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KR102202984B1 - Ns5a, ns5b 또는 ns3 억제제를 사용하여 b형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법 - Google Patents

Ns5a, ns5b 또는 ns3 억제제를 사용하여 b형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법 Download PDF

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KR102202984B1
KR102202984B1 KR1020187037210A KR20187037210A KR102202984B1 KR 102202984 B1 KR102202984 B1 KR 102202984B1 KR 1020187037210 A KR1020187037210 A KR 1020187037210A KR 20187037210 A KR20187037210 A KR 20187037210A KR 102202984 B1 KR102202984 B1 KR 102202984B1
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KR
South Korea
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alkyl
independently
inhibitor
optionally substituted
aryl
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아누즈 가가르
지. 마니 수브라마니안
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

NS5A 억제제, NS5B 억제제, NS3 억제제, 또는 그의 조합을 투여함으로써 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

NS5A, NS5B 또는 NS3 억제제를 사용하여 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2016년 5월 27일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/342,787의 이익을 주장하며, 그 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 일반적으로 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법, 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
전세계에서, 대략 4억명의 사람들이 만성 B형 간염 감염 (HBV)을 갖고 살고 있다. HBV는 외피보유, 부분 이중-가닥 DNA 바이러스이다. HBV는 간에 영향을 미치는 감염성 질환이다. 감염의 초기 증상은 구토, 황달, 기면, 암뇨 및 복통을 포함할 수 있다. 만성 HBV 감염은 간경변증 및 간암을 발생시킬 수 있다. 현재 이용가능한 요법은 바이러스의 복제를 억제하고 간 손상을 최소화할 수 있으나; HBV 감염을 완치시킬 수 있는 현재 이용가능한 요법은 존재하지 않는다.
HBV 표면 항원 (HBsAg)은 HBV 외피에 위치한 단백질이다. 이는 간세포 타우로콜산나트륨 공동수송 폴리펩티드 (NTCP) 수용체에 결합함으로써 HBV 비리온이 숙주 세포 내로 진입하게 한다. HBsAg는 또한 감염된 세포의 면역 제거를 억제하는 면역관용원으로서 기능할 수 있다. 총 HBsAg 손실 및 혈청전환은 만성적으로 감염된 환자에서는 거의 달성되지 않는다. 따라서 HBsAg 분비 및/또는 생산을 억제하는 것이 만성 HBV 감염을 포함한 HBV 감염의 치료 전략인 것으로 여겨진다 (Wieland, S.F. & F.V. Chisari, J. Virol. (2005), 79, 9369-80; Woltman et al. PLoS One (2011), 6, e15324; Op den Brouw et al. Immunology (2009b), 126, 280-89).
B형 간염 감염을 위한 효과적인 치료제를 개발할 필요가 남아있다.
환자가 특정 HCV 비구조 단백질의 억제제, 예컨대 NS5A 억제제, NS5B 억제제, NS3 억제제, 또는 그의 조합를 투여받는 경우에 HBV 표면 항원 (HBsAg)이 감소됨으로써 환자의 HBV 감염을 치료하는 것으로 현재 발견되었다. 따라서, 한 실시양태에서, 환자에게 유효량의 NS5A 억제제를 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 환자에게 유효량의 NS5B 억제제를 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 환자에게 유효량의 NS3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 유효량의 NS5A 억제제 및 NS5B 억제제 둘 다 및 임의로 NS3 억제제를 투여받는다. 한 실시양태에서, 환자는 추가로 또 다른 항-HBV 작용제, 예컨대 리버스 트랜스크립타제 억제제를 투여받는다. 한 실시양태에서, 환자는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)로 동시-감염된다. 한 실시양태에서, 환자는 C형 간염 바이러스 (HCV)로 동시-감염되지 않는다. 한 실시양태에서, NS5A 억제제는 레디파스비르 또는 벨파타스비르이다. 한 실시양태에서, NS5B 억제제는 소포스부비르 또는 메리시타빈이다. 한 실시양태에서, NS5A 억제제는 레디파스비르이고 NS5B 억제제는 소포스부비르이다. 한 실시양태에서, NS3 억제제는 복실라프레비르이다. 한 실시양태에서, 항-HBV 작용제는 테노포비르이다.
한 실시양태에서, 환자는 레디파스비르 또는 벨파타스비르의 조합을, 소포스부비르 및 복실라프레비르와 함께 투여받는다. 한 실시양태에서, 환자는 레디파스비르 또는 벨파타스비르의 조합을, 소포스부비르 및 테노포비르와 함께 투여받는다.
도 1은 8명의 환자가 레디파스비르 및 소포스부비르의 고정 용량 조합물을 투여받은 연구에서의 HBsAg의 감소를 보여준다.
도 2는 레디파스비르 및 소포스부비르의 고정 용량 조합물의 투여 후 제4주 및 제8주 시점에서의 HBV DNA 및 HBsAg의 변화를 보여준다.
도 3은 레디파스비르 및 소포스부비르의 고정 용량 조합물의 투여 후 다양한 시점에서의 HBsAg 및 HBV DNA 동역학을 보여준다.
도 4는 레디파스비르 및 소포스부비르의 고정 용량 조합물의 투여 후 HBsAg의 기준선으로부터의 변화를 보여준다.
이제 본 개시내용의 특정 실시양태를 상세하게 언급할 것이고, 그의 예를 첨부된 설명, 구조 및 화학식에서 예시한다. 본 개시내용은 열거된 실시양태와 관련하여 기재될 것이지만, 본 개시내용을 그러한 실시양태로 제한하려는 의도가 아니라는 것이 이해될 것이다. 반대로, 본 개시내용은 본 개시내용의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형, 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다.
I. 방법
상기 언급된 바와 같이, C형 간염 바이러스에서의 특정 비구조 단백질의 억제제의 투여가 HBV 표면 항원을 감소시킴으로써 HBV 감염된 환자를 치료하는 데 유용한 것으로 발견되었다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 (i) 질환을 예방할 목적, 즉, 질환의 임상 증상이 발생하지 않게 할 목적; (ii) 질환을 억제할 목적, 즉, 임상 증상의 발생을 저지할 목적; 및/또는 (iii) 질환을 완화시킬 목적, 즉, 임상 증상의 퇴행을 유발할 목적을 위한, HBV를 갖는 포유동물 (예를 들어, 인간)에 대한 본 개시내용의 화합물(들)의 임의의 투여를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
따라서, 한 실시양태에서, 환자에게 유효량의 NS5A 억제제를 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 환자에게 유효량의 NS5B 억제제를 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 환자에게 유효량의 NS3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 유효량의 NS5A 억제제 및 유효량의 NS5B 억제제 및 임의로 NS3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, NS5A 억제제는 레디파스비르 또는 벨파타스비르이다. 한 실시양태에서, NS5A 억제제는 레디파스비르이다. 한 실시양태에서, NS5B 억제제는 소포스부비르 또는 메리시타빈이다. 한 실시양태에서, NS5A 억제제는 레디파스비르이고 NS5B 억제제는 소포스부비르이다. 이러한 실시양태에서, 환자는 약 90 mg의 레디파스비르 및 약 400 mg의 소포스부비르를 투여받는다. 특정 실시양태에서, 억제제는 함께 투여된다. 다른 실시양태에서, 억제제는 개별적으로 투여된다.
한 실시양태에서, NS3 억제제는 복실라프레비르이다.
한 실시양태에서, 환자는 레디파스비르 또는 벨파타스비르의 조합을, 소포스부비르 및 복실라프레비르와 함께 투여받는다.
한 실시양태에서, 환자는 추가로 또 다른 항-HBV 작용제를 투여받는다. 한 실시양태에서, 환자는 NS5A 억제제 및 항-HBV 작용제를 투여받는다. 한 실시양태에서, 환자는 NS5B 억제제 및 항-HBV 작용제를 투여받는다. 한 실시양태에서, 환자는 NS3 억제제 및 항-HBV 작용제를 투여받는다. 한 실시양태에서, 환자는 NS5A 억제제, NS5B 억제제, 항-HBV 작용제 및 임의로 NS3 억제제를 투여받는다. 한 실시양태에서, NS5A 억제제는 레디파스비르 또는 벨파타스비르이다. 한 실시양태에서, NS5A 억제제는 레디파스비르이다. 한 실시양태에서, NS5B 억제제는 소포스부비르 또는 메리시타빈이다. 한 실시양태에서, NS5A 억제제는 레디파스비르이고 NS5B 억제제는 소포스부비르이다. 한 실시양태에서, 항-HBV 작용제는 테노포비르 알라페나미드이다. 한 실시양태에서, NS3 억제제는 복실라프레비르이다. 한 실시양태에서, 환자는 레디파스비르 또는 벨파타스비르의 조합을, 소포스부비르, 복실라프레비르 및 테노포비르 알라페나미드와 함께 투여받는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 90 mg의 레디파스비르, 약 400 mg의 소포스부비르 및 약 25 mg의 테노포비르 알라페나미드를 투여받는다. 특정 실시양태에서, 억제제는 함께 투여된다. 다른 실시양태에서, 억제제는 개별적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 환자는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)로 동시-감염된다. 한 실시양태에서, 환자는 C형 간염 바이러스 (HCV)로 동시-감염되지 않는다.
한 실시양태에서, 억제제(들)는 HBsAg 생산 또는 분비를 억제한다. 한 실시양태에서, 억제제(들)는 HBV 유전자 발현을 억제한다. 한 실시양태에서, 억제제(들)는 HBV 감염의 치료 또는 예방에 유용하다. 한 실시양태에서, 억제제(들)는 HBV DNA 생산을 억제한다. 한 실시양태에서, 억제제(들)는 HBV DNA 복제를 억제한다.
한 실시양태는 인간에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 NS5A 억제제를 포함하는 제약 조성물이다. 한 실시양태는 인간에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 유용한 의약의 제조에 사용하기 위한 NS5A 억제제를 포함하는 조성물이다. 한 실시양태에서, 조성물은 추가로 또 다른 항-HBV 작용제를 포함한다.
한 실시양태는 인간에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 NS5B 억제제를 포함하는 제약 조성물이다. 한 실시양태는 인간에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 유용한 의약의 제조에 사용하기 위한 NS5B 억제제를 포함하는 조성물이다. 한 실시양태에서, 조성물은 추가로 또 다른 항-HBV 작용제를 포함한다.
한 실시양태는 인간에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 NS3 억제제를 포함하는 제약 조성물이다. 한 실시양태는 인간에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 유용한 의약의 제조에 사용하기 위한 NS3 억제제를 포함하는 조성물이다. 한 실시양태에서, 조성물은 추가로 또 다른 항-HBV 작용제를 포함한다.
한 실시양태는 인간에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 NS5A 억제제 및 NS5B 억제제 및 임의로 NS3 억제제를 포함하는 제약 조성물이다. 한 실시양태는 인간에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 유용한 의약의 제조에 사용하기 위한 NS5A 억제제 및 NS5B 억제제 및 임의로 NS3 억제제를 포함하는 조성물이다. 한 실시양태에서, 조성물은 추가로 또 다른 항-HBV 작용제를 포함한다.
II. 화합물
HCV 유전자의 단백질 산물은 비-구조 단백질 NS2, NS3, NS4A 및 NS4B, 및 NS5A 및 NS5B를 포함한다. HCV 감염된 세포에서, NS5A는 바이러스 폴리단백질의 부분으로서 생산된다. 폴리단백질로부터 절단되면, NS5A는 새로 합성된 바이러스 RNA에 결합하고, 부분적으로 바이러스 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 NS5B와의 상호작용을 통해 게놈 복제에 참여하는 막에 국재화한다. NS5A 억제제는 HCV-코딩된 NS5A 유전자 산물을 표적화하는 화합물이다. NS3은 C형 간염 바이러스 폴리단백질의 70 kDa 절단 생성물인 바이러스 비구조 단백질이다. 그것은 세린 프로테아제로서 작용한다.
용어 화합물 또는 억제제는 전체에 걸쳐 상호교환가능하게 사용된다는 것에 주목하여야 한다.
HCV NS5B 폴리머라제는 HCV의 복제 주기에서 주형으로서의 역할을 하는 단일-가닥 바이러스 RNA로부터 이중-가닥 RNA를 합성하는 데 요구된다. HCV NS5B 폴리머라제의 억제는 이중-가닥 HCV RNA의 형성을 막는다. NS5A, NS5B 둘 다, 및 NS3 화합물의 예는 하기에 기재된다.
A. NS5A 억제제
한 실시양태에서, NS5A 억제제는 그 전문이 본원에 참조로 포함된 PCT 공개 번호 WO2010/132601에 기재된 화합물이다. NS5A 억제제는 또한 모두 그 전문이 참조로 포함된 미국 특허 9,156,823; US 2013/0309196 (WO 2013/173488); 또는 US 2014/0178336 (또는 WO 2014/100500)에 개시된 화합물로부터 선택될 수 있는 것으로 고려된다.
한 실시양태에서, NS5A 억제제는 화학식 I의 화합물 (WO2010/132601에 기재됨); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전구약물이다.
J-Y-J
화학식 I
여기서:
Y는 -L-L-, -M-W-M- 또는 Yy이고;
J는 T-P-, -P-T 또는 -Jm이고;
W는 결합 또는 -Wr-이고;
L은 -M-A-, -A-M-, 또는 -Ln이고;
T는 R9-Z-, -Z-R9, 또는 -Tp이고;
R9는 E-V-, 또는 -V-E, 또는 -R9q이고;
각각의 A는 -As로부터 선택되고;
각각의 M은 -Mt로부터 선택되고;
각각의 P는 -Pu로부터 선택되고;
각각의 Z는 -Zv로부터 선택되고;
각각의 V는 -Vw로부터 선택되고;
각각의 E는 -Ex로부터 선택되고;
각각의 m은 1이고
각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 또는 10이고;
각각의 p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
각각의 q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이고;
각각의 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 21이고;
각각의 t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11이고;
각각의 u는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19이고;
각각의 v는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 w는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24이고;
각각의 x는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 y는 0, 1, 또는 2이며;
여기서 P는 M, L, 또는 Yy에 연결되고; A는 A 또는 L에 연결되고; M은 P 또는 J에 연결되고; Z는 P에 연결되고; V는 Z에 연결되고; W가 결합인 경우에 M은 M에 연결되고;
각각의 J1은 독립적으로 1개 이상의 -N(RL7)C(=O)ORL7로 치환되고, 옥소, 할로, -RL7, -ORL7, -SRL7, -CF3, -CCl3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(RL7)C(=O)RL7, -C(=O)RL7, -OC(=O)RL7, -C(O)ORL7, -C(=O)NRL7, -S(=O)RL7, -S(=O)2ORL7, -S(=O)2RL7, -OS(=O)2ORL7, -S(=O)2NRL7, 알콕시알킬, 아릴알콕시카르보닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, -NRaRb, (NRaRb)알킬, 및 (NRaRb)카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 융합된 비시클릭 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계이고;
각각의 RL7은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로사이클이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 L0은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00001
이며
여기서:
각각의 RL2는 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 aa는 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 L1은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00002
이며
여기서:
각각의 RL2는 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 RL3은 독립적으로 시아노, 니트로, SOR4, SO2R4, -알킬SO2R4, 할로알콕시, 시아노알킬, NR4SO2R4, 시클로알킬, (할로)시클로알킬, 헤테로사이클, (시클로알킬)알킬, (헤테로사이클)알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 및 시클로알킬은 1개 이상의 할로로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 bb는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 각각의 aa는 1, 2, 3, 또는 4이고; bb 및 aa의 합은 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 L2는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00003
이며
여기서:
L2에 제시된 페닐 고리는 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 포르밀, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, -NRaRb, (NRaRb)알킬, (NRaRb)카르보닐, 시아노, 니트로, SOR4, SO2R4, -알킬SO2R4, 할로알콕시, 시아노알킬, NR4SO2R4, 시클로알킬, (할로)시클로알킬, 헤테로사이클, (시클로알킬)알킬, (헤테로사이클)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 및 시클로알킬은 1개 이상의 할로로 임의로 치환되고;
각각의 RL4는 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로사이클이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 H1은 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 고리이고;
각각의 L3은 독립적으로 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 포르밀, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, -NRaRb, (NRaRb)알킬, (NRaRb)카르보닐, 시아노, 니트로, SOR4, SO2R4, -알킬SO2R4, 할로알콕시, 시아노알킬, NR4SO2R4, 시클로알킬, (할로)시클로알킬, 헤테로사이클, (시클로알킬)알킬, (헤테로사이클)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 융합된-비시클릭 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계이며, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 및 시클로알킬은 1개 이상의 할로로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 L4는 독립적으로 옥소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 포르밀, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, -NRaRb, (NRaRb)알킬, (NRaRb)카르보닐, 시아노, 니트로, SOR4, SO2R4, -알킬SO2R4, 할로알콕시, 시아노알킬, NR4SO2R4, 시클로알킬, (할로)시클로알킬, 헤테로사이클, (시클로알킬)알킬, (헤테로사이클)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 융합된-트리시클릭 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계이며, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 및 시클로알킬은 1개 이상의 할로로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 L5는 독립적으로 옥소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 포르밀, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, -NRaRb, (NRaRb)알킬, (NRaRb)카르보닐, 시아노, 니트로, SOR4, SO2R4, -알킬SO2R4, 할로알콕시, 시아노알킬, NR4SO2R4, 시클로알킬, (할로)시클로알킬, 헤테로사이클, (시클로알킬)알킬, (헤테로사이클)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 -CR=CR-융합된 비시클릭 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계이며, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 및 시클로알킬은 1개 이상의 할로로 임의로 치환되고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 L6은 독립적으로 옥소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 포르밀, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, -NRaRb, (NRaRb)알킬, (NRaRb)카르보닐, 시아노, 니트로, SOR4, SO2R4, -알킬SO2R4, 할로알콕시, 시아노알킬, NR4SO2R4, 시클로알킬, (할로)시클로알킬, 헤테로사이클, (시클로알킬)알킬, (헤테로사이클)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 -CR=CR-융합된-트리시클릭 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계이며, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 및 시클로알킬은 1개 이상의 할로로 임의로 치환되고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 L7은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00004
이며
여기서:
각각의 H1.1은 독립적으로 1개 이상의 R2로 임의로 치환된 융합된-비시클릭 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, -RL7, -ORL7, -SRL7, -N(RL7)2, -CF3, -CCl3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(RL7)C(=O)RL7, -C(=O)RL7, -OC(=O)RL7, -C(O)ORL7, -C(=O)NRL7, -S(=O)RL7, -S(=O)2ORL7, -S(=O)2RL7, -OS(=O)2ORL7, 및 -S(=O)2NRL7로부터 선택되고;
각각의 RL7은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로사이클이고;
각각의 aa는 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 L9는 독립적으로 옥소, 할로, -RL7, -ORL7, -SRL7, -CF3, -CCl3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(RL7)C(=O)RL7, -C(=O)RL7, -OC(=O)RL7, -C(O)ORL7, -C(=O)NRL7, -S(=O)RL7, -S(=O)2ORL7, -S(=O)2RL7, -OS(=O)2ORL7, -S(=O)2NRL7, 알콕시알킬, 아릴알콕시카르보닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, -NRaRb, (NRaRb)알킬, 및 (NRaRb)카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 융합된-테트라시클릭 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계이고;
각각의 RL7은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로사이클이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 L10은 독립적으로 옥소, 할로, -RL7, -ORL7, -SRL7, -CF3, -CCl3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(RL7)C(=O)RL7, -C(=O)RL7, -OC(=O)RL7, -C(O)ORL7, -C(=O)NRL7, -S(=O)RL7, -S(=O)2ORL7, -S(=O)2RL7, -OS(=O)2ORL7, -S(=O)2NRL7, 알콕시알킬, 아릴알콕시카르보닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, -NRaRb, (NRaRb)알킬, 및 (NRaRb)카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 융합된-펜타시클릭 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계이고;
각각의 RL7은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로사이클이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 L11은 독립적으로 옥소, 할로, -RL7, -ORL7, -SRL7, -CF3, -CCl3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(RL7)C(=O)RL7, -C(=O)RL7, -OC(=O)RL7, -C(O)ORL7, -C(=O)NRL7, -S(=O)RL7, -S(=O)2ORL7, -S(=O)2RL7, -OS(=O)2ORL7, -S(=O)2NRL7, 알콕시알킬, 아릴알콕시카르보닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, -NRaRb, (NRaRb)알킬, 및 (NRaRb)카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 6-고리 융합된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계이고;
각각의 RL7은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로사이클이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R90은 독립적으로 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알케닐, (시클로알킬)알킬, 시클로알킬옥시알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 히드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알케닐, (NRcRd)알킬, 및 (NRcRd)카르보닐로부터 선택되고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알케닐옥시카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴술포닐, 시클로알킬, 시클로알킬술포닐, 포르밀, 할로알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, (NReRf)알킬, (NReRf)알킬카르보닐, (NReRf)카르보닐, (NReRf)술포닐, -C(NCN)OR', 및 -C(NCN)NRXRY로부터 선택되며, 여기서 R'는 알킬 및 비치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 및 헤테로시클릴알킬카르보닐의 알킬 부분은 추가로 1개의 -NReRf 기로 임의로 치환되고; 여기서 아릴, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 및 아릴술포닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 및 헤테로시클릴옥시카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 추가로 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
RX 및 RY는 독립적으로 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 비치환된 아릴알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클릴, 및 (NRX'RY ')카르보닐로부터 선택되며, 여기서 RX ' 및 RY '는 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 R91은 독립적으로 -N(R9a)-NHC(=O)O-R9b이며, 여기서 각각의 R9a는 독립적으로 아릴알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 할로시클로알킬, (시클로알킬)알케닐, (시클로알킬)알콕시, 알킬SO2알킬, 시클로알킬알킬SO2알킬, 시아노알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬술파닐알킬, 아릴알콕시알킬카르보닐알킬, 카르복시알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐알킬, 히드록시알킬, NRRCO알킬이며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고;
여기서 아릴알킬에서 알킬은 최대 3개의 아릴 기로 치환될 수 있고, 아릴알킬의 알킬 부분은 추가로 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 기로 임의로 치환되고;
아릴 부분은 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 제2 아릴 기, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRXRY, -(NRXRY)알킬, 옥소, 및 -P(O)OR2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고; 여기서 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고 여기서 제2 아릴 기, 아릴알킬의 아릴 부분, 아릴카르보닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 추가로 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
헤테로시클릴은 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로시클릴 기, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRXRY, (NRXRY)알킬, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고 여기서 아릴, 아릴알킬의 아릴 부분; 아릴카르보닐의 아릴 부분, 제2 헤테로시클릴 기, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 추가로 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고; R9b는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 할로알킬, 또는 아릴알킬이고;
각각의 R92는 독립적으로 -N(R9a)-NHC(=O)NR9b 2이며; 여기서 각각의 R9a는 독립적으로 아릴알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 할로시클로알킬, (시클로알킬)알케닐, (시클로알킬)알콕시, 알킬SO2알킬, 시클로알킬알킬SO2알킬, 시아노알킬, 할로알킬 시클로알킬알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬술파닐알킬, 아릴알콕시알킬카르보닐알킬, 카르복시알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐알킬, 히드록시알킬, NRRCO알킬이며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고;
여기서 아릴알킬에서 알킬은 최대 3개의 아릴 기로 치환될 수 있고, 아릴알킬의 알킬 부분은 추가로 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 기로 임의로 치환되고;
아릴 부분은 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 제2 아릴 기, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRXRY, -(NRXRY)알킬, 옥소, 및 -P(O)OR2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고; 여기서 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고 여기서 제2 아릴 기, 아릴알킬의 아릴 부분, 아릴카르보닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 추가로 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
헤테로시클릴은 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로시클릴 기, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRXRY, (NRXRY)알킬, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고 여기서 아릴, 아릴알킬 아릴 부분; 아릴카르보닐 아릴 부분, 제2 헤테로시클릴 기, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 추가로 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고; R9b는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 할로알킬, 또는 아릴알킬이고;
각각의 R93은 독립적으로 -N(R9a)-NHC(=O)R9b이며, 여기서 각각의 R9a는 독립적으로 아릴알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 할로시클로알킬, (시클로알킬)알케닐, (시클로알킬)알콕시, 알킬SO2알킬, 시클로알킬알킬SO2알킬, 시아노알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬술파닐알킬, 아릴알콕시알킬카르보닐알킬, 카르복시알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐알킬, 히드록시알킬, NRRCO알킬이며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고; 여기서 아릴알킬에서 알킬은 최대 3개의 아릴 기로 치환될 수 있고, 아릴알킬의 알킬 부분은 추가로 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 기로 임의로 치환되고;
아릴 부분은 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 제2 아릴 기, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRXRY, -(NRXRY)알킬, 옥소, 및 -P(O)OR2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고; 여기서 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고 여기서 제2 아릴 기, 아릴알킬의 아릴 부분, 아릴카르보닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 추가로 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
