KR102257916B1 - 드롭 디스펜서를 포함하는 키트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 점적식으로 안과용 조성물을 국소 투여하기 위한, 바람직하게는 부분불소화된 알칸(SFA)을 포함하는 안과용 조성물의 국소 투여를 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 안 질환 또는 안 장애 또는 이와 관련된 증상 또는 병태의 예방 또는 치료에 있어서의 상기 방법의 용도에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 본 발명은 이러한 방법에서 사용하기 위한 액체 조성물로 적어도 부분적으로 충전된 드롭 디스펜서 및 상기 드롭 디스펜서를 사용하기 위한 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
Description
본 발명은 점적 방식으로의 안과용 조성물의 국소 투여, 바람직하게는 부분불소화된 알칸(SFA)을 포함하는 안과용 조성물의 국소 투여를 위한 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 안 질환 또는 안 장애 또는 이와 관련된 임의의 증상 또는 병태의 예방 또는 치료에 있어서의 상기 방법의 용도에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 본 발명은 드롭 디스펜서(drop dispenser)의 특정 설계 및 이러한 방법에서 사용하기 위한 액체 조성물로 적어도 부분적으로 충전된 드롭 디스펜서 및 상기 드롭 디스펜서의 사용을 위한 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
부분불소화된 알칸(semifluorinated alkane, SFA)은 하나 이상의 비-불소화된 탄화수소 세그먼트 및 하나 이상의 과불소화된 탄화수소 세그먼트로 구성된 선형 또는 분지형 화합물이다. 부분-불소화 알칸은 다양한 응용분야, 예를 들면 상업적으로 망막의 전개(unfolding) 및 재적용(reapplying), 유리체 대체물에 대한 장기 탐폰삽입(tamponade)을 위해(문헌[H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Vol. 10(3), pp. 189-197, 2000]), 및 유리체-망막 수술 이후에 잔류하는 실리콘 오일에 대한 세정(wash-out) 용액으로서 상업적으로 사용되고 있다.
WO2011/073134는 임의로 에탄올과 같은 조용매의 존재 하의 화학식 CF3(CF2)n(CH2)mCH3의 부분불소화된 알칸 중의 사이클로스포린의 용액을 개시하고 있으며, 여기서 부분불소화된 알칸은 건성 각결막염의 국소 치료를 위한 사이클로스포린용 액체 약물 전달 비히클로서 작용한다.
WO2014/041055는 화학식 CF3(CF2)n(CH2)mCH3의 부분불소화된 알칸의 혼합물을 기재하고 있다. 이러한 혼합물은 눈물막 대체물로서 또는 안구 건조증 및/또는 마이봄샘 기능 장애를 가진 환자의 치료를 위해 안과용으로 적용가능한 것으로 기재되어 있다.
눈에 주입되는 약물의 체적은 특히 중요하며, 이는 약물 반응 변형의 원인 중 하나이기 때문인 것으로 알려져 있다(문헌[German E.J. et.al, Eye 1999, 93-100]).
종래의 점안액은 보통 수계 조성물이다. 이러한 수계 점안액을 눈에 투여하는 경우, 환자는 보통 안과용 조성물을 담고 있는 (눈-)드로퍼 버틀(dropper bottle)을 반전시키는고, 하나 이상의 액적이 (눈-)드로퍼 버틀로부터 배출되도록 가요성 버틀에 가압력을 가한다. 이는 보통 반전된 눈 드로퍼 버틀을 간단하게 압출시켜 하나 이상의 액적의 배출을 일으킴으로써 실시된다(상술된 방법은 본 문헌 전반에서 "가압법(pressure method)"으로 지칭된다).
수계 안과용 조성물로부터 알려진 상기 종래의 투여 방법(가압법)은 SFA를 포함하는 안과용 조성물을 투여하기 위해 적합하지 않거나 또는 신뢰성 면에서 적합하지 않고, 이는 SFA-함유 방울이 다소 비제어된 방식으로 점안기로부터 배출될 수 있기 때문이다. 이론에 구애됨 없이, 이는 양친매성 SFA의 특정 표면 특성의 상호작용, 즉, 높은 분산력, 높은 밀도 및/또는 낮은 표면 장력의 상호작용에 기인한다.
게다가, 또한 병에 가압력을 가하지 않고 (눈-)드로퍼 버틀을 반전시키는 것에 의존하는 투여 방법(상술한 방법은 본 문헌 전반에서 "반전법(inversion method)"으로 지칭됨)은 SFA를 포함하는 안과용 조성물을 투여하기에 적합하지 않거나 또는 신뢰성 면에서 적합하지 않고, 이는 FA-함유 방울이 상기 반전법을 이용하여 매우 비제어된 방식으로 점안기로부터 배출되기 때문이다. 마찬가지로, 이는 양친매성 SFA의 특정 표면 특성의 상호작용, 즉, 높은 분산력, 높은 밀도 및/또는 낮은 표면 장력의 상호작용에 기인한다.
따라서, 본 발명의 목적은 제어된 투여를 위한, 바람직하게는 드롭-바이-드롭(drop-by-drop) 방식으로 눈에 부분불소화된 알칸(SFA)을 포함하는 조성물의 제어된 국소 투여를 위한 신뢰성 있는 방법을 확립하는 것이다.
발명의 요약
제1 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 액체 조성물(2)의 점적 국소 투여를 위한 방법에 관한 것이다:
a) - 주위 압력에서 내부 공간의 나머지를 충전하는 기체상(3) 및 액체 조성물(2)로 부분적으로 충전된 내부 공간(interior volume)을 갖는 컨테이너부(1B)로서, 이동형 섹션(1C) 및 임의로 실질적 고정형 섹션을 갖는 컨테이너부(1B), 및
- 컨테이너부(1B)의 내부 공간과 물리적으로 연결되고 유체 연통되며, 컨테이너부(1B)의 내부 공간을 외부환경으로 연결하는 유출 채널(5)을 포함하는 드로퍼부(1A)를 포함하는 드롭 디스펜서(1)를 제공하는 단계;
b) 유출 채널(5)이 액체 조성물(2)과 접촉하지 않게 직립 위치로 드롭 디스펜서(1)를 유지하면서 드롭 디스펜서(1)의 컨테이너부(1B)의 이동형 섹션(1C)에 제1 힘을 가하고, 이에 의해 컨테이너부(1B)의 내부 공간을 감소시키고, 내부 공간의 기체상(3)을 적어도 부분적으로 드롭 디스펜서(1)의 밖으로 외부환경으로 밀어내는 단계;
c) 액체 조성물(2)이 유출 채널(5)과 접촉되는 반전된 위치로 드롭 디스펜서(1)를 반전시키는 단계;
d) 적어도 부분적으로 컨테이너부(1B)의 이동형 섹션(1C)으로부터 상기 제1 힘을 해제하고, 이에 의해 컨테이너부(1B)의 내부의 압력을 주위 압력보다 낮게 감소시키는 단계; 및
e) 액체 조성물(2)이 유출 채널(5)과 접촉되는 반전된 위치로 드롭 디스펜서를 여전히 유지하면서 컨테이너부(1B)의 이동형 섹션(1C)에 제2 힘을 가하고, 이에 의해 컨테이너부(1B)의 내부 공간 내의 압력을 주위 압력보다 높게 상승시키고, 드롭 디스펜서(1)의 드로퍼부(1A)으로부터 액체 조성물(2)을 점적식으로 배출시키는 단계.
제2 양태에서, 본 발명은 안 질환 또는 안 장애 또는 이와 관련된 임의의 증상 또는 병태를 예방 또는 치료하기 위한 본 발명의 제1 양태에 따른 방법의 용도에 관한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태에 따른 방법에 따른 액체 안과용 조성물의 점적식으로의 투여를 포함하는, 안 질환 또는 안 장애 또는 이와 관련된 임의의 증상 또는 병태의 치료 방법에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 드롭 디스펜서(1)에 관한 것이다:
- 주위 압력에서 내부 공간의 나머지를 충전하는 기체상(3) 및 액체 조성물(2)로 부분적으로 충전된 내부 공간을 갖는 컨테이너부(1B)로서, 이동형 섹션(1C) 및 임의로 실질적 고정형 섹션을 갖는 컨테이너부(1B), 및
- 컨테이너부(1B)의 내부 공간과 물리적으로 연결되고 유체 연통되며, 유출 채널(5)을 포함하며, 컨테이너부(1B)의 내부 공간을 외부환경으로 연결하는 드로퍼부(1A)으로서, 유출 채널(5)이 0.09 내지 0.19 mm의 범위의 내부 직경을 갖는 드로퍼부(1A).
제5 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 키트에 관한 것이다:
- 본 발명의 제1 양태에 따른 방법에서 사용하기 위한 액체 조성물(2) 및 기체상(3)으로 적어도 부분적으로 충전된 드롭 디스펜서(1), 및
- 본 발명의 제1 양태에 따른 방법에서의 드롭 디스펜서(1)의 사용을 위한 지침서.
놀랍게도, 부분불소화된 알칸을 포함하는 조성물의 방울 또는 액적의 눈으로의 투여는 바람직하게는 (눈-)드로퍼 버틀에서 하방압력(underpressure)을 사용하여 수행되는 것을 밝혀내었다. 드로퍼 버틀의 내부 공간에서 하방압력을 생성시킴으로써, 드로퍼 버틀 내에 함유된 부분불소화된 알칸을 포함하는 상기 조성물의 비제어된 배출이 효과적으로 방지되고, 점적식으로의 상기 조성물의 신뢰성 있는 투여가 보장된다. 이는 약학적 활성 성분을 포함하는 조성물뿐만 아니라 약학적 활성 성분을 가지지 않는 조성물을 포함하는 SFA를 포함하는 조성물의 눈으로의 재현가능한 투여에 대해 허용된다. 신뢰성 있는 투여는 특별하게는 부분불소화된 알칸을 포함하는 치료적 조성물의 투여에 대해 중요하며, 이는 상응하는 방울 체적(대략 5 내지 15μl의 범위, 다수의 경우에서 8 내지 15μl의 범위)이 (수성 점안액과 비교하여) 매우 작으며, 이에 과투여되거나 또는 용량 변화가 이루어지는 경향이 높기 때문이다.
게다가, 본 발명자는 드로퍼 버틀에서 하방압력을 이용하는 본 발명의 방법이 SFA를 포함하는 조성물에 대해 작용할 뿐만 아니라 종래의 수계 안과용 조성물에 대해서도 작용될 수 있음을 밝혀내었다. 이에 따라, 본 발명의 발명자는 놀랍게도 물-무함유(예를 들면, SFA-기반) 또는 수계 조성물을 포함하는 안과용 조성물에 대한 일반적인 투여 방법을 밝혀내었다. 본 발명의 제1 양태의 방법(상기 방법은 또한 본 문헌 전반에서 "하방압력법"으로 지칭됨)을 사용함으로써 안과용 조성물이 고도로 제어된 방식으로 눈에 투여될 수 있고, 이는 눈으로의 정의된 용량의 상기 안과용 조성물의 신뢰성 있고 재현가능한 투여를 보장한다.
심지어 게다가, 본 발명자들은 하방압력을 이용하는 본 발명의 제1 양태에 따른 방법이 주위 온도 미만에서, 즉, 특히 SFA-기반 조성물의 경우에서 압력 방법뿐만 아니라 반전 방법을 사용하는 경우에 문제가 되는 주위 온도 미만에서 저장된 안과용 조성물(예를 들면, 냉장된 조성물)을 사용하여 신뢰성 있게 작용한다. 본 발명을 이용하여 상기 조성물은 사용하기 전에 조성물을 주위 온도로 평형화할 필요 없이 직접적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 제1 양태에 따른 방법(하방압력법)은 또한 헤드스페이스의 체적(액체(안과용) 조성물 이외에 드로퍼 버틀의 내부 공간의 나머지를 충전하는 기체 체적)과 무관하게 작용한다. 조성물의 계속적인 사용 과정에서, 액체 안과용 조성물의 체적이 감소함에 따라 헤드스페이스의 체적은 연속적으로 증가한다. 이러한 증가되는 헤드스페이스 체적은 특히 SFA-기반 조성물을 이용하는 경우에 -이는 본 발명에 따른 하방압력법이 이용되는 경우가 아님- 압력 방법 또는 반전 방법을 이용하는 안과용 조성물의 신뢰성 있는 투여를 방해한다.
도 1(A): 직립 위치로의 드롭 디스펜서(드로퍼 버틀)의 개략도
도 1(B): 드로퍼부(1A)의 개략도
도 2(A): 직립 위치로의 드롭 디스펜서(1)의 약간 상이한 구조의 개략도
도 2(B): 드로퍼부(1A)의 개략도
도 3(A): 반전된(하방향) 위치로의 드롭 디스펜서(드로퍼 버틀)의 개략도
도 3(B): 반전된(하방향) 위치로의 드롭 디스펜서(드로퍼 버틀)의 개략도
도 4: 본 발명의 투여 방법(하방압력법)의 개략도
도 5: 본 발명의 방법의 구현예의 개략도
도 6: 대안적인 반전된 위치의 드롭 디스펜서(1)의 개략도
도 7: 컨테이너부(버틀부)(1B) 및 드로퍼부(1A)를 포함하는 드롭 디스펜서(드로퍼 버틀)의 개략도
도 8: 드롭 디스펜서(드로퍼 버틀)의 드로퍼부(1A)의 개략도
도 1(B): 드로퍼부(1A)의 개략도
도 2(A): 직립 위치로의 드롭 디스펜서(1)의 약간 상이한 구조의 개략도
도 2(B): 드로퍼부(1A)의 개략도
도 3(A): 반전된(하방향) 위치로의 드롭 디스펜서(드로퍼 버틀)의 개략도
도 3(B): 반전된(하방향) 위치로의 드롭 디스펜서(드로퍼 버틀)의 개략도
도 4: 본 발명의 투여 방법(하방압력법)의 개략도
도 5: 본 발명의 방법의 구현예의 개략도
도 6: 대안적인 반전된 위치의 드롭 디스펜서(1)의 개략도
도 7: 컨테이너부(버틀부)(1B) 및 드로퍼부(1A)를 포함하는 드롭 디스펜서(드로퍼 버틀)의 개략도
도 8: 드롭 디스펜서(드로퍼 버틀)의 드로퍼부(1A)의 개략도
본원에 사용되는 용어 "~로 이루어지다", 및 "~로 이루어지는"은 언급된 성분만이 존재하는 것을 의미하는 소위 폐쇄형 표현이다. 본원에 사용되는 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 하나 이상의 추가의 성분이 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있는 것을 의미하는 소위 개방형 표현이다.
