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KR102400920B1 - 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제 - Google Patents

리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제 Download PDF

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KR102400920B1
KR102400920B1 KR1020167033658A KR20167033658A KR102400920B1 KR 102400920 B1 KR102400920 B1 KR 102400920B1 KR 1020167033658 A KR1020167033658 A KR 1020167033658A KR 20167033658 A KR20167033658 A KR 20167033658A KR 102400920 B1 KR102400920 B1 KR 102400920B1
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benzonitrile
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KR1020167033658A
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영 케이 천
토우피크 카노우니
스티븐 더블유 칼도어
스티븐 더블유 칼도어
제프리 앨런 스태포드
제임스 마빈 빌
Original Assignee
셀젠 콴티셀 리서치, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 일반적으로 암 및 신생물성 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 치환된 복소환 유도체 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 및 조성물은 암 치료에 유용하다.

Description

리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제{INHIBITORS OF LYSINE SPECIFIC DEMETHYLASE-1}
상호 참조
본 출원은 2014년 5월 1일에 출원된 미국 가출원 제61/987,354호에 대하여 우선권의 이익을 주장하며, 상기 가출원의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 도입된다.
배경기술
당해 기술분야에서는 암 및 신생물성 질환의 효과적인 치료법이 요구되고 있다.
본원은, 치환된 복소환 유도체 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 리신 특이적 데메틸라제-1(LSD-1)를 억제하는 데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 및 조성물은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC), 신경아세포종, 소원형 청색 세포 종양, 교아세포종, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및/또는 흑색종 등과 같은 암의 치료에 유용하다. 본원에 기재된 치환된 복소환 유도체 화합물은 피리미디논 등과 같은 중심 복소환 고리계를 기초로 한다. 상기 피리미디논 고리계는 4-시아노페닐기 및 추가의 기, 예컨대 아릴, 헤테로아릴 또는 복소환 기로 더 치환된다.
일 실시형태는, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112016117618724-pct00001
상기 식에서,
W는 N, C-H, 또는 C-F이고;
X는 수소, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴알키닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
Y는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 사이클로알킬알킬이고;
Z는 알킬, 카보사이클릴, C-결합 헤테로사이클릴, N-결합 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, -O-헤테로사이클릴, -N(R)-헤테로사이클릴, -O-헤테로사이클릴알킬, -N(R)-헤테로사이클릴알킬, -N(R)(C1-C4알킬렌)-NR2, -O(C1-C4알킬렌)-NR2로부터 선택되는 임의로 치환된 기이며, R은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
일 실시형태는, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112016117618724-pct00002
상기 식에서,
W는 N, C-H, 또는 C-F이고;
X는 수소, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴알키닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
Y는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 사이클로알킬알킬이고;
Z는 N-결합 헤테로사이클릴, -O-헤테로사이클릴알킬, -N(H)-헤테로사이클릴, -N(Me)-헤테로사이클릴, -N(H)-헤테로사이클릴알킬, 또는 -N(Me)-헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
일 실시형태는, 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112016117618724-pct00003
상기 식에서,
W는 N, C-H, 또는 C-F이고;
X는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴알키닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
Y는 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 사이클로알킬이고;
Z는 N-헤테로사이클릴, -O-헤테로사이클릴알킬, -N(H)-헤테로사이클릴알킬, 또는 -N(Me)-헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
일 실시형태는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실시형태는, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실시형태는, 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 실시형태는, 리신 특이적 데메틸라제-1 효소를 화학식 (I)의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라제-1 활성을 억제하는 것을 포함하는, 세포 내 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 일 실시형태는, 리신 특이적 데메틸라제-1 효소를 화학식 (Ia)의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라제-1 활성을 억제하는 것을 포함하는, 세포 내 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 일 실시형태는, 리신 특이적 데메틸라제-1 효소를 화학식 (Ib)의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라제-1 활성을 억제하는 것을 포함하는, 세포 내 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다.
일 실시형태는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 암 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시형태는, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 암 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시형태는, 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 암 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
참조에 의한 도입
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 본원에서 확인되는 특수한 목적을 위해 본원에 참고로 도입된다.
본 명세서와 첨부된 청구범위에서 사용될 때, 단수 형태의 표현은 문맥이 명백히 다른 것을 나타내지 않는다면 복수 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "제제"라고 언급한 것은 복수의 그러한 제제를 포함하고, "세포"라고 언급한 것은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 당업자가 알고 있는 이것의 균등물을 포함하는 식이다. 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성과 관련하여 본원에서 범위가 사용될 때, 범위의 모든 조합 및 하위 조합과 그 안의 특수한 실시형태도 포함되는 것으로 의도한다. 수 또는 수치 범위를 말할 때의 용어 "약"은 언급된 수 또는 수치 범위가 실험적 변동성 내의(또는 통계적 실험 오차 내의) 근사값이며, 따라서, 어떤 경우, 그 수 또는 수치 범위는 언급된 수 또는 수치 범위의 1%∼15% 사이에서 변화함을 의미한다. 용어 "포함하는"(및 "포함하고", "포함하다" 또는 "가지는" 또는 "함유하는"과 같은 관련 용어)은, 다른 특정 실시형태에서, 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 물질 조성물, 조성물, 방법 또는 공정 등의 실시형태가, 기재된 특징들로 "이루어지는" 또는 "실질적으로 이루어지는" 것을 배제하려는 의도는 아니다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용될 때, 달리 명시되지 않는다면, 하기 용어는 이하에 나타낸 의미를 갖는다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 의미한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 의미한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 의미한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 의미한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 의미한다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 의미한다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 의미한다.
"하이드라지노"는 =N-NH2 라디칼을 의미한다.
"알킬"은, 불포화 부위를 포함하지 않고, 1∼15개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어지는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼(예를 들어, C1-C15 알킬)을 의미한다. 특정 실시형태에서, 알킬은 1∼13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C13 알킬). 특정 실시형태에서, 알킬은 1∼8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C8 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1∼5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C5 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1∼4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C4 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1∼3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C3 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1∼2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C2 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 5∼15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C15 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 5∼8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 2∼5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 3∼5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(iso-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(iso-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합된다. 본 명세서에서 달리 특별히 명시하지 않는다면, 알킬기는 하기 치환기 중 하나 이상으로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미하며, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같은 알킬 사슬이다.
"알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 2∼12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼기를 의미한다. 특정 실시형태에서, 알케닐은 2∼8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알케닐은 2∼4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 분자의 나머지 부분에 단일 결합에 의해 결합되며, 예를 들어, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에틸, 펜타-1,4-디에닐 등이 있다. 본 명세서에서 특별히 달리 언급하지 않는다면, 알케닐기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알키닐"은, 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하며, 2∼12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼기를 의미한다. 특정 실시형태에서, 알키닐은 2∼8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알키닐은 2∼6개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알키닐은 2∼4개의 탄소 원자를 포함한다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되며, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 있다. 본 명세서에서 특별히 달리 언급하지 않는다면, 알키닐기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은, 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 불포화 부위를 포함하지 않으며, 1∼12개의 탄소 원자를 갖는, 라디칼기에 분자의 나머지 부분을 연결하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬을 의미하며, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이 있다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 결합되며 단일 결합을 통해 라디칼기에 결합된다. 분자의 나머지 부분 및 라디칼기에 대한 알킬렌 사슬의 결합점은 알킬렌 사슬 내의 1개 탄소를 통해 또는 사슬 내의 임의의 2개의 탄소를 통한 것이다. 특정 실시형태에서, 알킬렌은 1∼8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C8 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1∼5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C5 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1∼4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C4 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1∼3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C3 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1∼2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C2 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 5∼8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 2∼5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 3∼5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 알킬렌). 본 명세서에서 특별히 달리 언급하지 않는다면, 알킬렌 사슬은 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 사슬"은, 탄소 및 수소로만 이루어지고, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하며, 2∼12개의 탄소 원자를 갖는, 라디칼기에 분자의 나머지 부분을 연결하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬을 의미한다. 알키닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 결합되고 단일 결합을 통해 라디칼기에 결합된다. 특정 실시형태에서, 알키닐렌은 2∼8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C8 알키닐렌). 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 2∼5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알키닐렌). 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 2∼4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C4 알키닐렌). 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 2∼3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C3 알키닐렌). 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 5∼8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알키닐렌). 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 3∼5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 알키닐렌). 본 명세서에서 특별히 달리 언급하지 않는다면, 알키닐렌 사슬은 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"아릴"은, 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 단환 또는 다환 탄화수소 고리계로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 방향족 단환 또는 다환 탄화수소 고리계는 수소 및 탄소만을 포함하고, 5∼18개의 탄소 원자를 포함하며, 여기서, 상기 고리계 내의 고리 중 적어도 하나는 완전 불포화된 것으로, 즉, 이것은 휘켈(Hueckel) 이론에 따라 환형의 비편재화(4n+2) π-원자계를 포함한다. 아릴기가 유도되는 고리계는 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 특별히 달리 언급하지 않는다면, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-"("아랄킬"에서와 같은)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 아랄케닐, 임의로 치환된 아랄키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하며, 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 상기 치환기 각각은 달리 나타내지 않는다면 비치환된 것이다.
"아랄킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼로서, Rc가 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 등인 라디칼을 의미한다. 아랄킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 아랄킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아랄케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼로서, Rd가 상기에 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬인 라디칼을 의미한다. 아랄케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아랄케닐 라디칼의 알케닐렌 사슬 부분은 알케닐렌기에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아랄키닐"은 화학식 -Re-아릴의 라디칼로서, Re가 상기에 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬인 라디칼을 의미한다. 아랄키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아랄키닐 라디칼의 알키닐렌 사슬 부분은 알키닐렌 사슬에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아랄콕시"는, 화학식 -O-Rc-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼로서, Rc가 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 등인 라디칼을 의미한다. 아랄킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아랄킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카보사이클릴"은, 3∼15개의 탄소 원자를 가지고, 융합 또는 가교된 고리계를 포함하는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어지는 안정한 비방향족 단환 또는 다환 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정 실시형태에서, 카보사이클릴은 3∼10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 카보사이클릴은 5∼7개의 탄소 원자를 포함한다. 카보사이클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합된다. 카보사이클릴은 포화(즉, 하나의 C-C 결합만을 포함함) 또는 불포화(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함함)된 것이다. 완전 포화 카보사이클릴 라디칼은 "사이클로알킬"로 불리기도 한다. 단환 사이클로알킬의 예로는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 들 수 있다. 불포화 카보사이클릴은 "사이클로알케닐"이라 불리기도 한다. 단환 사이클로알케닐의 예로는, 예를 들어, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 들 수 있다. 다환 카보사이클릴 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보닐(즉, 비사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 특별히 달리 명시하지 않는다면, 용어 "카보사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 아랄케닐, 임의로 치환된 아랄키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 카보사이클릴 라디칼을 포함하는 것으로 의도되며, 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 각각의 상기 치환기는 달리 나타내지 않는다면 비치환된 것이다.
"카보사이클릴알킬"은 화학식 -Rc-카보사이클릴의 라디칼로서, Rc가 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 라디칼을 의미한다. 알킬렌 사슬 및 카보사이클릴 라디칼은 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카보사이클릴알키닐"은 화학식 -Rc-카보사이클릴의 라디칼로서, Rc가 상기에 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬인 라디칼을 의미한다. 알키닐렌 사슬 및 카보사이클릴 라디칼은 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카보사이클릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-카보사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼로서, Rc가 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 라디칼을 의미한다. 알킬렌 사슬 및 카보사이클릴 라디칼은 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용될 때, "카복실산 생체 등배전자체(bioisostere)"란 카복실산 모이어티와 유사한 물리학적, 생물학적 및/또는 화학적 특성을 나타내는 작용 기 또는 모이어티를 의미한다. 카복실산 생체 등배전자체의 예로는
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을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 의미한다.
"플루오로알킬"은, 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등이 있다. 일부 실시형태에서, 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릴"은, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1∼6개의 헤테로원자와 2∼12개의 탄소 원자를 포함하는 안정한 3∼18원의 비방향족 고리 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 특별히 달리 언급하지 않는다면, 헤테로사이클릴 라디칼은, 경우에 따라 융합된 또는 가교된 고리계를 포함하는 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리계이다. 헤테로사이클릴 라디칼 내의 헤테로원자는 경우에 따라 산화된다. 존재한다면, 하나 이상의 질소 원자는, 경우에 따라 4차화된다. 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 헤테로사이클릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다. 그러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예로는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 들 수 있다. 본 명세서에서 특별히 달리 언급하지 않는다면, 용어 "헤테로사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 아랄케닐, 임의로 치환된 아랄키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 포함하는 것으로 의도되며, 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서, 각각의 상기 치환기는 달리 나타내지 않는다면 비치환된 것이다.