헤테로시클릴은 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로시클릴 기, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRXRY, -(NRXRY)알킬, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고 여기서 아릴, 아릴알킬의 아릴 부분; 아릴카르보닐의 아릴 부분, 제2 헤테로시클릴 기, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 추가로 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고; R9b는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 할로알킬, 또는 아릴알킬이고;
각각의 A0은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00005
이며
여기서:
각각의 RA3은 독립적으로 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 포르밀, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, -NRaRb, (NRaRb)알킬, 및 (NRaRb)카르보닐로부터 선택되고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 bb는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이거나; 또는
각각의 A0은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로방향족 고리이며, 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 RA3 기로 임의로 치환되고;
각각의 A1은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00006
이며
여기서:
각각의 RA1은 독립적으로 시아노, 니트로, SOR4, SO2R4, -알킬SO2R4, 할로알콕시, 시아노알킬, NR4SO2R4, 시클로알킬, (할로)시클로알킬, 헤테로사이클, (시클로알킬)알킬, (헤테로사이클)알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 및 시클로알킬은 1개 이상의 할로로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 cc는 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이고
각각의 A2는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00007
이며
여기서:
각각의 RA1은 독립적으로 시아노, 니트로, SOR4, SO2R4, -알킬SO2R4, 할로알콕시, 시아노알킬, NR4SO2R4, 시클로알킬, (할로)시클로알킬, 헤테로사이클, (시클로알킬)알킬, (헤테로사이클)알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 및 시클로알킬은 1개 이상의 할로로 임의로 치환되고;
각각의 RA3은 독립적으로 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 포르밀, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, -NRaRb, (NRaRb)알킬, 및 (NRaRb)카르보닐로부터 선택되고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 bb는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 각각의 cc는 1, 2, 3, 또는 4이고; bb 및 cc의 합은 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 A3은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로방향족 고리이며, 고리는 1개 이상의 RA1 기로 치환되고, 고리는 1개 이상의 RA3 기로 임의로 치환되고;
각각의 A4는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00008
이며
여기서:
각각의 H5는 독립적으로 페닐 고리 또는 6-원 헤테로방향족 고리이며, H5는 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; 각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 A5는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00009
이며
여기서:
각각의 H6은 독립적으로 페닐 고리 또는 6-원 헤테로방향족 고리이며, H6은 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; 각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하며; 단 적어도 1개의 XA가 존재하고 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 A6은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00010
이며
여기서:
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하며; 단 적어도 1개의 XA가 존재하고 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 A7은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00011
이며
여기서:
각각의 H7은 독립적으로 5-원 헤테로방향족 고리이며, H7은 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 A8은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00012
이며
여기서:
각각의 H7은 독립적으로 5-원 헤테로방향족 고리이며, H7은 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 H8은 독립적으로 페닐 고리이며, 이는 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 A9는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00013
이며
여기서:
각각의 H7은 독립적으로 5-원 헤테로방향족 고리이며, H7은 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 A10은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00014
이며
여기서:
각각의 H8은 독립적으로 페닐 고리이며, 이는 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 H9는 독립적으로 6-원 헤테로방향족 고리이며, 이는 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 A11은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00015
이며
여기서:
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 H10은 독립적으로 아릴에 임의로 융합된 5-15개의 탄소 불포화, 부분 불포화 또는 포화 비시클릭 고리계이며, H10은 옥소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 포르밀, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, -NRaRb, (NRaRb)알킬, 및 (NRaRb)카르보닐, 시아노, 니트로, SOR4, SO2R4, -알킬SO2R4, 할로알콕시, 시아노알킬, NR4SO2R4, 시클로알킬, (할로)시클로알킬, 헤테로사이클, (시클로알킬)알킬, 및 (헤테로사이클)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 및 시클로알킬은 1개 이상의 할로로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고
각각의 A12는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00016
이며
여기서:
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 H11은 독립적으로 아릴에 임의로 융합된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-15개의 탄소 불포화, 부분 불포화 또는 포화 비시클릭 고리계이며, H11은 옥소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 포르밀, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, -NRaRb, (NRaRb)알킬, 및 (NRaRb)카르보닐, 시아노, 니트로, SOR4, SO2R4, -알킬SO2R4, 할로알콕시, 시아노알킬, NR4SO2R4, 시클로알킬, (할로)시클로알킬, 헤테로사이클, (시클로알킬)알킬, 및 (헤테로사이클)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 및 시클로알킬은 1개 이상의 할로로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 A13은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00017
이며
여기서:
각각의 H12는 독립적으로 융합된 방향족 비시클릭 카르보사이클이고, 이는 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 A14는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00018
이며
여기서:
각각의 H13은 독립적으로 고리계 내에 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 방향족 비시클릭 헤테로사이클이며, 고리계는 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 A15는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00019
이며
여기서:
각각의 H14는 독립적으로 융합된 불포화, 부분 불포화 또는 포화 트리시클릭 카르보사이클이며 이는 옥소, RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 A16은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00020
이며
여기서:
각각의 H15는 독립적으로 고리계 내에 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 불포화, 부분 불포화 또는 포화 트리시클릭 헤테로사이클이며, 고리계는 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 A17은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00021
이며
여기서:
각각의 H16은 독립적으로 융합된 비시클릭 카르보시클릭 고리계이며 여기서 1개의 고리는 방향족이고 또 다른 고리는 부분 또는 완전 포화이며, 고리계는 옥소, RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 A18은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00022
이며
여기서:
각각의 H17은 독립적으로 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 융합된 비시클릭 고리계이며, 여기서 1개의 고리는 방향족이고 또 다른 고리는 부분 또는 완전 포화이며, 고리계는 옥소, RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 A21은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00023
이며
여기서:
각각의 H40은 독립적으로 항-방향족 모노시클릭 또는 융합된 카르보시클릭 고리계이며, 카르보시클릭 고리계는 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 W1은 독립적으로 -XA-이며:
여기서:
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 W2는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00024
이며
여기서:
각각의 H20은 독립적으로 융합된 방향족 비시클릭 카르보사이클이고, 이는 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 W3은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00025
이며
여기서:
각각의 H21은 독립적으로 융합된 비시클릭 카르보시클릭 고리계이며 여기서 1개의 고리는 방향족이고 또 다른 고리는 부분 또는 완전 포화이며, 고리계는 옥소, RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 W4는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00026
이며
여기서:
각각의 H22는 독립적으로 고리계 내에 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 방향족 비시클릭 헤테로사이클이며, 고리계는 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 W5는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00027
이며
여기서:
각각의 H23은 독립적으로 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 비시클릭 고리계이며, 여기서 1개의 고리는 방향족이고 또 다른 고리는 부분 또는 완전 포화이며, 고리계는 옥소, RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 W6은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00028
이며
여기서:
각각의 H24는 독립적으로 융합된 불포화, 부분 불포화 또는 포화 트리시클릭 카르보사이클이며, 이는 옥소, RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 W7은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00029
이며
여기서:
각각의 H26은 독립적으로 5-15개의 탄소 불포화, 부분 불포화 또는 포화 비시클릭 고리계이며 고리계는 옥소, RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 W8은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00030
이며
여기서:
각각의 H27은 독립적으로 고리계 내에 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 불포화, 부분 불포화 또는 포화 트리시클릭 헤테로사이클이며, 고리계는 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 W9는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00031
이며
여기서:
각각의 H29는 독립적으로 고리계 내에 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-15개의 탄소 불포화, 부분 불포화 또는 포화 비시클릭 고리계이고;
각각의 XA는 독립적으로 O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, 알레닐, 알키닐이거나 또는 부재하고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 W10은 독립적으로 -H30=C=H31-이고
여기서 각각의 -H30 및 H31은 독립적으로 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 6-원 헤테로시클릭 고리이며, 고리는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 W11은 독립적으로 -H32=C=H33-이고
여기서 각각의 -H32 및 H33은 독립적으로 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 5-원 헤테로시클릭 고리이며, 고리는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 W12는 독립적으로 항-방향족 모노시클릭 또는 융합된 카르보시클릭 고리계이며, 카르보시클릭 고리계는 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 W13은 독립적으로 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐 고리이고;
각각의 W14는 독립적으로 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
각각의 W15는 독립적으로 융합된 불포화, 부분 불포화 또는 포화 테트라시클릭 카르보시클릭 고리이며, 고리계는 옥소, RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 W16은 독립적으로 고리계 내에 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 불포화, 부분 불포화 또는 포화 테트라시클릭 헤테로사이클이며, 고리계는 옥소, RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 W17은 독립적으로 융합된 불포화, 부분 불포화 또는 포화 펜타시클릭 카르보시클릭 고리계이며, 고리계는 옥소, RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 W18은 독립적으로 고리계 내에 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 불포화, 부분 불포화 또는 포화 펜타시클릭 헤테로사이클이며, 고리계는 옥소, RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 W19는 독립적으로 융합된 불포화, 부분 불포화 또는 포화 헥사시클릭 카르보시클릭 고리계이며, 고리계는 옥소, RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 W20은 독립적으로 고리계 내에 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 불포화, 부분 불포화 또는 포화 헥사시클릭 헤테로사이클이며, 고리계는 옥소, RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 M0은 독립적으로 1개 이상의 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 할로알킬, (NRaRb)카르보닐 및 트리알킬실릴알콕시알킬로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 기이고;
각각의 M1은 독립적으로 -C(=O)NH-, -C(=O)NH-C(RM)2-, -NHC(=O)-, -C(RM)2NHC(=O)-, -NHC(=O)NRM-, -NHC(=O)O-로부터 선택되며; 여기서 각각의 RM은 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 M2는 독립적으로 6-원 헤테로방향족 고리이며, 이는 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 M3은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00032
이고;
각각의 M4는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00033
이고;
각각의 M5는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00034
이며
여기서 ---로 지정된 결합은 P에 대해 정의된 고리에 융합되고;
각각의 M6은 독립적으로 5-15개의 원자를 포함하는 비시클릭 가교된 고리계이며 여기서 원자 중 적어도 1개는 헤테로원자이고;
각각의 M7은 독립적으로 피리드-디-일이고;
각각의 M8은 독립적으로 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 1 또는 2개의 옥소로 임의로 치환된 부분 포화 또는 포화 5-원 고리이고;
각각의 M9는 독립적으로 1개 이상의 RP11로 임의로 치환된 융합된-비시클릭 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계이고;
각각의 M10은 독립적으로 적어도 1개의 알콕시, 시클로알킬, 시아노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, NRhRh, (NRhRh)술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 할로알콕시알킬옥시, 시클로알콕시알콕시, 아릴옥시알콕시, 헤테로아릴옥시알콕시, 헤테로시클릴옥시알킬옥시, (NRhRh)알콕시, 시아노알콕시, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, (NRhRh)알킬로 치환된 5원 헤테로아릴 기이며, 여기서 각각의 Rh는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 및 술포닐알킬이고; 여기서 5원 고리는 또한 1개 이상의 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 할로알킬, 및 (NRaRb)카르보닐로 임의로 치환되고;
각각의 M11은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 할로, -RM7, -ORM7, -SRM7, -N(RM7)2, -CF3, -CCl3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(RM7)C(=O)RM7, -C(=O)RM7, -OC(=O)RM7, -C(O)ORM7, -C(=O)NRM7, -S(=O)RM7, -S(=O)2ORM7, -S(=O)2RM7, -OS(=O)2ORM7, 또는 -S(=O)2NRM7로 임의로 치환된 융합된-트리시클릭 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계이고; 각각의 RM7은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로사이클이고;
각각의 M12는 독립적으로 1개 이상의 옥소, 할로, -RM7, -ORM7, -SRM7, -N(RM7)2, -CF3, -CCl3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(RM7)C(=O)RM7, -C(=O)RM7, -OC(=O)RM7, -C(O)ORM7, -C(=O)NRM7, -S(=O)RM7, -S(=O)2ORM7, -S(=O)2RM7, -OS(=O)2ORM7, 또는 -S(=O)2NRM7로 임의로 치환된 융합된-펜타시클릭, 헥사시클릭, 또는 헵타시클릭 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계이고;
각각의 RM7은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로사이클이고;
각각의 P0은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00035
이며
여기서:
X는 O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP10, 및 C(RP10)2로부터 선택되며; 단 pn 또는 pm인 0인 경우에, X는 CH2, CHRP10, 및 C(RP10)2로부터 선택되고;
각각의 RP10은 독립적으로 알콕시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시, 및 -NRPaRPb로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 여기서 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬 기로 임의로 치환되고;
각각의 RP5 및 RP6은 독립적으로 알콕시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시, 및 -NRPaRPb로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 여기서 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬 기로 임의로 치환되고; RPa 및 RPb는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이거나; 또는 RPa 및 RPb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
pq 및 ps는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
pm 및 pn은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
po 및 pp는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
RP7 및 RP8은 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬, 할로알킬, 및 (NRPaRPb)알킬로부터 선택되거나; 또는 RP7 및 RP8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 NRPz, 0, 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 포화 고리를 형성하며; 여기서 RPz는 수소 및 알킬로부터 선택되고;
RP9는 수소 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 P1은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00036
이며
여기서:
X는 O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP10, 및 C(RP10)2로부터 선택되며; 단 pn이 0인 경우에, X는 CH2, CHRP10, 및 C(RP10)2로부터 선택되고;
각각의 RP10은 독립적으로 알콕시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시, 및 -NRPaRPb로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 여기서 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬 기로 임의로 치환되고;
적어도 1개의 RP11은 독립적으로 시아노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, (NRhRh)술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 할로알콕시, 알콕시알킬옥시, 할로알콕시알킬옥시, 시클로알콕시알킬옥시, 아릴옥시알킬옥시, 헤테로아릴옥시알킬옥시, 헤테로시클로옥시알킬옥시, (NRhRh)알킬옥시, 시아노알콕시, 시아노시클로알킬옥시, 시클로알킬옥시, 옥소, 헤테로시클릴, -NRhhRh, (NRhhRh)알킬, (NRhhRh)카르보닐로부터 선택되며, 여기서 각각의 Rh는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬이고; 2개의 Rh 기가 존재하는 경우에 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4-15원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 각각의 Rhh는 독립적으로 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬, (NRhRh)술포닐, 헤테로아릴술포닐, -S(=O)2Rh, -C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh이고; 나머지 RP11은 독립적으로 RP5, 시아노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, (NRhRh)술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 할로알콕시, 알콕시알킬옥시, 할로알콕시알킬옥시, 시클로알콕시알킬옥시, 아릴옥시알킬옥시, 헤테로아릴옥시알킬옥시, 헤테로시클로옥시알킬옥시, (NRhRh)알킬옥시, 시아노알콕시, 시아노시클로알킬옥시, 시클로알킬옥시, 옥소, 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 각각의 Rh는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬이고; 2개의 Rh 기가 존재하는 경우에 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4-15원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
ps는 1, 2, 3, 또는 4이고;
pn은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 P2는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00037
이며
여기서:
각각의 RP12는 독립적으로 RP5, RP11, -C(=O)ORh, 시아노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, (NRhRh)술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 할로알콕시, 알콕시알킬옥시, 할로알콕시알킬옥시, 시클로알콕시알킬옥시, 아릴옥시알킬옥시, 헤테로아릴옥시알킬옥시, 헤테로시클로옥시알킬옥시, (NRhRh)알킬옥시, 시아노알콕시, 시아노시클로알킬옥시, 시클로알킬옥시, 옥소, 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 각각의 Rh는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬이고; 2개의 Rh 기가 존재하는 경우에 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4-15원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
ps는 1, 2, 3, 또는 4이고;
pn은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 P3은 독립적으로 하기 화학식의 고리이며
Figure 112018128834807-pct00038
여기서:
고리는 1개 이상의 옥소 기로 치환되고;
각각의 RP13은 독립적으로 RP5, 시아노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, (NRhRh)술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 할로알콕시, 알콕시알킬옥시, 할로알콕시알킬옥시, 시클로알콕시알킬옥시, 아릴옥시알킬옥시, 헤테로아릴옥시알킬옥시, 헤테로시클로옥시알킬옥시, (NRhRh)알킬옥시, 시아노알콕시, 시아노시클로알킬옥시, 시클로알킬옥시, 옥소, 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 각각의 Rh는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬이고; 2개의 Rh 기가 존재하는 경우에 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4-15원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
ps는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
pn은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 P4는 독립적으로 하기 화학식의 고리이며
Figure 112018128834807-pct00039
여기서:
고리는 독립적으로 알콕시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시, 및 -NRPaRPb로부터 선택되는 1개 이상의 기 RP14로 임의로 치환되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 여기서 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬 기로 임의로 치환되고; 여기서 동일한 탄소에 부착된 2개의 기 RP14는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3-6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
pn은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 Rf는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh이고; 각각의 Rh는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬이거나; 또는 2개의 Rh 기가 존재하는 경우에 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4-15원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 P5는 독립적으로 하기 화학식의 고리이며
Figure 112018128834807-pct00040
여기서:
고리는 독립적으로 알콕시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시, 및 -NRPaRPb로부터 선택되는 1개 이상의 기 RP15로 임의로 치환되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 여기서 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬 기로 임의로 치환되고; 여기서 동일한 탄소에 부착된 2개의 기 RP15는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3-6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
pn은 0, 1, 또는 2이고;
Z는 O, S, S(=O), S(=O)2, 또는 NRf이고;
각각의 Rf는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh이고; 각각의 Rh는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬이거나; 또는 2개의 Rh 기가 존재하는 경우에 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4-15원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 P6은 독립적으로 하기 화학식의 고리이며
Figure 112018128834807-pct00041
여기서:
고리는 1개 이상의 옥소로 치환되고 독립적으로 알콕시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시, 및 -NRPaRPb로부터 선택되는 1개 이상의 기 RP16으로 임의로 치환되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 여기서 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬 기로 임의로 치환되고;
Z는 O, S, S(=O), S(=O)2, 또는 NRf이고;
pn은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 Rf는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh이고; 각각의 Rh는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬이거나; 또는 2개의 Rh 기가 존재하는 경우에 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4-15원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 P7은 1개의 N-연결을 통해 및 1개의 C-연결을 통해 화학식 II의 화합물의 나머지 부분에 부착된 가교된 5-15원 비시클릭 헤테로시클릭 고리이며; 여기서 고리는 RP6 및 RP11로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 P8은 독립적으로 하기 화학식의 고리이며
Figure 112018128834807-pct00042
여기서:
ps는 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
pn은 0, 1 또는 2이고;
각각의 RP13은 독립적으로 알콕시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시, 및 -NRPaRPb로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 여기서 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬 기로 임의로 치환되고; 여기서 적어도 하나의 경우에 동일한 탄소에 부착된 2개의 기 RP13은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 P10은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00043
이며
여기서:
X는 O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP10, 및 C(RP10)2로부터 선택되며; 단 pn 또는 pm이 0인 경우에, X는 CH2, CHRP10, 및 C(RP10)2로부터 선택되고;
각각의 RP10은 독립적으로 알콕시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시, 및 -NRPaRPb로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 여기서 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬 기로 임의로 치환되고;
