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KR102325163B1 - 화합물의 제조 방법 - Google Patents

화합물의 제조 방법 Download PDF

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KR102325163B1
KR102325163B1 KR1020167007101A KR20167007101A KR102325163B1 KR 102325163 B1 KR102325163 B1 KR 102325163B1 KR 1020167007101 A KR1020167007101 A KR 1020167007101A KR 20167007101 A KR20167007101 A KR 20167007101A KR 102325163 B1 KR102325163 B1 KR 102325163B1
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compound
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cancer
butanol
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KR1020167007101A
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프란시스 고셀린
미켈란젤로 스칼론
폴 제이. 니콜라스
웨이동 리우
케이쓰 엘. 스펜서
잭커리 디. 크레인
피터 제이. 스텐젤
사가 샤키아
Original Assignee
제넨테크, 인크.
어레이 바이오파마 인크.
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Publication date
Application filed by 제넨테크, 인크., 어레이 바이오파마 인크. filed Critical 제넨테크, 인크.
Publication of KR20160043116A publication Critical patent/KR20160043116A/ko
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Abstract

본 발명은, CHK1 억제제로서 사용될 수 있는 화합물의 제조에 유용한 그것의 제조 방법을 제공한다.

Description

화합물의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING A COMPOUND}
관련 출원
본 특허 출원은, 본 명세서에서 참고로서 편입되는 것으로서, 2013년 8월 22일 제출된 미국 출원 시리즈 번호 61/868,933의 우선권의 이익을 주장한다.
발명의 분야
일 측면에서, 본 발명은 항-암 활성을 갖는 화합물, 예를 들어 CHK1 키나아제 활성을 억제하는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 다른 단백질을 인산화하는 키나아제 효소이다. 이들 단백질의 인산화는 보통 상기 단백질의 기능적 변화를 유발한다. 대부분의 키나제는 세린 및 트레오닌 또는 티로신에 작용하며, 일부 키나제는 상기 3가지 모두에 작용한다. 이들 기능적 변화를 통해, 키나제는 많은 세포성 경로를 조절할 수 있다. 단백질 키나아제 억제제는 이들 단백질 키나제를 억제하는 화합물이며, 따라서, 세포성 경로에 영향을 주기 위해, 사용될 수 있다.
체크포인트 키나아제 1 ("CHK1")는 세린/트레오닌 키나아제이다. CHK1은 세포-주기 진행을 조절하며, 세포 내의 DNA-손상 반응의 주요 인자이다. CHK1 억제제는 종양 세포를 다양한 유전독성 제제, 예컨대 화학요법 및 방사선에 대해 민감하게 만드는 것으로 밝혀졌다. (Tse, Archie N., 등, "Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics." Clin. Cancer Res. 13(7) (2007) 1955-1960). 많은 종양이 G1 DNA 손상 체크포인트 경로에서 결핍되어, DNA 손상의 치유 및 생존을 위한 S 및 G2 체크포인트에 대한 신뢰를 야기한다는 것이 관측되었다. (Janetka, James W., 등, "Inhibitors of checkpoint kinases: From discovery to the clinic." Drug Discovery & Development Vol. 10, No. 4 (2007) 473-486).
S 및 G2 체크포인트는 CHK1에 의해 조절된다. CHK1의 억제는 S 및 G 체크포인트를 취소시켜서, 그렇게 함으로써 DNA 치유를 손상시키고, 증가된 종양 세포사를 초래하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 비-암성 세포는 DNA 치유 및 생존을 가능하게 하는 기능성 G 체크포인트를 가진다.
체크포인트 키나아제 2 ("CHK2")는 세린/트레오닌 키나아제이다. CHK2의 기능은 DNA 손상에 의한 세포 주기 정지 및 세포자멸사의 유도에 있어서, 중심적이다. (Ahn, Jinwoo, 등, "The CHK2 protein kinase." DNA Repair 3 (2004) 1039-1047). CHK2는 유전독성 발작에 대한 반응으로 활성화되고, 몇개의 경로를 따라, 체크포인트 신호를 전파시킴으로써, 결국 G1, S 및 G2/M 단계에서의 세포-주기 정지, DNA 치유의 활성화, 및 세포자멸적 세포사를 초래한다. (Bartek, Jiri, 등, "CHK2 Kinase - A Busy Messenger." Nature Reviews Molecular Cell Biology. Vol. 2(12) (2001) 877-886). 암 세포는 종종 하나 이상의 게놈-완전성 체크포인트가 결핍되어, CHK2의 억제는 종양 세포를 선택적으로 항-암 요법, 예컨대 γ-방사선 또는 DNA-유해 약물에 대해 더욱 민감하게 할 수 있다.
정상 세포는 여전히 다른 체크포인트를 활성화시키고, 회복되나, 체크포인트가 궁핍한 암 세포는 더욱 쉽게 사멸될 수 있다. CHK2의 펩타이드-기반 억제제가 G2 체크포인트를 폐지하고, p53-불량성 암 세포를 DNA 손상 제제에 민감하게 한다는 것이 실증되었다. (Pommier, Yves, 등, "Targeting CHK2 Kinase: Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale." Current Pharmaceutical Design. Vol. 11, No. 22 (2005) 2855-2872).
CHKl 및/또는 CHK2 억제제는 공지되어 있으며, 예를 들면, 국제공개 WO 2009/089352, WO2009/089359 및 WO2009/140320를 참조한다.
발명의 요약
본 발명의 일 측면은 하기 식 (I)의 (R)-5-브로모-4-(3-(아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112016025775175-pct00001
및 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다: 식 (I)의 (R)-5-브로모-4-(3-(아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 CHK1 억제제로서 사용될 수 있다.
예시적인 구현예의 상세한 설명
그것의 예들이 첨부된 구조 및 식에서 실증되는 것으로서, 본 발명의 일부 구현예에 대해, 참조가 상세히 이루어질 것이다. 본 발명은 열거된 구현예와 함께 기재될 것이나, 이것이 본 발명을 이들 구현예로 제한하기 위한 의도가 아니라는 것이 이해될 것이다. 본 발명은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 균등물을 포괄하는 것으로 의도된다. 당해분야의 숙련가는, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본 명세서에서 기재된 것과 유사하거나 또는 균등한 많은 방법 및 물질을 인지할 것이다. 본 발명은 기재된 방법 및 물질로 제한되지 않는다. 그러나, 정의된 용어들, 용어 사용, 기재된 기술, 등으로 제한되지 않는 다는 것을 포함하여, 하나 이상의 편입된 문헌, 특허들, 및 유사 문헌이 본원과 다르거나 또는 모순되는 경우, 본원에 의해 규제된다.