"N-헤테로사이클릴" 또는 "N-결합 헤테로사이클릴"은, 하나 이상의 질소를 포함하는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 의미하며, 여기서, 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 결합점은 헤테로사이클릴 라디칼 내의 질소 원자를 통한 것이다. N-헤테로사이클릴 라디칼은 헤테로사이클릴 라디칼에 대해 상기에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 N-헤테로사이클릴 라디칼의 예로는 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 및 이미다졸리디닐을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
"C-헤테로사이클릴" 또는 "C-결합 헤테로사이클릴"은, 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 의미하며, 여기서, 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 결합점은 헤테로사이클릴 라디칼 내의 탄소 원자를 통한 것이다. C-헤테로사이클릴 라디칼은 헤테로사이클릴 라디칼에 대해 상기에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 그러한 C-헤테로사이클릴 라디칼의 예로는 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 2- 또는 3-피롤리디닐 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로사이클릴의 라디칼로서, Rc가 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴일 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 결합된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼 내의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴기에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼로서, Rc가 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴일 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 결합된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴기에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은, 2∼17개의 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1∼6개의 헤테로원자를 포함하는 3∼18원 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 본원에서 사용될 때, 헤테로아릴 라디칼은 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리계이며, 여기서, 고리계 내 고리 중 하나 이상은 완전 불포화된 것으로서, 즉, 이것은 휘켈 이론에 따라 환형 비편재화(4n+2) π-전자계를 포함한다. 헤테로아릴은 융합된 또는 가교된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼 내 헤테로원자(들)는 임의로 산화된다. 존재한다면, 하나 이상의 질소 원자는, 경우에 따라 4차화된다. 헤테로아릴은 분자의 나머지 부분에 고리(들)의 임의의 원자를 통해 결합된다. 헤테로아릴의 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토퓨라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라노일, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조퓨라닐, 디벤조티오페닐, 퓨라닐, 퓨라노닐, 퓨로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 및 티오페닐(즉 티에닐)을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 특별히 달리 언급하지 않는다면, 용어 "헤테로아릴"은, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 아랄케닐, 임의로 치환된 아랄키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도되며, 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 각각의 상기 치환기는 달리 나타내지 않는다면 비치환된 것이다.
"N-헤테로아릴"은, 하나 이상의 질소를 포함하는 상기에 정의된 헤테로아릴 라디칼을 의미하며, 여기서, 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로아릴 라디칼의 결합점은 헤테로아릴 라디칼 내의 질소 원자를 통한 것이다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미하며, 여기서, 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로아릴 라디칼의 결합점은 헤테로아릴 라디칼 내 탄소 원자를 통한 것이다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기에 기재한 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼로서, Rc가 상기에 기재된 바와 같은 알킬렌 사슬인 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴을 포함할 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 결합된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼로서, Rc가 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 결합된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 헤테로아릴기에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하며, 따라서, 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 절대 입체화학에 있어서 (R)- 또는 (S)-로서 정의되는 다른 입체이성체 형태를 발생시킨다. 달리 명시하지 않는다면, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체이성체 형태가 본 개시에 의해 고려되는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 포함하고 달리 명시하지 않는다면, 본 개시는 E 기하 이성체와 Z 기하 이성체(예를 들어, 시스 또는 트랜스)를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성체, 그 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 호변이성체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 용어 "기하 이성체"는 알켄 이중 결합의 E 기하 이성체 또는 Z 기하 이성체(예를 들어, 시스 또는 트랜스)를 의미한다. 용어 "위치 이성체"는 중심 고리 둘레의 구조 이성체, 예를 들어 벤젠 고리 둘레의 오르토-, 메타- 및 파라-이성체를 의미한다.
"호변이성체"는 분자의 한 원자로부터 동일 분자의 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 의미한다. 특정 실시형태에서, 본원에 제시된 화합물은 호변이성체로서 존재한다. 호변이성화 현상이 가능한 경우, 호변이성체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성체의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 비롯한 몇 가지 요인에 따라 달라진다. 호변이성체 평형의 몇 가지 예는 이하의 것을 포함한다:
Figure 112016117618724-pct00005
"약학적으로 허용되는 염"은 산 부가염 및 염기 부가염을 둘 다 포함한다. 본원에 기재된 치환된 복소환 유도체 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염은 임의의 모든 약학적으로 적절한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가염이다.
"약학적으로 허용되는 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니며 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 인산 등과 형성되는 염을 의미한다. 유기산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐 치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 형성되는 염도 포함된다. 예시적인 염으로는 설페이트, 파이로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 들 수 있다. 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트 등도 고려된다(예를 들어, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19(1997)] 참조). 일부 실시형태에서, 염기성 화합물의 산 부가염은, 당업자가 잘 알고 있는 방법 및 기법에 따라, 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 염을 형성함으로써 제조한다.
"약학적으로 허용되는 염기 부가염"이란 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 의미한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 부가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 형성된다. 무기 염기로부터 유도된 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염으로는 1차, 2차 및 3차 아민, 천연의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로케인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 예를 들어, Berge 등의 상기 문헌을 참조할 수 있다.
본원에서 사용될 때, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화시키는" 또는 "호전시키는"은 상호 교환 가능하게 사용된다. 이들 용어는 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하나 이들에 한정되지 않는 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 의미한다. "치료적 이익"이란 치료되는 기저 질환의 퇴치 또는 호전을 의미한다. 또한, 치료적 이익은, 환자가 기저 질환을 여전히 앓고 있어도, 기저 질환과 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상이 퇴치 또는 개선되어 그 환자에서 개선이 관찰될 때 얻어진다. 일부 실시형태에서, 예방적 이익을 위해, 특정 질환을 발달시킬 위험이 있는 환자 또는 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게, 그 질환의 진단이 행해지지 않았어도, 조성물을 투여한다.
"프로드럭"은, 일부 실시형태에서, 생리학적 조건 하에 또는 가용매 분해에 의해 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물을 나타내기 위한 것이다. 따라서, 용어 "프로드럭"은 약학적으로 허용되는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 의미한다. 프로드럭은 피험체에 투여될 때 전형적으로 불활성이지만, 예를 들어 가수분해에 의해 생체내에서 활성 화합물로 전환된다. 프로드럭 화합물은 종종 포유동물 유기체 내에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출이라는 이점을 제공한다(예를 들어, 문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조).
프로드럭에 관한 설명은 문헌[Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14], 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
용어 "프로드럭"은 또한 포유동물 피험체에게 투여될 때 생체내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 바와 같이, 활성 화합물의 프로드럭은, 변형이 통상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 절단되어 모 활성 화합물이 되도록 활성 화합물 내에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 프로드럭은, 하이드록시, 아미노 또는 머캅토 기가, 활성 화합물의 프로드럭이 포유동물 피험체에게 투여될 때, 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 기를 형성하도록 절단되는 임의의 기에 결합되어 있는 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예로는 활성 화합물 내의 알코올 또는 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 들수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
치환된 복소환 유도체 화합물
본원은 리신 특이적 데메틸라제-1 억제제인 치환된 복소환 유도체 화합물에 대해 기재한다. 이들 화합물, 및 이 화합물을 포함하는 조성물은 암 및 신생물성 질환의 치료에 유용하다.
일 실시형태는, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112016117618724-pct00006
상기 식에서,
W는 N, C-H, 또는 C-F이고;
X는 수소, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴알키닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
Y는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 사이클로알킬알킬이고;
Z는 알킬, 카보사이클릴, C-결합 헤테로사이클릴, N-결합 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, -O-헤테로사이클릴, -N(R)-헤테로사이클릴, -O-헤테로사이클릴알킬, -N(R)-헤테로사이클릴알킬, -N(R)(C1-C4알킬렌)-NR2, -O(C1-C4알킬렌)-NR2로부터 선택되는 임의로 치환된 기이며, R은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
일 실시형태는, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112016117618724-pct00007
상기 식에서,
W는 N, C-H, 또는 C-F이고;
X는 수소, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴알키닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
Y는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 사이클로알킬알킬이고;
Z는 N-결합 헤테로사이클릴, -O-헤테로사이클릴알킬, -N(H)-헤테로사이클릴, -N(Me)-헤테로사이클릴, -N(H)-헤테로사이클릴알킬, 또는 -N(Me)-헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
일 실시형태는, 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112016117618724-pct00008
상기 식에서,
W는 N, C-H, 또는 C-F이고;
X는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴알키닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
Y는 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 사이클로알킬이고;
Z는 N-헤테로사이클릴, -O-헤테로사이클릴알킬, -N(H)-헤테로사이클릴알킬, 또는 -N(Me)-헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
또 다른 실시형태는, W가 C-H인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, W가 C-F인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, W가 N인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는, X가 수소인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, X가 할로겐인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, X가 임의로 치환된 알키닐인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, X가 임의로 치환된 카보사이클릴알키닐인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는, X가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, X가 임의로 치환된 아릴인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, X가 임의로 치환된 페닐인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, X가 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, X가 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 또는 임의로 치환된 인다졸릴인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는, Y가 수소인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, Y가 임의로 치환된 사이클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, Y가 임의로 치환된 알킬인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, Y가 임의로 치환된 C1-C3 알킬인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, Y가 임의로 치환된 C1 알킬인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, Y가 메틸기인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는, Z가 임의로 치환된 -O-헤테로사이클릴알킬인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, Z가 임의로 치환된 -N(H)-헤테로사이클릴알킬인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, Z가 임의로 치환된 -N(Me)-헤테로사이클릴알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는, Z가 임의로 치환된 -O-헤테로사이클릴알킬이고, 헤테로사이클릴알킬기가 화학식 -Rc-헤테로사이클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, Z가 임의로 치환된 -O-헤테로사이클릴알킬이고, 헤테로사이클릴알킬기가 화학식 -Rc-헤테로사이클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1 알킬렌 사슬인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는, Z가 임의로 치환된 -O-헤테로사이클릴알킬이고, 헤테로사이클릴알킬기가 화학식 -Rc-헤테로사이클릴을 가지며, 헤테로사이클릴이 임의로 치환된 질소 함유 4원, 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클릴인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는, Z가 임의로 치환된 -N(H)-헤테로사이클릴알킬이고, 헤테로사이클릴알킬기가 화학식 -Rc-헤테로사이클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, Z가 임의로 치환된 -N(H)-헤테로사이클릴알킬이고, 헤테로사이클릴알킬기가 화학식 -Rc-헤테로사이클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1 알킬렌 사슬인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는, Z가 임의로 치환된 -N(H)-헤테로사이클릴알킬이고, 헤테로사이클릴알킬기가 화학식 -Rc-헤테로사이클릴을 가지며, 헤테로사이클릴이 임의로 치환된 질소 함유 4원, 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클릴인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는, Z가 임의로 치환된 -N(Me)-헤테로사이클릴알킬이고, 헤테로사이클릴알킬기가 화학식 -Rc-헤테로사이클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, Z가 임의로 치환된 -N(Me)-헤테로사이클릴알킬이고, 헤테로사이클릴알킬기가 화학식 -Rc-헤테로사이클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1 알킬렌 사슬인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는, Z가 임의로 치환된 -N(Me)-헤테로사이클릴알킬이고, 헤테로사이클릴알킬기가 화학식 -Rc-헤테로사이클릴을 가지며, 헤테로사이클릴이 임의로 치환된 질소 함유 4원, 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클릴인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는, Z가 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, Z가 4원, 5원, 6원, 또는 7원 N-헤테로사이클릴인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, Z가 6원 N-헤테로사이클릴인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, Z가 임의로 치환된 피페리딘인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는, Z가 임의로 치환된 4-아미노피페리딘인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)에 기재된 치환된 복소환 유도체 화합물은 하기 표 1에 제시된 구조를 갖는다.
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Figure 112016117618724-pct00010
Figure 112016117618724-pct00011
Figure 112016117618724-pct00012
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Figure 112016117618724-pct00014
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Figure 112016117618724-pct00020
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Figure 112016117618724-pct00024
Figure 112016117618724-pct00025
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Figure 112016117618724-pct00027
Figure 112016117618724-pct00028
Figure 112016117618724-pct00029
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 치환된 복소환 유도체 화합물은 하기 표 2에 제시된 구조를 갖는다.