용어 "활성 약학적 성분"(또한 본 문헌 전반에서 "API"로도 지칭됨)은 병태, 장애 또는 질환의 예방, 진단, 안정화, 치료, 또는 -일반적으로 말하자면- 관리에서 유용한 임의의 유형의 약학적 활성 화합물 또는 유도체를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 원하는 약학적 효과를 생성하는데 유용한 용량, 농도 또는 강도를 지칭한다.
본 발명의 제1 양태에 따라 하기에 보다 상세하게 기재될 단계 a) 내지 e)를 포함하는 액체 조성물(2)의 점적 국소 투여를 위한 방법을 제공한다.
본원에 사용되는 용어 "점적(dropwise)"은 본 발명의 액체, 보다 구체적으로 액체 조성물이 드롭-바이-드롭 방식(drop-by-drop fashion)으로 제공되는 것을 의미하며, 이는 이의 크기 또는 체적과 무관하게 하나의 별개의 방울이 따로 따로 제공되거나 또는 투여되고 및/또는 바람직하게는 액체 조성물의 복수개의 방울 또는 액적이 연이은 방식으로 하나씩 제공되는 것을 의미한다.
게다가, 본 발명에 따라, 액체 조성물의 점적 투여는 국소적으로 수행되며, 이는 인간 또는 동물 신체 또는 이의 임의의 부분의 표면, 예를 들면 피부 또는 다른 외부 경계에 대한 것을 의미한다. 바람직하게는, 액체 조성물은 눈 표면 또는 눈 조직에 대해 국소적으로 투여된다.
본 발명에 따른 용어 "액체 조성물"은 임의의 물-함유 또는 물-무함유 액체, 용액, 에멀젼 또는 분산액, 바람직하게는 액체 용액을 의미하며, 이는 인간 또는 동물 신체에 적용될 수 있으며, 임의로 상기 정의된 하나 이상의 활성 약학적 성분(API) 또는 추가의 화합물 예컨대 부형제를 함유할 수 있고, 임의로 상기 정의된 하나 이상의 활성 약학적 성분(API) 또는 추가의 화합물 예컨대 부형제, 예컨대 유기 용매, 지질, 오일, 친유성 비타민, 윤활제, 점도제, 산, 염기, 항산화제, 안정제, 상승제, 착색제, 증점제, - 그리고 특별한 경우에 필요에 따라 - 보존제 또는 계면활성제 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
잠재적으로 유용한 유기 용매는 비제한적으로 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알코올, 펜틸렌 글리콜, 유동 파라핀, 트리글리세라이드 오일 및 하이드로플루오로카본을 포함한다.
잠재적으로 유용한 지질 또는 유성 부형제는 비제한적으로 트리글리세라이드 오일(예를 들어, 대두유, 올리브유, 참께 오일, 면실유, 피마자유, 스위트 아몬드유), 광유(예를 들어, 바셀린 및 유동 파라핀), 중간 사슬 트리글리세라이드(MCT), 유성 지방산, 이소프로필 미리스테이트, 유성 지방 알코올, 소르비톨 및 지방산의 에스테르, 유성 수크로오스 에스테르, 유성 콜레스테롤 에스테르, 유성 왁스 에스테르, 글리세로인지질, 스핑고지질, 또는 눈에 생리학적으로 허용가능한 임의의 유성 물질을 포함한다.
잠재적으로 유용한 항산화제는 비제한적으로 비타민 E 또는 비타민 E 유도체, 아스코르브산, 설파이트, 수소 설파이트, 갈산 에스테르, 부틸 하이드록시아니솔(BHA), 부틸 하이드록시톨루엔(BHT) 또는 아세틸시스테인을 포함한다.
본 발명의 제1 양태에 따른 투여 방법의 단계 a)에 따라, 드롭 디스펜서(1)가 제공된다. 본원에 사용되는 "드롭 디스펜서"는 휴대용 사용을 위한 임의의 적합한 종류의 컨테이너, 디스펜서, 살포기 또는 병일 수 있고, 이는 액체 조성물의 적어도 단일 용량, 바람직하게는 다중 용량을 보유할 수 있으며, 단일 조각 또는 복수개의 조각 또는 부품으로 설계될 수 있고, 전형적으로 (특히 가요성 물질과 조합하여 사용되는 경우에) 유리와 같이 강성일 수 있거나 또는 바람직하게는, 예를 들면 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌과 같이 가요성일 수 있는, 투여되는 액체 조성물에 대해 본질적으로 불활성인 물질로 제조될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 드롭 디스펜서(1)의 컨테이너부(1B)는 적어도 부분적으로 가요성 중합체, 바람직하게는 가요성 열가소성 중합체로 제조된다.
본 발명의 단계 a)에 제공되는 드롭 디스펜서는 컨테이너부(1B) 및 드로퍼부(1A)를 포함한다. "컨테이너부"는 드롭 디스펜서의 부분이며, 이는 단일 용량의 양으로, 그러나 바람직하게는 다중 용량 또는 방울의 양으로, 전형적으로 0.1 내지 15ml의 양으로, 보다 전형적으로 0.1 내지 10ml의 양으로, 심지어 보다 전형적으로 0.1 내지 5ml의 양으로 점적식으로 투여되는 액체 조성물을 보유한다. 컨테이너부는 투여되는 액체 조성물로 적어도 부분적으로 충전된 내부 영역 또는 공간을 보유한다. 또한, 컨테이너부(1B)는 액체 조성물(2)로 충전되지 않는 내부 공간의 나머지를 충전하는 기체상(3)을 보유한다. 기체상은 전형적으로 공기 또는 보호 가스 또는 공기와 보호 가스의 혼합물 또는 상이한 보호 가스와 액체 조성물(2)의 증발된 부분 또는 미량의 성분의 혼합물로 이루어진다. 본 발명의 단계 a)에 따라, 기체상(3)뿐만 아니라 액체 조성물(2)은 주위 온도로 유지되며, 이는 이것이 적어도 컨테이너가 개방된 이후에 주위 대기압과 동일한 압력 하에 존재하는 것을 의미한다.
단계 a)에 따른 드롭 디스펜서의 컨테이너부(1B)는 이동형 섹션(1C) 및 임의로 실질적 고정형 섹션을 가진다. 본원에 사용되는 "이동형 섹션"은 적용되는 외력에 의해, 예를 들면, 컨테이너부(1B)의 물리적 무결성에 영향을 미치지 않고 배치된 위치로 이의 본래 위치 밖으로 가압되거나, 밀려지거나, 이동되거나, 기울어지거나 또는 굽혀짐으로써 드롭 디스펜서의 고정된 부분에 대해, 예를 들면, 드롭 디스펜서의 드로퍼 부분에 대해 이의 본래 위치 밖으로 이동되는 컨테이너부(1B)의 임의의 일부 또는 부분일 수 있다. 바람직하게는, 컨테이너부(1B)의 이동형 섹션(1C)의 이동은 컨테이너부의 변형, 바람직하게는 가역적 변형을 포함하며, 이에서 컨테이너부의 내부 공간은 감소된다. 임의로, 컨테이너부(1B)는 또한 외력이 적용되는 경우에 이동형 섹션과 함께 배치되지 않거나 또는 실질적으로 배치되지 않는 고정형 또는 실질적 고정형 섹션을 포함할 수 있다. 고정형 섹션은 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있고, 이동형 섹션에 연결되는 별개의 부분일 수 있거나 또는 드롭 디스펜서의 고정된 부분에 대해 이동될 수 있는 이동형 섹션의 일부일 수 있다.
본 발명의 단계 a)에 제공되는 드롭 디스펜서는 또한 드로퍼부(1A)를 가진다. "드로퍼부"는 액체 조성물(2)이 컨테이너부(1B)으로부터 배출되고, 이후 투여되는 드롭 디스펜서의 일부이다. 이는 컨테이너부(1B)에 물리적으로 연결되고, 투여되는 액체 조성물(2)이 배출되는 유출 채널(5)을 통해 외부환경에 컨테이너부(1B)의 내부 공간을 연결한다. 유출 채널은 유출 채널을 추가로 컨테이너부(1B)의 내부 공간으로 신장시키는 드롭 브레이크 채널(drop brake channel)(6)을 임의로 포함할 수 있다.
본 발명의 투여 방법의 단계 b)에 따라, 제1 힘은 드롭 디스펜서가 직립 위치로 유지되면서 드롭 디스펜서(1)의 컨테이너부(1B)의 이동형 섹션(1C)에 가해진다. 용어 "직립 위치"는 드롭 디스펜서가 유출 채널(5) 또는 임의의 드롭 브레이크 채널(6)이 컨테이너부에 보유되는 액체 조성물(2)과 접촉되지 않도록 배향되는 것을 의미한다. 이는 보통 유출 채널을 포함하는 드로퍼부가 직립하게 배향되고, 중력의 힘에 의해 액체 조성물이 최하위부, 즉, 드롭 디스펜서의 바닥 단부에 보유되는 경우이다. 이러한 배향에서, 유출 채널은 단지 기체상(3)과 접촉되고, 액체 조성물(2)과 접촉되지 않는다. 따라서, 용어 "직립 위치"는 또한 완전하게 수직하지 않은 드롭 디스펜서의 배향을 포괄한다. 이는 또한 액체 조성물이 유출 채널(5) 또는 임의의 드롭 브레이크 채널(6)과 접촉되지 않는 한, 드롭 디스펜서(1)의 수직축과 교차 참조 라인 사이에서 종종 대략 0°내지 45°의 경사각, 보다 종종 대략 0° 내지 30°의 경사각과 함께 최대 90°의 경사각의 디스펜서의 기울어진 배향을 포괄한다.
바람직하게는, 제1 힘은 컨테이너부(1B)의 이동형 섹션에 가해지는 가압력, 예를 들면 드롭 디스펜서의 사용자의 손가락에 의해 컨테이너부(1B)의 가요성 벽에 적용되는 가압력이다. 이에 의해, 드롭 디스펜서의 컨테이너부의 내부 공간은 감소되고, 기체상은 적어도 부분적으로 또는 완전하게, 바람직하게는 부분적으로 드롭 디스펜서(1)의 밖으로 외부환경으로 밀려진다.
본 발명의 방법의 단계 c)에 따라, 드롭 디스펜서는 이후 액체 조성물이 유출 채널(5)과 접촉되거나, 또는, 존재하는 경우, 임의의 드롭 브레이크 채널(6)과 접촉되는 반전된 위치로 반전시킨다. 본원에 사용되는 용어 "반전된 위치"는 드롭 디스펜서가 유출 채널(5) 또는 임의의 드롭 브레이크 채널(6)이 컨테이너부에 보유된 액체 조성물(2)과 접촉되도록 배향되는 것을 의미한다. 이는 보통 유출 채널을 포함하는 드로퍼부가 하방으로 배향되고, 액체 조성물이 중력에 의해 드롭 디스펜서의 최하위부 말단에 보유되는 경우이다. 이러한 배향에서, 유출 채널은 유일하게 액체 조성물(2)과 접촉되고, 기체상(3)과 접촉되지 않는다. 따라서, 용어 "반전된 위치"는 또한 완전하게 수직하지 않은 드롭 디스펜서(1)의 배향을 포괄한다. 이는 또한 액체 조성물이 드로퍼부의 유출 채널(5) 또는 임의의 드롭 브레이크 채널(6)과 접촉되는 한, 드롭 디스펜서(1)의 수직축과 교차 참조 라인 사이에서 종종 대략 0°내지 45°의 경사각, 보다 종종 대략 0° 내지 30°의 경사각과 함께 최대 90°의 경사각의 디스펜서의 기울어진 배향을 포괄한다.
본 발명의 방법의 단계 d)에 따라, 단계 b)에서 컨테이너부(1B)의 이동형 섹션(1C)에 가해지는 상기 제1 힘은 반전된 위치로 드롭 디스펜서를 여전히 유지하면서 적어도 부분적으로 해제된다. 이에 의해, 컨테이너부(1B)의 내부 공간은 확대되거나 또는 확대될 수 있고, 컨테이너부(1B) 내부의 압력은 적어도 일시적으로 주위 압력보다 낮게 감소된다(이는 또한 본 문헌에서 "하방압력"으로 명명됨). 이는 외부환경으로부터의 공기가 드로퍼부의 유출 채널(5)로 유입되게 하며, 임의의 액체 조성물(2)이 유출 채널(5)로부터 비의도적으로 또는 비제어적으로 누출되는 것을 방지한다.
본 발명의 방법의 단계 e)에 따라, 액체 조성물(2)이 유출 채널(5)과 접촉되어 있는 반전된 위치로 드롭 디스펜서를 여전히 유지하면서 제2 힘은 컨테이너부(1B)의 이동형 섹션(1C)에 가해진다. 바람직한 구현예에서, 제2 힘은 단계 b)에 따라 인가된 것과 동일한 종류의 힘이고, 바람직하게는 또한 드롭 디스펜서의 사용자의 손가락에 의해 컨테이너부(1B)의 가요성 벽에 적용되는 가압력이다. 드롭 디스펜서(1)의 이동형 부품(1C)에 대해 제2 힘을 가함으로써, 컨테이너부(1B)의 내부 공간 내부의 압력은 주위 압력보다 높게 적어도 일시적으로 상승하고, 액체 조성물(2)는 드롭 디스펜서(1)의 드로퍼부(1A)으로부터 점적식으로 배출된다.
추가의 구현예에서, 본 발명에 따른 투여 방법은 임의로 하기 추가의 단계를 포함한다:
f) 눈에의 조성물의 투여를 필요로 하는 대상체의 눈, 바람직하게는 눈꺼풀, 안구 낭(eye sac) 또는 안 조직에 조성물을 점적식으로 투여하는 단계.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 기재된 드롭 디스펜서(1)는 드로퍼부(1A) 및 컨테이너부(1B)을 갖는 드로퍼 버틀(1)이고, 상기 컨테이너부(1B)는 이동형 섹션(1C)을 포함한다.
