한다.
용어 "담체"는 화합물이 함께 투여되는 희석제, 부형제 및/또는 비히클(vehicle)을 지칭한다. 본 발명의 약학적 조성물은 하나 초과의 담체의 조합을 함유할 수 있다. 이러한 약학적 담체는 당업계에 주지되어 있다. 또한, 약학적 조성물은 임의의 적합한 결합제, 활택제, 현탁제, 코팅제 및/또는 가용화제 등을 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 기타 활성 성분, 예를 들어 암의 치료를 위한 기타 약물을 함유할 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 약학 조성물 또는 조합 제품이 경구, 비경구, 경피, 설하, 국소, 이식, 비(nasal) 또는 장관내 투여(또는 기타 점막 투여)되는 현택액, 캡슐 또는 정제의 형태일 수 있되, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상인 방식으로 제형화될 수 있음이 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 조성물은 나노입자 제형으로서 제형화될 수 있다.
그러나, 암의 치료를 위해, 본 발명의 조성물 또는 치료 제품은 바람직하게는 경구, 비경구 또는 정맥내 투여, 예컨대 주사될 것이다. 이에 따라, 조성물 또는 조합 제품은 정제 또는 주사용 용액의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 또는 조합 제품은 체적당 0.01 내지 99 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 치료 용량은 일반적으로 약 10 내지 2000 mg/일, 바람직하게는 약 30 내지 1500 mg/일이다. 예를 들어, 50 내지 500 mg/일, 50 내지 300 mg/일, 100 내지 200 mg/일을 비롯한 다른 범위가 사용될 수 있다.
투여는 1일마다 1회, 1일마다 2회, 또는 보다 자주일 수 있고, 질환 또는 장애의 유지 단계 동안, 예를 들어 1일마다 1회 또는 1일마다 2회 대신 2일마다 1회 또는 3일마다 1회로 감소될 수 있다. 당업자에게 공지되어 있는 급성 단계의 적어도 하나, 보다 바람직하게는 하나 초과의 임상적 징후의 경감 또는 부재에 의해, 용량 및 투여 빈도는 관해 단계의 유지가 확인되는 임상적 징후에 의존할 것이다.
하나 이상의 항증식성 화합물 및 특히 항암치료에 사용되는 것으로 공지되어 있는 것에 노출되었거나, 노출되고 있거나, 노출될 대상에게 본원에 기재된 조합 제품을 투여하는 것은 본 발명의 범주에 속한다. 비제한적인 예는 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 토포이소머라제 I 또는 II 억제제, 미세관 활성 화합물, 알킬화 화합물, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 및 사이클로옥시제나제 억제제, 예컨대 WO2006/122806 및 이에 인용된 참조에 개시되어 있는 것을 포함한다. 본 발명의 조합 제품을 하나 이상의 전술된 항암 치료제와 함께 조합하는 여부의 선택은 당업자에게 공지되어 있는 인지된 매개변수, 예컨대 치료되는 암의 특정 유형, 대상의 연령 및 건강 등에 의해 지시될 것이다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예 및 도면을 참조로 하여 하기에 추가로 기재된다.
도 1은 cPLA2α 억제제 화합물 B(화학식 B의 화합물 = Cpd B)와 BEZ235에 의한 조합 치료가 유방암 생존성에 상승효과를 나타냄을 각각의 억제제 단독과 비교하여 도시한다. 4개의 실험의 평균 및 표준 편차는 8개의 웰에 대해 수행되었다.
실시예
하기 화합물을 실험에 사용하였다:
[화학식 B]
[화학식 B]
방법
세포 배양: MDA-MB-468 세포주는 ATCC로부터의 것이었다. 상기 세포주를 전이성 유방 선암종을 갖는 환자의 흉막삼출로부터 확보하였다. 상기 세포주를 10% (v/v) FBS, 0.3 mg/mL L-글루타민, 및 0.1 mg/mL 겐타마이신으로 보충된 RPMI 매질에서 37℃로 5% CO2에서 유지시켰다. 트립신-EDTA를 사용한 계대배양을 1:3 내지 1:6의 분할비로 매 3 내지 4일마다 수행하여 활발하게 증식하는 세포를 확보하였다.