각각의 RP5 및 RP6은 독립적으로 알콕시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시, 및 -NRPaRPb로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬 기로 임의로 치환되고;
pq 및 ps는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
pm 및 pn은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
po 및 pp는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
각각의 P11은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00044
이며
여기서:
X는 O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP10, 및 C(RP10)2로부터 선택되며; 단 pn 또는 pm이 0인 경우에, X는 CH2, CHRP10, 및 C(RP10)2로부터 선택되고;
각각의 RP10은 독립적으로 알콕시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시, 및 -NRPaRPb로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 여기서 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬 기로 임의로 치환되고;
각각의 RP5 및 RP6은 독립적으로 알콕시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시, 및 -NRPaRPb로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 여기서 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬 기로 임의로 치환되고;
pq 및 ps는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
pm 및 pn은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
po 및 pp는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
각각의 P12는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00045
이며
여기서:
각각의 RP6은 독립적으로 알콕시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시, 및 -NRPaRPb로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 여기서 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬 기로 임의로 치환되고;
pq는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
pm은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
pp는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
ps는 1, 2, 3, 또는 4이고;
RP11은 독립적으로 시아노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, (NRhRh)술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 할로알콕시, 알콕시알킬옥시, 할로알콕시알킬옥시, 시클로알콕시알킬옥시, 아릴옥시알킬옥시, 헤테로아릴옥시알킬옥시, 헤테로시클로옥시알킬옥시, (NRhRh)알킬옥시, 시아노알콕시, 시아노시클로알킬옥시, 시클로알킬옥시, 옥소, 헤테로시클릴, -NRhhRh, (NRhhRh)알킬, (NRhhRh)카르보닐로부터 선택되며, 여기서 각각의 Rh는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬이고; 2개의 Rh 기가 존재하는 경우에 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4-15원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 각각의 Rhh는 독립적으로 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬, (NRhRh)술포닐, 헤테로아릴술포닐, -S(=O)2Rh, -C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh이고; 나머지 RP11은 독립적으로 RP5, 시아노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, (NRhRh)술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 할로알콕시, 알콕시알킬옥시, 할로알콕시알킬옥시, 시클로알콕시알킬옥시, 아릴옥시알킬옥시, 헤테로아릴옥시알킬옥시, 헤테로시클로옥시알킬옥시, (NRhRh)알킬옥시, 시아노알콕시, 시아노시클로알킬옥시, 시클로알킬옥시, 옥소, 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 각각의 Rh는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬이고; 2개의 Rh 기가 존재하는 경우에 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4-15원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 P13은 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00046
이며
여기서:
X는 O, S, S(O), SO2, 또는 NRh로부터 선택되고;
각각의 RP6은 독립적으로 알콕시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시, 및 -NRPaRPb로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 여기서 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬 기로 임의로 치환되고;
pq는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
pm 및 pn은 독립적으로 0, 1, 또는 2이나 pn 및 pm의 합은 0 초과이고;
pp는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
ps는 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 RP11은 독립적으로 시아노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, (NRhRh)술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 할로알콕시, 알콕시알킬옥시, 할로알콕시알킬옥시, 시클로알콕시알킬옥시, 아릴옥시알킬옥시, 헤테로아릴옥시알킬옥시, 헤테로시클로옥시알킬옥시, (NRhRh)알킬옥시, 시아노알콕시, 시아노시클로알킬옥시, 시클로알킬옥시, 옥소, 헤테로시클릴, -NRhhRh, (NRhhRh)알킬, (NRhhRh)카르보닐로부터 선택되며, 여기서 각각의 Rh는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬이고; 2개의 Rh 기가 존재하는 경우에 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4-15원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 각각의 Rhh는 독립적으로 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬, (NRhRh)술포닐, 헤테로아릴술포닐, -S(=O)2Rh, -C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh, RP5, 시아노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, (NRhRh)술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 할로알콕시, 알콕시알킬옥시, 할로알콕시알킬옥시, 시클로알콕시알킬옥시, 아릴옥시알킬옥시, 헤테로아릴옥시알킬옥시, 헤테로시클로옥시알킬옥시, (NRhRh)알킬옥시, 시아노알콕시, 시아노시클로알킬옥시, 시클로알킬옥시, 옥소, 헤테로시클릴이며; 여기서 각각의 Rh는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬이고; 2개의 Rh 기가 존재하는 경우에 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4-15원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 P14는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00047
이며
여기서:
고리는 1개 이상의 옥소 기로 치환되고;
X는 NRf이고;
각각의 Rf는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh이며; 각각의 Rh는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 술포닐알킬이거나; 또는 2개의 Rh 기가 존재하는 경우에 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4-15원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 RP6은 독립적으로 알콕시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시, 및 -NRPaRPb로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 여기서 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬 기로 임의로 치환되고;
pq는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
pm은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
ps는 1, 2, 3, 또는 4이고;
RP11은 독립적으로 시아노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, (NRhRh)술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 할로알콕시, 알콕시알킬옥시, 할로알콕시알킬옥시, 시클로알콕시알킬옥시 아릴옥시알킬옥시, 헤테로아릴옥시알킬옥시, 헤테로시클로옥시알킬옥시, (NRhRh)알킬옥시, 시아노알콕시, 시아노시클로알킬옥시, 시클로알킬옥시, 옥소, 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 각각의 Rh는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 또는 술포닐알킬이고; 2개의 Rh 기가 존재하는 경우에 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4-15원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 P15는
Figure 112018128834807-pct00048
이며
이는 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알킬술파닐, 알킬술파닐알킬, 시아노알킬, 및 시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되고;
각각의 P16은
Figure 112018128834807-pct00049
이며
이는 메틸렌으로 치환되고;
각각의 P17은
Figure 112018128834807-pct00050
이며
이는 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알케닐, 및 시클로알킬알키닐로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되고;
각각의 P18은
Figure 112018128834807-pct00051
이며
이는 할로, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 및 시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 P19는
Figure 112018128834807-pct00052
이며
여기서 각각의 RP19a는 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고; 각각의 RP19b는 독립적으로 할로로부터 선택되고;
각각의 -Z0-는 -C(=O)- 또는 -C(=S)-이고;
각각의 -Z1-는 독립적으로 결합, 또는 -C(RZ1)2-이며; 여기서 각각의 RZ1은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 또는 할로이고;
각각의 -Z2-는 독립적으로 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 (C3-C8)시클로알킬이고;
각각의 -Z3-는 독립적으로 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 4-8원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고;
각각의 -Z4-는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00053
이며
여기서 각각의 RZ4는 독립적으로 H, 알킬, 시아노, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 -Z5-는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00054
이며
여기서 각각의 RZ5는 독립적으로 H, 알킬, 시아노, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 RZ5는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1개 이상의 옥소 및 RA1 및 RA3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 4-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 -Z6-는 독립적으로 -C(RZ1)-이고 카르보시클릭 P에 이중결합되며; 여기서 RZ1은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 또는 할로이고;
각각의 E0은 독립적으로 -NREcREd이며 여기서
REc 및 REd는 각각 독립적으로 수소, 알케닐옥시카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴술포닐, 시클로알킬, 시클로알킬술포닐, 포르밀, 할로알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, (NReRf)알킬, (NReRf)알킬카르보닐, (NReRf)카르보닐, (NReRf)술포닐, -C(NCN)OR', 및 -C(NCN)NRXRY로부터 선택되며, 여기서 R'는 알킬 및 비치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 및 헤테로시클릴알킬카르보닐의 알킬 부분은 추가로 1개의 -NReRf 기로 임의로 치환되고; 여기서 아릴, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 및 아릴술포닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 및 헤테로시클릴옥시카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 추가로 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 E1은 독립적으로 -OC(=O)NREeREf이며 여기서 각각의 REe 및 REf는 각각 독립적으로 수소, 알케닐옥시카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴술포닐, 시클로알킬, 시클로알킬술포닐, 포르밀, 할로알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, (NReRf)알킬, (NReRf)알킬카르보닐, (NReRf)카르보닐, (NReRf)술포닐, -C(NCN)OR', 및 -C(NCN)NRXRY로부터 선택되며, 여기서 R'는 알킬 및 비치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 및 헤테로시클릴알킬카르보닐의 알킬 부분은 추가로 1개의 -NReRf 기로 임의로 치환되고; 여기서 아릴, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 및 아릴술포닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 및 헤테로시클릴옥시카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 추가로 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 여기서 REe 및 REf는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
각각의 E2는 독립적으로 -NRaRb이며, 여기서 Ra는 할로알킬이고 Rb는 H, 알킬, 알콕시카르보닐, 또는 할로알킬이고;
각각의 E3은 독립적으로 -NREcRE3a이며, 여기서 RE3a는 (C3-C6)시클로알킬옥시카르보닐이고;
각각의 E4는 독립적으로 -OC(=O)ORE4a이며, 여기서 RE4a는 시클로알킬, 아릴, 또는 알킬이고;
각각의 E5는 독립적으로 -NREcS(=O)2ORE5a이며, 여기서 RE5a는 시클로알킬, 아릴 또는 알킬이고;
각각의 E6은 독립적으로 -NREcS(=O)2RE6a이며, 여기서 RE6a는 시클로알킬, 아릴, 또는 알킬이고;
각각의 E7은 독립적으로 -NREcORE7a이며, 여기서 RE7a는 시클로알킬, 아릴, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로아릴이고;
각각의 V0은 독립적으로 H, 알킬, 아릴알킬, 알케닐, CO, 시클로알킬알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬술파닐알킬, 아릴알콕시알킬카르보닐알킬, 카르복시알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐알킬, 히드록시알킬, NRRCO알킬이며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고;
여기서 아릴알킬에서 알킬은 최대 3개의 아릴 기로 치환될 수 있고, 아릴알킬의 알킬 부분은 추가로 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 기로 임의로 치환되고;
아릴 부분은 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 제2 아릴 기, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRXRY, -(NRXRY)알킬, 옥소, 및 -P(O)OR2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고; 여기서 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고 여기서 제2 아릴 기, 아릴알킬의 아릴 부분, 아릴카르보닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 추가로 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
헤테로시클릴은 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로시클릴 기, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRXRY, (NRXRY)알킬, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고 여기서 아릴, 아릴알킬의 아릴 부분; 아릴카르보닐의 아릴 부분, 제2 헤테로시클릴 기, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 추가로 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 V1은 독립적으로 시아노알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V2는 독립적으로 할로알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V3은 독립적으로 알킬이며, 이는 1개 이상의 옥소로 치환되고, 시클로알킬, 할로, 아릴, 알케닐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 V4는 독립적으로 할로알콕시알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되며; 여기서 RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V5는 독립적으로 알킬술포닐알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V6은 독립적으로 아릴술포닐알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V7은 독립적으로 헤테로시클로술포닐알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V8은 독립적으로 스피로시클로알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V9는 독립적으로 스피로시클로알킬알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V10은 독립적으로 융합된 비시클릭시클로알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V11은 독립적으로 융합된 비시클릭시클로알킬알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V12는 독립적으로 가교된-비시클릭시클로알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V13은 독립적으로 가교된-비시클릭-시클로알킬알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V14는 독립적으로 아릴옥시알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V15는 독립적으로 아릴알콕시알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V16은 독립적으로 시클로알킬옥시알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V17은 독립적으로 시클로알킬알킬옥시알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V18은 독립적으로 헤테로시클로옥시알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V19는 독립적으로 헤테로시클로알킬옥시알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V20은 독립적으로 헤테로아릴옥시알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V21은 독립적으로 헤테로아릴알킬옥시알킬이며, 이는 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록시, 및 NRVaRVbC(=O)O-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; RVa 및 RVb는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V22는 독립적으로 시클로알케닐알킬이고;
각각의 V23은 독립적으로 아릴알킬이며, 여기서 아릴은 시클로알킬, 알케닐, 시클로알킬알킬, 시아노알킬, 시클로알콕시, 히드록시알콕시, -C(=O)NRXRY, S(=O)2NRXRY, 알킬술파닐, 알킬술포닐, 할로알킬술파닐, 할로알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아릴술파닐, 아릴술포닐, 알콕시알콕시, 알키닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬술포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
RX 및 RY는 독립적으로 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 비치환된 아릴알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클릴, 및 (NRX'RY ')카르보닐로부터 선택되며, 여기서 RX ' 및 RY '는 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 V24는 독립적으로 헤테로시클로알킬이며, 여기서 헤테로사이클은 시클로알킬, 알케닐, 시클로알킬알킬, 시아노알킬, 시클로알콕시, 히드록시알콕시, -C(=O)NRXRY, S(=O)2NRXRY, 알킬술파닐, 알킬술포닐, 할로알킬술파닐, 할로알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아릴술파닐, 아릴술포닐, 알콕시알킬옥시, 알키닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬술포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
RX 및 RY는 독립적으로 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 비치환된 아릴알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클릴, 및 (NRX'RY ')카르보닐로부터 선택되며, 여기서 RX ' 및 RY '는 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 T1은 독립적으로 스피로, 분지형 또는 융합된 비시클로알킬이고;
각각의 T2는 독립적으로 아릴이고;
각각의 T3은 독립적으로 헤테로아릴이고;
각각의 T4는 독립적으로 아릴알킬이고;
각각의 T5는 독립적으로 할로알킬이고;
각각의 T6은 독립적으로 헤테로아릴알킬이고;
각각의 T7은 독립적으로 헤테로사이클이고;
각각의 T8은 독립적으로 헤테로시클로알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전구약물이다.
Figure 112018128834807-pct00055
여기서:
각각의 V는 독립적으로 알킬이고;
L은 벤즈이미다졸릴이고;
M은 5-원 헤테로아릴 고리이고;
각각의 P는 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00056
로부터 선택되고;
R'"는 수소 또는 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은
Figure 112018128834807-pct00057
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 이 화합물은 또한 레디파스비르로도 알려져 있다.
한 실시양태에서, NS5A 억제제는 그 전문이 본원에 참조로 포함된 PCT 공개 번호 WO2013/075029에 기재된 화합물이다. 한 실시양태에서, NS5A 억제제는 화학식 II의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112018128834807-pct00058
여기서
W1a는
Figure 112018128834807-pct00059
이고
W1a는 할로, 알킬, 할로알킬, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
Y5는 -O-CH2-, 또는 -CH2-O-이고;
X5는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고;
E1a는 -N(H)(알콕시카르보닐), -N(H)(시클로알킬카르보닐) 또는 -N(H)(시클로알킬옥시카르보닐)이거나; 또는 E1a-V1a가 함께 R9a이고;
E1b는 -N(H)(알콕시카르보닐), -N(H)(시클로알킬카르보닐) 또는 -N(H)(시클로알킬옥시카르보닐)이거나; 또는 E1b-V1b가 함께 R9b이고;
V1a 및 V1b는 각각 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00060
로부터 선택되고;
P1a는
Figure 112018128834807-pct00061
로부터 선택되고;
P1b는
Figure 112018128834807-pct00062
로부터 선택되고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로
Figure 112018128834807-pct00063
이다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure 112018128834807-pct00064
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 이 화합물은 또한 벨파타스비르로도 알려져 있다.
B. NS5B 억제제
한 실시양태에서, NS5B 억제제는 그 전문이 참조로 포함된 PCT 공개 번호 WO2008/121634에서 발견되는 화합물이다. 추가의 NS5B 억제제는 모두 그 전문이 참조로 포함된 미국 특허 7,429,572, WO 2011/123645, WO 2010/135569, 미국 특허 8,841,275, 미국 특허 8,716,262, 미국 특허 8,551,973, 미국 특허 8,173,621에서 발견될 수 있다. 한 실시양태에서, NS5B 억제제는 화학식 III의 화합물 (WO2008/121634에 기재됨)이다.
Figure 112018128834807-pct00065
여기서
(a) R1은 수소, n-알킬; 분지형 알킬; 시클로알킬; 또는 아릴이며, 페닐 또는 나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 페닐 또는 나프틸은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6 할로알킬, -N(R1')2, C1-6 아실아미노, -NHSO2C1 -6 알킬, -SO2N(R1')2, COR1 ", 및 -SO2C1 -6 알킬 중 적어도 1개로 임의로 치환되고; (R1'은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하나 이에 제한되지는 않고, R1"는 -OR' 또는 -N(R1')2임);
(b) R2는 수소, C1-10 알킬이고, R3a 또는 R3b 및 R2는 함께 (CH2)n이 되어 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 시클릭 고리를 형성하고, C(O)CR3aR3bNHR1, 여기서 n은 2 내지 4이고, R1, R3a, 및 R3b;
(c) R3a 및 R3b는 (i) 수소, C1-10 알킬, 시클로알킬, -(CH2)c(NR3')2, C1-6 히드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4-일)메틸, -(CH2)eCOR3 ", 아릴 및 아릴 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 아릴 기는 히드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 기로 임의로 치환되거나; (ii) R3a 및 R3b 둘 다는 C1-6 알킬이거나; (iii) R3a 및 R3b는 함께 (CH2)f이 되어 스피로 고리를 형성하거나; (iv) R3a는 수소이고 R3b 및 R2는 함께 (CH2)n이 되어 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 시클릭 고리를 형성하거나 (v) R3b는 수소이고 R3a 및 R2는 함께 (CH2)n이 되어 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 시클릭 고리를 형성하며, 여기서 c는 1 내지 6이고, d는 0 내지 2이고, e는 0 내지 3이고, f는 2 내지 5이고, n은 2 내지 4이고, 여기서 R3'는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고 R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2이거나; (vi) R3a는 H이고 R3b는 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; 또는 (viii) R3a는 CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이고 R3b는 H이며, 여기서 R3'는 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 이는 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하나 이에 제한되지는 않고, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2이고;
(d) R4는 수소, C1-10 알킬, 저급 알킬, 알콕시, 디(저급 알킬)-아미노, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 시클로헤테로알킬, 아미노아실, 아릴, 예컨대 페닐, 헤테로아릴, 예컨대, 피리디닐, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
(e) R5는 H, 저급 알킬, CN, 비닐, O-(저급 알킬), 히드록실 저급 알킬, 즉, -(CH2)pOH이며, 여기서 p는 1-6이며, 히드록실 메틸 (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, 알킨 (임의로 치환됨), 또는 F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐을 포함하며, 단 X가 OH이고, 염기가 시토신이고 R6이 H인 경우에, R5는 N3일 수 없고, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F이고, B가 퓨린 염기인 경우에, R5는 H일 수 없고;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이고;
(g) X는 H, OH, F, OMe, 할로겐, NH2, 또는 N3이고;
(h) Y는 OH, H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C2-4 알키닐), OC(O)O(C2-4 알케닐), OC1-10 할로알킬, O(아미노아실), O(C1-10 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-18 아실)2이며, 여기서 알킬, 알키닐, 알케닐 및 비닐은 N3, CN, 1 내지 3개의 할로겐 (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C2-4 알키닐), C(O)O(C2-4 알케닐), O(C1-4 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-4 아실)2에 의해 임의로 치환되고;
염기는 하기 구조에 의해 나타내어지는 자연 발생 또는 변형된 퓨린 또는 피리미딘 염기이며
Figure 112018128834807-pct00066
여기서
Z는 N 또는 CR12이고;
R7, R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, C1-C6의 저급 알킬, C1-C6의 할로겐화 (F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C2-C6의 저급 알케닐, C2-C6 할로겐화 (F, Cl, Br, I)의 저급 알케닐, C2-C6의 저급 알키닐 예컨대 C≡CH, C2-C6의 할로겐화 (F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C1-C6의 저급 알콕시, C1-C6의 할로겐화 (F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며,
여기서 R'는 임의로 치환된 알킬이며, 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 저급 알킬; 임의로 치환된 시클로알킬; C2-C6의 임의로 치환된 알키닐, C2-C6의 임의로 치환된 저급 알케닐, 또는 임의로 치환된 아실을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 이는 C(O) 알킬, C(O)(C1-20 알킬), C(O)(C1-10 알킬), 또는 C(O)(저급 알킬)을 포함하나 이에 제한되지는 않거나 또는 대안적으로, NR'2의 경우에, 각각의 R'는 적어도 2개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하도록 연결되는 적어도 1개의 C 원자를 포함하고;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, C1-C6의 할로겐화 (F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C2-C6의 저급 알케닐, C2-C6의 할로겐화 (F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C2-C6의 저급 알키닐, C2-C6의 할로겐화 (F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C1-C6의 저급 알콕시, C1-C6의 할로겐화 (F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며; 단 염기가 R11이 수소인 구조 c에 의해 나타내어지는 경우에, R12는 (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2, 또는 (iii) -NO2가 아니다.
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은
Figure 112018128834807-pct00067
, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이다.
한 실시양태에서, NS5B 억제제는 소포스부비르이다.
또 다른 실시양태에서, NS5B 억제제는 본원에 참조로 포함된 PCT 공개 번호 WO2007/065829에 기재된 메리시타빈 또는 다른 화합물이다.
