KR102383496B1 - 젬시타빈을 포함하는 전립선 질환의 치료를 위한 약물 전달 시스템과 방법 - Google Patents

Abstract

요약
약물을 포함하는 방법, 장치, 그리고 약제는 전립선에서 약물의 치료적 농도를 생성하기에 충분하도록 방광 내의 소변에서 약물의 지속적인 농도를 달성하기 위해 약물을 환자의 방광 내로 국소적으로 투여함으로써 전립선의 치료에 이용하기 위해 제공된다. 약물은 방광 내로 삽입된 방광내 약물 전달 장치로부터 방광 내로 전달될 수 있고, 여기서 상기 장치는 수 시간 또는 수 일의 연장된 기간에 걸쳐 약물을 방광 내의 소변 내로 연속적으로 방출한다.

Description

젬시타빈을 포함하는 전립선 질환의 치료를 위한 약물 전달 시스템과 방법{DRUG DELIVERY SYSTEMS AND METHODS FOR TREATMENT OF PROSTATE DISEASE COMPRISING GEMICITABINE}

관련된 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2012년 8월 31자 제출된 U.S. 특허가출원 번호 61/696,029에 우선권을 주장하고, 이것은 본원에서 참조로서 편입된다.

배경

전립선에 진단적 또는 치료적 작용제의 전달은 어렵다. 현재 실시는 건강한 조직에 유의미한 노출 및 전립선 내에 상대적으로 낮은 노출을 유발하는 분량을 이용하여, 예로서 정맥내, 근육내, 경구, 경피, 또는 비내 루트에 의한 전신 투여를 필요로 한다. 빈번하게, 전신 노출은 전립선 질환을 치료하는데 있어서 치료적 작용제의 유용성을 제한하는, 원치 않거나 유해한 부작용을 야기한다.

말초 노출을 최소화하는 표적화된 국부 전달 전략이 탐구되었지만 성공은 제한적이었다. 일부 표적화 전략은 약물-표적화 리간드 복합체가 결합하는 특정한 수용체를 발현하는 전립선 세포에 의존한다. 이들 수용체는 항상 존재하는 것은 아니고, 이러한 접근법의 유용성을 제한한다. 전립선 세포 상에서 수용체 밀도 역시 폭넓게 변하고 전립선에 전달된 약물의 실제 양을 제한할 수 있다. 이에 더하여, 체내에서 다른 세포가 또한, 동일한 수용체를 발현하여 원치 않는 약물 노출을 야기할 수도 있다. 마지막으로, 약물 표적화 리간드 복합체는 전립선에 도달하기에 앞서 분해되어, 표적화 기전을 좌절시킬 수 있다.

전립선 내로 또는 인근에 직접적인 주사 역시 시도되었다. 환자 용인은 통증 및 감염의 위험으로 인해 낮다. 이에 더하여, 약물의 평균 체류 시간이 종종 상대적으로 짧은데, 이것은 치료를 위해 복수의 주사의 이용을 필요하게 만든다. 게다가, 주사 동안 전립선 종양의 교란은 전이를 야기할 수 있다. 저장소 제제는 전립선 내에 약물 존재를 확장하지만, 전립선 내로 주사될 수 있는 약물의 양을 감소시킬 수 있고 국부 조직 독성을 증강할지도 모른다.

전립선 인근에 배치된 방사성뉴클레오티드-내포 펠릿은 전립선암을 치료하는데 이용되지만, 단지 한 가지 치료 양상만을 제공한다. 방사선 요법 또한 비-선별적이고, 신경을 비롯한 둘러싸는 건강한 조직 구조에 유의미한 손상을 야기한다.

좌약 또는 전립선 요도 내에 배치된 약물 용리 스텐트의 이용이 공지되지만, 이들은 배치하기 어렵고 남성에서 불량하게 용인된다. 게다가, 이들 전달 수단은 국한된 유상하중 능력을 갖는다.

따라서, 예로서 전립선암 또는 전립선염의 치료에서 전립선을 치료하기 위한 향상된 약물 전달 방법과 시스템이 여전히 필요하다.

요약

한 양상에서, 전립선에서 약물의 치료적 농도를 생성하기에 충분하도록 방광 내의 소변에서 약물의 지속적인 농도를 달성하기 위해, 젬시타빈을 환자의 방광 내로 국소적으로 투여함으로써 전립선의 치료에 이용하기 위한 젬시타빈을 포함하는 약제가 제공되고, 여기서 환자의 방광 내로 국소적으로 투여하는 것은 하루 1 mg 내지 약 300 mg의 평균량(mean average amount)이다. 젬시타빈을 국소적으로 투여하는 것은 연속적 또는 간헐적일 수 있다. 한 구체예에서, 환자는 전립선암의 치료가 필요하다. 한 구체예에서, 젬시타빈은 방광내 약물 전달 장치로부터 방광 내로 전달되고, 상기 장치는 젬시타빈을 지속적인 기간에 걸쳐 방광 내의 소변 내로 연속적으로 방출한다. 대안적 구체예에서, 젬시타빈은 방광에 적용된 코팅 물질로부터 방광 내로 전달되고, 상기 코팅 물질은 젬시타빈을 지속적인 기간에 걸쳐 방광 내의 소변 내로 연속적으로 방출한다. 코팅 물질은 점막부착성 제제를 포함할 수 있다. 추가의 대안적 구체예에서, 액체 형태의 젬시타빈은 방광 내로 삽입된 요도 카테터를 통해 방광 내로 펌핑된다. 다양한 구체예에서, 젬시타빈은 최소한 2 시간의 기간, 예를 들면, 1 일 내지 14 일에 걸쳐 연속적으로 환자의 방광 내로 방출된다. 한 구체예에서, 젬시타빈은 최대 7일 동안 하루 1 mg 내지 약 100 mg 젬시타빈의 평균량으로 환자의 방광 내로 방출된다. 다른 구체예에서, 젬시타빈은 최대 7일 동안 하루 20 mg 내지 300 mg의 평균량으로 환자의 방광 내로 방출된다.