레자주린
생존성
시험
세포를 완전 보충된 매질에 96 웰 플레이트에 웰당 7000개 세포의 밀도로 파종하였다. 배양 24시간 후, 세포가 약 60% 표면밀도(confluency)를 나타낼 때, 매질을 혈청 부재 매질로 대체하여 세포의 동기화를 확보하고 치료에 대한 세포 민감성을 증가시켰다. 16시간의 혈청 결핍 후, 매질을 화합물 B(노르웨이 소재의 아벡신), 및 NVP-BEZ235(미국 소재의 캐이먼 케미칼스(Cayman Chemicals)) 또는 용매(DMSO, 미국 소재 시그마 알드리치(Sigma Aldrich))를 갖거나 갖지 않는 신선한 혈청 부재 매질로 대체하였다. 세포를 제조자(영국 소재의 RnD 시스템스(RnD Systems))의 지침에 따라 레자주린의 첨가 전에 현미경으로 관찰하여 가능한 형태 변화 및 징후를 관찰하였다. 레자주린을 2시간 동안 대사(37℃, 5% CO2)시킨 후, 형광을 544 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장에서 판독(바이오텍 시너지 HT(BioTek Synergy HT))하였다.
결과
cPLA2α 억제제 화합물 B와 PI3K/mTOR 억제제 NVP-BEZ235의 조합 치료는 각각의 억제제 단독에 비해 유방암세포 생존성에 대한 상승효과를 나타냈다. 초기 실험을 수행하여 각각의 억제제 단독의 효과를 측정하였다. 화합물 B 및 BEZ235 둘 다는 25 내지 100 μM에서 세포에 독성이었고, 1 내지 5 μM 용량에서는 세포독성의 세포 스트레스 징후가 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다(결과는 나타내지 않음). 이를 근거로 하여, 조합 치료 실험을 억제제의 저독성 용량이 조합되도록 설계하였다. 24시간의 치료 후, 5μM BEZ235 및 화합물 B가 개별적으로 생존성을 약 30% 및 20% 감소시켰다. 그러나, 5μM의 2개의 억제제가 조합될 때, 생존성의 70% 감소가 관찰되었고, 이는 암세포 증식에 대한 상승효과 및 유익한 효과를 나타낸다(도 1). 통계적으로, 본 발명자들의 결과는 하기를 나타낸다: 대조군에 대해 ¤p < 0.005, 및 단일 치료군에 대해 # p < 0.0005.
Claims (19)
- 제1항에 있어서,
화학식 X의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 이의 4-톨루엔설폰산 염인, 약학 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
고정형 조합 또는 비-고정형 조합인, 약학 조성물. - 제4항에 있어서,
제1 조성물 및 제2 조성물이 고정형 조합 또는 비-고정형 조합인, 약학 키트. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
암이 유방암종인, 약학 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 용도가 환자에게 화합물 A 또는 화합물 B의 효과량을 투여하는 것과 환자에게 화학식 X의 화합물을 동시적, 순차적 또는 개별적으로 투여하는 것을 포함하는, 약학 키트. - 제4항에 있어서,
상기 용도가
(i) 화합물 A 또는 화합물 B, 또는 화학식 X의 화합물을 각각 투여받은 환자를 확인하는 것;
(ii) 화합물 A 또는 화합물 B를 투여받은 상기 환자에게 화학식 X의 화합물의 효과량을 투여하거나, 화학식 X의 화합물을 투여받은 상기 환자에게 화합물 A 또는 화합물 B의 효과량을 투여하여, 상기 환자가 화합물 A 또는 화합물 B 및 화학식 X의 화합물 둘 다를 투여받도록 하는 것
을 포함하는, 약학 키트. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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