C. NS3 억제제
한 실시양태에서, NS3 억제제는 그 전문이 참조로 포함된 PCT 공개 번호 WO 2014/008285에서 발견되는 화합물이다. 추가의 NS3 억제제는 모두 그 전문이 참조로 포함된 WO 2006/020276, WO 2007/009109, WO 2008/005565, WO 2009/005676, WO 2009/005677, 및 WO 2014/008285에서 발견될 수 있다. 한 실시양태에서, NS3 억제제는 화학식 IV의 화합물 (WO 2014/008285에 기재됨) 또는 그의 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112018128834807-pct00068
여기서:
J는 J1, J2, J3, J4, J5, J6, J7, J8 또는 J9이고;
Figure 112018128834807-pct00069
는 T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, T9, T10, T11, T12, T13 또는 T14;
L은 L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9 또는 L10이고;
X는 -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO2-, -S(O)-, -N(R16)-, -S-, =N-O- 또는 결합이고;
A는 -C(O)-, -S(O)2-, 6-10원 아릴렌, 5-10원 헤테로아릴렌, 또는 4-10원 헤테로시클렌이며, 여기서 상기 아릴렌, 헤테로시클렌, 또는 헤테로아릴렌 중 임의의 것은 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환되고;
M은 결합, C1-C6 알킬렌, -O-, 또는 -N(R16)-이고;
R1은 H 또는 F이고;
R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 Z1로부터 선택되고;
Q는 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 또는 Q7이고;
E는 E1, E2, E3, E4, E5, 또는 E6이고;
G는 -CO2H, -CONHSO2Z2, 테트라졸릴, -CONHP(O)(R16)2, -P(O)(OH)(R16), 및 -P(O)(R16)2이고;
Figure 112018128834807-pct00070
는 U1, U2, U3, U4, U5, U6 또는 U7이고;
J1은 할로겐이고;
J2는 -OH이고 R1은 H이고;
J3은 -NR17R18이고 R1은 H이고;
J4는 C1-C8 알킬이고;
J5는 1-4개의 Z3 기로 치환된 C1-C8 알킬이고;
J6은 1-4개의 Z3 기로 임의로 치환된 C3-C8 카르보시클릴이고;
J7은 1-4개의 Z3 기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-10원 헤테로시클릴이고;
J8은 1-4개의 Z3 기로 임의로 치환된 C1-C8 알콕시이고 R1은 H이고;
J9는 1-4개의 Z3 기로 임의로 치환된 C3-C8 카르보시클릴옥시이고 R1은 H이고;
T1은 2개의 인접한 탄소를 통해 L 및 M에 부착된 C3-C8 카르보시클릴렌이고;
T2는 2개의 인접한 탄소를 통해 L 및 M에 부착된 C3-C8 카브로시클렌이며, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 1-4개의 C1-C8 알킬 기로 치환되고;
T3은 2개의 인접한 탄소를 통해 L 및 M에 부착된 C3-C8 카르보시클렌이며, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 1-4개의 할로겐 원자로 치환되고 상기 카르보시클릴렌은 1-4개의 C1-C6 알킬 기로 임의로 치환되고;
T4는 2개의 인접한 탄소를 통해 L 및 M에 부착된 C3-C8 카르보시클렌이며, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 C1-C8 알킬 기로 임의로 치환되며, 여기서 상기 알킬 기는 1-4개의 Z3 기로 임의로 치환되고;
T5는 2개의 인접한 탄소를 통해 L 및 M에 부착된 4-10원 헤테로시클렌이고;
T6은 탄소 원자를 통해 L에 부착되고 N 원자를 통해 M에 부착된 4-10원 헤테로시클렌이며, 여기서 상기 헤테로시클렌은 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환되고;
T7은 탄소 원자를 통해 M에 부착되고 N 원자를 통해 L에 부착된 4-10원 헤테로시클렌이며, 여기서 상기 헤테로시클렌은 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환되고;
T8은 2개의 인접한 탄소를 통해 L 및 M에 부착된 4-10원 헤테로시클렌이며, 여기서 상기 헤테로시클렌은 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환되고;
T9는 2개의 인접한 탄소를 통해 L 및 M에 부착된 C5-C12 스피로 비시클릭 카르보시클릴렌이며, 여기서 상기 스피로 비시클릭 카르보시클릴렌은 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환되고;
T10은 2개의 인접한 탄소를 통해 L 및 M에 부착된 C5-C12 융합된 비시클릭 카르보시클릴렌이며, 여기서 상기 융합된 비시클릭 카르보시클릴렌은 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환되고;
T11은 2개의 인접한 탄소를 통해 L 및 M에 부착된 C5-C12 가교된 비시클릭 카르보시클릴렌이며, 여기서 상기 가교된 비시클릭 카르보시클릴렌은 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환되고;
T12는 2개의 비-인접한 탄소를 통해 L 및 M에 부착된 C4-C8 카르보시클렌이며, 여기서 상기 카르보시클렌는 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환되고;
T13은 2개의 인접한 원자를 통해 L 및 M에 부착된 5-8원 융합된, 가교된, 또는 스피로 비시클릭 헤테로시클렌이며, 여기서 상기 헤테로시클렌은 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환되고;
T14는 2개의 인접한 탄소를 통해 L 및 M에 부착된 C3-C8 카르보시클릴렌이며, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 1-4개의 Z4 기로 임의로 치환되고;
L1은 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고;
L2는 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이며 여기서 상기 C1-C8 알킬렌은 1-4개의 할로겐으로 치환되거나 또는 상기 C2-C8 알케닐렌은 1-4개의 할로겐으로 치환되고;
L3은 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이며 여기서 상기 C1-C8 알킬렌은 1-4개의 Z4 기로 치환되거나 또는 상기 C2-C8 알케닐렌은 1-4개의 Z4 기로 치환되고 여기서 각각은 1-4개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
L4는 함께 스피로 C3-C8 카르보시클릴 기를 형성하는 2개의 같은자리 C1-C4 알킬 기로 치환된 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이며, 여기서 L4는 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환되고;
L5는 O, S 또는 N 원자에 의해
Figure 112018128834807-pct00071
에 연결된 2-8원 헤테로알킬렌 또는 4-8원 헤테로알케닐렌이고 상기 헤테로알킬렌 또는 헤테로알케닐렌은 1-4개의 Z3 기로 임의로 치환되고;
L6은 탄소 원자에 의해
Figure 112018128834807-pct00072
에 연결된 2-8원 헤테로알킬렌 또는 5-8원 헤테로알케닐렌이고 상기 헤테로알킬렌 또는 헤테로알케닐렌은 1-4개의 할로겐 원자로 치환되고 1-4개의 Z4 기로 임의로 치환되고;
L7은 탄소 원자에 의해
Figure 112018128834807-pct00073
에 연결된 2-8원 헤테로알킬렌 또는 4-8원 헤테로알케닐렌이고 상기 헤테로알킬렌 또는 헤테로알케닐렌은 1-4개의 Z4 기로 임의로 치환되고;
L8은 L8A- L8B -L8C이며 여기서 L8A 및 L8C는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 결합으로부터 각각 독립적으로 선택되고 L8B는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리이며, 여기서 L8A 및 L8C는 2개의 상이한 고리 원자에서 L8B에 연결되고 L8B는 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환되고;
L9는 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환된 C2-C8 알키닐렌이고;
L10은 함께 스피로 4-8원 헤테로시클릴 기를 형성하는 2개의 같은자리 Z1 기로 치환된 C1-C8 알킬렌 또는 C3-C8 알케닐렌이며, 여기서 L10은 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환되고;
U1은 1-4개의 W 기로 임의로 치환된 C6-C14원 아릴렌이고;
U2는 1-4개의 W 기로 임의로 치환된 C3-C8원 카르보시클릴렌이고;
U3은 C 또는 N으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 원자 상에 위치하는 1-4개의 W 기로 임의로 치환된 4-14원 헤테로시클렌이고;
U4는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 상기 헤테로아릴렌은 C 또는 N으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 원자 상에 위치하는 1-4개의 W 기로 임의로 치환되고;
U5는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하는 8, 9 또는 10원 융합된 비시클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 상기 헤테로아릴렌은 C 또는 N으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 원자 상에 위치하는 1-4개의 W 기로 임의로 치환되고;
U6은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하는 11-14원 융합된 트리시클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 상기 헤테로아릴렌은 C 또는 N으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 원자 상에 위치하는 1-4개의 W 기로 임의로 치환되고;
U7은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하는 8-10원 융합된 비시클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 상기 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 원자 상에 위치하는 1-2개의 W 기로 임의로 치환되고;
W는 독립적으로 W1, W2, W3, W4, W5, W6 또는 W7이고;
W1은 옥소, 할로겐, -OR6, C1-C6 알킬, -CN, -CF3, -SR6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -C(O)R6, -N(R6)C(O)R6, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), C3-C8 카르보시클릴, C3-C8 시클로알콕시, C1-C6 할로알킬, -N(R6)2, -NR6(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), 할로(C1-C6 알콕시), -NR6SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCONHR6, C6-C10 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클릴 또는 -O(4-10원 헤테로시클릴)이며, 여기서 상기 W1 알킬, 카르보시클릴, 시클로알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 1-4개의 Z1c 기로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, C6-C10 아릴 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴 또는 알킬은 할로겐 원자, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C3-C8 카르보시클릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클릴, 할로(C1-C6 알콕시), -OH, -O(C1-C6 알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(O)(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 알킬), -NHCO(C1-C6 알킬), -NHCONH(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
W2는 5-14원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로 치환된 C1-C6 알콕시이며; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 아릴은 1-4개의 Z1 기로 치환되고;
W3은 C6-C10 아릴, C3-C8 카르보시클릴, C1-C8 알킬, C1-C6 할로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, 또는 5-14원 헤테로아릴로 치환된 C2-C6 알키닐이며; 여기서 상기 아릴, 카르보시클릴, 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환되고;
W4는 -SF5이고;
W5는 -O(C2-C6 알킬)OR22이며 여기서 R22는 C6-C10 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환되고;
W6은 -O(C2-C6 알킬)NR16R22이며 여기서 R22는 C6-C10 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환되고;
W7은 -O(5-14원 헤테로아릴)이며; 여기서 상기 -O(5-14원 헤테로아릴)은 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환되고;
E1은 C2-C6 알케닐이고;
E2는 C1-C6 알킬이고;
E3은 C1-C6 할로알킬이고;
E4는 C2-C6 할로알케닐이고;
E5는 C3-C6 카르보시클릴이고;
E6은 -OCH3, -OCD3, -OCF3, 또는 -OCF2H로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Q1은 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보시클릴, C6-C10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 또는 5-6원 헤테로시클릴이며, 여기서 Q1이 H가 아닌 경우에, 상기 Q1은 할로겐, -OR6, -SR6, -N(R6)2, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -NR6SO2Z2, -SO2NR17R18, -NHCOOR16, -NHCOZ2, -NHCONHR16, -CO2R6, -C(O)R6, 또는 -CON(R6)2로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Q2는 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환된 C5-C10 스피로 비시클릭 카르보시클릴이고;
Q3은 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환된 C5-C10 융합된 비시클릭 카르보시클릴이고;
Q4는 1-4개의 Z1 기로 임의로 치환된 C5-C10 가교된 비시클릭 카르보시클릴이고;
Q5는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 4-원 헤테로시클릴이며 여기서 Q5는 알킬 또는 1-4개의 Z3 기로 임의로 치환되고;
Q6은 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보시클릴, C6-C10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 또는 5-6원 헤테로시클릴이며, 여기서 Q6은 1개의 옥소 기 및 할로겐, -OR6, -SR6, -N(R6)2, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -NR6SO2Z2, -SO2NR17R18, -NHCOOR16, -NHCOZ2, -NHCONHR16, -CO2R6, -C(O)R6, 또는 -CON(R6)2로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
Q7은 C3-C8 카르보시클릴이며, 여기서 Q7은 4-8개의 F 원자로 치환되고 Q7의 각각의 탄소는 0-2개의 F 원자로 치환되고;
각각의 Z1은 독립적으로 옥소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클릴, -CN, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)R16, -NR16C(O)NR17R18, -NR16S(O)2R16, -NR16S(O)2NR17R18, -NR16S(O)2OR16, -OR16, -OC(O)R16, -OC(O)NR17R18, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16 또는 -S(O)2NR17R18이며 여기서 Z1의 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1-4개의 Z1a 기로 임의로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 옥소, 할로겐, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클릴, -CN, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)R16, -NR16C(O)OR16, -NR16C(O)NR17R18, -NR16S(O)2R16, -NR16S(O)2NR17R18, -NR16S(O)2OR16, -OR16, -OC(O)R16, -OC(O)NR17R18, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16 또는 -S(O)2NR17R18이며 여기서 Z1a의 임의의 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1-4개의 Z1c 기로 임의로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C6-C10 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로시클릴이며, 여기서 R16의 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1-4개의 Z1c 기로 임의로 치환되고;
각각의 Z1c는 독립적으로 옥소, 할로겐, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클릴, -CN, -C(O)(C1-C8 알킬), -C(O)O(C1-C8 알킬), -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C8 알킬), -NHC(O)(C1-C8 알킬), -NHC(O)NH(C1-C8 알킬), -OH, -O(C1-C8 알킬), C3-C8 시클로알콕시, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴옥시, -S(C1-C8 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-C8 알킬)2이며 여기서 Z1c의 임의의 알킬, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알콕시 부분은 1-4개의 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시 기로 임의로 치환되고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, -C(O)R16, -C(O)OR16, C6-C10 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로시클릴이며, 여기서 R17 또는 R18의 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1-4개의 Z1c 기로 임의로 치환되거나, 또는 R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4-7원 헤테로시클릴 기를 형성하며, 여기서 상기 4-7원 헤테로시클릴 기는 1-4개의 Z1c 기로 임의로 치환되고;
각각의 Z2는 독립적으로 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C6-C10 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클릴, -NR17R18 또는 -OR16이며 여기서 Z2의 임의의 알킬, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 1-4개의 Z2a 기로 임의로 치환되고;
각각의 Z2a는 독립적으로 옥소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클릴, -(C2-C8 알키닐)아릴, -(C2-C8 알키닐)헤테로아릴, -CN, -C(O)(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -OH, -O(C1-C6 알킬), 할로(C1-C6 알콕시), C3-C8 시클로알콕시, -S(C1-C6 알킬), 또는 -SO2N(C1-C6 알킬)2이며; 여기서 Z2a의 임의의 알킬, 알키닐, 카르보시클릴, 시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 1-4개의 할로겐 또는 C1-C6 알콕시 기로 임의로 치환되고;
각각의 Z3은 독립적으로 옥소, 할로겐, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클릴, -CN, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)NR17R18, -OR16, -SR16 또는 -SO2R16이며; 여기서 Z3의 임의의 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 1-4개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 Z4는 독립적으로 옥소, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클릴, -CN, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)NR17R18, -OR16, -SR16 또는 -SO2R16이며, 여기서 Z4의 임의의 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 1-4개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은
Figure 112018128834807-pct00074
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 이 화합물은 또한 복실라프레비르로도 알려져 있다.
D. 예시적인 항-HBV 작용제
항-HBV 작용제는 HBV 감염, 유전자 발현, DNA 생산 또는 DNA 복제를 억제하는 화합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 항-HBV 작용제는 HBV 리버스 트랜스크립타제 억제제이다. 한 실시양태에서, 항-HBV 작용제는 뉴클레오시드 유사체이다. 항-HBV 작용제의 비제한적 예는 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 라미부딘, 아데포비르, 텔비부딘 및 엔테카비르를 포함한다.
테노포비르, 또는 테노포비르 디소프록실은 뉴클레오티드 유사체 리버스-트랜스크립타제 억제제 (NtRTI)이다. 테노포비르는 바이러스 리버스 트랜스크립타제를 선택적으로 억제한다. 성장하는 DNA 가닥 내에 혼입되면, 테노포비르는 DNA 전사의 조기 종결을 유발하여, 바이러스 복제를 막는다. 테노포비르는 비스{[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메틸} ({[(2R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-프로파닐]옥시}메틸)포스포네이트의 화학 명칭, 및 하기의 구조를 갖는다.
Figure 112018128834807-pct00075
테노포비르는 상표명 비리어드(Viread)™ 하에 상업적으로 입수가능하다. 성인 및 ≥12세 (≥35 kg)의 소아 환자에서의 권장 용량은 음식물에 관계없이, 1개의 300 mg 정제를, 1일 1회, 경구로 섭취하는 것이다.
테노포비르 알라페나미드는 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제 및 테노포비르의 전구약물이다. 테노포비르 알라페나미드는 이소프로필 (2S)-2-[[[(1R)-2-(6-아미노퓨린-9-일)-1-메틸-에톡시]메틸-페녹시-포스포릴]아미노]프로파노에이트의 화학 명칭, 및 하기의 구조를 갖는다.
Figure 112018128834807-pct00076
테노포비르 알라페나미드는 상표명 베믈리디(Vemlidy)™ 하에 상업적으로 입수가능하다. 성인에서의 권장 용량은 1개의 25 mg 정제를 1일 1회, 음식물과 함께 경구로 섭취하는 것이다.
라미부딘은 시티딘의 유사체이다. 그것은 B형 간염 바이러스의 리버스 트랜스크립타제를 억제할 수 있다. 그것은 바이러스 DNA 내로 혼입하는 것을 경쟁하는 활성 대사물로 인산화된다. 혼입된 뉴클레오시드 유사체에서의 3'-OH 기의 결여는 DNA 쇄 신장에 필수적인 5'에서 3'로의 포스포디에스테르 연결의 형성을 막고, 따라서, 바이러스 DNA 성장은 종결된다. 라미부딘은 4-아미노-1-[(2R,5S)-2-(히드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]-1,2-디히드로피리미딘-2-온의 화학 명칭 및 하기의 구조의 갖는다.
Figure 112018128834807-pct00077
라미부딘은 상표명 에피비르(Epivir)™ 하에 상업적으로 입수가능하다. HBV 환자에서의 권장 용량은 1일 1회, 1개의 100 mg 정제이다.
아데포비르는 리버스 트랜스크립타제 억제제이다. 그것은 {[2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에톡시]메틸}포스폰산의 화학 명칭 및 하기의 구조를 갖는다.
Figure 112018128834807-pct00078
아데포비르는 상표명 헵세라(Hepsera)™ 하에 상업적으로 입수가능하다. 권장 용량은 음식물에 관계없이, 경구로 1일 1회 10 mg이다.
텔비부딘은 합성 티미딘 β-L-뉴클레오시드 유사체이다. 그것은 티미딘의 L-이성질체이다. 텔비부딘은 쇄 종결을 야기함으로써 B형 간염 바이러스 (HBV) DNA 복제를 손상시킨다. 그것은 오직 당 및 염기 모이어티의 위치에 있어서만 천연 뉴클레오티드와 상이하며, 이에 따라 천연 데옥시뉴클레오시드와 같이 우선성 배위가 아닌 좌선성 배위를 띄게 된다. 텔비부딘은 1-[(2S,4R,5S)-4-히드록시-5-히드록시메틸테트라히드로푸란-2-일]-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온의 화학 명칭 및 하기의 구조를 갖는다.
Figure 112018128834807-pct00079
텔비부딘의 권장 용량은 음식물과 함께 또는 음식물 없이 1일 1회 600 mg이다.
엔테카비르는 바이러스 복제 과정에서 역전사, DNA 복제 및 전사를 억제하는 뉴클레오시드 유사체, 및 보다 구체적으로 데옥시구아노신 유사체이다. 엔테카비르는 새로운 세포를 증대시키고 감염시키는 그의 능력을 감소시킴으로써 혈중 HBV의 양을 감소시킨다. 엔테카비르는 2-아미노-9-[(1S,3R,4S)-4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸리덴시클로펜틸]-1H-퓨린-6-온의 화학 명칭 및 하기의 구조를 갖는다.
Figure 112018128834807-pct00080
엔테카비르는 상표명 바라클루드(Baraclude)™ 하에 상업적으로 입수가능하다. 만성 HVB 감염을 갖는 성인에서 엔테카비르에 대한 권장 용량은 1일 0.5 mg 또는 1 mg이다.
E. 대안적 화합물
모든 이성질체 (입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 및 라세미 혼합물, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 다형체, 유사다형체, 전구약물 및 대사물이 본 개시내용에 포괄되는 것에 주목하여야 한다.
본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]에 따라 본원에 사용된 입체화학적 정의 및 규정을 지칭한다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체는 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는 데 사용된다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내 원자 또는 기의 배열에 있어서 상이한 화합물을 지칭한다.
본원에 개시된 화합물은 키랄 중심, 예를 들어 키랄 탄소 원자를 가질 수 있다. 따라서 이러한 화합물은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 회전장애이성질체를 포함한 모든 입체이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 임의의 또는 모든 비대칭 키랄 원자에서 풍부화되거나 분해된 광학 이성질체를 포함한다. 다시 말해서, 도시로부터 명백한 키랄 중심은 키랄 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 제공된다.
라세미 및 부분입체이성질체 혼합물 둘 다, 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너가 실질적으로 없는 단리되거나 합성된 개별 광학 이성질체는 모두 본 개시내용의 범주 내에 있다. 라세미 혼합물은 널리 공지된 기술 예컨대, 예를 들어, 광학 활성 보조물, 예를 들어 산 또는 염기에 의해 형성된 부분입체이성질체 염의 분리에 이어서 다시 광학 활성 물질로의 전환을 통해, 그의 개별적인, 실질적으로 광학적으로 순수한 이성질체로 분리될 수 있다. 목적하는 광학 이성질체는 또한 목적하는 출발 물질의 적절한 입체이성질체로 시작하는 입체 특이적 반응에 의해 합성될 수 있다.
본원에 개시된 화합물에 대해 결합이 비-입체화학적 방식으로 (예를 들어, 편평하게) 도시된 경우에, 결합이 부착되어 있는 원자는 모든 입체화학적 가능성을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 결합이 입체화학적 방식 (예를 들어, 볼드, 볼드-쐐기형, 파선 또는 파선-쐐기형)으로 도시된 경우에, 입체화학적 결합이 부착되어 있는 원자는 달리 나타내지 않는 한, 제시된 바와 같은 입체화학을 갖는 것으로 이해되어야 한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 50% 초과 단일 거울상이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적어도 80% 단일 거울상이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적어도 90% 단일 거울상이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적어도 98% 단일 거울상이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적어도 99% 단일 거울상이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 50% 초과 단일 부분입체이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적어도 80% 단일 부분입체이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적어도 90% 단일 부분입체이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적어도 98% 단일 부분입체이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적어도 99% 단일 부분입체이성질체이다.
본원에 개시된 화합물은 또한 특정 경우에 호변이성질체 이성질체로 존재할 수 있다. 단지 1개의 비편재화된 공명 구조만이 도시될 수 있을지라도, 모든 이러한 형태는 본 개시내용의 범주 내에서 고려된다. 예를 들어, 엔-아민 호변이성질체는 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘 및 테트라졸 시스템에 대해 존재할 수 있고, 모든 그의 가능한 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범주 내에 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용이 또한 임의의 또는 모든 원자에서 자연 발생 동위원소 비 초과로 1개 이상의 동위원소 예컨대, 비제한적으로, 중수소 (2H 또는 D)로 농축될 수 있는 청구된 임의의 화합물을 포함하는 것으로 이해한다. 비제한적 예로서, -CH3 기는 -CD3에 의해 대체될 수 있다.
