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KR102207333B1 - Novel Production Method for Quadruple Cyclic Compounds - Google Patents

Novel Production Method for Quadruple Cyclic Compounds Download PDF

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Publication number
KR102207333B1
KR102207333B1 KR1020190111753A KR20190111753A KR102207333B1 KR 102207333 B1 KR102207333 B1 KR 102207333B1 KR 1020190111753 A KR1020190111753 A KR 1020190111753A KR 20190111753 A KR20190111753 A KR 20190111753A KR 102207333 B1 KR102207333 B1 KR 102207333B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
reaction
alkyl
present
formula
catalyst
Prior art date
Application number
KR1020190111753A
Other languages
Korean (ko)
Inventor
김인수
김형식
이희영
한상훈
Original Assignee
성균관대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 성균관대학교산학협력단 filed Critical 성균관대학교산학협력단
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

The present invention relates to a novel method for manufacturing a quadruple-continuous cyclic compound. According to the manufacturing method of the present invention, a molecular structure of a quadruple-continuous cyclic drug molecular structure, known as a core skeleton of medicine, is synthesized by using novel reactivity of acetal used as a unit structure for protecting an existing carbonyl group or hydroxyl group. Accordingly, the present invention is expected to be usefully applied to research on various pharmaceutical chemistry and pharmaceutical processes.

Description

4중 연속 고리 화합물의 신규한 제조방법{Novel Production Method for Quadruple Cyclic Compounds}Novel Production Method for Quadruple Cyclic Compounds {Novel Production Method for Quadruple Cyclic Compounds}

본 발명은 4중 연속 고리 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a novel method for preparing a quadruple continuous ring compound.

최근 수십 년 동안 원자 경제와 환경적 지속 가능성에서의 현저한 이점으로 인해 전이 금속으로 촉매된 C-H 관능화가 크게 발전해왔다. 다양한 π-불포화 반응물과 함께 고리화 및 C-H 관능화의 조합은 카르보사이클 및 헤테로사이클 화합물의 효율적인 구축을 위한 중요한 전략으로 인식되어왔다. 다양한 전이 금속 촉매에 의하여 상당한 발전이 실현되었다. 특히, 루테늄 촉매는 비교적 마일드한 조건에서 저비용, 고효율, 넓은 기질 범위 및 우수한 작용기 내성을 가지고 있어 이용되어왔다.In recent decades, transition metal catalyzed C-H functionalization has developed significantly due to its significant advantages in atomic economy and environmental sustainability. The combination of cyclization and C-H functionalization with various π-unsaturated reactants has been recognized as an important strategy for the efficient construction of carbocycle and heterocycle compounds. Significant advances have been realized with various transition metal catalysts. In particular, ruthenium catalysts have been used because they have low cost, high efficiency, wide substrate range, and excellent functional group resistance under relatively mild conditions.

알켄은 올레핀 모이어티에 대한 지향성기의 친핵성 첨가 또는 M-C 중간체에 대한 지향성기의 친전자성 첨가를 포함하는 C-H 관능화에서 헤테로사이클릭 화합물의 형성을 위해 집중적으로 연구되어 왔다. RhIII로 촉매된 C-H 관능화 및 2-벤자제핀, 가교된 벤조카제핀 및 2-나프톨을 제공하기 위한 Morita-Baylis-Hillman 첨가 생성물을 사용한 정위치(in situ) 고리화가 확인되었다. 이러한 결과는 올레핀 모이어티의 전자 밀도가 반응의 성공에 결정적 요인이라는 것을 나타냈다. Alkenes have been intensively studied for the formation of heterocyclic compounds in CH functionalization involving the nucleophilic addition of a directional group to an olefin moiety or electrophilic addition of a directional group to an MC intermediate. CH functionalization catalyzed with Rh III and in situ cyclization using Morita-Baylis-Hillman addition products to give 2-benzazepine, crosslinked benzocasepine and 2-naphthol were identified. These results indicated that the electron density of the olefin moiety is a decisive factor in the success of the reaction.

이와 관련하여, 본 발명자들은 알릴 위치에서 더 높은 유도 효과가 생성될 수 있다면 이러한 문제를 극복할 수 있을 것이라고 가정하고 본 발명을 완성하였다.In this regard, the present inventors have completed the present invention assuming that this problem can be overcome if a higher induction effect can be generated at the position to be informed.

한국공개특허 제10-2019-0083486호Korean Patent Publication No. 10-2019-0083486

본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 필요성을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 금속 촉매 조건에서의 평형으로 인해 알릴 아세탈이 교차 커플링 반응을 위해 고도로 활성화된 아크롤레인 옥소늄 전구체로서 작용할 수 있음을 확인하고(도 2A), 알릴 아세탈이 [3+2] 쌍극성 고리화 첨가반응을 거쳐서 합성적 뿐만 아니라 생물학적으로도 가치 있는 인데노피라졸로피라졸론(indenopyrazolopyrazolone)을 얻을 수 있도록 루테나사이클(ruthenacycle) 종에 올레핀을 삽입할 수 있다는 것을 발견함으로써(도 2B), 본 발명을 완성하였다. The present invention was conceived to solve the necessity of the prior art as described above, and the present inventors found that allyl acetal can act as a highly activated acrolein oxonium precursor for the cross-coupling reaction due to the equilibrium in metal catalyst conditions. 2A), and allyl acetal undergoes a [3+2] bipolar cyclization reaction to obtain indenopyrazolopyrazolone, which is both synthetically and biologically valuable, ruthenacycle. ) By discovering that an olefin can be inserted into the species (Fig. 2B), the present invention was completed.

따라서, 본 발명의 목적은 루테늄 촉매 존재 하에서, 인데노피라졸로피라졸론의 제조방법을 제공하는 것이다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing indenofyrazolopyrazolone in the presence of a ruthenium catalyst.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the technical problem to be achieved by the present invention is not limited to the problems mentioned above, and other problems that are not mentioned will be clearly understood by those skilled in the art from the following description.

상기 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 루테늄 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 하기 화학식 2로 표시되는 알릴릭 아세탈과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 3으로 표시되는 인데노피라졸로피라졸론의 제조방법을 제공한다.In order to achieve the object of the present invention, the present invention is represented by the following formula (3), comprising the step of reacting a compound represented by the following formula (1) with an allylic acetal represented by the following formula (2) in the presence of a ruthenium catalyst. It provides a method for producing nopyrazolopyrazolone.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112019092810565-pat00001
Figure 112019092810565-pat00001

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112019092810565-pat00002
Figure 112019092810565-pat00002

[화학식 3][Formula 3]

Figure 112019092810565-pat00003
Figure 112019092810565-pat00003

상기 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나의 화학식에 있어서,In the formula of any one of Formulas 1 to 3,

상기 R1은 H, C1-C6 알킬 또는 알코올, C1-C6 알콕시, 또는

Figure 112019092810565-pat00004
이고,R1 is H, C 1 -C 6 alkyl or alcohol, C 1 -C 6 alkoxy, or
Figure 112019092810565-pat00004
ego,

상기 R2는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는

Figure 112019092810565-pat00005
이고,R2 is H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or
Figure 112019092810565-pat00005
ego,

상기 R3는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시이거나, 서로 결합하여 C6-C20 시클로알킬 고리, C6-C20 아릴 또는 C3-C20 헤테로아릴 고리를 형성하고,R3 is H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or combine with each other to form a C 6 -C 20 cycloalkyl ring, C 6 -C 20 aryl or C 3 -C 20 heteroaryl ring, ,

상기 R4 내지 R6은 각각 독립적으로 H, 황(S), 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 에스터, 니트로(NO2), 히드록시(OH), 아세틸아미노(NHAc) 또는

Figure 112019092810565-pat00006
이거나, 서로 결합하여 C6-C20 시클로알킬 고리, C6-C20 헤테로시클로알킬 고리, C6-C20 아릴 또는 C3-C20 헤테로아릴 고리를 형성한다.The R4 to R6 are each independently H, sulfur (S), halogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 ester, nitro (NO 2 ), hydroxy (OH), acetylamino (NHAc) or
Figure 112019092810565-pat00006
Or combine with each other to form a C 6 -C 20 cycloalkyl ring, a C 6 -C 20 heterocycloalkyl ring, a C 6 -C 20 aryl or a C 3 -C 20 heteroaryl ring.

본 발명의 일실시예에서, 상기 루테늄 촉매는 이에 제한되는 것은 아니나, 루테늄(Ⅱ) 촉매일 수 있고,In one embodiment of the present invention, the ruthenium catalyst is not limited thereto, but may be a ruthenium (II) catalyst,

상기 루테늄(Ⅱ) 촉매는 [Ru(p-cymene)Cl2]2일 수 있다.The ruthenium(II) catalyst may be [Ru(p-cymene)Cl 2 ] 2 .

본 발명의 다른 실시예에서, 상기 반응은 첨가제를 더 포함하여 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In another embodiment of the present invention, the reaction may be carried out by further including an additive, but is not limited thereto.

상기 첨가제는 실버헥사플루오로안티모네이트(silver hexafluoroantimonate, AgSbF6), 리튬아세테이트(Lithium acetate, LiOAc), 소듐아세테이트(Sodium acetate, NaOAc), 실버아세테이트(Silver acetate, AgOAc), 포타슘아세테이트(Potassium acetate, KOAc) 및 구리아세테이트(Copper acetate, CuOAc)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The additives are silver hexafluoroantimonate (AgSbF 6 ), lithium acetate (LiOAc), sodium acetate (NaOAc), silver acetate (AgOAc), potassium acetate (Potassium acetate). , KOAc) and copper acetate (Copper acetate, CuOAc) may be one or more selected from the group consisting of, but is not limited thereto.

