KR102382641B1

KR102382641B1 - 신규한 tyro 3 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 tyro 3 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Info

Publication number: KR102382641B1
Application number: KR1020170056002A
Authority: KR
Inventors: 조성윤; 이창훈; 민용기; 황종연
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2017-05-02
Filing date: 2017-05-02
Publication date: 2022-04-29
Also published as: KR20180122493A

Abstract

본 발명은 신규한 TYRO 3 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 TYRO 3 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규한 TYRO 3 저해 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 TYRO 3(Tyrosine-protein kinase receptor)를 나노몰 이하의 단위로 우수하게 저해할 뿐 아니라, AXL(Tyrosine-protein kinase receptor UFO) 및 MERTK(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase MER) 대비 우수한 TYRO 3 저해 활성을 나타내는 바, TYRO 3 선택적 저해 활성으로부터 부작용을 현저히 줄일 수 있는 TYRO 3 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능 식품 조성물로 유용한 효과가 있다.

Description

신규한 TYRO 3 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 TYRO 3 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel TYRO 3 inhibitory compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition for use in preventing or treating TYRO 3 relating diseases containing the same as an active ingredient}

본 발명은 신규한 TYRO 3 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 TYRO 3 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

많은 수의 TAM(tumor-associated macrophages)은 암 조직 속으로 침윤되어 있다. 특히 M2 페노타입을 갖는 마크로파지(macrophage)가 많아지면 많은 종류에서 악성종양의 예후가 나쁜 것으로 알려져 있다. 여러 종류의 암에서 고밀도의 TAM 또는 M2 TAM이 존재하면 암세포 증식, T 조절세포의 증가 등이 나타난다. 암에서는 오토크라인(autocrine)과 파라크라인(paracrine) 리간드(ligand)와 사멸 세포(apototic cell)가 풍부하여 암세포의 생존 신호와 항염증, 면역력 억제를 위한 미세 환경을 제공한다. 그러므로 TAM 키나제의 억제는 항암 면역력의 증진, 암세포의 생존을 감소, 항암제의 감수성을 증진, 전이를 방지시켜 줄 수 있다.

TAM 녹아웃 마우스는 다양한 페노타입(형질, 표현형)의 변화를 나타낸다. TYRO 3(Tyrosine-protein kinase receptor), AXL(Tyrosine-protein kinase receptor UFO). MERTK(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase MER)는 다양한 조직에서 중복적으로 분포하고 있으며, TYRO 3는 신경계(nervous system)에서 가장 풍부하게 발현되고, 난소, 고환, 유방, 폐, 신장, 파골세포, 망막 등에서도 발견된다.

TAM 수용체 녹아웃은 관절염과 루프스(lupus)를 포함하는 자가면역 질환을 발달시킨다. 이러한 것은 이중 녹아웃에서 더 확연해지고 삼중 녹아웃에서 가장 심각해진다. 이러한 페노타입은 사멸 세포의 축적과 이에 조직 괴사가 면역계의 구조적 활성과 결합되는 결과에 이르게 한다(비특허문헌 1).

TAM RTK(TYRO 3, AXL. MERTK)의 생리적 특성은 잘 알려져 있다. 유전자의 녹아웃 동물모델에 의한 페노타입의 특성을 살펴볼 수 있는데, MERTK, AXL, TYRO 3를 단독으로 녹아웃 시켰을 경우, 공통적으로 APC(antigen-presenting cells)과 자가항체 생산의 과활성을 나타내며, 혈전증(thrombosis)을 보호하는 것으로 관찰되었다. 한편, MERTK의 녹아웃 경우, 사멸 세포의 배설기능 장애, 망막 색소변성증(Retinitis pigmentosa), 염증의 증가 등이 유발된다. 또한, Axl을 녹아웃 시켰을 경우 심각한 태의 자가면역 뇌척수염(autoimmune encephalomyeliti), 탈수초의 증진, 사멸 세포의 배설 기능 결함, 바이러스 감염 증가 등의 부작용을 나타낸다고 알려져 있으나, TYRO 3의 녹아웃 모델에서 만큼은 특이적인 문제점이 발견되지 않았다.

이에, TYRO 3의 선택적인 억제제의 개발이 기존의 항암제, 면역억제제 등에서 부작용을 극복할 수 있는 방안으로 주목되면서, TYRO 3 저해제의 개발이 어느 때보다 요구되고 있다.

현재까지는 많은 RTK 저해제가 개발되었으나 세포에서 TYRO 3 활성에 대한 효과가 미미하여, 신규한 TYRO 3 저해제의 개발이 필요하다.

TYRO 3 표적 저해제가 유방암 치료제를 위한 약물표적으로 제안되고 있고, TYRO 3는 간암 환자에서 정상조직과 비교하여 2배 이상 강하게 발현되고 있으며, TYRO 3는 암의 성장, 간의 파괴 등에 중요하게 관여하고 있다. 그러므로 TYRO 3의 억제나 과발현을 조절하는 것은 간암치료제 개발의 중요한 표적이 될 수 있다(비특허문헌 2).

난소암은 3/4기에 암 진단을 받는 경우, 5년 이하로 생존율이 낮은데, 탁솔(Taxol)에 대한 내성을 갖는 세포주 SKOV3/TR에서 TYRO 3의 RNA 발현이 증가하고 AXL, MER 등의 RNA 발현은 감소한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 TYRO 3의 발현양의 증가는 SKOV3/TR에서 암세포의 생존을 증가시켜주고 탁솔에 대한 약제 내성의 획득하게 한다. 난소암의 탁솔 저항성 획득은 TYRO 3 발현에 따른 ROS 신호의 조절하고, 이어 Akt를 활성화 시켜 얻어진다. 또한, 피부암에서 TYRO 3의 발현이 증가되는 것이 알려졌으며, 흑색종 세포에서 TYRO 3이 녹다운되면 세포의 증식과 집락 형성을 억제하는 것이 밝혀졌다. 흑색종 세포에서 TYRO 3 녹다운은 인비보에서 암의 진행을 억제한다. 따라서, TYRO 3는 흑색종 치료의 표적으로더 중요하다.

이에, TYRO 3 선택적 표적제를 개발함으로써 부작용을 최소화할 수 있는 신규 약물 개발이 요구되고, TYRO 3의 선택적인 저해제를 개발하면 항암제의 내성 극복에도 크게 기여할 수 있는 우수한 효과를 달성할 수 있는 바, 어느 때보다 신규 TYRO 3 선택적 저해제 개발이 요구되고 있다.

이에, 본 발명자들은 TYRO 3 저해 활성이 우수하고, 특히 TYRO 3 선택적 저해 효과를 가지는 화합물, 바람직하게 AXL 및 MERTK 보다 TYRO 3에 선택적 저해 효과를 나타내는 화합물을 찾아내기 위해 노력하던 중, 본 발명에 따른 신규한 TYRO 3 저해 화합물이 TYRO 3 저해 효과가 우수할 뿐 아니라, TYRO 3 선택적 저해 효과를 나타냄을 확인하여, 이로부터 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인한 바, 본 발명을 완성하였다.

Advances in CANCER RESEARCH, 35-83 (2008) INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY, 48, 358-366 (2016)

본 발명의 목적은 신규한 TYRO 3 저해 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 TYRO 3 저해 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 TYRO 3 저해 화합물을 유효성분으로 함유하는 TYRO 3(Tyrosine-protein kinase receptor) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 TYRO 3 저해 화합물을 유효성분으로 함유하는 TYRO 3(Tyrosine-protein kinase receptor) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 TYRO 3 저해 화합물을 치료가 필요한 대상(subject))에 투여하는 단계를 포함하는 TYRO 3(Tyrosine-protein kinase receptor) 관련 질환의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공하는 것이다.

상기의 목적을 달성하기 위해,

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에 있어서,

R¹은 할로젠, 치환 또는 비치환된 C_1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환 또는 비치환된 C_1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 치환 또는 비치환된 C_6-10의 아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴이되,

여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴은 할로젠, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 치환 또는 비치환된 C_1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 및 치환 또는 비치환된 C_1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,

다시 여기서, 상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 할로젠, 옥소(=O) 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고;

R²는 치환 또는 비치환된 C_3-10의 사이클로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C_6-10의 아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴이거나,

또는 C_6-10의 아릴과 C_3-10의 사이클로알킬 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 헤테로사이클로알킬이 융합된(fused), 치환 또는 비치환된 융합 고리이되,

여기서, 상기 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 융합 고리는 치환 또는 비치환된 아미노, 할로젠, 히드록시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환된 C_1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환 또는 비치환된 C_1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 C_6-10아릴C_1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,

다시 여기서, 상기 치환된 아미노, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 C_6-10아릴C_1-10알킬은 치환 또는 비치환된 C_1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로젠, 및 옥소(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,

또 다시 여기서, 상기 치환된 C_1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 할로젠, 및 옥소(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고; 및

R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로, -H, 할로젠, 치환 또는 비치환된 C_3-10의 사이클로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C_6-10의 아릴, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C_6-10의 아릴C_1-10알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C_1-10알킬이거나, 또는 C_6-10의 아릴과 C_3-10의 사이클로알킬 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 헤테로사이클로알킬이 융합된(fused), 치환 또는 비치환된 융합 고리인 경우,

여기서, 상기 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 융합 고리는 아미노, 할로젠, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 치환 또는 비치환된 C_1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환 또는 비치환된 C_1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 C_6-10아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,

다시 여기서, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 C_6-10아릴은 치환 또는 비치환된 C_1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로젠, 및 옥소(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,

또 다시 여기서, 상기 치환된 C_1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 할로젠, 및 옥소(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,

혹은, R³ 및 R⁴가 함께 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 5 내지 10각환의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하는 경우,

상기 헤테로사이클로알킬은 상기 R³ 및 R⁴가 연결되어 있는 질소 원자 외에 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 더 포함하는 헤테로사이클로알킬일 수 있고,

여기서, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 아미노, 할로젠, 히드록시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환된 C_6-10의 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,

다시 여기서, 상기 치환된 C_6-10의 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬은 할로젠 및 옥소(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된다.

또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,

화학식 2로 표시되는 화합물과 NH₂R²를 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);

상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및

상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.

[반응식 1]

상기 반응식 1에서,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;

X¹, X² 및 X³은 할로젠이다.

나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 TYRO 3(Tyrosine-protein kinase receptor) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 TYRO 3(Tyrosine-protein kinase receptor) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 신규한 TYRO 3 저해 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 TYRO 3(Tyrosine-protein kinase receptor)를 나노몰 이하의 단위로 우수하게 저해할 뿐 아니라, AXL(Tyrosine-protein kinase receptor UFO) 및 MERTK(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase MER) 대비 우수한 TYRO 3 저해 활성을 나타내는 바, TYRO 3 선택적 저해 활성으로부터 부작용을 현저히 줄일 수 있는 TYRO 3 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능 식품 조성물로 유용한 효과가 있다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

이하 설명은 발명의 이해를 돕기 위해서 제시하는 것이며, 본 발명이 이하 설명의 내용으로 제한되지 않는다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에 있어서,

바람직하게,

상기 R¹은

,

,

,

,

,

,

,

또는

이다.

한편 바람직하게,

상기 R²는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

이다.

한편 바람직하게,

상기 R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 -H, -Cl,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

.

,

,

,

,

,

또는

이거나,

혹은 R³ 및 R⁴는 함께 이들이 연결되어 있는 질소 원자와

을 형성한다.

가장 바람직하게,

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.