정의
본 명세서 및 하기 청구범위에서 사용되는 경우, 단어 "~를 포함하다", "~를 포함하는", "~를 포괄하다" 및 "~를 포괄하는"은 언급된 특징, 정수, 성분, 또는 단계를 구체화하기 위한 것이나, 이것이 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계, 또는 이들의 그룹의 존재 또는 부가를 불가능하게 하는 것은 아니다.
시간, 온도와 함께 사용될 때, 용어 "약"은 ± 5 시간, 예를 들면 ± 1 시간을 나타낸다. 온도, 온도와 함께 사용될 때, 용어 "약"은 ± 5 섭씨 온도, 예를 들면 ± 1 섭씨 온도를 나타낸다. 백분율 또는 기타 값, 온도와 함께 사용될 때, 용어 "약"은 언급된 백분율 또는 값의 ± 10%, 예를 들면 ± 5%를 나타낸다.
용어들 "~를 치료하다" 또는 "치료"는 치료제, 예방적, 일시적 처방의 또는 예방적 방법을 말한다. 본 발명을 위해, 유익한 또는 원하는 임상 결과는 비제한적으로, 검출가능하거나 또는 검출불가능하거나, 증상 완화, 질환 정도의 약화, 질환의 안정 (즉, 약화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 서서한 진행, 질환 상태의 개선 또는 일시적 처방 및 차도 (부분적이든 또는 전체적이든)를 포함한다. "치료"는 또한, 치료를 받지 않는다면 기대되는 생존과 비교하는 경우, 지속적 생존을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 것들에는, 병태 또는 장애를 가지기 쉬운 것들뿐만 아니라, 이미 병태 또는 장애를 가지는 것 또는, 병태 또는 장애가 예방된 것들이 포함된다.
표현 "치료적으로 효과적인 양" 또는 "효과적인 양"은, 본원에 기재된 (i) 특정한 질환, 병태, 또는 장애의 치료 또는 예방, (ii) 특정한 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 약화, 개선 또는 완화, 또는 (iii) 특정한 질환, 병태의 하나 이상의 증상의 개시의 예방 또는 지연에 충분한, 그와 같은 치료가 필요한 포유동물에 투여되는 경우, 식 I의 화합물의 양을 의미한다. 그와 같은 양에 해당하는 화합물의 양은 인자 예컨대 특정한 화합물, 질환 상태 및 그것의 중증도, 치료가 필요한 포유동물의 동일성 (예를 들면, 중량)에 따라 다를 것이나, 그럼에도 불구하고, 당해분야의 숙련가에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
용어들 "암" 및 "암성"은, 전형적으로 비정상 또는 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리적 조건을 말하거나 또는 표현한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예에는 비제한적으로, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프모양 악성종양이 포함된다. 그와 같은 암의 더욱 특정한 예에는 편평상피 세포 암 (예를 들면, 상피성 편평상피 세포 암), 폐암 (소세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종 포함), 복막암, 간세포 암, 위장 암을 포함한 위 또는 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장 암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액샘 암종, 신장 또는 신장 암, 전립선암, 외음부 암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 흑색종을 포함한 피부암뿐만 아니라 두경부암이 포함된다.
표현 "약제학적으로 허용 가능한"은, 상기 물질 또는 조성물이 그에 의해 치료되는 포유동물 및/또는 제형을 포함한 기타 성분과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 양립 가능한 것을 가리킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, 표현 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능한 본 발명의 화합물의 유기 또는 무기 염을 말한다.
본 발명의 화합물은 또한, 필연적으로 약제학적으로 허용 가능한 염인 것은 아니며, 본 발명의 화합물의 거울상이성질체의 분리 및/또는 본 발명의 화합물의 제조 및/또는 정제를 위한 중간체로서 유용할 수 있는 그와 같은 화합물의 다른 염을 포함한다.
용어 "포유동물"은 본 명세서에 기재된 질환의 발달 위험을 가지거나 또는 위험이 있는 온혈 동물을 의미하며, 비제한적으로, 기니아 피그, 개, 고양이, 랫트, 마우스, 햄스터, 및 인간을 포함한 영장류를 포함한다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비-포개짐 특성을 가지는 분자를 의미하며, 용어 "비키랄"은 그것의 거울상 파트너에 겹쳐 놓을 수 있는 분자를 의미한다.
용어 "입체이성질체"는, 동일한 화학적 구성을 가지나, 공간 내의 원자 또는 그룹의 배열과 관련하여서는 상이한 화합물을 의미한다.
"부분입체이성질체"는 2 이상의 키랄성 중심을 가지며, 그것의 분자들이 서로 거울 이미지가 아닌 입체이성질체를 의미한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들면 용융점, 비점, 스펙트럼 특성, 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고 분해 분석적 절차 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피 하에 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 포갤 수 없는 거울 이미지인 화합물의 2 개의 입체이성질체를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 입체화학적 정의 및 규약은 일반적으로 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 본 명세서에 기재된 식 I 내지 VII의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서, 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 비제한적으로, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물 예컨대 라세미 혼합물을 포함한 본 명세서에 기재된 식 I 내지 VII의 화합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학 활성으로 존재한다, 즉, 그들은 평면-편광 판을 회전하는 능력을 가진다. 광학 활성 화합물에 대한 기재에 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들) 주위의 분자의 절대 배열을 나타내는 것으로 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는, 본 화합물이 좌측회전성이라는 것을 의미하는 것으로서, (-) 또는 1을 가지는 상기 화합물의 평면-편광 회전 신호를 가리키는 것으로 이용된다. (+) 또는 d의 화합물 접두어는 우측회전성이다. 주어진 화학 구조에서, 이들 입체이성질체는 동일하다, 단 이들은 서로 거울 이미지이다. 특이적 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 부를 수 있으며, 그와 같은 이성질체의 혼합물은 종종 소위 거울상이성질체 혼합물이다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은, 화학적 반응 또는 과정 중에 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우, 발생할 수 있는 라세미 혼합물 또는 라세미체로 부른다. 용어들 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학적 활성이 없는 2 개의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 의미한다.