본 발명의 이러한 바람직한 구현예와 연계하여 사용되는 용어 "드로퍼 버틀"(1)은 점안액 전달 시스템(점안기)로서 사용되고/사용될 수 있고, 그러나 또한 국소 투여에 이용가능한 신체의 다른 부분, 예컨대 눈, 피부, 코, 머리, 손가락 또는 다른 팔다리에 드롭-바이-드롭 방식으로 특정 조성물을 투여하는데 유용할 수 있는 의료 기기를 지칭한다. 드로퍼 버틀은 버틀부(bottle part)(1B) 및 드로퍼부(1A)를 포함할 수 있다(도 1-7 참조). 버틀부(1B)는 본 발명에 따라 드롭-바이-드롭 방식으로 배출되는 액체 안과용 조성물을 보유하기 위한 것이다.
본원에 사용되는 드로퍼 버틀의 용어 "버틀부"(1B)는 이의 내부 공간에 투여되는 액체(안과용) 조성물(2)을 보유하는 드로퍼 버틀(1)의 부분을 지칭한다. 액체(안과용) 조성물(2) 이외에 내부 공간의 나머지 부분은 기체상(3)으로 충전된다. 상기 기재된 바와 같이, 상기 기체상(3)은 공기 또는 다른 가스, 예컨대 불활성 가스(예를 들어, 아르곤, 질소)를 포함할 수 있다. 액체 조성물(2)의 체적이 반복된 사용/방울의 배출시에 감소되기 때문에, 기체상(3)의 체적이 이에 따라 증가되는 것이 이해된다.
본원에 사용된 "드로퍼부"(1A)는 액체(안과용) 조성물이 점적식으로, 즉 드롭-바이-드롭 방식으로 물리적으로 배출되는 드로퍼 버틀(1)의 부분을 지칭한다. 드로퍼부(1A)는 버틀부(1B) 상에 장착되거나 또는 장착될 수 있고, 이는 버틀부의 내부 공간을 외부환경에 연결한다. 외부환경에서의 내부 공간의 이러한 연결(유체 연통)은 이의 원위 말단에서의 도관 개구(4) 및 이의 근위 말단에서의 드로퍼 마우스(dropper mouth)(7)를 갖는 유출 채널(5)에 대한 임의의 드롭 브레이크 채널(6)(도 1 내지 7 참조)에 의해 순차적인 순서로(원위로부터 근위 단부까지) 이루어진다. 상기 유체 연통은 액체 안과용 조성물(2)뿐만 아니라 기체상(3) 모두가 드로퍼 버틀(1)로부터 외부 환경으로 배출되게 한다.
본 발명의 이러한 구현예의 드로퍼 버틀과 연결되는 본원에 사용되는 용어 "변형가능한 벽부(wall part)(1C)"은 드로퍼 버틀(1)의 버틀부(1B)의 벽부로 지칭되고, 이는 이에 대해 가해지는 가압력에 의해 변형되도록 제작된다. 벽부(1C)의 변형은 내부 공간이 압축되게 하며, 이는 기체상(3) 및/또는 액체(안과용) 조성물(2)이 내부 공간으로부터 외부환경으로의 배출을 야기하고, 뿐만 아니라 내부 공간으로의 기체상(예를 들어, 공기)의 흡입을 야기한다. 변형가능한 벽부는 바람직하게는 적어도 부분적으로 변형가능한 재료, 바람직하게는 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌과 같은 적어도 부분적으로 변형가능한 재료로 제작된다. 더 바람직하게는, 변형가능한 벽부는 바람직하게는 적어도 부분적으로 수동으로 변형가능한 플라스틱 재료로 제작된다. 바람직하게는, 변형가능한 벽부는 바람직하게는 0.4 내지 1.6 mm의 범위의 바람직한 두께, 바람직하게는 0.5 내지 1.0 mm의 범위의 두께, 보다 바람직하게는 0.6 내지 0.8 mm의 범위의 두께를 갖는 적어도 부분적으로 수동으로 변형가능한 플라스틱 재료로 제작된다.
본원에 사용되는 본 발명의 이러한 바람직한 구현예에 따른 드로퍼 버틀의 용어 "드로퍼 브레이크 채널"(6)은 유출 채널(5)의 도관 개구(4)로부터 버틀부의 내부 공간으로 연장되는 임의의 채널-유사 장치를 지칭한다. 존재하는 경우, 드로퍼 브레이크 채널(6)은 버틀부(1B)의 내부 공간 및 유출 채널(5)과 유체 연통된다. 드로퍼 브레이크 채널은 드로퍼 버틀(1)이 반전되는 경우에 안과용 조성물의 유동을 제한하거나 또는 감소시키기 위한 수단으로서 작용할 수 있다.
본원에 사용되는 드로퍼 버틀의 용어 "도관 개구(4)"는 유출 채널(5)의 가장 원위의 단부를 지칭한다. 도관 개구(4)는 바람직하게는 원형이고 및/또는 0.15 내지 1.2 mm의 범위의 바람직한 직경을 가지고, 바람직하게는 이의 직경은 0.18 내지 0.5 mm의 범위이고, 보다 바람직하게는 이의 직경은 0.2 내지 0.3 mm의 범위이다.
본 발명의 이러한 구현예와 관련하여 사용되는 용어 "유출 채널(5)"은 드로퍼 버틀(1)의 내부 공간을 외부환경에 연결하는 채널-유사 장치를 지칭하고, 이는 내부 공간과 외부환경 사이의 유체(또는 기체) 연통을 보장한다. 본원에서, 유출 채널(5)은 이의 원위 단부에서의 드로퍼 버틀의 내부 공간 내에 위치한 도관 개구(4)에 의해 그리고 드로퍼 버틀의 내부 공간의 외부에 위치한 이의 최근위 단부에서의 드로퍼 마우스(7)에 의해 획정된다. 투여시, 액체, 바람직하게는 액체 안과용 조성물은 유출 채널(5)을 통해 내부 공간으로부터 드로퍼 마우스(7)로 전달되고, 여기서 조성물은 드롭-바이-드롭 방식으로 배출된다. 유출 채널(5)은 바람직하게는 원형 채널이다. 바람직하게는, 유출 채널(5)은 이의 원위 단부(도관 개구(4))에서 그리고 이의 근위 단부(드로퍼 마우스(7))에서 상이한 직경을 가진다. 일 구현예에서, 원위 단부(도관 개구(4))에서의 직경은 근위 단부(드로퍼 마우스(7))에서의 직경보다 더 작다. 이러한 구현예에서, 유출 채널은 근위 드로퍼 마우스(7)로부터 원위 도관 개구(4)까지 좁아진다. 다른 추가의 구현예에서, 원위 단부(도관 개구(4))에서의 직경은 근위 단부(드로퍼 마우스(7))에서의 직경보다 더 크다.
이러한 구현예에서 사용되는 용어 "드로퍼 마우스"(7)는 유출 채널(5)의 최근위 단부로 지칭되며, 여기서 배출되는 방울이 형성된다. 드로퍼 마우스(7)의 직경은 바람직하게는 원형이고 및/또는 이의 직경은 바람직하게는 1 내지 5 mm의 범위이고, 바람직하게는 이의 직경은 2 내지 3 mm의 범위이고, 보다 바람직하게는 이의 직경은 2.0 내지 2.6 mm의 범위이고, 심지어 보다 바람직하게는 이의 직경은 약 2.0 내지 2.4 mm의 범위이다.
이러한 바람직한 구현예에서 사용되는 용어 "가압력"은 버틀부(1B)의 내부 공간이 압축되게 하는 변형가능한 벽부(1C)에 적용되는 힘을 지칭한다. 바람직하게는, 상기 힘은 변형가능한 벽부(1C)를 수동으로 가압에 의한 것이고, 예를 들어, 수동으로 압착시키는 것에 의한 것이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 투여 방법, 단계 (c)에 따른 반전된 위치로의 드롭 디스펜서(1)의 반전 및 단계 (d)에 따른 제1 힘의 해제는 적어도 부분적으로 동시에 수행된다. 이는 제1 힘, 바람직하게는 드롭 디스펜서의 이동형 부품(1C)에 대해 가해지는 제1 가압력의 해제는 단계 c)에 따라 드롭 디스펜서의 반전 과정에서 전체적으로 또는 부분적으로 수행될 수 있거나 또는 수행되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 그러나, 제1 힘의 해제는 액체 조성물과 유출 채널(5) 사이의 접촉이 이루어지기 이전에 시작되지 않는다. 본 발명에 따른 투여 방법에서 단계 c) 및 d)가 전체적으로 또는 부분적으로 동시에 수행되는지 여부와 무관하게, 단계 d)에서의 제1 힘의 해제시 공기는 유출 채널(5) 내부로 적어도 부분적으로 흡입되어 드로퍼 디스펜서(1)로부터의 액체 조성물(2)의 비제어된 배출을 방지하는 배리어를 형성하는 것이 유리하고 바람직하다. 따라서, 본 발명의 유리한 구현예에 따라, 컨테이너부(1B)의 내부 공간 내부에 발생된 감압은 여러 경우에서 드롭 디스펜서(1)로부터 액체 조성물(2)이 의도하지 않게, 비-점적식으로, 이에 따라 비-재현가능하게 배출되는 것을 방지한다.
본 발명의 제1 양태의 추가의 구현예에서, 상기 방법은 임의로 하기 단계를 더 포함한다:
g) 반전된 위치에서 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀을 각각 여전히 유지하면서 컨테이너 또는 버틀부(1B)의 이동형 부품(1C)으로부터의 제2 가압력을 해제하고, 이에 의해 액체 조성물(2)의 배출을 중지시키는 단계, 및
h) 반전된 위치에서 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀을 여전히 유지하면서 컨테이너 또는 버틀부(1B)의 이동형 또는 변형가능한 벽부(1C)에 대해 1회 이상의 추가의 가압력(들)을 임의로 가하고, 이에 의해 드로퍼부(1A)으로부터 추가의 액체 조성물(2)을 점적식으로 배출하고, 이후 컨테이너 또는 버틀부(1B)의 이동형 부품(1C)으로부터 1회 이상의 추가의 가압력(들)을 해제하는 단계.
본 발명의 방법에서 이용되는 액체 조성물은 물-함유 또는 대안적으로 물-무함유 조성물일 수 있다. 본 발명의 방법의 실시시 성공적으로 이용되는 조성물의 예는 표 2에 열거되어 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 점적식으로 투여되는 액체 조성물(2)은 안과용 조성물이고, 반면 본원에 사용되는 용어 "안과용"은 액체 조성물이 인간 또는 동물의 눈, 눈 표면 또는 눈 조직에 국소적으로 투여될 수 있음을 의미한다.
액체 조성물은 상기 기재된 안과적 투여와 호환되는 본 기술분야의 당업자에게 알려진 물, 용해된 염, 버퍼 용액 및 용매를 포함할 수 있다.
따라서, 매우 다양한 상업적으로 이용가능한, 수계 안과용 조성물, 예컨대, 예를 들면 Systane®, Arteleac®, Refresh(표 2 참조) 등은 본 발명의 방법에 따라 투여되는 액체 조성물(2)로서 적합하다.
추가로, 액체 조성물(2)은 1종 이상의 부형제, 예컨대 유기 조용매, 예컨대 글리세라이드 오일, 액상 왁스, 및 유동 파라핀 또는 광유로부터 선택되는 오일을 포함할 수 있거나, 또는 상기 액체 조성물은 고도의 생체적합성을 나타내는 유기 용매 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 에탄올을 포함할 수 있다.
투여되는 액체 조성물(2)은 용액 또는 현탁액 또는 에멀젼의 형태로 사용될 수 있다. 또한, 이는 일반적으로 상이한 온도, 예컨대 상이한 실온 또는 주위 온도에서 사용될 수 있다. 또한, 이는 예를 들면 냉장고 또는 냉동고에의 저장 이후에 냉각된 상태로 사용될 수 있다. 전형적으로, 투여되는 액체 조성물(2)은 대략 -15 내지 40℃, 보다 전형적으로 -10℃ 내지 37℃의 온도(액체의 온도, 반드시 주변 온도는 아님)에서 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 액체 조성물은 -7℃ 내지 30℃의 범위, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 범위의 온도를 가진다.
액체 조성물(2)은 임의로 하나 이상의 약학적 활성 성분(API) 예컨대 예를 들면 프로스타글란딘 유사체(예를 들어, 라타노프로스트, 우노프로스톤, 트라보프로스트, 바이마토프로스트, 타플루프로스트), β-차단제(예를 들어, 티몰롤, 브리모니딘), 탄산탈수효소 억제제(예를 들어, 아세타졸라미드, 도르졸라마이드, 메타졸아미드, 브린졸라마이드), 항히스타민제(예를 들어, 올로파타딘, 레보카바스틴), 코르티코스테로이드(예를 들어, 로테프레드놀, 프레드니솔론, 덱사메타손), 플루오로퀴놀론 항생제(예를 들어, 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 레보플록사신), 아미노글리코시드 항생제(예를 들어, 토브라마이신), 매크롤라이드 항생제(예를 들어, 아지트로마이신), VEGF-억제제(예를 들어, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트), 매크롤라이드 면역억제제(예를 들어, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스), NSAID(예를 들어, 브롬페낙, 네파페낙, 디클로페낙, 케토록락)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 국소적으로 투여되는 액체 조성물(2)은 부분불소화된 알칸 또는 2개 이상의 상이한 부분불소화된 알칸의 혼합물을 포함한다.
용어 "부분불소화된 알칸"(또한, 본 문헌 전반에서 "SFA"로도 지칭됨)은 하나 이상의 과불소화된 세그먼트(F-세그먼트) 및 하나 이상의 비-불소화된 탄화수소 세그먼트(H-세그먼트)로 이루어진 선형 또는 분지형 화합물로 지칭된다. 보다 바람직하게는, 부분불소화된 알칸은 하나의 과불소화된 세그먼트(F-세그먼트) 및 하나의 비-불소화된 탄화수소 세그먼트(H-세그먼트)으로 이루어진 선형 또는 분지형 화합물이다. 바람직하게는, 상기 부분불소화된 알칸은 4℃ 내지 40℃의 온도 범위 내에서 적어도 하나의 온도에서 액체 상태로 존재하는 화합물이며, 상기 SFA의 과불소화된 세그먼트 및/또는 탄화수소 세그먼트는 환형 탄화수소 세그먼트를 포함하거나 또는 이로 이루어지고, 또는 임의로 탄화수소 세그먼트 내에 상기 SFA는 불포화된 모이어티를 포함한다.