(1) 5-브로모-N4-사이클로헥실-N2-p-톨일피리미딘-2,4-디아민;

(2) N4-사이클로헥실-N2,5-디-p-톨일피리미딘-2,4-디아민;

(3) 5-브로모-N4-사이클로헥실-N2-(3,5-디클로로페닐)피리미딘-2,4-디아민;

(4) 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민;

(5) N4-사이클로헥실-N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(6) N4-사이클로헥실-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N2-페닐피리미딘-2,4-디아민;

(7) N2-(3-클로로페닐)-N4-사이클로헥실-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(8) N4-사이클로헥실-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-2,4-디아민;

(9) N2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N4-사이클로헥실-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(10) N4-사이클로헥실-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N2-o-톨일피리미딘-2,4-디아민;

(11) N4-사이클로헥실-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N2-(5-메틸이속사졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

(12) N2-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-N4-사이클로헥실-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(13) N4-사이클로헥실-N2-(2-이소프로필페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(14) N4-사이클로헥실-5-(퓨란-3-일)-N2-p-톨일피리미딘-2,4-디아민;

(15) N4-사이클로헥실-N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(퓨란-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

(16) N4-사이클로헥실-N2-(2,2-디플루오로-2-(4-메톡시페닐)에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(17) N4-사이클로헥실-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N2-(2-(피리딘-4-일)에틸)피리미딘-2,4-디아민;

(18) (4-(4-(사이클로헥실아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(티오펜-2-일)메타논;

(19) 4-(4-(사이클로헥실아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온;

(20) N4-사이클로헥실-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N2-(3-메틸이속사졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;

(21) N4-사이클로헥실-N2-(5-에틸-1,3,4-싸이아디아졸-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(22) N4-사이클로헥실-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N2-(싸이아졸-2-일)피리미딘-2,4-디아민;

(23) N4-사이클로헥실-N2-아다만틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(24) N4-사이클로헥실-N2-(2-메톡시페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(25) N4-사이클로헥실-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N2-m-톨일피리미딘-2,4-디아민;

(26) N-((1s,4s)-4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-

트리플루오로아세트아미드;

(27) 1-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;

(28) N4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실)-N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(29) N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(30) N2-(3,5-디클로로페닐)-N4-((1s,4s)-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(31) N-((1s,4s)-4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)아세트아미드;

(32) N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(33) 1-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논;

(34) 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논;

(35) 1-(4-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;

(36) N2-(3-클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(37) 1-(4-(2-(4-클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;

(38) N4-(1-벤질피페리딘-4-일)-N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(39) 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논;

(40) N2-(4-클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(41) N2-(3-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(42) 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N2-페닐-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(43) 1-(4-(2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-

트리플루오로에타논;

(44) 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(2-(4-메톡시페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논;

(45) 1-(4-(2-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-

트리플루오로에타논;

(46) N2-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(47) N2-(4-메톡시페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(48) N2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(49) 1-(4-(2-(p-톨루이디노)-5-(퓨란-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;

(50) 1-(4-(2-(m-톨루이디노)-5-(퓨란-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;

(51) 5-(퓨란-3-일)-N4-(피페리딘-4-일)-N2-p-톨일피리미딘-2,4-디아민;

(52) 5-(퓨란-3-일)-N4-(피페리딘-4-일)-N2-m-톨일피리미딘-2,4-디아민;

(53) 1-(4-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(퓨란-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;

(54) 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-5-(퓨란-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논;

(55) N2-(3-플루오로페닐)-5-(퓨란-3-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(56) N2-(3-클로로페닐)-5-(퓨란-3-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(57) 1-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-페닐피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;

(58) N2-(3,5-디클로로페닐)-5-페닐-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(59) 1-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(3-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;

(60) N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(3-메톡시페닐)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(61) 1-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;

(62) N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(3,4-디메톡시페닐)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(63) 1-(4-(2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;

(64) 1-(4-(5-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;

(65) 1-(4-(5-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;

(66) N2-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-(3,4-디메톡시페닐)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(67) 5-(3,4-디메톡시페닐)-N2-(4-메톡시페닐)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(68) 5-(3,4-디메톡시페닐)-N2-(2-메톡시페닐)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(69) 1-(4-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;

(70) 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-

yl아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논;

(71) 1-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-

트리플루오로에타논;

(72) 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(피페리딘-4-일)-N2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민;

(73) N2-(3,5-디클로로페닐)-N4-(피페리딘-4-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(74) N2-(3-클로로페닐)-5-(3,4-디메톡시페닐)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(75) 2-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-4-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;

(76) 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-

yl아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논;

(77) 1-(4-(2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-

트리플루오로에타논;

(78) 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(4-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-

yl)에타논;

(79) 2-(4-(4-(피페리딘-4-일아미노)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;

(80) 2-(4-(2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-4-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;

(81) 2-(4-(2-(4-메톡시페닐아미노)-4-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;

(82) 1-(7-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-

트리플루오로에타논;

(83) 1-(7-(2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-

2,2,2-트리플루오로에타논;

(84) N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민;

(85) N2-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민;

(86) 2,2,2-트리플루오로-N-((1s,4s)-4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-

yl아미노)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)아세트아미드;

(87) 1-(7-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-

yl)-2,2,2-트리플루오로에타논;

(88) N4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민;

(89) 2-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;

(90) N-((1s,4s)-4-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;

(91) N-((1s,4s)-4-(2-(3-아세틸페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;

(92) N-((1s,4s)-4-(2-(m-톨루이디노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;

(93) 1-(7-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-

2,2,2-트리플루오로에타논;

(94) 2,2,2-트리플루오로-1-(7-(2-(3-플루오로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-

디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에타논;

(95) N-((1s,4s)-4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-

트리플루오로아세트아미드;

(96) 2,2,2-트리플루오로-N-((1s,4s)-4-(5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-

테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)아세트아미드;

(97) N4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실)-N2-(3-클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(98) 1-(3-(4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)에타논;

(99) N4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N2-m-톨일피리미딘-2,4-디아민;

(100) N-((1s,4s)-4-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-

트리플루오로아세트아미드;

(101) 2-(4-(2-(3-클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;

(102) 2-(4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;

(103) 2-(4-(4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실아미노)-2-(3,5-디클로로페닐아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;

(104) 2-(4-(4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실아미노)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;

(105) 2-(4-(4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실아미노)-2-(3-클로로페닐아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;

(106) 2-(4-(4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실아미노)-2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;

(107) N-((1s,4s)-4-(2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-

트리플루오로아세트아미드;

(108) N-((1s,4s)-4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-

yl아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;

(109) N-((1r,4r)-4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-

트리플루오로아세트아미드;

(110) N-((1r,4r)-4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-

트리플루오로아세트아미드;

(111) N4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실)-N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(112) N4-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)-N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(113) 2-(4-(4-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)-2-(3,5-디클로로페닐아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;

(114) N-((1r,4r)-4-((2-((3,5-디플루오르페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드;

(115) N-((1r,4r)-4-((2-((3,5-디플루오르페닐아미노)아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드;

(116) N4-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)-N2-(3,5-디플루오르페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(117) 2-(4-(4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)아미노)-2-((3,5-디플루오르페닐)아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올;

(118) 2-(4-(4-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)-2-(3,5-디클로로페닐아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;

(119) N-((1r,4r)-4-((2-((3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리플루오르아세트아미드;

(120) N4-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)-N2-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민; 및

(121) 2-(4-(4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)아미노)-2-((3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올.

한편, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.

본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.

또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.

나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.

또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,

[반응식 1]

상기 반응식 1에서,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;

X¹, X² 및 X³은 할로젠이다.

이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 NH₂R²를 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.

이때, 상기 단계 1은 본 발명의 화합물의 모핵 구조체에 -NH-R² 치환기를 도입하는 단계로 이해될 수 있다. 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 X¹ 위치에 -NH-R² 치환기를 도입하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 방법이라면, 제한없이 본 발명에 포함되고, 일 실시의 예로 바람직하게 1,4-다이옥산에 DIPEA(N,N-diisopropylethylamine) 및 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 수행할 수 있다.

이때, 반응에 사용될 수 있는 용매로는 화학식 2로 표시되는 화합물 및 DIPEA를 녹일 수 있는 용매라면 제한없이 사용될 수 있고, 일 예로 테트라하이드로퓨란(THF); 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 및 이의 혼합물을 사용할 수 있고, 1,4-다이옥산을 사용할 수 있다.

또한, 반응 온도는 특별한 제약이 없으나, 바람직하게 0℃ 내지 100℃에서 수행할 수 있고, 예를 들어 실온에서 수행될 수 있다. 나아가, 반응 시간은 특별한 제한이 없으나, 예를 들어 2시간 내지 10시간으로 설정할 수 있고, 또 다른 예로는 가온하는 경우에 20분 내지 8시간에 걸쳐 반응시킬 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.

이때, 상기 단계 2는 R¹ 치환기를 화학식 3으로 표시되는 화합물에 도입하는 단계로 이해될 수 있고, 목적하는 화합물에 따라 선별적으로 R¹을 도입하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.

한편, 이에 제한되지 않으나 하나의 예로, 상기 R¹을 도입하기 위한 방법의 일환으로, DMF에 Na₂CO₃와 화학식 3으로 표시되는 화합물,

로 표시되는 화합물 및 Pd(dppf)₂Cl₂를 반응시켜 수행될 수 있으나, 이와 상등한 당분야 통상의 기술로 사용되는 방법으로 본 발명의 단계 2와 같이 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 단계로 수행될 수 있는 것이라면 제한없이 본 발명에 포함된다.

이때, 반응에 사용될 수 있는 용매로는 특별한 제한없이 사용될 수 있으나, 일 예로 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥산, 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올, 및 이의 혼합물을 사용할 수 있고, 바람직하게 DMF를 사용할 수 있다.

또한, 반응 온도는 특별한 제약이 없으나, 바람직하게 50℃ 내지 150℃에서 수행할 수 있고, 예를 들어 90℃에서 수행될 수 있다. 나아가, 반응 시간은 특별한 제한이 없으나, 예를 들어 10시간 내지 40시간으로 설정할 수 있고, 또 다른 예로는 20시간 내지 30시간에 걸쳐 반응시킬 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.

이때, 상기 단계 3은 -NR³R⁴ 치환기를 화학식 4로 표시되는 화합물에 도입하는 단계로 이해될 수 있고, 목적하는 화합물에 따라 선별적으로 -NR³R⁴ 치환기를 도입하여 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 단계이다.

한편, 이에 제한되지 않으나 하나의 예로, 상기 -NR³R⁴ 치환기를 도입하기 위한 방법의 일환으로, 산처리된 에톡시에탄올에 화학식 4로 표시되는 화합물 및 NHR³R⁴로 표시되는 화합물을 반응시켜 수행될 수 있고, 본 발명의 단계 3과 같이 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 단계로 수행될 수 있는 것이라면 제한없이 본 발명에 포함된다.

이때, 반응에 사용될 수 있는 용매로는 특별한 제한없이 사용될 수 있으나, 일 예로 에톡시에탄올, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥산, 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올, 및 이의 혼합물을 사용할 수 있고, 바람직하게 에톡시에탄올을 사용할 수 있다.

또한, 반응 온도는 특별한 제약이 없으나, 바람직하게 50℃ 내지 150℃에서 수행할 수 있고, 예를 들어 100℃에서 수행될 수 있다. 나아가, 반응 시간은 특별한 제한이 없으나, 예를 들어 10시간 내지 40시간으로 설정할 수 있고, 또 다른 예로는 10시간 내지 20시간에 걸쳐 반응시킬 수 있다.

