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KR102342514B1 - 글리세로인산마그네슘을 포함하는 경구투여용 수성 용액 형태의 약학 조성물 - Google Patents

글리세로인산마그네슘을 포함하는 경구투여용 수성 용액 형태의 약학 조성물 Download PDF

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Publication number
KR102342514B1
KR102342514B1 KR1020210005056A KR20210005056A KR102342514B1 KR 102342514 B1 KR102342514 B1 KR 102342514B1 KR 1020210005056 A KR1020210005056 A KR 1020210005056A KR 20210005056 A KR20210005056 A KR 20210005056A KR 102342514 B1 KR102342514 B1 KR 102342514B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
magnesium glycerophosphate
citric acid
sucralose
aqueous solution
Prior art date
Application number
KR1020210005056A
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English (en)
Inventor
성민아
유수영
이동헌
Original Assignee
주식회사유한양행
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to KR1020210005056A priority Critical patent/KR102342514B1/ko
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Abstract

본 발명은 글리세로인산마그네슘, 시트르산, 및 보존제 및 안정화제로서 벤조산나트륨을 특정 농도로 각각 포함하는 수성 용액 형태의 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 시트르산 및 벤조산나트륨을 특정 농도로 첨가하는 것을 포함하는, 글리세로인산마그네슘을 함유하는 수성 용액 형태를 갖는 약학 조성물의 물리적 안정성의 개선 방법을 제공한다.

Description

글리세로인산마그네슘을 포함하는 경구투여용 수성 용액 형태의 약학 조성물{A pharmaceutical composition in the form of an aqueous solution for oral administration comprising magnesium glycerophosphate}
본 발명은 글리세로인산마그네슘을 포함하는 경구투여용 수성 용액 형태의 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 글리세로인산마그네슘, 시트르산, 및 보존제 및 안정화제로서 벤조산나트륨을 특정 농도로 각각 포함하는 수성 용액 형태의 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 시트르산 및 벤조산나트륨을 특정 농도로 첨가하는 것을 포함하는, 글리세로인산마그네슘을 함유하는 수성 용액 형태를 갖는 약학 조성물의 물리적 안정성의 개선 방법에 관한 것이다.
저마그네슘혈증(hypomagnesemia)은 혈청 마그네슘이 비정상적으로 낮은 수준을 나타내는 질환이다. 통상, 혈청 마그네슘 농도가 0.5 mmol/l 아래로 떨어질 때까지 그 증상은 나타나지 않는다. 저마그네슘혈증의 징후와 증상은 신경근, 심혈관 및 대사 기능의 이상을 포함한다. 저마그네슘혈증은 종종 저칼슘혈증(hypocalcaemia), 저칼륨혈증(hypokalaemia), 저나트륨혈증(hyponaraemia) 및 대사성 산증(metabolic acidosis)과 같은 다른 생화학적 및 전해질 이상과 관련된다.
또한, 건강을 유지하기 위하여 행해지는 격렬한 운동은 마그네슘 결핍에 의한 경련 및 근무력증을 야기할 수 있다. 이러한 마그네슘 결핍을 예방 및 개선하기 위하여 마그네슘-함유 제제를 복용하는 것이 일반적이며, 마그네슘은 체내에서 유해한 활성산소를 제거하여 세포의 노화를 방지하는 역할을 한다. 또한 마그네슘은 세포를 보호하고 혈액순환장애를 개선하는데 효과적으로 작용하여 눈떨림과 같은 근육 경련을 개선하는데 도움이 된다.