바람직하게는, 선형 또는 분지형 SFA의 F-세그먼트는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 또한, H-세그먼트는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 것이 바람직하다. F- 및 H-세그먼트는 그러나 서로 독립적으로 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 것이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 각각의 세그먼트는 서로 독립적으로 3 내지 10개의 범위로부터 선택되는 탄소 원자를 가진다.
선형 또는 분지형 SFA의 F-세그먼트는 4 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 및/또는 H-세그먼트는 4 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 것이 더 바람직하다. F- 및 H-세그먼트는 그러나 서로 독립적으로 4 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 것이 특히 더 바람직하다. 바람직하게는, 각각의 세그먼트는 서로 독립적으로 4 내지 10개의 범위로부터 선택되는 탄소 원자를 가진다.
임의로, 선형 또는 분지형 SFA는 -CH3, C2H5, C3H7 및 C4H9로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 알킬기를 포함하는 분지형 비-불소화된 탄화수소 세그먼트를 포함할 수 있고 및/또는 선형 또는 분지형 SFA는 -CF3, C2F5, C3F7 및 C4F9로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 과불소화된 알킬기를 포함하는 분지형 과불소화된 탄화수소 세그먼트를 포함할 수 있다.
선형 또는 분지형 SFA의 F-세그먼트 및 H-세그먼트의 탄소 원자의 비(상기 비는 F-세그먼트에서의 탄소 원자의 수를 H-세그먼트에서의 탄소 원자의 수로 나누어 얻음; 예를 들면, 상기 비는 1-퍼플루오로헥실옥탄(F6H8)에 대해 0.75임)는 0.5 이상이고, 더 바람직하게는 상기 비는 0.6 이상인 것이 더 바람직하다. F-세그먼트 및 H-세그먼트의 탄소 원자의 비는 0.6 내지 3.0의 범위이고, 더 바람직하게는 상기 비는 0.6 내지 1.0인 것이 더 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 부분불소화된 알칸은 하나 이상의 과불소화된 세그먼트(F-세그먼트) 및 하나 이상의 탄화수소 세그먼트(H-세그먼트)로 구성된 선형 화합물로 지칭된다. 보다 바람직하게는, 상기 부분불소화된 알칸은 하나의 과불소화된 세그먼트(F-세그먼트) 및 하나의 탄화수소 세그먼트(H-세그먼트)로 구성된 선형 화합물이다.
다른 명명법에 따라, 선형 부분불소화된 알칸은 FnHm으로 지칭될 수 있고, 여기서 F는 과불소화된 탄화수소 세그먼트를 의미하고, H는 비-불소화된 탄화수소 세그먼트를 의미하고, n, m은 각 세그먼트의 탄소 원자의 수이다. 예를 들면, F4H5는 1-퍼플루오로부틸펜탄에 대해 사용된다.
바람직하게는, 선형 SFA의 F-세그먼트는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 또한, H-세그먼트가 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 것이 바람직하다. F- 및 H-세그먼트는 그러나 서로 독립적으로 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 것이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 각각의 세그먼트는 서로 독립적으로 3 내지 10개의 범위로부터 선택되는 탄소 원자를 가진다.
선형 SFA의 F-세그먼트는 4 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 및/또는 H-세그먼트는 4 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 것이 더 바람직하다. F- 및 H-세그먼트는 그러나 서로 독립적으로 4 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 것이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 각각의 세그먼트는 서로 독립적으로 4 내지 10개의 범위로부터 선택되는 탄소 원자를 가진다.
임의로, 선형 SFA는 -CH3, C2H5, C3H7 및 C4H9로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 알킬기를 포함하는 분지형 비-불소화된 탄화수소 세그먼트를 포함할 수 있고 및/또는 선형 SFA는 -CF3, C2F5, C3F7 및 C4F9로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 과불소화된 알킬기를 포함하는 분지형 과불소화된 탄화수소 세그먼트를 포함할 수 있다. 선형 SFA의 F-세그먼트 및 H-세그먼트의 탄소 원자의 비(상기 비는 F-세그먼트에서의 탄소 원자의 수를 H-세그먼트에서의 탄소 원자의 수로 나누어 얻음; 예를 들면, 상기 비는 1-퍼플루오로헥실옥탄(F6H8)에 대해 0.75임)는 0.5 이상이고, 더 바람직하게는 상기 비는 0.6 이상인 것이 더 바람직하다. F-세그먼트 및 H-세그먼트의 탄소 원자의 비는 0.6 내지 3.0의 범위이고, 더 바람직하게는 상기 비는 0.6 내지 1.0인 것이 더 바람직하다.
바람직하게는, 부분불소화된 알칸은 화학식 F(CF2)n(CH2)mH의 선형 화합물이고, 상기 식에서 n 및 m은 독립적으로 3 내지 10의 범위로부터 선택되는 정수이고, 더 바람직하게는, 부분불소화된 알칸은 화학식 F(CF2)n(CH2)mH의 선형 화합물이고, 상기 식에서 n 및 m은 독립적으로 4 내지 10의 범위로부터 선택되는 정수이다. 심지어 더 바람직한 부분불소화된 알칸은 화학식 F(CF2)n(CH2)mH의 액체이고, 상기 식에서 n 및 m은 독립적으로 4 내지 10의 범위로부터 선택되는 정수이다.
바람직하게는, 선형 SFA는 F4H4, F4H5, F4H6, F4H7, F4H8, F5H4, F5H5, F5H6, F5H7, F5H8, F6H2, F6H4, F6H6, F6H7, F6H8, F6H9, F6H10, F6H12, F8H8, F8H10, F8H12, F10H10으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더 바람직하게는, 상기 선형 SFA는 F4H4, F4H5, F4H6, F5H4, F5H5, F5H6, F5H7, F5H8, F6H2, F6H4, F6H6, F6H7, F6H8, F6H9, F6H10, F8H8, F8H10, F8H12, F10H10으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 심지어 더 바람직하게는, 선형 SFA는 F4H4, F4H5, F4H6, F5H4, F5H5, F5H6, F5H7, F5H8, F6H4, F6H6, F6H7, F6H8, F6H9, F6H10, F8H8, F8H10, F8H12, F10H10으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는, 선형 SFA는 F4H4, F4H5, F4H6, F5H5, F5H6, F5H7, F5H8, F6H6, F6H7, F6H8, F6H9, F6H10, F8H8, F8H10, F8H12, F10H10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 바람직한 구현예에서, 선형 SFA는 F4H5, F4H6, F5H6, F5H7, F6H6, F6H7, F6H8로 이루어진 군으로부터 선택된다. 심지어 추가의 바람직한 구현예에서, 선형 SFA는 F4H5 및 F6H8로부터 선택된다.
본 발명의 방법에 의해 투여되는 액체 조성물(2)은 임의로 물을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 그러나, 액체 조성물은 물-무함유이거나 또는 적어도 실질적으로 물-무함유이다. 물을 포함하는 경우에, 액체 조성물은 전형적으로 최대 대략 최종 조성물의 99 중량%로 물을 포함하는 수성 조성물일 수 있거나, 또는 대안적으로 액체 조성물은 전형적으로 최대 대략 최종 조성물의 90 중량%로, 보다 전형적으로 0.01 내지 80 중량%, 심지어 더 전형적으로 대략 0.01 내지 50 중량%로 포함하는 에멀젼일 수 있다.
액체 조성물(2), 바람직하게는 투여되는 액체 부분불소화된 알칸 또는 2개 이상의 상이한 부분불소화된 알칸의 혼합물을 포함하는 실질적으로 물-무함유 용액은 보통 25℃에서 0.7 내지 1.9 g/cm3의 범위, 바람직하게는 1.0 내지 1.7 g/cm3의 범위, 더 바람직하게는 1.2 내지 1.4 g/cm3의 범위의 밀도를 가진다. 공기에 대해 25℃에서 측정되는 액체 조성물(2)의 점도는 보통 0.3 내지 5.2 mPa s의 범위, 바람직하게는 0.9 내지 4.0 mPa s의 범위, 더 바람직하게는 1.0 내지 3.5 mPa s의 범위일 수 있다.
공기에 대해 25℃에서 측정되는 액체 조성물(2)의 표면 장력은 보통 15 내지 75 mN/m의 범위, 바람직하게는 15 내지 30 mN/m의 범위, 더 바람직하게는 15 내지 23 mN/m의 범위이다.
또한, 본 발명의 방법에 이용되는 조성물은 하나 이상의 약학적 활성 성분(API)를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 약학적 활성 성분을 포함할 수 없거나 또는 포함하지 않는다. 액체 안과용 조성물의 예는 표 2에 열거되어 있다.
본 발명에 따라 넓은 범위의 드로퍼 구조는 본 발명에 따른 투여 방법(하방압력법)을 실시하는 경우에 이용될 수 있다. 이러한 드로퍼의 예는 표 1에 열거되어 있고, 이의 드로퍼 버틀 구조는 표 2에 열거되어 있다. 드로퍼 버틀(1)은 상기 정의된 바와 같은 드로퍼부(1A) 및 버틀부(1B)의 구조를 포함할 수 있다.
본 발명의 제1 양태의 또 다른 추가의 구현예에서, 투여 방법은 임의로 하기 단계를 더 포함한다:
i) 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀(1)를 직립 위치로 복귀되도록 반전시키고, 이에 의해 유출 채널(5)을 통해 외부환경으로부터 공기를 내부 공간 내로 흡입하여 드로퍼 버틀(1)에서의 하방압력 해소(underpressure relief)를 실시하는 단계;
j) 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀(1)를 밀폐하고 저장하는 단계;
k) 임의로 단계 a) 내지 j)를 반복하는 단계.
제2 양태에서, 본 발명은 안 질환 또는 이와 관련된 임의의 증상 또는 병태를 예방 또는 치료하기 위한 본 발명의 제1 양태에 따른 방법의 용도와 관련된다.
본원에 사용되는 용어 "안 질환"은 ICD 코드 H00-H06, H10-H13, H15-H22, H25-H28, H30-H36, H40-H42, H43-H45, H46-H48, H49-H52, H53-H54, H55-H59에 따라 WHO에 의해 분류한 장애를 포함하여, 눈꺼풀, 눈물기관, 눈확(orbit), 결막, 공막, 각막, 홍채, 모양체, 수정체, 맥락막 또는 망막의 장애 또는 질환을 포함하는 안 질환 또는 장애에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명의 방법에 따른 안과용 조성물(2)의 투여는 1주당 최대 1회 또는 1일 최대 1회 또는 1일 최대 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 최대 2회로 정기적으로 실시될 수 있다.
제3 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태의 방법에 따라 액체 안과용 조성물의 점적 투여를 포함하는, 안 질환 또는 이와 관련된 임의의 증상 또는 병태의 치료 방법에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 드롭 디스펜서(1)에 관한 것이다:
- 주위 압력에서 내부 공간의 나머지를 충전하는 기체상(3) 및 액체 조성물(2)로 부분적으로 충전된 내부 공간을 갖는 컨테이너부(1B)로서, 이동형 섹션(1C) 및 임의로 실질적으로 고정형 섹션을 갖는 컨테이너부(1B), 및
- 컨테이너부(1B)의 내부 공간과 물리적으로 연결되고 유체 연통되며, 컨테이너부(1B)의 내부 공간을 외부환경으로 연결하는 유출 채널(5)을 포함하는 드로퍼부(1A)로서, 유출 채널(5)의 적어도 일부는 0.09 내지 0.19 mm의 범위의 내부 직경을 갖는 드로퍼부(1A).
본 발명의 이러한 양태에 따라 드롭 디스펜서(1)가 특히 적합하고, 바람직하게는 본 발명의 제1 양태에 따른 투여 방법에서 사용되도록 적용될 수 있다. 그러나, 본 발명의 이러한 양태에 따른 드롭 디스펜서는 또한 독립적으로 본 발명의 제1 양태에 따른 투여 방법에 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 단계 a)에 제공되는 드롭 디스펜서와 같이, 이는 본 발명의 제1 양태와 관련하여 기재된 바와 같은 컨테이너부(1B) 및 드로퍼부(1A)를 포함한다.
컨테이너부(1B)는 바람직하게는 또한 이동형 섹션(1C)을 가지고, 또한 액체 조성물(2)이 충전되지 않는 내부 공간의 나머지를 충전하는 기체상(3)을 보유하고, 반면 용어 이동형 섹션(1C), 기체상 및 액체 조성물은 또한 본 발명의 제1 양태에 제공되는 드롭 디스펜션과 관련하여 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명의 양태의 드롭 디스펜서는 본 투여 방법의 단계 a)에서 제공되는 것과 같은 드로퍼부(1A)를 가진다. "드로퍼부"는 컨테이너부(1B)로부터 액체 조성물(2)이 배출되고 이후 투여되는 드롭 디스펜서의 부분이다. 이는 컨테이너부(1B)에 물리적으로 연결되고, 투여되는 액체 조성물(2)이 배출되는 유출 채널(5)을 통해 컨테이너부(1B)의 내부 공간을 외부환경에 연결한다. 또한, 이러한 구현예에서, 유출 채널은 컨테이너부(1B)의 내부 공간으로 유출 채널을 더 신장시키는 드롭 브레이크 채널(6)을 임의로 포함할 수 있다.
본 발명의 이러한 구현예와 관련하여 사용되는 용어 "유출 채널(5)"은 드로퍼 버틀(1)의 내부 공간을 외부환경에 연결하는 채널-유사 장치를 지칭하고, 이는 내부 공간과 외부환경 사이의 유체(또는 기체) 연통을 보장한다. 본원에서, 유출 채널(5)은 드로퍼 버틀의 내부 공간 내에 위치한 도관 개구(4)에 의해 이의 원위 단부로 그리고 드로퍼 마우스(7)에 의해 드로퍼 버틀의 내부 공간의 외부에 위치한 이의 최근위 단부로 획정된다. 투여시, 액체, 바람직하게는 액체 안과용 조성물은 유출 채널(5)을 통해 내부 공간으로부터 드로퍼 마우스(7)로 전달되고, 여기서 조성물은 드롭-바이-드롭 방식으로 배출된다.