한편, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1과 같이 진행하되, 바람직한 일례로 하기 반응식 2와 같이 수행될 수 있다.

[반응식 2]

상기 반응식 2에 있어서,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.

나아가, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 보다 바람직한 구체예로는 하기 본 발명의 실시예 화합물의 제조방법을 들 수 있다. 상기 반응식 1, 반응식 2 및 하기 본 발명의 실시예 화합물의 제조방법에서 보이고 있는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법의 일 예로 이해되어야 하고, 본 발명이 제조하고 있는 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 방법이라면, 제한 없이 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명 명세서에 제시되어 있는 방법 및 이로부터 통상의 기술자가 용이하게 변경 및 수정하여 시도할 수 있는 제조방법 또한 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해되어야 하고, 이는 해당 분야의 기술자에게 자명한 것으로 이해될 수 있다.

상기 약학적 조성물은 본 발명의 신규한 TYRO 3 저해 화합물인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 TYRO 3(Tyrosine-protein kinase receptor)를 표적하여 이의 활성을 저해하는 것으로부터 TYRO 3(Tyrosine-protein kinase receptor) 관련 질환을 예방 또는 치료하는 효과를 나타낸다.

상기 TYRO 3 관련 질환의 예로는 TYRO 3의 이상 발현, 이상 활성 등으로 인한 비정상적인 TYRO 3의 작용으로부터 야기되는 모든 질환의 종류를 이야기할 수 있고, 또한 암과 같은 질환의 TYRO 3 활성을 저해하여 상태를 완화 또는 개선시키거나 예방 또는 치료시킬 수 있는 것으로 규명된 질환이라면 제한없이, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 약학적 조성물 또는 건강기능 식품 조성물로 사용되어 예방, 개선, 치료 등의 유용한 효과를 나타낼 수 있는 TYRO 3 관련 질환인 것으로 이해되어야 하고, 이는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것이다.

또한, 예를 들어 TYRO 3 관련 질환인 것으로는 발명의 배경기술에서 상술한 TYRO 3와 관련 있는 것으로 규명된 암, 예를 들어, 유방암, 난소암 등과 같은 공지된 TYRO 3 관련 질환을 모두 포함한다.

구체적으로, 상기 TYRO 3 관련 질환의 예시로는 암이 있고, 상세하게 상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.

바람직하게, 상기 TYRO 3 관련 질환은 암이고,

이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 TYRO 3를 억제하여 TYRO 3 관련 질환, 바람직하게 암을 예방 또는 개선한다.

구체적으로 상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.

한편, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.

경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.

비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.

이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1> 5- 브로모 -N4- 사이클로헥실 -N2-p- 톨일피리미딘 -2,4- 디아민의 제조

단계 1: 5 - 브로모 -2- 클로로 -N- 시클로헥실피리미딘 -4- 아민의 제조

5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(1 g, 4.41 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL)에 녹이고, 여기에 시클로헥실아민(0.50 mL, 4.41 mmol)과 디이소프로필아민(1.2 mL, 6.62 mmol)을 가하였다. 반응물을 상온에서 6시간 교반하고, 물(10 mL)와 디클로로메탄(30 mL)을 가하여, 생성물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과, 농축한 다음, 컬럼크로마토그라피로 분리하여, 목적화합물을 수득하였다(0.8 g, 62%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 5.45 (brS, 1H), 4.01 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.81-1.59 (m, 3H), 1.58-1.25 (m, 5H); LC/MS m/z calcd for C₁₀H₁₃BrClN₃ (MH⁺) 291.6, found 292.0.

단계 2: 5 - 브로모 -N ⁴ - 시클로헥실 -N ² -(p- 톨릴 )피리미딘-2,4- 디아민의 제조

5-브로모-2-클로로-N-시클로헥실피리미딘-4-아민(200 mg, 0.68 mmol)과 p-톨루이딘(85 mg, 0.68 mmol)을 에톡시에탄올(2 mL)에 가하고, 여기에 HCl(0.08 M, 0.2 mL)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면, 반응물에 에틸아세테이트(20 mL)와 물(2 mL)을 가하여, 생성물을 유기층으로 추출하고, 이를 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과, 농축한 다음, 컬럼크로마토그라피로 분리하여, 목적화합물을 수득하였다(180 mg, 73%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (brS, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (m 2H), 1.82 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.28 (m, 3H); LC/MS m/z calcd for C₁₇H₂₁BrN₄ (MH⁺) 361.3, found 362.1.

< 실시예 2> N4- 사이클로헥실 -N2,5-디-p-톨일피리미딘-2,4-디아민의 제조

5-브로모-N⁴-시클로헥실-N²-(p-톨릴)피리미딘-2,4-디아민(30 mg, 0.079 mmol), 4-메틸보로닉산(12 mg, 0.079 mmol), K₂CO₃(32 mg, 0.237 mmol)을 에틸디메틸에테르(2 mL)에 가하고, 여기에 Pd(PPh₃)₄(3 mg, 0.0026 mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면, 반응물에 에틸아세테이트(20 mL)와 물(2 mL)을 가하여, 생성물을 유기층으로 추출하고, 이를 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과, 농축한 다음, 컬럼크로마토그라피로 분리하여, 목적화합물을 수득하였다(20 mg, 63%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.85 (m, 2H), 7.51 (m, 6H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (m 2H), 1.82 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.28 (m, 3H); LC/MS m/z calcd for C₂₄H₂₈N₄ (MH⁺) 372.5, found 373.2.

< 실시예 3> 5- 브로모 -N4- 사이클로헥실 -N2-(3,5- 디클로로페닐 )피리미딘-2,4-디아민의 제조

5-브로모-2-클로로-N-시클로헥실피리미딘-4-아민(300 mg, 1.02 mmol)과 3,5-디클로로아닐린(165 mg, 1.02 mmol)을 에톡시에탄올(2 mL)에 가하고, 여기에 HCl (0.08 M, 에톡시에탄올용액, 0.3 mL)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면, 반응물에 에틸아세테이트(20 mL)와 물(2 mL)을 가하여, 생성물을 유기층으로 추출하고, 이를 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과, 농축한 다음, 컬럼크로마토그라피로 분리하여, 목적화합물을 수득하였다(280 mg, 66%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.01 (s, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (m 2H), 1.82 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.28 (m, 3H).

< 실시예 4> 2- 클로로 -N-사이클로헥실-5-(1-메틸-1H-피라졸-4- 일 )피리미딘-4-아민의 제조

5-브로모-2-클로로-N-시클로헥실피리미딘-4-아민(375 mg, 1.29 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사볼렌-2-일)-1H-피라졸(262 mg, 1.27 mmol), K₂CO₃(534 mg, 3.87 mmol)을 디메틸포름아미드(10 mL)에 가한 다음, 여기에 Pd(dppf)₂Cl₂(133 mg, 0.26 mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면, 반응물에 에틸아세테이트(40 mL)와 물(10 mL)을 가하여, 생성물을 유기층으로 추출하고, 이를 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과, 농축한 다음, 컬럼크로마토그라피로 분리하여, 목적화합물을 수득하였다(280 mg, 74%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.86 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.71 (m, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.19 (m, 3H); LC/MS m/z calcd for C₁₄H₁₈ClN₅ (MH⁺) 291.7, found 292.2.

< 실시예 5> N4-사이클로헥실-N2-(3,5- 디클로로페닐 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

2-클로로-N-사이클로헥실-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민(30 mg, 1.02 mol)과 3,5-디클로로아닐린(17 mg, 1.02 mmol)을 에톡시에탄올(2 mL)에 가하고, 여기에 HCl (0.08 M, 에톡시에탄올용액, 0.3 mL)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면, 반응물에 에틸아세테이트(20 mL)와 물(2 mL)을 가하여, 생성물을 유기층으로 추출하고, 이를 Na₂SO₄로 건조하고, 여과, 농축한 다음, 컬럼크로마토그라피로 분리하여, 목적화합물을 수득하였다(31 mg, 72%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.12 (brs, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.71 (m, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.19 (m, 3H); LC/MS m/z calcd for C₂₀H₂₂C_l2N₆(MH⁺) 417.4, found 418.2.

< 실시예 6> N4- 사이클로헥실 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일 )-N2- 페닐피리미딘 -2,4-디아민의 제조

상기 실시예 5의 3,5-디클로로아닐린을 대신하여, 아닐린(17 mg, 0.17 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 방법대로 실시하여 목적화합물을 수득하였다(17 mg, 48%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.20 (m, 3H); LC/MS m/z calcd for C₂₀H₂₄N₆ (MH⁺) 348.20, found 349.1.

< 실시예 7> N2-(3- 클로로페닐 )-N4- 사이클로헥실 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 5의 3,5-디클로로아닐린을 대신하여, 3-클로로아닐린(18 mg, 0.14 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 방법대로 실시하여 목적화합물을 수득하였다(23 mg, 60%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 7.72 (s,1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.20 (m, 3H); LC/MS m/z calcd for C₂₀H₂₃ClN₆ (MH⁺) 382.17, found 382.2.

< 실시예 8> N4- 사이클로헥실 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N2-(3-( 트리플루오로메틸 )벤질)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 5의 3,5-디클로로아닐린을 대신하여, 3-트리풀루오르메틸 벤질아민(20 mg, 0.11 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 방법대로 실시하여 목적화합물을 수득하였다(11 mg, 23%) .

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.45 (m, 2H), 7.65-7.28 (m, 5H), 5.32 (s, 1H), 4.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.70 (m, 3H), 1.45-1.10 (m, 5H); LC/MS m/z calcd for C₂₂H₂₅F₃N₆ (MH⁺) 430.21, found 431.1.

< 실시예 9> N2-(3- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-N4- 사이클로헥실 -5-(1- 메틸 -1H- 피라 졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 5의 3,5-디클로로아닐린을 대신하여, 3-클로로-4-메톡시아닐린(20 mg, 0.11 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 방법대로 실시하여 목적화합물을 수득하였다(20 mg, 46%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H),

7.42 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.96 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.45-1.10 (m, 3H); LC/MS m/z calcd for C₂₁H₂₅ClN₆O (MH⁺) 412.18, found 413.0.

< 실시예 10> N4- 사이클로헥실 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N2-o- 톨일피리미딘 -2,4-디아민의 제조

상기 실시예 5의 3,5-디클로로아닐린을 대신하여, o-톨루이딘(40 mg, 0.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 방법대로 실시하여 목적화합물을 수득하였다(19 mg, 46%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 4.93 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.45-1.10 (m, 3H); LC/MS m/z calcd for C₂₁H₂₆N₆ (MH⁺) 362.22, found 363.10.

< 실시예 11> N4- 사이클로헥실 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N2-(5- 메틸이속사졸 -3-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 5의 3,5-디클로로아닐린을 대신하여, 5-메틸이소옥사졸-3-아민 (30 mg, 0.31 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 방법대로 실시하여 목적화합물을 수득하였다(17 mg, 48%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.38 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.45-1.10 (m, 3H); LC/MS m/z calcd for C₁₈H₂₃N₇O (MH⁺) 353.20, found 354.10.

< 실시예 12> N2-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-N4- 사이클로헥실 -5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 5의 3,5-디클로로아닐린을 대신하여, 5-(tert-부틸)이속사졸-3-아민(30 mg, 0.21 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 방법대로 실시하여 목적화합물을 수득하였다(20 mg, 49%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.65 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.82-1.60 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.49-1.21 (m, 4H); LC/MS m/z calcd for C₂₁H₂₉N₇O (MH⁺) 395.2, found 397.2.