Figure 112016117618724-pct00030
Figure 112016117618724-pct00031
Figure 112016117618724-pct00032
Figure 112016117618724-pct00033
Figure 112016117618724-pct00034
Figure 112016117618724-pct00035
Figure 112016117618724-pct00036
Figure 112016117618724-pct00037
Figure 112016117618724-pct00038
Figure 112016117618724-pct00039
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치환된 복소환 유도체 화합물의 제조
본원에 기재된 반응에 사용되는 화합물은, 시판되는 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여, 당업자에게 공지된 유기 합성 기법에 따라 제조된다. "시판되는 화학물질"이란 아크로스 오가닉스(Acros Organics)(미국 팬실베이니아주 피츠버그 소재), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical)(미국 위스콘신주 밀워키 소재, 시그마 케미칼(Sigma Chemical) 및 플루카(Fluka)를 포함함), 아핀 케미칼스 리미티드(Apin Chemicals Ltd.)(영국 밀턴 파크 소재), 아보카도 리서치(Avocado Research)(영국 랭커셔 소재), BDH 인코포레이티드(BDH Inc.)(캐나다 토론토 소재), 바이오넷(Bionet)(영국 콘월 소재), 켐서비스 인코포레이티드(Chemservice Inc.)(미국 팬실베이니아주 웨스트 체스터 소재), 크레센트 케미칼 컴퍼니(Crescent Chemical Co.)(미국 뉴욕주 하퍼지 소재), 이스트만 오가닉 케미칼스(Eastman Organic Chemicals), 이스트만 코닥 컴퍼니(Eastman Kodak Company)(미국 뉴욕수 로체스터 소재), 피셔 사이언티픽 컴퍼니(Fisher Scientific Co.)(미국 팬실베이니아주 피츠버그 소재), 피슨스 케미칼스(Fisons Chemicals)(영국 레이세스터셔 소재), 프런티어 사이언티픽(Frontier Scientific)(미국 유타주 로간 소재), ICN 바이오메디칼스, 인코포레이티드(ICN Biomedicals, Inc.)(미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재), 키 오가닉스(Key Organics)(영국 콘월 소재), 랜캐스터 신세시스(Lancaster Synthesis)(미국 뉴햄프셔주 윈덤 소재), 메이브리지 케미칼 컴퍼니 리미티드(Maybridge Chemical Co. Ltd.)(영국 콘월 소재), 패리쉬 케미칼 컴퍼니(Parish Chemical Co.)(미국 유타주 오렘 소재), 팔츠 앤 바우어, 인코포레이티드(Pfaltz & Bauer, Inc.)(미국 커네티컷주 워터버리 소재), 폴리오가닉스(Polyorganix)(미국 텍사스주 휴스턴 소재), 피어스 케니칼 컴퍼니(Pierce Chemical Co.)(미국 일리노이주 록포드 소재), 리델 데 핸 아게 (Riedel de Haen AG)(독일 하노버 소재), 스펙트럼 퀄리티 프러덕트, 인코포레이티드(Spectrum Quality Product, Inc.)(미국 뉴저지주 뉴 브룬스윅 소재), TCI 아메리카(TCI America)(미국 오레곤주 포트랜드 소재), 트랜스 월드 케미칼스, 인코포레이티드(Trans World Chemicals, Inc.)(미국 매릴랜드주 록빌 소재), 및 와코 케미칼스 USA, 인코포레이티드(Wako Chemicals USA, Inc.)(미국 버지니아주 리치몬드 소재)를 비롯한 표준 시판처로부터 입수한다.
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성에 관해 상세히 설명하거나 제조에 관해 기술하는 논문을 인용하는 적절한 참조 문헌 및 전문 서적으로는 예를 들어, 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley　& Sons, Inc., New York]; 문헌[S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983]; 문헌[H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972]; 문헌[T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley　& Sons, New York, 1992]; 문헌[J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 들 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성에 관해 상세히 설명하거나 제조에 관해 기술하는 논문을 인용하는 적절한 추가적인 참조 문헌 및 전문 서적으로는 예를 들어, 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5]; 문헌[Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5]; 문헌[Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; 문헌[March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-60180-2]; 문헌[Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1]; 문헌[Patai, S. "Patai's 1992 Guide to Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9]; 문헌[Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0]; 문헌[Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2]; 문헌["Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes]; 문헌["Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley　& Sons, in over 55 volumes]; 및 문헌["Chemistry of Functional Groups" John Wiley　& Sons, in 73 volumes]을 들 수 있다.
특수한, 그리고 유사한 반응물은, 경우에 따라, 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 입수 가능한 미국 화학 협회의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service of the American Chemical Society)에 의해 작성된 공지 화학물질의 인덱스를 통해 그리고 온라인 데이터베이스(더 상세한 내용은, 미국 워싱턴 디씨의 미국 화학 협회 접속)를 통해 확인된다. 공지되어 있으나 카탈로그에서 상업적으로 입수 가능한 것이 아닌 화학물질은 경우에 따라 맞춤 화학 합성 업체에 의해 제조되고, 표준 화학물질 공급 업체 중 다수(예를 들어, 상기에 열거된 것)는 맞춤 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 치환된 복소환 유도체 화합물의 약학적 염의 제조 및 선택에 관한 참조 문헌은 문헌[P. H. Stahl　& C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
치환된 복소환 유도체 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 일반 합성 경로에 의해 제조된다.
Figure 112016117618724-pct00043
반응식 1을 참조하면, 화합물 A는 선택적으로 가수분해되어 화합물 B를 형성한다. 화합물 C는, 다양한 알킬 할라이드 R1-X에 의한 화합물 B의 N-알킬화로부터 수득된다. 트리클로라이드 화합물 C의 선택적 치환은, 염기성 조건 하에 다양한 아민 HN(R2)(R2')을 사용하여 수행되어, 화합물 D를 형성한다. 화합물 E는 보론산, 예를 들어 R3-B(OH)2, 또는 보론산 에스테르를 사용하여, 팔라듐 매개 교차 결합 조건 하에 화합물 D로부터 제조된다. 화합물 F는, 보론산, 예를 들어 R3-B(OH)2, 또는 보론산 에스테르를 사용하여, 팔라듐 매개 교차 결합 조건 하에, 화합물 E로부터 제조된다.
치환된 복소환 유도체 화합물의 약학 조성물
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 치환된 복소환 유도체 화합물을 순수한 화학물질로서 투여한다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 치환된 복소환 유도체 화합물은, 선택된 투여 경로 및 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)]에 기재된 바와 같은 표준 제약 관행에 기초하여 선택된 약학적으로 적절한 또는 허용되는 담체(본원에서 약학적으로 적절한(또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적절한(또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적절한(또는 허용되는) 담체라고 칭하기도 함)와 병용된다.
본원은, 치환된 복소환 유도체 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 N-산화물을, 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 담체(들)(또는 부형제(들))는, 그 담체가 조성물의 다른 성분들과 상용성이고 조성물의 수용자(예를 들어, 피험체)에 유해하지 않다면, 허용되거나 적합한 것이다.
일 실시형태는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실시형태는, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실시형태는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)로 기재된 치환된 복소환 유도체 화합물은 다른 유기 소분자, 예컨대, 예를 들어 합성 방법의 하나 이상의 단계에서 생성된 미반응 중간체 또는 합성 부산물을 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만 포함한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
적절한 경구 제형은, 예를 들어, 정제, 환제, 사셰제, 또는 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로스 또는 소화관에서 쉽게 용해되는 다른 적절한 재료로 된 캡슐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 예를 들어 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함하는 적절한 비독성 고체 담체가 사용된다(예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005) 참조).
본원에 기재된 1종 이상의 치환된 복소환 유도체 화합물을 포함하는 조성물의 투여량은 환자(예를 들어, 인간)의 조건, 즉 질환의 단계, 전신 건강 상태, 연령 및 다른 인자에 따라 달라진다.
약학 조성물은 치료(또는 예방)하려는 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 투여량 및 적당한 투여 기간 및 투여 빈도는 환자의 조건, 환자 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태 및 투여 방법과 같은 인자들에 의해 결정된다. 일반적으로, 적절한 투여량 및 치료 계획은 치료적 및/또는 예방적 이익(예를 들어, 개선된 임상적 결과, 예컨대 더 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 더 긴 무질병 기간 및/또는 전체 생존율, 또는 증상 심각성의 완화)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 투여량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 이용하여 결정한다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중, 또는 혈액 용량에 따라 달라진다.
경구 투여량은 일반적으로 1일에 약 1.0 mg∼약 1,000 mg, 1회∼4회 또는 그 이상의 범위이다.
치환된 복소환 유도체 화합물의 용도
후생유전학은, 근본이 되는 DNA 서열 이외의 메카니즘에 의해 유발된 유전자 발현에 있어서의 유전성 변화의 연구이다. 후생유전학적 조절에 있어서 역할을 하는 분자 메카니즘은 DNA 메틸화 및 염색질/히스톤 변형을 포함한다.
진핵 생물의 게놈은 세포의 핵 내에서 매우 조직화되어 있다. 인간 게놈의 3십억 뉴클레오티드를 한 세포의 핵 내로 꾸려 넣기 위해서는 엄청한 압축이 필요하다. 염색질은 염색체를 구성하는 DNA와 단백질의 복합체이다. 히스톤은 염색질의 주요 단백질 성분으로서 DNA가 그 둘레로 감기는 스풀로서의 역할을 한다. 염색질 구조에 있어서의 변경은 히스톤 단백질의 공유적 변형과 비히스톤 결합 단백질에 의해 영향을 받는다. 다양한 부위에서 히스톤을 변형시키는 몇 가지 부류의 효소가 알려져 있다.
총 6개 부류의 히스톤(H1, H2A, H2B, H3, H4, 및 H5)이 존재하고, 이것은 2개 그룹으로 편성된다: 코어 히스톤(H2A, H2B, H3, 및 H4) 및 링커 히스톤(H1 및 H5). 염색질의 기본 단위는 뉴클레오솜이고, 이것은 코어 히스톤 옥타머 둘레로 감싸진 약 147개 염기쌍의 DNA로 구성되며, 상기 코어 히스톤 옥타머는 각각 코어 히스톤 H2A, H2B, H3, 및 H4의 두 카피로 이루어진다.
그 후, 기본 뉴클레오솜 단위는 뉴클레오솜의 응집 및 폴딩에 의해 더 조직화되고 압축되어 고도로 압축된 염색질 구조를 형성한다. 매우 다양한 상태의 압축이 가능하고, 염색질 구조의 치밀도는 세포 주기 동안 변화하며, 세포 분열 과정에서 가장 압축되어 있다.
염색질 구조는 유전자 전사를 조절하는 데 있어서 중요한 역할을 하며, 유전자 전사는 고도로 압축된 염색질로부터는 효율적으로 일어날 수 없다. 염색질 구조는 히스톤 단백질, 특히 히스톤 H3 및 H4에 대한 일련의 전사 후 변형에 의해 제어되며, 코어 뉴클레오솜 구조를 넘어 연장되는 히스톤 테일 내에서 가장 흔하다. 이러한 변형은 아세틸화, 메틸화, 인산화, 리보실화, 수모화(sumoylation), 유비퀴틴화, 시트룰린화, 탈이민화 및 바이오틴화이다. 히스톤 H2A 및 H3의 코어 역시 변형될 수 있다. 히스톤 변형은 유전자 조절, DNA 수복 및 염색체 압축과 같은 다양한 생물학적 과정에 필수적이다.
히스톤 메틸화는 가장 중요한 염색질 마크 중 하나이며, 이들은 전사 조절, DNA 손상 반응, 이질염색질 형성 및 유지, 및 X 염색체 불활성화에서 중요한 역할을 한다. 최근의 발견은 또한 히스톤 메틸화가 스플라이싱 조절인자의 동원에 영향을 줌으로써 프리 mRNA의 스플라이싱 결과에 영향을 준다는 것을 밝혔다. 히스톤 메틸화는 리신의 모노-, 디- 및 트리-메틸화, 및 아르기닌의 모노-, 대칭 디- 및 비대칭 디-메틸화를 포함한다. 이러한 변형은, 메틸화 부위 및 정도에 따라, 활성화 또는 억제 마크일 수 있다.
히스톤 데메틸라제
본원에서 언급되는 "데메틸라제" 또는 "단백질 데메틸라제"는 폴리펩티드로부터 하나 이상의 메틸기를 제거하는 효소를 의미한다. 데메틸라제는 JmjC 도메인을 포함하고, 메틸-리신 또는 메틸-아르기닌 데메틸라제일 수 있다. 일부 데메틸라제는 히스톤에 작용하며, 예를 들어, 히스톤 H3 또는 H4 데메틸라제로서 작용한다. 예를 들어, H3 데메틸라제는 H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 및/또는 H3K79 중 하나 이상을 탈메틸화할 수 있다. 대안으로, H4 데메틸라제는 히스톤 H4K20을 탈메틸화할 수 있다. 모노-, 디- 및/또는 트리-메틸화 기질을 탈메틸화할 수 있는 데메틸라제가 공지되어 있다. 또한, 히스톤 데메틸라제는 메틸화된 코어 히스톤 기질, 모노뉴클레오솜 기질, 디뉴클레오솜 기질 및/또는 올리고뉴클레오솜 기질, 펩티드 기질 및/또는 염색질에 작용할 수 있다(예를 들어, 세포 기반의 어세이에서).