본 발명의 이러한 양태에 따른 드롭 디스펜서는 유출 채널(5)의 적어도 일부가 0.09 내지 0.19 mm의 범위, 바람직하게는 약 0.10 내지 약 0.18 mm의 범위, 더 바람직하게는 약 0.11 내지 약 0.17 mm, 심지어 더 바람직하게는 약 0.12 내지 약 0.16 mm, 또한 더 바람직하게는 약 0.13 내지 약 0.16 mm 또는 심지어 약 0.14 내지 약 0.16 mm의 범위, 가장 바람직하게는 약 0.15 mm의 내부 직경을 가지는 것을 특징으로 한다. 유출 채널의 용어 "적어도 일부"는 이의 전체 길이에 걸친 전체 채널이 기재된 범위의 내부 직경을 가지거나 또는 유출 채널의 단지 일부, 부분 또는 분절만이 정의된 범위 또는 범위들의 내부 직경을 가지는 것을 의미한다. 예를 들어, 유출 채널(5)의 총 길이의 약 75% 이하, 60% 이하, 50% 이하 또는 심지어 40%, 30% 또는 심지어 단지 25% 이하가 상기 정의된 바와 같은 범위의 내부 직경을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 유출 채널의 총 길이의 단지 소부분, 예컨대 단지 20% 이하 또는 심지어 단지 10% 이하가 상기 정의된 바와 같은 범위의 내부 직경을 가질 수 있다.
바람직한 구현예에서, 유출 채널의 도관 개구(4)는 0.09 내지 0.19 mm의 범위, 바람직하게는 약 0.10 내지 약 0.18 mm, 더 바람직하게는 약 0.11 내지 약 0.17 mm, 심지어 더 바람직하게는 약 0.12 내지 약 0.16 mm, 보다 더 바람직하게는 약 0.13 내지 약 0.16 mm 또는 심지어 약 0.14 내지 약 0.16 mm의 범위, 가장 바람직하게는 약 0.15 mm의 내부 직경을 가진다. 다른 추가의 구현예에서, 도관 개구(4) 및 도관 개구에서 시작되는 유출 채널(5)의 일부는 0.09 내지 0.19 mm의 범위의 내부 직경을 가진다.
또한, 본 발명의 이러한 양태에서, 유출 채널(5)은 상이한 단면 형상, 예컨대 원형, 타원형, 직사각형 또는 곡선형(quadratic) 등을 가질 수 있으나, 이는 바람직하게는 원형 채널이다. 도관 채널이 원형 단면 형상을 가지지 않는 경우, 용어 "내부 직경"은 이러한 특정 형상의 최대 직경으로 이해되어야 한다. 바람직하게는, 유출 채널(5)은 이의 원위 단부(도관 개구(4)) 및 이의 근위 단부(드로퍼 마우스(7))에서 상이한 직경을 가진다. 일 구현예에서, 원위 단부(도관 개구(4))에서의 직경은 근위 단부(드로퍼 마우스(7))의 직경보다 작다. 이러한 구현예에서, 유출 채널은 근위 드로퍼 마우스(7)로부터 원위 도관 개구(4)까지 좁아진다. 다른 추가의 구현예에서, 원위 단부(도관 개구(4))에서의 직경은 근위 단부(드로퍼 마우스(7))에서의 직경보다 더 크다.
본원에 사용되는 드로퍼 버틀의 용어 "도관 개구(4)"는 유출 채널(5)의 최원위 단부를 지칭한다. 따라서, 도관 개구(4)는 바람직하게는 원형이고 및/또는 0.09 내지 0.19 mm의 범위일 수 있거나, 또는 0.09 내지 0.19의 내부 직경을 갖는 유출 채널(5)의 일부가 도관 개구(4)를 포함하지 않는 경우에서, 바람직하게는 도관 개구(4)의 내부 직경은 0.2 내지 0.5 mm의 범위이고, 더 바람직하게는 이 직경은 0.2 내지 0.3 mm의 범위이다.
이러한 구현예에서 사용되는 용어 "드로퍼 마우스"(7)는 유출 채널(5)의 최근위 단부를 지칭하고, 여기서 배출되는 방울이 형성된다. 드로퍼 마우스(7)의 직경은 바람직하게는 원형이고 및/또는 이의 직경은 바람직하게는 1 내지 5 mm의 범위이고, 바람직하게는 이의 직경은 2 내지 3 mm의 범위이고, 더 바람직하게는 이의 직경은 2.0 내지 2.6 mm의 범위이고, 심지어 더 바람직하게는 이의 직경은 약 2.0 내지 2.4 mm의 범위이다.
특히 바람직한 구현예에서, 유출 채널의 도관 개구(4)는 약 0.15 mm의 내부 직경을 가지고, 드로퍼 마우스(7)의 직경은 약 2.0 내지 2.4 mm, 바람직하게는 약 2.4 mm이다. 다른 추가의 특히 바람직한 구현예에서, 유출 채널의 도관 개구(4)는 약 0.15 mm의 내부 직경을 가지고, 드로퍼 마우스(7)를 포함하는 유출 채널의 나머지의 내부 직경은 약 2.0 내지 2.4 mm, 바람직하게는 약 2.4 mm이다. 두 구현예에서, 도관 개구(4), 유출 채널(5) 및/또는 드로퍼 마우스(7)는 바람직하게는 원형 단면 형상을 가진다.
본 발명의 이러한 양태에 따라, 또한 임의의 드롭 브레이크 채널(6)은, 존재하는 경우, 도관 개구(4)로부터 연장되는 유출 채널(5)의 일부를 형성하지 않으며, 이에 따라 유출 채널(5)의 총 길이에 기여하지 않음을 이해하여야 한다.
본 발명의 양태에 따라 드롭 디스펜서의 유출 채널의 적어도 일부의 감소된 직경의 하나의 장점은 액체 조성물, 바람직하게는 액체 안과용 조성물의 원하지 않는 자발적 유출 또는 방울-형성이 수성 및 비수성 조성물에 대해 상당하게 감소될 수 있다는 것이다. 특별하게는 SFA-함유 조성물에 대하여, 특별하게는 비수성 조성물의 경우에서, 이는 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
실시 목적을 위해, 유출 채널의 적어도 일부의 0.09 내지 0.19 mm의 범위가 바람직하며, 이는 유출 채널(5)을 통해 액체 조성물을 밀어내는데 필요한 허용가능한 힘과 상당하게 감소된 자발적 유출이 조합되기 때문인 것으로 밝혀졌다. 특별하게는, 본 발명의 제1 양태에 따른 투여 방법에서 0.09 내지 0.19 mm의 범위의 내부 직경을 갖는 적어도 일부의 유출 채널(5)을 특징으로 하는 개시된 드롭 디스펜서(1)의 가능한 용도의 관점에서, 이는 예를 들면 고령자 또는 장애인에게 상당하게 중요한 것으로 나타났다.
또한, 본 발명의 양태에 따른 드롭 디스펜서는 드롭 디스펜서의 온도, 액체 조성 및/또는 외부환경뿐만 아니라 드롭 디스펜서의 실제 충전 수준 또는 드롭 디스펜서 내의 액체 조성물 위의 "헤드스페이스(headspace)"와 무관하게, 분배되는 방울 크기 및 체적의 더 높은 정확성 및 재생성을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 이러한 양태에 따라 0.09 내지 0.19 mm의 범위의 내부 직경을 갖는 적어도 일부를 갖는 유출 채널(5)은 표준 기술, 에컨대 레이저 드릴링 또는 용접에 의해 제조될 수 있다.
제5 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 키트에 관한 것이다:
- 본 발명의 제1 양태에 따른 방법에서 사용하기 위한 액체 조성물(2) 및 기체상(3)으로 적어도 부분적으로 충전된 드롭 디스펜서(1), 및
- 본 발명의 제1 양태에 따른 방법에서의 드롭 디스펜서(1)의 사용을 위한 지침서.
본 발명의 이러한 양태에 따른 키트에 포함되는 사용하기 위한 지침서 또는 지시서는 본 발명의 제1 양태에 따른 국소적 투여 방법(하방압력법)을 수행하는 방법을 사용자에게 교시하기 위해 적합한 임의의 형태의 것일 수 있다. 이는 임의의 판독가능 형태 또는 유형물, 바람직하게는 인쇄된 형태 또는 임의의 기계- 또는 컴퓨터-판독가능 형태, 바람직하게는 기계-판독가능 광학 라벨 예컨대, 예를 들면, 바코드 또는 QR-코드의 형태일 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, 사용을 위한 지침서는 지시 전단지, 제품 또는 패키지 삽입물의 형태로 또는 동봉된 라벨로서 제공된다. 바람직하게는, 사용하기 위한 지침서 또는 지시서는 인쇄된 형태, 예를 들면, 인쇄된 라벨의 형태로 제공되며, 이는 본 발명의 제1 양태의 방법에 따라 사용하기 위한 드롭 디스펜서(1) 또는 드로퍼 버틀(1)과 함께 제공될 수 있다. 예를 들어, 이러한 라벨은 상기 드롭 디스펜서(1) 또는 드로퍼 버틀(1)과 함께 패키징될 수 있다.
요약하자면, 본 발명은 하기 넘버링된 항목을 포함한다:
1. 하기 단계를 포함하는 액체 조성물(2)의 점적 국소 투여를 위한 방법:
a) - 주위 압력에서 내부 공간의 나머지를 충전하는 기체상(3) 및 액체 조성물(2)로 부분적으로 충전된 내부 공간을 갖는 컨테이너부(1B)로서, 이동형 섹션(1C) 및 임의로 실질적 고정형 섹션을 갖는 컨테이너부(1B), 및
- 컨테이너부(1B)의 내부 공간과 물리적으로 연결되고 유체 연통되며, 컨테이너부(1B)의 내부 공간을 외부환경으로 연결하는 유출 채널(5)을 포함하는 드로퍼부(1A)를 포함하는 드롭 디스펜서(1)를 제공하는 단계;
b) 유출 채널(5)이 액체 조성물(2)과 접촉하지 않게 직립 위치로 드롭 디스펜서(1)를 유지하면서 드롭 디스펜서(1)의 컨테이너부(1B)의 이동형 섹션(1C)에 제1 힘을 가하고, 이에 의해 컨테이너부(1B)의 내부 공간을 감소시키고, 내부 공간의 기체상(3)을 적어도 부분적으로 드롭 디스펜서(1)의 밖으로 외부환경으로 밀어내는 단계;
c) 액체 조성물(2)이 유출 채널(5)과 접촉되는 반전된 위치로 드롭 디스펜서(1)를 반전시키는 단계;
d) 적어도 부분적으로 컨테이너부(1B)의 이동형 섹션(1C)으로부터 상기 제1 힘을 해제하고, 이에 의해 컨테이너부(1B)의 내부의 압력을 주위 압력보다 낮게 감소시키는 단계; 및
e) 액체 조성물(2)이 유출 채널(5)과 접촉되는 반전된 위치로 드롭 디스펜서를 여전히 유지하면서 컨테이너부(1B)의 이동형 섹션(1C)에 제2 힘을 가하고, 이에 의해 컨테이너부(1B)의 내부 공간 내의 압력을 주위 압력보다 높게 상승시키고, 드롭 디스펜서(1)의 드로퍼부(1A)로부터 액체 조성물(2)을 점적식으로 배출시키는 단계.
2. 항목 1에 있어서, 단계(c)에 따른 반전된 위치로의 드롭 디스펜서(1)의 반전 및 단계(d)에 따른 제1 힘의 해제는 적어도 부분적으로 동시에 수행되는 방법.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 액체 조성물은 액상의 부분불소화된 알칸을 포함하는 방법.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 액체 조성물은 물-함유 또는 물-무함유 조성물인 방법.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 유출 채널이 근위 드로퍼 마우스(7)로부터 원위 도관 개구(4)까지 좁아지는 방법.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 배출되는 방울은 유출 채널(5)의 근위 단부에서의 드로퍼 마우스(7)에서 형성되는 방법.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 가압력을 가하는 것은 이동형 부품 또는 변형가능한 벽부(1C)를 수동으로 압축(압착)시키는 것에 의하는 방법.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 단계(e)에서의 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀은 조성물의 점적식 배출 과정에서 반전된 위치로 기울어지며, 바람직하게는, 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀은 반전된 위치로 최대 90°로 기울어지고, 더 바람직하게는 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀은 반전된 위치로 최대 45°로 기울어지고, 여기서 각도는 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀의 수직축과 교차 참조 라인 사이에서 측정되는 방법.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 공기는 상기 제1 가압력이 해제되는 경우에 유출 채널(5)을 통해 외부환경으로부터 컨테이너 또는 버틀부(1B)의 내부 공간 내로 흡입되는 방법.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 드로퍼 버틀(1)의 내부 공간에서의 하방압력이 유출 채널(5)을 통한 드로퍼 마우스(7)의 비의도적인 및/또는 비제어된 배출을 방지하는 방법.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 드로퍼부(1A)는 바람직하게는 원형 단면을 갖는 드롭 브레이크 채널(6)을 포함하며, 이는 유출-채널(5)을 도관 개구(4)로부터 컨테이너 또는 버틀부(1B)의 내부 공간으로 연장시키는 방법.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 도관 개구(4)는 바람직하게는 원형이고 및/또는 0.15 내지 1.2 mm의 범위, 0.18 내지 0.5 mm의 범위, 심지어 더 바람직하게는 0.2 내지 0.3 mm의 범위의 바람직한 직경을 갖는 방법.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 드로퍼 마우스(7)의 직경은 1 내지 5 mm이고, 바람직하게는 이의 직경은 2 내지 3 mm이고, 더 바람직하게는 이의 직경은 2.0 내지 2.6 mm이고, 심지어 더 바람직하게는 이의 직경은 약 2.0 내지 2.4 mm인 방법.
14. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 드로퍼 브레이크 채널(6)의 직경은 도관 개구(4)의 직경보다 더 큰 것인 방법.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 드로퍼부(1A) 및 버틀부(1B)의 컨테이너부는 플라스틱 재료, 바람직하게는 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌으로부터 제조되는 방법.
16. 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 버틀부(1B)는 수동으로 변형가능한 변형가능한 벽부(1C)로 제조되고, 바람직하게는, 변형가능한 벽부(1C)는 0.4 내지 1.6 mm의 벽 두께를 가지며, 바람직하게는 0.5 내지 1.0 mm의 벽 두께를 가지며, 더 바람직하게는 0.6 내지 0.8 mm의 벽 두께를 가지는 방법.
17. 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 기체상(3)은 공기 및/또는 불활성 가스, 예컨대 질소 또는 아르곤을 포함하는 방법.