본 발명의 다른 실시예에서, 상기 반응은 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 다이클로로메탄(Dichloromethane; DCM), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 에탄올(EtOH), 테트라플루오로에틸렌(Tetrafluoroethylene, TFE) 및 헥사플루오로 이소프로판올(Hexafluoro isopropanol, HFIP)로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에서 이루어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In another embodiment of the present invention, the reaction is dichloroethene (DCE), dichloromethane (DCM), tetrahydrofuran (THF), ethanol (EtOH), tetrafluoroethylene (Tetrafluoroethylene, TFE) and hexafluoro isopropanol (HFIP) may be formed in a solvent selected from the group consisting of, but is not limited thereto.

본 발명은 루테늄 촉매 하에서 탄소-수소 결합의 직접적인 분해 및 신규 기능기 도입을 연구함으로써, 인데노피라졸로피라졸론 유도체를 제조하는 신규한 방법을 발굴하였으며, 본 발명의 제조방법에 따르면, 단일단계를 통해 목적하는 화합물을 높은 수율과 입체선택성으로 수득할 수 있으며, 일반적인 반응 조건에서 생성되기 어려운 목적화합물을 합성할 수 있다는 장점이 있다.The present invention discovered a novel method for preparing an indenopyrazolopyrazolone derivative by studying direct decomposition of carbon-hydrogen bonds and introduction of new functional groups under a ruthenium catalyst. According to the production method of the present invention, a single step Through this, the target compound can be obtained in high yield and stereoselectivity, and the target compound can be synthesized that is difficult to generate under general reaction conditions.

또한, 본 발명의 제조방법에 따르면, 기존의 카르보닐기 또는 히드록시기를 보호하기 위한 단위구조로 활용된 아세탈의 신규한 반응성을 이용하여, 의약품의 핵심골격으로 알려진 4중 연속고리 약물 분자구조를 합성함으로써, 다양한 의약화학 및 제약 공정 연구에 유용하게 적용될 것으로 기대된다.In addition, according to the manufacturing method of the present invention, by using the novel reactivity of acetal used as a unit structure to protect the existing carbonyl group or hydroxy group, by synthesizing a drug molecular structure of a quadruple continuous ring known as the core skeleton of a drug, It is expected to be usefully applied to research on various pharmaceutical chemistry and pharmaceutical processes.

도 1은 루테늄 촉매 하 아조메타인 이민과 알릴릭 아세탈을 단일단계 반응을 통해 4중 연속고리 화합물을 합성하는 반응식을 나타낸 도이다.
도 2는 (A)다양한 이중결합 기질의 전하 분산 정도를 나타내는 것으로서 0에 가까울수록 높은 친전자성을 띠는 탄소를 나타내며, (B)루테늄 촉매(녹색으로 표시)에 의해 알릴화 반응이 일어난 후 이어 [3+2] 고리화 반응이 일어나 4중 연속고리 화합물이 합성되는 반응식을 나타낸다. 아래로 향하는 그림은 구체적인 반응 메커니즘으로써 지향기로 작용하는 azomethine imine의 오르쏘 위치에 존재하는 탄소-수소(분홍색으로 표시) 결합이 루테늄 촉매에 의해 끊어진 후, 아세탈로부터 형성된 옥소늄 이온(oxonium ion)이 루테늄 촉매에 의해 삽입되어 루테늄을 포함하는 8각 고리가 형성되고 아세테이트 이온(OAc)이 도입된 후 베타-O-제거반응이 일어나면 알릴화가 완성되고, 이어서 분자 내 [3+2] 고리화 반응을 통해 4중 연속고리 화합물이 합성될 수 있음을 나타낸 것이다.
도 3은 아조메타인 이민의 기질 적용 범위는 나타내는 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 알릴릭 아세탈의 기질 적용 범위는 나타내는 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 방법을 이용하여 현재 의약품으로 사용되고 있는 에스트론(호르몬제)과 셀레콕시브(소염진통제)를 각각 레이트스테이지 구조변환을 통해 합성한 화합물의 구조를 도시한 것이다.
도 6은 생성물의 타 구조로의 변환 가능성 및 유용성을 제시하기 위해 라니니켈을 이용한 질소-질소 결합의 분해를 수행한 결과로, 생성된 화합물 역시 신규한 구조로서 향후 의약품 개발에 중요한 기질로 활용될 수 있음을 확인한 것이다.
도 7은 반응 메커니즘의 세부사항을 더 잘 이해하기 위해 밀도 기능 이론을 기반으로 전산적 연구를 수행한 결과이다.
도 8은 본 화학반응의 반응 기전을 나타내는 도이다.1 is a diagram showing a reaction scheme for synthesizing a quadruple continuous ring compound through a single step reaction of an azomethine imine and an allylic acetal under a ruthenium catalyst.
Figure 2 shows (A) the degree of charge dispersion of various double bond substrates, and the closer to 0, the higher the electrophilic carbon is. (B) After the allylation reaction occurs by the ruthenium catalyst (indicated in green) Next, a reaction scheme is shown in which a [3+2] cyclization reaction occurs to synthesize a quadruple continuous ring compound. The picture facing down is a specific reaction mechanism. After the carbon-hydrogen (indicated in pink) bond at the ortho position of azomethine imine acting as a directing agent is broken by the ruthenium catalyst, oxonium ions formed from acetal are removed. An octagonal ring containing ruthenium is formed by intercalation by the ruthenium catalyst, and when beta-O-removal reaction occurs after the acetate ion (OAc) is introduced, allylation is completed, followed by an intramolecular [3+2] cyclization reaction. This shows that a quadruple continuous ring compound can be synthesized.
Figure 3 shows the experimental results showing the substrate application range of the azomethine imine.
Figure 4 shows the experimental results showing the substrate application range of allyllic acetal.
Figure 5 shows the structure of a compound synthesized through a rate-stage structure conversion of estrone (hormones) and celecoxib (anti-inflammatory analgesic), which are currently used as pharmaceuticals using the method of the present invention.
6 is a result of decomposition of nitrogen-nitrogen bonds using Ranickel in order to present the possibility and usefulness of conversion of the product to other structures.The resulting compound is also a novel structure and will be utilized as an important substrate for future drug development. I confirmed that I can.
7 is a result of a computational study based on the density function theory in order to better understand the details of the reaction mechanism.
8 is a diagram showing the reaction mechanism of the present chemical reaction.

본 발명은 루테늄 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 하기 화학식 2로 표시되는 알릴릭 아세탈과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 3으로 표시되는 인데노피라졸로피라졸론의 제조방법을 제공한다.The present invention provides a method for producing indenopyrazolopyrazolone represented by the following formula 3, comprising the step of reacting a compound represented by the following formula 1 with an allylic acetal represented by the following formula 2 in the presence of a ruthenium catalyst do.

이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명의 화학식 1, 화학식2 및 화학식 3은 다음과 같다.Formula 1, Formula 2, and Formula 3 of the present invention are as follows.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112019092810565-pat00007
Figure 112019092810565-pat00007

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112019092810565-pat00008
Figure 112019092810565-pat00008

[화학식 3][Formula 3]

Figure 112019092810565-pat00009
Figure 112019092810565-pat00009

상기 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나의 화학식에 있어서,In the formula of any one of Formulas 1 to 3,

상기 R1은 H, C1-C6 알킬 또는 알코올, C1-C6 알콕시, 또는

Figure 112019092810565-pat00010
이고,R1 is H, C 1 -C 6 alkyl or alcohol, C 1 -C 6 alkoxy, or
Figure 112019092810565-pat00010
ego,

상기 R2는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는

Figure 112019092810565-pat00011
이고,R2 is H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or
Figure 112019092810565-pat00011
ego,

상기 R3는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시이거나, 서로 결합하여 C6-C20 시클로알킬 고리, C6-C20 아릴 또는 C3-C20 헤테로아릴 고리를 형성하고,R3 is H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or combine with each other to form a C 6 -C 20 cycloalkyl ring, C 6 -C 20 aryl or C 3 -C 20 heteroaryl ring, ,

상기 R4 내지 R6은 각각 독립적으로 H, 황, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 에스터, 니트로(NO2), 히드록시(OH), 아세틸아미노(NHAc) 또는

Figure 112019092810565-pat00012
이거나, 서로 결합하여 C6-C20 시클로알킬 고리, C6-C20 헤테로시클로알킬 고리, C6-C20 아릴 또는 C3-C20 헤테로아릴 고리를 형성한다.The R4 to R6 are each independently H, sulfur, halogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 ester, nitro (NO 2 ), hydroxy (OH), acetylamino (NHAc) or
Figure 112019092810565-pat00012
Or combine with each other to form a C 6 -C 20 cycloalkyl ring, a C 6 -C 20 heterocycloalkyl ring, a C 6 -C 20 aryl or a C 3 -C 20 heteroaryl ring.

다음은 본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 여러가지 치환기의 정의를 설명한다.The following describes the definition of various substituents to prepare the compounds according to the present invention.

본 발명에서 사용된 용어 “C1-C6 알킬”은 탄소원자수 1 내지 6의 1가 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다. 본 발명에 기재된 알킬, 및 그 외 알킬 부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다. 치환된 C1-C6 알킬은 수소원자 중 하나 이상의 수소원자가 다른 치환기로 치환된 것을 의미하는 것으로, 치환기는 제한되지는 않으나, 할로겐, N, O, S 등을 포함한다. 예를 들어 치환된 C1-C6 알킬은 트리플로오로메틸(-CF3)일 수 있다.The term “C 1 -C 6 alkyl” used in the present invention means a monovalent alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. This term includes functional groups such as methyl, ethyl, n -propyl, i -propyl, n -butyl, i -butyl, tert -butyl, n -hexyl, and the like. The alkyl described in the present invention, and the substituents containing other alkyl moieties, include both straight-chain or branched forms. Substituted C 1 -C 6 alkyl means that one or more hydrogen atoms among hydrogen atoms are substituted with other substituents, and the substituents are not limited, but include halogen, N, O, S, and the like. For example, the substituted C 1 -C 6 alkyl may be trifluoromethyl (-CF 3 ).