글리세로인산마그네슘(magnesium glycerophosphate)은 저마그네슘혈증 혹은 일시적 혹은 만성적 마그네슘 결핍의 예방 및 치료에 유용하게 사용되는 약물이다. 글리세로인산마그네슘은 물에 불용성인 특성을 가지며, 따라서 수성 용액으로 제제화할 경우 침전물을 형성하는 문제점이 있다. 글리세로인산마그네슘의 수용해도를 개선하기 위해, 글리세로인산마그네슘을 글리세로인산, 시트르산 또는 알칼리 시트레이트와 함께 제제화하는 것이 알려져 있으나, 이와 같이 얻어진 용액은 침전물(precipitate)을 형성하며; 또한 저장 후 글리세로인산마그네슘 수성 용액은 허용되지 않는 찌꺼기(unacceptable deposits)를 포함하여 경구투여에 적합하지 않다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 국제특허공개 제WO 2017/089595호는 글리세로인산마그네슘을 글리세롤과 같은 폴리올(polyol) 및 글리세로인산(glycerophosphoric acid)과 함께 용해시켜 얻어진 수성 용액을 개시한 바 있다. 그러나, 국제특허공개 제WO 2017/089595호에 따른 제제는 글리세로인산마그네슘을 글리세롤을 가용화 혹은 안정화하기 위하여 글리세롤과 같은 폴리올을 글리세로인산마그네슘을 글리세롤과 동일 이상의 몰 비율로 사용하여야 하므로, 주성분인 글리세로인산마그네슘)의 함량에 비해 높은 함량의 첨가제(즉, 폴리올)를 사용하여야 하는 문제점이 있다. 이러한 높은 함량의 가용화제/안정화제의 사용은 인체에 유용한 성분 외에 다른 불필요한 성분들의 다량 섭취를 유발할 수 있다. 또한, 글리세린과 같은 폴리올은 과량의 사용시 두통, 복통 및 설사를 유발하는 경우가 있다.
또한, 글리세로인산마그네슘은 특유의 불쾌한 맛(bitter taste)을 가지고 있어서. 글리세로인산마그네슘을 함유하는 수성 용액의 불쾌한 맛을 효과적으로 차폐하여 경구 복용 순응도를 높일 수 있는 제제의 개발에 대한 필요성이 당업계에 존재한다.
본 발명자들은 폴리올 등의 첨가제의 사용을 회피할 수 있고, 또한 제조 후 및 보관 후에도 침전물 발생이 없는 글리세로인산마그네슘-함유 경구투여용 수성 액제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은, 폴리올 등의 첨가제의 사용 없이, 글리세로인산마그네슘을 시트르산을 특정 농도로 사용하여 제제화할 경우, 침전물 발생이 없는 경구투여용 수성 액제를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 보존제로서 통상 사용되는 벤조산나트륨이 보존제로서 뿐만 아니라 침전물 형성을 방지하는 안정화제로서 기능함으로써, 글리세로인산마그네슘을 함유하는 수성 액제의 물리적 저장 안정성(즉, 보관후에도 침전물 발생하지 않는 물리적 안정성)을 확보할 수 있다는 것을 발견하였다. 추가로, 본 발명자들은 특정 감미제의 조합을 사용할 경우, 글리세로인산마그네슘의 불쾌한 맛을 차폐할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 글리세로인산마그네슘, 시트르산, 및 보존제 및 안정화제로서 벤조산나트륨을 특정 농도로 각각 포함하는 수성 용액 형태의 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 시트르산 및 벤조산나트륨을 특정 농도로 첨가하는 것을 포함하는, 글리세로인산마그네슘을 함유하는 수성 용액 형태를 갖는 약학 조성물의 물리적 안정성의 개선 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 물 중에 글리세로인산마그네슘 5∼10 w/v%, 시트르산 2.5∼5 w/v%, 및 보존제 및 안정화제로서 벤조산나트륨 0.03∼0.10 w/v%를 포함하고; 상기 글리세로인산마그네슘과 시트르산의 몰비가 1 : 0.4∼0.9 인 수성 용액 형태의 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 글리세로인산마그네슘을 5∼10 w/v%의 농도로 포함하는 수성 용액 형태를 갖는 약학 조성물의 물리적 안정성의 개선 방법으로서, 시트르산을, 2.5∼5 w/v%의 범위 내에서, 글리세로인산마그네슘과 시트르산의 몰비가 1 : 0.4∼0.9가 되도록 첨가하고; 벤조산나트륨을 0.03∼0.10 w/v%의 농도로 첨가하는 것을 포함하는 물리적 안정성의 개선 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 수성 용액 형태의 약학 조성물은 시트르산; 및 보존제/안정화제로서 기능하는 벤조산나트륨을 특정 농도로 함유함으로써, 폴리올 등의 첨가제의 사용 없이 글리세로인산마그네슘을 함유하는 경구투여용 수성 액제를 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 보관시에도 침전물이 형성되지 않아 우수한 물리적 안정성을 갖는 경구투여용 수성 액제를 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따라, 특정 감미제의 조합을 사용할 경우, 글리세로인산마그네슘의 불쾌한 맛을 효과적으로 차폐할 수 있다.