발견된 최초의 리신 데메틸라제는 리신 특이적 데메틸라제-1(LSD1/KDM1)이었고, 이것은 보조인자 A로서 플라빈을 사용하여 모노메틸화 및 디메틸화 H3K4 또는 H3K9를 둘 다 탈메틸화한다. Jumonji C(JmjC) 도메인 함유 히스톤 데메틸라제의 제2 부류가 예측되었고, 포름알데히드 방출 어세이를 이용하여 H3K36 데메틸라제가 확인되었으며, 이것은 JmjC 도메인 함유 히스톤 데메틸라제-1(JHDM1/KDM2A)로 명명되었다.
그 후, 더 많은 JmjC 도메인 함유 단백질이 확인되었고, 이들은 계통발생적으로 7개 서브패밀리: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY, 및 JmjC 도메인 단독으로 군집화될 수 있다.
LSD-1
리신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)은, K4에서 모노메틸화 및 디메틸화 히스톤 H3을 특이적으로 탈메틸화하고, 또한 K9에서 디메틸화 히스톤 H3을 탈메틸화하는 히스톤 리신 데메틸라제이다. LSD1의 주요 표적은 모노메틸화 및 디메틸화 히스톤 리신, 특히 H3K4 및 H3K9인 것으로 보여지지만, LSD1이 p53, E2F1, Dnmt1 및 STAT3과 같은 비히스톤 단백질 상의 메틸화 리신도 탈메틸화할 수 있다는 문헌 상의 증거가 있다.
LSD1은, 폴리아민 옥시다제 및 모노아민 옥시다제와 상당한 정도의 구조적 유사성 및 아미노산 동일성/상동성을 가지며, 이들은 모두(즉, MAO-A, MAO-B 및 LSD1) 플라빈 의존적 아민 옥시다제로서 질소-수소 결합 및/또는 질소-탄소 결합의 산화를 촉진한다. LSD1은 또한 N-말단 SWRIM 도메인을 포함한다. 선택적 스플라이싱에 의해 만들어진 LSD1의 2종의 전사체 변이체가 존재한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은, 생물학적 샘플을 본원에 개시된 치환된 복소환 화합물과 접촉시킴으로써, 생물학적 샘플 내의 LSD1 활성을 억제할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 치환된 복소환 화합물은 생물학적 샘플에서 히스톤-4 리신-3 메틸화의 수준을 조절할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 치환된 복소환 화합물은 생물학적 샘플에서 히스톤-3 리신-9 메틸화 수준을 조절할 수 있다.
본원에 개시된 치환된 복소환 화합물은 유의적인 MAO-A 또는 MAO-B 억제 활성이 결여되어 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 치환된 복소환 화합물은 MAO-A 및/또는 MAO-B 억제 활성보다 큰 정도로 LSD1 억제 활성을 억제한다.
일 실시형태는, 리신 특이적 데메틸라제-1 효소를 화학식 (I)의 화합물에 노출시킴으로써, 리신 특이적 데메틸라제-1 활성을 억제하는 것을 포함하는, 세포 내 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 일 실시형태는, 리신 특이적 데메틸라제-1 효소를 화학식 (Ia)의 화합물에 노출시킴으로써, 리신 특이적 데메틸라제-1 활성을 억제하는 것을 포함하는, 세포 내 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 리신 특이적 데메틸라제-1 효소를 화학식 (Ib)의 화합물에 노출시킴으로써, 리신 특이적 데메틸라제-1 활성을 억제하는 것을 포함하는, 세포 내 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다.
치료 방법
본원은, 일반적으로 또는 하나 이상의 특이적 표적 유전자에 대해, 세포 또는 피험체에서 탈메틸화를 조절하는 방법을 개시한다. 탈메틸화는 분화; 증식; 아폽토시스; 종양 형성; 백혈병 발생 또는 다른 발암적 변형 사건; 탈모; 또는 성분화를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 다양한 세포 기능을 제어하기 위해 조절된다.
일 실시형태는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 암 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시형태는, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 암 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시형태는, 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 암 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 암이 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 또는 흑색종으로부터 선택되는 것인 피험체의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 암이 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC), 신경아세포종, 소원형 청색 세포 종양, 또는 교아세포종으로부터 선택되는 것인 피험체의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시에 비추어 볼 때 다른 실시형태 및 용도도 당업자에게는 명백할 것이다. 하기 실시예는 단지 다양한 실시형태를 예시하기 위해 제공된 것으로서, 어떠한 식으로든 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
I. 화학적 합성
달리 언급하지 않는다면, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 입수한 상태로 사용하였다. 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 전환반응을 위해, 무수 용매 ?? 오븐 건조 유리제품을 사용하였다. 수율은 최적화하지 않았다. 반응 시간은 근사치이고 최적화하지 않았다. 달리 언급하지 않는다면, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피(TLC)를 수행하였다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 제공되고, 결합 상수 J는 헤르츠로 기록된다. 양성자 스펙트럼에 대해서는, 용매 피크를 참조 피크로서 사용하였다.
제조예 1A: 2,5,6-트리클로로피리미딘-4-올
Figure 112016117618724-pct00044
THF(50 mL) 중 2,4,5,6-테트라클로로피리미딘(5 g, 22.9 mmol)의 용액에, 1 N NaOH(31 mL, 31.2 mmol)를 적하하고, 이 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용액을 1 N HCl로 산성화하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 유기물을 합하여 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 고체를 Et2O 중에서 RT에서 30분 동안 슬러리화하고, 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜, 3.0 g(66%)의 표제 화합물을 얻었다. C4HCl3N2O에 대한 [M+H] 계산치 201; 실측치, 201.
제조예 1B: 2,5,6-트리클로로-3-메틸-3-하이드로피리미딘-4-온
Figure 112016117618724-pct00045
THF(50 mL) 중 2,5,6-트리클로로피리미딘-4-올(1 g, 5.0 mmol) 및 K2CO3(759 mg, 5.5 mmol)의 혼합물에, 0℃에서 요오도메탄(714 mg, 5.0 mmol)을 적하하고, 반응물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(EA)로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10:1, PE:EA)로 정제하여, 760 mg(71%)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.74(s, 3 H). C5H3Cl3N2O에 대한 [M+H] 계산치, 213; 실측치, 213.
제조예 1C: N-[1-(5,6-디클로로-3-메틸-4-옥소(3-하이드로피리미딘-2-일))(4-피페리딜)](tert-부톡시)카복사미드
Figure 112016117618724-pct00046
DMF(10 mL) 중 2,5,6-트리클로로-3-메틸-3-하이드로피리미딘-4-온(426 mg, 2.0 mmol), DIEA(536 mg, 4.0 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(400 mg, 2 mmol)의 용액을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 진공 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1:1, PE:EA)로 정제하여, 550 mg(73%)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.45(s, 9H), 1.50-1.58(m, 2H), 2.06-2.10(m, 2H), 2.98-3.05(m, 2H), 3.48(s, 3 H), 3.53-3.56(m, 2H), 3.70(s, 1H), 4.52(s, 1H). C15H22Cl2N4O3에 대한 [M+H] 계산치, 213; 실측치, 213.
제조예 1D: tert-부틸 1-(5-클로로-4-(4-시아노페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일카바메이트
Figure 112016117618724-pct00047
DMF(10 mL) 중 N-[1-(5,6-디클로로-3-메틸-4-옥소(3-하이드로피리미딘-2-일))(4-피페리딜)](tert-부톡시)카복사미드(500 mg, 1.3 mmol), 4-시아노페닐보론산(195 mg, 1.3 mmol), [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(81 mg, 0.13 mmol) 및 K2CO3(359 mg, 2.6 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EA(3x)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(1:1, EA:PE)로 정제하여, 250 mg(40%)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.45(s, 9H), 1.54-1.61(m, 2H), 2.05-2.10(m, 2H), 2.99-3.05(m, 2H), 3.48-3.56(s, 5H), 3.70(s, 1H), 4.56(s, 1H), 7.73(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93(d, J = 8.0 Hz, 2H). C22H26ClN5O3에 대한 [M+H] 계산치, 444; 실측치, 444.
제조예 1E: tert-부틸 1-(4-(4-시아노페닐)-1-메틸-6-옥소-5-p-톨릴-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일카바메이트
Figure 112016117618724-pct00048
DMF(10 mL) 중 tert-부틸 1-(5-클로로-4-(4-시아노페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일카바메이트(200 mg, 0.45 mmol), p-톨릴보론산(123 mg, 0.90 mmol), [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(28 mg, 0.045 mol) 및 K2CO3(124 mg, 0.90 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EA(3x)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(1:1, EA:PE)로 정제하여, 50 mg(22%)의 표제 화합물을 얻었다. C29H33N5O3에 대한 [M+H] 계산치, 500; 실측치, 500.
실시예 1: 4-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-5-p-톨릴-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)벤조니트릴, HCl 염
Figure 112016117618724-pct00049
EA(10 mL) 중 tert-부틸 1-(4-(4-시아노페닐)-1-메틸-6-옥소-5-p-톨릴-1,6-디하이드로 피리미딘-2-일)피페리딘-4-일카바메이트(50 mg, 0.1 mmol)의 용액에, EA(5 ml) 중 4 N HCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 20 mg(46%)의 표제 화합물을 염산염으로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.74-1.79(m, 2H), 2.00-2.04(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.96-3.03(m, 2H), 3.29-3.03(m, 1H), 3.48(s, 3H), 3.71-3.74(m, 2H), 6.89(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.38(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 2H). C24H25N5O에 대한 [M+H] 계산치, 400; 실측치, 400.
실시예 2: 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00050
실시예 1의 제조에 대한 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 총 5% 수율로 염산염으로서 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.74-1.78(m, 2H), 2.00-2.03(m, 2H), 2.98-3.02(m, 2H), 3.26-3.00(m, 1H), 3.48(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.70-3.73(m, 2H), 6.72(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 2H). C24H25N5O2에 대한 [M+H] 계산치, 416; 실측치, 416.
실시예 3: 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00051
실시예 1의 제조에 대한 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 총 11% 수율로 염산염으로서 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.87-1.95(m, 2H), 2.14-2.17(m, 2H), 3.15-3.24(m, 2H), 3.43-3.48(m, 1H), 3.62(s, 3H), 3.93-3.98(m, 2H), 4.23(s, 3H), 7.46(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.28(d, J = 2.0 Hz, 1H). C23H24N6O2에 대한 [M+H] 계산치, 417; 실측치, 417.
실시예 4: 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(6-메틸-피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00052
실시예 1의 제조에 대한 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 총 4% 수율로 염산염으로서 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.79-1.80(m, 2H), 2.03-2.05(m, 2H), 2.66(s, 3H), 3.04-3.09(m, 2H), 3.30-3.34(m, 1H), 3.50(s, 3H), 3.83-3.88(m, 2H), 7.48(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.54(d, J = 8.0 Hz, 1H). C23H24N6O에 대한 [M+H] 계산치, 401; 실측치, 401.
실시예 5: 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00053
실시예 1의 제조에 대한 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 총 7% 수율로 염산염으로서 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.89-1.95(m, 2H), 2.15-2.18(m, 2H), 3.14-3.18(m, 2H), 3.44-3.46(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.88-3.90(m, 5H), 6.79(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96-7.02(m, 2H), 7.54(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64(d, J = 8.0 Hz, 2H). C24H24FN5O2에 대한 [M+H] 계산치, 434; 실측치, 434.
실시예 6: 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00054
실시예 1의 제조에 대한 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 총 5% 수율로 염산염으로서 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.83-1.89(m, 2H), 2.10-2.13(m, 2H), 3.05-3.11(m, 2H), 3.35-3.38(m, 1H), 3.55(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.77-3.82(m, 2H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.53-7.56(m, 1H). C24H24FN5O2에 대한 [M+H] 계산치, 434; 실측치, 434.
제조예 7A: tert-부틸 1-(5-클로로-4-(3-플루오로-4-시아노페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일카바메이트
Figure 112016117618724-pct00055
ACN(4 L) 중 N-[1-(5,6-디클로로-3-메틸-4-옥소(3-하이드로피리미딘-2-일))(4-피페리딜)](tert-부톡시)카복사미드(150 g, 0.40 mol), 3-플루오로-4-시아노페닐보론산(65.8 g, 0.40 mol), Pd(Ph3P)4(9.3 g, 8 mmol) 및 0.4 N Na2CO3(2 L, 0.80 mol)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EA(3x)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(1:1, EA:PE)로 정제하여, 95 g(57%)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.45(s, 9 H), 1.54-1.61(m, 2H), 2.05-2.13(m, 2H), 2.99-3.08(m, 2H), 3.53-3.58(s, 5H), 3.70(s, 1H), 4.54(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68-7.80(m, 3 H).