본 발명에서 사용된 용어 “C1-C6 알코올”은 탄소원자수 1 내지 6의 1가 알코올기(-R-OH)를 의미한다. 여기서 R은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 알킬기 또는 치환된 알킬기와 같은 기능기를 예로 들 수 있다. 본 발명에 기재된 알킬, 및 그 외 알킬 부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다. 치환된 C1-C6알킬은 수소원자 중 하나 이상의 수소원자가 다른 치환기로 치환된 것을 의미하는 것으로, 여기서 치환된 C1-C6알킬은 트리플로오로메틸(-CF3)일 수 있다.The term "C 1 -C 6 alcohol" used in the present invention refers to a monohydric alcohol group (-R-OH) having 1 to 6 carbon atoms. Here, R is an alkyl group such as methyl, ethyl, n -propyl, i -propyl, n -butyl, i -butyl, tert -butyl, n -hexyl, etc. or a functional group such as a substituted alkyl group. The alkyl described in the present invention, and the substituents containing other alkyl moieties, include both straight-chain or branched forms. Substituted C 1 -C 6 alkyl means that at least one hydrogen atom among hydrogen atoms is substituted with another substituent, and the substituted C 1 -C 6 alkyl may be trifluoromethyl (-CF 3 ).

본 발명에서 사용된 용어 “할로겐”은 플루오로(F), 클로로(Cl), 및 브로모(Br), 요오드(I) 를 포함할 수 있다.The term “halogen” used in the present invention may include fluoro (F), chloro (Cl), and bromo (Br) and iodine (I).

본 발명에서 사용된 용어 “C1-C6 알콕시”는 -O-R기를 의미하며, 여기서 R은 "C1-C6알킬"을 의미한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 페녹시 등을 포함한다.The term "C 1 -C 6 alkoxy" as used in the present invention refers to a -OR group, where R is "C 1 -C 6 alkyl". Preferred alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, phenoxy and the like.

본 발명에서 사용된 용어 "C2-C6 알콕시알킬"은 2-메톡시에틸 등을 포함하는 알콕시 치환체를 갖는 알킬기를 의미하는 것이다.The term "C 2 -C 6 alkoxyalkyl" used in the present invention refers to an alkyl group having an alkoxy substituent including 2-methoxyethyl and the like.

본 발명에서 사용된 용어 “C6-C20 시클로알킬”은 단일환 또는 다중축합환을 가지는 탄소원자수 6 내지 20의 환형 알킬기를 의미한다. 이 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다. 상기 시클로알킬은 하나 또는 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 치환될 때, 상기 시클로알킬은 일반적으로 상기 고리구조 내에서 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기를 포함한다. 시클로알킬기에 둘 또는 이상의 치환기가 존재할 때, 각 치환기는 독립적으로 선택된다. 시클로알킬기는 또한 하나 또는 그 이상의 불포화(예, 올레핀(olefinic) 및/또는 아세틸레닉(acetylenic)) 모이어티들을 포함할 수 있다. 바람직한 시클로알킬은 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로뷰틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 시클로옥틸(cyclooctyl) 기 등을 포함한다. 바람직한 시클로알킬기에 대한 치환기는, 제한되지는 않으나, 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), 할로(halo), 헤테로알킬(heteroalkyl), 아릴(aryl), -ORa(여기에서 Ra은 H 또는 알킬이다) 등을 포함한다. 본 발명의 시클로알킬 고리는 다중축합환을 가지는 시클로알킬 고리로서, 예를 들어

Figure 112019092810565-pat00013
일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The term "C 6 -C 20 cycloalkyl" as used herein refers to a cyclic alkyl group having 6 to 20 carbon atoms having a monocyclic or polycondensed ring. This term includes functional groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. The cycloalkyl may be optionally substituted with one or more substituents. When substituted, the cycloalkyl generally contains one, two, or three substituents within the ring structure. When two or more substituents are present in the cycloalkyl group, each substituent is independently selected. Cycloalkyl groups may also contain one or more unsaturated (eg, olefinic and/or acetylenic) moieties. Preferred cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclooctyl groups and the like. Substituents for a preferred cycloalkyl group are, but are not limited to, alkyl, haloalkyl, halo, heteroalkyl, aryl, -OR a (where R a is H Or alkyl) and the like. The cycloalkyl ring of the present invention is a cycloalkyl ring having a polycondensed ring, for example
Figure 112019092810565-pat00013
May be, but is not limited thereto.

"헤테로시클로알킬(Heterocycloalkyl)"은 단일환 또는 다중축합환을 가지는 하나 또는 두 개의 C 원자가 임의로 카보닐기가 될 수 있는, C인 나머지 고리원자의, 하나 또는 두 개의 고리 원자가 N, O, 또는 S(O)n (이 때 n은 0 내지 2인 정수이다)으로부터 선택된 6 내지 20개 고리원자의 비-방향족 단일고리 모이어티를 의미한다. 상기 헤테로시클로알킬 고리는 독립적으로 하나 또는 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬기에 두 개 또는 이상의 치환기가 존재할 때, 각 치환기는 독립적으로 선택된다. 바람직한 헤테로시클릴기에 대한 치환기는 제한되지는 않으나, 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), 헤테로알킬(heteroalkyl), 할로(halo), 아릴(aryl), 등을 포함한다."Heterocycloalkyl" means that one or two C atoms having a monocyclic or polycondensed ring may optionally be a carbonyl group, and one or two ring atoms of the remaining ring atoms of C are N, O, or S. It means a non-aromatic monocyclic moiety of 6 to 20 ring atoms selected from (O)n (wherein n is an integer from 0 to 2). The heterocycloalkyl ring may be independently optionally substituted with one or more substituents. When two or more substituents are present in the heterocycloalkyl group, each substituent is independently selected. Preferred substituents for the heterocyclyl group include, but are not limited to, alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, halo, aryl, and the like.

본 발명에서 사용된 용어 "C6-C20 아릴"은 단일링(예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합링(예를 들면 나프틸)을 갖는 탄소원자수 6 내지 20의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 바이아릴로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고, 상기 “C3-20 헤테로아릴”은 S, O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이종원자를 포함하는 아릴기로서, 다이옥솔일, 피리딜, 피리미딜, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐 및 트리아졸릴로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.The term "C 6 -C 20 aryl" used in the present invention refers to an unsaturated aromatic cyclic compound having 6 to 20 carbon atoms having a single ring (for example, phenyl) or a plurality of condensed rings (for example, naphthyl). . The aryl may be selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, anthryl and biaryl, and the “C 3-20 heteroaryl” is an aryl group containing 1 to 3 heteroatoms selected from S, O and N. , Dioxolyl, pyridyl, pyrimidyl, thiophenyl, pyrrolyl, furanyl, and may be selected from the group consisting of triazolyl, but is not limited thereto.

본 발명에서 사용된 용어 "C7-C20 아릴알킬"은 -(CH2)n-R로 표시되는 것으로, 여기서 R은 아릴기를 의미하는 것이며, 벤질, 펜에틸 등을 포함하는 아릴 치환체를 갖는 알킬기를 의미하는 것으로, "C6-C20 아릴"은 단일링(예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합링(예를 들면 나프틸)을 갖는 탄소원자수 6 내지 20의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 상기 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다.The term "C 7 -C 20 arylalkyl" used in the present invention is represented by -(CH 2 ) n -R, where R means an aryl group, and having aryl substituents including benzyl, phenethyl, etc. As meant an alkyl group, "C 6 -C 20 aryl" means an unsaturated aromatic cyclic compound having 6 to 20 carbon atoms having a single ring (eg, phenyl) or a plurality of condensed rings (eg, naphthyl). . The aryl includes phenyl, naphthyl, and the like.

상기 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나의 화학식에 있어서,In the formula of any one of Formulas 1 to 3,

상기 R1은 H, C1-C4 알킬 또는 알코올, C1-C4 알콕시, 또는

Figure 112019092810565-pat00014
일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.R1 is H, C 1 -C 4 alkyl or alcohol, C 1 -C 4 alkoxy, or
Figure 112019092810565-pat00014
May be, but is not limited thereto.

상기 R2는 H, 메틸, 또는

Figure 112019092810565-pat00015
일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.R2 is H, methyl, or
Figure 112019092810565-pat00015
May be, but is not limited thereto.

상기 R3는 H, 메틸 또는 서로 결합하여 시클로헥산 고리를 형성할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The R3 may be H, methyl or bonded to each other to form a cyclohexane ring, but is not limited thereto.

상기 R4 내지 R6은 각각 독립적으로 H, S, 클로로, 브로모, 치환 또는 비치환된 메틸, 메틸에스터(MeCOO), 니트로(NO2), 히드록시(OH), 아세틸아미노(NHAc),

Figure 112019092810565-pat00016
또는
Figure 112019092810565-pat00017
이거나, 서로 결합하여 C3-C6 시클로알킬 고리, C3-C6 헤테로시클로알킬 고리, C6-C10 아릴 또는 C3-C10 헤테로아릴 고리를 형성한다.The R4 to R6 are each independently H, S, chloro, bromo, substituted or unsubstituted methyl, methyl ester (MeCOO), nitro (NO 2 ), hydroxy (OH), acetylamino (NHAc),
Figure 112019092810565-pat00016
or
Figure 112019092810565-pat00017
Or combine with each other to form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, a C 3 -C 6 heterocycloalkyl ring, a C 6 -C 10 aryl or a C 3 -C 10 heteroaryl ring.