< 실시예 13> N4- 사이클로헥실 -N2-(2- 이소프로필페닐 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 5의 3,5-디클로로아닐린을 대신하여, 2-이소프로필아닐린(20 mg, 0.15 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 방법대로 실시하여 목적화합물을 수득하였다(18 mg, 46%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.73 (brs, 1H), 4.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.82-1.60 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.29 (d, J = 9.0 Hz, 9H), 1.49-1.21 (m, 4H); LC/MS m/z calcd for C₂₁H₂₉N₇O (MH⁺) 390.3, found 391.2.

< 실시예 14> N4- 사이클로헥실 -5-( 퓨란 -3-일)-N2-p- 톨일피리미딘 -2,4- 디아민의 제조

상기 실시예 2의 4-메틸보로닉산을 대신하여, 3-퓨란일 보론산 (9.2 mg, 0.083 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(25 mg, 86%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.85 (s, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.49-1.21 (m, 3H); LC/MS m/z calcd for C₂₁H₂₄N₄O (MH⁺) 348.4, found 349.3.

< 실시예 15> N4-사이클로헥실-N2-(3,5- 디클로로페닐 )-5-(퓨란-3-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 2의 4-메틸보로닉산을 대신하여, 3-퓨란일 보론산(8.2 mg, 0.072 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(20 mg, 69%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 5.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.82-1.40 (m, 6H),1.49-1.21 (m, 3H); LC/MS m/z calcd for C₂₀H₂₀Cl₂N₄O (MH⁺) 403.1, found 403.9.

< 실시예 16> N4- 사이클로헥실 -N2-(2,2- 디플루오로 -2-(4- 메톡시페닐 )에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 2의 4-메틸보로닉산을 대신하여, 디플루오르(4-메톡시페닐)메탄아민(20 mg, 0.068 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(20 mg, 45%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.91-6.81 (m, 2H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 5H), 3.51 (s, 3H), 3.7 (s, 1H), 2.00-1.98 (m, 3H); LC/MS m/z calcd for C₂₃H₂₈F₂N₆O (MH⁺) 442.1, found 443.2.

< 실시예 17> N4- 사이클로헥실 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N2-(2-(피리딘-4-일)에틸)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 2의 4-메틸보로닉산을 대신하여, 2-(피리딘-4-일)에탄-1-아민(20 mg, 0.16 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(30 mg, 79%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 8.57-8.52 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 4.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.63-3.50 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 3H), 1.47-1.33 (m, 2H), 1.30-1.11 (m, 4H); LC/MS m/z calcd for C35H45ClN12 (MH+) 377.2, found 378.2.

< 실시예 18> (4-(4-( 사이클로헥실아미노 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(티오펜-2-일)메타논의 제조

상기 실시예 2의 4-메틸보로닉산을 대신하여, 피레라진-1-일(티오펜-2-일)메탄온(30 mg, 0.15 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(33 mg, 70%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.89 - 7.70 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.19 - 6.91 (m, 1H), 4.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 4H), 3.90-3.79 (m, 4H), 2.17-1.86 (m, 3H), 1.83-1.66 (m, 2H), 1.40 (dd, J = 24.1, 11.8 Hz, 2H), 1.33-1.08 (m, 4H); LC/MS m/z calcd for C₃₇H₄₇ClN₁₂OS (MH⁺) 451.6, found 452.2.

< 실시예 19> 4-(4-( 사이클로헥실아미노 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일아미노)-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온의 제조

상기 실시예 2의 4-메틸보로닉산을 대신하여, 4-아미노-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온(30 mg, 0.15 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(20 mg, 44%).

LC/MS m/z calcd for C₂₅H₃₀N₈O (MH⁺) 458.2, found 459.2.

< 실시예 20> N4- 사이클로헥실 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N2-(3- 메틸이속사졸 -5-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 2의 4-메틸보로닉산을 대신하여, 3-메틸이소옥사졸-5-아민(30 mg, 0.31 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(17 mg, 48%).

LC/MS m/z calcd for C₁₈H₂₃N₇O (MH⁺) 352.2, found 353.1.

< 실시예 21> N4- 사이클로헥실 -N2-(5-에틸-1,3,4- 싸이아디아졸 -2-일)-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 2의 4-메틸보로닉산을 대신하여, 5-에틸-1,3,4-티아졸-2-아민(20 mg, 0.15 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(15 mg, 39%).

LC/MS m/z calcd for C₁₈H₂₄N₈S (MH⁺) 384.5, found 385.1.

< 실시예 22> N4- 사이클로헥실 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N2-( 싸이아졸 -2-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 2의 4-메틸보로닉산을 대신하여, 티아졸-2-아민(25 mg, 0.25 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(20 mg, 56%).

LC/MS m/z calcd for C₁₇H₂₁N₇S (MH⁺) 355.5, found 356.1.

< 실시예 23> N4- 사이클로헥실 -N2- 아다만틸 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 2의 4-메틸보로닉산을 대신하여, 1-아다멘틸아민(25 mg, 0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(15 mg, 37%).

LC/MS m/z calcd for C₂₄H₃₄N₆ (MH⁺) 405, found 406.2.

< 실시예 24> N4-사이클로헥실-N2-(2-메톡시 페닐 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 2의 4-메틸보로닉산을 대신하여, o-아니시딘(20 mg, 0.16 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(18 mg, 47%).

LC/MS m/z calcd for C₂₁H₂₆N₆O (MH⁺) 378.4, found 379.2.

< 실시예 25> N4-사이클로헥실-5-(1-메틸-1H-피라졸-4- 일 )-N2-m-톨일피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 2의 4-메틸보로닉산을 대신하여, m-톨루이딘(20 mg, 0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(21 mg, 58%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 4H), 1.83-1.65 (m, 3H), 1.51-1.28 (m, 2H), 1.28-1.08 (m, 3H); LC/MS m/z calcd for C₂₁H₂₆N₆ (MH⁺) 362.4, found 363.3.

< 실시예 26> N-(( 1s,4s )-4-(2-(3,5- 디클로로페닐아미노 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

단계 1: t-부틸 (( 1s,4s )-4-((5- 브롤모 -2- 클로로피리미딘 -4-일)아미노) 시클 로헥실)카바메이트의 제조

5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(1 g, 4.4 mmol)과 t-부틸 ((1s,4s)-4-(메틸--4-아잔일)시클로헥실)카바메이트(0.6 g, 4.41 mmol)를 1,4-디옥산(20 mL)에 가하고, 여기에 디이소프로필아민(1.2 mL, 6.62 mmol)을 가하였다. 반응물을 상온에서 6 시간 동안 교반하고, 반응이 종료되면, 반응물에 에틸아세테이트(70 mL)를 가하여, 생성물을 유기층으로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과, 농축한 다음, 컬럼크로마토그라피로 분리하여, 목적화합물을 수득하였다(1 g, 55%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.12 (s, 1H), 5.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 1H), 3.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.85 (ddt, J = 12.8, 8.5, 4.0 Hz, 4H), 1.71 - 1.53 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).

단계 2: ( 1s,4s )-N1-(5- 브로모 -2- 클로로피리미딘 -4-일)시클로헥산-1,4- 디아민의 제조

t-부틸 ((1s,4s)-4-((5-브롤모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)카바메이트(980 mg, 2.1 mmol)를 메탄올(20 mL)에 녹이고, HCl 용액(4 N, 1,4-디옥산용액, 1 mL)을 가하였다. 반응이 종료되면, 반응물을 농축하고, 재결정하여 목적화합물을 수득하였다(650 mg, 98%).

LC/MS m/z calcd for C₁₀H₁₄BrClN₄ (MH⁺) 304.01, found 305.1.

단계 3: N-(( 1s,4s )-4-((5- 브로모 -2- 클로로피리미딘 -4-일)아미노) 시클로헥 실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드의 제조

(1s,4s)-N1-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)시클로헥산-1,4-디아민(500 mg, 1.64 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 녹이고, 여기에 트리풀로오르아세트산무수물(0.23 mL, 1.64 mmol)을 가한 다음, 트리에틸아민(0.5 mL, 3.27 mmol)을 가하였다. 반응물을 상온에서 6시간 동안 교반하고, 반응이 종료되면, 반응물에 에틸아세테이트(70 mL)를 가하여, 생성물을 유기층으로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과, 농축한 다음, 컬럼크로마토그라피로 분리하여, 목적화합물을 수득하였다(0.5 g, 76%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.17 (s, 1H), 6.33 (brs, 1H), 5.54 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.15-1.82 (m, 4H), 2.80-1.65 (m, 4H).

단계 4: N-(( 1s,4s )-4-((2- 클로로 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드의 제조

N-((1s,4s)-4-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드(200 mg, 0.49 mmol)와 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(103 mg, 0.49 mmol), K₂CO₃(206 mg, 0.26 mmol)을 디메틸포름아미드(10 mL)에 녹이고, 여기에 Pd(dppf)₂Cl₂(20 mg, 0.048 mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 15시간 동안 교반하고, 반응이 종료되면, 반응물에 에틸아세테이트(70 mL)를 가하여, 생성물을 유기층으로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과, 농축한 다음, 컬럼크로마토그라피로 분리하여, 목적화합물을 수득하였다(140 mg, 71%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (s, 1H), 7.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.94-1.80 (m, 4H), 1.68 (q, J = 13.8, 10.7 Hz, 4H).

단계 5: N-(( 1s,4s )-4-((2-((3,5- 디클로로페닐 )아미노)-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드의 제조

N-((1s,4s)-4-((2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드(40 mg, 0.09 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(47 mg, 98%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.79 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.76 (brs, 1H), 5.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.19-1.62 (m, 4H), 1.61-1.23 (m, 4H); LC/MS m/z calcd for C₂₂H₂₂Cl₂F₃N₇O (MH⁺) 527.01, found 528.1.

< 실시예 27> 1-(4-(2-(3,5- 디클로로페닐아미노 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

단계 1: t-부틸 4-((5- 브로모 -2- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)피페리딘-1- 카 르복실레이트의 제조

t-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(295 mg, 1.3 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1의 방법대로 실시하여 목적화합물을 수득하였다(320 mg, 63%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 1H), 5.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (m, 4H).

단계 2: 5 - 브로모 -2- 클로로 -N-(피페리딘-4-일)피리미딘-4- 아민 염산염의 제조

t-부틸 4-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(420 mg, 1.07 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 26의 단계 5의 방법대로 실시하여 목적화합물을 수득하였다(350 mg, 98%) .

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.75 (d J = 9.0 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 1.98-1.56 (m, 6H).

단계 3: 1 -(4-((5- 브로모 -2- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리풀루오르에탄-1-온의 제조

5-브로모-2-클로로-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-4-아민 염산염 (351 mg, 1.07 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 26의 단계 6의 방법대로 실시하여 목적화합물을 수득하였다(390 mg, 99%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).

단계 4: 1 -(4-((2- 클로로 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리풀루오르에탄-1-온의 제조

1-(4-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리풀루오르에탄-1-온(200 mg, 0.49 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 26의 단계 7의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(185 mg, 85%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.20 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.45 (m, 1H).

단계 5: 1 -(4-((2-((3,5- 디클로로페닐 )아미노)-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리풀루오르에탄-1-온의 제조

1-(4-((2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리풀루오르에탄-1-온(40 mg, 0.103 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(30 mg, 58%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.90 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.45 (m, 1H).