제조예 7B: tert-부틸 N-[1-[4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-메틸-6-옥소피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]카바메이트
Figure 112016117618724-pct00056
디옥산:H2O(3:1, 15 mL) 중 (tert-부톡시)-N-{1-[5-클로로-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소(3-하이드로피리미딘-2-일)](4-피페리딜)}카복사미드(1 g, 2.169 mmol), 3-플루오로-4-메톡시 벤젠보론산(740 mg, 4.338 mmol), Pd(dppf)Cl2(480 mg, 0.651 mmol) 및 Na2CO3(690 mg, 6.51 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 뚜껑을 닫고, 마이크로파로 145℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 FC(1:1, EA:PE)로 정제하여, 800 mg(71%)의 표제 화합물을 얻었다. C29H31F2N5O4에 대한 [M+H] 계산치, 552; 실측치, 552. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.46(s, 9 H), 1.60(d, J = 10.11 Hz, 2 H), 2.11(d, J = 11.62 Hz, 2 H), 3.06(t, J = 12.00 Hz, 2 H), 3.54(s, 3 H), 3.60(d, J = 13.64 Hz, 2 H), 3.72(br. s., 1 H), 3.88(s, 3 H), 4.52(br. s., 1 H), 6.79-6.89(m, 2 H), 6.97(d, J = 12.38 Hz, 1 H), 7.13(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.31(d, J = 9.85 Hz, 1 H), 7.42(br. s., 1 H).
실시예 7: 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00057
EA(20 mL) 중 tert-부틸 N-[1-[4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-메틸-6-옥소피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]카바메이트(5.2 g, 9.44 mmol)의 용액에, EA(30 mL) 중 1 N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거하여, 표제 생성물을 HCl 염(4.05 g, 88%)으로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.77-1.79(m, 2H), 2.02-2.04(m, 2H), 2.99-3.04(m, 2H), 3.26-3.00(m, 1H), 3.38(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.73-3.75(m, 2H), 6.67-6.68(m, 1H), 6.84-6.95(m, 2 H), 7.12-7.14(m, 1H), 7.24-7.36(m, 1H) , 7.46-7.50(m, 1H). C24H23F2N5O2에 대한 [M+H] 계산치, 452; 실측치, 452.
실시예 8: 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00058
실시예 1의 제조에 대한 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 총 수율 6%로 염산염으로서 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.79-1.83(m, 2H), 2.02-2.06(m, 2H), 3.04-3.11(m, 2H), 3.21-3.22(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.81-3.85(m, 2H), 4.12(s, 3H), 7.22-7.24(m, 1H), 7.38(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57-7.61(m, 1H), 8.04-8.07(m, 1H), 8.21(s, 1H). C23H23FN6O2에 대한 [M+H] 계산치, 435; 실측치, 435.
실시예 9: 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00059
실시예 1의 제조에 대한 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 총 수율 8%로 염산염으로서 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.92-1.96(m, 2H), 2.16-2.19(m, 2H), 2.80(s, 3H), 3.19-3.25(m, 2H), 3.45-3.49(m, 1H), 3.62(s, 3H), 3.96-3.99(m, 2H), 7.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.71(s, 1H). C23H23FN6O에 대한 [M+H] 계산치, 419; 실측치, 419.
실시예 10: 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(6-에틸-피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00060
실시예 1의 제조에 대한 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 총 수율 7%로 염산염으로서 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.30(t, J = 4.0 Hz, 3H), 1.83-1.88(m, 2H), 2.06-2.09(m, 2H), 2.96-2.99(m, 2H), 3.09-3.16(m, 2H), 3.26-3.31(m, 1H), 3.51(s, 3H), 3.86-3.89(m, 2H), 7.35(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.57(s, 1H). C24H26N6O에 대한 [M+H] 계산치, 415; 실측치, 415.
실시예 11: 2-플루오로-4-[5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-2-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00061
실시예 1의 제조에 대한 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 총 수율 7%로 염산염으로서 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.80-1.90(m, 2H), 2.19-2.23(m, 2H), 2.75(s, 3H)，3.06-3.12(m, 2H), 3.32-3.36(m, 1H), 3.56(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.84-3.87(m, 2H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36(d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.54-7.58(m, 1H). C25H26FN5O2에 대한 [M+H] 계산치, 448; 실측치, 448.
실시예 12: 2-플루오로-4-[5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-2-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00062
실시예 1의 제조에 대한 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 총 수율 7%로 염산염으로서 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.78-1.88(m, 2H), 2.17-2.20(m, 2H), 2.73(s, 3H)，3.05-3.11(m, 2H), 3.30-3.35(m, 1H), 3.54(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.83-3.86(m, 2H), 6.76(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.99(m, 2H), 7.20(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38(d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.55-7.589(m, 1H). C25H25F2N5O2에 대한 [M+H] 계산치, 466; 실측치, 466.
제조예 13A: 2,6-디클로로-3-에틸-3H-피리미딘-4-온
Figure 112016117618724-pct00063
DMF(10 mL) 중 2,6-디클로로-피리미딘-4-올(1.0 g, 6.1 mmol) 및 K2CO3(1.1 g, 7.9 mmol)의 용액을 RT에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 요오도에탄(1.1 mL, 6.7 mmol)을 적하하였다. RT에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(20:1, EA:PE)로 정제하여, 330 mg(28%)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.37(t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.76(q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.67(s, 1H). C6H6Cl2N2O에 대한 [M+H] 계산치, 193, 195, 197; 실측치, 193, 195, 197.
제조예 13B: [1-(4-클로로-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112016117618724-pct00064
DMF(10 mL) 중 2,6-디클로로-3-에틸-3H-피리미딘-4-온(320 mg, 1.64 mmol), DIEA(423 mg, 3.28 mmol) 및 (tert-부톡시)-N-(4-피페리딜)카복사미드(328 mg, 1.64 mmol)의 용액을 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피(1:5, EA:PE)로 정제하여, 210 mg(36%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.25-1.32(m 2H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.96-2.02(m, 2H), 2.98-3.06(m, 2H), 3.70(br, 1H), 4.30(q, J = 5.2 Hz, 2H), 4.44(br, 1H), 4.57-4.61(m, 2H), 5.95(s, 1H). C16H25ClN4O3에 대한 [M+H] 계산치, 357, 359; 실측치, 357, 359.
제조예 13C: {1-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112016117618724-pct00065
CH3CN(10 mL) 중 [1-(4-클로로-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르(210 mg, 0.59 mmol), 3-플루오로-4-시아노페닐보론산(126 mg, 0.77 mmol), Pd(PPh)4(14 mg, 0.012 mmol) 및 0.4 M Na2CO3(4.5 mL, 1.77 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 유기물을 진공 하에 농축시키고, 수성물을 DCM(2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(1:2, EA:PE)로 정제하여, 185 mg(64%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. C23H28FN5O3에 대한 [M+H] 계산치, 442; 실측치, 442.
실시예 13: 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00066
EA(5 mL) 중 {1-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르(180 mg, 0.41 mmol)의 혼합물에, EA(3 mL) 중 4 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜, 150 mg의 표제 화합물(97%)을 황색 고체(HCl 염)로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.28(t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.48-1.52(m, 2H), 1.99-2.02(m, 2H), 2.94-3.01(m, 2H), 3.33-3.38(m, 1H), 6.81(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.85-4.88(m, 2 H), 6.95(s, 1H), 7.73(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.95(m, 2H). C18H20FN5O에 대한 [M+H] 계산치, 342; 실측치, 342.
제조예 14A: {1-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-5-사이클로펜틸에티닐-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112016117618724-pct00067
ACN(15 mL) 중 tert-부틸 1-(5-클로로-4-(3-플루오로-4-시아노페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일카바메이트(200 mg, 0.43 mmol), 에티닐-사이클로펜탄(82 mg, 0.87 mmol), Pd(MeCN)2Cl2(4.5 mg, 0.017 mmol), X-Phos(10 mg, 0.022 mmol) 및 K2CO3(120 mg, 0.87 mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 95℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(1:2, EA:PE)로 정제하여, 100 mg(45%)의 표제 화합물을 얻었다. C29H34FN5O3에 대한 [M+H] 계산치, 519; 실측치, 519.
실시예 14: 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-사이클로펜틸에티닐-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00068
실시예 1의 제조에 대한 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 총 수율 70%로 염산염으로서 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.50-1.74(m, 8H), 1.94-1.99(m, 4H), 2.88-3.01(m, 4H), 3.51(s, 3H), 3.60(d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.63-7.67(m, 1H), 8.07-8.11(m, 2H). C24H26FN5O에 대한 [M+H] 계산치, 419; 실측치, 419.
제조예 15A: (2,4,5-트리클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112016117618724-pct00069
DMF(150 mL) 중 2,5,6-트리클로로-3H-피리미딘-4-온(20.0 g, 0.1 mol)의 용액에, NaH(미네랄 오일 중 60%, 6.0 g, 0.12 mol)를 0℃에서 일부씩 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 브로모아세트산 메틸 에스테르(18.3 g, 0.12 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용액을 물(800 mL)로 희석하고, EA(200 mL, 3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(800 mL, 3x)로 세척하고, 염수(500 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(1:50, EA:PE)로 정제하여, 6.0 g의 표제 생성물(22%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.80(s, 3H), 5.04(s, 2H). C7H5Cl3N2O3에 대한 [M+H] 계산치, 271; 실측치, 271.
제조예 15B: [2-(4-tert-부톡시카보닐아미노-피페리딘-1-일)-4,5-디클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112016117618724-pct00070
DMF(50 mL) 중 (2,4,5-트리클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르(6.0 g, 22.4 mmol) 및 피페리딘-4-일-카밤산 tert-부틸 에스테르(4.9 g, 24.4 mmol)의 용액에, RT에서 DIPEA(5.7 g, 44.3 mmol)를 적하하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고, 여과에 의해 고체를 수집하였다. 그 후, 고체를 DCM(100 mL)에 용해시키고, 물(100 mL, 3x)로 세척하고, 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(1:2 -> 1:1, DCM:PE)로 정제하여, 6.3 g의 표제 생성물(64%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.22-1.34(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.97-2.03(m, 2H), 2.96-3.09(m, 2H), 3.68-3.69(m, 1H), 3.75(s, 3H), 4.42-4.44(m, 3H), 4.84(s, 2H). C17H24Cl2N4O5에 대한 [M+H] 계산치, 435; 실측치, 435.
제조예 15C: [2-(4-tert-부톡시카보닐아미노-피페리딘-1-일)-5-클로로-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112016117618724-pct00071
DMF:H2O(50 mL:10 mL) 중 [2-(4-tert-부톡시카보닐아미노-피페리딘-1-일)-4,5-디클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(5.76 g, 13.2 mmol), 4-시아노-3-플루오로 벤젠보론산(2.24 g, 16.1 mmol), Pd(PPh3)4(306 mmol, 0.26 mmol) 및 Na2CO3(2.8 g, 26.5 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피(1:20 -> 1:0, EA:PE)로 정제하여, 2.4 g의 표제 생성물(43%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.27-1.37(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.99-2.02(m, 2H), 2.99-3.06(m, 2H), 3.68-3.76(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.42-4.52(m, 3H), 4.90(s, 2H), 7.63-7.66(m, 1H), 7.67-7.71(m, 2H). C24H27ClFN5O5에 대한 [M+H] 계산치, 520; 실측치, 520.
제조예 15D: [2-(4-tert-부톡시카보닐아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112016117618724-pct00072
DMF(50 mL) 중 [2-(4-tert-부톡시카보닐아미노-피페리딘-1-일)-5-클로로-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(2.2 g, 4.2 mmol), p-메톡시보론산(1.9 g, 12.7 mmol), Pd-118(274 mg, 0.42 mmol) 및 K2CO3(1.2 g, 8.4 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 145℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 600 mg의 표제 생성물(24%)을 얻었다. C31H34FN5O6에 대한 [M+H] 계산치, 592; 실측치, 592.
제조예 15E: 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00073
MeOH(10 mL) 중 [2-(4-tert-부톡시카보닐아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(600 mg, 1.02 mmol)의 용액에 2 N NaOH 용액(5 mL)을 첨가하였다. 반응이 완결된 후, 용액을 1 N HCl로 산성화하고, EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 240 mg의 표제 생성물을 황색 고체(41%)로서 얻었다. C30H32FN5O6에 대한 [M+H] 계산치, 578; 실측치, 578.
실시예 15: [2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일]-아세트산
Figure 112016117618724-pct00074
EA(10 mL) 중 [2-(4-tert-부톡시카보닐아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일]-아세트산(100 mg, 0.15 mmol)의 용액에, EA(5 mL) 중 5 N HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 용매를 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 25 mg의 표제 생성물을 HCl 염(32%)으로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.53-1.56(m, 2H), 2.00-2.03(m, 2H), 3.00-3.07(m, 2H), 3.35-3.39(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.70(s, 2H), 4.76-4.77(m, 2H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.17(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H). C25H24FN5O4에 대한 [M+H] 계산치, 478; 실측치, 478.