18. 항목 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 액체 조성물(2)은 25℃에서 측정되는 0.7 내지 1.9 g/cm3의 범위, 바람직하게는 1.0 내지 1.7 g/cm3의 범위, 더 바람직하게는 1.2 내지 1.4 g/cm3의 범위의 밀도를 특징으로 하는 방법.
19. 항목 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 공기에 대해 25℃에서 측정되는 0.3 내지 5.2 mPa s의 범위, 바람직하게는 0.9 내지 4.0 mPa s의 범위, 더 바람직하게는 1.0 내지 3.5 mPa s의 범위의 점도를 특징으로 하는 방법.
20. 항목 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 공기에 대해 25℃에서 측정되는 15 내지 75 mN/m의 범위, 바람직하게는 15 내지 30 mN/m의 범위, 더 바람직하게는 15 내지 23 mN/m의 범위의 표면 장력을 특징으로 하는 방법.
21. 항목 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 액체 조성물(2)은 하나의 과불소화된 세그먼트 및 하나의 비-불소화된 탄화수소 세그먼트로 이루어진 액상의 선형 또는 분지형 부분불소화된 알칸을 포함하고, 바람직하게는 각각의 세그먼트는 독립적으로 4 내지 10의 범위로부터 선택되는 탄소 원자를 갖는 방법.
22. 항목 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 부분불소화된 알칸은 화학식 F(CF2)n(CH2)mH의 액체이고, 상기 식에서 n 및 m은 독립적으로 4 내지 10의 범위로부터 선택되는 정수인 방법.
23. 항목 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 부분불소화된 알칸은 F4H4, F4H5, F4H6, F4H7, F4H8, F5H4, F5H5, F5H6, F5H7, F5H8, F6H2, F6H4, F6H6, F6H7, F6H8, F6H9, F6H10, F6H12, F8H8, F8H10, F8H12, F10H10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 액체이고, 더 바람직하게는 상기 선형 SFA는 F4H5, F4H6, F5H6, F5H7, F6H6, F6H7, F6H8로 이루어진 군으로부터 선택되며, 가장 바람직하게는 부분불소화된 알칸은 F4H5 및 F6H8로부터 선택되는 방법.
24. 항목 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 용액 또는 현탁액의 형태 또는 에멀젼의 형태인 방법.
25. 항목 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 액체 조성물은 약학적 활성 성분을 포함하거나 또는 포함하지 않는 방법.
26. 항목 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 하나 이상의 부형제를 더 포함하는 방법.
27. 항목 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계를 더 포함하는 방법:
f) 점적 투여가 필요한 대상체의 눈, 바람직하게는 눈꺼풀, 안구 낭 또는 안 조직에 조성물을 점적 투여하는 단계.
28. 항목 27에 있어서, 안과용 조성물(2)의 투여는 1주당 최대 1회, 또는 1일당 최대 1회 또는 1일당 최대 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 최대 2회로 실시되는 방법.
29. 항목 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계를 더 포함하는 방법:
g) 반전된 위치에서 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀을 각각 유지하면서 버틀부(1B)의 컨테이너의 이동형 부품(1C)으로부터의 제2 가압력을 해제하고, 이에 의해 액체 조성물(2)의 배출을 중지시키는 단계, 및
h) 반전된 위치에서 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀을 여전히 유지하면서 컨테이너 또는 버틀부(1B)의 이동형 또는 변형가능한 벽부(1C)에 대해 1회 이상의 추가의 가압력(들)을 임의로 가하고, 이에 의해 드로퍼부(1A)로부터 추가의 액체 조성물(2)을 점적식으로 배출하고, 이후 컨테이너 또는 버틀부(1B)의 이동형 부품(1C)으로부터 1회 이상의 추가의 가압력(들)을 해제하는 단계.
30. 항목 29에 있어서, 하기 단계를 더 포함하는 방법:
i) 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀(1)를 직립 위치로 복귀되도록 반전시키고, 이에 의해 유출 채널(5)을 통해 외부환경으로부터 내부 공간 내로 공기를 흡입하여 드로퍼 버틀(1)에서의 하방압력 해소를 실시하는 단계;
j) 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀(1)를 밀폐하고 저장하는 단계;
k) 임의로 단계 a) 내지 j)를 반복하는 단계.
31. 항목 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 드롭 디스펜서(1)가 하기를 포함하는 방법:
- 주위 압력에서 내부 공간의 나머지를 충전하는 기체상(3) 및 액체 조성물(2)로 부분적으로 충전된 내부 공간을 갖는 컨테이너부(1B)로서, 이동형 섹션(1C) 및 임의로 실질적으로 고정형 섹션을 갖는 컨테이너부(1B), 및
- 컨테이너부(1B)의 내부 공간과 물리적으로 연결되고 유체 연통되며, 컨테이너부(1B)의 내부 공간을 외부환경으로 연결하는 유출 채널(5)을 포함하는 드로퍼부(1A)로서, 유출 채널(5)의 적어도 일부는 0.09 내지 0.19 mm의 범위의 내부 직경을 갖는 드로퍼부(1A).
32. 안 질환 또는 이와 관련된 임의의 증상 또는 병태를 예방 또는 치료하기 위한 항목 1 내지 1 중 어느 하나에 따른 방법의 용도.
33. 항목 1 내지 31 중 어느 하나의 방법에 따른 액체 안과용 조성물의 점적 투여를 포함하는, 안 질환 또는 안 장애 또는 이와 관련된 임의의 증상 또는 병태의 치료 방법.
34. 하기를 포함하는 드롭 디스펜서(1):
- 주위 압력에서 내부 공간의 나머지를 충전하는 기체상(3) 및 액체 조성물(2)로 부분적으로 충전된 내부 공간을 갖는 컨테이너부(1B)로서, 이동형 섹션(1C) 및 임의로 실질적으로 고정형 섹션을 갖는 컨테이너부(1B), 및
- 컨테이너부(1B)의 내부 공간과 물리적으로 연결되고 유체 연통되며, 컨테이너부(1B)의 내부 공간을 외부환경으로 연결하는 유출 채널(5)을 포함하는 드로퍼부(1A)로서, 유출 채널(5)의 적어도 일부는 0.09 내지 0.19 mm의 범위의 내부 직경을 갖는 드로퍼부(1A).
35. 하기를 포함하는 키트:
- 항목 1 내지 30 중 어느 하나의 방법에 따른 방법에서 사용하기 위한 액체 조성물(2) 및 기체상(3)으로 적어도 부분적으로 충전된 드롭 디스펜서(1), 및
- 항목 1 내지 30 중 어느 하나의 방법에 따른 방법에서의 드롭 디스펜서(1)의 사용을 위한 지침서.
36. 항목 34에 있어서, 사용하기 위한 지침서는 지시 전단지, 제품 또는 패키지 삽입물의 형태로 또는 동봉된 라벨로서 제공되는 키트.
도 1(A)는 상방향을 향하는 드로퍼 마우스(7)를 갖는, 직립 위치의 드롭 디스펜서(1) 또는 드로퍼 버틀(1)의 개략도를 나타낸다. 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀(1)은 컨테이너 또는 버틀부(1B) 및 드로퍼부(1A)를 포함한다. 컨테이너 또는 버틀부(1B)는 액체 안과용 조성물(2)로 적어도 부분적으로 충전된 내부 공간을 포함한다. 컨테이너 또는 버틀부(1B)의 내부 공간의 나머지는 기체상(3)으로 충전된다. 컨테이너 또는 버틀부 모두는 (예를 들면, 수동 압착에 의해) 가압력이 내부 공간을 압축시키게 하는 이동형 섹션(1C)을 가진다. 드로퍼부(1A)는 컨테이너 또는 버틀부(1B) 상에 장착되어, 임의의 드롭 브레이크 채널(6)을 통해 그리고 유출 채널(5)을 통해 버틀부(1B)의 내부 공간을 외부환경에 연결한다. 본원에서, 외부환경으로의 컨테이너 또는 버틀부(1B)의 내부 공간의 유체 연통은 임의의 드롭 브레이크 채널(6) 및 유출 채널(5)에 의해 (원위로부터 근위 단부까지) 순차적인 순서로 실시된다. 유출 채널(5)은 원위 단부에서의 도관 개구(4)에 의해 근위 단부에서의 드로퍼 마우스(7)에 의해 획정된다. 이러한 직립 위치에서, 액체 조성물(2)은 유출 채널(5) 또는 임의의 드롭 브레이크 채널(6)과도 접촉되지 않는다.
도 1(B)는 임의의 드로퍼 브레이크 채널(6), 도관 개구(4) 및 드로퍼 마우스(7)의 직경 위치를 나타내는, 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀(1)의 드로퍼부(1A)의 개략도이다.
도 2(A)는 버틀 또는 컨테이너부(1B) 및 드로퍼부(1A)를 포함하는, (상방향을 향하는 드로퍼 마우스(7)를 갖는) 직립 위치로의 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀(1)의 약간 상이한 구조의 개략도를 나타낸다. 버틀부(1B)은 액체 안과용 조성물(2)로 적어도 부분적으로 충전된 내부 공간을 포함하고, 버틀부(1B)의 내부 공간의 나머지는 기체상(3)으로 충전된다. 버틀부(1C)의 벽은 가압력이 (예를 들면, 수동 압착에 의해) 내부 공간을 압축시키도록 변형가능하다. 드로퍼부(1A)는 버틀부(1B) 상에 장착되고, 이는 임의의 드롭 브레이크 채널(6) 및 유출 채널(5)을 통해 버틀부(1B)의 내부 공간을 외부환경에 연결한다. 본원에서, 외부환경에 대한 버틀부(1B)의 내부 공간의 유체 연통은 임의의 드롭 브레이크 채널(6) 및 유출 채널(5)에 의해 (원위로부터 근위 단부까지) 순차적인 순서로 실시된다. 유출 채널(5)은 원위 단부에서의 도관 개구(4)에 의해 그리고 근위 단부에서의 드로퍼 마우스(7)에 의해 획정된다. 도 1의 개략도와 대조적으로, 유출 채널(5)의 직경은 도관 개구(4)로부터 유출 채널의 드로퍼 마우스(7)로의 방향으로 연속적으로 증가하지 않는다.
도 2(B)는 도 2(A)에 따라 변형된 드로퍼부(1A)의 확대된 개략도를 나타내고, 이는 임의의 드로퍼 브레이크 채널(6), 도관 개구(4) 및 드로퍼 마우스(7)의 직경 위치를 나타낸다.
도 3(A)는 수계 안과용 조성물의 투여로 알려져 있는 종래의 방법(예를 들면, 가압법 또는 반전법)이 SFA를 포함하는 안과용 조성물의 투여를 위해 적용되는 경우에서 (상방향을 향하는 드로퍼 마우스(7)를 갖는) 반전된 위치로의 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀(1)의 개략도를 나타낸다: 보여지는 바와 같이, 유출 채널(5)은 SFA-함유 안과용 조성물로 충전되고, 액체 조성물(2)은 점적식으로 또는 비-점적식으로 드로퍼 마우스(7)로부터 비의도적으로 (비제어적으로) 배출된다. 이는 보통 드로퍼 버틀(1)이 (여전히) 직립 위치를 유지하면서 드로퍼 버틀(1C)의 변형가능한 벽부에 대해 가압력을 가하지 않고 공지된 가압법 또는 공지된 반전법을 적용하는 경우이다.
도 3(B)는 본 발명의 제1 양태에 따른 방법(하방압력법)이 SFA를 포함하는 안과용 조성물의 투여에 적용되는 경우에서의 반전된 위치로의 드로퍼 버틀(1)의 개략도를 나타낸다: 이에 의해, 드로퍼 버틀(1)의 내부 공간에서의 하방압력은 유출 채널(5)을 통한 드로퍼 마우스(7)로부터의 액체 조성물(2)의 비제어된 및 비의도된 배출을 방지한다. 제2 가압력이 드로퍼 버틀의 변형가능한 벽부(1C)에 가해지는 경우에만, SFA를 포함하는 액체 조성물(2)의 방울이 드롭 디스펜서(1)로부터 비제어된 방식으로 배출된다. 본 발명에 따라, 버틀부(1B)의 내부 공간(주로 기체상(3))에서 발생된 하방압력은 SFA를 포함하는 조성물의 방울의 비제어된 (비의도적인) 배출이 효과적으로 방지되는 것을 보장한다.
도 4는 상기 기재된 바와 같이 순차적으로 단계 a) 내지 e)를 포함하는 본 발명의 투여 방법(하방압력법)의 개략도이다:
도 4(A)는 버틀부(1B)의 내부 공간에 존재하는 하방압력 없이 드로퍼 마우스(7)는 상방향을 향하며, 직립 위치로의 드로퍼 버틀(1)의 출발 위치를 개략적으로 나타낸다.
도 4(B)에서, 제1 가압력은 버틀(1C)의 변형가능한 벽부에 가해진다(화살표가 변형가능한 벽부에 대해 가리키는 바와 같이 도시된 상기 가압력이 가해짐). 이를 실행함으로써, 버틀부(1B)의 내부 공간은 압축되고, 이에 의해 임의의 드롭 브레이크 채널(6) 및 유출 채널(5)을 통해 드로퍼 버틀(1)의 외부로 적어도 부분적으로 기체상(3)이 가압된다.
도 4(C)에서, 제1 가압력이 여전히 변형가능한 벽부(1C)에 가해지고 있고, 드로퍼 버틀(1)은 드로퍼 마우스(7)가 하방향을 향하는 반전된 위치로 반전되고, 액체 조성물은 유출 채널(5) 및 임의의 드롭 브레이크 채널(6)과 접촉되고, 임의로 액체 안과용 조성물(2)이 유출 채널(5)에 부분적으로 충전된다.
도 4(D)에서, 드로퍼 버틀(1)은 여전히 반전된 위치에 있고, 변형가능한 벽부(1C)로부터 제1 가압력을 해제(화살표가 변형가능한 벽부로부터 멀어지며 가리키는 바와 같이 상기 가압력이 해제됨)시킴으로써, 공기는 외부환경으로부터 드로퍼 버틀의 내부 공간으로 흡입된다. 공기 및 유출 채널(5)에 이미 존재하는 임의의 액체 조성물(2)은 버틀부(1B)의 내부 공간에서 발생된 하방압력의 힘에 의해 연속하여 유출 채널(5), 및 임의의 드롭 브레이크 채널(6)을 통과한다.