라디칼, 치환기 및 범위에 대해 하기 열거된 구체적 값은 단지 예시를 위한 것이며; 이들은 라디칼 및 치환기에 대한 다른 정의된 값 또는 정의된 범위 내의 다른 값을 배제하지 않는다.
본원에 개시된 화합물의 제약상 허용되는 염의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 + (여기서 X는 C1-C4 알킬임)로부터 유래된 염을 포함한다. 질소 원자 또는 아미노 기의 제약상 허용되는 염은 예를 들어 유기 카르복실산 예컨대 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산; 유기 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 및 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산 및 술팜산의 염을 포함한다. 히드록시 기의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 양이온 예컨대 Na+ 및 NX4 + (여기서 각각의 X는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)와 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
치료 용도를 위해, 본원에 개시된 화합물의 활성 성분의 염은 전형적으로 제약상 허용될 것이며, 즉, 이들은 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유래된 염일 것이다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 또는 염기의 염은 또한, 예를 들어 본원에 기재된 화합물 또는 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물, 또는 본원에 개시된 또 다른 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다. 모든 염은, 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유래되었든 그렇지 않든, 본 개시내용의 범주 내에 있다.
금속 염은 전형적으로 금속 수산화물과 본원에 개시된 화합물을 반응시킴으로써 제조된다. 이러한 방식으로 제조된 금속 염의 예는 Li+, Na+, 및 K+를 함유하는 염이다. 덜 가용성인 금속 염은 적합한 금속 화합물의 첨가에 의해 더 가용성인 염의 용액으로부터 침전될 수 있다.
또한, 염은 염기성 중심, 예컨대 아민에 대한 특정 유기 및 무기 산, 예를 들어, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 또는 유기 술폰산의 산 첨가로부터 형성될 수 있다.
최종적으로, 본원의 조성물은 본원에 개시된 화합물을 그의 비-이온화된 형태, 뿐만 아니라 쯔비터이온 형태, 및 수화물에서와 같이 화학량론적 양의 물과의 조합으로 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 상이한 다형체 또는 유사다형체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 결정질 다형성은 상이한 결정 구조로 존재하는 결정질 화합물의 능력을 의미한다. 결정질 다형성은 결정 패킹에서의 차이 (패킹 다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹에서의 차이 (입체형태적 다형성)로부터 생성될 수 있다. 본원에 사용된 결정질 유사다형성은 상이한 결정 구조로 존재하는 화합물의 수화물 또는 용매화물의 능력을 의미한다. 본 개시내용의 유사다형체는 결정 패킹에서의 차이 (패킹 유사다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹에서의 차이 (입체형태적 유사다형성)로 인해 존재할 수 있다. 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 다형체 및 유사다형체를 포함한다.
본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 무정형 고체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 무정형 고체는 고체에서 원자의 위치의 장범위 규칙이 존재하지 않는 고체이다. 이러한 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하인 경우에도 적용된다. 용매를 포함한 첨가제가 본 개시내용의 무정형 형태를 생성하는 데 사용될 수 있다. 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 무정형 형태를 포함한다.
치료 용도를 위해, 본 개시내용의 화합물의 활성 성분의 염은 생리학상 허용될 것이며, 즉 이들은 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유래된 염일 것이다. 그러나, 생리학상 허용되지 않는 산 또는 염기의 염은 또한, 예를 들어, 생리학상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다. 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유래되었든 그렇지 않든, 모든 염은 본 개시내용의 범주 내에 있다.
최종적으로, 본원의 조성물은 본 개시내용의 화합물을 그의 비-이온화된 형태, 뿐만 아니라 쯔비터이온 형태, 및 수화물에서와 같이 화학량론적 양의 물과의 조합물로 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 기재된 화합물은 키랄 중심, 예를 들어 키랄 탄소 또는 인 원자를 가질 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 회전장애이성질체를 포함한 모든 입체이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 또한, 본 개시내용의 화합물은 임의의 또는 모든 비대칭 키랄 원자에서 풍부화되거나 분해된 광학 이성질체를 포함한다. 다시 말해서, 도시로부터 명백한 키랄 중심은 키랄 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 제공된다. 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물 둘 다, 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너가 실질적으로 없는 단리되거나 합성된 개별 광학 이성질체는 모두 본 개시내용의 범주 내에 있다. 라세미 혼합물은 널리 공지된 기술 예컨대, 예를 들어, 광학 활성 보조물, 예를 들어 산 또는 염기에 의해 형성된 부분입체이성질체 염의 분리에 이어서 다시 광학 활성 물질로의 전환을 통해, 그의 개별적인, 실질적으로 광학적으로 순수한 이성질체로 분리된다. 대부분의 경우에, 목적하는 광학 이성질체는 목적하는 출발 물질의 적절한 입체이성질체로 시작하여, 입체특이적 반응에 의해 합성된다.
"전구약물"은 생물계에 투여되는 경우에 자발적 화학 반응(들), 효소 촉매된 화학 반응(들), 광분해, 및/또는 대사 화학 반응(들)의 결과로서, 약물 물질 또는 활성 성분을 생성하는 임의의 화합물을 지칭한다. 따라서 전구약물은 치료 활성 화합물의 공유 변형된 유사체 또는 잠재적 형태이다. 전구약물의 비제한적 예는 에스테르 모이어티, 4급 암모늄 모이어티, 글리콜 모이어티 등을 포함한다.
또한, 본원에 기재된 화합물의 생체내 대사 산물은 이러한 산물이 선행 기술보다 신규하고 진보성을 갖는 정도까지 본 개시내용의 범주 내에 속한다. 이러한 산물은, 주로 효소적 과정으로 인해, 투여된 화합물의, 예를 들어 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 그의 대사 산물을 생성하기에 충분한 시간 기간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 과정에 의해 생산된 신규하고 진보성을 갖는 화합물을 포함한다. 이러한 산물은 전형적으로 방사성표지된 (예를 들어, 14C 또는 3H) 본 개시내용의 화합물을 제조하고, 이를 검출가능한 용량 (예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이, 또는 인간에게 비경구로 투여하고, 대사가 발생하기에 충분한 시간 (전형적으로 약 30초 내지 30시간)을 허용하고, 그의 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리함으로써 확인된다. 이들 산물은 표지되어 있기 때문에 용이하게 단리된다 (다른 것들은 대사물 중에 존속하고 있는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리됨). 대사물 구조는 통상적인 방식으로, 예를 들어 MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 전환 생성물은, 그것이 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 그 자체로 어떠한 항 B형 간염 바이러스 활성도 보유하지 않더라도 본 개시내용의 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 검정에 유용하다.
대용 위장 분비물에서 화합물의 안정성을 결정하기 위한 레시피 및 방법이 공지되어 있다. 화합물은, 보호된 기의 약 50 몰 퍼센트 미만이 대용 장액 또는 위액 중에서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션 시 탈보호되는 경우에, 위장관에서 안정한 것으로 본원에 정의된다. 단순히 화합물이 위장관에 대해 안정하기 때문에 이들이 생체내 가수분해될 수 없다는 것을 의미하는 것은 아니다. 본 개시내용의 전구약물은 전형적으로 소화기계에서 안정할 것이나, 일반적으로 소화기 강, 간 또는 다른 대사 기관에서, 또는 세포 내에서 모 약물로 실질적으로 가수분해될 수 있다.
억제제 둘 다에 대해, 본원에 기재된 화합물이 1개 초과의 동일한 지정된 기, 예를 들어 "R" 또는 "R1"로 치환되는 경우에, 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 즉 각각의 기는 독립적으로 선택되는 것으로 이해될 것이다. 파상선,
Figure 112018128834807-pct00081
는 인접한 하위구조, 기, 모이어티 또는 원자에 대한 공유 결합 부착의 부위를 나타낸다.
본원에 기재된 화합물을 구성하는 선택된 치환기는 재귀적 정도로 존재한다. 이와 관련하여, "재귀적 치환기"는 치환기가 그 자체의 또 다른 경우를 재인용할 수 있음을 의미한다. 이러한 치환기의 재귀적 성질 때문에, 이론적으로, 다수의 화합물이 임의의 주어진 실시양태에 존재할 수 있다. 예를 들어, Rx는 Ry 치환기를 포함한다. Ry는 R일 수 있다. R은 Z3일 수 있다. Z3은 Z4일 수 있고, Z4는 R일 수 있거나 또는 Ry를 포함하는 치환기를 포함할 수 있다. 대안적으로, Z3은 Ry를 포함하는 치환기를 포함할 수 있는 Z5일 수 있다. 의약 화학 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 치환기의 총수가 의도된 화합물의 목적하는 특성에 의해 합리적으로 제한된다는 것을 이해한다. 이러한 특성은, 예로서 및 비제한적으로, 물리적 특성 예컨대 분자량, 용해도 또는 log P, 적용 특성 예컨대 의도된 표적에 대한 활성, 및 실시 특성 예컨대 합성의 용이성을 포함한다.
예로서 및 비제한적으로, Z3 및 Ry는 특정 실시양태에서 재귀적 치환기이다. 전형적으로, 각각의 재귀적 치환기는 주어진 실시양태에서 독립적으로 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 또는 0회 발생할 수 있다. 보다 전형적으로, 각각의 재귀적 치환기는 주어진 실시양태에서 독립적으로 12회 이하 발생할 수 있다. 보다 더 전형적으로, 각각의 재귀적 치환기는 주어진 실시양태에서 독립적으로 3회 이하 발생할 수 있다. 예를 들어, 주어진 실시양태에서 Z3은 0 내지 8회 발생할 것이고, Ry는 0 내지 6회 발생할 것이다. 보다 더 전형적으로, 주어진 실시양태에서 Z3은 0 내지 6회 발생할 것이고, Ry는 0 내지 4회 발생할 것이다.
재귀적 치환기는 본 개시내용의 의도된 측면이다. 의약 화학 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 치환기의 다용성을 이해한다. 재귀적 치환기가 본 개시내용의 한 실시양태에서 존재하는 정도로, 총수는 상기 제시된 바와 같이 결정될 것이다.
본 개시내용의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 또는 본원에 인용된 공개에서의 실시예에 기초하여 제조될 수 있다.
III. 정의
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어 및 어구는 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다:
시클릭 기 (예를 들어 시클로알킬, 카르보시클릴, 비시클릭 카르보시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴)가 수 또는 수의 범위에 의해 제한되는 경우에, 수는 임의의 헤테로원자를 포함한 시클릭 기를 구성하는 원자의 수를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 4-8원 헤테로시클릴 기는 4, 5, 6, 7 또는 8개의 고리 원자를 갖는다.
"알케닐"은 적어도 1개의 불포화 부위, 예를 들어, (sp2)탄소-(sp2)탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌을 지칭한다. 예를 들어, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-C8 알케닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐렌"은 모 알켄의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 알켄을 지칭한다. 예시적인 알케닐렌 라디칼은 1,2-에테닐렌 (-CH=CH-) 또는 프로프-1-에닐렌 (-CH2CH=CH-)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 RO-이다. 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다.
"알킬"은 포화, 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, (C1-C8)알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, (C1-C6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알킬렌"은 모 알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 알킬을 지칭한다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐"은 적어도 1개의 불포화 부위, 예를 들어, (sp)탄소-(sp)탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자 (C2-C8 알킨) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 알키닐 기의 예는 아세틸레닐 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH) 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐렌"은 모 알킨의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 알키닐을 지칭한다. 전형적인 알키닐렌 라디칼은 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파르길렌 (-CH2C≡C-), 및 1-펜티닐렌 (-CH2CH2CH2C≡C-)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"은 단일의 모든 탄소 방향족 고리 또는 다중 축합된 모든 탄소 고리계 (예를 들어, 융합된 멀티시클릭 고리계)를 지칭하며 여기서 고리 중 적어도 1개는 방향족이다. 예를 들어, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 다중 축합된 고리계의 부착 지점이, 상기 정의된 바와 같이, 고리의 방향족 또는 카르보시클릴 부분을 포함한 고리계의 임의의 위치에 있을 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 및 인다닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"아릴렌"은 모 아릴의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 본원에 정의된 바와 같은 아릴을 지칭한다. 전형적인 아릴렌 라디칼은 페닐렌, 예를 들어
Figure 112018128834807-pct00082
, 및 나프틸렌, 예를 들어
Figure 112018128834807-pct00083
를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"비시클릭 카르보시클릴"은 고리 탄소를 통해 부착된 5-14원 포화 또는 부분 불포화 비시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 고리 탄화수소를 지칭한다. 스피로 비시클릭 카르보시클릴에서, 2개의 고리는 단일 공통 탄소 원자를 공유한다. 융합된 비시클릭 카르보시클릴에서, 2개의 고리는 2개의 공통 및 인접한 탄소 원자를 공유한다. 가교된 비시클릭 카르보시클릴에서, 2개의 고리는 3개 이상의 공통, 비-인접한 탄소 원자를 공유한다. 비시클릭 카르보시클릴 기의 예는 2개의 카르보시클릴 고리가 1개의 공통 원자를 공유하는 스피로 비시클릭 카르보시클릴 기
Figure 112018128834807-pct00084
, 2개의 카르보시클릴 고리가 2개의 공통 원자를 공유하는 융합된 비시클릭 카르보시클릴 기
Figure 112018128834807-pct00085
, 및 2개의 카르보시클릴 고리가 3개 이상 (예컨대 3, 4, 5 또는 6개)의 공통 원자를 공유하는 가교된 비시클릭 카르보시클릴 기
Figure 112018128834807-pct00086
를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"비시클릭 카르보시클릴렌"은 모 비시클릭 카르보시클릴의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거로부터 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 비시클릭 카르보시클릴을 지칭한다. 비시클릭 카르보시클릴렌의 예는 2개의 카르보시클릴 고리가 1개의 공통 원자를 공유하는 스피로 비시클릭 카르보시클릴렌 기
Figure 112018128834807-pct00087
, 2개의 카르보시클릴 고리가 2개의 공통 원자를 공유하는 융합된 비시클릭 카르보시클릴렌 기
Figure 112018128834807-pct00088
, 및 2개의 카르보시클릴 고리가 3개 이상 (예컨대 3, 4, 5 또는 6개)의 공통 원자를 공유하는 가교된 비시클릭 카르보시클릴렌 기
Figure 112018128834807-pct00089
를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"카르보시클릴옥시"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 카르보시클릴인 RO-이다.
"비시클릭 카르보시클릴옥시"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 비시클릭 카르보시클릴인 RO-이다.
"카르보시클릴" 및 "카르보사이클"은 고리 탄소를 통해 부착된 1개의 포화 또는 부분 불포화 고리 구조를 함유하는 히드로카르빌 기를 지칭한다. 다양한 실시양태에서, 카르보시클릴은 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 시클릭 모이어티를 지칭하며, 그의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
"카르보시클릴렌" (뿐만 아니라 "카르보시클렌")은 모 카르보시클릴의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 본원에 정의된 바와 같은 카르보시클릴을 지칭한다. 카르보시클렌의 예는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 및 시클로헥실렌을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"카르보시클릴알킬"은 고리 탄소 또는 알킬 탄소를 통해 부착된, 알킬 기에 부착된 1개의 포화 또는 부분 불포화 고리 구조를 함유하는 히드로카르빌 기를 지칭한다. 다양한 실시양태에서, 카르보시클릴알킬은 포화 또는 부분 불포화 Cr-C12 카르보시클릴알킬 모이어티를 지칭하며, 그의 예는 시클로프로필알킬, 시클로부틸알킬, 시클로프로필에틸 및 시클로프로필프로필을 포함한다.
"카르보시클릴알킬렌"은 모 시클로알킬알킬의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 원자를 갖는, 본원에 정의된 바와 같은 카르보시클릴알킬을 지칭한다. 시클로알킬렌의 예는 시클로프로필메틸렌 및 시클로프로필메틸렌을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"시클로알킬"은 고리 탄소를 통해 부착된 1개의 포화 고리 구조를 함유하는 히드로카르빌 기를 지칭한다. 다양한 실시양태에서, 시클로알킬은 포화 C3-C12 시클릭 모이어티를 지칭하며, 그의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
"시클로알콕시"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬인 RO-이다.
"직접 결합"은 2개의 원자 사이의 공유 결합을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br), 플루오로 (-F) 또는 아이오도 (-I)를 지칭한다.
"할로알케닐"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다.
"할로알콕시"는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시를 지칭한다.
"할로알킬"은 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자는 할로겐 원자로 대체된다. 할로알킬 기의 예는 -CF3, -CHF2, -CFH2 및 -CH2CF3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"할로알킬렌"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 기를 지칭한다.
"헤테로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하며, 여기서 1개 이상의 탄소 원자는 산소, 황, 또는 질소 원자로 대체된다.
"헤테로알킬렌"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 기를 지칭하며, 여기서 1개 이상의 탄소 원자는 산소, 황, 또는 질소 원자로 대체된다.
"헤테로알케닐"은 본원에 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭하며, 여기서 1개 이상의 탄소 원자는 산소, 황, 또는 질소 원자로 대체된다.
"헤테로알케닐렌"은 모 헤테로알케닐 기의 동일한 또는 2개의 상이한 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로알케닐 기를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 탄소 이외의 적어도 1개의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하며, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 용어는 또한 적어도 1개의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합된 고리계를 포함한다. 예를 들어, 헤테로아릴은 각각의 고리 내에 최대 6개의 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 포함하며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고 고리 내에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 피라닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소인돌릴, 벤조트리아졸릴, 퓨리닐, 티아나프테닐 및 피라지닐을 포함한다. 헤테로아릴의 부착은 방향족 고리를 통해 발생할 수 있거나, 또는, 헤테로아릴이 비시클릭 또는 트리시클릭이고 고리 중 1개가 방향족이 아니거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 비-방향족 고리 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리를 통해 발생할 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소 함유 헤테로아릴의 N-옥시드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.
"헤테로아릴렌"은 모 헤테로아릴 기의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거 또는 1개의 탄소 원자로부터의 수소의 제거 또는 1개의 질소 원자로부터의 수소의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 지칭한다. 헤테로아릴렌 기의 비제한적 예는
Figure 112018128834807-pct00090
이다.
"헤테로시클릴"은 2 내지 14개의 고리-탄소 원자 및, 고리-탄소 원자에 더하여, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 기를 지칭한다. 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클릴 기는 융합된, 가교된, 또는 스피로 고리 연결을 가질 수 있다. 다양한 실시양태에서, 헤테로시클릭 기는 탄소를 통해 또는 헤테로원자를 통해 또 다른 모이어티에 부착된다. 헤테로시클릴의 예는 비제한적으로 아제티디닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-디옥사닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 크로마닐, 디히드로피라노퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로피라노퀴놀리닐 및 테트라히드로티에닐 및 그의 N-옥시드를 포함한다. 스피로 비시클릭 헤테로시클릴 기는 비시클릭 헤테로시클릴 기를 지칭하며 여기서 비시클릭 헤테로시클릴 기의 2개의 고리는 1개의 공통 원자를 공유한다. 융합된 비시클릭 헤테로시클릴 기는 비시클릭 헤테로시클릴 기를 지칭하며 여기서 비시클릭 헤테로시클릴 기의 2개의 고리는 2개의 공통 원자를 공유한다. 가교된 비시클릭 헤테로시클릴 기는 비시클릭 헤테로시클릴 기를 지칭하며 여기서 비시클릭 헤테로시클릴 기의 2개의 고리는 3개 이상 (예컨대 3, 4, 5 또는 6개)의 공통 원자를 공유한다.
"헤테로시클렌"은 모 헤테로사이클의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터, 탄소 및 헤테로원자를 통해, 또는 2개의 헤테로원자를 통해 2개의 수소 원자의 제거로부터 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴을 지칭한다.
용어 "임의로 치환된"은 모든 치환기가 수소이거나 또는 모이어티의 수소 중 1개 이상이 비-수소 치환기에 의해 대체된 모이어티를 지칭하며; 다시 말해 임의로 치환된 모이어티는 치환되거나 또는 비치환된다.
IV. 제약 조성물
특정 실시양태에서, 화합물은 제약 조성물로 투여된다. 본 개시내용의 화합물은 통상의 실시에 따라 선택될 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제제화될 수 있다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 것에 의한 전달을 위해 의도되는 경우에는 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 제제는 부형제 예컨대 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)]에 제시된 것들을 임의로 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제 예컨대 EDTA, 탄수화물 예컨대 덱스트란, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 제제의 pH는 약 3 내지 약 11 범위이지만, 통상적으로는 약 7 내지 10이다. 일부 실시양태에서, 제제의 pH는 약 2 내지 약 5 범위이지만, 통상적으로는 약 3 내지 4이다.
활성 성분이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 이들을 제약 조성물로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 본 개시내용의 수의학 및 인간 용도 둘 다를 위한 제제는 상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 활성 성분을, 1종 이상의 이에 대해 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분, 특히 본원에 논의된 바와 같은 이러한 추가의 치료 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용"되어야 하고, 그의 수용자에게 생리학상 무해하여야 한다.
제제는 상기 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 제약 기술분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 발견된다. 이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 개시내용의 제제는 이산 단위 예컨대 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약, 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있으며, 그로부터의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출이 제공되도록 임의로 제제화된다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 감염의 경우에, 제제는 바람직하게는 활성 성분(들)을, 예를 들어 0.075 내지 20% w/w (0.1% 내지 20% 범위 내 0.1% w/w의 증분으로, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등으로 활성 성분(들) 포함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
원하는 경우에, 크림 베이스의 수성 상은, 예를 들어, 적어도 30% w/w의 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실 기를 갖는 알콜 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 이환 부위를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 개시내용의 에멀젼의 유성 상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상은 단지 유화제 (달리 에멀젼트로서 공지됨)를 포함할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 1종의 유화제의 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 유화제(들)는 안정화제(들)의 존재 또는 부재 하에 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 오일성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다.
본 개시내용의 제제에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween)® 60, 스팬(Span)® 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다. 본 개시내용의 제제에 사용하기에 적합한 추가의 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제는 트윈® 80을 포함한다.