본 발명은 물(예를 들어, 정제수) 중에 글리세로인산마그네슘 5∼10 w/v%, 시트르산 2.5∼5 w/v%, 및 보존제 및 안정화제로서 벤조산나트륨 0.03∼0.10 w/v%를 포함하고; 상기 글리세로인산마그네슘과 시트르산의 몰비가 1 : 0.4∼0.9 인 수성 용액 형태의 약학 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 수성 용액 형태의 약학 조성물은 글리세롤과 같은 폴리올을 포함하지 않는다.
본 발명에 따른 수성 용액 형태의 약학 조성물에 있어서, 글리세로인산마그네슘은 인체의 1일 총 마그네슘 요구량을 충족시키기거나 혹은 저마그네슘혈증을 예방 또는 치료하기에 적합한 양으로 함유될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 수성 용액 형태의 약학 조성물에 있어서, 글리세로인산마그네슘의 농도는 5∼10 w/v%, 바람직하게는 5∼8 w/v%, 더욱 바람직하게는 약 6 w/v%일 수 있다.
본 발명에 따른 수성 용액 형태의 약학 조성물은 시트르산을, 2.5∼5 w/v%의 농도 범위 내에서 글리세로인산마그네슘과 시트르산의 몰비가 1 : 0.4∼0.9 의 범위로 함유한다. 상기 글리세로인산마그네슘과 시트르산의 몰비는 바람직하게는 1 : 0.45∼0.81 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1 : 0.50∼0.55 일 수 있다.
보존제 및 안정화제로서 기능하는 벤조산나트륨은 0.03∼0.10 w/v%의 농도로 존재할 수 있으며, 바람직하게는 0.05∼0.08 w/v%의 농도, 더욱 바람직하게는 약 0.06 w/v%의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 수성 용액 형태의 약학 조성물은 건강증진에 도움이 되는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 수성 용액 형태의 약학 조성물은 수용성 비타민을 추가로 포함할 수 있다. 상기 수용성 비타민은 피리독신염산염(pyridoxine hydrochloride), 리보플라빈포스페이트나트륨(riboflavin sodium phosphate), 니코틴산아마이드(nicotinamide, 혹은 나이아신아미드), 티아민질산염(thiamine nitrate), 및 아스코르브산(ascorbic acid)으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 수용성 비타민은 성인에 대한 1일 권장량에 해당하는 충분한 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 수성 용액 형태의 약학 조성물은 또한 감미제, 착향제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 감미제는 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 감미제를 포함하며, 예를 들어, 아세설팜칼륨, 사카린나트륨, 수크랄로스, 아스파탐, 스테비올 배당체(steviol glycosides), 효소처리스테비아(enzymatically modified stevia) 및 글리시리진산모노암모늄(monoammonium glycyrrhizinate)으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 수성 용액 형태의 약학 조성물에 있어서, 특정 감미제들을 조합하여 사용하였을 때, 글리세로인산마그네슘의 불쾌한 맛을 효과적으로 차폐할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 즉, 아세설팜칼륨, 수크랄로스 및 스테비올 배당체를 조합하여 사용할 경우, 초기의 빠른 불쾌미 차단 및 후기의 불쾌미 차단을 달성함으로써 복약 순응도를 높일 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 상기 감미제는 바람직하게는 아세설팜칼륨, 수크랄로스 및 스테비올 배당체의 혼합물일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 아세설팜칼륨, 수크랄로스, 및 스테비올 배당체의 중량비는 1 : 0.9∼1.1 : 1.2∼2.0 의 범위일 수 있다.