다른 양상에서, 젬시타빈의 방광내 투여를 위한 의학적 장치가 제공된다. 한 구체예에서, 의학적 장치는 방광내 삽입을 위해 형성된 하우징, 그리고 젬시타빈을 포함하는 투여형을 포함하고, 여기서 상기 하우징은 투여형을 유지하고, 젬시타빈을 전립선의 치료를 위해 치료적으로 효과적인 양으로 방광 내로 방출하도록 형성되고, 그리고 여기서 상기 장치는 하루 1 mg 내지 약 300 mg의 젬시타빈의 평균량으로 젬시타빈을 방광 내로 방출하도록 형성된다. 하우징에 내포된 젬시타빈은 비-액체 형태일 수 있다. 하우징은 장치를 환자의 방광 내에 유지하기 위해 형성된 유지 모양 및 환자의 요도를 통한 장치의 통과를 위한 배치 모양 사이에서 탄성적으로 변형할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 장치는 최대 7일 동안 하루 1 mg 내지 100 mg의 젬시타빈을 방출하도록 형성된다. 다른 구체예에서, 상기 장치는 최대 7일 동안 하루 20 mg 내지 300 mg의 젬시타빈을 방출하도록 형성된다.

또 다른 양상에서, 전립선의 치료가 필요한 환자에 약물을 투여하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 전립선에서 젬시타빈의 치료적 농도를 생성하기에 충분하도록 방광 내의 소변에서 젬시타빈의 지속적인 농도를 달성하기 위해 젬시타빈을 환자의 방광 내로 국소적으로 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 최소한 제2 치료제를 환자에 투여하는 것을 포함한다. 제2 치료제는 방광내 투여될 수 있다. 제2 치료제에는 세포독성제, 진통제, 항염증제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 제2 치료제는 방광의 방광염을 예방하거나, 치료하거나, 또는 개선할 수 있다.

도면의 간단한 설명
도면 1A-1B는 본원에서 설명된 바와 같이 젬시타빈을 투여하기 위해 이용될 수 있는 방광내 약물 전달 장치의 한 구체예를 예시한다.
도면 2A-2B는 본원에서 설명된 바와 같이 젬시타빈을 투여하기 위해 이용될 수 있는 방광내 약물 전달 장치의 다른 구체예를 예시한다.
도면 3A-3C는 본원에서 설명된 바와 같이 젬시타빈을 투여하기 위해 이용될 수 있는 방광내 약물 전달 장치의 또 다른 구체예를 예시한다.
도면 4A-4B는 본원에서 설명된 바와 같이 젬시타빈의 국부 투여를 위해 환자의 방광 내로 방광내 약물 전달 장치를 삽입하는 방법을 예시한다.
도면 5A는 본원에서 설명된 바와 같이 젬시타빈의 국부 투여를 위한 방광 벽의 내부 표면에 적용된 물질을 예시한다.
도면 5B는 본원에서 설명된 바와 같이 젬시타빈의 국부 투여를 위한 방광 벽의 내부 표면 위에 코팅 물질을 적용하는 방법을 예시한다.
도면 6은 액체 약물 또는 약물 제제를 방광 내로 적용하는 방법을 예시한다.
도면 7은 방광 관류와 정맥내 투여 후 전립선에서 젬시타빈의 농도를 예시한다.
도면 8은 방광 관류와 정맥내 투여 후 젬시타빈의 혈장 수준을 예시한다.
도면 9는 방광 관류와 정맥내 투여 후 방광에서 ¹⁴C 젬시타빈 농도를 예시한다.
도면 10은 방광 관류 후 옥살리플라틴 종말 농도를 예시한다.
도면 11은 방광 관류와 정맥내 투여 후 시스플라틴 종말 농도를 예시한다.

상세한 설명

방광내 투여는 약물의 전신 노출을 최소화하면서 짧은 또는 연장된 기간에 걸쳐 환자의 전립선에 치료 효과량의 젬시타빈을 전달하는데 이용될 수 있는 것으로 발견되었다. 예로서, 제어된 양의 약물이 전립선에서 약물의 치료적 농도를 생성하기에 충분한 농도에서 및 시간에 걸쳐 환자의 방광 내의 소변에서 용해될 수 있다. 방광이 전신 순환 내로 소변 성분의 흡수를 제한하기 때문에, 약물에 대한 전신 노출이 유리하게 최소화된다.