< 실시예 28> N4-(( 1s,4s )-4-아미노 사이클로헥실 )-N2-(3,5- 디클로로페닐 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

N-((1s,4s)-4-((2-((3,5-디클로로페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드(35 mg, 0.087 mmol)를 메탄올/테트라히드로퓨란/물(1:0.5:0.5, 2 mL)에 녹이고, 여기에 LiOH(10 mg, 0.12 mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면, 반응물에 에틸아세테이트(200 mL)를 가하여, 생성물을 유기층으로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과, 농축한 다음, 컬럼크로마토그라피로 분리하여, 목적화합물을 수득하였다(21 mg, 56%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.12 (s, 1H), 5.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 1H), 3.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.85 (ddt, J = 12.8, 8.5, 4.0 Hz, 4H), 1.71 - 1.53 (m, 4H), 1.46 (s, 9H); LC/MS m/z calcd for C₂₀H₂₃Cl₂N₇ (MH⁺) 432.3, found 433.2.

< 실시예 29> N2-(3,5- 디클로로페닐 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4- 일 )-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 28의 N-((1s,4s)-4-((2-((3,5-디클로로페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드를 대신하여, 1-(4-((2-((3,5-디클로로페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리풀루오르에탄-1-온(27 mg, 0.052 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(18 mg, 82%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (s, 1H), δ 7.72 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (s, 1H(, 6.99 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.40-1.75 (m, 4H); LC/MS m/z calcd for C₁₉H₂₁Cl₂N₇ (MH⁺) 418.2, found 419.3.

< 실시예 30> N2-(3,5- 디클로로페닐 )-N4-(( 1s,4s )-4-(디메틸아미노) 사이클로 헥실)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

N4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실)-N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민(30 mg, 0.070 mmol)과 파라포름알데히드(11 mg, 6.36 mmol)를 메탄올에 녹이고, 여기에 초산(10 μL)과 시아노보론산나트륨(23 mg, 6.36 mmol)을 가하였다. 반응물을 상온에서 15시간 동안 교반하고, 반응이 종료되면, 반응물에 에틸아세테이트(70 mL)를 가하여, 생성물을 유기층으로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과, 농축한 다음, 컬럼크로마토그라피로 분리하여, 목적화합물을 수득하였다(14 mg, 43%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.07 (s, 1H) 7.90-7.83 (m, 1H) , 7.66 (d, J = 3 Hz, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 6.946 (t, J=1.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J=6 Hz, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 3H).

< 실시예 31> N-(( 1s,4s )-4-(2-(3,5- 디클로로페닐아미노 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)아세트아미드의 제조

N4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실)-N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민(20 mg, 50 mmol)을 에틸아세테이트(1 mL)에 녹이고, 무수아세트산(20 μL, 50 mmol)을 가하였다. 반응이 종료되면, 반응물에 에틸아세테이트(70 mL)를 가하여, 생성물을 유기층으로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과, 농축한 다음, 컬럼크로마토그라피로 분리하여, 목적화합물을 수득하였다(10 mg, 43%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 0H), 5.45 (d, J = 7.8 Hz, 0H), 5.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 3H), 1.25 (s, 5H).

< 실시예 32> N2-(3,5- 디클로로페닐 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 30의 N4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실)-N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민을 대신하여, N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민(20 mg, 47 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일하게 사용하여, 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 2.2, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 3H), 2.03 (d, J = 5.7 Hz, 3H); LC/MS m/z calcd for C₂₀H₂₃Cl₂N₇ (MH⁺) 432.1, found 433.0.

< 실시예 33> 1-(4-(2-(3,5- 디클로로페닐아미노 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논의 제조

상기 실시예 5의 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민을 대신하여, N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민(20 mg, 47 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5의 방법대로 실시하여 목적화합물을 수득하였다(5 mg, 24%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.98 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H).

< 실시예 34> 2,2,2- 트리플루오로 -1-(4-(5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2-( 페닐아미노 )피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논의 제조

상기 실시예 5의 3,5-디클로로아닐린을 대신하여, 아닐린(25 μL, 0.35 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5의 방법대로 동일하게 시행하여 목적화합물을 수득하였다(22 mg, 71%) .

₁H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 3H); LC/MS m/z calcd for C₂₁H₂₂F₃N₇O (MH⁺) 445.1, found 446.0.

< 실시예 35> 1-(4-(2-(3- 클로로페닐아미노 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

상기 실시예 27의 단계 5에서 사용한 3,5-디클로로 아닐린을 대신하여, 3-클로로 아닐린(35 mg, 0.28 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(27 mg, 81%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.16 (t, J=1.9 Hz, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.52 (S, 1H) 7.43 (S, 1H) 7.19 (d, J=9 Hz, 1H) 4.92 (d, J=7.2 Hz, 1H) 4.59 - 4.57 (m, 1H) 4.54 - 4.53 (m, 1H) 4.08 - 4.02 (m, 1H) 3.98 (s, 3H) 3.42 - 3.33 (m, 1H) 3.10 - 3.01 (m, 1H) 2.33 - 2.20 (m, 2H) 1.47-1.42 (m, 2H); LC/MS m/z calcd for C₂₁H₂₁ClF₃N₇O (MH⁺) 479.1, found 480.0.

< 실시예 36> N2-(3- 클로로페닐 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 28의 N-((1s,4s)-4-((2-((3,5-디클로로페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드를 대신하여, 1-(4-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(20 mg, 47 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 얻었다. (16 mg, 100%)

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 3H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 4.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.12 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 17.7, 6.3 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.35 (ddd, J = 23.3, 11.4, 3.7 Hz, 3H); LC/MS m/z calcd for C₁₉H₂₂ClN₇ (MH⁺) 383.8, found 384.6.

< 실시예 37> 1-(4-(2-(4- 클로로페닐아미노 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

상기 실시예 27의 단계 5에서 사용한 3,5-디클로로 아닐린을 대신하여, 4-클로로 아닐린(35 mg, 0.28 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(29 mg, 87%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.83 (s, 1H) 7.56 (d, J=3 Hz, 1H) 7.54 (d, J=3Hz, 1H) 7.51 (d, J=3Hz, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.24 (d, J=3Hz, 1H) 4.88 (d, J=6 Hz, 1H) 4.50 (d, J= 15Hz, 1H) 4.29 - 4.20 (m, 1H) 4.05 - 4.01 (m, 1H) 3.34 - 3.24 (m, 1H) 3.05 - 2.95 (m, 1H) 2.23 - 2.04 (m, 2H) 1.47 - 1.39 (m, 2H); LC/MS m/z calcd for C₂₁H₂₁ClF₃N₇O (MH⁺) 479.1, found 480.0.

< 실시예 38> N4-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-N2-(3,5- 디클로로페닐 )-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 30의 파라포름알데히드를 대신하여, 벤즈알데히드(15 mg, 0.14 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30의 방법과 동일하게 실시하여 목적화합물을 제조하였다(12 mg, 54%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.56 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H); LC/MS m/z calcd for C₂₆H₂₇Cl₂N₇ (MH⁺) 508.5 found 509.2.

< 실시예 39> 2,2,2- 트리플루오로 -1-(4-(2-(3- 플루오로페닐아미노 )-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논의 제조

상기 실시예 27의 단계 5에서 사용한 3,5-디클로로 아닐린을 대신하여, 4-플루오르 아닐린(35 μL, 0.39 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(25 mg, 71%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.84 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.10 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.34 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 11.6 Hz, 3H).

< 실시예 40> N2-(4- 클로로페닐 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 28의 N-((1s,4s)-4-((2-((3,5-디클로로페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드를 대신하여, 1-(4-(2-(4-클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(15 mg, 30 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(14 mg, 100%),

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 4.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.06 (dtd, J = 11.0, 7.1, 4.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.07 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.48 - 1.27 (m, 3H).

< 실시예 41> N2-(3- 플루오로페닐 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 28의 N-((1s,4s)-4-((2-((3,5-디클로로페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드를 대신하여, 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에탄온(15 mg, 25 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(13 mg, 100%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (dt, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.67 (td, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.13 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.80 (td, J = 12.0, 2.5 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 3H).

< 실시예 42> 5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N2-페닐-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 28의 N-((1s,4s)-4-((2-((3,5-디클로로페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드를 대신하여, 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에탄온(15 mg, 25 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(17 mg, 100%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.80 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.10 (ddd, J = 10.8, 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.12 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.09 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.45 - 1.28 (m, 3H).

< 실시예 43> 1-(4-(2-(4- 클로로 -3- 메틸페닐아미노 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

상기 실시예 27의 단계 5에서 사용한 3,5-디클로로 아닐린을 대신하여, 4-클로로-4-메틸아닐린(15 μL, 0.11 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(15 mg, 51%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.29 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 3H).

< 실시예 44> 2,2,2- 트리플루오로 -1-(4-(2-(4- 메톡시페닐아미노 )-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논의 제조

상기 실시예 27의 단계 5에서 사용한 3,5-디클로로 아닐린을 대신하여, 4-아니시딘(13 mg, 0.11 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(26 mg, 78%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.80 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 4.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 2.98 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.56 - 1.35 (m, 2H).

< 실시예 45> 1-(4-(2-(3- 클로로 -4- 메톡시페닐아미노 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

상기 실시예 27의 단계 5에서 사용한 3,5-디클로로 아닐린을 대신하여, 3-클로로-p-아니시딘(16 mg, 0.11 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(28 mg, 80%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 7.4, 4.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.42 - 3.29 (m, 1H), 3.03 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 1.54 - 1.35 (m, 2H).

< 실시예 46> N2-(4- 클로로 -3- 메틸페닐 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 28의 N-((1s,4s)-4-((2-((3,5-디클로로페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드를 대신하여, 1-(4-(2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(7 mg, 0.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(6 mg, 100%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.79 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.12 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.07 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.36 (dd, J = 18.0, 5.7 Hz, 3H).

< 실시예 47> N2-(4- 메톡시페닐 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 28의 N-((1s,4s)-4-((2-((3,5-디클로로페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드를 대신하여, 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(2-(4-메톡시페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논(10 mg, 0.02 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(9 mg, 100%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 4.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.11 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.07 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.34 (td, J = 11.9, 3.9 Hz, 3H).

< 실시예 48> N2-(3- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

상기 실시예 28의 N-((1s,4s)-4-((2-((3,5-디클로로페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드를 대신하여, 1-(4-(2-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온(10 mg, 0.02 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 얻었다. (8 mg, 100%)

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.11 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.08 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.35 (td, J = 11.6, 4.0 Hz, 3H).

< 실시예 49> 1-(4-(2-(p- 톨루이디노 )-5-( 퓨란 -3-일)피리미딘-4- 일아미노 )피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

p-톨루이딘(17 mg, 0.16 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(28 mg, 65%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.87 (s, 1H), 7.55 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.9, 1.6 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 1H), 3.02 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 2H).

< 실시예 50> 1-(4-(2-(m- 톨루이디노 )-5-( 퓨란 -3-일)피리미딘-4- 일아미노 )피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

m-톨루이딘(17 μL, 0.16 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(24 mg, 56%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.89 (s, 1H), 7.55 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 4.02 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 3.02 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.57 - 1.39 (m, 2H).

< 실시예 51> 5-( 퓨란 -3-일)-N4-(피페리딘-4-일)-N2-p- 톨일피리미딘 -2,4- 디아 민의 제조

상기 실시예 28의 N-((1s,4s)-4-((2-((3,5-디클로로페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드를 대신하여, 1-(4-(2-(p-톨루이디노)-5-(퓨란-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(14 mg, 0.03 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(9 mg, 90%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.08 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 1.48 - 1.29 (m, 3H).

< 실시예 52> 5-( 퓨란 -3-일)-N4-(피페리딘-4-일)-N2-m- 톨일피리미딘 -2,4- 디아민의 제조

상기 실시예 28의 N-((1s,4s)-4-((2-((3,5-디클로로페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드를 대신하여, 1-(4-(2-(m-톨루이디노)-5-(퓨란-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(14 mg, 0.03 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(11 mg, 90%).