상기 착향제 및 착색제는 천연 또는 인공으로 조합 및 제조된 성분을 사용할 수 있다. 예를 들어, 착향제로는 요구르트향, 드링크향, 트로피칼향, 믹스베리향, 블랙커런트향 및 이의 조합향 등을 사용할 수 있으며, 착색제로는 치자색소, 비트색소, 블루베리색소, 카라멜색소, 타르색소, 알루미늄레이크 색소 및 이의 조합색소 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 정제수 200 mL에 대하여 글리세로인산마그네슘 12 g, 시트르산 6.4 g, 피리독신염산염 0.75 g, 리보플라빈포스페이트나트륨 0.08 g, 니코틴산아미드 0.2 g, 티아민질산염 0.125 g, 수크랄로스 0.08 g, 아세설팜칼륨 0.08 g, 스테비올 배당체 0.1 g, 및 벤조산나트륨 0.12 g의 비율로 각각의 성분을 포함하는 수성 용액 형태의 약학 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 수성 용액 형태의 약학 조성물은 다양한 형태의 자양강장제로 제품화할 수 있다. 예를 들어, 유리병, 플라스틱병, 알루미늄 파우치 혹은 앰플에 충진함으로써 자양강장 의약품의 형태로 제품화할 수 있다. 상기 의약품은 1개의 단위 제제(예를 들어, 1개의 액상 제제) 형태이거나 혹은 2개의 단위 제제를 포함하는 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 의약품은 본 발명에 따른 수성 용액 형태의 약학 조성물을 하나의 앰플에 함유하는 액상 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 글리세로인산마그네슘을 포함하는 수성 용액 형태를 갖는 약학 조성물의 물리적 안정성을 개선하는 방법을 제공한다. 본 명세서에서, 상기 '물리적 안정성'이라 함은 보관시에도 유의성 있는 침전물을 형성하지 않는 것을 의미한다. 구체적으로, 본 발명은 글리세로인산마그네슘을 5∼10 w/v%의 농도로 포함하는 수성 용액 형태를 갖는 약학 조성물의 물리적 안정성의 개선 방법으로서, 시트르산을, 2.5∼5 w/v%의 범위 내에서, 글리세로인산마그네슘과 시트르산의 몰비가 1 : 0.4∼0.9가 되도록 첨가하고; 벤조산나트륨을 0.03∼0.10 w/v%의 농도로 첨가하는 것을 포함하는 물리적 안정성의 개선 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 물리적 안정성의 개선 방법은 폴리올의 첨가를 포함하지 않는다.
본 발명에 따른 물리적 안정성의 개선 방법에 있어서, 글리세로인산마그네슘은 농도는 5∼10 w/v%, 바람직하게는 5∼8 w/v%, 더욱 바람직하게는 약 6 w/v%일 수 있다. 상기 시트르산은, 2.5∼5 w/v%의 농도 범위 내에서 글리세로인산마그네슘과 시트르산의 몰비가 1 : 0.4∼0.9, 바람직하게는 1 : 0.45∼0.81, 더욱 바람직하게는 1 : 0.50∼0.55 가 되도록 첨가될 수 있다. 또한, 상기 벤조산나트륨은 0.03∼0.10 w/v%의 농도, 바람직하게는 0.05∼0.08 w/v%의 농도, 더욱 바람직하게는 약 0.06 w/v%의 농도로 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 물리적 안정성의 개선 방법에 있어서, 수용성 비타민이 추가로 첨가될 수 있으며, 상기 수용성 비타민은 피리독신염산염, 리보플라빈포스페이트나트륨, 니코틴산아마이드, 티아민질산염, 및 아스코르브산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 수용성 비타민은 성인에 대한 1일 권장량에 해당하는 충분한 양으로 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 물리적 안정성의 개선 방법에 있어서, 감미제, 착향제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제가 추가로 첨가될 수 있다. 