젬시타빈의 필요한 소변 농도를 달성하기 위해 다양한 방법이 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 약물은 방광 내로 단순한 용액의 직접적인 점적주입에 의해 제공될 수 있다. 예로서, 상기 약물의 용액은 치료 기간에 걸쳐, 연속적 또는 박동성 방식으로 요도 또는 치골상 카테터를 통해 방광 내로 펌핑될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 약물은 방광 내에 배치된 장치 또는 조성물로부터 방출되고, 여기서 상기 장치 또는 조성물은 특정된 치료 기간에 걸쳐 소변에서 약물의 원하는 농도를 생성하기에 효과적인 속도에서 약물을 방출한다 (연속적으로 또는 간헐적으로). 예로서, 약물은 방광내-삽입된 장치로부터 방광 내로 방출될 수 있고, 그리고 이후, 상기 약물은 방광으로부터 전립선으로 확산한다. 치료 기간의 종결 시점에서, 장치는 방광으로부터 회수될 수 있고, 또는 장치는 재흡수되거나, 용해되거나, 배설되거나, 또는 이들의 조합에 의해 제거될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 약물은 젬시타빈이고, 이것은 전립선암을 치료하는데 효과적이다. 전립선 질환을 치료하는 젬시타빈의 치료적 유용성은 방광내 투여 이후에 전립선 흡수를 용이하게 하는 상기 화합물의 물리적 성질과 화학적 성질 및 전립선 종양 세포를 향한 높은 내재성 약물 효능의 독특한 조합의 결과인 것으로 생각된다. 하기 실시예 참조.

다른 구체예에서, 약물은 전립선암, 양성 전립선 과형성, 또는 전립선염의 치료에서 유용한 것들이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 본질적으로 임의의 적절한 약물일 수 있다. 예로서, 약물은 항생제, 알파 차단제, 항염증제, 알파 1A 항아드레날린, 항안드로겐, 미세관 저해제, 또는 5 알파 환원효소 저해제일 수 있다. 다른 약물의 실례에는 시프로플락신, 트리메토프림, 도세탁셀, 그리고 피나스테리드가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

바람직한 구체예에서, 약물은 방광내 장치로부터 전립선에 투여된다. 방광내 약물 전달 장치 및 이들 장치를 방광 내로 배치하는 방법의 바람직한 실례는 하기 U.S. 특허 출원 공보에서 설명된다: US 2012/0203203 (Lee et al.); US 2012/0089122 (Lee et al.); US 2012/0089121 (Lee et al.); US 2011/0218488 (Boyko et al.); US 2011/0202036 (Boyko et al.); US 2011/0152839 (Cima et al.); US 2011/0060309 (Lee et al.); US 2010/0331770 (Lee et al.); US 2010/0330149 (Daniel et al.); US 2010/0003297 (Tobias et al.); US 2009/0149833 (Cima et al.); 그리고 US 2007/0202151 (Lee et al.).

약물이 방광내 약물 전달 장치로부터 전달되는 구체예에서, 약물은 다양한 형태로 장치 내에 수용될 수 있는데, 이것은 상기 장치가 약물을 방광에서 액체 (가령, 소변) 내로 제어가능하게 방출하는 특정 기전에 의존한다. 일부 구체예에서, 약물은 고체, 반-고체, 또는 다른 비-액체 형태로 제공되는데, 이것은 유리하게는, 장치가 이용되기에 앞서 약물의 안정된 보관을 용이하게 하고, 그리고 유리하게는, 장치의 약물 유상하중이 상기 약물이 액체 용액의 형태로 수용되면 가능한 것보다 더욱 작은 부피로 보관될 수 있게 한다. 한 구체예에서, 비-액체 형태는 정제, 과립, 반고체, 캡슐, 그리고 이들의 조합에서 선택된다. 한 구체예에서, 약물은 U.S. 특허 번호 8,343,516에서 설명된 복수의 정제, 예를 들면, 미니-정제의 형태이다. 다른 구체예에서, 약물은 액체 형태, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 용액으로 수용될 수도 있다.

약물 전달 장치(100)의 구체예는 도면 1A에 도해된다. 장치(100)는 약물 저장소 부분(102) 및 유지 프레임 부분(104)을 갖는 장치 몸체를 포함한다. 도면 1에서, 장치(100)는 체내에서 유지에 적합한 상대적으로 확대된 모양으로 도시된다. 신체 내로 배치 이후에, 장치(100)는 체강 또는 내강 내에 약물 전달 장치를 유지하기 위한 상대적으로 확대된 모양을 취할 수 있다.