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 4H), 2.13 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 1.71-1.41 (m, 3H).

< 실시예 53> 1-(4-(2-(3- 클로로페닐아미노 )-5-( 퓨란 -3-일)피리미딘-4- 일아미노 )피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

상기 실시예 5의 3,5-디클로로 아닐린을 대신하여, 3-클로로아닐린 (17 μL, 0.16 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(29 mg, 58%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 1H), 4.06 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 19.1, 7.3 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.56 - 1.40 (m, 2H).

< 실시예 54> 2,2,2- 트리플루오로 -1-(4-(2-(3- 플루오로페닐아미노 )-5-( 퓨란 -3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논의 제조

3-플루오르아닐린(17 μL, 0.16 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(20 mg, 45%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.59 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 6.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.72 (td, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.53 - 6.49 (m, 1H), 4.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 7.4, 4.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 3.05 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 11.9 Hz, 2H).

< 실시예 55> N2-(3- 플루오로페닐 )-5-( 퓨란 -3-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

2,2,2-트리플루오로-1-(4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-5-(퓨란-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논(10 mg, 0.02 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(8 mg, 99%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.68 (td, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 0.95 - 0.80 (m, 1H).

< 실시예 56> N2-(3- 클로로페닐 )-5-( 퓨란 -3-일)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

1-(4-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(퓨란-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(10 mg, 0.02 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(12 mg, 98%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 6.2, 4.5 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 6.96 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.15 (ddd, J = 13.8, 7.2, 3.1 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.15 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 1.56 - 1.35 (m, 3H), 0.92 - 0.79 (m, 2H).

< 실시예 57> 1-(4-(2-(3,5- 디클로로페닐아미노 )-5- 페닐피리미딘 -4- 일아미노 )피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

3,5-디클로로아닐린(63 mg, 0.39 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(43 mg, 65%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.37 (td, J = 7.6, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 3.07 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 12.1 Hz, 2H). LC/MS m/z calcd for C₂₃H₂₀Cl₂F₃N₅O (MH⁺) 508.5 found 509.2.

< 실시예 58> N2-(3,5- 디클로로페닐 )-5-페닐-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

1-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-페닐피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(10 mg, 0.02 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(15 mg, 94%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 5.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.02 (m, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 1H), 2.96-2.72 (m, 2H), 2.11 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H). LC/MS m/z calcd for C₂₁H₂₁Cl₂N₅ (MH₊) 413.9 found 415.0.

< 실시예 59> 1-(4-(2-(3,5- 디클로로페닐아미노 )-5-(3- 메톡시페닐 )피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

3,5-디클로로아닐린 (63 mg, 0.39 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(25 mg, 51%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.44 (q, J = 12.2 Hz, 2H).

< 실시예 60> N2-(3,5- 디클로로페닐 )-5-(3-메톡시 페닐 )-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

1-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(3-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(15 mg, 0.027 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(10 mg, 90%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.85 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (q, J = 1.6 Hz, 2H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 6.89 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.11 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.85 (td, J = 12.6, 12.1, 2.6 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.37 (td, J = 11.7, 4.0 Hz, 2H).

< 실시예 61> 1-(4-(2-(3,5- 디클로로페닐아미노 )-5-(3,4- 디메톡시페닐 )피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

3,5-디클로로아닐린(63 mg, 0.39 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(43 mg, 63%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 1H), 4.06 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 4H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 3.07 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.45 (q, J = 12.3, 11.8 Hz, 2H).

< 실시예 62> N2-(3,5- 디클로로페닐 )-5-(3,4- 디메톡시페닐 )-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

1-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(15 mg, 0.026 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(11 mg, 92%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.10 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.09 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.35 (td, J = 11.7, 4.0 Hz, 2H).

< 실시예 63> 1-(4-(2-(4- 클로로 -3- 메틸페닐아미노 )-5-(3,4- 디메톡시페닐 )피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

4-클로로-3-메틸아닐린(30 mg, 0.067 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(32 mg, 86%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.85 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.27 (ddt, J = 15.1, 11.0, 5.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.29 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 2H).

< 실시예 64> 1-(4-(5-(3,4- 디메톡시페닐 )-2-(4- 메톡시페닐아미노 )피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

p-아니시딘(25 mg, 0.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(28 mg, 80%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.87 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 3.99 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.99 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.42 (q, J = 11.8 Hz, 2H).

< 실시예 65> 1-(4-(5-(3,4- 디메톡시페닐 )-2-(2- 메톡시페닐아미노 )피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

o-아니시딘(23 mg, 0.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(18 mg, 51%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.52 - 8.45 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 5H), 6.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.32 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 11.9 Hz, 2H).

< 실시예 66> N2-(4- 클로로 -3- 메틸페닐 )-5-(3,4- 디메톡시페닐 )-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

1-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(15 mg, 25 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(20 mg, 80%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.81 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19-4.01 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.42-1.31 (m, 2H).

< 실시예 67> 5-(3,4- 디메톡시페닐 )-N2-(4- 메톡시페닐 )-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

1-(4-(5-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(15 mg, 28 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(12 mg, 100%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.80 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.06 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.38 - 1.28 (m, 2H).

< 실시예 68> 5-(3,4- 디메톡시페닐 )-N2-(2- 메톡시페닐 )-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

1-(4-(5-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (15 mg, 28 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(9 mg, 97%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.61 - 8.51 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 2.5, 1.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 2H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.89 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.16 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 2H).

< 실시예 69> 1-(4-(2-(3- 클로로페닐아미노 )-5-(3,4- 디메톡시페닐 )피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

3-클로로아닐린(21 mg, 0.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(12 mg, 34%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.15 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H).

< 실시예 70> 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논의 제조

(7-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)((디플루오르μL3-메틸)μL2-플로라닐)메탄온(30 mg, 0.121 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(44 mg, 58%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.06 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.25 (q, J = 11.8, 11.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 3H), 2.36 (s, 1H), 2.17 (d, J = 12.7 Hz, 2H).

< 실시예 71> 1-(4-(2-(3,5- 디클로로페닐아미노 )-5-(1-(2- 히드록시에틸 )-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

3.5-디클로로아닐린(13 mg, 0.079 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(20 mg, 71%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.99 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 3H), 4.11 - 4.03 (m, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.38 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 12.3 Hz, 3H), 1.46 (q, J = 12.1 Hz, 2H).

< 실시예 72> 5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N4-(피페리딘-4-일)-N2-(1,2,3,4- 테 트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

1-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(37 mg, 0.062 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(24 mg, 99%).

¹H NMR (300 MHz, Methanol-d₄) δ 7.79 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.47 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 3H), 2.25 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 13.2 Hz, 2H).

< 실시예 73> N2-(3,5- 디클로로페닐 )-N4-(피페리딘-4-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

1-(4-(4-(2-((3,5-디클로로페닐)아미노)-4-((1-(2,2,2-트리플루오르아세틸)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)피레리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오르에탄-1-온(13 mg, 0.019 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(7 mg, 78%).

¹H NMR (300 MHz, Methanol-d₄) δ 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.29 - 4.09 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 21.9, 13.0 Hz, 4H), 2.83 (dt, J = 22.5, 11.6 Hz, 4H), 2.15 (t, J = 13.1 Hz, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 3H), 1.63 - 1.43 (m, 3H).

< 실시예 74> N2-(3- 클로로페닐 )-5-(3,4- 디메톡시페닐 )-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

1-(4-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(10 mg, 0.019 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(8 mg, 98%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.15 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H).

< 실시예 75> 2-(4-(2-(3,5- 디클로로페닐아미노 )-4-(피페리딘-4- 일아미노 )피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조

1-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(11mg, 0.021 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(9 mg, 85%).

¹H NMR (300 MHz, Methanol-d₄) δ 7.81 (t, J = 2.2 Hz, 4H), 7.64 (s, 1H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 13.6, 11.0 Hz, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.59 - 1.40 (m, 3H).

< 실시예 76> 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논의 제조

(7-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)((디플루오르μL3-메틸)μL2-플로라닐)메탄온(22 mg, 0.089 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(39 mg, 62%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 3H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 3.88 (dt, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.92 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.44 (d, J = 21.2 Hz, 3H).

< 실시예 77> 1-(4-(2-(4- 클로로 -3- 메틸페닐아미노 )-5-(1-(2- 히드록시에틸 )-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

3-메틸-4-클르로아닐린(20 mg, 0.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(38 mg, 79%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.81 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 4.25 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.29 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.56 - 1.35 (m, 2H).

< 실시예 78> 2,2,2- 트리플루오로 -1-(4-(5-(1-(2- 히드록시에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-2-(4-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논의 제조

p-아니시딘(18 mg, 0.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(31 mg, 62%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.73 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 4.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.2, 6.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.21 (dq, J = 11.0, 6.8, 5.5 Hz, 1H), 4.09-4.00 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (ddd, J = 14.4, 11.9, 2.7 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.27-2.11 (m, 2H), 1.52-1.33 (m, 3H).

< 실시예 79> 2-(4-(4-(피페리딘-4- 일아미노 )-2-(1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조

2,2,2-트리플루오로-1-(4-(5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논(34 mg, 0.054 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(20 mg, 87%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.76 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 4.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 5H), 2.80 - 2.70 (m, 4H), 2.06 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 5H).

< 실시예 80> 2-(4-(2-(4- 클로로 -3- 메틸페닐아미노 )-4-(피페리딘-4- 일아미노 )피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조

1-(4-(2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(31 mg, 0.059 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다 (26 mg, 98%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.73 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 2H), 3.08 (dt, J = 12.7, 3.7 Hz, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 1H), 2.73 (td, J = 12.4, 11.9, 2.6 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 3H).

< 실시예 81> 2-(4-(2-(4- 메톡시페닐아미노 )-4-(피페리딘-4- 일아미노 )피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조

2,2,2-트리플루오로-1-(4-(5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(4-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논(24 mg, 0.047 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(14 mg, 74%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.76 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 5.5, 4.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 1.43 - 1.29 (m, 3H).

< 실시예 82> 1-(7-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

3,5-디클로로아닐린(28 mg, 0.13 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(22 mg, 41%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.72 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (dt, J = 12.8, 6.0 Hz, 3H), 2.94 (t, J = 5.3 Hz, 3H).

< 실시예 83> 1-(7-(2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

4-클로로-3-메틸 아닐린(30 mg, 0.21 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(58 mg, 78%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.71 (d, J = 20.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (dt, J = 12.4, 6.0 Hz, 2H), 2.94 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 2.2 Hz, 3H).

< 실시예 84> N2-(3,5- 디클로로페닐 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

1-(7-(2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (14 mg, 0.021 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(11 mg, 95%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H).

< 실시예 85> N2-(4- 클로로 -3- 메틸페닐 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

1-(7-(2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (38 mg, 0.070 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(30 mg, 96%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.62 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.70 (s, 1H).

< 실시예 86> 2,2,2-트리플루오로-N-((1s,4s)-4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)아세트아미드의 제조

(7-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)((디플루오르μL3-메틸)μL2-플로라닐)메탄온 (27 mg, 0.11 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(44 mg, 58%).

¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 16.1, 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 4.24-4.14 (m, 1H), 4.02 - 4.00 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 9.8, 6.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 5H), 1.69 (t, J = 9.7 Hz, 4H).

