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KR102178590B1 - 5,5-헤테로방향족 항-감염 화합물 - Google Patents

5,5-헤테로방향족 항-감염 화합물 Download PDF

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Publication number
KR102178590B1
KR102178590B1 KR1020157004388A KR20157004388A KR102178590B1 KR 102178590 B1 KR102178590 B1 KR 102178590B1 KR 1020157004388 A KR1020157004388 A KR 1020157004388A KR 20157004388 A KR20157004388 A KR 20157004388A KR 102178590 B1 KR102178590 B1 KR 102178590B1
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KR
South Korea
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compound
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alkyl
group
Prior art date
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KR1020157004388A
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가렛 모라스키
마빈 제이. 밀러
Original Assignee
유니버시티 오브 노트르 담 듀락
가렛 모라스키
마빈 제이. 밀러
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Publication date
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Abstract

본 발명은 일련의 5,5-헤테로방향족 화합물, 이의 합성, 이의 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물의 사용 방법을 제공한다. 다양한 실시형태는 엠. 투버쿨로시스(M. tuberculosis) 및/또는 엠. 아비움(M. avium)의 성장을 사멸시키고/시키거나 저해하는 방법, 및 대상체에서 엠. 투버쿨로시스 및/또는 엠. 아비움 감염을 치료, 예방 및/또는 개선시키는 방법을 제공한다. 다양한 실시형태에서, 5,5-헤테로방향족 화합물은 N-(4-(4-클로로페녹시)벤질)-2,6-다이메틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-카복스아마이드가다.

Description

5,5-헤테로방향족 항-감염 화합물{5,5-HETEROAROMATIC ANTI-INFECTIVE COMPOUNDS}
관련 출원
본 출원은 2012년 7월 18일 출원된 미국 가출원 특허 제61/672,968호에 대해 미국 특허법(35 U.S.C. §119(e)) 하에 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 본 명세서에 참조로서 포함된다.
정부 지원
본 출원은 미국국립보건원에 의해 부여된 등록번호 R01 AI 054193호 하에 정부 지원에 의해 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 있어서 특정 권리를 가진다.
박테리아 마이코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis: Mtb)에 의해 야기된 결핵(tuberculosis: TB)에 대한 싸움은 천년 동안 계속되어 왔다. 역사를 통하여, TB는 10억명 이상의 사람들의 생명을 요구하였고, 현재 전세계 인구의 1/3을 감염시킨다. TB는 일 년에 310만 명의 사망이 있으며, 감염성 질병 중에서 단일 병인으로서는 주된 사망원인이다. TB의 확산은 1900년대 중반 동안에 몇몇 화학요법의 출현에 의해 상당히 영향받았다. 그러나, 1980년대 이래로, TB는 상승되었다. 현재, 8백만 건의 새로운 사례가 매년 추가된다.
설상가상으로 TB/HIV 공동-감염 사례가 증가되고 다제 내성 TB(MDR-TB, 1차 약제 아이소나이아지드(isoniazid) 및 리팜핀(rifampin)에 대해 내성이 있는 균주) 및 광범위 약제 내성 TB(XDR-TB, 아이소나이아지드 및 리팜핀뿐만 아니라 임의의 플루오로퀴놀론 및 3가지의 주사용 2차 약물, 예컨대 아미카신, 카나마이신 또는 카프레오마이신 중 적어도 하나에 대해 내성이 있는 균주)가 확산된다. 특히 사멸이 어려운 다제 내성 및 잠복성 형태의 TB의 확산과 싸우는 새로운 항-TB 약제를 개발할 긴급한 필요가 더욱더 있다.
[선행 기술문헌]
WO95/29922 A1
본 발명은 일련의 5,5-헤테로방향족 화합물, 이의 합성, 이의 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물의 사용방법을 제공한다. 다양한 실시형태는 엠. 투버쿨로시스(M. tuberculosis) 및/또는 엠. 아비움(M. avium), 및 이들의 특정 내성 균주와 같은 박테리아의 성장을 사멸시키고/시키거나 저해하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체에서 개선시키는 엠. 투버쿨로시스 및/또는 엠. 아비움 감염을 치료, 예방 및/또는 개선시키는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 A의 화합물을 제공한다:
[화학식 A]
Figure 112015016990779-pct00001
식 중,
X1는 CH, CR4 또는 N이고;
X2는 S, 설피닐(S(=O)), 설포닐(S(=O)2), CH2, CHR1, O, NH 또는 NR4이며;
Z는 -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -C(=O)C(=O)-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2- 또는 -NH-C(=O)NH-이고;
n은 0 내지 4이다.