본 개시를 위해, 용어, 예를 들면, "상대적으로 확대된 모양", "상대적으로 더욱 높은-프로필 모양", 또는 "유지 모양"은 일반적으로, 상기 장치를 방광 내에 유지하는데 적합한 도면 1에서 도시된 프레첼 모양이 포함되지만 이에 국한되지 않는, 장치를 의도된 이식 위치 내에 유지하는데 적합한 임의의 모양을 표시한다. 유사하게, 용어, 예를 들면, "상대적으로 더욱 낮은-프로필 모양" 또는 "배치 모양"은 일반적으로, 요도 내에 배치된 카테터, 방광경, 또는 다른 배치 기기의 작업 통로를 통해 장치를 배치하는데 적합한 선형 또는 신장된 모양을 비롯하여, 약물 전달 장치를 신체 내로 배치하는데 적합한 임의의 모양을 표시한다. 구체예에서, 약물 전달 장치는 상대적으로 확대된 모양을 자연적으로 취할 수 있고, 그리고 신체 내로 삽입을 위한 상대적으로 더욱 낮은-프로필 모양으로 수동으로 또는 외부 장치의 도움으로 변형될 수 있다. 일단 배치되면, 장치는 체내에서 유지를 위한 초기, 상대적으로 확대된 모양으로 자발적으로 또는 자연적으로 복귀할 수 있다.

도해된 구체예에서, 약물 전달 장치(100)의 약물 저장소 및 유지 프레임 부분(102,104)은 종적으로 정렬되고, 그리고 비록 다른 형상이 가능하긴 하지만, 그들의 길이를 따라 서로에 연계된다. 약물 전달 장치(100)는 약물 저장소 내강(108) (즉, 약물 하우징) 및 유지 프레임 내강(110)을 규정하는 탄력성 또는 유연한 장치 몸체(106)를 포함한다. 약물 저장소 내강(108)은 약물을 포함하는 약물 제제를 수용하도록 설계된다. 도해된 구체예에서, 약물 제제는 다수의 고체 약물 정제(112)의 형태이다. 유지 프레임 내강(110)은 유지 프레임 부분(104)을 형성하기 위해 유지 프레임(114)을 수용하도록 설계된다. 도해된 내강(108,110)은 비록 다른 형상이 가능하긴 하지만, 서로로부터 구별된다.

도면 1B의 횡단면도에 나타나 있는 바와 같이, 장치 몸체(106)는 약물 저장소 내강(108)을 규정하는 튜브 또는 벽(122) 및 유지 프레임 내강(110)을 규정하는 튜브 또는 벽(124)을 포함한다. 튜브(122,124) 및 내강(108,110)은 실제적으로 원통일 수 있는데, 약물 저장소 내강(108)은 비록 다른 형상이 예로서, 전달되는 약물의 양, 유지 프레임의 직경, 그리고 배치 고려 사항, 예를 들면, 배치 기기의 내부 직경에 기초하여 선택될 수 있긴 하지만, 유지 프레임 내강(110)보다 상대적으로 더욱 큰 직경을 갖는다. 유지 프레임 내강(110)을 규정하는 벽(124)은 약물 저장소 내강(108)을 규정하는 벽(122)의 전체 길이를 따라 확장할 수 있고, 따라서 유지 프레임 내강(110)은 비록 다른 구체예에서 한쪽 벽이 다른 벽보다 짧을 수도 있지만, 나타나 있는 바와 같이 약물 저장소 내강(108)과 동일한 길이를 갖는다. 이들 두 벽(122,124)은 비록 간헐적 부착이 이용될 수 있긴 하지만, 도해된 구체예에서 장치의 전체 길이를 따라 부착된다.

도면 1A에 나타나 있는 바와 같이, 약물 저장소 내강(108)은 연속 배열에서 다수의 약물 단위(112)로 적하된다. 본질적으로 많은 약물 단위는 예로서, 저장소의 크기 및 약물 단위에 따라 이용될 수 있다. 약물 저장소 내강(108)은 첫 번째 단부 개구부(130) 및 반대된 두 번째 단부 개구부(132)를 포함한다. 약물 단위(112)가 일단 적하되면, 억제 플러그(120)가 개구부(130)와 (132)에 배치된다. 억제 플러그(120)는 이러한 구체예에서, 입구(130) 및 출구(132) 내로 고정된 원통 플러그이다. 다른 구체예에서, 개구부(130)와 (132)는 다른 구조 또는 물질로 폐쇄되는데, 이것은 특정 구체예에 따라, 이용 동안 물 또는 약물의 들어감 또는 떠남을 용이하게 하는 구멍 또는 물- 또는 약물-투과성 벽을 포함할 수 있다.

유지 프레임 내강(110)은 유지 프레임(114)로 채워지는데, 이것은 탄력성 와이어일 수 있다. 유지 프레임(110)은 유지 모양, 예를 들면, 도해된 실례 "프레첼" 모양 또는 다른 나선 모양, 예를 들면, 이전에 편입된 출원에서 개시된 것들로 자발적으로 복귀하도록 형성될 수 있다. 특히, 유지 프레임(114)은 체내에서, 예를 들면, 방광 내에 장치(100)를 유지할 수 있다. 예로서, 유지 프레임(114)은 장치(100)가 상대적으로 더욱 낮은-프로필 모양에서 신체 내로 도입되도록 허용하고, 장치(100)가 일단 신체 내에서 상대적으로 확대된 모양으로 복귀하도록 허용하고, 그리고 장치가 예상된 힘, 예를 들면, 배뇨근의 수축 및 방뇨와 연관된 수력학 힘에 응하여 신체 내에서 상대적으로 더욱 낮은-프로필 모양을 취하는 것을 방해하는 탄력성 한계와 계수를 가질 수 있다. 따라서, 장치(100)는 일단 이식되면 체내에서 유지되고, 우발적인 축출을 제한하거나 또는 예방한다.