제조예 16A: {1-[1-카바모일메틸-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112016117618724-pct00075
DMF(5 mL) 중 [2-(4-tert-부톡시카보닐아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일]-아세트산(120 mg, 0.2 mmol)의 용액에, NH4Cl(17 mg, 0.3 mmol), HATU(95 mg, 0.25 mmol) 및 DIEA(25 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완결된 후, 용액을 H2O로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 50 mg의 표제 생성물을 황색 고체(43%)로서 얻었다. C30H33FN6O5에 대한 [M+H] 계산치, 577; 실측치, 577.
실시예 16: 2-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일]-아세트아미드
Figure 112016117618724-pct00076
실시예 15의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 염산염으로서 수율 96%로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.49-1.53(m, 2H), 1.98-2.01(m, 2H), 2.97-3.04(m, 2H), 3.33-3.36(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.69(s, 2H), 4.75-4.78(m, 2H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.16(dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 0.8, 10.4 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H). C25H25FN6O3에 대한 [M+H] 계산치, 477; 실측치, 477.
제조예 17A: 2,6-디클로로-3-(3-메톡시-프로필)-3H-피리미딘-4-온
Figure 112016117618724-pct00077
DMF(10 mL) 중 2,6-디클로로-3H-피리미딘-4-온(600 mg, 3.65 mmol)의 용액에, K2CO3(1.0 g, 7.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 1-브로모-3-메톡시-프로판(101 mg, 7.3 mmol)을 0℃에서 적하하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 400 mg의 표제 화합물(47%)을 얻었다. C8H10Cl2N2O2에 대한 [M+H] 계산치, 237; 실측치, 237.
제조예 17B: {1-[4-클로로-1-(3-메톡시-프로필)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112016117618724-pct00078
DMF(20 mL) 중 2,6-디클로로-3-(3-메톡시-프로필)-3H-피리미딘-4-온(400 mg, 1.68 mmol), 피페리딘-4-일-카밤산 tert-부틸 에스테르(405 mg, 2 mmol) 및 DIEA(260 mg, 2.0 mmol)의 용액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 500 mg의 표제 화합물(75%)을 얻었다. C18H29ClN4O4에 대한 [M+H] 계산치, 400; 실측치, 400.
제조예 17C: {1-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-(3-메톡시-프로필)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112016117618724-pct00079
ACN 중 {1-[4-클로로-1-(3-하이드록시-프로필)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르(200 mg, 0.5 mmol), 4-시아노-3-플루오로페닐 붕산(107 mg, 0.65 mmol), Pd(PPh3)4(12 mg, 0.01 mmol) 및 0.4 M Na2CO3 용액(4 mL)의 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EA(3x)로 추출하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 240 mg의 표제 생성물(99%)을 얻었다. C25H32FN5O4에 대한 [M+H] 계산치, 485; 실측치, 485.
실시예 17: 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-(3-하이드록시-프로필)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00080
DCM 중 {1-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-(3-메톡시-프로필)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르(200 mg, 0.41 mmol)의 용액에, 1 M BBr3(4 mL)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 0℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 35 mg의 표제 생성물을 염산염(23%)으로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 1.65-1.69(m, 2H), 1.97-2.19(m, 4H), 3.13-3.22(m, 2H), 3.48-3.55(m, 1H), 3.73(t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.55(t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.94-4.95(m, 2H), 6.71(s, 1H), 7.88-8.05(m, 3H). C19H22FN5O2에 대한 [M+H] 계산치, 371; 실측치, 371.
제조예 18A: {1-[5-벤조퓨란-5-일-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112016117618724-pct00081
1,4-디옥산(200 mL) 중 {1-[5-클로로-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르(200 mg, 0.45 mmol), 벤조퓨란-5-보론산(120 mg, 0.68 mmol), Pd(PPh3)4(26 mg, 0.05 mmol) 및 2 M Na2CO3(0.9 mL)의 혼합물을 N2 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 100 mg의 표제 생성물(42%)을 얻었다. C30H30FN5O4에 대한 [M+H] 계산치, 543; 실측치, 543.
실시예 18: 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-벤조퓨란-5-일-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00082
EA(20 mL) 중 제조예 18A(60 mg, 0.11 mmol)의 용액에, EA(10 mL) 중 4 M HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜, 43 mg의 표제 생성물을 염산염(53%)으로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 1.85-1.92(m, 2H), 2.13-2.18(m, 2H), 3.10(t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.31-3.33(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.87(d, J = 13.2 Hz, 2H), 6.65-7.21(m, 3H), 7.38-7.76(m, 4H), 7.76(s, 1H). C25H22FN5O2에 대한 [M+H] 계산치, 443; 실측치, 443.
제조예 19A: {1-[5-시아노-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112016117618724-pct00083
DMF(5 mL) 중 {1-[5-클로로-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르(460 mg, 1 mmol), Zn(CN)2(175 mg, 1.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4(116 mg, 0.0.1 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 150 mg의 표제 생성물을 황색 고체(33%)로서 얻었다. C23H25FN6O3에 대한 [M+H] 계산치, 453; 실측치, 453.
실시예 19: 2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
Figure 112016117618724-pct00084
EA(5 mL) 중 {1-[5-시아노-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 0.33 mmol)의 용액에, EA(5 mL) 중 5 N HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 농축시켜, 120 mg의 표제 생성물을 HCl 염(94%)으로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.67-1.72(m, 2H), 2.02-2.06(m, 2H), 3.13-3.16(m, 2H), 3.34-3.38(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.98-4.02(m, 2H), 7.82-7.90(m, 3H). C18H17FN6O에 대한 [M+H] 계산치, 353; 실측치, 353.
실시예 20: 4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00085
EA(5 mL) 중 {1-[5-클로로-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 0.33 mmol)의 용액에, EA(5 mL) 중 5 N HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 용매를 농축시켜, 표제 화합물 120 mg을 HCl 염(94%)으로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.67-1.72(m, 2H), 2.02-2.06(m, 2H), 3.13-3.16(m, 2H), 3.34-3.38(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.98-4.02(m, 2H), 7.82-7.90(m, 3H). C18H17FN6O에 대한 [M+H] 계산치, 353; 실측치, 353. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4): δ ppm 1.73 - 1.91(m, 2 H), 2.18(d, J = 12.13 Hz, 2 H), 3.06(t, J = 12.76 Hz, 2 H), 3.33 - 3.40(m, 1 H), 3.57(s, 3 H), 3.83(d, J = 13.14 Hz, 2 H), 7.75 - 7.93(m, 3 H).
Figure 112016117618724-pct00086
Figure 112016117618724-pct00087
Figure 112016117618724-pct00088
Figure 112016117618724-pct00089
Figure 112016117618724-pct00090
Figure 112016117618724-pct00091
Figure 112016117618724-pct00092
Figure 112016117618724-pct00093
Figure 112016117618724-pct00094
Figure 112016117618724-pct00095
Figure 112016117618724-pct00096
Figure 112016117618724-pct00097
Figure 112016117618724-pct00098
Figure 112016117618724-pct00099
Figure 112016117618724-pct00100
Figure 112016117618724-pct00101
Figure 112016117618724-pct00102
Figure 112016117618724-pct00103
Figure 112016117618724-pct00104
Figure 112016117618724-pct00105
Figure 112016117618724-pct00106
Figure 112016117618724-pct00107
Figure 112016117618724-pct00108
Figure 112016117618724-pct00109
Figure 112016117618724-pct00110
Figure 112016117618724-pct00111
제조예 120A: [1-(5-클로로-4-시아노-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112016117618724-pct00112
DMF(20 mL) 중 N-[1-(5,6-디클로로-3-메틸-4-옥소(3-하이드로피리미딘-2-일))(4-피페리딜)](tert-부톡시)카복사미드(2.4 g, 6.38 mmol), Zn(CN)2(388 mg, 3.32 mmol) 및 Pd(PPh3)4(740 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 130℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 200 mg의 표제 생성물(9%)을 얻었다. C16H22ClN5O3에 대한 [M+H] 계산치, 368; 실측치, 368.
제조예 120B: {1-[4-시아노-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112016117618724-pct00113
디옥산(5 mL) 및 H2O(1 mL) 중 [1-(5-클로로-4-시아노-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르(200 mg, 0.54 mmol), 3-플루오로-4-메톡시벤젠보론산(278 mg, 1.63 mmol), Pd(dppf)2Cl2(119 mg, 0.16 mmol), 및 Na2CO3(173 mg, 1.63 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기하고, 마이크로파로 145℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 110 mg의 원하는 생성물(45%)을 얻었다. C23H28FN5O4에 대한 [M+H] 계산치, 458; 실측치, 458.
실시예 120: 2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-카보니트릴
Figure 112016117618724-pct00114
EA(5 mL) 중 {1-[4-시아노-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에, EA(5 mL) 중 5 N HCl 용액을 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜, 85 mg의 표제 생성물을 HCl 염(93%)으로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.71-1.75(m, 2H), 1.89-2.03(m, 2H), 2.96-3.02(m, 2H), 3.27-3.31(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.69-3.73(m, 2H), 3.83(s, 3H), 7.06(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-2.01(m, 2H). C18H20FN5O2에 대한 [M+H] 계산치, 358; 실측치, 358.
제조예 121A: {1-[5-시아노-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112016117618724-pct00115
DMF(5 mL) 중 {1-[5-클로로-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르(460 mg, 1 mmol), Zn(CN)2(175 mg, 1.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4(116 mg, 0.0.1 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 150 mg의 표제 생성물을 황색 고체(33%)로서 얻었다. C23H25FN6O3에 대한 [M+H] 계산치, 453; 실측치, 453.
실시예 121: 2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
Figure 112016117618724-pct00116
EA(5 mL) 중 {1-[5-시아노-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에, EA(5 mL) 중 5 N HCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜, 120 mg의 표제 생성물을 HCl 염(94%)으로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.67-1.72(m, 2H), 2.02-2.06(m, 2H), 3.13-3.16(m, 2H), 3.34-3.38(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.98-4.02(m, 2H), 7.82-7.90(m, 3H). C18H17FN6O에 대한 [M+H] 계산치, 353; 실측치, 353.
제조예 122A: 4-시아노-3-플루오로-벤조일 클로라이드
Figure 112016117618724-pct00117
SOCl2(20 mL) 중 4-시아노-3-플루오로-벤조산(2.0 g, 12.12 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 진공 하에 SOCl2를 제거하여, 4-시아노-3-플루오로-벤조일 클로라이드(2.2 g, 99%)를 얻었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
제조예 122B: 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112016117618724-pct00118
THF(20 mL) 중 (4-메톡시-페닐)-아세트산(2.18 g, 12.12 mmol)의 용액에, LiHMDS(18.2 mL, 18.18 mmol)를 -78℃에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF 중 4-시아노-3-플루오로-벤조일 클로라이드(2.2 g, 12 mmol)를 -78℃에서 적하하고, 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 밤새 교반하였다. 수성 NH4Cl을 첨가하고, 수성물을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(1:5, EA:PE)로 정제하여, 1.8 g(45%)의 표제 화합물을 얻었다. C18H14FNO4에 대한 [M+H] 계산치, 328; 실측치, 328.
제조예 122C: {1-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112016117618724-pct00119
톨루엔(50 mL) 중 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르(1.8 g, 5.5 mmol), (1-카밤이미도일-피페리딘-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르(2.6 g, 9.2 mmol), DIEA(2.4 g, 18.3 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 현탁시키고, 고체를 여과하여 100 mg(4%)의 표제 화합물을 얻었다. C28H30FN5O4에 대한 [M+H] 계산치, 520; 실측치, 520.
실시예 122: 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시-페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴
Figure 112016117618724-pct00120
EA(10 mL) 중 {1-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르(50 mg, 0.096 mmol)의 용액에, EA 중 5 M HCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 18 mg(40%)의 표제 화합물을 염산염으로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.81-1.87(m, 2H), 2.22-2.25(m, 2H), 3.34-3.38(m, 2H), 3.56-3.60(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.61-4.64(m, 2H), 6.86(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.38(m, 1H), 7.51-7.53(m, 1H), 7.74(s,1H). C23H22FN5O2에 대한 [M+H] 계산치, 420; 실측치, 420.
II. 생물학적 평가
실시예 1a: 시험관내 효소 억제 어세이 - LSD-1
이 어세이는 LSD1 데메틸라제 활성을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다. 이 콜라이(E. coli)에 의해 발현된 전장 인간 LSD1(수탁 번호 O60341)을 액티브 모티프(Active Motif)(Cat# 31334)로부터 구입하였다.