용어 "타우토머" 또는 "타우토머 형태"는, 저 에너지 장벽을 통해 상호 전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들면, 양성자 타우토머 (로도 공지됨 양성자성 타우토머)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케노-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 타우토머는 결합 전자 일부의 재편에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 표현 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 기재된 식 I 내지 VII의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 염을 의미한다. 예시적인 염으로는 비제한적으로, 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "에실레이트", 에탄설포네이트, 에탄디설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모네이트 (즉, 1,1'-메틸렌-bis -(2-하이드록시-3-나프토네이트)) 염이 포함된다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 또 하나의 분자의 봉입체, 예컨대 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 반대 이온을 포함할 수 있다. 반대 이온은, 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 더욱이, 약제학적으로 허용 가능한 염은 그 구조에 1 초과 충전된 원자를 가질 수 있다. 다중 충전된 원자가 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부인 경우의 예는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 그러므로, 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 충전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 명세서에 기재된 식 I 내지 VII의 화합물이 염기인 경우, 원하는 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술에 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들면 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글라이콜산, 살리실산, 파이라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 하이드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 또는 에탄디설폰산, 등에 의한 유리 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 기재된 식 I 내지 VII의 화합물이 산인 경우, 원하는 약제학적으로 허용 가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들면 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리토 금속 하이드록사이드, 등에 의한 유리 산의 처리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예증적인 예에는, 비제한적으로, 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌으로부터 유도된 유기 염, 암모니아, 1차, 2차, 및 3차 아민, 및 사이클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모폴린 및 피페라진, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염이 포함된다.
"용매화물"은 본 명세서에 기재된 식 I 내지 VII의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 회합 또는 복합체를 의미한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예에는 비제한적으로, 물, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-펜타놀, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 아세트산, 톨루엔, 아니솔, 피리딘, 1,3-디이소프로필벤젠, 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 시클펜틸 메틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸사이클로헥산, 아세토니트릴, 발레로니트릴, 및 에탄올아민이 포함된다. 용어 "수화물"은, 용매 분자가 물인 복합체를 의미한다.
CHK1/2 억제제
본 발명에 따른 방법은, 예를 들면 WO2009/140320에 기재된 CHK1 및/또는 CHK2를 억제하는 식 (I)의 (R)-5-브로모-4-(3-(아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 그것의 약제학적 제형의 제조에 유용할 수 있다. 이러한 화합물은 잠재적으로, CHK1 및/또는 CHK2에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애의 치료에 유용하다.
화합물의 제조
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 비제한적으로, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물 예컨대 라세미 혼합물을 포함한 본 명세서에 기재된 식 I 내지 VII의 화합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하학적 위치 이성질체를 포괄한다. 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은, 본원에 보여진 구조의 경우, 차후, 모든 입체이성질체가 고려되고, 본 발명의 화합물로서 포함된다. 특정한 입체배치를 나타내는 연속 쐐기 또는 단속선에 의해 입체화학이 명시된 경우, 차후, 그 입체이성질체가 또한 명시 및 정의된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 용매 예컨대 물, 에탄올, 등에 의해 용매화된 형태뿐만 아니라 불용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 불용매화된 형태 둘 모두를 포괄하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 상이한 타우토머 형태로 존재할 수 있으며, 모든 그와 같은 형태는 본 발명의 범위 내로 포괄된다. 용어 "타우토머" 또는 "타우토머 형태"는, 저 에너지 장벽을 통해 상호 전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들면, 양성자 타우토머 (로도 공지됨 양성자성 타우토머)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케노-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 타우토머는 결합 전자 일부의 재편에 의한 상호전환을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명은, 본 명세서에 인용된 것들과 동일하나, 하나 이상의 원자가 보통 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 대체된 사실이 있는 동위원소로-표지된 화합물을 포괄한다. 명시된 것과 같은 임의의 특정 원자 또는 요소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 그것의 용도의 범위 내로 고려된다. 본 발명의 화합물로 편입될 수 있는 예시적인 동위원소에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I이 포함된다. 임의의 동위원소로-표지된 본 발명의 화합물 (예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중화 (3H) 및 탄소-14 (14C) 동위원소는 그것의 제조 및 검출가능성의 용이성에 유용하다. 게다가, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (즉, 2H)에 의한 치환은 더 큰 대사성 안정성 (예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 초래하는 임의의 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 발광 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용하다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로, 비-동위원소로 표지된 시약에 의한 동위원소로 표지된 시약의 치환에 의해, 본 명세서의 하기 실시예에 개시된 것들과 비슷한 절차에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 개시 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 Sigma-Aldrich Chemical (Milwaukee, WI)로부터 구입가능하며, 당해분야의 숙련가에 잘 알려진 방법을 이용하여 쉽게 제조된다 (예를 들면, 보충물 (또한 베일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 구할 수 있음)을 포함하여, [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin]에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).
상기에서 언급된 바와 같이, 일 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 (R)-5-브로모-4-(3-아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조 방법으로서,
Figure 112016025775175-pct00002
식 (II)의 화합물:
Figure 112016025775175-pct00003
(상기 식에서, X는 할로겐임)
을, 식 (III)의 화합물:
Figure 112016025775175-pct00004
(상기 식에서, R은 아미노 보호 그룹임)
과 반응시켜서 식 (IV)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112016025775175-pct00005
구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (III)의 화합물의 약 1.0 내지 약 3.0 당량에서 반응된다. 일 구현예에서, 식 (II) 및 식 (III)의 화합물 사이의 반응은 실온 이상의 온도에서 수행된다. 일 구현예에서, 상기 반응은 50 ℃ 이상의 온도에서 수행된다. 일 구현예에서, 상기 반응은 85 ℃ 이상의 온도에서 수행된다.
구현예에서, X는 I, Cl, F 또는 Br이다. 구현예에서, X는 Cl, F 또는 Br이다. 구현예에서, X는 I이다. 구현예에서, X는 F이다. 구현예에서, X는 Cl이다. 구현예에서, X는 Br이다.
구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-a)의 화합물이다:
Figure 112016025775175-pct00006
구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-b)의 화합물이다:
Figure 112016025775175-pct00007
구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-c)의 화합물이다:
Figure 112016025775175-pct00008
구현예에서, 상기에서 기재된 식 (III)의 화합물과 식 (II)의 화합물의 반응은 유기 용매 또는 용매 혼합물에서 수행된다. 구현예에서, 유기 용매는 알코올, 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 설폴란, 아세토니트릴, 및 프로피오니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구현예에서, 알코올은 2-메틸-2-부탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-2-프로판올, 1-프로판올 및 2-프로판올프로피오니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구현예에서, 알코올은 2-메틸-2-부탄올이다.
구현예에서, 상기에서 기재된 화합물 (III)과 화합물 (II)의 반응은 N-메티모폴린, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA), 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA), 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 및 인산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기에 의해 수행된다. 구현예에서, 염기는 N-메틸모폴린이다.