본 명세서에 기재된 화학식에서, "R"기(예를 들어, R1, R2, R3, R4 등)는 다음과 같이 정의될 수 있다:
R1은 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 할로 또는 아민이고;
R2는 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 할로 또는 아민이며;
R3은 H, 알킬, 알콕시, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
R1, R2, R3 또는 R4 중의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 알콕시 또는 아민은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 약 1 내지 약 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 상기 또는 본 명세서에 기재된 R기의 임의의 값은 또한 특정 R기 정의 또는 본 명세서에 특허청구된 화학식으로부터 제외될 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화학식의 임의의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 실시형태에서, R기(예를 들어, R1, R2, R3 또는 R4)의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 알콕시 또는 아민은 비치환되거나 또는 대안적으로 1 내지 5개의 치환체, 예컨대 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알켄, (C1-C6)알카인, 에폭사이드, 옥소, 알킬 카복실레이트, 알콕시, 카브알데하이드, 할로, OH, CN, NO2 또는 SH 기 중 하나 이상, 또는 이들의 조합으로 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, n은 0이다.
일부 실시형태에서, n은 1이다.
일부 실시형태에서, n은 2이다.
일부 실시형태에서, n은 3이다.
일부 실시형태에서, n은 4이다.
다양한 실시형태에서, R3은 페닐, 피리딜, 인돌릴, 다이하이드로벤조퓨라닐 또는 벤조[d]옥사졸릴이며, 여기서 각각의 R3은 비치환되거나 또는 본 명세서에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
다양한 실시형태에서, R3은 1, 2 또는 3개의 알킬, 알콕시, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 페닐, 페닐옥시, 몰폴리노, 티오몰폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 다이아지닐, 트라이아지닐 또는 피롤리디닐 기로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.
특정 실시형태에서, R1은 (C1-C6)알킬, 할로 또는 트라이플루오로메틸이다.
특정 실시형태에서, R2는 (C1-C6)알킬 또는 트라이플루오로메틸이다.
특정 실시형태에서, X1은 CH이고, X2는 S이며, Z는 -C(=O)NH- 또는 -C(=O)O-이다.
특정 실시형태에서, Z는 -C(=O)NH-이다.
특정 실시형태에서, Z는 -C(=O)O-이다.
특정 실시형태에서, Z는 -C(=O)C(=O)-이다.
특정 실시형태에서, Z는 -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2- 또는 -NH-C(=O)NH-이다.
특정 실시형태에서, R1은 메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로 또는 플루오로이다.
특정 실시형태에서, R2는 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 에틸이다.
특정 실시형태에서, Z는 -C(=O)NH-이며, n은 1 내지 4이고, R1은 메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로 또는 플루오로이며, R2는 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 에틸이다.
다양한 실시형태, 예를 들어, 상기 또는 본 명세서에 기재된 구성요소의 임의의 조합을 갖는 실시형태에서, R3은,
(a) OR4 또는 NHR4;
(b)
Figure 112015016990779-pct00002
(Ib)
(식 중, 각각의 Y는 독립적으로 CH 또는 N이고; R6은 H, CF3, OCF3, 할로, 메틸설폰, 알콕시, 아민 또는 나이트릴이며; m은 1 내지 4임);
(c)
Figure 112015016990779-pct00003
(Ic)
(식 중, Y는 CH 또는 N이고; R7은 헤테로사이클이며, 여기서 헤테로사이클은 선택적으로 치환된 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 티아졸, 티아졸린, 트라이아졸, 피리딘, 피라진, 피라졸, 다이케토피페라진, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 또는 옥사졸린다이논임);
(d)
Figure 112015016990779-pct00004
(Id)
(식 중, Y는 CH 또는 N이고; R8은 CF3, OCF3, 할로, 메틸설폰, 나이트릴 또는 선택적으로 치환된 알콕시, 아민, 페닐 또는 헤테로사이클이며; m은 0 내지 3임);
(e)
Figure 112015016990779-pct00005
(Ie)