< 실시예 87> 1-(7-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

3,5-디클로로아닐린(23 mg, 0.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(43 mg, 81%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 19.8, 8.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.71 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.85 (q, J = 7.1, 5.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.04 (m, 1H), 2.94 (d, J = 6.6 Hz, 2H).

< 실시예 88> N4-(( 1s,4s )-4- 아미노사이클로헥실 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

2,2,2-트리플루오로-N-((1s,4s)-4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)아세트아미드(29 mg, 0.047 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(21 mg, 95%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.98 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.87 (q, J = 13.0, 9.3 Hz, 3H), 1.78-1.59 (m, 6H), 1.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H).

< 실시예 89> 2-(4-(2-(3,5- 디클로로페닐아미노 )-4-(1,2,3,4- 테트라하이드로 이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조

1-(7-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(25 mg, 0.042 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(21 mg, 98%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.32 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.12 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.35-1.28 (m, 1H), 0.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H).

< 실시예 90> N-(( 1s,4s )-4-(2-(3- 클로로페닐아미노 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

3-클로로아닐린 (20 μL, 0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(32 mg, 53%).

₁H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.96 (dt, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29-4.15 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.94 (tt, J = 13.0, 3.9 Hz, 5H), 1.70 (d, J = 14.9 Hz, 4H).

< 실시예 91> N-(( 1s,4s )-4-(2-(3- 아세틸페닐아미노 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

3-아세틸아닐린 (25 mg, 0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(58 mg, 93%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.99 (s, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.93 (q, J = 4.1 Hz, 4H), 1.77 - 1.55 (m, 5H).

< 실시예 92> N-(( 1s,4s )-4-(2-(m- 톨루이디노 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

3-메틸아닐린(20 mg, 0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(51 mg, 88%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.90 (td, J = 18.2, 15.7, 6.8 Hz, 5H), 1.70 (d, J = 9.1 Hz, 4H).

< 실시예 93> 1-(7-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조

3-메틸아닐린(15 mg, 0.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(35 mg, 70%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dq, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.69 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H).

< 실시예 94> 2,2,2-트리플루오로-1-(7-(2-(3-플루오로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에타논의 제조

3-플루오르아닐린 (12 mg, 0.12 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(32 mg, 72%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.64 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74-6.64 (m, 1H), 4.72 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 2H), 3.31-3.12 (m, 1H), 2.97 (s, 2H).

< 실시예 95> N-((1s,4s)-4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

3,5-디클로로아닐린(25 mg, 0.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(33 mg, 61%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 4.08 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 1.90 (dd, J = 10.5, 5.3 Hz, 5H), 1.70 (ddd, J = 14.0, 6.8, 4.3 Hz, 5H).

< 실시예 96> 2,2,2-트리플루오로-N-((1s,4s)-4-(5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)아세트아미드의 제조

(7-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)((디플루오르μL3-메틸)μL2-플로라닐)메탄온 (21 mg, 0.087 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 얻었다. (48 mg, 77%)

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.72 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.34-5.22 (m, 1H), 4.74 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.41-4.29 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 4.05 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.86 (dt, J = 11.3, 6.1 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.61 (d, J = 10.6 Hz, 2H).

< 실시예 97> N4-(( 1s,4s )-4- 아미노사이클로헥실 )-N2-(3- 클로로페닐 )-5-(1- 메 틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

N-((1s,4s)-4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (20 mg, 0.041 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(17 mg, 98%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.94 (dt, J = 6.2, 2.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 1.80 (t, J = 4.3 Hz, 6H), 1.40 (d, J = 10.3 Hz, 4H).

< 실시예 98> 1-(3-(4-(( 1s,4s )-4- 아미노사이클로헥실아미노 )-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)에타논의 제조

N-((1s,4s)-4-(2-(m-톨루이디노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(52 mg, 0.10 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(37 mg, 88%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.80 (dt, J = 8.1, 4.6 Hz, 5H), 1.73 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H).

< 실시예 99> N4-(( 1s,4s )-4- 아미노사이클로헥실 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N2-m-톨일피리미딘-2,4-디아민의 제조

N-((1s,4s)-4-(2-(m-톨루이디노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(39 mg, 0.082 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(27 mg, 85%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.79 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.80 (dd, J = 12.5, 7.7 Hz, 5H), 1.71 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.44-1.30 (m, 3H).

< 실시예 100> N-((1s,4s)-4-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

3-클로로아닐린(15 μL, 0.15 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(41 mg, 82%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 4.1, 1.9 Hz, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.36-2.93 (m, 1H), 1.89 (s, 4H), 1.72 (dd, J = 14.6, 7.9 Hz, 4H).

< 실시예 101> 2-(4-(2-(3- 클로로페닐아미노 )-4-(1,2,3,4- 테트라하이드로이소 퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조

N-((1s,4s)-4-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(29 mg, 0.043 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(17 mg, 85%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.95 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 5.4, 4.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.12 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.49 - 2.08 (m, 2H).

< 실시예 102> 2-(4-(2-(3- 플루오로페닐아미노 )-4-(1,2,3,4- 테트라하이드로이 소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조

2,2,2-트리플루오로-1-(7-(2-(3-플루오로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에타논(21 mg, 0.038 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(16 mg, 94%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.07 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37-4.30 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H).

< 실시예 103> 2-(4-(4-(( 1s,4s )-4- 아미노사이클로헥실아미노 )-2-(3,5- 디클로 로페닐아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조

N-((1s,4s)-4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(21 mg, 0.041 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(10 mg, 52%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.94 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 2.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.26 (s, 2H).

< 실시예 104> 2-(4-(4-(( 1s,4s )-4- 아미노사이클로헥실아미노 )-2-(1,2,3,4- 테 트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조

2,2,2-트리플루오로-N-((1s,4s)-4-(5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)아세트아미드(35 mg, 0.054 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(23 mg, 91%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 4.6 Hz, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 2H), 3.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.63 (t, J = 13.2 Hz, 4H), 1.26 (t, J = 11.6 Hz, 3H).

< 실시예 105> 2-(4-(4-(( 1s,4s )-4- 아미노사이클로헥실아미노 )-2-(3- 클로로페 닐아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조

N-((1s,4s)-4-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (30 mg, 0.057 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(21 mg, 57%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.05 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 5.3, 3.9 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 5.3, 3.9 Hz, 2H), 2.96 (dt, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.50 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.26 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 3H).

< 실시예 106> 2-(4-(4-(( 1s,4s )-4- 아미노사이클로헥실아미노 )-2-(4- 클로로 -3-메틸페닐아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조

3-메틸-4-클로로아닐린 (20 mg, 0.145 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(28 mg, 54%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 4.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.91-1.79 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H).

< 실시예 107> N-((1s,4s)-4-(2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

2-(4-(4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실아미노)-2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올(18 mg, 33 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(14 mg, 98%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 5.3, 3.9 Hz, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 2.94 (dt, J = 10.0, 5.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.89-1.76 (m, 3H), 1.64 (t, J = 13.4 Hz, 5H), 1.24 (d, J = 10.9 Hz, 3H).

< 실시예 108> N-((1s,4s)-4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

3,5-디클로로아닐린(50 mg, 0.088 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(32 mg, 58%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.98 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.59-4.42 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.37 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.03-1.86 (m, 5H), 1.82 (s, 2H), 1.67 (s, 2H).

< 실시예 109> N-(( 1r,4r )-4-(2-(3,5- 디클로로페닐아미노 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

3,5-디클로로아닐린(25 mg, 0.015 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(25 mg, 49%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 1.31 (d, J = 12.3 Hz, 2H).

< 실시예 110> N-((1r,4r)-4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

3,5-디클로로아닐린 (19 mg, 0.012 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(32 mg, 76%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.98 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 4.07 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.24 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 1H), 1.52 (q, J = 12.4 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 12.4 Hz, 2H).

< 실시예 111> N4-(( 1s,4s )-4- 아미노사이클로헥실 )-N2-(3,5- 디클로로페닐 )-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

N-((1s,4s)-4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (22 mg, 0.032 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(11 mg, 65%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.94 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28 (tt, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.27 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 2.22 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.94 (qd, J = 12.1, 4.2 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 1.44 (d, J = 16.6 Hz, 5H).

< 실시예 112> N4-(( 1r,4r )-4- 아미노사이클로헥실 )-N2-(3,5- 디클로로페닐 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

N-((1r,4r)-4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (14 mg, 0.026 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(7 mg, 63%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.96 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.42-1.29 (m, 3H).

< 실시예 113> 2-(4-(4-(( 1r,4r )-4- 아미노사이클로헥실아미노 )-2-(3,5- 디클로로페닐아미노 )피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조

N-((1r,4r)-4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(22 mg, 0.039 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(16 mg, 88%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.13-4.07 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 1H), 2.68 (td, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.39 (q, J = 12.1 Hz, 3H), 1.30-1.15 (m, 3H).

< 실시예 114> N-((1r,4r)-4-((2-((3,5-디플루오르페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드의제조

3,5-디플루오르아닐린(20 μL, 0.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(38 mg, 77%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.79 (s, 1H), 7.52 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.45-6.34 (m, 1H), 4.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (dd, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.14 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.46-1.13 (m, 6H).

< 실시예 115> N-((1r,4r)-4-((2-((3,5-디플루오르페닐아미노)아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드의 제조

3,5-디플루오르아닐린(15 μL, 0.12 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(28 mg, 70%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 6.45-6.35 (m, 1H), 4.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (dd, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.14 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.48-1.13 (m, 6H).

< 실시예 116> N4-(( 1r,4r )-4- 아미노시클로헥실 )-N2-(3,5- 디플루오르페닐 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

N-((1r,4r)-4-((2-((3,5-디플루오르페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드 (25 mg, 0.05 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(20 mg, 99%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.80 (s, 1H), 7.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 6.47 - 6.36 (m, 1H), 4.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (dd, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 2.16 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.48 - 1.13 (m, 6H).

< 실시예 117> 2-(4-(4-((( 1r,4r )-4- 아미노시클로헥실 )아미노)-2-((3,5- 디플루오르페닐 )아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올의 제조

N-((1r,4r)-4-((2-((3,5-디플루오르페닐아미노)아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드 (18 mg, 0.034 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(11 mg, 78%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.46 - 6.36 (m, 1H), 4.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 5.4, 4.0 Hz, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.16 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.40 - 1.13 (m, 6H).

< 실시예 118> 2-(4-(4-(( 1r,4r )-4- 아미노사이클로헥실아미노 )-2-(3,5- 디클로로페닐아미노 )피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조

4-비스트리플루오르메틸아닐린(23 μL, 0.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(28 mg, 50%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.18 (s 1H), 7.82 (s 1H), 7.71 (s 1H), 7.52 (s 1H), 7.42 (s 1H), 7.40 (s 1H), 7.52 (s 1H), 4.90 (d, J = 6.0 Hz), 4.07 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.40 (m, 3H).

< 실시예 119> N-((1r,4r)-4-((2-((3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리플루오르아세트아미드의 제조

4-비스트리플루오르메틸아닐린(18 μL, 0.11 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 5의 방법대로 실시하여, 목적화합물을 수득하였다(28 mg, 70%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (s 2H), 7.81 (s 1H), 7.60 (s 1H), 7.54 (s 1H), 7.45 (s 1H), 7.41 (s 1H), 4.91 (d, J = 6.0 Hz), 4.06 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.43 (m, 3H).

< 실시예 120> N4-(( 1r,4r )-4- 아미노시클로헥실 )-N2-(3,5- 비스(트리플루오르메틸)페닐 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조

N-((1r,4r)-4-((2-((3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리플루오르아세트아미드(18 mg, 0.03 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(15 mg, 99%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.21 (s 1H), 7.84 (s 1H), 7.75 (s 1H), 7.57 (s 1H), 7.45 (s 1H), 7.42 (s 1H), 7.57 (s 1H), 4.91 (d, J = 6.0 Hz), 4.09 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.42 (m, 3H).