구현예에서, 아미노 보호 그룹 R은 트리페닐메틸 (트리틸), tert-부틸옥시카보닐 (Boc), 카복시벤질 (Cbz), 트리플루오로아세틸 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예에서, 본 발명의 방법은 추가로, 식 (IV)의 화합물:
Figure 112016025775175-pct00009
(상기 식에서, R은 아미노 보호 그룹임)
에 대해 니트로 환원을 적용하여 식 (V)의 화합물:
Figure 112016025775175-pct00010
을 얻는 단계를 포함한다:
구현예에서, 상기 니트로 환원 단계는 환원제로서 수소, 설파이드, 또는 보란을 이용하여 수행된다. 구현예에서, 수소화는 백금 또는 라니 니켈 촉매에 의해 수행된다. 구현예에서, 촉매는 바나듐, 철 및 구리로 이루어진 군으로부터 선택되는 조절제와 함께 사용된다. 구현예에서, 상기 수소화 단계는 N-메티모폴린, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA), 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기에 의해 수행된다. 구현예에서, 상기 수소화 단계는 2-메틸-2-부탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-2-프로판올, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메틸테트라하이드로푸란, 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택되는 용매에서 수행된다. 구현예에서, 수소화 단계는 5 bar의 수소에서 수행된다.
구현예에서, 본 발명의 방법은 추가로, 식 (V)의 화합물:
Figure 112016025775175-pct00011
을 식 (VI)의 화합물:
Figure 112016025775175-pct00012
(상기 식 중, R1는 염소, 불소, 브롬 및 OR2로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 사이클로프로필카보닐, 이소부틸카보닐, 이소프로필카보닐, 에틸카보닐, 메틸카보닐, 2-피리딜, N-숙신이미달 등으로 이루어진 군으로부터 선택됨),
과 반응시켜서 식 (VII)의 화합물
Figure 112016025775175-pct00013
을 얻는 단계를 포함한다.
구현예에서, 본 발명의 방법은 추가로, 식 (VII)의 화합물:
Figure 112016025775175-pct00014
의 보호 그룹 R을 제거하여 식 (I):
Figure 112016025775175-pct00015
의 (R)-5-브로모-4-(3-(아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 얻는 단계를 포함한다.
구현예에서, 아미노 보호 그룹 R은 tert-부틸옥시카보닐 (Boc)이다. 이 경우에, 그의 탈보호는 황산, 염산, 또는 트리플루로아세트산을 이용한 산성 조건 하에 수행된다. 상기 유리 염기는 무기 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 또는 인산칼륨 또는 유기 염기, 예컨대 피페리진, 피페리딘, 피롤리딘, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA), 또는 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA)에 의해, 상기 염을 처리함으로써, 수득될 수 있다. 구현예에서, 상기 염기는 피페라진이다.
당해분야의 숙련가는, 그 내용이 참고로 편입되는 WO2009140320의 도식 2, 3, 4 및 5의 시약 및 조건이 식 (I)의 화합물의 상기 제조 방법에 적용될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
분리 방법
본 명세서에 기재된 식 I 내지 VII의 화합물의 제조 방법에서, 개시 물질 및/또는 서로로부터 반응 생성물을 분리하는데 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 원하는 생성물은 당해 기술에서 공통된 기술에 의해, 원하는 균질도로 분리되고/거나 정제 (이하, 분리)된다. 전형적으로 그와 같은 분리에는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화, 또는 크로마토그래피가 포함된다. 크로마토그래피는, 예를 들면: 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고, 배지 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석적; 모사 이동층 (SMB) 및 예비 박층 또는 후층 크로마토그래피뿐만 아니라, 소규모 박층 및 플래시 크로마토그래피 기술를 포함한 임의의 수의 방법을 포함할 수 있다.
또 하나의 종류의 분리 방법은 생성물에 의한 반응, 원하는 생성물, 미반응된 개시 물질 등에 결합되거나 또는 다르게 분리될 수 있도록 하기 위해, 선택된 시약에 의해, 혼합물을 처리하는 단계를 포함한다. 그와 같은 시약에는 흡착제 또는 흡수제 예컨대 활성탄, 분자체, 이온 교환 배지 등이 포함된다. 대안적으로, 상기 시약은 염기성 물질의 경우, 산, 산성 물질의 경우, 염기, 결합 시약, 예컨대 항체, 결합 단백질, 선택적 킬레이터 예컨대 크라운 에테르, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX), 등일 수 있다.
적절한 분리 방법의 선택은 관여된 물질의 특성, 예를 들면, 증류 및 승화시, 비점 및 분자량, 크로마토그래피의 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다중상 추출시, 산성 기본 배지에서의 물질의 안정성에 의존적이다. 당해 분야의 숙련가는 원하는 분리를 달성할 수 있는 기술을 적용할 것이다.
부분입체이성질체 혼합물은, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의한, 당해분야의 숙련가에 잘 알려진 방법에 의해, 그것의 물리적 화학적 차이를 기반으로 하여, 그것의 개체 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들면, 키랄 보조물, 예컨대 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해, 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리시킨 후, 개체 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시킴으로써, 분리될 수 있다. 본 명세서에 기재된 식 I 내지 VII의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들면, 치환된 바이아릴)일 수 있으며, 본 발명의 일부로서 고려된다. 거울상이성질체는 또한, 키랄성 HPLC 칼럼을 이용하여, 분리될 수 있다.
실질적으로 그의 입체이성질체가 부재한 단일 입체이성질체, 예를 들면, 거울상이성질체는 방법, 예컨대 광학 활성 분할제를 이용한 부분입체이성질체의 형성을 이용한 라세미 혼합물의 분해에 의해 수득될 수 있다 (Eliel, E. 및 Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). 본 명세서에 기재된 식 I 내지 VII의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 하기의 것들을 포함한 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다: (1) 키랄 화합물에 의한 이온성, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약에 의한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 직접적으로 키랄 조건 하에서 실질적으로 순수한 또는 농축된 입체이성질체의 분리. 참조: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).
방법 (1)에서, 부분입체이성질체 염은 산성 작용기, 예컨대 카복실산 및 설폰산을 포함하는 비대칭 화합물과 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, strych9, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민)의 반응에 의해 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염은 유도되어, 분별 결정 또는 이온성 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리, 키랄 카복실 또는 설폰산, 예컨대 캄포르설폰산, 타르타르산, 만델산, 또는 락트산의 부가는 부분입체이성질체 염의 형성을 초래할 수 있다.