(식 중, A는 헤테로사이클이며, 여기서 헤테로사이클은 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 티아졸, 티아졸린, 트라이아졸, 피리딘, 피라진, 다이케토피페라진, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈티아졸 또는 옥사졸린다이논이고; R9는 CF3, OCF3, 할로, 메틸설폰, 알콕시, 아민 또는 나이트릴이며; Y는 CH 또는 N; m은 0 내지 5이고; p는 0 내지 4임);
(f)
Figure 112015016990779-pct00006
(If)
(식 중, B는 헤테로사이클이며, 여기서 헤테로사이클은 피페라진 또는 피페리딘이고; R9는 CF3, OCF3, 할로, 메틸설폰, 알콕시, 아민 또는 나이트릴이며; Y는 CH 또는 N이고; m은 0 내지 4임);
(g)
Figure 112015016990779-pct00007
(Ig)
(식 중, 각각의 Y는 독립적으로 CH 또는 N이고; R6은 CF3, OCF3, 할로, 메틸설폰, 알콕시, 아민 또는 나이트릴이며; m은 0 내지 4임); 또는
(h)
Figure 112015016990779-pct00008
(Ih)
(구조 Ih는 2, 6 또는 7번 위치에서 화학식 A의 구조에 연결되고; 단, 구조 Ih가 상기 동일 위치에서 화학식 A의 구조에 연결되지 않는다면, R6은, 존재할 경우, 2, 6 또는 7번 위치, 또는 이들의 조합에 위치되며; X는 CH2, NH, NR4, S 또는 O이고; Y는 CH 또는 N이며; R6은 CF3, OCF3, 할로, 메틸설폰, 알콕시, 아민 또는 나이트릴이며; m은 0 내지 3임)이다.
일 실시형태에서, 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 B의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 B]
Figure 112015016990779-pct00009
식 중, Y는 NH, O 또는 직접 결합이다.
다른 실시형태에서, 화학식 B의 화합물은 하기 화학식 C의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 C]
Figure 112015016990779-pct00010
.
또 다른 실시형태에서, 화학식 B의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure 112015016990779-pct00011
.
추가적인 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 II]
Figure 112015016990779-pct00012
.
상기 및 본 명세서에 기재한 화학식의 특정 실시형태에서, R2는 알킬 또는 알콕시이다. 특정의 구체적 실시형태에서, R2는 -Me, -Et 또는 -CF3이다.
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화학식의 5,5-헤테로방향족 화합물은 N-(4-(4-클로로페녹시)벤질)-2,6-다이메틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-카복스아마이드가다. 다른 실시형태에서, 화합물은 특정 인용 화학식의 범주 내에 속하는 표 1에 도시된 화합물 중 하나 이상이다. 일부 실시형태에서, 화학식, 조성물 또는 방법은 WO 2008/38251호 또는 미국 특허 공개 제2010/222600호에 개시된 임의의 화합물을 제외한다. 본 명세서에 기재된 화학식 및 화합물의 다양한 실시형태에서, 헤테로사이클은 카보닐 모이어티에 의해 함께 직접적으로 연결되지 않는다.
따라서 본 발명은 본 명세서에 기재된 화학식의 신규한 화합물, 본 명세서에 기재된 화학식의 화합물의 합성을 위한 중간체뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 화학식의 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명은 또한 다른 유용한 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용한 본 명세서에 기재된 화학식의 화합물을 제공한다. 본 발명은 인간과 같은 포유류에서 박테리아 감염의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 화학식의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 박테리아의 성장을 사멸시키거나 또는 저해하는 용도를 위한, 그리고 의학적 요법에서 사용을 위한 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물의 용도를 추가로 제공한다. 의학적 요법은 감염, 예를 들어 박테리아 감염 또는 다제 내성 박테리아 감염을 치료할 수 있다. 본 발명은 또한 포유류에서의 질병, 예를 들어, 인간에서의 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물의 용도를 제공한다. 조성물 또는 의약은 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제, 또는 담체를 포함할 수 있다.
다음의 도면은 명세서의 부분을 형성하며, 본 발명의 특정 실시형태 또는 다양한 양태를 추가로 입증한다. 일부 예에서, 본 발명의 실시형태는 본 명세서에 제시된 상세한 설명과 조합으로 수반하는 도면을 참조로 함으로써 가장 잘 이해될 수 있다. 설명 및 수반하는 도면은 특정 구체적 예, 또는 본 발명의 특정 양태를 강조할 수 있다. 그러나, 당업자는 예 또는 양태의 일부가 본 발명의 다른 예 또는 양태와 조합하여 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
도 1. N-(4-(4-클로로페녹시)벤질)-2,6-다이메틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-카복스아마이드(ND-010081)에 대해 측정된 X-선 결정구조.