제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 화장품 특성을 달성하는 것에 기초한다. 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기에 적합한 점조도를 갖는 비-유성, 비-염색성 및 세척가능한 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일- 또는 이염기성 알킬 에스테르 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP로서 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있으며, 마지막 3종이 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 고융점 지질 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 미네랄 오일이 사용된다.
본 개시내용에 따른 제약 조성물은 본 개시내용에 따른 조합을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어 경구 사용을 위해 사용되는 경우에, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대한 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시켜 보다 긴 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공하도록 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
본 개시내용의 수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제 예컨대 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 현탁화제의 추가의 비제한적 예는 시클로덱스트린 및 캅티솔 (=술포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린, SEB-베타-CD)을 포함한다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛우수한 경구 제제를 제공하기 위해 감미제, 예컨대 상기 제시된 것들, 및 향미제가 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 본 개시내용의 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 개시된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 제공될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 이들 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 중의 용액일 수 있거나, 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 및 고장성 염화나트륨 용액이 있다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 시한-방출 제제는, 전체 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고도 편리한 양의 담체 물질과 함께 배합된 활성 물질 대략 1 내지 1000 mg을 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/시간의 속도로 적합한 부피의 주입이 발생할 수 있도록 용액의 밀리리터당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
눈에의 국소 투여에 적합한 제제는 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 이러한 제제 중에 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 및 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.
구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 활성 성분을 풍미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함하는 로젠지; 활성 성분을 불활성 베이스 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함하는 파스틸; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체 중에 포함하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여를 위한 제제는, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스를 갖는 좌제로서 제공될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 0.1 내지 500 마이크로미터 범위, 예컨대 0.5, 1, 30, 35 등의 입자 크기를 가지며, 이는 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 도달하게 된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 다른 치료제 예컨대 하기 기재된 바와 같이 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 이전에 사용된 화합물과 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분에 더하여 적절한 것으로 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 제공되며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하도록 냉동-건조 (동결건조) 조건 하에 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는, 상기 본원에 인용된 바와 같이, 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 하위용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것들이다.
특히 상기 언급된 성분에 더하여 본 개시내용의 제제는 해당 제제의 유형과 관련된 기술분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용은 추가로 상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 활성 성분을 그에 대한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 제공한다.
수의학적 담체는 조성물을 투여할 목적에 유용한 물질이고 달리 불활성이거나 또는 수의학적 기술분야에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체상 물질일 수 있고 활성 성분과 상용성이다. 이들 수의학적 조성물은 경구로, 비경구로 또는 임의의 다른 목적하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은, 활성 성분의 방출을 제어하고 조절하여 보다 적은 빈도의 투여를 가능하게 하거나 또는 주어진 활성 성분의 약동학적 또는 독성 프로파일을 개선시키는, 본 개시내용의 1종 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 제어 방출 제약 조성물 ("제어 방출 제제")을 제공하는 데 사용된다.
억제제는 공동-제제로서 투여될 수 있다. 공동-제제 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 레디파스비르 및 소포스부비르의 공동-제제는 WO 2014/12098에 충분히 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
a) 유효량의 레디파스비르 (여기서 레디파스비르는 실질적으로 무정형임); 및
b) 유효량의 소포스부비르 (여기서 소포스부비르는 실질적으로 결정질이고, 추가로 조성물은 예상외의 특성을 나타냄).
한 실시양태에서, 레디파스비르는 제약상 허용되는 중합체에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된 레디파스비르를 포함하는 고체 분산물로서 제제화된다. 한 실시양태에서, 중합체는 코포비돈이다. 한 실시양태에서, 고체 분산물 중 레디파스비르 대 코포비돈의 중량비는 약 1:1이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
a) 약 40% w/w의 소포스부비르 및
b) 레디파스비르를 포함하는 약 18% w/w의 고체 분산물.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 추가로 포함한다:
a) 약 5 내지 약 25% w/w 락토스 1수화물,
b) 약 5 내지 약 25% w/w 미세결정질 셀룰로스,
c) 약 1 내지 약 10% w/w 크로스카르멜로스 소듐,
d) 약 0.5 내지 약 3% w/w 콜로이드성 이산화규소, 및
e) 약 0.1 내지 약 3% w/w 스테아르산마그네슘.
또한, 약 90 mg의 레디파스비르 및 약 400 mg의 소포스부비르를 포함하는 본원에 기재된 제약 조성물을 포함하는 제약 투여 형태가 본원에 기재된 방법에 유용하다. 한 실시양태에서, 제약 투여 형태는 코포비돈의 중합체 매트릭스 내에 고체 분산물로서 제제화된 레디파스비르를 포함한다. 한 실시양태에서, 코포비돈의 양은 약 90 mg이다. 한 실시양태에서, 제약 투여 형태는 하기를 추가로 포함한다:
(a) 약 165 mg의 락토스 1수화물;
(b) 약 180 mg의 미세결정질 셀룰로스;
(c) 약 50 mg의 크로스카르멜로스 소듐;
(d) 약 10 mg의 콜로이드성 이산화규소; 및
(e) 약 15 mg의 스테아르산마그네슘.
한 실시양태에서, 조성물, 공동-제제, 또는 제약 투여 형태는 추가로 또 다른 항-HBV 작용제를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-HBV 작용제는 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 라미부딘, 아데포비르, 텔비부딘 또는 엔테카비르로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 항-HBV 작용제는 테노포비르 알라페나미드이다. 한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드는 25 mg의 양으로 존재한다. 한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드는 25 mg 미만의 양, 예컨대 20 mg 또는 15 mg으로 존재한다. 한 실시양태에서, 제약 투여 형태는 필름 코팅을 포함하는 정제 형태이다.
V. 투여 경로
본 개시내용의 1종 이상의 화합물 (본원에서 활성 성분으로 지칭됨)은 치료될 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여된다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 폐, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 정맥내 주사에 의해 투여된다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 본 개시내용의 화합물의 이점은 이들이 경구로 생체이용가능하고 경구로 투여될 수 있다는 점이다.
활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료될 상태의 성질, 독성, 화합물이 예방적으로 (보다 낮은 용량) 또는 활성 바이러스 감염에 대해 사용되는지 여부, 전달 방법, 및 제약 조성물에 따라 달라지며, 임상의에 의해 통상적인 용량 증량 연구를 사용하여 결정될 것이다. 이는 1일에 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중; 전형적으로, 1일에 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중; 보다 전형적으로, 1일에 약 .01 내지 약 5 mg/kg 체중; 가장 전형적으로, 1일에 약 .05 내지 약 0.5 mg/kg 체중인 것으로 예상될 수 있다. 예를 들어, 대략 70 kg 체중의 성인 인간에 대한 1일 후보 용량은 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg 범위일 것이고, 단일 또는 다중 용량의 형태를 취할 수 있다.
B형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 본 개시내용의 방법에서, 본 개시내용의 화합물은 B형 간염 바이러스 감염을 앓고 있는 인간과 접촉하게 될 수 있거나 또는 이미 B형 간염 바이러스 감염을 앓고 있는 인간에게 임의의 시간에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 B형 간염 바이러스 감염을 앓고 있는 인간과 접촉하고 있는 인간에게 예방적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물의 투여는 B형 간염 바이러스 감염에 양성 반응이지만 아직 B형 간염 바이러스 감염의 증상을 나타내지 않는 인간에게 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물의 투여는 B형 간염 바이러스 감염의 증상의 개시 시 인간에게 이루어질 수 있다.
활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료될 상태의 성질, 독성, 화합물이 예방적으로 (보다 낮은 용량) 또는 활성 바이러스 감염에 대해 사용되는지 여부, 전달 방법, 및 제약 조성물에 따라 달라지며, 임상의에 의해 통상적인 용량 증량 연구를 사용하여 결정될 것이다. 이는 1일에 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중; 전형적으로, 1일에 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중; 보다 전형적으로, 1일에 약 .01 내지 약 5 mg/kg 체중; 가장 전형적으로, 1일에 약 .05 내지 약 0.5 mg/kg 체중인 것으로 예상될 수 있다. 예를 들어, 대략 70 kg 체중의 성인 인간에 대한 1일 후보 용량은 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg 범위일 것이고, 단일 또는 다중 용량의 형태를 취할 수 있다.
B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 본 개시내용의 화합물의 유효 용량은 용량이 예방적으로 사용되거나, 또는 이미 B형 간염 바이러스 감염을 앓고 있는 인간을 치료하기 위한 것인지에 따라 달라질 수 있다. 더욱이, 용량은 B형 간염 바이러스 감염을 앓고 있는 인간이 아직 증상을 나타내지 않거나 또는 이미 B형 간염 바이러스 감염의 증상을 나타내는지에 따라 달라질 수 있다. 예방적 치료를 받는 인간에 비해, B형 간염 바이러스 감염에 대해 양성 반응인 인간 및 B형 간염 바이러스 감염의 증상을 나타내는 인간을 치료하기 위해 보다 큰 용량이 필요할 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 투여를 위한 임의의 적합한 시간 기간이 고려된다. 예를 들어, 투여는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90일을 포함하여, 1일 내지 100일 동안일 수 있다. 투여는 또한 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14주를 포함하여, 1주 내지 15주 동안일 수 있다. 투여의 보다 긴 기간이 또한 고려된다. 투여 시간은 화합물이 예방적으로 또는 B형 간염 바이러스 감염을 앓고 있는 인간을 치료하기 위해 투여되는지에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 예방적 투여는 인간이 B형 간염 바이러스 감염을 앓고 있는 다른 인간과 규칙적으로 접촉하는 시간 기간 동안, 및 B형 간염 바이러스 감염을 앓고 있는 인간과의 마지막 접촉 후의 적합한 시간 기간 동안일 수 있다. 이미 B형 간염 바이러스 감염을 앓고 있는 인간의 경우에, 투여 기간은 환자를 치료하는 데 필요한 임의의 시간 길이, 및 B형 간염 바이러스 감염이 재발하지 않도록 보장하기 위한 B형 간염 바이러스 감염에 대한 음성 시험 후의 적합한 시간 기간 동안일 수 있다.
다양한 방법에서, 레디파스비르 또는 또 다른 NS5A 억제제는 약 10 mg/일 내지 약 200 mg/일 범위의 양으로 투여된다. 예를 들어, 화합물의 양은 약 30 mg/일, 약 45 mg/일, 약 60 mg/일, 약 90 mg/일, 약 120 mg/일, 약 135 mg/일, 약 150 mg/일 또는 약 180 mg/일일 수 있다. 일부 방법에서, 레디파스비르는 약 90 mg/일로 투여된다. 다양한 방법에서, NS5A 억제제는 약 50 mg/일 내지 약 800 mg/일 범위의 양으로 투여된다. 예를 들어, 억제제의 양은 약 100 mg/일, 약 200 mg/일 또는 약 400 mg/일일 수 있다.
다양한 방법에서, 소포스부비르 또는 또 다른 NS5B 억제제는 약 10 mg/일 내지 약 1000 mg/일 범위의 양으로 투여된다. 예를 들어, 소포스부비르의 양은 약 100 mg/일, 약 200 mg/일, 약 300 mg/일, 약 400 mg/일, 약 500 mg/일, 약 600 mg/일, 약 700 mg/일, 약 800 mg/일일 수 있다. 일부 방법에서, 소포스부비르는 약 400 mg/일로 투여된다.
다양한 방법에서, 항-HBV 작용제는 약 10 mg/일 내지 약 1000 mg/일 범위의 양으로 투여된다. 예를 들어, 테노포비르 알라페나미드의 양은 약 5 mg/일, 약 10 mg/일, 약 15 mg/일, 약 20 mg/일, 약 25 mg/일일 수 있다.
VI. 조합 요법
특정 실시양태에서, HBV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간에서 HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, HBV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 HBV 감염을 치료하는 데 적합한 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/거나, 그들은 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
HBV 조합 요법의 투여
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되는 경우에, 조성물의 성분은 동시 또는 순차 요법으로서 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본원의 개시된 화합물의 1종 이상의 추가의 치료제와의 공-투여는 일반적으로 각각의 작용제의 치료 유효량이 환자의 체내에 존재하도록 하는 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다.
공-투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본원에 개시된 화합물의 단위 투여량의 투여를 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제의 투여의 수초, 수분, 또는 수시간 내에 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 내에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 환자에의 동시 투여를 위한 단일 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로서 조합된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 정제로서 제제화되며, 이는 HBV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 임의로 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 HBV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 이러한 정제는 1일 1회 투여에 적합하다.
HBV 조합 요법
상기 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-HBV 작용제일 수 있다. 예를 들어, 추가의 치료제는 HBV 조합 약물, HBV를 치료하기 위한 다른 약물, 3-디옥시게나제 (IDO) 억제제, 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 아포지단백질 A1 조정제, 아르기나제 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠자 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CD137 억제제, CD160 억제제, CD305 억제제, CD4 효능제 및 조정제, HBcAg를 표적화하는 화합물, B형 간염 코어 항원 (HBcAg)을 표적화하는 화합물, 공유 폐쇄된 원형 DNA (cccDNA) 억제제, 시클로필린 억제제, 시토카인, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, DNA 폴리머라제 억제제, 엔도뉴클레아제 조정제, 후성적 변형제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, 유전자 변형제 또는 편집제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 항체, HBV DNA 폴리머라제 억제제, HBV 복제 억제제, HBV RNAse 억제제, HBV 백신, HBV 바이러스 진입 억제제, HBx 억제제, B형 간염 대형 외피 단백질 조정제, B형 간염 대형 외피 단백질 자극제, B형 간염 구조 단백질 조정제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 분비 또는 조립 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, B형 간염 바이러스 복제 억제제, 간염 바이러스 구조 단백질 억제제, HIV-1 리버스 트랜스크립타제 억제제, 히알루로니다제 억제제, IAP 억제제, IL-2 효능제, IL-7 효능제, 이뮤노글로불린 효능제, 이뮤노글로불린 G 조정제, 면역조정제, 인돌아민-2, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, 인터페론 효능제, 인터페론 알파 1 리간드, 인터페론 알파 2 리간드, 인터페론 알파 5 리간드 조정제, 인터페론 알파 리간드, 인터페론 알파 리간드 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 인터페론 베타 리간드, 인터페론 리간드, 인터페론 수용체 조정제, 인터류킨-2 리간드, ipi4 억제제, 리신 데메틸라제 억제제, 히스톤 데메틸라제 억제제, KDM5 억제제, KDM1 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, 마이크로RNA (miRNA) 유전자 요법제, Axl의 조정제, B7-H3의 조정제, B7-H4의 조정제, CD160의 조정제, CD161의 조정제, CD27의 조정제, CD47의 조정제, CD70의 조정제, GITR의 조정제, HEVEM의 조정제, ICOS의 조정제, Mer의 조정제, NKG2A의 조정제, NKG2D의 조정제, OX40의 조정제, SIRP알파의 조정제, TIGIT의 조정제, Tim-4의 조정제, Tyro의 조정제, Na+-타우로콜레이트 공동수송 폴리펩티드 (NTCP) 억제제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, NOD2 유전자 자극제, 핵단백질 억제제, 핵단백질 조정제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PEG-인터페론 람다, 펩티딜프롤릴 이소머라제 억제제, 포스파티딜이노시톨-3 키나제 (PI3K) 억제제, 재조합 스캐빈저 수용체 A (SRA) 단백질, 재조합 티모신 알파-1, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, 리버스 트랜스크립타제 억제제, 리보뉴클레아제 억제제, RNA DNA 폴리머라제 억제제, 짧은 간섭 RNA (siRNA), 짧은 합성 헤어핀 RNA (sshRNA), SLC10A1 유전자 억제제, SMAC 모방체, Src 티로신 키나제 억제제, 인터페론 유전자 효능제의 자극제 (STING), NOD1의 자극제, T 세포 표면 당단백질 CD28 억제제, T-세포 표면 당단백질 CD8 조정제, 티모신 효능제, 티모신 알파 1 리간드, Tim-3 억제제, TLR-3 효능제, TLR-7 효능제, TLR-9 효능제, TLR9 유전자 자극제, 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 바이러스 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 HBV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 임의로 함유할 수 있는 정제로서 제제화된다. 특정 실시양태에서, 정제는 HBV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분, 예컨대 3-디옥시게나제 (IDO) 억제제, 아포지단백질 A1 조정제, 아르기나제 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠자 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CD137 억제제, CD160 억제제, CD305 억제제, CD4 효능제 및 조정제, HBcAg를 표적화하는 화합물, B형 간염 코어 항원 (HBcAg)을 표적화하는 화합물, 코어 단백질 알로스테릭 조정제, 공유 폐쇄된 원형 DNA (cccDNA) 억제제, 시클로필린 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, DNA 폴리머라제 억제제, 엔도뉴클레아제 조정제, 후성적 변형제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV DNA 폴리머라제 억제제, HBV 복제 억제제, HBV RNAse 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, HBx 억제제, B형 간염 대형 외피 단백질 조정제, B형 간염 대형 외피 단백질 자극제, B형 간염 구조 단백질 조정제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 분비 또는 조립 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, B형 간염 바이러스 복제 억제제, 간염 바이러스 구조 단백질 억제제, HIV-1 리버스 트랜스크립타제 억제제, 히알루로니다제 억제제, IAP 억제제, IL-2 효능제, IL-7 효능제, 면역조정제, 인돌아민-2 억제제, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, 인터류킨-2 리간드, ipi4 억제제, 리신 데메틸라제 억제제, 히스톤 데메틸라제 억제제, KDM1 억제제, KDM5 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, Axl의 조정제, B7-H3의 조정제, B7-H4의 조정제, CD160의 조정제, CD161의 조정제, CD27의 조정제, CD47의 조정제, CD70의 조정제, GITR의 조정제, HEVEM의 조정제, ICOS의 조정제, Mer의 조정제, NKG2A의 조정제, NKG2D의 조정제, OX40의 조정제, SIRP알파의 조정제, TIGIT의 조정제, Tim-4의 조정제, Tyro의 조정제, Na+-타우로콜레이트 공동수송 폴리펩티드 (NTCP) 억제제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, NOD2 유전자 자극제, 핵단백질 억제제, 핵단백질 조정제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 펩티딜프롤릴 이소머라제 억제제, 포스파티딜이노시톨-3 키나제 (PI3K) 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, 리버스 트랜스크립타제 억제제, 리보뉴클레아제 억제제, RNA DNA 폴리머라제 억제제, SLC10A1 유전자 억제제, SMAC 모방체, Src 티로신 키나제 억제제, 인터페론 유전자 효능제의 자극제 (STING), NOD1의 자극제, T 세포 표면 당단백질 CD28 억제제, T-세포 표면 당단백질 CD8 조정제, 티모신 효능제, 티모신 알파 1 리간드, Tim-3 억제제, TLR-3 효능제, TLR-7 효능제, TLR-9 효능제, TLR9 유전자 자극제, 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 바이러스 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 및 그의 조합을 함유할 수 있다.
HBV 조합 약물
HBV의 치료를 위한 조합 약물의 예는 트루바다(TRUVADA)® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); ABX-203, 라미부딘, 및 PEG-IFN-알파; ABX-203아데포비르, 및 PEG-IFN알파; 및 INO-1800 (INO-9112 및 RG7944)을 포함한다.
다른 HBV 약물
HBV의 치료를 위한 다른 약물의 예는 알파-히드록시트로폴론, 암독소비르, 베타-히드록시시토신 뉴클레오시드, CCC-0975, 엘부시타빈, 에제티미브, 시클로스포린 A, 겐티오피크린 (겐티오피크로시드), JNJ-56136379, 니타족사니드, 비리나판트, NOV-205 (몰릭산, BAM-205), 올리고티드, 미보틸레이트, 페론, GST-HG-131, 레바미솔, 카 슈 닝, 알로페론, WS-007, Y-101 (티 펜 타이), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-인터-014, 올레아놀산, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, 헤프바르나, IBPB-006IA, 헤퓨인펜, 다스클로스터 0014-01, ISA-204, 지안간타이 (간시캉), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, 피크로시드, 다스클로스터-0039, 헤풀란타이, IMB-2613, TCM-800B, 감소된 클루타티온, RO-6864018, RG-7834, UB-551, 및 ZH-2N, 및 US 2015/0210210682 (로슈), US 2016/0122344 (로슈), WO2015173164, 및 WO2016023877에 개시된 화합물을 포함한다.
HBV 백신
HBV 백신은 예방 및 치료 백신 둘 다를 포함한다. HBV 예방 백신의 예는 박셀리스, 헥사심, 헤플리사브, 모스퀴릭스, DTwP-HBV 백신, 바이오-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP-Hepb-Hib-IPV 백신, 헤베르펜타 L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, 테트라브헤이, B형 간염 예방 백신 (애드박스 슈퍼 D), 헤파트롤-07, GSK-223192A, 엔게릭스 B®, 재조합 B형 간염 백신 (근육내, 캉타이 바이올로지칼 프로덕츠), 재조합 B형 간염 백신 (한세눌라 폴리모르파 효모, 근육내, 휴알란 바이오로지칼 엔지니어링), 재조합 B형 간염 표면 항원 백신, 비뮤겐, 유포라박, 유트라박, 안릭스-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, 인판릭스-DTaP-IPV-Hep B-Hib, 펜타바이오 백신 DTP-HB-Hib, 콤박 4, 트윈릭스, 유박스-B, 트리탄릭스 HB, 인판릭스 Hep B, 콤박스, DTP-Hib-HBV 백신, DTP-HBV 백신, 이 타이, 헤베르바이오박 HB, 트리박 HB, 게르박스, DTwP-Hep B-Hib 백신, 빌리브, 헤파박스-진, 슈퍼박스, 콤박5, 샨박-B, 헤브술린, 레콤비박스 HB, 레박 B mcf, 레박 B+, 펜드릭스, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, 샨6, rhHBsAg 백신, 및 DTaP-rHB-Hib 백신을 포함한다.