대안적으로, 방법 (2)에 의해, 용해되는 기질은 키랄 화합물의 하나의 거울상이성질체와 반응하여, 부분입체이성질체 쌍이 형성된다 (E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). 부분입체이성질체 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 비대칭 화합물의 반응, 그 다음, 부분입체이성질체의 분리 및 가수분해에 의한 순수한 또는 농축된 거울상이성질체의 생성에 의해, 형성될 수 있다. 광학 순도 측정 방법은, 염기 또는 Mosher 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트 (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165)의 존재 하에, 라세미 화합물의 키랄 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르, 예를 들면, (-) 멘틸 클로로포르메이트를 제조하고, 2 개의 회전장애이성질체 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대해, 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 단계를 포함한다 회전장애이성질체 화합물의 안정한 부분입체이성징체는 회전장애이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법 (WO 96/15111)에 따른 노말- 및 역상 크로마토그래피에 의해, 분리 및 단리될 수 있다. 방법 (3)에 의해, 2 개의 거울상이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman 및 Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378)에 의해 분리될 수 있다. 농축된 또는 정제된 거울상이성질체는, 비대칭 탄소 원자와 다른 키랄 분자를 구별하기 위해 사용되는 방법, 예컨대 광학적 회전 및 원형 2색성에 의해 구별될 수 있다.
투여 및 약제학적 제형
식 (I)의 화합물은 치료될 병태에 적절한 임의의 편리한 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로에는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 진피내, 척추강내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 코, 국소 (구강 및 설하 포함), 질, 복강내, 폐내 및 비강내가 포함된다.
화합물은 임의의 편리한 복용 형태, 예를 들면, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산물, 서스펜션, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치, 등으로 투여될 수 있다. 그와 같은 조성물은 약제학적 제제, 예를 들면, 희석제, 캐리어, pH 조절제, 감미제, 팽화제, 및 추가적 활성제의 통상의 성분을 포함할 수 있다. 비경구 투여를 원하는 경우, 상기 조성물은 멸균되고, 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 서스펜션 형태일 것이다.
전형적인 제형은 식 (I)의 화합물 및 캐리어 또는 부형제를 혼합함으로써, 제조된다. 적합한 캐리어 및 부형제는 당해분야의 숙련가에 잘 알려져 있으며, 예를 들면 [Ansel, Howard C., 등, Ansel ’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., 등 Remington : The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 상기 제형은 또한, 상기 의약품 (즉, 약제)의 지원 또는 약물 (즉, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물)의 품격있는 제시를 제공하기 위해, 하나 이상의 버퍼, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명제, 활제, 가공 조제, 착색제, 감미제, 방향제, 풍미제, 희석제 및 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
하나의 구현예는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 추가 구현예는 약제학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 부형제와 함께, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
식 (I)의 화합물에 의한 치료 방법
식 (I)의 화합물은 하나 이상의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여에 의한, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 인간 환자는 CHK1 활성을 검출가능하게 억제하는 양으로, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 캐리어, 아쥬반트, 또는 비히클로 처리된다.
CHK1 및/또는 CHK2에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법은 식 (I)의 화합물의 효과적인 양을 그와 같은 처리가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또 하나의 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 효과적인 양을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 과증식성 질환의 치료 방법이 제공된다.
또 하나의 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 포유동물에서, 하기 확인된 병태를 포함한 암의 치료 또는 예방 방법은 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 효과적인 양을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.
특정의 구현예에서, 식 (I)의 CHK1 억제제 (즉, 식 (I)의 화합물)는 DNA 손상 제제와 병용 투여된다. 일반적으로, DNA 손상 제제는 식 (I)의 CHK1 억제제 이전에 투여될 것이다. DNA 손상 제제에는 Gemza® (젬시타빈), Camptosar® (이리노테칸 또는 CPT-11), Temodar® (테모졸로마이드), Xeloda® (카페시타빈), Hycamtin® (토포테칸), 시스플라틴, Eloxatin® (옥살리플라틴), Paraplatin® (카보플라틴), 캄프토테신, ara-C (사이타라빈), 5-FU (플루오로우라실), Cytoxan® (사이클로포스프아마이드), Etopophos® 또는 Vepesid® (에토포사이드 포스페이트), Vumon® (테니포사이드), 아드리아마이신 PFS® 또는 아드리아마이신 RDF® (독소루비신), 다우노루비신, Alimta® (페메트렉세드), 및 방사선이 포함된다. 어떤 구현예에서, DNA 손상 제제는 젬시타빈, 이리노테칸, 테모졸로마이드, 카페시타빈, 캄프토테신, 시스플라틴, ara-C, 및 5-FU로 이루어진 군으로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, DNA 손상 제제는 젬시타빈, 이리노테칸, 테모졸로마이드 및 카페시타빈으로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, DNA 손상 제제는 젬시타빈, 이리노테칸, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴 및 사이타라빈으로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, DNA 손상 제제는 젬시타빈 및 이리노테칸으로부터 선택된다. DNA 손상 제제는 승인된 또는 권고된 용량으로 투여된다.
많은 항암제의 활성을 강력하게 하는 CHK1 억제제의 능력으로 인해, 광범위한 종양 유형이 본원에서 기재된 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있을 것으로 기대된다. 이들 병태는 비제한적으로 하기를 포함한다: 심장: 육종 (맥관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종 (편평상피 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평상피 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관상 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 비포마), 작은 창자 (선암종, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관형 샘종, 융모상 샘종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식기: 신장 (선암종, 윌름스 종양 [신아세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평상피 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유샘종, 샘모양 종양, 지방종); 간: 간종양 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 맥관육종, 간세포 샘종, 혈관종; 골: 골육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유질 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척색종, 골연골종 (뼈연골 골종), 양성 척삭종, 연골모세포종, 연골점액유사 섬유종, 뼈모양 골종 및 거대세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 골염 변형성), 수막 (수막종, 수막육종, 신경아교종), 뇌 (별아교세포종, 수모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종 [송과체종], 교모세포종 다형, 희소돌기아교세포종, 신경집종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 종양 발생 전 자궁경부 형성이상), 난소 (난소 암종 [장액 낭샘암종, 점액성 낭샘암종, 미분류된 암종], 과립 난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 난소고환종, 악성 기형종), 외음부 (편평상피 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도형 육종 (배아 횡문근육종], 나팔관 (암종); 혈액: 혈액 (골수 백혈병 [급성 및 만성적], 급성 림프아구성 백혈병, 만성적 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 기태 형성이상 네비, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 유방: 침습성 유방 암종 (침습성 관상 암종 및 침습성 소엽 암종), 등; 및 부신: 신경교세포종. 용어 과증식성 질환은 상기 확인된 병태를 포함한다. 본원에서 제공된 바와 같은 용어 "암성 세포"는 상기 확인된 병태 중 임의의 하나에 의해 고통받는 세포를 포함한다.