상기 감미제는 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 감미제를 포함하며, 예를 들어, 아세설팜칼륨, 사카린나트륨, 수크랄로스, 아스파탐, 스테비올 배당체, 효소처리스테비아 및 글리시리진산모노암모늄으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 감미제는 바람직하게는 아세설팜칼륨, 수크랄로스 및 스테비올 배당체의 혼합물일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 아세설팜칼륨, 수크랄로스, 및 스테비올 배당체의 중량비는 1 : 0.9∼1.1 : 1.2∼2.0 의 범위일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 정제수 200 mL에 대하여 글리세로인산마그네슘 12 g, 시트르산 6.4 g, 피리독신염산염 0.75 g, 리보플라빈포스페이트나트륨 0.08 g, 니코틴산아미드 0.2 g, 티아민질산염 0.125 g, 수크랄로스 0.08 g, 아세설팜칼륨 0.08 g, 스테비올 배당체 0.1 g, 및 벤조산나트륨 0.12 g의 비율로 각각의 성분을 용해시키는 것을 포함하는, 글리세로인산마그네슘를 함유하는 수성 용액 형태를 갖는 약학 조성물의 물리적 안정성의 개선 방법이 제공된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1∼4: 글리세로인산마그네슘을 함유하는 수성 용액의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 글리세로인산마그네슘을 함유하는 수성 용액을 제조하였다. 하기 표 1의 함량은 200 mL의 수성 용액 중 각 성분의 함량(g)을 나타낸다. 글리세로인산마그네슘과 시트르산을 정제수에 교반 용해한 후, 수용성 비타민(피리독신염산염, 리보플라빈포스페이트나트륨, 니코틴산아미드, 및 티아민질산염), 감미제(수크랄로스, 아세설팜칼륨. 스테비올 배당체), 및 벤조산나트륨를 첨가한 다음, 착향제(믹스베리향), 및 착색제(카라멜색소)를 넣어 교반 및 용해하여 수성 용액을 제조하였다.
성분명 실시예(g/200mL)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
글리세로인산마그네슘 12.0
(6.0 w/v/%)		 12.0
(6.0 w/v/%)		 12.0
(6.0 w/v/%)		 16.0
(8.0 w/v/%)
시트르산 5.5
(2.75 w/v/%)		 6.4
(3.20 w/v/%)		 9.5
(4.75 w/v/%)		 7.9
(3.95 w/v/%)
피리독신염산염 0.75 0.75 0.75 0.75
리보플라빈포스페이트나트륨 0.08 0.08 0.08 0.08
니코틴산아미드 0.2 0.2 0.2 0.2
티아민질산염 0.125 0.125 0.125 0.125
수크랄로스 0.08 0.08 0.08 0.08
아세설팜칼륨 0.08 0.08 0.08 0.08
스테비올 배당체 0.1 0.1 0.1 0.1
벤조산나트륨 0.12 0.12 0.12 0.12
착향제 적량 적량 적량 적량
착색제 적량 적량 적량 적량
정제수(mL) 200 200 200 200
글리세로인산마그네슘과
시트르산의 몰비		 1 : 0.464 1 : 0.540 1 : 0.801 1 : 0.499
비교예 1∼3: 글리세로인산마그네슘을 함유하는 수성 용액의 제조
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 글리세로인산마그네슘을 함유하는 수성 용액을 제조하였다. 하기 표 2의 함량은 200 mL의 수성 용액 중 각 성분의 함량(g)을 나타낸다. 글리세로인산마그네슘과 시트르산을 정제수에 교반 용해한 후, 수용성 비타민(피리독신염산염, 리보플라빈포스페이트나트륨, 니코틴산아미드, 및 티아민질산염), 감미제(수크랄로스, 아세설팜칼륨. 스테비올 배당체), 및 보존제(벤조산나트륨 혹은 메틸파라벤/프로필파라벤)를 첨가한 다음, 착향제(믹스베리향), 및 착색제(카라멜색소)를 넣어 교반 및 용해하여 수성 용액을 제조하였다.