HBV 치료 백신의 예는 HBsAg-HBIG 복합체, ARB-1598, 바이오-Hep-B, 나스박, abi-HB (정맥내), ABX-203, 테트라브헤이, GX-110E, GS-4774, 펩티드 백신 (엡실론PA-44), 헤파트롤-07, 나스박 (나스테랍), IMP-321, 베박, 레박 B mcf, 레박 B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, 알트라HepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, im/TriGrid/항원 백신, 메가-CD40L-보조 백신, HepB-v, RG7944 (INO-1800), 재조합 VLP-기반 치료 백신 (HBV 감염, VLP 바이오테크), AdTG-17909, AdTG-17910, AdTG-18202, 크론박-B, TG-1050, 및 Lm HBV를 포함한다.
HBV DNA 폴리머라제 억제제
HBV DNA 폴리머라제 억제제의 예는 아데포비르 (헵세라®), 엠트리시타빈 (엠트리바®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디피복실, 테노포비르 디피복실 푸마레이트, 테노포비르 옥타데실옥시에틸 에스테르, CMX-157, 베시포비르, 엔테카비르 (바라클루드®), 엔테카비르 말레에이트, 텔비부딘 (타이제카®), 프라데포비르, 클레부딘, 리바비린, 라미부딘 (에피비르-HBV®), 포스파지드, 팜시클로비르, 푸솔린, 메타카비르, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, 테노포비르 디소프록실 아스파르테이트, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 및 HS-10234를 포함한다.
면역조정제
면역조정제의 예는 린타톨리모드, 이미돌 히드로클로라이드, 인가론, 데르마비르, 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸), 프로류킨, 히드록시우레아, 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF), WF-10, 리바비린, IL-12, INO-9112, 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI), 게폰, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765, 및 IR-103을 포함한다.
톨-유사 수용체 (TLR) 조정제
TLR 조정제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13의 조정제를 포함한다. TLR3 조정제의 예는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, 리복손®, 아폭심, 리복심®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 및 ND-1.1을 포함한다.
TLR7 조정제의 예는 GS-9620, GSK-2245035, 이미퀴모드, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, 림톱, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, 및 US20100143301 (길리아드 사이언시스), US20110098248 (길리아드 사이언시스), 및 US20090047249 (길리아드 사이언시스)에 개시된 화합물을 포함한다.
TLR8 조정제의 예는 모톨리모드, 레시퀴모드, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463, 및 US20140045849 (얀센), US20140073642 (얀센), WO2014/056953 (얀센), WO2014/076221 (얀센), WO2014/128189 (얀센), US20140350031 (얀센), WO2014/023813 (얀센), US20080234251 (어레이 바이오파마), US20080306050 (어레이 바이오파마), US20100029585 (벤티알엑스 파마), US20110092485 (벤티알엑스 파마), US20110118235 (벤티알엑스 파마), US20120082658 (벤티알엑스 파마), US20120219615 (벤티알엑스 파마), US20140066432 (벤티알엑스 파마), US20140088085 (벤티알엑스 파마), US20140275167 (노비라 테라퓨틱스), 및 US20130251673 (노비라 테라퓨틱스)에 개시된 화합물을 포함한다.
TLR9 조정제의 예는 BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레프톨리모드 (MGN-1703), 리테니모드, 및 CYT-003-QbG10을 포함한다.
인터페론 알파 수용체 리간드
인터페론 알파 수용체 리간드의 예는 인터페론 알파-2b (인트론 A®), PEG화 인터페론 알파-2a (페가시스®), PEG화 인터페론 알파-1b, 인터페론 알파 1b (하프겐®), 벨도나, 인프라두르, 로페론-A, YPEG-인터페론 알파-2a (YPEG-rhIFN알파-2a), P-1101, 알게론, 알파로나, 인가론 (인터페론 감마), rSIFN-co (재조합 슈퍼 화합물 인터페론), Y페그인터페론 알파-2b (YPEG-rhIFN알파-2b), MOR-22, 페그인터페론 알파-2b (PEG-인트론®), 바이오페론, 노바페론, 인뮤태그 (인페론), 멀티페론®, 인터페론 알파-n1 (휴모페론®), 인터페론 베타-1a (아보넥스®), 샤페론, 인터페론 알파-2b (Axxo), 알파페론, 인터페론 알파-2b (바이오제네릭 파마), 인터페론-알파 2 (CJ), 라페로눔, 비페그, 블라우페론-A, 블라우페론-B, 인터맥스 알파, 리얼디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B PD페론-B, 인터페론 알파-2b (IFN, 래보러토리오스 바이오프로파르마), 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 인터페론 알파 2b (자이두스-카딜라), 인터페론 알파 2a, 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 인터페론 알파-2b (아메가), 인터페론 알파-2b (비르효), 로페그인터페론 알파-2b, rHSA-IFN 알파-2a (재조합 인간 혈청 알부민 인터페론 알파 2a 융합 단백질), rHSA-IFN 알파 2b, 재조합 인간 인터페론 알파-(1b, 2a, 2b), 페그인터페론 알파-2b (아메가), 페그인터페론 알파-2a, 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b (창춘 인스티튜트 오브 바이올로지칼 프로덕츠), 안테르페론, 샨페론, 레이페론, 샹 셍 레이 타이, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 페그스타트, rHSA-IFN 알파-2b 및 인테라포 (인테라파)를 포함한다.
히알루로니다제 억제제
히알루로니다제 억제제의 예는 아스토드리머를 포함한다.
B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제
HBsAg 억제제의 예는 HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 및 REP-006, 및 REP-9AC'를 포함한다.
HBsAg 분비 억제제의 예는 BM601을 포함한다.
세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제
세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제의 예는 AGEN-2041, AGEN-1884, 이필루미맙, 벨라타셉트, PSI-001, PRS-010, 프로바디 mAb, 트레멜리무맙, 및 JHL-1155를 포함한다.
시클로필린 억제제
시클로필린 억제제의 예는 CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175, 및 US8513184 (길리아드 사이언시스), US20140030221 (길리아드 사이언시스), US20130344030 (길리아드 사이언시스), 및 US20130344029 (길리아드 사이언시스)에 개시된 화합물을 포함한다.
HBV 바이러스 진입 억제제
HBV 바이러스 진입 억제제의 예는 미르클루덱스 B를 포함한다.
바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드
바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 예는 ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404를 포함한다.
짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi.
siRNA의 예는 TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA, ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467을 포함한다.
DNA-지시된 RNA 간섭 (ddRNAi)의 예는 BB-HB-331을 포함한다.
엔도뉴클레아제 조정제
엔도뉴클레아제 조정제의 예는 PGN-514를 포함한다.
리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제
리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제의 예는 트리미독스를 포함한다.
HBV E 항원 억제제
HBV E 항원 억제제의 예는 우고닌을 포함한다.
공유 폐쇄된 원형 DNA (cccDNA) 억제제
cccDNA 억제제의 예는 BSBI-25 및 CHR-101을 포함한다.
파르네소이드 X 수용체 효능제
파르네소이드 x 수용체 효능제의 예 예컨대 EYP-001.
HBV 항체
B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체의 예는 GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV 헤파불린 SN, 및 완전 인간 모노클로날 항체 요법 (B형 간염 바이러스 감염, 휴맙스 바이오메드)을 포함한다.
모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체를 포함한 HBV 항체의 예는 주텍트라, 샹 셍 간 디, 우만 빅 (B형 간염 과다면역), Omri-Hep-B, Nabi-HB, 헤파텍트 CP, 헤파감 B, 이간티브, 니울리바, CT-P24, B형 간염 이뮤노글로불린 (정맥내, pH4, HBV 감염, 상하이 RAAS 블러드 프로덕츠) 및 포벱타 (BT-088)를 포함한다.
완전 인간 모노클로날 항체 예컨대 HBC-34.
CCR2 케모카인 길항제
CCR2 케모카인 길항제의 예는 프로파게르마늄을 포함한다.
티모신 효능제
티모신 효능제의 예는 티말파신, 재조합 티모신 알파 1 (진사이언스)을 포함한다
시토카인
시토카인의 예는 재조합 IL-7, CYT-107, 인터류킨-2 (IL-2, 이뮤넥스), 재조합 인간 인터류킨-2 (센젠 넵투누스), IL-15, IL-21, IL-24, 및 셀모류킨을 포함한다.
핵단백질 조정제
핵단백질 조정제는 HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제일 수 있다. 핵단백질 조정제의 예는 AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, 모르포티아딘 메실레이트, JNJ-379, 및 DVR-23을 포함한다. 캡시드 조립 억제제 예컨대 AB-423.
캡시드 억제제의 예는 US20140275167 (노비라 테라퓨틱스), US20130251673 (노비라 테라퓨틱스), US20140343032 (로슈), WO2014037480 (로슈), US20130267517 (로슈), WO2014131847 (얀센), WO2014033176 (얀센), WO2014033170 (얀센), 및 WO2014033167 (얀센), WO2015/059212 (얀센), WO2015118057 (얀센), WO2015011281 (얀센), WO2014184365 (얀센), WO2014184350 (얀센), WO2014161888 (얀센), WO2013096744 (노비라), US20150225355 (노비라), US20140178337 (노비라), US20150315159 (노비라), US20150197533 (노비라), US20150274652 (노비라), US20150259324 (노비라), US20150132258 (노비라), US9181288 (노비라), WO2014184350 (얀센), WO2013144129 (로슈)에 개시된 화합물을 포함한다.
레티노산-유도성 유전자 1 자극제
레티노산-유도성 유전자 1의 자극제의 예는 SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 및 ORI-7170, RGT-100을 포함한다.
NOD2 자극제
NOD2의 자극제의 예는 SB-9200을 포함한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제
PI3K 억제제의 예는 이델라리십, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, 부파를리십, CDZ-173, CLR-457, 픽틸리십, 네라티닙, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, EN-3342, TGR-1202, 알펠리십, 두벨리십, IPI-549, UCB-5857, 타셀리십, XL-765, 게다톨리십, ME-401, VS-5584, 코판리십, CAI 오로테이트, 페리포신, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, 파눌리십, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, 필라랄리십, BAY-1082439, 푸퀴티닙 메실레이트, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, 소놀리십, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, 테날리십, 복스탈리십, 및 CLR-1401을 포함한다.
인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제
IDO 억제제의 예는 에파카도스타트 (INCB24360), 레스미노스타트 (4SC-201), 인독시모드, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218 및 US20100015178 (인사이트)에 개시된 화합물을 포함한다.
PD-1 억제제
PD-1 억제제의 예는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BGB-108, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110 및 mDX-400을 포함한다.
PD-L1 억제제
PD-L1 억제제의 예는 아테졸리주맙, 아벨루맙, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, 두르발루맙, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, CX-072, 및 BMS-936559를 포함한다.
재조합 티모신 알파-1
재조합 티모신 알파-1의 예는 NL-004 및 PEG화 티모신 알파-1을 포함한다.
브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제
BTK 억제제의 예는 ABBV-105, 아칼라브루티닙 (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, 다사티닙, 이브루티닙, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, 스페브루티닙, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, 및 US20140330015 (오노 파마슈티칼), US20130079327 (오노 파마슈티칼), 및 US20130217880 (오노 파마슈티칼)에 개시된 화합물을 포함한다.
KDM 억제제
KDM5 억제제의 예는 WO2016057924 (제넨테크/콘스텔레이션 파마슈티칼스), US2014/0275092 (제넨테크/콘스텔레이션 파마슈티칼스), US20140371195 (에피테라퓨틱스) 및 US20140371214 (에피테라퓨틱스), US2016/0102096 (에피테라퓨틱스), US2014/0194469 (콴티셀), US2014/0171432, US2014/0213591 (콴티셀), US2016/0039808 (콴티셀), WO2014151945 (콴티셀), WO2014164708 (콴티셀)에 개시된 화합물을 포함한다.
KDM1 억제제의 예는 US9186337B2 (오리존 제노믹스)에 개시된 화합물, 및 GSK-2879552, RG-6016, ORY-2001을 포함한다.
HBV 복제 억제제
B형 간염 바이러스 복제 억제제의 예는 이소티아플루딘, IQP-HBV, RM-5038, 및 신간티를 포함한다.
아르기나제 억제제
아르기나제 억제제의 예는 CB-1158, C-201, 및 레스미노스타트를 포함한다.
HBV 조합 요법
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
HBV DNA 폴리머라제 억제제 조합 요법
구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제, 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가의 치료제와 조합된다: 면역조정제, TLR 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, 재조합 IL-7, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBcAg를 표적화하는 화합물, 시클로필린 억제제, HBV 백신, HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, miRNA 유전자 요법제, 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, 재조합 SRA 단백질, src 키나제 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, sshRNA, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제), 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, NOD2의 자극제, NOD1의 자극제, 아르기나제 억제제, STING 효능제, PI3K 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, CD160 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, CD137 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, TIM-3 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠자 억제제, CD305 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PEG-인터페론 람다, 재조합 티모신 알파-1, BTK 억제제, TIGIT의 조정제, CD47의 조정제, SIRP알파의 조정제, ICOS의 조정제, CD27의 조정제, CD70의 조정제, OX40의 조정제, NKG2D의 조정제, Tim-4의 조정제, B7-H4의 조정제, B7-H3의 조정제, NKG2A의 조정제, GITR의 조정제, CD160의 조정제, HEVEM의 조정제, CD161의 조정제, Axl의 조정제, Mer의 조정제, Tyro의 조정제, 유전자 변형제 또는 편집제 예컨대 CRISPR (CRISPR Cas9 포함), 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), IAP 억제제, SMAC 모방체, KDM5 억제제, IDO 억제제, 및 B형 간염 바이러스 복제 억제제.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, 및 NOD2 자극제, 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제와 조합된다: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제, 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제).
또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제와 조합된다: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, 및 NOD2의 자극제.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제와 조합된다: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제, 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제).
HBV 약물 조합 요법
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®), 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제와 조합된다: 면역조정제, TLR 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, 재조합 IL-7, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBcAg를 표적화하는 화합물, 시클로필린 억제제, HBV 백신, HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, miRNA 유전자 요법제, 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, 재조합 SRA 단백질, src 키나제 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, sshRNA, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 및 TCR-유사 항체), CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제), 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, NOD2의 자극제, NOD1의 자극제, IDO 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 아르기나제 억제제, STING 효능제, PI3K 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, CD160 억제제, ipi4 억제제, CD137 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, TIM-3 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠자 억제제, 후성적 변형제, CD305 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PEG-인터페론 Lambd, BTK 억제제, TIGIT의 조정제, CD47의 조정제, SIRP알파의 조정제, ICOS의 조정제, CD27의 조정제, CD70의 조정제, OX40의 조정제, NKG2D의 조정제, Tim-4의 조정제, B7-H4의 조정제, B7-H3의 조정제, NKG2A의 조정제, GITR의 조정제, CD160의 조정제, HEVEM의 조정제, CD161의 조정제, Axl의 조정제, Mer의 조정제, Tyro의 조정제, 유전자 변형제 또는 편집제 예컨대 CRISPR (CRISPR Cas9 포함), 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), IAP 억제제, SMAC 모방체, KDM5 억제제, 및 B형 간염 바이러스 복제 억제제.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®); 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제와 조합된다: 페그인터페론 알파-2b (PEG-인트론®), 멀티페론®, 인터페론 알파 1b (하프겐®), 인터페론 알파-2b (인트론 A®), PEG화 인터페론 알파-2a (페가시스®), 인터페론 알파-n1 (휴모페론®), 리바비린, 인터페론 베타-1a (아보넥스®), 바이오페론, 인가론, 인뮤태그 (인페론), 알게론, 로페론-A, 올리고티드, 주텍트라, 샤페론, 인터페론 알파-2b (AXXO), 알파페론, 인터페론 알파-2b (바이오제네릭 파마), 페론, 인터페론-알파 2 (CJ), 베박, 라페로눔, 비페그, 블라우페론-B, 블라우페론-A, 인터맥스 알파, 리얼디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B, 인터페론 알파-2b (IFN, 래보러토리오스 바이오프로파르마), 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 인터페론 알파 2b (자이두스-카딜라), 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 인터페론 알파-2b (아메가), 인터페론 알파-2b (비르효), 페그인터페론 알파-2b (아메가), 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b (창춘 인스티튜트 오브 바이올로지칼 프로덕츠), 안테르페론, 샨페론, MOR-22, 인터류킨-2 (IL-2, 이뮤넥스), 재조합 인간 인터류킨-2 (센젠 넵투누스), 레이페론, 카 슈 닝, 샹 셍 레이 타이, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 알로페론 및 셀모류킨.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®), 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제와 조합된다: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, IDO 억제제 및 NOD2의 자극제.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®), 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®), 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제와 조합된다: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제).
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®); 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3종의 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제 및 NOD2의 자극제; 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제와 조합된다: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제).
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®); 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체를 포함한 HBV 항체 및 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제 및 NOD2의 자극제; 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제와 조합된다: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제).
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®); 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4종의 추가의 치료제와 조합된다: 면역조정제, TLR7 조정제, TLR8 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, NOD2의 자극제, HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제).
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 임의의 화합물)은 화학식 I의 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물의 10 mg 내지 1000 mg)으로 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; 또는 10-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 25 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물의 50 mg 내지 500 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150-350; 150-400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350-400 또는 300-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 300 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 250 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 150 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, NS5A 또는 NS5B의 억제제)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물의 50 mg 내지 500 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다.
VII. 실시예
실시예 1: 항바이러스 활성
본 개시내용의 또 다른 측면은 바이러스 감염의 억제가 필요한 것으로 의심되는 샘플 또는 대상체를 본 개시내용의 조성물로 치료하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 문맥 내에서, 바이러스를 함유하는 것으로 의심되는 샘플은 천연 또는 인공 물질 예컨대 살아있는 유기체; 조직 또는 세포 배양물; 생물학적 샘플 예컨대 생물학적 물질 샘플 (혈액, 혈청, 소변, 뇌척수액, 눈물, 객담, 타액, 조직 샘플 등); 실험실 샘플; 식품, 물 또는 공기 샘플; 생물산물 샘플 예컨대 세포, 특히 목적하는 당단백질을 합성하는 재조합 세포의 추출물 등을 포함한다. 전형적으로, 샘플은 바이러스 감염을 유도하는 유기체, 빈번하게는 병원성 유기체 예컨대 종양 바이러스를 함유하는 것으로 의심될 것이다. 샘플은 물 및 유기 용매/물 혼합물을 포함한 임의의 매질에 함유될 수 있다. 샘플은 살아있는 유기체 예컨대 인간, 및 인공 물질 예컨대 세포 배양물을 포함한다.
원하는 경우에, 조성물의 적용 후의 본 개시내용의 화합물의 항바이러스 활성은 이러한 활성을 검출하는 직접 및 간접 방법을 포함한 임의의 방법에 의해 관찰될 수 있다. 이러한 활성을 결정하는 정량적, 정성적 및 반정량적 방법이 모두 고려된다. 전형적으로 상기 기재된 스크리닝 방법 중 1종이 적용되지만, 임의의 다른 방법 예컨대 살아있는 유기체의 생리학적 특성의 관찰이 또한 적용가능하다.
본 개시내용의 화합물의 항바이러스 활성은 공지되어 있는 표준 스크리닝 프로토콜을 사용하여 측정될 수 있다.
실시예 2: 세포-기반 항-HCV 활성의 평가
NS5A, NS5B 또는 NS3을 억제하는 화합물의 능력을 평가하기 위해, 하기 프로토콜이 사용될 수 있다.
세포-기반 NS5A 검정
항바이러스 효능 (EC50)을 레닐라 루시페라제 (RLuc)-기반 HCV 레플리콘 리포터 검정을 사용하여 결정하였다. 유전자형 1 및 2a JFH-1에 대한 검정을 수행하기 위해, 안정한 HCV 1a RLuc 레플리콘 세포 (RLuc 리포터를 코딩하는 디시스트론 유전자형 1a H77 레플리콘을 보유함), 안정한 HCV 1b RLuc 레플리콘 세포 (RLuc 리포터를 코딩하는 디시스트론 유전자형 1b Con1 레플리콘을 보유함), 또는 안정한 HCV 2a JFH-1 Rluc 레플리콘 세포 (RLuc 리포터를 코딩하는 디시스트론 유전자형 2a JFH-1 레플리콘을 보유함; L31이 NS5A에 존재함)를 EC50 검정을 위해 384-웰 플레이트 내로 분배하였다. 유전자형 2a (M31이 NS5A에 존재함) 또는 유전자형 2b에 대한 검정을 수행하기 위해, RLuc-Neo 리포터를 코딩하는 NS5A 키메라 유전자형 2a JFH-1 레플리콘 및 각각 유전자형 2a J6 균주 NS5A 유전자 또는 유전자형 2b MD2b-1 균주 NS5A 유전자 (둘 다 M31이 존재함)를 Huh-Lunet 세포 내로 일시적으로 형질감염시키거나 (t) 또는 안정하게 복제되는 레플리콘 세포로서 확립하였다 (s). 세포를 EC50 검정을 위해 384-웰 플레이트 내로 분배하였다. 유전자형 3 및 유전자형 4에 대한 검정을 수행하기 위해, Pi-RLuc 리포터를 코딩하는 NS5A 키메라 유전자형 1b Con1 레플리콘 및 각각 유전자형 3a S52 균주 NS5A 유전자 또는 유전자형 4a ED43 균주 NS5A 유전자를 Huh-Lunet 세포 내로 일시적으로 감염시켰으며 (t), 이를 후속적으로 384-웰 플레이트 내로 분배하였다. 화합물을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 용해시키고, 수동으로 또는 자동화 피펫팅 기기를 사용하여 DMSO 중에 희석시켰다. 연속 3배 희석된 화합물을 수동으로 세포 배양 배지와 혼합하고 시딩된 세포에 첨가하거나 또는 직접적으로 자동화 기기를 사용하여 세포에 첨가하였다. DMSO를 음성 (용매; 억제 없음) 대조군으로서 사용하고, 프로테아제 억제제 ITMN-191을 > 100 x EC50의 농도로 양성 대조군으로서 포함시켰다. 72시간 후에, 세포를 용해시키고, 레닐라 루시페라제 활성을 제조업체 (프로메가(Promega), 위스콘신주 매디슨)에 의해 권장된 바와 같이 정량화하였다. 비-선형 회귀를 수행하여 EC50 값을 계산하였다.