본 명세서의 어떤 구현예에서, 상기 암은 결장직장 암 (Ras 돌연변이 포함), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신경아교종, 난소암, 전이성 유방암, 췌장암, 간담도 암 (간세포 암, 담도암 및 담관암종 포함), 위암, 고환암, 두경부 편평상피 세포 암종, 백혈병 (급성 골수 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성적 골수성 백혈병, 및 만성적 림프모양 백혈병 포함), 림프종 (외투 세포 림프종, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종 포함), 및 전립선암으로부터 선택된다.
본 명세서의 어떤 구현예에서, 상기 암은 고형 종양 암이다.
본 명세서의 어떤 구현예에서, 상기 암은 췌장암, 난소암 및 결장직장 암으로부터 선택된다.
본 명세서의 어떤 구현예에서, 상기 암은 결장직장 암 (Ras 돌연변이 포함), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 및 신경아교종으로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, CHK1 억제제는 DNA 손상 제제와 조합하여 투여된다. 추가 구현예에서, DNA 손상 제제는 이리노테칸이다.
본 명세서의 어떤 구현예에서, 상기 암은 비-소세포 폐암, 난소암, 전이성 유방암, 췌장암, 간담도 암 (간세포 암, 담도암 및 담관암종 포함), 및 위암으로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, CHK1 억제제는 DNA 손상 제제와 조합하여 투여된다. 추가 구현예에서, DNA 손상 제제는 젬시타빈이다.
본 명세서의 어떤 구현예에서, 상기 암은 결장직장 암 (Ras 돌연변이 포함), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 난소암, 간담도 암 (간세포 암, 담도암 및 담관암종 포함), 위암, 고환암, 및 두경부 편평상피 세포 암종으로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, CHK1 억제제는 DNA 손상 제제와 조합하여 투여된다. 추가 구현예에서, DNA 손상 제제는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 및 카보플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서의 어떤 구현예에서, 상기 암은 백혈병 (급성 골수 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성적 골수성 백혈병, 및 만성적 림프모양 백혈병 포함), 림프종 (외투 세포 림프종, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종 포함), 및 전립선암으로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, CHK1 억제제는 DNA 손상 제제와 조합하여 투여된다. 추가 구현예에서, DNA 손상 제제는 사이타라빈이다.
본 명세서의 또 하나의 구현예는 암 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 하나의 구현예에서, CHK1 및/또는 CHK2에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법은 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 효과적인 양을 그와 같은 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 암 예방 또는 치료 방법은 항-암 특성을 가지는 하나 이상의 추가의 화합물과 병용하여 또는 단독으로, 식 (I)의 화합물의 효과적인 양을 그와 같은 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.
CHK1 억제제는, 그와 같은 제제(들)가 CHK1 의존적 세포 주기 체크포인트를 유발하는 경우, 광범위한 항암제 (또는 DNA 손상 제제)의 활성을 강력하게 할 것으로 기대된다.
식 (I)의 화합물은 포유동물의 과증식성 질환의 치료를 위한 조성물에 사용될 수 있으며, 여기서, 상기 조성물은 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물, 안티센스 DNA 또는 RNA, 삽입작용 항생제, 성장 인자 억제제, 신호 전달 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 레티노이드 수용체 조절물질, 프로테아솜 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항-호르몬, 신생혈관형성 억제제, 항-안드로겐, 표적 항체, HMG-CoA 환원효소 억제제, 및 프레닐-단백질 전달효소 억제제로부터 선택되는 항종양제와 조합하여, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 효과적인 양을 포함한다.
식 (I)의 화합물은 또한 포유동물의 과증식성 장애의 치료 방법으로서, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물, 안티센스 DNA 또는 RNA, 삽입작용 항생제, 성장 인자 억제제, 신호 전달 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 레티노이드 수용체 조절물질, 프로테아솜 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항-호르몬, 신생혈관형성 억제제, 항-안드로겐, 표적 항체, HMG-CoA 환원효소 억제제, 및 프레닐-단백질 전달효소 억제제로부터 선택되는 항종양제와 조합하여, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 효과적인 양을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법에서 사용될 수 있다.
또 하나의 구현예는 요법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 구현예에서, 상기 용법은 또한 DNA 손상 제제의 사용을 포함한다.
또 하나의 구현예는 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 구현예에서, 상기 과증식성 질환은 상기 확인된 병태를 포함하는 암이다. 추가 구현예에서, 상기 용법은 또한 DNA 손상 제제의 사용을 포함한다.
식 (I)의 화합물은, 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하기 위한 약제학적 조성물로서, 일정량의 화학치료제와 조합하여, 일정량의 식 (I)의 화합물, 또는 입체이성질체 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에서 사용될 수 있으며, 여기서, 상기 양의 상기 화합물, 입체이성질체 또는 염 및 화학치료제는 함께 비정상 세포 성장의 억제에 효과적이다. 많은 화학치료제는 당해 기술에 공지되어 있다. 특정의 구현예에서, 상기 화학치료제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물, 안티센스 DNA 또는 RNA, 삽입작용 항생제, 성장 인자 억제제, 신호 전달 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 레티노이드 수용체 조절물질, 프로테아솜 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항-호르몬, 신생혈관형성 억제제, 항-안드로겐, 표적 항체, HMG-CoA 환원효소 억제제, 및/또는 프레닐-단백질 전달효소 억제제로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물은 포유동물에서 비정상 세포 성장의 억제 또는 과증식성 장애의 치료 방법에 사용될 수 있으며, 여기서, 본 방법은 방사선 요법과 조합하여, 일정량의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함하고, 방사선 요법과 조합한, 상기 양의 상기 화합물 또는 염은 포유동물에서, 비정상 세포 성장의 억제 또는 과증식성 장애의 치료에 효과적이다. 방사성 요법의 투여 기술은 당해 기술에 공지되어 있으며, 이들 기술은 본 명세서에 기재된 병용 요법에서 사용될 수 있다. 이러한 병용 요법에서의 식 (I)의 화합물의 투여는 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 비정상 세포를, 그와 같은 세포의 사멸 및/또는 성장 억제의 목적을 위한 방사선 치료에 더욱 민감하게 만들 수 있다. 따라서, 식 (I)의 화합물은, 포유동물의 비정상 세포를 방사선 치료에 민감하게 하는 방법으로서, 비정상 세포를 방사선 치료에 민감하게 하는 양의 식 (I)의 화합물 또는 입체이성질체 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 사용될 수 있다. 이러한 방법에 사용되는 상기 화합물, 입체이성질체 또는 염의 양은, 당해 분야의 숙련가에 공지된 방법에 의해 또는 본원에 기재된 바와 같은 그와 같은 화합물의 효과적인 양의 확인 방법에 따라, 결정될 수 있다.