장치 몸체(106)를 형성하는데 이용된 물질은 장치(100)가 배치와 유지 모양 사이에서 이동하도록 허용하기 위해 최소한 부분적으로, 탄력성이거나 또는 유연하다. 장치가 유지 모양에 있을 때, 유지 프레임 부분(104)은 비록 유지 프레임 부분(104)이 다른 사례에서 약물 저장소 부분(102) 내측, 외측, 위, 또는 아래에 배치될 수 있지만, 나타나 있는 바와 같이 약물 저장소 부분(102) 내측에 위치하는 경향이 있다.

장치 몸체(106)를 형성하는데 이용된 물질은 일단 장치가 이식되면, 용해화 액체 (가령, 소변 또는 다른 체액)가 약물 저장소 부분(102)에 들어가고 약물 단위(112)를 가용화 시킬 수 있도록 물 투과성일 수 있다. 예로서, 실리콘 또는 다른 생체적합성 탄성중합체 물질이 이용될 수 있다. 다른 구체예에서, 장치 몸체는 최소한 부분적으로, 물-불투과성 물질로 형성될 수도 있다.

도면 2A는 약물(212)로 채워진 약물 저장소(202) 및 조임쇠(230)와 연관된 두 필라멘트(220,222)를 포함하는 유지 구조를 포함하는 이식가능한 약물 전달 장치(200)를 예시한다. 나타나 있는 바와 같이, 약물 저장소(202)는 상대적으로 선형 배치 모양, 예를 들면, 도면 2A에 도시된 모양, 그리고 상대적으로 환상 유지 모양, 예를 들면, 도면 2B에 도시된 모양 사이에서 변형될 수 있는 신장된 튜브이다. 약물(212)은 튜브 내에 유연한 형태로 적하될 수 있고, 따라서 약물 저장소(102)는 이들 두 모양 사이에서 이동될 수 있다. 예로서, 약물(212)은 다수의 고체 약물 정제, 액체, 또는 겔이다. 필라멘트(220,222)는 약물 저장소(202)의 반대 단부에 부착되고, 그리고 조임쇠(230)에 의해 결합될 수 있다. 조임쇠(230)는 다른 필라멘트(222)에 관하여 한쪽 필라멘트(220)의 위치를 조정하고, 따라서 다른 단부에 관하여 약물 저장소(202)의 한쪽 단부의 위치를 조정하기 위해 조정될 수 있다. 장치(200)는 필라멘트(220,222)를 조정하여 약물 저장소(202)의 단부를 더욱 가깝게 함께 끌어당김으로써 유지 모양을 취할 수 있고, 그리고 그 후에, 장치(200)는 필라멘트(220,222)의 조정을 조임쇠(230)로 예방함으로써 유지 모양에 유지될 수 있다. 이런 구체예에서, 장치(200)는 장치(200)가 방광 내로 삽입된 후, 필라멘트(220,222)를 수동으로 조정함으로써 유지 모양으로 수동으로 조정된다.

도해된 구체예에서, 조임쇠(230)는 약물 저장소 단부 및 신치 너트 사이에 필라멘트(220,222)의 부분을 단축하는 것을 허용하지만, 필라멘트(220,222)의 이들 부분의 늘어짐을 예방하는 신치 너트이다. 따라서, 약물 저장소(202)의 단부는 필라멘트(220,222) 중에서 한쪽 또는 양쪽을 신치 너트를 통해 끌어당겨 장치(200)가 유지 모양을 취하도록 유발함으로써, 더욱 가깝게 함께 끌어당겨질 수 있다. 일단 필라멘트(220,222)가 이렇게 조정되면, 신치 너트는 필라멘트(220,222)의 늘어짐을 예방하고, 장치를 유지 모양에 유지시킨다. 따라서, 일단 이식되면 장치(200)를 유지 모양으로 수동으로 조정하는 것은 비록 별도의 조작을 필요로 하는 다른 조임쇠(230)가 이용될 수 있지만, 필라멘트(220,222) 중에서 한쪽 또는 양쪽을 끌어당기는 것만을 단지 필요로 한다. 다른 조임쇠 역시 이용될 수도 있다.