본 발명의 인데노피라졸로피라졸론의 제조방법은 루테늄 촉매 하에서 알릴릭 아세탈과의 C-H 알킬화에 이은 분자내 고리화 형성 반응을 통해 인데노피라졸로피라졸론을 합성하는 것으로, C-H 활성화 반응를 통한 화학식 3으로 표시되는 인데노피라졸로피라졸론을 단일 단계로 합성하는 방법을 최초로 개발한 것이다. The method for preparing indenopyrazolopyrazolone of the present invention is to synthesize indenopyrazolopyrazolone through a cyclization reaction in a molecule following CH alkylation with an allylic acetal under a ruthenium catalyst. Formula 3 through a CH activation reaction It was the first to develop a method of synthesizing indenofyrazolopyrazolone represented by a single step.

본 발명의 화학식 1 및 화학식 2 화합물은 상기 화학식 1의 화합물 1몰(mol)에 대해 0.1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰, 보다 바람직하게는 1.5 내지 2.5몰로 사용될 수 있다.The compounds of Formula 1 and Formula 2 of the present invention may be used in an amount of 0.1 to 10 moles, preferably 1 to 3 moles, and more preferably 1.5 to 2.5 moles, based on 1 mole (mol) of the compound of Formula 1.

본 발명의 루테늄 촉매는 C1-C5알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 루테늄(Ⅱ) 촉매일 수 있고, 예를 들어 RuCl2(DMSO)4,　[Ru(cod)Cl2]n,　[Ru(nbd)Cl2]n,　(cod)Ru(2-methallyl)2,　[Ru(benzene)Cl2]2,　[Ru(benzene)Br2]2,　[Ru(benzene)I2]2,　[Ru(p-cymene)Cl2]2,　[Ru(p-cymene)Br2]2,　[Ru(p-cymene)I2]2,　[Ru(mesitylene)Cl2]2,　[Ru(mesitylene)Br2]2,　[Ru(mesitylene)I2]2,　[Ru(hexamethylbenzene)Cl2]2,　[Ru(hexamethylbenzene)Br2]2, [Ru(hexamethylbenzene)I2]2, RuCl2(PPh3)3, RuBr2(PPh3)3, RuI2(PPh3)3, RuH4(PPh3)3, RuClH(PPh3)3, RuH(OAc)(PPh3)3, 및 RuH2(PPh3)4로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 [Ru(p-cymene)Cl2]2 촉매일 수 있으며, 상기 화학식 1의 화합물 1밀리몰(mmol)에 대해 1 내지 50몰%(mol %), 바람직하게는 10 내지 15몰%, 보다 바람직하게는 12 내지 13몰%로 사용될 수 있다.The ruthenium catalyst of the present invention may be a C 1 -C 5 alkyl substituted or unsubstituted ruthenium(II) catalyst, for example RuCl 2 (DMSO) 4 , [Ru(cod)Cl 2 ]n, [ Ru(nbd)Cl 2 ]n, (cod)Ru(2-methallyl) 2 , [Ru(benzene)Cl 2 ] 2 , [Ru(benzene)Br 2 ] 2 , [Ru(benzene)I 2 ] 2 , [Ru(p-cymene)Cl 2 ] 2 , [Ru(p-cymene)Br 2 ] 2 , [Ru(p-cymene)I 2 ] 2 , [Ru(mesitylene)Cl 2 ] 2 , [Ru(mesitylene) )Br 2 ] 2 , [Ru(mesitylene)I 2 ] 2 , [Ru(hexamethylbenzene)Cl 2 ] 2 , [Ru(hexamethylbenzene)Br 2 ] 2 , [Ru(hexamethylbenzene)I 2 ] 2 , RuCl 2 (PPh 3 ) 3 , RuBr 2 (PPh 3 ) 3 , RuI 2 (PPh 3 ) 3 , RuH 4 (PPh 3 ) 3 , RuClH(PPh 3 ) 3 , RuH(OAc)(PPh3)3, and RuH 2 (PPh 3 ) It may be at least one selected from the group consisting of 4 , preferably [Ru(p-cymene)Cl 2 ] 2 may be a catalyst, and 1 to 50 mol% (mol) based on 1 mmol (mmol) of the compound of Formula 1 %), preferably 10 to 15 mol%, more preferably 12 to 13 mol%.

본 발명의 제조방법에서, 상기 반응은 첨가제를 더 포함하여 수행되는 것이 바람직하다. 상기 첨가제는 실버헥사플루오로안티모네이트(silver hexafluoroantimonate, AgSbF6), 리튬아세테이트(Lithium acetate, LiOAc), 소듐아세테이트(Sodium acetate, NaOAc), 실버아세테이트(Silver acetate, AgOAc), 포타슘아세테이트(Potassium acetate, KOAc) 및 구리아세테이트(Copper acetate, CuOAc)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용하는 것이 수득율 면에서 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the production method of the present invention, the reaction is preferably carried out by further including an additive. The additives are silver hexafluoroantimonate (AgSbF 6 ), lithium acetate (LiOAc), sodium acetate (NaOAc), silver acetate (AgOAc), potassium acetate (Potassium acetate). , KOAc) and copper acetate (Copper acetate, CuOAc) is preferably used in terms of yield to use at least one selected from the group consisting of, but is not limited thereto.

본 발명의 일 실시예에 따른 반응은 유기용매 하에서 이루어 질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 유기용매의 일례로는 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 다이클로로메탄(Dichloromethane; DCM), 톨루엔(toluene), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF), 터트-아밀알콜(tert-Amyl alcohol; t-AmOH), 에탄올(ethanol; EtOH), 테트라플루오로에틸렌(Tetrafluoroethylene, TFE), 헥사플루오로 이소프로판올(Hexafluoro isopropanol, HFIP) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며 반응물의 용해성 및 제거의 용이성 또한 반응 효율면을 고려할 때 헥사플루오로 이소프로판올(Hexafluoro isopropanol, HFIP)를 사용하는 것이 바람직하다.The reaction according to an embodiment of the present invention may be carried out in an organic solvent, and there is no need to limit the organic solvent as long as the reaction material can be dissolved. Examples of the organic solvent include dichloroethene (DCE), dichloromethane (DCM), toluene, tetrahydrofuran (THF), tert-Amyl alcohol; t -AmOH), ethanol (EtOH), tetrafluoroethylene (TFE), hexafluoro isopropanol (HFIP) and mixtures thereof, and the solubility of the reactants and the ease of removal are also reacted. In consideration of efficiency, it is preferable to use Hexafluoro isopropanol (HFIP).

또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 반응 온도는 실온 내지 용매의 비등점까지의 범위 일 수 있고, 바람직하게 실온 내지 60℃의 범위 일 수 있다.In addition, the reaction temperature according to an embodiment of the present invention may range from room temperature to the boiling point of the solvent, and preferably may range from room temperature to 60°C.

또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 반응 시간은 1시간 내지 48시간일 수 있고, 바람직하게 5 내지 20시간의 범위 일 수 있다.In addition, the reaction time according to an embodiment of the present invention may be 1 hour to 48 hours, preferably 5 to 20 hours.

본 발명의 루테늄(Ⅲ) 촉매를 이용한 인데노피라졸로피라졸론 제조방법은 다양한 기질 범위에서 적용이 가능하고, 다양한 아조메타인 이민과 루테늄(Ⅱ) 촉매 교차 결합반응을 통해 효율적으로 C-H 알킬화와 이어서 분자 내 고리화를 통해 약리학적으로 의미가 있는 인데노피라졸로피라졸론 유도체의 부분 입체 선택적 합성을 유도하는 것이 확인된 것으로, 본 발명에서 제공하는 인데노피라졸로피라졸론의 제조방법은 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성의 적용에 있어 상당히 유용할 것으로 판단된다.The method for preparing indenofyrazolopyrazolone using a ruthenium (III) catalyst of the present invention can be applied in a wide range of substrates, and is efficiently CH alkylation followed by cross-linking reactions of various azomethine imines and ruthenium (II) catalysts. It was confirmed to induce partial stereoselective synthesis of indenopyrazolopyrazolone derivatives of pharmacological significance through intramolecular cyclization, and the method for producing indenopyrazolopyrazolone provided in the present invention is a novel drug or It is believed to be of considerable utility in the application of the synthesis of compounds having biological activity.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, a preferred embodiment is presented to aid the understanding of the present invention. However, the following examples are provided for easier understanding of the present invention, and the contents of the present invention are not limited by the following examples.

[실시예][Example]

본 발명의 실시예에서는 별도로 언급하지 않는 한, 시판되는 시약을 추가 정제없이 사용하였다. 밀폐된 튜브(13 × 100 mm2)는 Fischer Scientific에서 구입하였고, 오븐에서 밤새 건조시킨 다음 사용 전에 실온에서 냉각시켜 사용하였으며, 박층 크로마토 그래피는 Kieselgel 60F254(Merck)로 코팅된 플레이트를 사용하여 수행하였으며, 플래시 칼럼 크로마토 그래피의 경우, E. Merck Kieselgel 60(230-400 메쉬)을 사용 하였다. In the examples of the present invention, commercially available reagents were used without further purification unless otherwise noted. A sealed tube (13 × 100 mm 2 ) was purchased from Fischer Scientific, dried in an oven overnight, and then cooled at room temperature before use, and thin layer chromatography was performed using a plate coated with Kieselgel 60F 254 (Merck). In the case of flash column chromatography, E. Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh) was used.