또 하나의 구현예는 과증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 추가 구현예에서, 상기 과증식성 질환은 상기 확인된 병태를 포함하는 암일 수 있다. 추가 구현예에서, 상기 용법은 또한 DNA 손상 제제의 사용을 포함한다.
또 하나의 구현예는, 약제의 제조에 있어서, 상기 확인된 병태를 포함하는, 암 요법을 받는 환자의 치료에서, CHK1 및/또는 CHK2 억제제로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 구현예에서, 상기 용법은 또한 DNA 손상 제제의 사용을 포함한다.
또 하나의 구현예는 과증식성 질환의 치료에 있어서, 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 구현예에서, 상기 과증식성 질환은 상기 확인된 병태를 포함하는 암이다. 추가 구현예에서, 상기 용법은 또한 DNA 손상 제제의 사용을 포함한다.
또 하나의 구현예는, 약제의 제조에 있어서, 암 요법을 받는 환자의 치료에서, CHK1 및/또는 CHK2 억제제로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 구현예에서, 상기 용법은 또한 DNA 손상 제제의 사용을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 과증식성 질환의 치료에서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또 하나의 구현예에서, 암 치료에서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다
병용 요법
본 명세서에 기재된 식 (I)의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료용 기타 치료제와 병용하여 또는 단독으로 이용될 수 있다. 식 (I)의 화합물은, 상이한 작용 기전에 의해 작용하는 하나 이상의 추가의 약물, 예를 들면 항-염증성 화합물과 조합하여, 사용될 수 있다. 약제학적 조합 제형 또는 투여 레지멘의 제2 화합물은, 서로 부정적인 영향을 주지않는 방식으로, 식 (I)의 화합물에 대해 상보적 활성을 갖는다. 그와 같은 분자는, 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합되어 적당하게 존재한다. 상기 화합물은 일원화된 약제학적 조성물과 함께 또는 별도로 투여될 수 있으며, 별도 투여시, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 이루어질 수 있다. 그와 같은 순차적인 투여는 가까운 시간 간격으로 또는 떨어진 시간 간격으로 이루어질 수 있다.
실시예
본 발명의 설명을 위해, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 본 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니며, 단지 본 발명의 실시 방법을 제안하는 의미라는 것이 이해되어야 한다. 당해 분야의 숙련가는, 기재된 화학적 반응이, 본 발명의 범위 내로 간주되는 본 발명의 화합물의 대안적 제조 방법에 쉽게 적응될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
하기 기재된 실시예에서, 다르게 지적되지 않으면, 모든 온도는 섭씨 온도 (°C)로 제시된다. 시약은 상업적 공급자, 예컨대 Sigma-Aldrich Chemical Company로부터 구매하였으며, 다르게 지적되지 않으면, 추가 정제없이 사용되었다.
실시예 1: (R)-5-브로모-4-(3-아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조:
Figure 112016025775175-pct00016
단계 1: (R)-5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘:의 제조
기계적 교반기, 질소/진공 매니폴드, 열전쌍, 및 콘덴서가 구비된 불활성화된 10 L 재킷 반응기에, 2-메틸-2-부탄올 (3.30 L), 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (330 g, 1.00 당량), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트 (456 g, 2.00 당량), 및 N-메틸모폴린 (115 g, 1.00 당량)을 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 85 ℃에서 48 시간 동안 교반하고, 20 ℃로 냉각하였다. 그후, 상기 혼합물을 15 wt % 시트르산 수용액 (3.30 kg) 및 물 (3.30 kg)로 세정하였다. 대다수의 2-메틸-2-부탄올을 50 ℃ 진공 하에서 증류시켰다. 아세토니트릴을 부가하여, 상기 혼합물이 최초 용적으로 회복되도록 하였다. 총 10.3 kg의 아세토니트릴이 부가될때까지, 계속적 증류를 수행하였다. 물 (3.20 kg)을 55 ℃에서 대략 1 시간에 걸쳐, 상기 서스펜션에 서서히 충전하였다. 상기 슬러리를 4 시간에 걸쳐, 20 ℃로 냉각하였다. 수득한 고형물을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 및 물 (1.60 L)의 1:1 (v/v) 혼합물로 세정하였다. 상기 생성물을 70 ℃의 질소 하의 진공 오븐에서 건조하여, 황색 고형물로서, 358 g (69% 수율)의 (R)-5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 13.12 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.22 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 12.3, 2.8 Hz, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.34 (s, 9H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6): δ 154.8, 148.9, 148.2, 147.9, 130.6, 128.5, 113.8, 109.6, 77.6, 54.7, 48.9, 47.3, 30.0, 28.1 (3C), 24.2. HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ C17H23BrN5O4에 대한 계산치, 440.0928; 측정치, 440.0912.
단계 2 및 3: (R)-5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조:
불활성화된 1 L 압력 반응기에, (R)-5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (75.0 g, 1.00 당량), 1% Pt + 2% V/C (11.3 g, 15 wt %), N-메틸모폴린 (29.3 g, 1.70 당량), 및 2-MeTHF (750 mL)를 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서, 최소 2 시간 동안, 5 bar의 수소에서 교반하였다. 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (26.7 g, 1.50 당량)를 15 ℃에서, 10 분에 걸쳐 상기 반응기로 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 케이크를 2-MeTHF (150 mL)로 세정하였다. 상기 여과물을 15 wt % 수성 염화암모늄 용액 (450 mL) 및 물 (450 mL)로 세정한 다음, 진공에서, 최초 용적의 1/3으로 증류시켰다. 톨루엔을 부가하여, 상기 용액을 최초 용적으로 회복되도록 하였다. 2-MeTHF가 2 wt % 이하가 될때까지, 톨루엔을 부가하면서, 55 ℃에서, 계속적 진공 증류를 수행하였다. 수득한 고형물을 여과로 단리하고, 톨루엔으로 세정한 후, 40 ℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하여, 황백색 고형물로서, 69.8 g (69% 수정된 수율)의 (R)-5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1:1 톨루엔 용매화물)을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, THF-d 8, 4 ℃): δ 10.76 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 5H), 6.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.44 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, THF-d 8, 4 ℃): δ 170.0, 155.8, 149.0, 147.8, 147.6, 138.4, 129.6 (2C), 128.9 (2C), 126.0, 116.6, 115.6, 111.9, 108.8, 78.5, 55.8, 50.2, 49.1, 31.8, 28.6 (3C), 26.3, 21.5, 15.8, 7.70, 7.56. HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ C21H29BrN5O3에 대한 계산치, 478.1448; 측정치, 478.1431.