내성 돌연변이체에 대한 항바이러스 효력 (EC50)을 결정하기 위해, 유전자형 1a NS5A에서의 M28T, Q30R, Q30H, L31M, 및 Y93C 및 유전자형 1b NS5A에서의 Y93H를 포함한 내성 돌연변이를 부위 지정 돌연변이유발에 의해 개별적으로 1a Pi-Rluc 또는 1b Pi-Rluc 레플리콘 내로 도입하였다. 각각의 내성 돌연변이체의 레플리콘 RNA를 Huh-7-유래 큐어링된-51개 세포 내로 일시적으로 형질감염시키고, 항바이러스 효력을 상기 기재된 바와 같은 이들 형질감염된 세포 상에서 결정하였다.
세포-기반 NS5B 검정
각각의 화합물 (100 μM으로부터 연속 희석됨)을 Huh7 (2x103개 세포/웰), HepG2 (2x103개 세포/웰), BxPC3 (2x103개 세포/웰) 또는 CEM (5x103개 세포/웰) 세포에 첨가하고, 37℃에서 8일 동안 인큐베이션되도록 하였다. 배지 단독 대조군을 사용하여 최소 흡광도 값 및 비처리된 세포를 결정하였다. 성장 기간 말미에, 셀타이터 96 아쿠어스 원 솔루션(Aqueous One Solution) 세포 증식 검정 키트 (프로메가)로부터의 MTS 염료를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 추가의 2시간 동안 인큐베이션하였다. 배지 단독 대조군 웰을 블랭크로서 사용하여 490 nm에서의 흡광도를 빅터(Victor)3 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))로 판독하였다. 세포 및 시험 화합물을 함유하는 웰과 비처리된 세포 대조군 웰에서의 흡광도를 비교함으로써 50% 억제 값 (CC50)을 결정하였다.
HCV NS5B 반응을 다양한 농도의 시험 화합물, 1 μM의 모든 4종의 천연 리보뉴클레오티드, [α-32P]UTP, 20 ng/μL의 유전자형 1b (-) IRES RNA 주형, 1 단위/μL의 슈퍼라제ㆍ인 (암비온(Ambion), 텍사스 오스틴), 40 ng/μL의 야생형 또는 S282T NS5B 유전자형 1b, 1 mM MgCl2, 0.75 mM MnCl2, 및 2 mM DTT를 50 mM Hepes 완충제 (pH 7.5) 중에 함유하는 20 μL 혼합물 중에서 수행하였다. 반응물을 27℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후에 80 μL의 정지 용액 (12.5 mM EDTA, 2.25 M NaCl, 및 225 mM 시트르산나트륨)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 도트-블롯 장치를 사용하여 켄칭된 반응 혼합물을 하이본드 N+ 막 (지이 헬스케어(GE Healthcare), 뉴저지주 피스카타웨이)에 통과시킴으로써 방사성 RNA 생성물을 미반응 기질로부터 분리하였다. RNA 생성물은 막에서 유지되고, 유리 뉴클레오티드는 씻어냈다. 막을 0.6 M NaCl 및 60 mM 시트르산나트륨을 함유하는 용액으로 4회 세척하였다. 막을 물에 이어서 에탄올로 헹군 후에, 막을 포스포르스크린에 노출시키고, 생성물을 포스포르이미저를 사용하여 가시화 및 정량화하였다. 그라피트(GraFit) 프로그램 버전 5 (에리타쿠스 소프트웨어(Erithacus Software), 영국 서리 홀리)를 사용하여 IC50을 계산하였다. 모든 반응을 이중으로 수행하고, 결과를 IC50±표준 오차로서 보고하였다.
세포-기반 NS3 검정
항바이러스 효력 (EC50)을 안정한 서브게놈 HCV 레플리콘 세포주 및 일시적-형질감염된 HCV 레플리콘 세포 둘 다에서 결정하였다. 용어 반수 최대 유효 농도 (EC50)는 기준선과 명시된 노출 시간 후의 최대값 사이 중간의 반응을 유도하는 약물의 농도를 지칭한다.
유전자형 1a, 1b, 2a, 3a 및 4a에 대한 안정한 서브게놈 HCV 레플리콘은 문헌 [Lohmann et al. (Lohmann V, Korner F, Koch J, et al. Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line, Science 1999; 285:119-3)]에 의해 기재된 바와 같이 Huh-7-유래된 세포에서 확립되어 있다. 각각의 안정한 세포주는 선택 네오마이신-내성 유전자에 융합된 인간화 레닐라 루시페라제 (hRLuc) 리포터 유전자에 이어서 EMCV IRES 및 HCV의 NS3-NS5B 코딩 영역을 코딩하는 비시스트론 HCV 레플리콘을 함유한다. HCV 레플리콘을 구성적으로 발현하는 세포를 선택하는 것은 선택 항생제, 네오마이신 (G418)의 존재 하에 달성된다. 루시페라제 활성은 세포내 HCV 복제 수준에 대한 마커로서 측정된다.
유전자형 1a 안정한 레플리콘은 H77 HCV 균주로부터 유래되고, 적응 돌연변이 P1496L 및 S2204I를 함유하였다. 유전자형 1b 안정한 레플리콘은 Con1 HCV 균주로부터 유래되고, 적응 돌연변이 E1202G, T1280I 및 K1846T를 함유하였다. 유전자형 2a 안정한 레플리콘은 JFH-1 HCV 균주로부터 유래되고, 적응 돌연변이를 필요로 하지 않는다. 유전자형 3a 안정한 레플리콘은 S52 HCV 균주로부터 유래되고, 적응 돌연변이 P1121L, A1198T 및 S2210I (유전자형 1에서의 S2204I에 상응함)를 함유하였다. 유전자형 4a 안정한 레플리콘은 ED43 HCV 균주로부터 유래되고, 적응 돌연변이 Q1691R 및 S2204I를 함유하였다. 모든 레플리콘 세포주를 Huh-7-유래된 세포에서 증폭시키고, 10% 소 태아 혈청 (FBS) 및 0.5 mg/ml G418로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)에서 유지하였다.
일시적-형질감염된 HCV 레플리콘을 유전자형 1a, 1b, 3a 및 유전자형 1b에서의 NS3/4a 프로테아제 억제제 내성 변이체 D168A 또는 유전자형 1a에서의 R155K에 대해 확립하였다. 일시적-형질감염된 레플리콘은 또한 비시스트론 서브게놈 레플리콘이나 안정한 레플리콘에 존재하는 네오마이신 선택 마커를 함유하지 않는다. 이들 레플리콘은 폴리오바이러스 IRES에 이어서 hRLuc 리포터 유전자, EMCV IRES 및 최종적으로 HCV의 NS3-NS5B 코딩 영역을 코딩한다. 유전자형 1a (H77) 및 1b (Con1) 야생형 레플리콘은 동일한 균주로부터 유래되고, 상기 열거된 바와 같은 동일한 적응 돌연변이를 함유한다. 유전자형 3a 일시적 레플리콘은 상기와 같은 S52 HCV 균주로부터 유래되나, 약간 상이한 적응 돌연변이 P1112L, K1615E 및 S2210I를 함유한다. 구체적으로, 안정한 유전자형 3a 레플리콘의 프로테아제 도메인에서의 2차 적응 돌연변이 A1198T (A166T)는 복제 효율에 영향을 미치지 않으면서 NS3 헬리카제에서 K1615E (K583E)로 대체된다. 프로테아제 도메인에 위치한 A166T의 제거는 프로테아제 도메인을 표적화하는 억제제에 대한 이 변이체의 영향을 최소화하고, 유전자형 3a에 대한 야생형에 더 가까운 프로테아제 도메인을 나타낸다. NS3/4 프로테아제 억제제 돌연변이를 코딩하는 내성 레플리콘은 부위 지정 돌연변이유발에 의해 1b 또는 1a 야생형 NS3 유전자 내로 도입된다. 모든 일시적 레플리콘으로부터의 시험관내 전사된 RNA는 전기천공에 의해 나이브 Huh-7-유래된 세포주 내로 형질감염된다. 루시페라제 활성은 세포내 HCV 레플리콘 수준에 대한 마커로서 측정된다.
EC50 검정을 수행하기 위해, 각각의 HCV 레플리콘으로부터의 세포를 384-웰 플레이트 내로 분배하였다. 화합물(들)을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 용해시키고, 자동화 피펫팅 기기를 사용하여 DMSO 중에 희석시켰다. 3배 연속 희석된 화합물을 자동화 기기를 사용하여 세포에 직접적으로 첨가하였다. DMSO를 음성 (용매; 억제 없음) 대조군으로서 사용하고, 프로테아제 억제제; NS5A 억제제 및 뉴클레오시드 억제제를 포함한 3종의 HCV 억제제의 조합을 > 100 x EC50의 농도로 양성 대조군 (100% 억제)으로서 사용하였다. 72시간 후에, 세포를 용해시키고, 레닐라 루시페라제 활성을 제조업체 (프로메가, 위스콘신주 매디슨)에 의해 권장된 바와 같이 정량화하였다. 비-선형 회귀를 수행하여 EC50 값을 계산하였다.
실시예 3. B형 간염 표면 항원의 감소
본원에 기재된 억제제를 하기 프로토콜에 기초하여 B형 간염 표면 항원 (HBsAg)을 감소시키는 그의 능력에 대해 시험하였다.
HBV 세포주
구성적으로 HBV를 발현하는 세포주인 HepG2.2.15 세포 (Acs et al. Proc Natl Acad Sci USA, 84, (1987), 4641-4)를 10% 소 태아 혈청 (인비트로젠(Invitrogen), 미국 캘리포니아주 칼스배드) 및 G418 (인비트로젠)로 보충된 DMEM+글루타맥스-I 배지 (인비트로젠) 중에서 200 mg/L의 최종 농도로 배양하고, 5% CO2에서 37℃에서 유지하였다.
HBsAg 검정
HepG2.2.15 세포를 백색, 96-웰 플레이트 내에 1.5 x 10개 세포/웰로 이중으로 시딩하였다. 세포를 DMSO 중 화합물의 3배 연속 희석 시리즈로 처리하였다. 모든 웰에서의 최종 DMSO 농도는 1%였고, DMSO를 약물 없는 대조군으로서 사용하였다.
HBsAg 화학발광 면역검정 (CLIA) 키트 (오토바이오 다이아그노스틱스 캄파니(Autobio Diagnostics Co.), 중국 정저우, 카탈로그 번호: CL0310-2)를 사용하여 분비된 HBV 항원의 수준을 반정량적으로 측정하였다. 검출을 위해 50 μL 웰 배양 상청액을 사용하고, HBsAg를 HBsAg 화학발광 면역검정 (CLIA) 키트 (오토바이오 다이아그노스틱스 캄파니, 중국 정저우, 카탈로그 번호: C 1.0310-2)를 사용하여 정량화하고, 50 μL의 상청액을 CLIA 검정 플레이트로 옮기고, 50 μL의 효소 접합체 시약을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 실온에서 1시간 동안 온화하게 교반하였다. 상청액 - 효소-혼합물을 버리고, 웰을 300 μL의 PBS로 6회 세척하였다. 흡착 티슈 페이퍼 상에서 CLIA 플레이트를 우측을 아래로 플레이팅함으로써 잔류 액체를 제거하였다. 25 μL의 기질 A 및 B를 각 웰에 첨가하였다. 휘도를 발광측정기 (미트라스(Mithras) LB 940 다중모드 마이크로플레이트 판독기)를 사용하여 10분 인큐베이션 후에 측정하였다. 용량 반응 곡선을 생성하고, IC50 값을 이-워크북 스위트(E-WorkBook Suite) (ID 비지니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Ltd.), 영국 길드포드)를 사용함으로써 외삽하였다. IC50은 HBsAg 분비가 약물 없는 대조군에 비해 50%만큼 감소된 화합물 농도 (또는 조건화 배지 로그 희석)로서 정의된다.
실시예 4. HBV DNA 검정
또한 HBV DNA 검정을 사용하여 HBV DNA 복제를 억제함에 있어서의 시험 화합물의 활성을 평가할 수 있다. 검정은 실시간 qPCR (Taq an)을 사용하여 세포외 HBV DNA 카피수를 직접적으로 측정한다. HepG2.2.15 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 플레이팅하였다. 다음 날, HepG2.2.15 세포를 세척하고, 배지를 삼중으로 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 완전 배지로 대체하였다. 3TC를 양성 대조군으로서 사용하고, 배지 단독을 음성 대조군 (바이러스 대조군, VC)으로서 세포에 첨가하였다. 3일 후에, 배양 배지를 적절하게 희석된 약물을 함유하는 신선한 배지로 대체하였다. 시험 화합물의 초기 투여 6일 후에, 세포 배양 상청액을 수집하고, 프로나제로 처리한 다음, 실시간 qPCR/TaqMan 검정에 사용하여 HBV DNA 카피수를 결정하였다. 항바이러스 활성을 HBV DNA 수준의 감소 (IC50)로부터 계산하였다.
실시예 5. 환자에서의 HBV 감소
효능을 관련 기술분야에 공지된 다양한 프로토콜, 예컨대 문헌 [Kim et al., "HBsAg level and clinical course in patients with chronic hepatitis B treated with nucleoside analogue: five years of follow-up data," Clin. Mol Hepatol., 2013, 19(4), 409-416 또는 Lee et al., "Quantitative hepatitis B surface antigen and hepatitis B e entigen titers in prediction of treatment response to entecavir, Hepatology, 2011, 53, 1486-1493]에 따라 인간 환자에서 시험할 수 있다.
추가로, 아키텍트 HBsAg 정량적 키트를 또한 애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories)로부터 구입 가능하다. 검정 방법은 하기에 기재된다.
방법
아키텍트 HBsAg 검정은 융통성 있는 검정 프로토콜과 함께 화학발광 마이크로입자 면역검정 (CMIA) 기술을 사용하는 2단계 면역검정이고, 이는 케미플렉스(Chemiflex)로 지칭되며 인간 혈청 중의 HBsAg를 정량적으로 결정한다. 제1 단계에서, 샘플 및 항-HB 코팅된 상자성 마이크로입자를 합하고 여기서 샘플 중에 존재하는 HBsAg가 항-HB 코팅된 마이크로입자에 결합한다. 세척 후에, 아크리디늄-표지된 항-HB 접합체를 제2 단계에서 첨가하였다. 또 다른 세척 사이클 후에, 프리-트리거 및 트리거 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 화학발광 반응을 상대 광 단위 (RLU)로서 측정하였다. 샘플 중 HBsAg의 양과 아키텍트 i 시스템 광학장치에 의해 검출된 RLU 사이에 직접적인 상관관계가 존재한다.
시편에서의 B형 간염 표면 항원의 농도는 이전에 생성된 아키텍트 HBsAg 보정 곡선을 사용하여 결정하였다. 시편의 농도가 0.05 IU/mL 이상인 경우, 시편은 HBsAg에 대해 반응성인 것으로 간주된다.
시편
시험을 인간 혈청 상에서 수행하였다. 0.35 mL의 최소 부피가 요구되었다. 시편은 드라이 아이스 상에서 동결되어 코반스(Covance)로 운송되었고 -70℃에서 90일 동안 안정하였다. 주위 안정성은 3일이고, 냉장 안전성은 7일이다. B형 간염 표면 Ag 정량적 시험은 5일 TAT를 가지며, 제네바 및 싱가포르 CCLS 시설에서 수행되었다.
시약
아키텍트 HBsAg 정량적 시약 키트 검정은 애보트 아일랜드 다이아그노스틱 디비젼 (아일랜드)에 의해 제조된다.
보정
애보트 래보러토리즈가 2종의 HBsAg 보정기를 제공하였다. 2-지점 보정을 6개월마다 1회 수행하였으며, 그때마다 로트 번호를 변화시키거나 또는 주요 시스템 구성요소를 대체시켰다.
검정내 정밀도
제조업체는 HBsAg 정량치에 대한 예상되는 검정내 정밀도를 4.1-7.8 %CV로서 언급하였다. CCLS에 대한 허용되는 한계치는 6.9 %CV 이하이다. 하기는 단일 실행으로 시험된 2회의 품질 관리에 의해 결정된 검정내 정밀도에 이어서 변동 계수의 평가를 보여준다 (Statement of Claims Summary Report, May 2014):
Figure 112018128834807-pct00091
검정내 정밀도
제조업체는 HBsAg 정량치에 대한 예상되는 검정내 정밀도를 6.2-9.2 %로서 언급하였다. CCLS에 대한 허용되는 한계치는 9.1 %CV 이하이다. 하기는 품질 관리 물질의 분석에 의해 결정된 검정내 정밀도를 보여준다 (May 2014):
Figure 112018128834807-pct00092
정확도
정확도는 검증 과정에서 중요한 파라미터이다. 특정 검정의 경우, 정확도는 표준 검증된 참조 물질 (SVRM) 또는 미국 병리학자 학회 (CAP), 및 다른 공급원 예컨대 국립 표준 기술 연구소 (NIST) 및 다른 공급업체로부터 입수가능한 주요 참조 물질을 사용하여 평가된다. 다른 경우에, 기관 예컨대 CAP 또는 다른 PT 제공업체로부터 입수한 숙련도 시험 (PT)으로부터의 결과는 정확도를 확립하는 데 사용된다. 예는 또한 상업적 공급원으로부터 제공된 검정된 품질 관리 샘플 또는 검증 참조 실험실 또는 또 다른 실험실에 의한 분할 시편 연구를 사용하여 정확도 진술을 확립할 수 있다.
보고가능한 범위
HBsAg 정량적 검정에 대한 보고가능한 범위는 0.05 - 125000.00 IU/mL이다. 분석 측정 범위는 0.05 - 250.00 IU/mL이다. 250.00 IU/mL 초과의 HBsAg 농도를 갖는 샘플은 1:500의 최대 희석까지 희석되며, 보고 상한치를 125000.00 IU/mL로 확장한다.
특이성 및 감도
검정은 황달 (빌리루빈 < 342 μmol/L 또는 < 20 mg/dL), 용혈 (Hgb < 0.311 mmol/L 또는 < 0.5 g/dL), 지혈증 (트리글리세리드 < 33.87 mmol/L 또는 < 3000 mg/dL), 및 단백질 < 12g/dL에 의해 영향을 받지 않는다. 비오틴 용량 (즉, > 5 mg/일)으로의 요법을 받는 환자에서, 마지막 비오틴 투여 후 적어도 8시간까지 어떠한 샘플도 취하여서는 안 된다.
결과
전체 특이성 및 감도
전체 특이성 및 감도는 6개의 임상 현장에서 아키텍트 HBsAg로 시험된 6429 혈청 및 혈장 시편의 결과로부터 평가되었다. HBV 혈청전환 패널 결과는 이 계산에서 제외되었는데, 이는 패널이 동일한 개체로부터 다수회 채혈을 함유하였기 때문이다. 매칭되는 혈청/혈장 쌍으로부터의 혈장 시편만이 사용되었으므로 이들 시편은 1회 제시될 것이다.
전체 특이성은 99.74% 내지 99.94%의 95% 신뢰 구간에서 99.87% (6001/6009)인 것으로 추정되었다. 전체 감도는 98.29% 내지 99.94%의 95% 신뢰 구간에서 99.52% (418/420)인 것으로 추정되었다.
HBsAg 돌연변이체 검출
HBsAg 돌연변이체 감수성은 아키텍트 HBsAg 검정으로 평가되었다. 가장 보편적인 HBsAg 돌연변이체인 Gly→Arg 145 돌연변이체 (HBsAg의 아미노산 위치 145에서의 글리신 [GLY]에서 아르기닌 [ARG]으로의 돌연변이)가 야생형 HBsAg30의 검출과 동등한 감도로 아키텍트 HBsAg 검정에서 용이하게 검출되었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 1일 1회 레디파스비르 (90 mg) 및 소포스부비르 (400 mg)의 고정 용량 조합물의 투여 후에, 환자는 HBsAg의 감소를 보여주었다. 이 데이터는 만성 HCV 및 HBV 동시-감염을 갖는 성인에서의 레디파스비르/소포스부비르 고정 용량 조합물의 안전성 및 효능을 평가하는 임상 시험에 기초하여 관찰되었다. 환자는 12주 동안 투여받았고, 만성 유전자형 1 또는 2 HCV 및 HBV를 앓고 있었다.
조합의 투여 후에 획득된 추가의 데이터가 도 2-4에 나타난다. 도 2에 제시된 바와 같이, 제8주에, 환자는 제4주보다 더 현저한 HBsAg의 감소를 가졌다. 치료 기간에 걸친 HBsAg 감소의 전체적 경향은 도 3으로부터 명백하며, 평균 HBV DNA 양의 감소에서 더 많은 변동이 존재한다. 각각의 개별 환자에서의 HBsAg의 변화가 도 4에 플롯팅되고, 시간 경과에 따라 모든 환자 중에서 HBsAg 수준의 보편적인 감소가 존재한다는 것을 볼 수 있다.
상기 본원에 인용된 모든 공개, 특허 및 특허 문헌은 개별적으로 참조로 포함된 것과 마찬가지로 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 다양하고 구체적이고 바람직한 실시양태 및 기술을 참조하여 기재되었다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 취지 및 범주 내에 있는 한, 많은 변동 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (24)

  1. 유효량의 레디파스비르 및 유효량의 소포스부비르를 포함하는, B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 인간이 1일 약 90 mg의 레디파스비르를 투여받는 것인 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간이 1일 약 400 mg의 소포스부비르를 투여받는 것인 조합물.
  4. 제1항에 있어서, 레디파스비르 및 소포스부비르가 함께 투여되는 것인 조합물.
  5. 제1항에 있어서, 레디파스비르 및 소포스부비르가 개별적으로 투여되는 것인 조합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 90 mg의 레디파스비르 및 약 400 mg의 소포스부비르가 1일 1회 함께 투여되는 것인 조합물.
  7. 제6항에 있어서, 레디파스비르 및 소포스부비르가 12주 기간동안 투여되는 것인 조합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 레디파스비르 및 소포스부비르가 단일 조성물로 함께 제제화되는 것인 조합물.
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