IR 스펙트럼은 Varian 2000 적외선 분광 광도계에서 기록되었고 cm-1로 기재하였다. 고해상도 질량 스펙트럼(HRMS)은 JEOL JMS-600 분광기를 통해 분석된 것이다.IR spectra were recorded on a Varian 2000 infrared spectrophotometer and reported in cm −1 . High resolution mass spectrum (HRMS) was analyzed through a JEOL JMS-600 spectrometer.

실시예Example 1. One. 인데노피라졸로피라졸론의Of indenophylazolopyrazolone 합성을 위한 최적 반응 조건 탐색 Search for optimal reaction conditions for synthesis

도 2에 나타난 바와 같이, 전하 분산 정도가 0에 가까울수록 높은 친전자성을 띠는 탄소를 나타내며, 알릴릭 아세탈의 경우 -0.348의 값을 가져서 다소 낮은 친전자성을 가지지만, 옥소늄으로 변환시 -0.086의 값을 가지므로 높은 친전자성을 나타낼 수 있고, 이러한 기질의 특성이 반응을 진행시키는 주요한 이유가 된다.As shown in FIG. 2, the closer the degree of charge dispersion is to 0, the higher the electrophilic carbon is, and the alllylic acetal has a value of -0.348 and thus has a somewhat lower electrophilicity, but when converted to oxonium Since it has a value of -0.086, it can exhibit high electrophilicity, and this property of the substrate is the main reason for the reaction.

루테늄 촉매(녹색으로 표시)에 의해 알릴화 반응이 일어난 후 [3+2] 고리화 반응이 일어나 4중 연속고리 화합물이 합성되었다. 지향기로 작용하는 azomethine imine의 오르쏘 위치에 존재하는 탄소-수소(분홍색으로 표시) 결합이 루테늄 촉매에 의해 끊어진 후, 아세탈로부터 형성된 옥소늄 이온(oxonium ion)이 루테늄 촉매에 의해 삽입되어 루테늄을 포함하는 8각 고리가 형성되고 아세테이트 이온(OAc)이 도입된 후 베타-O-제거반응이 일어나면서 알릴화가 완성되었다. 이어서 분자 내 [3+2] 고리화 반응을 통해 4중 연속고리 화합물을 합성하였다.After the allylation reaction occurred by the ruthenium catalyst (indicated in green), the [3+2] cyclization reaction took place to synthesize a quadruple continuous ring compound. After the carbon-hydrogen (indicated in pink) bond present at the ortho position of azomethine imine acting as a director is broken by the ruthenium catalyst, the oxonium ion formed from the acetal is inserted by the ruthenium catalyst to contain ruthenium. After the octagonal ring was formed and acetate ions (OAc) were introduced, a beta-O-removal reaction occurred to complete allylation. Subsequently, a quadruple continuous ring compound was synthesized through an intramolecular [3+2] cyclization reaction.

이에, 본 발명자들은 상기 반응 조건을 스크리닝하기 위한 모델 기질로서 아조메타인 이민(1a) 및 3,3-디메톡시프로프-1-엔(2a)을 선택하였고, 반응식 1에 도시된 것과 같이, 루테늄 촉매 하에서 C-H 결합이 끊어진 후, 아세탈로부터 형성된 옥소늄 이온이 루테늄 촉매에 의하여 삽입되어 분자 내 [3+2] 반응을 통하여 4중 연속고리 화합물이 합성될 수 있음을 확인하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.Accordingly, the present inventors selected azomethine imine ( 1a) and 3,3-dimethoxyprop-1-ene ( 2a ) as model substrates for screening the reaction conditions, as shown in Scheme 1, After the CH bond was broken under the ruthenium catalyst, it was confirmed that the oxonium ion formed from the acetal was inserted by the ruthenium catalyst, and a quadruple continuous ring compound could be synthesized through an intramolecular [3+2] reaction. The results are shown in Table 1.

12시간 동안 40°C 조건에서 1,2-디클로로에탄(DCE)에서 [Ru(p-cymene)Cl2]2 및 AgSbF6의 조합이 커플링 반응을 촉진하여 인데노피라졸로피라졸론 유도체 3a가 20% 수율로 수득됨을 확인하였다(항목 1). 이 결과는 C-H 알릴화 반응 및 후속 엔도타입 [3+2] 쌍극성 고리화 첨가반응에 기인한 것이다. 대조 실험에서 양이온성 루테늄 촉매가 이 과정에서 중요한 역할을 하는 것을 확인하였다(항목 2). 또한, LiOAc가 첨가제(항목 3)로서 첨가될 때 3a의 형성이 약간 증가됨을 확인하였다. 그러나, KOAc 및 AgOAc와 같은 다른 아세테이트 첨가제는 효과가 없었다(항목 4 및 5). 흥미롭게도, 헥사플루오로-2-프로판올(HFIP)이 커플링 반응에서 가장 효과적인 용매인 것을 확인하였다. 항목 9에 나타난 바와 같이 완전한 부분 입체성(dr => 30 : 1 by 1HNMR분석)으로 원하는 생성물 3a를 77%의 수율로 수득하였다. The combination of [Ru( p- cymene)Cl 2 ] 2 and AgSbF 6 in 1,2-dichloroethane (DCE) at 40°C for 12 hours accelerated the coupling reaction, resulting in indenofyrazolopyrazolone derivative 3a . It was confirmed that it was obtained in a 20% yield (item 1). This result is due to the CH allylation reaction and the subsequent endotype [3+2] bipolar cyclization addition reaction. In a control experiment, it was confirmed that the cationic ruthenium catalyst plays an important role in this process (item 2). In addition, it was confirmed that the formation of 3a slightly increased when LiOAc was added as an additive (item 3). However, other acetate additives such as KOAc and AgOAc were ineffective (items 4 and 5). Interestingly, it was confirmed that hexafluoro-2-propanol (HFIP) is the most effective solvent in the coupling reaction. As shown in item 9, the desired product 3a was obtained in a yield of 77% by complete diasteremic (dr => 30: 1 by 1 HNMR analysis).

3a의 상대적 입체 구조는 3e 및 3q의 X-선 결정학적 분석에 의해 확인되었다. 또한 이 변형은 RhⅢ촉매 하에서 호환되어 3a를 73% 수율로 수득할 수 있게 하였다(항목 11). 양이온성 RuII 촉매의 양이 증가하면 3a를 93%의 높은 수율로 수득할 수 있었다(항목 12). 이 반응을 1g(4.94 mmol)까지 스케일업하여 88% 수율로 3a를 수득하였다(항목 13). The relative three-dimensional structure of 3a was confirmed by X-ray crystallographic analysis of 3e and 3q. In addition, this modification was compatible under Rh III catalyst to yield 3a in 73% yield (item 11). Cationic Ru II Increasing the amount of catalyst could yield 3a in a high yield of 93% (item 12). This reaction was scaled up to 1 g (4.94 mmol) to give 3a in 88% yield (item 13).

[반응식 1][Scheme 1]

Figure 112019092810565-pat00018
Figure 112019092810565-pat00018

항목Item additive(mol %)additive(mol %) solventsolvent yield[b] yield [b] 1One AgSbF6(10)AgSbF 6 (10) DCEDCE 2020 22 -- DCEDCE N.R.N.R. 33 AgSbF6(10),LiOAc(100)AgSbF 6 (10), LiOAc (100) DCEDCE 2525 44 AgSbF6(10),KOAc(100)AgSbF 6 (10), KOAc (100) DCEDCE N.R.N.R. 55 AgSbF6(10),AgOAc(100)AgSbF 6 (10), AgOAc (100) DCEDCE N.R.N.R. 66 AgSbF6(10),LiOAc(100)AgSbF 6 (10), LiOAc (100) THFTHF N.R.N.R. 77 AgSbF6(10),LiOAc(100)AgSbF 6 (10), LiOAc (100) EtOHEtOH N.R.N.R. 88 AgSbF6(10),LiOAc(100)AgSbF 6 (10), LiOAc (100) TFETFE 5151 99 AgSbF6(10),LiOAc(100)AgSbF 6 (10), LiOAc (100) HFIPHFIP 7777 1010 AgSbF6(10)AgSbF 6 (10) HFIPHFIP 5656 11[c] 11 [c] AgSbF6(10),LiOAc(100)AgSbF 6 (10), LiOAc (100) HFIPHFIP 7373 12[d] 12 [d] AgSbF6(20),LiOAc(100)AgSbF 6 (20), LiOAc (100) HFIPHFIP 9393 13[e] 13 [e] AgSbF6(20),LiOAc(100)AgSbF 6 (20), LiOAc (100) HFIPHFIP 8888

[a] 반응조건 : 1a(0.2 mmol), 2a(0.4 mmol), [Ru(p-cymene) Cl2]2(2.5mol%), 첨가제(수량 표시), 용매(1mL)를 40 ℃에서 12 시간 동안, 반응 튜브의 공기 중. [a] Reaction conditions: 1a(0.2 mmol), 2a(0.4 mmol), [Ru(p-cymene) Cl 2 ] 2 (2.5mol%), additive (quantity indication), solvent (1mL) at 40 ℃ 12 For hours, in the air in the reaction tube.

[b] 플래시 컬럼 크로마토그래피 후 분리된 생성물의 수율. [b] Yield of the separated product after flash column chromatography.

[c] [RhCp*Cl2]2(2.5mol%)촉매를 사용하였음.[c] [RhCp*Cl 2 ] 2 (2.5 mol%) catalyst was used.

[d] [Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol%)촉매를 사용하였음. [d] [Ru( p- cymene)Cl 2 ] 2 (5mol%) catalyst was used.