도 4(E)는 드로퍼 버틀(1)이 여전히 (하방향) 위치로 반전된 상태에서 버틀부(1B)의 변형가능한 벽부(1C)에 제2 가압력을 가함으로써, 안과용 조성물(2)이 제어된 점적식으로 드로퍼 버틀(1)로부터 배출되는 상황을 나타낸다. 배출시, 내부 공간으로부터 나온 액체 안과용 조성물(2)은 연속적으로 임의의 드로퍼 브레이크 채널(6) 및 유출 채널(5)을 통해 유동하며, 배출되는 액체 조성물의 방울은 유출 채널(5)의 근위 단부에서, 즉, 원형 드로퍼 마우스(7)에서 형성된다.
도 5는 본 발명의 투여 방법(하방압력법)의 일 구현예의 개략도이며, 여기서 반전된 위치로의 드로퍼 버틀(1)의 반전(도 3C) 및 가압력의 해제(도 3D)는 동시에 수행된다. 따라서, 본 발명의 이러한 구현예는 순차적으로 단계 a) 내지 e)를 포함하고, 여기서 단계 c) 및 d)는 동시에 수행된다:
도 5(A)는 본 발명의 방법의 단계 a)에 따른 출발 위치를 나타낸다.: 드로퍼 마우스(7)가 상방향을 향하며, 버틀부(1B)의 내부 공간에 존재하는 하방압력 없는 직립 위치로의 드로퍼 버틀(1).
도 5(B)는 제1 가압력이 버틀의 변형가능한 벽부(1C)에 가해지는 상황을 나타낸다(화살표가 변형가능한 벽부를 향하여 가리키는 바와 같이 상기 가압력이 가해짐). 이와 같이 실시함으로서, 버틀부(1B)의 내부 공간은 감소되고, 이에 의해 기체상(3)이 외부환경으로 적어도 부분적으로 드로퍼 버틀(1)의 외부로 밀려지고, 이에 의해 임의의 드롭 브레이크 채널(6) 및 유출 채널(5)을 통해 연속적으로 유동한다.
도 5(D)에서, 드로퍼 버틀(1)은 반전과 상기 제1 가압력의 동시적인 해제(화살표가 변형가능한 벽부로부터 멀어져 가리키는 바와 같이 도시된 상기 가압력의 해제)가 이루어진 이후에 반전된 위치인 것으로 나타나며, 드로퍼 마우스(7)는 하방향을 가리키며, 액체 조성물은 유동 채널(5) 및 임의의 드롭 브레이크 채널(6)와 접촉된다. 공기(및 임의로 유출 채널(5)에 기존재하는 액체 조성물(2))는 유출 채널(5) 및 임의의 드롭 브레이크 채널(6)을 통해 연속적으로 유동함으로써, 그리고 버틀부(1B)의 내부 공간에서 발생된 하방압력의 힘에 의해 외부환경으로부터 드로퍼 버틀(1)의 내부 공간으로 흡입된다.
도 5(E)는 버틀부(1B)의 변형가능한 벽부(1C)에 제2 가압력이 가해짐으로써(화살표가 변형가능한 벽부를 향하여 가리키는 바와 같이 도시된 상기 가압력이 가해짐), 드로퍼 버틀(1)은 여전히 반전된 위치에 있으며, 안과용 조성물(2)이 제어된 드롭-바이-드롭 방식으로 드로퍼 버틀(1)로부터 배출되는 상황을 나타낸다. 배출시, 내부 공간으로부터 나온 액체 안과용 조성물(2)은 임의의 드로퍼 브레이크 채널(6) 및 유출 채널(5)을 통해 연속적으로 유동하고, 방울이 유출 채널(5)의 근위 단부에서, 즉, (원형) 드로퍼 마우스(7)에서 형성된다.
도 6은 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀(1)이 본 발명의 투여 방법에 따라 액체 안과용 조성물의 제어된 점적식 배출을 가능하게 하는 반전된 위치에 있는 대안적인 구현예의 개략도이다.
도 6(A)에서, 버틀부(1B)의 변형가능한 벽부(1C)에 제2 가압력을 가함으로써(화살표가 변형가능한 벽부를 향하여 가리키는 바와 같이 도시된 상기 가압력이 가해짐), 완전하게 반전된 위치로의 드로퍼 버틀(1)에서 안과용 조성물은 제어된 점적식으로 드로퍼 버틀(1)로부터 배출되는 상황이 나타난다. (드로퍼 마우스(7)는 하방향을 가리키며, (파선으로 도시된) 드로퍼 버틀의 중심축은 대략 수직한 위치에 있으며, 액체 조성물(2)은 유출 채널(5)과 접촉된다.
도 6(b)은 버틀부(1B)의 변형가능한 벽부(1C)에 대해 제2 가압력이 가해짐으로써(화살표가 변형가능한 벽부를 향하여 가리키는 바와 같이 도시된 상기 가압력이 가해짐), 기울어져 반전된 위치에 있는 드로퍼 버틀(1)에서 안과용 조성물은 제어된 점적식으로 드로퍼 버틀로부터 배출되는 상황을 나타낸다(드로퍼 마우스(7)는 하방향을 가리키며, (파선으로 도시된 바와 같이) 드로퍼 버틀의 중심축은 직립 위치에 대해 약 45 내지 90°각도로 있다).
본 발명에 따라 점적식으로의 액체 안과용 조성물의 배출은 도 6(A) 또는 6(B)에 도시된 상기 2개의 예시적인 위치에서뿐만 아니라 모든 중간 위치에서, 즉, 수직한 축과 비교하여 0° 내지 최대 90°의 각도로 수행될 수 있음이 이해된다.
도 7은 버틀부(1B) 및 드로퍼부(1A)를 포함하는 드로퍼 버틀(1)의 개략도를 나타낸다.
도 7(A)에서, 예시적인 버틀부(1B)가 나타나고, 이는 액체 안과용 조성물(2)로 적어도 부분적으로 충전된 내부 공간 및 버틀부(1B)의 내부 공간의 나머지를 채운 기체상(3)을 포함한다. 버틀부의 벽은 변형가능(1C)하여 (예를 들면, 수동 압착으로) 가압력이 내부 공간을 압축되게 한다.
도 7(B)는 이의 원위로부터 이의 근위 단부로 연속적으로 서로 유체 연통되는 드롭 브레이크 채널(6) 및 유출 채널(5)을 포함하는 예시적인 드로퍼부(1A)를 보여주고, 유출 채널(5)은 이의 원위 단부에서의 도관 개구(4)에 의해 그리고 이의 근위 단부에서의 드로퍼 마우스(7)에 의해 획정된다.
도 7(C)는 버틀부(1B) 상에 장착된 상기 드로퍼부(1A)를 포함하는 예시적인 드로퍼 버틀(1)을 나타낸다.
도 8은 이의 원위로부터 이의 근위 단부로 연속적으로 서로 유체 연통되는 드롭 브레이크 채널(6) 및 유출 채널(5)을 포함하는 다른 예시적인 드로퍼부(1A)를 나타내고, 유출 채널(5)은 이의 원위 단부에서의 도관 개구(4)에 의해 그리고 이의 근위 단부에서의 드로퍼 마우스(7)에 의해 획정된다. 이러한 특정 구현예에서, 도관 개구(4)는 예를 들어 0.15 mm의 작은 내부 직경을 가지고, 유출 채널은 드로퍼 마우스(7), 즉, 유출 채널(5)의 근위 단부를 향하여 증가하는 더 큰 내부 직경을 가지고, 직경은 예를 들면 2.0 내지 2.4 mm의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 역할을 하고, 그러나 임의의 양태로 이를 제한하지 않는다:
실시예
실시예 1: NovaTears® 안과용 조성물
안구 건조증 질환을 치료하기 위한 액상의 NovaTears®(Novaliq GmbH, Germany) 안과용 조성물은 1-퍼플루오로헥실옥탄(F6H8)을 포함하고, 3 ml의 NovaTears®를 저장하기 위한 폴리프로필렌 버틀부(1B)에 장창된 폴리에틸렌 드로퍼부(1A)를 갖는 드로퍼 버틀(1)에 제공된다. 드로퍼부(1A)는 이의 근위 단부에서의 드로퍼 마우스(7)(직경 2.4 mm) 및 이의 원위 단부에서의 도관 개구(4)(직경 0.3 mm)를 갖는 유출 채널(5)을 포함한다. 드로퍼부(1A)는 유출-채널(5)을 도관 개구(4)로부터 버틀부(1B)의 내부 공간으로 연장하는 드로퍼 브레이크 채널(6)을 더 포함한다. 유출 채널(5) 및 드로퍼 브레이크 채널(6)은 버틀부(1B)의 내부 공간과 유체 연통되고, 이는 -드로퍼 버틀(1)이 반전되는 경우- 내부 공간으로부터 유출 채널(5)의 근위 단부로 유동하게 한다. 본원에서, 상기 액체는 우선 임의의 드롭 브레이크 채널(6)에 채워지고, 이후 이는 도관 개구(4)에서 유출 채널(5)로 유입되어, 드로퍼 마우스(7)까지 이어지며, 여기서 이는 방울로 배출된다.
실시예 2: 반전법을 이용하는 SFA-함유 안과용 조성물(NovaTears®)의 투여
드로퍼 버틀(1)을 개방한 이후, 위를 향하게 하면서 대상체 머리를 약간 뒤로 기울인다. 아래 눈꺼풀을 조심스럽게 아래로 당기고, 이후 아래 눈꺼풀 위에 드로퍼부(1A)가 있도록 드로퍼 버틀(1)을 배치시킨다. 드로퍼 버틀을 이후 반전시켜 드로퍼 마우스(7)가 대상체의 눈과 마주하게 한다. 이를 실시하여 방울이 드로퍼 마우스(7)로부터 미제어된 방식으로 즉각적으로 배출된다. 방울이 중간 빈도로 배출되어 적하가 비의도적으로 시작된다. 버틀의 적하는 유일하게 버틀을 시작 지점으로 다시 반전시켜 중지될 수 있다.
실시예 3: 가압법을 이용하는 SFA-함유 안과용 조성물(NovaTears®)의 투여
드로퍼 버틀(1)을 개방한 이후, 위를 향하게 하면서 대상체 머리를 약간 뒤로 기울인다. 아래 눈꺼풀을 조심스럽게 아래로 당기고, 이후 아래 눈꺼풀 위에 드로퍼부(1A)가 있도록 드로퍼 버틀(1)을 배치시킨다. 드로퍼 버틀을 이후 반전시켜 드로퍼 마우스(7)가 대상체의 눈과 마주하게 하고, 이후 버틀부(1B)의 변형가능한 벽부(1C)를 손으로 약간 압착시킨다. 이를 실시하여 방울이 드로퍼 마우스(7)로부터 미제어된 방식으로 즉각적으로 배출된다. 방울이 높은 빈도로 배출되어 적하가 비의도적으로 시작된다. 버틀의 적하는 유일하게 가압력을 해제하고, 버틀을 시작 지점으로 다시 반전시켜 중지될 수 있다.
실시예 4: 본 발명의 방법(하방압력법)을 이용하는 SFA-함유 안과용 조성물(NovaTears®)의 투여
드로퍼 버틀(1)을 개방한 이후, 대상체의 머리를 위를 향하고, 위를 보게 하면서 대상체 머리를 약간 뒤로 기울인다. 아래 눈꺼풀을 조심스럽게 아래로 당기고, 이후 아래 눈꺼풀 위에 드로퍼부(1A)가 있도록 드로퍼 버틀(1)을 배치시킨다. 계속하여 상방향 위치에서 드로퍼 버틀(1)의 버틀부(1B)의 변형가능한 벽부(1C)를 약간 압착시켜 버틀부(1B)의 헤드스페이스에서의 약간의 기체 물체를 드로퍼 버틀(1)의 외부로 밀어낸다. 이후, (드로퍼 마우스(7)가 아래로 눈과 마주하도록) 드로퍼 버틀(1)을 반전시키고 이와 동시에 변형가능한 벽부(1C)로부터 압력이 해제되고, 이에 의해 드로퍼 버틀(1)의 내부 공간 내부에 하방압력이 생성된다. 부수적으로, 환경으로부터의 공기가 유출 채널(5)을 통해 내부 공간으로 흡입된다. 발생된 하방압력은 드로퍼 버틀(1)로부터 방울의 비의도적인 또는 비제어된 배출을 방지한다. 드롭-바이-드롭 방식으로의 조성물의 제어된 배출은 유일하게 제2 가압력이 변형가능한 벽부(1C)에 가해지는 경우에만 시작된다. 이로써 배출되는 방울의 수가 제2 가압력에 의해 용이하게 제어된다. 적하는 상기 제2 가압력을 해제하여 용이하게 중지될 수 있고, 드로퍼 버틀(1)의 변형가능한 벽부(1B)에 대한 한번 이상의 추가의 가압력을 재적용함으로써 재개될 수 있다. 상기 단계 이후에, NovaTears® 안과용 조성물은 안구건조증 질환(건성 각결막염)을 앓고 있는 환자에게 신뢰성 있게 투여된다.
실시예 5: 본 발명의 방법(하방압력법)을 이용하는 SFA 및 약학적 활성 성분을 함유하는 안과용 조성물의 투여
1-퍼클루오로부틸-펜탄(F4H5) 중의 1 중량% 에탄올에 용해된 1mg/ml 사이클로스포린 A를 포함하는 안구 건조증을 치료하기 위한 액체 안과용 조성물은 폴리프로필렌 버틀부(1B)에 장착된 폴리에틸렌 드로퍼부(1A)를 가진 드로퍼 버틀(1)에 제공된다.
상기 사이클로스포린-함유 안과용 SFA-기반 조성물(3)은 실시예 4에 기재된 바와 같이 투여된다. 본원에서 발생된 하방압력은 드로퍼 버틀(1)로부터 방울의 비의도적인 또는 비제어된 배출을 방지한다. 드롭-바이-드롭 방식으로의 조성물의 제어된 배출은 유일하게 제2 가압력이 변형가능한 벽부(1C)에 가해지는 경우에만 시작된다. 이로써 배출되는 방울의 수가 상기 제2 가압력에 의해 용이하게 제어된다. 적하는 상기 제2 가압력을 해제하여 용이하게 중지될 수 있고, 드로퍼 버틀(1)의 변형가능한 벽부(1B)에 대한 한번 이상의 추가의 가압력을 재적용함으로써 재개될 수 있다. 상기 단계 이후에, 사이클로스포린-함유 안과용 조성물은 안구건조증 질환(건성 각결막염)을 앓고 있는 환자에게 신뢰성 있게 투여된다.