방광내 약물 전달 장치의 다른 구체예는 도면 3A-3C에 도시된다. 이러한 구체예에서, 상기 장치는 복수의 구별된 약물 저장소 내강(320)을 보유하는 단일, 연속적 구조를 갖고, 그리고 유지 프레임(360)이 배치되는 최소한 하나의 유지 프레임 내강(330)을 임의선택적으로 갖는 하우징(300)을 포함한다. 각 약물 저장소 내강(320)은 도면 3B에 나타나 있는 바와 같이 2개의 규정된 개구부를 갖고, 그리고 최소한 하나의 고체 약물 단위(340)를 유지하도록 치수 부여된다. 고체 약물 단위(340)는 약물 정제 또는 캡슐일 수 있다. 제시되지 않은 다른 구체예에서, 각 약물 저장소 내강은 1개의 규정된 개구부를 갖는다. 하우징은 유연한 중합체, 예를 들면, 실리콘으로 형성될 수 있다. 도면 3B는 도면 3A에 도시된 하우징의 약물 저장소 내강(320) 중에서 하나를 라인 3B-3B에 따라서 양분하는 평면의 횡단면도이다. 도면 3B에 나타나 있는 바와 같이, 모놀리식 하우징(300)은 약물 저장소 내강(320) 내에 2개의 규정된 개구부(350a,350b)를 갖고, 이들은 고체 약물 단위(340)의 양쪽 단부를 노출시킨다. 유지 프레임 내강(330)은 이러한 구체예에서, 하우징의 세로축과 평형하게 및 약물 저장소 내강(320)에 직각으로 정렬된다. 도면 3C는 장치가 유지 모양에 있을 때 도면 3A에서 도시된 장치(300)의 구체예의 부분의 투시도인데, 이것은 유지 프레임(360)이 유지 프레임 내강(330) 내에 배치될 때 취해진다. 이러한 구체예의 하우징 내에 약물 저장소 내강(320) 및 유지 프레임(360)은 약물 저장소 내강(320)이 유지 프레임(360)의 아크 외측에 있도록 정향된다. 대안으로, 도면 3C에서 하우징은 약물 저장소 내강(320)이 유지 프레임(360)의 아크 내에 배열되는 형상을 산출하기 위해 유지 프레임(360) 주변에서 180 도 회전될 수 있다. 이러한 구체예에서, 이들 장치는 방광 내에 배치되고 유지될 때 고체 약물 단위 사이에 및 장치를 둘러싸는 소변과 충분한 직접적인 접촉을 제공한다. 구체예에서, 장치로부터 약물의 방출은 고체 약물 단위의 표면의 노출된 부분의 부식에 의해 제어되고, 따라서 약물 전달 장치로부터 약물 방출의 속도는 고체 약물 단위의 전체 노출된 표면적에 직접적으로 비례하고, 그리고 이에 의해 한정된다.

방광 내로 약물의 차후 제어된 방출을 위한 방광내 장치(400)를 삽입하는 한 구체예는 도면 4A와 4B에 도시된다. 여기서, 장치가 배치 기기(402)를 빠져나갈 때 유지 모양을 취하는 장치(400)이 도시된다. 배치 기기(402)는 임의의 적절한 장치일 수 있다. 이것은 내강 장치, 예를 들면, 카테터, 요도 카테터, 또는 방광경일 수 있다. 배치 기기(402)는 상업적으로 가용한 장치 또는 현재 약물 전달 장치에 특별히 적합화된 장치일 수 있다. 도면 4B는 방광 내로 장치(400)의 삽입을 예시하고, 여기서 성인 남성 해부학적 구조가 실례로서 도시된다. 배치 기기(402)는 요도를 통해 방광에 삽입되고, 그리고 장치(400)는 장치(400)가 방광 내로 들어가고 나타나 있는 바와 같이 유지 모양에 있을 때까지, 윤활제의 탐침 또는 흐름 또는 이들의 조합에 의해 주동되어, 배치 기기(402)로부터/를 통해 통과될 수 있다.

다양한 구체예에서, 약물은 약물 하우징을 벽을 통한 확산에 의해, 약물 하우징의 벽에서 하나 또는 그 이상의 규정된 구멍을 통한 확산에 의해, 약물 하우징에서 구멍을 통한 삼투압에 의해, 방광 내의 소변과 접촉하여 약물 제제의 부식에 의해, 또는 이들의 조합에 의해 방광내 약물 전달 장치로부터 방출될 수 있다.

장치가 약물을 고체 형태로 포함하는 일부 구체예에서, 장치로부터 약물의 용리는 장치 내에 약물의 용해 이후에 일어난다. 체액은 장치에 들어가고, 약물과 접촉하고, 약물을 가용화시키고, 그리고 그 후에, 용해된 약물은 삼투압 하에 또는 확산에 의해 장치로부터 확산하거나 또는 장치로부터 흘러간다. 예로서, 약물은 장치가 방광 내에 이식된 경우에 소변과 접촉 시에 가용화될 수 있다.

다양한 구체예에서, 방광내 장치는 1 시간 내지 1 개월, 예를 들면, 2 시간 내지 2 주, 6 시간 내지 1 주, 24 시간 내지 72 시간 등의 기간에 걸쳐 전립선 내에 약물의 지속적인, 치료적으로 효과적인 농도를 생산하는 방광 내에 약물의 농도를 달성하기 위해, 약물을 연속적으로 또는 간헐적으로 방출할 수 있다.

다양한 구체예에서, 방광내 장치는 1 mg/일 내지 100 mg/일, 예를 들면, 20 mg/일 내지 300 mg/일 또는 25 mg/일 내지 300 mg/일의 양으로 젬시타빈 또는 다른 약물을 방출할 수 있다.