< 실시예 121> 2-(4-(4-((( 1r,4r )-4- 아미노시클로헥실 )아미노)-2-((3,5- 비스 (트리플루오르메틸)페닐)아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올의제조

N-((1r,4r)-4-((2-((3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리플루오르아세트아미드(19 mg, 0.03 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 동일하게 실시하여 목적화합물을 수득하였다(16 mg, 98%).

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.24 (s 2H), 7.82 (s 1H), 7.61 (s 1H), 7.56 (s 1H), 7.47 (s 1H), 7.42 (s 1H), 4.91 (d, J = 6.0 Hz), 4.09 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.42 (m, 3H).

상기 실시예 1 - 121에서 제조한 화합물의 구조식을 하기 표 1에 나타내었다.

실시예	구조식	실시예	구조식
1		62
2		63
3		64
4		65
5		66
6		67
7		68
8		69
9		70
10		71
11		72
12		73
13		74
14		75
15		76
16		77
17		78
18		79
19		80
20		81
21		82
22		83
23		84
24		85
25		86
26		87
27		88
28		89
29		90
30		91
31		92
32		93
33		94
34		95
35		96
36		97
37		98
38		99
39		100
40		101
41		102
42		103
43		104
44		105
45		106
46		107
47		108
48		109
49		110
50		111
51		112
52		113
53		114
54		115
55		116
56		117
57		118
58		119
59		120
60		121
61

< 실험예 1> TYRO 3, AXL , 및 MERTK에 대한 저해활성 평가 및 선택도 평가

본 발명에 따른 화합물의 TYRO 3(Tyrosine-protein kinase receptor), AXL(Tyrosine-protein kinase receptor UFO). MERTK(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase MER)에 대한 저해활성을 평가 및 선택도를 평가하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.

구체적으로, 실험방법은 시스바이오에서 제공한 방법에 따라 수행하였다. Tryo3 또는 MERTK, 또는 AXL과 기질 펩타이드, 및 실시예의 화합물이 존재하는 혼합물에 ATP를 넣어서 반응을 시작시키고, 1시간 후에 EDTA를 포함하는 용액을 첨가하여 반응을 중지시킨 후, 인산화된 펩타이드는 유로피움 (Eu)이 붙은 인산화 펩타이드를 인식하는 항체를 이용하여 샘플을 확보하였다. 1시간 후 엔비젼 판독기 (Envision Reader)를 이용하여 320 nm 또는 340 nm광으로 여기 시키고, 665 nm 방출광을 측정하였고, 그 결과를 하기 표에 나타내었다. 한편, IC50는 그리프패드 프리즘을 이용하여 환산하였고, 비교예로는 LDC1267화합물을 사용하였다. 화합물들의Tyro3저해능력을 확인할 때에는 우선 1uM, 0.2uM의 농도의 화합물의 저해율을 확인하고 0.2uM농도에서 90%이상 저해율을 보이는 화합물들에 대해서는 1uM에서 1/3씩10번이상 희석한 다양한 농도범위에서의 저해율을 실험함으로써 IC₅₀값을 하기 표 2와 같이 구하였다.

실시예	TYRO 3 IC₅₀ (μM)	AXL IC₅₀ (μM)	MER IC₅₀ (μM)	실시예	TYRO 3 IC₅₀ (μM)	AXL IC₅₀ (μM)	MER IC₅₀ (μM)
1	0	>10	>10	62	0.0297
2	0	>10	>10	63	0.7783
3	0.427	>10		64	27
4	0			65	2.275
5	0.657	71.46	＞2	66	0.3705
6	1.461			67	0.8449
7	0.394	20.8		68	10
8	0.616			69	0.5511
9	0			70	1.731
10	0			71	0.003501
11	0			72	10
12	0			73	0.001806	4.538	0.03151
13	0			74	0.02967
14	＞10			75	0.00000006	3.575	0.02975
15	0.628			76	0.04511
16	1.03			77	0.2449
17	1.16			78	0.137
18	1.37			79	10
19	4.59			80	0.05897
20	9.71			81	0.3497
21	＞10			82	0.0245	0.06633	0.0124
22	2.23			83	0.1202
23	0.606			84	0.000041	0.06669	0.01178
24	0.573			85	0.002341
25	0.156			86	0.4931
26	0.018	2.382	＞2	87	0.01581	0.2148	0.0155
27	0.015	7.946	＞4	88	0.8752
28	0.0008991	0.7368	0.043	89	0.000041	0.2072	0.01581
29	0.0001	14.21	0.21	90	0.002518
30	0.00892	38584	＞0.2	91	0.003443
31	0.37			92	0.00287
32	0.38			93	0.02833
33	0.002757	7.009	0.2734	94	0.01629
34	0.255	18.58	0.3952	95	0.006547
35	0.284			96	2.517
36	0.298			97	0.0004073
37	0.301			98	0.1157
38	0.421			99	0.006957	0.04523	0.001308
39	0.287			100	0.0008984	0.03243	0.0009116
40	0.354			101	0.00001249	0.7311	0.02592
41	0.278			102	0.0004211	0.03247	0.000355
42	0.454			103	0.0001938	0.6994	0.02528
43	1.787			104	0.184
44	0.574			105	0.002376
45	0.498			106	0.4886
46	0.277			107	0.01338
47	3.544			108	0.008657
48	0.398			109	0.002845	0.04502	0.04457
49	4.512			110	0.0002784	0.917	0.02771
50	5.352			111	0.0004846	0.3784	0.04458
51	1.232			112	0.0001145	0.917	0.02771
52	0.357			113	0.00037	0.2251	0.006883
53	0.288			114	0.028
54	0.323			115	0.052
55	0.251			116	0.0015	0.35	0.009
56	0.275			117	0.0016	0.52	0.001
57	0.0357			118	0.43
58	0.02288			119	0.38
59	0.1061			120	0.021	0.48	0.02
60	0.01329			121	0.003	0.37	0.01
61	0.1673

상기 표 2에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 신규 화합물은 AXL 및 MERTK 대비 TYRO 3을 선택적으로 저해할 수 있을 뿐 아니라, TYRO 3를 나노몰 이하 단위의 농도로 우수하게 저해하는 것을 확인할 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 신규 TYRO 3 저해 화합물은 TYRO 3를 나노몰 이하 단위의 농도로 우수하게 저해하고, AXL 및 MERTK 대비 TYRO 3 선택적 저해활성을 나타내는 바, TYRO 3 관련 질환, 바람직하게 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능 식품 조성물로써 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]

(상기 화학식 1에 있어서,
R¹은 치환된 피라졸-4-일이되,
여기서, 상기 치환된 피라졸-4-일은 히드록시 C_1-4알킬 또는 치환 또는 비치환된 피페리디닐 치환기로 치환되고,
다시 여기서, 상기 치환된 피페리디닐은 할로젠, 옥소(=O), 히드록시 및 트리플루오로아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고;
R²는 치환 또는 비치환된 C_3-10의 사이클로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로사이클로알킬이거나,
또는 C_6-10의 아릴과 C_3-10의 사이클로알킬 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 헤테로사이클로알킬이 융합된(fused), 치환 또는 비치환된 융합 고리이되,
여기서, 상기 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 융합 고리는 치환 또는 비치환된 아미노, 할로젠, 히드록시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환된 C_1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환 또는 비치환된 C_1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 C_6-10아릴C_1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,
다시 여기서, 상기 치환된 아미노, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 C_6-10아릴C_1-10알킬은 치환 또는 비치환된 C_1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로젠, 및 옥소(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,
또 다시 여기서, 상기 치환된 C_1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 할로젠, 및 옥소(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고; 및
R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로, -H, 할로젠, 치환 또는 비치환된 C_3-10의 사이클로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C_6-10의 아릴, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C_6-10의 아릴C_1-10알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C_1-10알킬이거나, 또는 C_6-10의 아릴과 C_3-10의 사이클로알킬 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 헤테로사이클로알킬이 융합된(fused), 치환 또는 비치환된 융합 고리인 경우,
여기서, 상기 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 융합 고리는 아미노, 할로젠, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 치환 또는 비치환된 C_1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환 또는 비치환된 C_1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 C_6-10아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,
다시 여기서, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 C_6-10아릴은 치환 또는 비치환된 C_1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로젠, 및 옥소(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,
또 다시 여기서, 상기 치환된 C_1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 할로젠, 및 옥소(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,
혹은, R³ 및 R⁴가 함께 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 5 내지 10각환의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하는 경우,
상기 헤테로사이클로알킬은 상기 R³ 및 R⁴가 연결되어 있는 질소 원자 외에 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 더 포함하는 헤테로사이클로알킬일 수 있고,
여기서, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 아미노, 할로젠, 히드록시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환된 C_6-10의 아릴C_1-10알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C_1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,
다시 여기서, 상기 치환된 C_6-10의 아릴C_1-10알킬, 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C_1-10알킬은 할로젠 및 옥소(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된다).
제1항에 있어서,
R¹은
,
또는
인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
R²는
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 -H, -Cl,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
,
,
또는
이거나,
혹은 R³ 및 R⁴는 함께 이들이 연결되어 있는 질소 원자와
을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(71) 1-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;
(73) N2-(3,5-디클로로페닐)-N4-(피페리딘-4-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
(75) 2-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-4-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
(76) 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논;
(77) 1-(4-(2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;
(78) 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(4-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논;
(79) 2-(4-(4-(피페리딘-4-일아미노)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
(80) 2-(4-(2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-4-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
(81) 2-(4-(2-(4-메톡시페닐아미노)-4-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
(87) 1-(7-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;
(89) 2-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
(93) 1-(7-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;
(94) 2,2,2-트리플루오로-1-(7-(2-(3-플루오로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에타논;
(95) N-((1s,4s)-4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
(96) 2,2,2-트리플루오로-N-((1s,4s)-4-(5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)아세트아미드;
(100) N-((1s,4s)-4-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
(101) 2-(4-(2-(3-클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
(102) 2-(4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
(103) 2-(4-(4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실아미노)-2-(3,5-디클로로페닐아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
(104) 2-(4-(4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실아미노)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
(105) 2-(4-(4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실아미노)-2-(3-클로로페닐아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
(106) 2-(4-(4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실아미노)-2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
(107) N-((1s,4s)-4-(2-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
(108) N-((1s,4s)-4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
(110) N-((1r,4r)-4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
(111) N4-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실)-N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
(113) 2-(4-(4-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)-2-(3,5-디클로로페닐아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
(115) N-((1r,4r)-4-((2-((3,5-디플루오르페닐아미노)아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리풀루오르아세트아미드;
(117) 2-(4-(4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)아미노)-2-((3,5-디플루오르페닐)아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올;
(119) N-((1r,4r)-4-((2-((3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-2,2,2-트리플루오르아세트아미드; 및
(121) 2-(4-(4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)아미노)-2-((3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올.
하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 NH₂R²를 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 1]

(상기 반응식 1에서,
R¹, R², R³ 및 R⁴는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
X¹, X² 및 X³은 할로젠이다).
제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 TYRO 3(Tyrosine-protein kinase receptor) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이며, TYRO 3 관련 질환은 암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
삭제
제7항에 있어서,
상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 TYRO 3(Tyrosine-protein kinase receptor) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물이며, TYRO 3 관련 질환은 암인 것을 특징으로 하는 건강기능 식품 조성물.