[e] 대규모 실험 : 1a(1 g, 4.94 mmol)를 사용하였음. [e] Large-scale experiment: 1a (1 g, 4.94 mmol) was used.

TFE = 2,2,2-트리플루오로 에탄올, HFIP = 헥사플루오로-2-프로판올.TFE = 2,2,2-trifluoro ethanol, HFIP = hexafluoro-2-propanol.

실시예Example 2. 다양한 헤테로(아릴) 2. Various hetero (aryl) 아조메타인과Azomethine 3- 3- 3디메톡시프로프3-dimethoxyprop -1-엔의 반응을 통한 Through the reaction of -1-ene 인데노피라졸로피라졸론Indenofyrazolopyrazolone 유도체의 합성 Synthesis of derivatives

상기 실시예 1을 통해 결정된 반응의 최적 조건에서, 다양한 화합물의 반응을 수행하였다. 보다 구체적으로, 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이, 다양한 헤테로(아릴) 아조메타인 이민(1a 내지 1t)을 3,3-디메톡시프로프-1-엔과 반응시켰다. 그 결과로 생성된 생성물(3a 내지 3z) 및 그 수율을 도 3에 나타내었다.In the optimal conditions of the reaction determined through Example 1, the reaction of various compounds was carried out. More specifically, as shown in Scheme 2 below, various hetero(aryl) azomethine imines (1a to 1t) were reacted with 3,3-dimethoxyprop-1-ene. The resulting products (3a to 3z) and their yields are shown in FIG. 3.

[반응식 2][Scheme 2]

아조메타인 이민의 적용 범위[a] Application scope of Azometine immigration [a]

Figure 112019092810565-pat00019
Figure 112019092810565-pat00019

[a] 반응 조건 : 1a-1z(0.2mmol), 2a(0.4mmol), [Ru(p-cymene) Cl2]2(5mol%), AgSbF6(20mol%), LiOAc(100mol%), HFIP(1mL)를 공기 중 40℃에서 12시간 동안 반응 튜브에서 진행시킴.[a] Reaction conditions: 1a-1z(0.2mmol), 2a(0.4mmol), [Ru( p- cymene) Cl 2 ] 2 (5mol%), AgSbF 6 (20mol%), LiOAc(100mol%), HFIP (1 mL) was run in a reaction tube at 40° C. in air for 12 hours.

[b] 플래시 컬럼 크로마토그래피 후 분리된 생성물의 수율. [b] Yield of the separated product after flash column chromatography.

[c] [RhCp*Cl2]2(5mol%) 촉매를 사용하였음.[c] [RhCp*Cl 2 ] 2 (5 mol%) catalyst was used.

광범위한 파라-, 오르토- 및 메타- 치환 아조메타인 이민 1a 내지 1r을 2a와 커플링하여 인데노피라졸로피라졸론 유도체 3a 내지 3r을 50 내지 98% 수율로 수득하였다. OH, 아세틸아미노(NHAc), CO2Me 및 NO2 그룹에 대한 반응 시스템의 내성에 주목하였는데, 이들 모이어티는 생성물의 추가 관능화(functionalization)를 위한 다목적 합성 핸들을 제공하였다. 메타-치환된 아조메타인 이민의 경우 덜 방해된 C-H 결합에 대한 완전한 부위 선택성을 나타내었다.A wide range of para-, ortho- and meta-substituted azomethines imines 1a to 1r were coupled with 2a to give indenofyrazolopyrazolone derivatives 3a to 3r in 50 to 98% yield. Note the resistance of the reaction system to OH, acetylamino (NHAc), CO 2 Me and NO 2 groups, these moieties provided a versatile synthetic handle for further functionalization of the product. The meta-substituted azomethine imine showed complete site selectivity for less disturbed CH binding.

대조적으로, 피페로닐 아조메타인 이민 1s는 독점적으로 C3 위치에서 C-H 관능화를 수행하여 92%의 수율로 3s를 제공했는데, 이는 오르토-C-H 결합의 높은 산도 및 산소 원자의 유도 효과 때문일 것으로 추측되었다. 이 반응은 또한 전자 풍부도가 높은 아조메타인 이민 1t를 견뎌내고, 원하는 생성물 3t를 적당한 수율로 제공하였다. 또한, 1-나프틸 아조메타인 이민 1u를 2a와 커플링하여 펜타사이클릭 화합물 3u를 64% 수율로 제공하였다. 헤테로사이클릭 아조메타인 이민 1v 및 1w도 이 반응에 적용되었고, 푸라노시클로펜타피라졸로피라졸론 3v는 비교적 낮은 수율로 수득되었다. 현재 반응 조건 하에서, 생성물 3w가 검출되지 않았으며, 이는 Ru 원자 내로 질소 원자가 단단히 조정되었기 때문이다. 이 반응은 헤테로(아릴) 아조메타인 이민에만 한정되는 것은 아니다. 크로몬 프레임 워크(chromone frame work) 상의 C2-H 결합 또한 2a와 반응하여 RhⅢ촉매 하에서 75% 수율로 생성물 3x를 제공하였다. 또한, 5-시클로헥실 및 치환되지 않은 피라졸리딘-3-온으로부터 생성된 다른 아조메타인 이민 1y 및 1z를 커플링 반응에서 스크리닝 하여 각각 3y(60%) 및 3z(41 %, dr = 3 : 1)를 제공하였다. 이 공정의 부분 입체 선택 선택성은 피라졸리딘-3-온 고리에 대한 치환기의 영향에 의해 좌우될 수 있음을 확인하였다. 이와 같은 N,N-바이사이클릭 피라졸리딘-3-온 프레임 워크의 구축은 항종양제, 살충제, 제초제 및 칼시토닌 작용제와 같은 생물학적 적용에 응용될 수 있음을 나타낸다.In contrast, piperonyl azomethine imine 1s exclusively performed CH functionalization at the C3 position to give 3s in a yield of 92%, which is believed to be due to the high acidity of the ortho-CH bond and the induction effect of oxygen atoms. Became. This reaction also withstands 1 t of imine, azomethine with high electron abundance, and gave the desired product 3 t in moderate yield. In addition, 1-naphthyl azomethine imine 1u was coupled with 2a to provide a pentacyclic compound 3u in 64% yield. Heterocyclic azomethine imines 1v and 1w were also applied to this reaction, and furanocyclopentapyrazolopyrazolone 3v was obtained in a relatively low yield. Under the current reaction conditions, the product 3w was not detected, because the nitrogen atom was tightly adjusted into the Ru atom. This reaction is not limited to the hetero(aryl) azomethine imine. The C2-H bond on the chromone frame work also reacted with 2a to give the product 3x in 75% yield under Rh III catalyst. In addition, the other azomethine imines 1y and 1z generated from 5-cyclohexyl and unsubstituted pyrazolidine-3-one were screened in the coupling reaction, respectively, to 3y (60%) and 3z (41%, dr = 3). : 1) was provided. It was confirmed that the partial stereoselectivity selectivity of this process can be influenced by the influence of the substituent on the pyrazolidine-3-one ring. The construction of such an N,N-bicyclic pyrazolidine-3-one framework indicates that it can be applied to biological applications such as antitumor agents, pesticides, herbicides and calcitonin agonists.

실시예 3. 다양한 알릴릭 아세탈을 이용한 인데노피라졸로피라졸론 유도체의 합성Example 3. Synthesis of Indenofyrazolopyrazolone Derivatives Using Various Allylic Acetals

다음으로, 최적화된 반응 조건에서 1a와의 반응에 다양한 알릴릭 아세탈 2b 내지 2g를 사용하였고, 결과를 도 4에 나타내었다. Next, various allylic acetals 2b to 2g were used for reaction with 1a under optimized reaction conditions, and the results are shown in FIG. 4.

[반응식 3][Scheme 3]

알릴릭아세탈의 적용 범위[a] Scope of application of allyllic acetal [a]

Figure 112019092810565-pat00020
Figure 112019092810565-pat00020

[a] 반응 조건 : 1a(0.2mmol), 2b-2g(0.4mmol), [Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol%), AgSbF6(20mol%), LiOAc(100mol%), HFIP(1mL)를 공기 중 40℃에서 12시간 동안 반응 튜브에서 진행시킴.[a] Reaction conditions: 1a(0.2mmol), 2b-2g(0.4mmol), [Ru( p -cymene)Cl 2 ] 2 (5mol%), AgSbF 6 (20mol%), LiOAc(100mol%), HFIP (1 mL) was run in a reaction tube at 40° C. in air for 12 hours.

[b] 플래시 컬럼 크로마토그래피 후 분리된 생성물의 수율.[b] Yield of the separated product after flash column chromatography.

아크롤레인 디에틸 아세탈(2b) 및 디벤질 아세탈(2c)은 이 변형에 적합한 기질인 것으로 입증되었고, 상응하는 생성물 4b 및 4c는 각각 62% 및 93% 수율로 제공되었다.Acrolein diethyl acetal ( 2b ) and dibenzyl acetal ( 2c ) proved to be suitable substrates for this modification, and the corresponding products 4b and 4c were given in 62% and 93% yields, respectively.

만족스럽게, 사이클릭 아세탈 2d는 1a와 커플링되어, 원하는 생성물 4d를 55% 수율로 제공하였다. Satisfyingly, cyclic acetal 2d was coupled with 1a to give the desired product 4d in 55% yield.

또한, 디사이클릭 아세탈 2e는 커플링 반응에 참여하여 4e를 제공하였다. In addition, dicyclic acetal 2e participated in the coupling reaction to provide 4e .