단계 4: (R)-5-브로모-4-(3-아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조:
기계적 교반기, 질소/진공 매니폴드, 열전쌍 및 콘덴서가 구비된 불활성화된 1 L 재킷 반응기에, (R)-5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1:1 톨루엔 용매화물) (30.0 g, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란 (180 mL, 6.00 mL/g), 그 다음 4.5 M 황산 (36.1 mL, 3.00 당량)을 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ± 5 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 20 ℃로 냉각하였다. 수성 피페라진 용액 (42.4 g, 190 mL의 물에 용해됨)을 25 ℃에서 서서히 부가한 다음, 15.0 mL의 포화 염수를 부가하였다. 상기 수성 최저 층을 제거하였다. 수득한 용액을 20 ℃에서 5 분 동안 교반하였다. 물 (22.0 mL)을 부가하였다. 총 260 mL의 에탄올이 부가될때까지, 증류 속도에 맞추어, 에탄올 공급 속도를 조정하여, 50 ℃에서, 계속적 증류를 수행하였다. 1 시간에 걸쳐, 50 ℃에서 물 (340 mL)을 부가하였다. 수득한 고형물을 여과로 단리하고, 물 (2 × 60 mL) 중 20% 에탄올로 세정한 후, 50 ℃의 진공 오븐에서, 밤새 건조하여, 밝은 황색 고형물로서, 16.4 g (78% 수정된 수율)의 (R)-5-브로모-4-(3-아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 제공하였다. (주석: 유리 염기 생성물의 양성자 (1H) 및 탄소-13 (13C) 스펙트럼은 그 폭이 매우 넓다. 따라서, 하기 제시된 스펙트럼은 비스-HCl 염으로 전환된 유리 염기의 것이다.) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.98 (br, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.44 (br, 3H), 8.25 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.90 (펜타, J = 6.5 Hz, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 0.83 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ 172.9, 149.5, 145.9, 145.1, 121.9, 114.2, 113.1, 107.8, 53.8, 51.1, 47.5, 28.6, 24.37, 14.7, 7.55, 7.45. HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ C16H21BrN5O에 대한 계산치, 378.0924; 측정치, 378.0912.
실시예 2:
Figure 112016025775175-pct00017
대안적으로, 상기 화합물 (R)-5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, (R)-5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 단리 없이, 일관적 방법을 통해, 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트로부터 제조될 수 있다. 현존 절차에 대한 변화는 하기에서 제시된다: (R)-5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 용액을, 15 wt % 시트르산 수용액 (10.0 g/g) 및 물 (10.0 g/g)로 수성 세척 후, 2-메틸-2-부탄올 중에서, 직접적으로 수소화시켰다. 2-메틸-2-부탄올 중의 용액 농도를 HPLC 중량 분석에 의해 결정하였다.

Claims (23)

  1. 하기 식 (II)의 화합물을 하기 식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 식 (IV)의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는, 하기 식 (I)의 (R)-5-브로모-4-(3-아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조 방법:
    Figure 112019085951383-pct00029

    Figure 112019085951383-pct00030

    (상기 식에서, X는 할로겐임)
    Figure 112019085951383-pct00031

    (상기 식에서, R은 아미노 보호 그룹임)
    Figure 112019085951383-pct00032
  2. 제1항에 있어서, X가 I, Cl, F 또는 Br인 방법.
  3. 제2항에 있어서, X가 Cl 또는 Br인 방법.
  4. 제3항에 있어서, X가 Cl인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 유기 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 유기 용매가 알코올, 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 설폴란, 아세토니트릴, 및 프로피오니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 알코올이 2-메틸-2-부탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-2-프로판올, 1-프로판올 및 2-프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 알코올이 2-메틸-2-부탄올인 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 N-메틸모폴린, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA), 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA), 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 및 인산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기를 사용하여 수행되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 염기가 N-메틸모폴린인 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노 보호 그룹이 트리페닐메틸 (트리틸), tert-부틸옥시카보닐 (Boc), 카복시벤질 (Cbz), 트리플루오로아세틸, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 식 (IV)의 화합물에 대해 니트로 환원을 적용하여 하기 식 (V)의 화합물을 얻는 단계
    를 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112019085951383-pct00033

    (상기 식에서, R은 아미노 보호 그룹임)
    Figure 112019085951383-pct00034
    .
  13. 제12항에 있어서, 니트로 환원 단계가 환원제로서 수소, 설파이드, 또는 보란을 이용하여 수행되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 니트로 환원 단계가 백금 또는 라니(Raney) 니켈 촉매를 이용하여 수행되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 촉매가 바나듐, 철 및 구리로 이루어진 군으로부터 선택되는 조절제와 함께 사용되는 것인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 니트로 환원 단계가 N-메틸모폴린, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA), 및 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기를 이용하여 수행되는 것인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 니트로 환원 단계가 2-메틸-2-부탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-2-프로판올, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메틸테트라하이드로푸란, 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택되는 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
  18. 제12항에 있어서,
    하기 식 (V)의 화합물을 하기 식 (VI)의 화합물과 반응시켜 하기 식 (VII)의 화합물을 얻는 단계
    를 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112019085951383-pct00035

    Figure 112019085951383-pct00036

    (상기 식에서,
    R1는 염소, 불소, 브롬, 및 OR2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 사이클로프로필카보닐, 이소부틸카보닐, 이소프로필카보닐, 에틸카보닐, 메틸카보닐, 2-피리딜, 및 N-숙신이미달로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    Figure 112019085951383-pct00037
    .
  19. 제18항에 있어서,
    하기 식 (VII)의 화합물의 보호 그룹 R을 제거하여 하기 식 (I)의 (R)-5-브로모-4-(3-(아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 얻는 단계
    를 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112019085951383-pct00038

    Figure 112019085951383-pct00039
  20. 제19항에 있어서, 아미노 보호 그룹 R이 tert-부틸옥시카보닐 (Boc)인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 아미노 보호 그룹 R의 제거가 황산, 염산, 또는 트리플루오로아세트산을 이용하여 산성 조건 하에서 수행되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    식 (I)의 (R)-5-브로모-4-(3-(아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 황산, 염산, 또는 트리플루오로아세트산 염을 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 인산칼륨, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA), 및 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기로 처리하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  23. 삭제
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