성분명 비교예(g/200mL)
비교예 1 비교예 2 비교예 3
글리세로인산마그네슘 12.0
(6.0 w/v/%)		 12.0
(6.0 w/v/%)		 12.0
(6.0 w/v/%)
시트르산 2.4
(1.20 w/v/%)		 11.9
(5.95 w/v/%)		 6.4
(3.20 w/v/%)
피리독신염산염 0.75 0.75 0.75
리보플라빈포스페이트나트륨 0.08 0.08 0.08
니코틴산아미드 0.2 0.2 0.2
티아민질산염 0.125 0.125 0.125
수크랄로스 0.08 0.08 0.08
아세설팜칼륨 0.08 0.08 0.08
스테비올 배당체 0.1 0.1 0.1
벤조산나트륨 0.12 0.12 -
메틸파라벤 - - 0.016
프로필파라벤 - - 0.04
착향제 적량 적량 적량
착색제 적량 적량 적량
정제수 (mL) 200 200 200
글리세로인산마그네슘과
시트르산의 몰비		 1 : 0.202 1 : 1.003 1 : 0.540
시험예 1: 수성 용액의 실온에서의 안정성 평가
실시예 1∼4 및 비교예 1∼3에서 제조한 수성 용액을 제조 직후 및 25℃, 60% 상대습도의 조건하에서 3일 동안 보관후에 침전물의 생성 여부를 평가하였다. 침전물의 확인은 건강한 시력을 갖는 패널 3명에 의해 수행하였다. 그 결과는 하기 표 3과 같다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 1 비교예 2 비교예 3
제조 직후 ND ND ND ND ND ND ND
3일 동안 보관
(25℃, 60% RH) 		ND ND ND ND 백색
침전물		 ND ND
ND: 침전물 없음.
상기 표 3의 결과로부터, 글리세로인산마그네슘과 시트르산의 몰비가 1 : 0.202 인 비교예 1의 수성 액제는 25℃ 60% 상대습도 조건하에서 보관할 경우 침전물이 발생한 반면, 글리세로인산마그네슘과 시트르산의 몰비가 1 : 0.4 이상일 경우 제조 직후 및 25℃, 60% 상대습도 조건하에서 보관 후에도 침전이 발생하지 않음을 확인할 수 있다.
시험예 2: 수성 용액의 가속 안정성 평가
실시예 1∼4 및 비교예 3에서 제조한 수성 용액을 제조 직후 및 40℃, 75% 상대습도의 조건하에서 2주간 보관후에 침전물의 생성 여부를 평가하였다. 침전물의 확인은 건강한 시력을 갖는 패널 3명에 의해 수행하였다. 그 결과는 하기 표 4와 같다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 3
제조 직후 ND ND ND ND ND
2주간 보관
(40℃, 75% RH) 		ND ND ND ND 백색
침전물
ND: 침전물 없음.
상기 표 4의 결과로부터, 보존제로서 벤조산나트륨 대신 파라벤류(메틸파라벤/프로필파라벤)을 함유하는 비교예 3의 수성 액제는 40℃, 75% 상대습도 조건하에서 보관할 경우 침전물이 발생하였다. 상기 결과로부터, 벤조산나트륨은 보존제로서 기능할 뿐만 아니라, 물리적 안정성을 증가시키는 안정화제로서도 기능함을 확인할 수 있다.
실시예 5∼8: 글리세로인산마그네슘을 함유하는 수성 용액의 제조
하기 표 5의 성분 및 함량에 따라 글리세로인산마그네슘을 함유하는 수성 용액을 제조하였다. 하기 표 5의 함량은 200 mL의 수성 용액 중 각 성분의 함량(g)을 나타낸다. 글리세로인산마그네슘과 시트르산을 정제수에 교반 용해한 후, 수용성 비타민(피리독신염산염, 리보플라빈포스페이트나트륨, 니코틴산아미드, 및 티아민질산염), 감미제(수크랄로스, 아세설팜칼륨. 스테비올 배당체, 사카린나트륨 수화물), 및 벤조산나트륨를 첨가한 다음, 착향제(믹스베리향), 및 착색제(카라멜색소)를 넣어 교반 및 용해하여 수성 용액을 제조하였다.