다른 구체예에서, 코팅 물질은 방광 벽에 방광내 적용되고, 여기서 코팅 물질은 젬시타빈 또는 다른 약물 및 방광 벽에 코팅 물질의 부착을 증진하는 하나 또는 그 이상의 부형제 물질을 포함하고, 그리고 치료 기간에 걸쳐 약물의 연속적 제어된 방출을 제공한다. 코팅 물질은 점막부착성 제제, 예를 들면, 겔, 연고, 크림, 필름, 유제 겔, 정제, 중합체, 또는 이들의 조합일 수 있다. 점막부착성 제제 중합체는 하이드로겔 또는 친수성 중합체, 폴리카보필 (즉, Carbopols 등), 키토산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 렉틴, 폴리에틸렌글리콜화된 중합체, 셀룰로오스, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 셀룰로오스는 메틸 셀룰로오스 (MC), 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 또는 이들의 조합을 포함한다. 코팅 물질은 투과 강화제를 포함할 수 있다. 투과 강화제의 무제한적 실례는 디메틸 술폭시드 (DMSO), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (NaCMC), 지질, 계면활성제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 도면 5A에 나타나 있는 바와 같이, 코팅 물질(500)은 코팅 물질(500)이 방광 벽(552)에 맞물리도록 방광(550) 내에 배치될 수 있다.

코팅 물질은 배치 기기를 이용하여 방광 내에 배치될 수 있다. 도면 5B는 남성 비뇨생식계의 시상면도이고, 배치 기기(502)를 통해 이식 부위 내로 배치되는 코팅 물질(500)을 예시한다. 실례로서, 남성 해부학적 구조가 도시되고, 그리고 이식 부위가 방광(550)으로서 도시된다. 코팅 물질(500)은 본원에서 설명된 코팅 물질 중에서 한 가지의 구체예일 수 있다. 배치 기기(502)는 신체의 자연 내강을 항행하여 의도된 이식 부위에 도달하도록 설계된 임의의 장치일 수 있다. 방광(550) 내에 배치를 위해, 배치 기기(502)는 나타나 있는 바와 같이 환자의 요도(560)를 통해 방광(550)까지 나아가도록 크기 부여되고 성형된다. 배치 기기(502)는 공지된 장치, 예를 들면, 카테터 또는 방광경, 또는 특별히 설계된 장치일 수 있다. 배치 기기(502)는 코팅 물질(500)을 신체 내로 배치하는데 이용되고, 그리고 신체로부터 차후에 제거되고, 코팅 물질(500)을 신체에서 완전하게 이식된 상태로 남겨놓는다. 일단 이렇게 이식되면, 코팅 물질(500)은 약물을 신체 내로 연장된 기간 동안 방출할 수 있다. 본원에서 설명된 장치 또는 약물 중에서 한 가지를 다른 자연 내강을 통해 신체의 다른 부분 내로 배치하기 위해 필적하는 절차가 이용될 수 있다. 예로서, 도면 6에 나타나 있는 바와 같이, 배치 기기(602)는 배치 기기(602)를 요도(660)에 통과시킴으로써 액체 약물 또는 약물 제제(600)를 방광(650) 내로 배치하는데 이용될 수 있다.

한 구체예에서, 제2 치료제가 환자에 투여된다. 제2 치료제는 방광내 투여될 수 있다. 본원에서 설명된 방법과 시스템은 제2 치료제를 방광내 투여하는데 이용될 수 있다. 제2 치료제에는 세포독성제, 진통제, 항염증제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 한 구체예에서, 제2 치료제는 방광의 방광염을 예방하거나, 치료하거나, 또는 개선한다.

본원에서 설명된 방광내 방법과 시스템은 또한, 전립선 이외의 방광-영역 조직에 치료적 농도를 전달하는데 이용될 수 있다. 예로서, 약물 소변 농도를 일정한 수준에서 유지하는 것은 직장과 골반저 근육계를 비롯하여, 요관, 신장, 요도, 복막의 아래쪽 부분, 국소 림프절, 자궁, 난소, 대장의 원위 부분에서 약물의 치료적 농도를 달성할 수 있다.

용어 "환자"는 본원에서 이용된 바와 같이, 인간 또는 예로서, 수의학적 또는 가축 적용에서 다른 포유동물을 지칭한다. 특정 구체예에서, 환자는 성인 남성이다.

본 발명은 하기 무제한적 실례를 참조하면 더욱 이해될 수 있다.

실시예 1: 방광으로부터 젬시타빈 전립선 흡수

6- 또는 24-시간 연속적 관류에 걸쳐 방광내 삽관에 의해, 또는 단일 IV 일시 주사에 의해 ¹⁴C 젬시타빈을 투여하는 연구가 수컷 Sprague Dawley 쥐에서 수행되었다. 6-과 24-시간 연속적 관류는 각각, 6.9와 26.6 mg의 젬시타빈을 방광 내로 관류하였다. 단일 IV 일시 주사는 5.0 mg의 젬시타빈을 포함하였다.

혈액 (도면 8), 소변과 조직 시료 (가령, 방광, 전립선)(도면 7과 9)가 수집되고 젬시타빈 함량에 대해 분석되었다. 이들 결과는 도면 7-9에 예시된다. 이들 결과는 지속적인 젬시타빈 소변 농도가 방광 조직에서, 시험관내 방광암 세포 실험에 기초된 치료적 농도에 있거나 또는 이들 농도를 초과하는 유의미한 젬시타빈 수준을 생산하는 것으로 밝혀졌다는 것을 보여준다. 방광에서 젬시타빈 수준은 도면 9에서 예시되는데, 이것은 또한, 임상적으로 유관한 IV 복용 후 24 시간에 방광 내에 훨씬 낮은 농도의 젬시타빈을 묘사한다.