LSD1 활성의 효소적 어세이는, 시분해 형광 공명 에너지 전달(Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer; TR-FRET) 검출을 기초로 한다. LSD1에 대한 화합물의 억제 특성은 하기 반응 조건 하에 384웰 플레이트 포맷에서 측정하였다: 50 mM의 HEPES, pH 7.3의 어세이 버퍼 중 2 μM의 FAD, 50 nM의 H3K4me1-바이오틴 표지 펩티드(Anaspec cat# 64355), 0.1∼0.5 nM의 LSD1, 10 mM의 NaCl, 0.005% Brij35, 0.5 mM의 TCEP, 0.2 mg/ml의 BSA. LANCE 검출 버퍼(퍼킨엘머; PerkinElmer) 중 1.8 mM의 트라닐사이프로민 하이드로클로라이드(2-PCPA)와 같은 LSD1 억제제의 존재 하에, 검출 시약인 파이코링크(Phycolink) 스트렙타비딘-알로파이코시아닌(프로자임; Prozyme) 및 유로품 항-비변형 히스톤 H3 리신 4(H3K4) 항체(퍼킨엘머)를 각각 최종 농도 12.5 nM 및 0.25 nM이 되도록 첨가한 후, TR-FRET로 반응 생성물을 정량적으로 측정하였다.
어세이 반응은, 하기 절차에 따라 수행하였다: 3% DMSO 중 11 포인트 계열 희석 테스트 화합물 2 μL와 150 nM의 H3K4me1-바이오틴 표지 펩티드의 혼합물 2 μL를 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 2 μL의 0.3 nM LSD1 및 6 μM FAD를 첨가하여 반응을 개시시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이트하고, 25 nM의 파이코링크 스트렙타비딘-알로파이코시아닌 및 0.5 nM의 유로품-항-비변형 H3K4 항체를 함유하는 LANCE 검출 버퍼 중 1.8 mM의 2-PCPA 6 μL를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 플레이트에 0.5 LSD1 효소가 사용된다면, 효소 반응은 15분 내에 종결된다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이트한 후 엔비젼 멀티라벨 리더(EnVision Multilabel Reader)에서 TR-FRET 모드(여기 파장: 320 nm, 발광 파장: 615 nm 및 665 nm)로 플레이트를 판독하였다. 각각의 웰에 대해 비를 계산하고(665/615), 피팅하여, 억제 상수(IC50)를 결정하였다.
본원에 개시된 화합물의 LSD1 활성 억제 능력을 정량하고, 각각의 IC50 값을 측정하였다. 하기 표 3은, 본원에 개시된 다양한 치환된 복소환 화합물의 IC50 값을 제공한다.
Figure 112016117618724-pct00121
Figure 112016117618724-pct00122
Figure 112016117618724-pct00123
Figure 112016117618724-pct00124
Figure 112016117618724-pct00125
Figure 112016117618724-pct00126
Figure 112016117618724-pct00127
Figure 112016117618724-pct00128
주: 생화학적 어세이 IC50 데이터는 하기 범위로 지정된다:
A: ≤ 0.10 μM
B: > 0.10 μM ∼ ≤ 1.0 μM
C: > 1.0 μM ∼ ≤ 10 μM
D: > 10 μM
실시예 2: 시험관내 효소 억제 어세이 - MAO 선택성
인간 재조합 모노아민 옥시다제 단백질 MAO-A 및 MAO-B를 입수한다. MAO는 1차, 2차 및 3차 아민의 산화적 탈아미노화를 촉진한다. MAO 효소 활성 및/또는 관심있는 억제제(들)에 의한 이들의 억제율을 모니터링하기 위해, 형광에 기초한(억제제) 스크리닝 어세이를 수행한다. 비형광 화합물인 3-(2-아미노페닐)-3-옥소프로판아민(카이뉴라민 디하이드로브로마이드, 시그마 알드리치)을 기질로서 선택한다. 카이뉴라민은 두 MAO 활성에 대해 비특이적인 기질이다. 카이뉴라민은, MAO 활성에 의해 산화적 탈아미노화를 겪는 한편, 최종적인 형광 생성물인 4-하이드록시퀴놀린(4-HQ)으로 전환된다.
카이뉴라민의 4-하이드록시퀴놀린으로의 전환을 측정함으로써 모노아민 옥시다제 활성을 추정하였다. 어세이는 최종 부피 100 μL로 투명 바닥을 갖는 96웰 블랙 플레이트(코닝; Corning)에서 수행하였다. 어세이 버퍼는 100 mM HEPES, pH 7.5였다. 각각의 실험은 같은 실험에서 3회 중복하여 수행하였다.
요약하면, 고정량의 MAO(MAO-A에 대해 0.25 ㎍ 및 AO-B에 대해 0.5 ㎍)를, 다양한 농도(예를 들어, 억제제 강도에 따라 0∼50 μM)의 본원에 개시된 화합물의 부재 및/또는 존재 하에, 반응 버퍼 중에서 얼음 위에서 15분 동안 인큐베이트하였다. 트라닐사이프로민(바이오몰 인터내셔널; Biomol International)을 억제에 대한 대조군으로서 사용하였다.
효소(들)가 테스트 화합물과 상호작용하게 한 후, 60∼90 μM의 카이뉴라민을 MAO-B 및 MAO-A 어세이 각각에 대한 각각의 반응에 첨가하고, 반응물을 암소에서 37℃로 1시간 동안 방치하였다. 50 μL의 2 N NaOH를 첨가하여 기질의 산화적 탈아미노화를 중지시켰다. 카이뉴라민의 4-하이드록시퀴놀린으로의 전환은 마이크로플레이트 판독기(Infinite 200, Tecan)을 사용하여 형광(320 nm에서 여기, 360 nm에서 발광)에 의해 모니터링하였다. 테스트 화합물의 부재 및/또는 존재 하에서 생성된 형광 수준을 측정하기 위해 임의의 단위를 이용하였다.
테스트 화합물 부재 하의 카이뉴라민 탈아미노화로부터 형성된 4-하이드록시퀴놀린의 양을 측정함으로써 산화적 탈아미노 활성의 최대값을 얻고, 이것을 백그라운드 형광에 대해 보정하였다. 각각의 억제제의 Ki(IC50)는 Vmax/2에서 측정하였다. 화학적 합성예 1∼94, 101∼106, 108∼117, 및 120∼122를 상기에 기재된 어세이로 테스트하였고 2 μM 초과의 IC50을 갖는 것으로 확인되었다.
실시예 3: LSD1 CD11b 세포 어세이
세포 내에서의 LSD1 억제 효능을 분석하기 위해, CD11b 유세포 분석 어세이를 수행하였다. LSD1 억제는, THP-1(AML) 세포에서 CD11b 발현을 유도하며, 이것은 유세포 분석에 의해 측정된다. THP-1 세포를, 10% 우태 혈청 함유 RPMI 1640 배지 중에 24웰 플레이트에 웰당 100,000개 세포로 웰당 최종 부피가 500 μL가 되도록 시딩하였다. LSD1 테스트 화합물을 DMSO에 계열 희석하였다. 희석액을 각각의 웰에 첨가하였고, 이로써 최종 농도가 0.2% DMSO가 되었다. 세포를 5% CO2에서 37℃로 4일 동안 인큐베이트하였다. 각각의 웰 내용물 250 μL를 96웰 둥근 바닥 플레이트의 웰에 옮겼다. 플레이트를 벡만 콜터 알레그라 6KR(Beckman Coulter Alegra 6KR) 원심분리기로 4℃에서 1,200 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 웰 바닥에 세포가 남도록 배지를 제거하였다. 세포를 100 μL의 차가운 HBSS(Hank's Balanced Salt Solution) + 2% BSA(Bovine Serum Albumin) 용액으로 세척하고, 4℃에서 1,200 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 세척액을 제거하였다. 세포를, APC 접합 마우스-항-CD11b 항체(BD Pharmingen Cat# 555751)의 1:15 희석물을 함유하는 100 μL의 HBSS + 2% BSA에 재현탁시키고, 25분 동안 얼음 위에서 인큐베이트하였다. 세포를 원심분리하고, 100 μL HBSS + 2% BSA로 2회 세척하였다. 최종 스핀 후, 세포를, 1 ㎍/mL의 DAPI(4',6-디아미디노-2-페닐인돌)을 함유하는 100 μL의 HBSS + 2% BSA에 재현탁시켰다. 그 후, 세포를 BD FACSAria 머신에서 유세포 분석으로 분석하였다. 세포를 CD11b 발현에 대해 분석하였다. 각각의 억제제 농도에 대한 CD11b 발현 세포의 백분율을 이용하여, 분석된 각각의 화합물에 대한 IC50 곡선을 결정하였다.
하기 표 4는 본원에 개시된 다양한 치환된 복소환 화합물의 세포 IC50 값을 제공한다.
Figure 112016117618724-pct00129
Figure 112016117618724-pct00130
Figure 112016117618724-pct00131
Figure 112016117618724-pct00132
Figure 112016117618724-pct00133
Figure 112016117618724-pct00134
Figure 112016117618724-pct00135
주: 세포 어세이 IC50 데이터는 하기 범위로 지정된다:
A: ≤ 0.10 μM
B: > 0.10 μM ∼ ≤ 1.0 μM
C: > 1.0 μM ∼ ≤ 10 μM
D: > 10 μM
실시예 4: 카스미(Kasumi)-1 AML 세포주 증식 어세이(Cell-MTS 어세이)
LSD-1 소분자 억제제가, 수립된 AML 암 세포주 카스미-1의 증식에 작용하는 능력을 평가하기 위한 비색 세포 어세이.
어세이 배경
LSD-1 단백질은 SCLC 및 AML을 비롯한 각종 암 유형의 생물학적 기전에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 잠재적인 항암 치료제로서의 LSD-1의 소분자 억제를 입증하기 위해, AML의 수립된 암 세포주에서 증식 억제율을 측정하기 위한 어세이를 실시하였다.
어세이 원리
이 Cell-MTS 어세이는, 테스트 화합물 존재 및 부재 하에, 새롭게 생성된 NADH의 양을 정량하는 7일 플레이트 기반의 비색 어세이이다. 이러한 NADH 수준이, 암 세포 증식의 정량을 위한 대용물로서 이용된다.
어세이 방법
확인된 p53 돌연변이를 갖는 수립된 암 세포주 카스미-1을 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC)을 통해 구입하여, ATCC에서 공개한 프로토콜에 따라 통상적으로 계대배양하였다. 통상적인 어세이를 위해, 이들 세포를 96웰당 20,000개 세포의 밀도로 시딩하였다. 플레이팅한 지 24시간 후, 세포에, 최종 농도 범위가 100 μM∼2.0 nM인 테스트 화합물의 11 포인트 희석액을 첨가하였다. 세포를, 화합물 존재 하에 37℃, 5% CO2에서, 168시간 동안 인큐베이트한다. 이 화합물의 인큐베이션 기간이 끝나면, 배지 80 μL를 제거하고, 20 μL의 CellTiter 96® AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation 어세이 용액(프로메가; Promega)를 첨가한다. OD490이 0.6을 초과할 때까지 세포를 인큐베이트한다. IC50 값은 IDBS XLfit 소프트웨어 패키지를 사용하여 계산되고, 백그라운드를 뺀 OD490 값 및 DMSO 대조군에 대한 표준화를 포함한다.
하기 표 5는, 본원에 개시된 다양한 치환된 복소환 화합물의 카스미-1 세포 IC50 값을 제공한다.
Figure 112016117618724-pct00136
실시예 5: 생체내 제노그래프(Xenograph) 연구 - MCF-7 제노그래프
0.72 mg의 17-β 에스트라디올을 함유하는 지연 방출 펠릿을 nu/nu 마우스의 피하에 이식한다. MCF-7 세포를 5% CO2, 37℃에서, 10% FBS 함유 RPMI 중에서 증식시킨다. 세포를 스핀 다운하고, 50% RPMI(무혈청) 및 50% 마트리겔(Matrigel)에 1 x 107 개/mL로 재현탁시킨다. 펠릿 이식 후 2∼3일째, MCF-7 세포를 오른쪽 옆구리에 피하 주사하고(동물당 100 μL), 격주로 종양 부피를 모니터링한다(길이 x 폭2/2). 종양이 평균 부피 ∼200 mm3에 달하게 되면, 동물을 무작위로 나눠 처리를 시작한다. 동물을 비이클 또는 화합물로 4주 동안 매일 처리한다. 연구 전반에 걸쳐 종양 부피와 체중은 격주로 모니터링한다. 처리 기간이 끝나면, 각각 약동학적 및 약력학적 분석을 위해 혈장 및 종양 샘플을 채취한다.
실시예 6: 생체내 제노그래프 연구 - LNCaP 제노그래프
LSD1의 안정한 넉다운을 갖는 LNCaP 세포(shLSD1 세포) 또는 대조군 세포(예컨대 shNTC 세포)를 피하 주사로 누드 마우스의 등허리에 접종한다(예컨대, 50% RPMI 1640/BD 마트리겔 100 μL 중 3 x 106개 세포). 주 1회 마우스 체중 및 종양 크기를 측정하고, 식 (7i/6)(L x W)[여기서, L은 종양 길이, W는 종양 폭]를 이용하여 종양 부피를 추정한다. 두 그룹 간의 평균 종양 부피의 통계적 차이를 측정하기 위해 이표본 t-검정을 수행한다.