성분명 실시예(g/200mL)
실시예 5 실시예6 실시예7 실시예8
글리세로인산마그네슘 12.0 12.0 12.0 12.0
시트르산 6.4 6.4 6.4 6.4
피리독신염산염 0.75 0.75 0.75 0.75
리보플라빈포스페이트나트륨 0.08 0.08 0.08 0.08
니코틴산아미드 0.2 0.2 0.2 0.2
티아민질산염 0.125 0.125 0.125 0.125
수크랄로스 0.3 0.15 - 0.06
아세설팜칼륨 - - 0.3 0.06
스테비올 배당체 - 0.15 - 0.15
사카린나트륨 수화물 - - 0.02 -
벤조산나트륨 0.12 0.12 0.12 0.12
착향제 적량 적량 적량 적량
착색제 적량 적량 적량 적량
정제수 (mL) 200 200 200 200
시험예 3: 글리세로인산마그네슘을 함유하는 수성 용액의 맛 차폐 효과 비교
실시예 2, 5∼8 및 비교예 2에서 제조한 글리세로인산마그네슘을 함유하는 수성 용액의 맛 차폐 효과를 비교하기 위하여, 관능 평가 경험이 풍부한 20명을 선정하여(남 10명, 여 10명) 시험하였다. 관능평가에 사용한 모든 수성 용액은 상온에서 준비하였고, 각 수성 용액 15 mL를 입 안에 넣고 20초간 구강 표피를 골고루 자극한 후 뱉어내고, 한 시료의 평가를 마칠 때 마다 물로 입안을 세척하고 10분이 경과된 후 다음 시료를 평가하였다. 평가는 ++ (복용하기에 매우 좋다), + (복용하기 좋다), ± (복용하기 무난하다), - (복용하기 힘들다), -- (아주 복용하기 힘들다)로 나타내었다. 그 결과는 하기 표 6과 같다.
감미제 종류 평가결과
실시예 2 수크랄로오스+아세설팜칼륨 +스테비올 배당체 ++
실시예 5 수크랄로오스 ±
실시예 6 수크랄로오스+스테비올 배당체 +
실시예 7 아세설팜칼륨+사카린나트륨 +
실시예 8 수크랄로오스+아세설팜칼륨 +스테비올 배당체 ++
비교예 2 수크랄로오스+아세설팜칼륨 +스테비올 배당체 --
표 6의 결과로부터, 2종 이상의 감미제를 조합하여 사용할 경우 글리세로인산마그네슘의 불쾌한 맛을 더욱 효과적으로 차폐할 수 있어 복용순응도를 높일 수 있음을 확인할 수 있다. 한편, 글리세로인산마그네슘과 시트르산의 몰비가 약 1 : 1 인 비교예 2의 수성 용액은 감미제를 조합하여 사용하더라도 신 맛을 효과적으로 차폐할 수 없음을 확인할 수 있다.

Claims (26)

  1. 물 중에 글리세로인산마그네슘 5∼10 w/v%, 시트르산 2.5∼5 w/v%, 및 보존제 및 안정화제로서 벤조산나트륨 0.03∼0.10 w/v%를 포함하고;
    폴리올을 포함하지 않고;
    상기 글리세로인산마그네슘과 시트르산의 몰비가 1 : 0.4∼0.9 인 수성 용액 형태의 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 글리세로인산마그네슘의 농도가 5∼8 w/v%인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 글리세로인산마그네슘과 시트르산의 몰비가 1 : 0.45∼0.81 인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 글리세로인산마그네슘과 시트르산의 몰비가 1 : 0.50∼0.55 인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 벤조산나트륨의 농도가 0.05∼0.08 w/v%인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 수용성 비타민을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 수용성 비타민이 피리독신염산염, 리보플라빈포스페이트나트륨, 니코틴산아마이드, 티아민질산염, 및 아스코르브산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제1항 및 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 감미제, 착향제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 감미제가 아세설팜칼륨, 사카린나트륨, 수크랄로스, 아스파탐, 스테비올 배당체, 효소처리스테비아 및 글리시리진산모노암모늄으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 감미제가 아세설팜칼륨, 수크랄로스 및 스테비올 배당체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 아세설팜칼륨, 수크랄로스, 및 스테비올 배당체의 중량비가 1 : 0.9∼1.1 : 1.2∼2.0 인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 정제수 200 mL에 대하여 글리세로인산마그네슘 12 g, 시트르산 6.4 g, 피리독신염산염 0.75 g, 리보플라빈포스페이트나트륨 0.08 g, 니코틴산아미드 0.2 g, 티아민질산염 0.125 g, 수크랄로스 0.08 g, 아세설팜칼륨 0.08 g, 스테비올 배당체 0.1 g, 및 벤조산나트륨 0.12 g의 비율로 각각의 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 글리세로인산마그네슘을 5∼10 w/v%의 농도로 포함하는 수성 용액 형태를 갖는 약학 조성물의 물리적 안정성의 개선 방법으로서,
    시트르산을, 2.5∼5 w/v%의 범위 내에서, 글리세로인산마그네슘과 시트르산의 몰비가 1 : 0.4∼0.9가 되도록 첨가하고; 벤조산나트륨을 0.03∼0.10 w/v%의 농도로 첨가하는 것을 포함하고,
    폴리올의 첨가를 포함하지 않는 물리적 안정성의 개선 방법.