도면 7에 나타나 있는 바와 같이, 유사하고 예상치 못한 결과가 전립선 조직에서 관찰되었다. 특히, 전립선 젬시타빈 조직 농도는 IV 투여 후 관찰된 것들보다 훨씬 높다. 게다가, 절대 조직 수준은 10 ng/mL 내지 200 ng/mL의 범위에 있는, 시험관내에서 전립선암 세포를 사멸시키는 것으로 밝혀진 농도를 훨씬 초과한다.

대조적으로, 젬시타빈 전립선암 환자의 2 단계 임상적 연구는 국한된 효능을 보여주는 것으로 주목된다. 동물 연구는 젬시타빈의 리포솜 제제가 효능을 극적으로 증강한다는 것을 보여주는 것으로 또한 주목된다 - 상기 활성은 (i) 리포솜이 젬시타빈을 급속한 신진대사로부터 보호할 수 있고, 그리고 (ii) 리포솜이 젬시타빈 전립선 조직 농도를 향상시킬 수 있기 때문에, 향상된 종양 노출의 결과인 것으로 생각되었다. 따라서, 소변 내에 젬시타빈의 투여 이후에 전립선 조직에서 젬시타빈의 예상치 못한 축적을 보여주는 현재의 동물 연구에 비추어, 젬시타빈의 방광내 전달은 유의미한 전신 노출 없이 전립선암에서 우수한 젬시타빈 효능을 생산할 것으로 생각된다.

실시예 2: 방광으로부터 시스플라틴과 옥살리플라틴의 국한된 전립선 흡수

실시예 1과 유사한 연구에서 옥살리플라틴 또는 시스플라틴이 6- 또는 24-시간 연속적 관류에 걸쳐 방광내 삽관에 의해, 또는 단일 IV 일시 주사에 의해 수컷 Sprague Dawley 쥐에 투여되었다. 도면 10과 도면 11에 나타나 있는 바와 같이, 옥살리플라틴과 시스플라틴 전립선 분배(partitioning)는 비록 시스플라틴 이후에 치료적 방광 농도와 신장 농도가 달성되긴 하지만, 전립선 내로 불량한 분배를 나타낸다.

본원에서 인용된 간행물 및 이들이 인용되는 자료는 구체적으로 참조로서 편입된다. 본원에서 설명된 이들 방법과 장치의 변형과 변이는 전술한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이런 변형과 변이는 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (17)

1. 젬시타빈을 포함하는 전립선 암 치료용 약제로서,
   전립선 조직 내로 분배된 젬시타빈의 치료적 농도를 생성하기에 충분하도록 방광 내의 소변 중 젬시타빈의 지속적인 농도를 달성하기 위해, 환자의 방광 안으로 젬시타빈을 최소 6시간의 기간에 걸쳐 연속적으로 방광내 전달(intravesically delivering)하는 것에 의하여 전립선 암을 치료하는 데에 이용되며,
   여기서, 환자의 방광 안으로 방광내 전달되는 것은 1 mg/일 내지 300 mg/일의 젬시타빈의 평균량(mean average amount)인,
   약제.
2. 제1항에 있어서, 젬시타빈이 방광내 약물 전달 장치로부터 방광 안으로 전달되며, 상기 방광내 약물 전달 장치는 지속적인 기간에 걸쳐 젬시타빈을 방광 안의 소변 내로 연속적으로 방출하는 것인, 약제.
3. 제2항에 있어서, 상기 방광내 약물 전달 장치는 1 일 내지 14 일의 기간에 걸쳐 젬시타빈을 방광 안의 소변 내로 연속적으로 방출하는 것인, 약제.
4. 제2항에 있어서,
   상기 방광내 약물 전달 장치가 하우징을 포함하고,
   상기 하우징은, 젬시타빈을 함유하고 제어가능하게 방출하며, 상기 장치를 환자의 방광 내에 유지하도록 구성된 유지 형태 및 환자의 요도를 통한 상기 장치의 통과를 위한 전개 형태의 사이에서 탄성적으로 변형가능한 것인,
   약제.
5. 제4항에 있어서, 상기 하우징에 함유된 젬시타빈이 비-액체 형태인, 약제.
6. 제5항에 있어서, 상기 비-액체 형태는 정제, 과립, 반고체, 캡슐, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약제.
7. 제1항에 있어서, 환자의 방광 안으로 방광내 전달되는 것은 7 일까지의 기간 동안 1 mg/일 내지 100 mg/일의 젬시타빈인, 약제.
8. 제1항에 있어서, 환자의 방광 안으로 방광내 전달되는 것은 7 일까지의 기간 동안 20 mg/일 내지 300 mg/일의 젬시타빈인, 약제.
9. 제1항에 있어서, 상기 환자의 방광 안으로의 방광내 전달이, 적어도 제2 치료제를 환자에게 투여하는 것을 더 포함하는, 약제.
10. 제9항에 있어서, 상기 제2 치료제가 세포독성제, 진통제, 항염증제, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 약제.
11. 제1항에 있어서, 전립선 조직 내로 분배된 젬시타빈의 치료적 농도가 500 내지 1500 ng/g인, 약제.
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