비변형 LNCaP 세포를 누드 마우스의 등허리에 피하 주사로 접종한다(예컨대, 50% RPMI 1640/BD 마트리겔 100 μL 중 3 x 106개 세포). 3주 후, 마우스에게 1일 1회 물(대조군), 파르길린(pargyline)(0.53 mg 또는 1.59 mg; 1 mM 또는 3 mM의 최종 농도, 70% 생체이용률 가정), 또는 XB154(4 ㎍ 또는 20 ㎍; 1 μM 또는 5 μM의 최종 농도, 70% 생체이용률 가정)를 복강내 주사하거나, 테스트 화합물(매주 5 mg/kg 또는 매주 10 mg/kg)로 처리한다. 처리는 3주 동안 지속하고, 이 기간 동안 마우스 체중 및 종양 부피를 상기에 기재한 바와 같이 측정한다.
shLSD1 LNCaP 세포 또는 대조군 세포를 상기에서와 같이 누드 마우스에게 주사한다. 3주 후, 마우스에게 2.6 ㎍ 미토마이신 C(40% 생체이용률 가정할 때, 예상 최종 농도 1 μM), 올라파리브(olaparib)(예를 들어, 약 0.5 mg/kg∼25 mg/kg), 또는 비이클을 1일 1회 3주 동안 복강 주사하여 처리한다. 다른 실시예에서는, 비변형 LNCaP 세포를 상기와 같이 누드 마우스에 주사한다.
3주 후, 마우스를 상기와 같은 테스트 화합물, 또는 비이클에 더하여, MMC 또는 올라파리브로 처리한다. 처리는 3주 동안 지속하고, 이 기간 동안 상기와 같이 마우스 체중 및 종양 부피를 측정한다.
shLSD1 세포를 주사한 마우스에서의, 대조군에 대비한 종양 부피의 감소는, LSD1 억제가 생채내에서 종양 성장을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
마찬가지로, LNCaP 세포를 주사하고 본원에 개시된 화합물로 처리한 마우스에서의 대조군에 대비한 종양 부피의 감소는, LSD1 억제가 생체내에서 종양 부피를 감소시킨다는 것을 나타낸다. 마지막으로, LNCaP 세포를 주사하고 본원에 개시된 화합물에 더하여 올라파리브로 처리한 마우스에서의, 본원에 개시된 화합물만으로 처리한 마우스에 대비한 종양 부피의 감소는, LSD1 억제 + PARP 억제가 생체내에서 종양 성장을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
LSD1 억제를 증명하기 위해, 적출된 이종이식편 조직을 조사한다. 이것은 2MK4 및 2MK9 히스톤 마크, FA/BRCA 유전자 발현, FANCD2 유비퀴틴화의 전체적인 수준, 및 shRNA 세포의 경우 LSD1 단백질 수준을 조사하기 위해 웨스턴 블롯으로 평가한다. 이들 파라미터 중 하나 이상의 감소는 LSD1의 유효한 억제를 나타낸다. 추가로, DNA 손상 수복에 대한 효과는 H2AX 포커스의 염색으로 평가한다.
III. 약학적 제형의 제조
실시예 1: 경구정
48 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 45 중량%의 미정질 셀룰로스, 5 중량%의 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스 및 2 중량%의 스테아르산마그네슘을 혼합함으로써 정제를 제조한다. 정제는 직접 압축으로 제조한다. 압축정의 총 중량은 250∼500 mg으로 유지한다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112021152434141-pct00137

    상기 식에서,
    W는 N, C-H, 또는 C-F이고;
    X는 수소, 할로겐, -CN, C1-C4 알킬, C5 사이클로알킬로 임의로 치환된 C2 알키닐, C5 카보사이클릴알키닐,
    할로겐, OH 또는 OMe로 임의로 치환된 C1-C2 알킬, 메톡시, 에톡시, CF3, 카복실, 카복사미드, 아민, NMe2, OCD3, OCH2CH2OH, OCH2CH2OMe, 또는 -SO2Me로 임의로 치환된 C6 아릴, 또는
    산소, NMe2, CF3로 임의로 치환된 C1-C2 알킬, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 카복사미드, 또는 N-결합 C4 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C8 헤테로아릴이며;
    Y는 수소, CD3,
    COOH, CO(NH2) 또는 OH로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, C1-C4 사이클로알킬, 또는 모노사이클릭 C3 사이클로알킬알킬이고;
    Z는 C1-C4 알킬, C3-C8 카보사이클릴, C-결합 C3-C8 헤테로사이클릴,
    할로겐, NHMe, NMe2, 아민, 또는 NHMe 또는 NH2로 임의로 치환된 메틸로 임의로 치환된 N-결합 C3-C8 헤테로사이클릴,
    -O-C5 헤테로사이클릴, -N(R)-C5 헤테로사이클릴, -O-C4 헤테로사이클릴알킬, 또는 -N(R)-C4 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 기이며;
    R은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, W가 C-H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, W가 C-F인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 할로겐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C5 사이클로알킬로 임의로 치환된 C2 알키닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C5 카보사이클릴알키닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 할로겐, C1-C2 알킬, 메톡시, 에톡시, CF3, 카복실, 카복사미드, 아민, NMe2, 또는 -SO2Me로 임의로 치환된 C6 아릴, 또는 산소, NMe2, CF3로 임의로 치환된 C1-C2 알킬, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 카복사미드, 또는 N-결합 C4 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C8 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 할로겐, OH 또는 OMe로 임의로 치환된 C1-C2 알킬, 메톡시, 에톡시, CF3, 카복실, 카복사미드, 아민, NMe2, 또는 -SO2Me로 임의로 치환된 C6 아릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, C6 아릴이 페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 산소, NMe2, CF3로 임의로 치환된 C1-C2 알킬, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 카복사미드, 또는 N-결합 C4 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C8 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C8 헤테로아릴이 피리디닐, 피라졸릴, 또는 인다졸릴로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -N(H)-C4 헤테로사이클릴알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -N(Me)-C4 헤테로사이클릴알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제13항에 있어서, 헤테로사이클릴알킬기가 화학식 -Rc-헤테로사이클릴로 표시되고, Rc는 C1-C3 알킬렌 사슬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제13항에 있어서, 헤테로사이클릴알킬기가 화학식 -Rc-헤테로사이클릴로 표시되고, Rc는 C1 알킬렌 사슬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제13항에 있어서, 헤테로사이클릴알킬기가 화학식 -Rc-헤테로사이클릴로 표시되고, 헤테로사이클릴은 질소 함유 4원, 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 할로겐, NHMe, NMe2, 아민, 또는 NHMe 또는 NH2로 임의로 치환된 메틸로 임의로 치환된 N-결합 C3-C8 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서, N-결합 헤테로사이클릴이 4원, 5원, 6원, 또는 7원 N-결합 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제18항에 있어서, N-결합 헤테로사이클릴이 6원 N-결합 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제18항에 있어서, N-결합 헤테로사이클릴이 피페리딘인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제21항에 있어서, 피페리딘이 4-아미노피페리딘인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 COOH, CO(NH2) 또는 OH로 임의로 치환된 C1-C3 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제24항에 있어서, C1-C3 알킬이 C1 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제24항에 있어서, C1-C3 알킬이 메틸기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항에 있어서, 하기 구조 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112021152434141-pct00138

    Figure 112021152434141-pct00139
  28. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112021152434141-pct00140
  29. 하기 구조:
    4-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-5-p-톨릴-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(6-메틸-피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(6-에틸-피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    2-플루오로-4-[5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-2-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    2-플루오로-4-[5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-2-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-사이클로펜틸에티닐-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    [2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일]-아세트산,
    2-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일]-아세트아미드,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-(3-하이드록시-프로필)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-벤조푸란-5-일-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    2-플루오로-4-[1-메틸-2-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-5-(6-메틸-피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    4-[2-(2,8-디아자-스피로[4.5]데스-8-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-{2-(4-아미노피페리딜)-1-메틸-6-옥소-5-[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]하이드로피리미딘-4-일}-2-플루오로벤젠카보니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딜)-1-메틸-5-(2-메틸(2H-인다졸-5-일))-6-옥소하이드로피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴,
    4-[2-((3R)-3-아미노피페리딜)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-메틸-6-옥소하이드로피리미딘-4-일]-2-플루오로벤젠카보니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딜)-5-(5-플루오로-6-메톡시(3-5,6-디하이드로피리딜))-1-메틸-6-옥소하이드로피리미딘-4-일]-2-플루오로벤젠카보니트릴,
    4-[2-((3R)-3-아미노피롤리디닐)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-메틸-6-옥소하이드로피리미딘-4-일]-2-플루오로벤젠카보니트릴,
    4-[2-((3S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-((3S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-((3R)-3-아미노피페리딜)-5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-6-옥소하이드로피리미딘-4-일]-2-플루오로벤젠카보니트릴,
    4-[2-((3S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딜)-1-메틸-5-(1-메틸(1H-인다졸-5-일))-6-옥소하이드로피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴,
    4-{2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-5-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일}-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-{2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-5-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일}-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딜)-1-메틸-5-(2-메틸(2H-인다졸-5-일))-6-옥소하이드로피리미딘-4-일]-2-플루오로벤젠카보니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딜)-5-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-메틸-6-옥소하이드로피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딜)-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소-3-하이드로피리미딘-5-일]벤조산,
    {4-[2-(4-아미노피페리딜)-6-(4-시아노페닐)-3-메틸-4-옥소(3-하이드로피리미딘-5-일)]-2-플루오로페닐}-N-메틸카복사미드,
    4-[2-(4-아미노피페리딜)-6-(4-시아노페닐)-3-메틸-4-옥소(3-하이드로피리미딘-5-일)]-2-플루오로벤즈아미드,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-5-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    3-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-5-일]-벤조산,
    4-{5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-2-[(3S)-(피롤리딘-3-일메틸)-아미노]-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일}-벤조니트릴,
    4-{5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-2-[(3R)-(피롤리딘-3-일메틸)-아미노]-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일}-벤조니트릴,
    4-[2-[1,4]디아제판-1-일-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    2-플루오로-4-[5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-2-피페라진-1-일-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    4-[5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-2-(피페리딘-4-일아미노)-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-2'-디메틸아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-[5,5']비피리미디닐-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    5-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-5-일]-피리딘-2-카복실산 메틸아미드,
    2-플루오로-4-{5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-2-[(3S)-(피롤리딘-3-일메틸)-아미노]-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일}-벤조니트릴,
    2-플루오로-4-{5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-2-[(3R)-(피롤리딘-3-일메틸)-아미노]-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일}-벤조니트릴,
    2-플루오로-4-[5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-2-(피페리딘-4-일아미노)-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    2-플루오로-4-[5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-2-(메틸-(3S)-피롤리딘-3-일메틸-아미노)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    2-플루오로-4-[5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-2-(메틸-피페리딘-4-일-아미노)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    2-플루오로-4-[5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-2-(메틸-피롤리딘-3-일메틸-아미노)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    2-플루오로-4-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-2-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(4-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-5-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-[1,4]디아제판-1-일-5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-[1,4]디아제판-1-일-5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-[1,4]디아제판-1-일-5-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(3-아미노-아제티딘-1-일)-5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    2-플루오로-4-[1-메틸-2-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-5-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    4-[2-[1,4]디아제판-1-일-1-메틸-5-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-[1,4]디아제판-1-일-5-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(3-아미노메틸-아제티딘-1-일)-5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    2-플루오로-4-[5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-2-(3-메틸아미노메틸-아제티딘-1-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-벤조니트릴,
    4-[2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(1H-인돌-5-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(1H-인돌-6-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(1H-인다졸-6-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-((4R, 3S)-4-아미노-3-플루오로-피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-((4S, 3R)-4-아미노-3-플루오로-피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2'-디메틸아미노-2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-[5,5']비피리미디닐-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(6-메틸-피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[5-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-1-메틸-2-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-5-(2H-인다졸-6-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-중수소화메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-중수소화메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    2-플루오로-4-[1-메틸-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-5-(1-메틸인다졸-5-일)-6-옥소피리미딘-4-일]벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(1H-인다졸-5-일)-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[5-(4-아미노페닐)-2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-5-[4-(메틸아미노)페닐]-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-[3-플루오로-4-(메틸아미노)페닐]-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(6-에톡시피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(4-에톡시페닐)-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(4-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-[4-(메톡시메틸)페닐]-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴,
    2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-6-옥소-1H-피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴
    중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  30. 하기 구조:
    4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴
    를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제3항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 암 치료용 약학 조성물.
  32. 세포 내 유전자 전사를 조절하는 시험관내 방법으로서, 리신 특이적 데메틸라제-1 효소를 제1항 내지 제3항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라제-1 활성을 억제하는 것을 포함하는 방법.
  33. 제31항에 있어서, 암이 급성 골수성 백혈병(AML), 전립선암 및 유방암인 약학 조성물.
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
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