특히, 이 반응은 대칭 알릴릭 아세탈 2f로 쉽게 진행되어 상응하는 인데노피라졸로피라졸론 4f를 (38 %, dr=4 : 1) 수율로 제공하였다. In particular, this reaction proceeded easily with symmetric allylic acetal 2f to give the corresponding indenopyrazolopyrazolone 4f in (38%, dr=4:1) yield.

그러나, 크로톤알데히드 아세탈 2g의 경우, 원하는 생성물이 관찰되지 않았다.However, in the case of 2 g of crotonaldehyde acetal, no desired product was observed.

실시예 4. 루테늄 촉매 하 다양한 합성에 대한 활용 가능성 확인Example 4. Confirmation of availability for various synthesis under ruthenium catalyst

이 프로토콜은 아조메타인 이민 유도 그룹을 갖는 복잡한 생물학적 관련 분자의 말기 관능화 단계를 가능하게 하는지 확인한 것으로, 에스트론 유도체 5a는 56%(dr=1.7 : 1 ) 수율로 6a로 순조롭게 전환됨을 확인하였다(반응식 4).This protocol confirmed that the terminal functionalization step of a complex biologically related molecule with an azomethine imine inducing group was possible, and that the estrone derivative 5a was smoothly converted to 6a with a yield of 56% (dr=1.7: 1) ( Scheme 4).

다음으로, 셀레콕시브 유래 기질 5b인 COX-2 선택적 NSAID를 시험하였다. 방향족 오르토-C-H 결합은 아릴 고리의 벤지미다졸- 혹은 설폰아미드-로 유도된 C-H 작용기 없이도 원하는 생성물 6a를 제공하기 위해 2a와 선택적으로 반응함을 확인하였다. Next, a COX-2 selective NSAID, a substrate 5b derived from celecoxib, was tested. It was confirmed that the aromatic ortho-CH bond reacted selectively with 2a to provide the desired product 6a without the benzimidazole- or sulfonamide-derived CH functional group of the aryl ring.

[반응식 4][Scheme 4]

복잡한 분자의 말기 관능화End-stage functionalization of complex molecules

Figure 112019092810565-pat00021
Figure 112019092810565-pat00021

또한, 합성된 인데노피라졸로피라졸론의 합성 적용성을 설명하기 위해, 라니 니켈 및 에탄올을 사용하여 3a의 환원성 N-N 결합 절단 반응을 수행하여 98% 수율로 합성적으로, 그리고 생물학적으로 유용한 인데노디아조시논 스카폴드 7a를 제공하였다(반응식 5).In addition, in order to explain the synthetic applicability of the synthesized indenopyrazolopyrazolone, 3a reductive NN bond cleavage reaction was performed using Raney nickel and ethanol, and synthetically and biologically useful indeno Diazosinone scaffold 7a was provided (Scheme 5).

[반응식 5][Scheme 5]

인데노피라졸로피라졸론의 형질전환Transformation of indenofyrazolopyrazolone

Figure 112019092810565-pat00022
Figure 112019092810565-pat00022

실시예 5. 기계적 메커니즘 확인Example 5. Mechanical mechanism identification

기계적 메커니즘의 확인을 위하여 일련의 실험이 수행하였다(반응식 6).A series of experiments were performed to confirm the mechanical mechanism (Scheme 6).

HRMS 분석에 의해 알릴리덴(메틸)옥소늄(2a’)의 형성을 검출하였다[Eq.(1)]. CD3OD의 존재 하에서, 중수소-1a의 오르토-C-H 결합에서 뚜렷한 H/D 교환(64% 중수소 통합)이 관찰되었는데, 이는 C-H 결합의 분리가 가역적 탄소 루테늄 결합이 형성되는 반응(ruthenation)-프로토(중수소) ruthenation 단계가 될 수 있음을 나타낸다[Eq.(2)]. 1a와 중수소-1a’ 사이의 분자간 경쟁 실험에서 KIE 값은 1.02로 나타났으며[Eq.(3)], 이는 C-H 결합의 분리가 속도 결정 단계가 아닐 수 있음을 뒷받침한 것이다.The formation of allylidene (methyl) oxonium ( 2a ') was detected by HRMS analysis [Eq. (1)]. In the presence of CD 3 OD, a pronounced H/D exchange (64% deuterium integration) was observed in the ortho-CH bond of deuterium-1a , which is a reaction (ruthenation) in which the separation of the CH bond forms a reversible carbon ruthenium bond. (Deuterium) indicates that it can be a ruthenation stage [Eq.(2)]. In an intermolecular competition experiment between 1a and deuterium - 1a' , the KIE value was 1.02 [Eq.(3)], which supported that the separation of CH bonds may not be a rate determining step.

이 결과는 루테나사이클 복합체(ruthenacycle complex)으로 활성화된 아크롤레인 옥소늄 종(acrolein oxonium species)의 비가역적 삽입단계에 의해 설명될 수 있으며, 이 가상의 관찰을 확인하기 위해 분자간 경쟁 실험을 수행하였다. 15분동안 1b 및 1g의 같은 몰량에 대한 알릴릭 아세탈 2a의 노출은 3b 및 3g의 혼합을 3:1 비율로 제공하였다[Eq.(4)]. This result can be explained by the irreversible insertion step of acrolein oxonium species activated with the ruthenacycle complex, and intermolecular competition experiments were performed to confirm this hypothetical observation. Exposure of allyllic acetal 2a to the same molar amounts of 1b and 1g for 15 minutes gave a mixture of 3b and 3g in a 3:1 ratio [Eq.(4)].

또한, 루테나사이클 복합체 1aa의 존재 하에서 1a 및 2a의 반응은 85%의 수율로 3a가 제공되어[Eq.(5)], 촉매 주기가 루테나사이클 복합체의 형성에 의해 시작될 수 있음을 나타낸다.In addition, the reaction of 1a and 2a in the presence of the lutenacycle complex 1aa gives 3a in a yield of 85% [Eq.(5)], indicating that the catalytic cycle can be initiated by the formation of the lutenacycle complex.

[반응식 6][Scheme 6]

Figure 112019092810565-pat00023
Figure 112019092810565-pat00023

반응 메커니즘의 세부사항을 더 잘 이해하기 위해 밀도 기능 이론을 기반으로 전산적인 연구를 수행하였다. In order to better understand the details of the reaction mechanism, a computational study was conducted based on the density function theory.

도 7에 나타난 바와 같이, C-H 활성화로 인한 루테나사이클 A에 대한 2a’의 조정은 약간 더 안정적인 중간체 B를 제공하였다. 사용된 계산법에 따르면 2a’ 삽입을 통한 C-C 결합 형성은 6.8 kcal/mol의 장벽과 관련이 있으며 중간체 C는 B보다 에너지가 18.8 kcal/mol 낮음을 나타냈다. 다음으로, 중간체 C는 아세테이트 음이온을 첨가하여 아세탈 중간체를 형성하는데, 이는 β-O-제거를 촉진하기 위해 DFT 계산에서 D로 구체적으로 모델링되었다. 사용된 계산법은 중간체 D의 β-O-제거가 단지 약 10 kcal/mol의 에너지 비용을 소모하는 것으로 추정하였다. 마지막으로 전이 상태 F-TS를 통해 진행되는 [3+2] 쌍극성 고리화 첨가반응이 발생하여 최종 생성물 3a를 23.3 kcal/mol의 장벽과 함께 제공하였다. 전반적으로, 반응은 극발열성이며, 전체 반응은 46.2 kcal/mol로 발열하고, 반응 에너지 분석에 기초하여 속도를 결정한 결과, 가장 어려운 단계는 [3+2] 쌍극성 고리화 첨가반응이었다.As shown in Figure 7, the adjustment of 2a ' to lutenacycle A due to CH activation provided a slightly more stable intermediate B. According to the calculation method used, the formation of CC bonds through 2a' insertion was associated with a barrier of 6.8 kcal/mol, and the energy of intermediate C was 18.8 kcal/mol lower than that of B. Next, intermediate C forms an acetal intermediate by adding an acetate anion, which was specifically modeled as D in DFT calculations to promote β-O-elimination. The calculation method used estimated that the β-O-removal of intermediate D consumes only about 10 kcal/mol of energy cost. Finally, the [3+2] bipolar cyclization addition reaction proceeded through the transition state F-TS , thereby providing the final product 3a with a barrier of 23.3 kcal/mol. Overall, the reaction was extremely exothermic, the entire reaction exothermics at 46.2 kcal/mol, and as a result of determining the rate based on the reaction energy analysis, the most difficult step was the [3+2] dipolar cyclization addition reaction.

도 7에 적색으로 표시된 바와 같이, 알릴릭 아세탈(2a)을 직접 사용하는 경우 대체 반응 경로가 구상될 수 있었다. 사용된 계산법에 따르면, 이 반응 경로에서 β-O-제거 단계는 25.9 kcal/mol 언덕의 장벽을 가지며, 옥소늄 2a’를 포함하는 제안된 반응 경로와 비교할 때 이를 결격시킴을 확인하였다.As indicated in red in FIG. 7, an alternative reaction route could be envisioned when alllylic acetal ( 2a ) was used directly. According to the calculation method used, it was confirmed that the β-O-removal step in this reaction pathway had a barrier of 25.9 kcal/mol hill and disqualified it when compared to the proposed reaction pathway containing oxonium 2a '.

실시예 6. 촉매 주기 확인Example 6. Confirmation of catalyst cycle

기계론적 연구와 전산 연구에 근거하여 촉매 주기를 완성하였다(도 8). The catalyst cycle was completed based on mechanistic studies and computational studies (FIG. 8).