  15. 삭제
  16. 제14항에 있어서, 상기 글리세로인산마그네슘의 농도가 5∼8 w/v%인 것을 특징으로 하는 물리적 안정성의 개선 방법.
  17. 제14항에 있어서, 글리세로인산마그네슘과 시트르산의 몰비가 1 : 0.45∼0.81 가 되도록 시트르산을 첨가하는 것을 특징으로 하는 물리적 안정성의 개선 방법.
  18. 제14항에 있어서, 글리세로인산마그네슘과 시트르산의 몰비가 1 : 0.50∼0.55 가 되도록 시트르산을 첨가하는 것을 특징으로 하는 물리적 안정성의 개선 방법.
  19. 제14항에 있어서, 상기 벤조산나트륨을 0.05∼0.08 w/v%의 농도로 첨가하는 것을 특징으로 하는 물리적 안정성의 개선 방법.
  20. 제14항에 있어서, 수용성 비타민을 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 물리적 안정성의 개선 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 수용성 비타민이 피리독신염산염, 리보플라빈포스페이트나트륨, 니코틴산아마이드, 티아민질산염, 및 아스코르브산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 물리적 안정성의 개선 방법.
  22. 제14항 및 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 감미제, 착향제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제를 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 물리적 안정성의 개선 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 감미제가 아세설팜칼륨, 사카린나트륨, 수크랄로스, 아스파탐, 스테비올 배당체, 효소처리스테비아 및 글리시리진산모노암모늄으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 물리적 안정성의 개선 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 감미제가 아세설팜칼륨, 수크랄로스 및 스테비올 배당체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 물리적 안정성의 개선 방법.
  25. 제24항에 있어서, 아세설팜칼륨, 수크랄로스, 및 스테비올 배당체의 중량비가 1 : 0.9∼1.1 : 1.2∼2.0 인 것을 특징으로 하는 물리적 안정성의 개선 방법.
  26. 정제수 200 mL에 대하여 글리세로인산마그네슘 12 g, 시트르산 6.4 g, 피리독신염산염 0.75 g, 리보플라빈포스페이트나트륨 0.08 g, 니코틴산아미드 0.2 g, 티아민질산염 0.125 g, 수크랄로스 0.08 g, 아세설팜칼륨 0.08 g, 스테비올 배당체 0.1 g, 및 벤조산나트륨 0.12 g의 비율로 각각의 성분을 용해시키는 것을 포함하는, 글리세로인산마그네슘를 함유하는 수성 용액 형태를 갖는 약학 조성물의 물리적 안정성의 개선 방법.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1517093A (zh) * 2003-01-15 2004-08-04 华瑞制药有限公司 注射用甘油磷酸纳注射液与其制造方法及其应用方法
KR20080019966A (ko) * 2006-08-30 2008-03-05 일양약품주식회사 칼슘, 마그네슘 및 비타민을 포함하는 액제 조성물 및 그의제조방법
WO2018127594A1 (en) * 2017-01-06 2018-07-12 Oystershell Nv Oral dosage form for enhanced solubilization of a poorly soluble active agent and method of preparation

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