실시예 6: 상이한 액체 안과용 조성물 및 드로퍼 버틀의 평행 시험
하기에서 본 발명의 투여 방법(하방압력법)이 반전법과 비교된다. 본원에서 상이한 액체 안과용 조성물 및 상이한 드로퍼 버틀 구조를 하방압력법 또는 반전법을 사용하여 시험하였다.
(본 발명에 따른) 하방압력법에 대한 실험 과정
하기 표 1에 열거된 드로퍼 버틀(1)을 준비하였고, 표 2에 확인된 액체 안과용 조성물로 충전하였다. 이후 드로퍼 버틀(1)의 변형가능한 벽부(1C)로서의 측벽을 약간 압착하여 기체상(3)을 부분적으로 드로퍼 버틀(1)의 외부로 밀어내었다. 이후, 버틀을 수동으로 반전된 위치로 반전시켰다. 드로퍼 버틀이 반전되는 과정 또는 그 이후에 압착을 중지하고, 가압력을 해제하였고, 그에 수반하여 드로퍼 버틀(1)의 내부 공간에 하방압력이 생성되었다. 마지막으로, 반전된 드로퍼 버틀을 수직한 축에 대한 고정된 기울기로 적합한 버틀 홀더 상에 장착하였다. 30초의 기간 동안, 버틀의 변형가능한 벽부에 대한 제2 가압력을 적용하지 않고 비제어된 방식으로 비의도적으로 방울이 배출되는지를 관찰하였고, 방울의 수를 기록하였다.
(본 발명에 따르지 않는) 반전 발명에 대한 시험 과정:
하기 표 1에 열거된 드로퍼 버틀(1)을 준비하였고, 표 2에 확인된 액체 안과용 조성물로 충전하였다. 이후, 버틀을 수동으로 반전된 위치로 반전시켰다. 마지막으로, 반전된 드로퍼 버틀을 수직한 축에 대한 고정된 기울기로 적합한 버틀 홀더 상에 장착하였다. 30초의 기간 동안, 버틀의 변형가능한 벽부에 대한 제2 가압력을 적용하지 않고 비제어된 방식으로 비의도적으로 방울이 배출되는지 여부를 관찰하였고, 방울의 수를 기록하였다.
[표 1] 실시예 6에 이용되는 드로퍼 버틀 구조
[표 2]
여기서, 드로퍼 버틀(1)의 변형가능한 벽부(1C)에 적용되는 임의의 압력 없이 비제어된 방식으로 드로퍼 마우스(7)로부터 비의도적으로 30초 내에 방울이 배출되지 않으면 반전법 또는 하방압력법은 성공("예")적인 것으로 고려하였다. 또한, 괄호 내의 "(예)"는 상기 30초의 관찰 기간 내에 비의도적으로 배출된 단지 하나의 방울과 관련된다.
실시예 7: 상이한 체적 및 온도로의 하방압력법 시험
각각의 반전법 및 하방압력법에 대해 상기 실시예 6에 기재된 프로토콜에 따라, 드로퍼 버틀(1)의 내부 공간에서 기체상(3)(헤드스페이스 체적)을 증가시켜 21℃ 및 5℃에서 추가의 측정을 실시하였다. 결과는 표 3에 열거되어 있다:
[표 3]
여기서, 드로퍼 버틀(1)의 변형가능한 벽부(1C)에 적용되는 임의의 압력 없이 비제어된 방식으로 드로퍼 마우스(7)로부터 비의도적으로 30초 내에 방울이 배출되지 않으면 반전법 또는 하방압력법은 성공("예")적인 것으로 고려하였다. 또한, 괄호 내의 "(예)"는 상기 30초의 관찰 기간 내에 비의도적으로 배출된 단지 하나의 방울과 관련된다.
실시예 8: 상이한 충전 수준으로 F6H8로 충전된 상이한 유출 채널 직경을 갖는 폴리프로필렌 드롭 디스펜서의 방울 크기 비교 분석
0.3 mm의 도관 개구 직경 및 2.4 mm의 마우스 직경을 갖는 3개의 폴리프로필렌 드로퍼(Packsys®)("드로퍼 14182")를 1ml, 3ml 및 5ml의 F6H8로 충전하였다. 시험에 앞서 버틀을 드로퍼 및 마개로 밀폐시켰다. 마개를 제거하고, 샘플 유체 F6H8을 점적식으로 분배하였다. 5 방울의 F6H8을 각 샘플(각각 5ml; 3ml; 1ml)의 최초, 중간, 마지막으로부터 수집하고, 칭량하였고, 해당하는 방울 크기를 F6H8의 밀도(1.331gcm-3)로부터 계산하였다. 표 4는 얻어진 평균 방울 중량 및 체적을 나타낸다:
[표 4]
0.15 mm의 도관 개구 직경 및 2.4 mm의 마우스 직경을 갖는 3개의 폴리프로필렌 드로퍼(Packsys®)("드로퍼 14014")를 사용하여 시험을 반복하였다. 표 5는 얻어진 평균 방울 중량 및 체적을 나타낸다:
[표 5]
표 6은 각각 0.3 mm의 도관 개구 직경 및 2.4 mm의 마우스 직경을 갖는 3개의 (드로퍼 14182)에 대해 측정된 mg 단위로의 방울 중량을 나타낸다.
[표 6]
표 7은 0.3 mm 또는 0.15 mm의 도관 개구를 갖는 드로퍼로 생성된 방울 크기의 비교를 나타낸다. 보여지는 바와 같이, 도관 개구의 더 작은 직경은 10μl의 목표 방울 체적으로 방울 체적을 조정하는데 도움이 된다. 또한, 더 작은 도관 개구는 사용되는 드로퍼 버틀의 충전 수준과 무관하게 보다 일정한 방울 체적을 실현할 수 있게 한다.
[표 7]
실시예 9: 5℃에서의 감소된 온도에서 F4H5 및 F6H8을 갖는 도관 개구 직경이 0.15 mm인 폴리프로필렌 드롭 디스펜서의 시험
5ml의 체적, 0.15 mm의 직경의 도관 개구, 및 2.4 mm의 직경의 드로퍼 마우스를 갖는 드롭 디스펜서(Packsys GmbH)를 5℃에서 상이한 체적으로 F4H5 및 F6H8를 사용하여 시험하였다.
상기 기재된 3개의 폴리프로필렌 드로퍼 버틀을 상이한 체적의 F4H5 및 F6H8(5ml; 3ml; 1ml)로 충전하였다. 시험에 앞서 버틀을 드로퍼 및 마개로 밀폐시켰고; 이후 5℃에서 하룻밤 저장하였다. 이를 각 재료가 함유된 3개의 버틀을 사용하여 반복하였다.
가압하지 않고, 버틀을 30초 동안 180°로 자동적으로 반전시켰다. F4H5 또는 F6H8의 방울 형성 및 배출은 청색 종이 상에서 관찰되었고, 계수되었다. 데이터 분석 목적을 위해, 적하되는데 실패하였으나 관찰된 임의의 액적을 방울로서 계수하였다. 표 8은 관찰된 방울의 수를 나타낸다.
[표 8]
또한, 각각의 SFA의 5개 방울을 각 샘플(각각 5ml; 3ml; 1ml)의 최초, 중간, 마지막으로부터 3개의 평행한 드롭 디스펜서 각각으로부터 수집하였고, 칭량하였고, 방울 크기를 각각의 밀도(F4H5, 1.29g/cm3; F6H8, 1.331g/cm3)에 기초하여 계산하였다. 표 9는 평행하게 시험된 3개의 드롭 디스펜서 각각에 대해 관찰되었다.
[표 9]
표 10은 관찰되는 방울의 평균 중량뿐만 아니라 평균 체적을 나타낸다.
[표 10]
실시예 10: 상이한 충전 수준으로 F6H8이 충전된 도관 개구 직경이 0.15 mm인 폴리프로필렌 드롭 디스펜서의 시험
이러한 실험에서, 0.15 mm의 도관 개구 직경 및 2.4 mm의 마우스 직경 및 5 ml의 총 체적을 갖는 3개 시리즈의 5개의 폴리프로필렌 드로퍼("드로퍼 14014")를 상이한 충전 체적으로 F6H8로 충전하였다: 실온에서 5개의 드로퍼(드로퍼 1 내지 5)를 각각 0.2 ml F6H8로 충전하였고("거의 비어있는" 충전 수준); 5개의 드로퍼를 각각 3 ml F6H8로 충전하였고("절반 충전된" 충전 수준), 및 5개의 드로퍼를 각각 5 ml F6H8로 충전하였다. 드로퍼 버틀을 개방하였고, 드로퍼 마우스를 하방향을 가리키도록 수직한 배향에 대해 180°로 반전시켰다. 10초의 기간 동안, 방울이 자발적으로 형성되는지 여부를 관찰하였다. 형성되는 경우 방울을 계수하였다. 표 11은 병이 반전되어 10초 내에 방울이 형성되지 않으면 "OK"로 표시하여 실험 결과를 요약하고 있다.
[표 11]
1 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀
1A 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀의 드로퍼부
1B 드롭 디스펜서의 컨테이너부 또는 드로퍼 버틀의 버틀부
1C 컨테이너부 또는 드로퍼 버틀의 이동형 섹션
2 액체 조성물
3 기체상
4 유출 채널의 도관 개구
5 유출 채널
6 드롭 브레이크 채널
7 유출 채널의 드로퍼 마우스
1A 드롭 디스펜서 또는 드로퍼 버틀의 드로퍼부
1B 드롭 디스펜서의 컨테이너부 또는 드로퍼 버틀의 버틀부
1C 컨테이너부 또는 드로퍼 버틀의 이동형 섹션
2 액체 조성물
3 기체상
4 유출 채널의 도관 개구
5 유출 채널
6 드롭 브레이크 채널
7 유출 채널의 드로퍼 마우스
Claims (14)
- 액체 조성물(2) 및 기체상(3)으로 적어도 부분적으로 충전된 드롭 디스펜서(1), 및 사용을 위한 지침서를 포함하는 키트로서,
드롭 디스펜서(1)는,
- 주위 압력에서 내부 공간의 나머지를 충전하는 기체상(3) 및 액체 조성물(2)로 부분적으로 충전된 내부 공간(interior volume)을 갖는 컨테이너부(1B)로서, 이동형 섹션(1C)을 갖는 컨테이너부(1B), 및
- 컨테이너부(1B)의 내부 공간과 물리적으로 연결되고 유체 연통되며, 컨테이너부(1B)의 내부 공간을 외부환경으로 연결하는 유출 채널(5)을 포함하는 드로퍼부(1A)를 포함하며,
여기서 액체 조성물(2)은 액체 부분불소화된 알칸을 포함하고, 컨테이너부(1B)는 다중 용량의 상기 액체 조성물을 포함하고, 드롭 디스펜서는 액체 조성물(2)의 8 내지 15 μL의 단일 용량을 분배하기 위해 적용되며, 사용을 위한 지침서는 하기 단계:
a) 유출 채널(5)이 액체 조성물(2)과 접촉하지 않는 직립 위치로 드롭 디스펜서(1)를 유지하면서 드롭 디스펜서(1)의 컨테이너부(1B)의 이동형 섹션(1C)에 제1 힘을 가하고, 이에 의해 컨테이너부(1B)의 내부 공간을 감소시키고, 내부 공간의 기체상(3)을 적어도 부분적으로 드롭 디스펜서(1)의 밖으로 외부환경으로 밀어내는 단계;
b) 액체 조성물(2)이 유출 채널(5)과 접촉되는 반전된 위치로 드롭 디스펜서(1)를 반전시키는 단계;
c) 적어도 부분적으로 컨테이너부(1B)의 이동형 섹션(1C)으로부터 상기 제1 힘을 해제하고, 이에 의해 컨테이너부(1B)의 내부의 압력을 주위 압력보다 낮게 감소시키는 단계; 및
d) 액체 조성물(2)이 유출 채널(5)과 접촉되는 반전된 위치로 드롭 디스펜서를 여전히 유지하면서 컨테이너부(1B)의 이동형 섹션(1C)에 제2 힘을 가하고, 이에 의해 컨테이너부(1B)의 내부 공간 내의 압력을 주위 압력보다 높게 상승시키고, 드롭 디스펜서(1)의 드로퍼부(1A)로부터 액체 조성물(2)을 점적식으로 배출시키는 단계
를 포함하는 액체 조성물(2)의 투여 방법을 기술하는 키트. - 제1항에 있어서, 드롭 디스펜서(1)는 드로퍼부(1A) 및 컨테이너부(1B)를 갖는 드로퍼 버틀이고, 컨테이너부(1B)가 이동형 섹션(1C)을 포함하는 키트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 컨테이너부(1B)가 고정형 섹션을 추가로 갖는 키트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(b)에 따른 반전된 위치로의 드롭 디스펜서(1)의 반전 및 단계(c)에 따른 제1 힘의 해제가 적어도 부분적으로 동시에 수행되는 키트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 액체 조성물(2)이 안과용 조성물인 키트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 액체 조성물(2)이 물을 포함하는 키트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 컨테이너부(1B)의 내부 공간 내에서 생성된 감압이 액체 조성물(2)의 의도하지 않은 배출을 방지하는 키트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 액체 조성물(2)이 25℃에서 측정되는 1.0 내지 1.7 g/cm3의 범위의 밀도를 갖는 키트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 액체 조성물(2)이 공기에 대해 25℃에서 측정되는 0.9 내지 4.0 mPa s의 범위의 점도를 갖는 키트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 액체 조성물(2)이 공기에 대해 25℃에서 측정되는 15 내지 30 mN/m의 범위의 표면 장력을 갖는 키트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 액체 조성물(2)이 하나의 과불소화된 세그먼트 및 하나의 비-불소화된 탄화수소 세그먼트를 갖는 액상의 선형 또는 분지형 부분불소화된 알칸을 포함하는 키트.
- 제11항에 있어서, 각각의 세그먼트가 독립적으로 3 내지 10의 범위로부터 선택되는 탄소 원자의 수를 갖는 키트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 액체 조성물(2)이 하나 이상의 약학적 활성 성분을 포함하는 키트.
- 삭제
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