양이온성 RuII촉매는 루테나사이클 I을 제공하기 위해 아조메타인 이민 1a의 질소 원자에 배위하였다. 정위치(in situ)에 생성된 알릴리덴(메틸)옥소늄 2a’의 후속 조정 및 이동성 삽입은 루테나사이클 중간체 II를 제공하였다. 알케닐 중간체 IV는 중간체 Ⅲ의 β-O- 제거를 통해 생성되었다. 마지막으로 중간체 IV의 엔도타입[3+2] 쌍극성 고리화 첨가반응은 인데노피라졸로피라졸론 생성물 3a를 제공하고 활성 RuII촉매를 재생시켰다.The cationic Ru II catalyst coordinated the nitrogen atom of the azomethine imine 1a to give the lutenacycle I. The subsequent adjustment and mobility insertion of allylidene(methyl)oxonium 2a ' generated in situ provided lutenacycle intermediate II . Alkenyl Intermediate IV was produced through β-O- removal of Intermediate III . Finally, the endotype[3+2] bipolar cyclization addition reaction of intermediate IV gave indenofyrazolopyrazolone product 3a and regenerated the active Ru II catalyst.

결론적으로, 본 발명자들은 알릴릭 아세탈과 후속 엔도타입[3+2] 쌍극성 고리화 첨가반응(헤테로)아릴 아조메타인 이민의 루테늄(II) 촉매 C 관능화에 대한 매우 효율적인 방법을 개발하였다. 이 방법은 높은 수율로 인데노피라졸로피라졸론를 제조하는 용이한 경로를 제공하였고, 광범위한 기질 범위, 높은 부위 선택성 및 광범위한 작용기 내성이 관찰할 수 있었다. 특히, 이동성 삽입 단계는 알릴릭 아세탈로부터 정위치에 생성된 알릴리덴(메틸)옥소늄 종에 의해 촉진되는 것으로 보이며, 이는 개발된 반응 조건의 중요성을 강조한다. 또한, 복잡한 생물 활성분자에 대한 말기 C-H 관능화 및 디아조신 형성에 대한 적합성은 이 새로운 방법이 의약 화학에서의 응용에 큰 잠재력을 가지고 있음을 입증했다. In conclusion, the present inventors have developed a very efficient method for ruthenium(II) catalyzed C functionalization of allylic acetal and subsequent endotype[3+2] dipolar cyclization addition reaction (hetero)aryl azomethine imine. This method provided an easy route to prepare indenofyrazolopyrazolone in high yield, and a wide substrate range, high site selectivity and a wide range of functional group tolerance could be observed. In particular, the mobile insertion step appears to be catalyzed by allylidene(methyl)oxonium species generated in situ from the allylic acetal, which highlights the importance of the developed reaction conditions. In addition, the suitability for terminal C-H functionalization and diazosin formation for complex biologically active molecules proved that this new method has great potential for application in pharmaceutical chemistry.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.The above description of the present invention is for illustrative purposes only, and those of ordinary skill in the art to which the present invention pertains will be able to understand that it can be easily modified into other specific forms without changing the technical spirit or essential features of the present invention. will be. Therefore, it should be understood that the embodiments described above are illustrative in all respects and not limiting.

Claims (6)

루테늄 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 하기 화학식 2로 표시되는 알릴릭 아세탈과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 3으로 표시되는 인데노피라졸로피라졸론의 제조방법:
[화학식 1]
Figure 112021003012564-pat00024

[화학식 2]
Figure 112021003012564-pat00025

[화학식 3]
Figure 112021003012564-pat00026


상기 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나의 화학식에 있어서,
상기 R1은 H, C1-C6 알킬 또는 알코올, 또는
Figure 112021003012564-pat00027
이고,
상기 R2는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는
Figure 112021003012564-pat00028
이고,
상기 R3는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시이거나, 서로 결합하여 C6-C20 시클로알킬 고리, C6-C20 아릴 또는 C3-C20 헤테로아릴 고리를 형성하고,
상기 R4 내지 R6은 각각 독립적으로 H, 황, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 에스터, 니트로(NO2), 히드록시(OH), 아세틸아미노(NHAc) 또는
Figure 112021003012564-pat00029
이거나, 서로 결합하여 C6-C20 시클로알킬 고리, C6-C20 헤테로시클로알킬 고리, C6-C20 아릴 또는 C3-C20 헤테로아릴 고리를 형성한다.
In the presence of a ruthenium catalyst, a method for producing indenopyrazolopyrazolone represented by the following formula 3, comprising the step of reacting a compound represented by the following formula 1 with an allylic acetal represented by the following formula 2:
[Formula 1]
Figure 112021003012564-pat00024

[Formula 2]
Figure 112021003012564-pat00025

[Formula 3]
Figure 112021003012564-pat00026


In the formula of any one of Formulas 1 to 3,
R1 is H, C 1 -C 6 alkyl or alcohol, or
Figure 112021003012564-pat00027
ego,
R2 is H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or
Figure 112021003012564-pat00028
ego,
R3 is H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or combine with each other to form a C 6 -C 20 cycloalkyl ring, C 6 -C 20 aryl or C 3 -C 20 heteroaryl ring, ,
The R4 to R6 are each independently H, sulfur, halogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 ester, nitro (NO 2 ), hydroxy (OH), acetylamino (NHAc) or
Figure 112021003012564-pat00029
Or combine with each other to form a C 6 -C 20 cycloalkyl ring, a C 6 -C 20 heterocycloalkyl ring, a C 6 -C 20 aryl or a C 3 -C 20 heteroaryl ring.
 제1항에 있어서
상기 루테늄 촉매는 루테늄(Ⅱ) 촉매인 것을 특징으로 하는, 인데노피라졸로피라졸론의 제조방법.
According to claim 1
The ruthenium catalyst is a method for producing indenofyrazolopyrazolone, characterized in that the ruthenium (II) catalyst.
 제2항에 있어서,
상기 루테늄(Ⅱ) 촉매는 [Ru(p-cymene)Cl2]2인 것을 특징으로 하는, 인데노피라졸로피라졸론의 제조방법.
The method of claim 2,
The ruthenium (II) catalyst is [Ru(p-cymene)Cl 2 ] 2 A method for producing indenopyrazolopyrazolone, characterized in that.
 제1항에 있어서,
상기 반응은 첨가제를 더 포함하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 인데노피라졸로피라졸론의 제조방법.
The method of claim 1,
The reaction is characterized in that it is carried out by further comprising an additive, a method for producing indenofyrazolopyrazolone.
 제4항에 있어서,
상기 첨가제는 실버헥사플루오로안티모네이트(silver hexafluoroantimonate, AgSbF6), 리튬아세테이트(Lithium acetate, LiOAc), 소듐아세테이트(Sodium acetate, NaOAc), 실버아세테이트(Silver acetate, AgOAc), 포타슘아세테이트(Potassium acetate, KOAc) 및 구리아세테이트(Copper acetate, CuOAc)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 인데노피라졸로피라졸론의 제조방법.
The method of claim 4,
The additives are silver hexafluoroantimonate (AgSbF 6 ), lithium acetate (LiOAc), sodium acetate (NaOAc), silver acetate (AgOAc), potassium acetate (Potassium acetate). , KOAc) and copper acetate (Copper acetate, CuOAc), characterized in that at least one selected from the group consisting of, indenopyrazolopyrazolone production method.
 제1항에 있어서,
상기 반응은 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 다이클로로메탄(Dichloromethane; DCM), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 에탄올(EtOH), 테트라플루오로에틸렌(Tetrafluoroethylene, TFE) 및 헥사플루오로 이소프로판올(Hexafluoro isopropanol, HFIP)로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 인데노피라졸로피라졸론의 제조방법.
The method of claim 1,
The reaction is dichloroethene (DCE), dichloromethane (DCM), tetrahydrofuran (THF), ethanol (EtOH), tetrafluoroethylene (TFE), and hexafluoroisopropanol ( Hexafluoro isopropanol, HFIP), characterized in that made in a solvent selected from the group consisting of, indenofyrazolopyrazolone production method.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115215814A (en) * 2022-09-06 2022-10-21 河南师范大学 Synthetic method of isoxazolidine compounds
CN115838371A (en) * 2022-12-30 2023-03-24 河南师范大学 Synthetic method of indenopyrazole compound

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170085492A (en) * 2014-09-29 2017-07-24 케모센트릭스, 인크. PROCESSES AND INTERMEDIATES IN THE PREPARATION OF C5aR ANTAGONISTS
WO2019040825A1 (en) * 2017-08-24 2019-02-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Conformational restriction of cyanine fluorophores in far-red and near-ir range
KR20190083486A (en) 2018-01-04 2019-07-12 성균관대학교산학협력단 1-Aminoindanes, and the preparation method thereof
CN110143962A (en) * 2019-07-08 2019-08-20 四川大学 A kind of new method of synthesizing benzimidazole [1,2-a] quinoline

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170085492A (en) * 2014-09-29 2017-07-24 케모센트릭스, 인크. PROCESSES AND INTERMEDIATES IN THE PREPARATION OF C5aR ANTAGONISTS
WO2019040825A1 (en) * 2017-08-24 2019-02-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Conformational restriction of cyanine fluorophores in far-red and near-ir range
KR20190083486A (en) 2018-01-04 2019-07-12 성균관대학교산학협력단 1-Aminoindanes, and the preparation method thereof
CN110143962A (en) * 2019-07-08 2019-08-20 四川大学 A kind of new method of synthesizing benzimidazole [1,2-a] quinoline

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115215814A (en) * 2022-09-06 2022-10-21 河南师范大学 Synthetic method of isoxazolidine compounds
CN115838371A (en) * 2022-12-30 2023-03-24 河南师范大学 Synthetic method of indenopyrazole compound

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