정의
본 명세서에 사용된 바와 같은, 인용 용어는 다음의 의미를 가진다. 본 명세서에서 사용된 모든 다른 용어 및 어구는 당업자가 이해하는 것과 같은 그들의 보통의 의미를 가진다. 이러한 보통의 의미는 기술 사전, 예컨대 문헌[Hawley's Condensed Chemical Dictionary 14th Edition, R.J. Lewis, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 2001]을 참조로 하여 얻을 수 있다.
"일 실시형태"에 대한 명세서 내의 언급인 "실시형태" 등은 기재된 실시형태가 특정 양태, 특징부, 구조, 모이어티 또는 특징을 포함할 수 있지만, 모든 실시형태가 반드시 해당 양태, 특징부, 구조, 모이어티 또는 특징을 포함하지 않는다는 것을 나타낸다. 게다가, 이러한 어구는 필수적 이지는 않지만, 본 명세서의 다른 일부에서 언급되는 동일한 실시형태를 지칭할 수 있다. 추가로, 특정 양태, 특징부, 구조, 모이어티 또는 특징이 실시형태와 관련하여 기재될 때, 이는 명확하게 기재되든 아니든, 다른 실시형태와 함께 이러한 양태, 특징부, 구조, 모이어티 또는 특징에 영향을 미치거나 또는 연관되는 당업자의 지식 내에 있다.
단수 형태는 문맥에서 달리 명확하게 나타나지 않는다면 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하며, 따라서 화합물 X는 복수의 화합물 X를 포함한다. 특허청구범위는 임의의 선택적 구성요소를 제외하도록 작성될 수 있다는 것이 추가로 주목된다. 이와 같이, 이 언급은 본 명세서에 기재된 임의의 구성요소 및/또는 특허청구범위 구성요소의 인용 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여, 배타적 용어, 예컨대 "유일한", "단지" 등의 사용을 위한 선행 기초로서 작용하는 것으로 의도된다.
용어 "및/또는"은 항목의 임의의 하나, 항목의 임의의 조합 또는 이 용어와 관련된 모든 항목을 의미한다. 어구 "하나 이상의"는 특히 그의 용법에 대해 읽을 때 당업자에 의해 용이하게 이해된다. 예를 들어, 페닐 고리 상의 하나 이상의 치환체는, 예를 들어 페닐 고리가 2치환된다면, 1 내지 5개, 또는 1 내지 4개를 지칭한다.
용어 "약"은 구체화된 값의 ± 5%, ± 10%, ± 20% 또는 ± 25%의 변형을 지칭할 수 있다. 예를 들어, "약 50" %는 일부 실시형태에서 45 내지 55%의 변형을 전할 수 있다. 정수 범위에 대해, 용어 "약"은 범위의 각각의 끝에서 인용된 정수보다 크고/크거나 적은 1 또는 2개의 정수를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 달리 표시되지 않는다면, 용어 "약"은 개개 성분, 조성물 또는 실시형태의 기능성에 대해 동등한 인용 범위에 가까운 값, 예를 들어 중량 백분율을 포함하도록 의도된다. 용어 약은 또한 이 단락에서 상기 논의한 바와 같은 인용 범위의 종점을 변형시킬 수 있다.
당업자에 의해 이해될 바와 같은, 성분의 양, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 표현하는 것을 포함하는 모든 숫자는 근삿값이며, 용어 "약"에 의해 모든 예에서 선택적으로 변형되는 것으로 이해된다. 이들 값은 본 명세서의 설명의 교시를 이용하는 당업자에 의해 추구되는 원하는 특성에 따라서 다를 수 있다. 또한 이러한 값은 그들의 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로부터 필수적으로 초래된 변산도를 본질적으로 포함하는 것으로 이해된다.
다양한 작업이 결국 실시형태를 이해하는데 도움이 될 수 있는 방식으로, 다양한 별개의 작업으로서 설명될 수 있다. 그러나, 설명의 순서는 이들 작업이 순서 의존적이라는 것을 암시하도록 해석되어서는 안 된다.
설명은 용어 "실시형태" 또는 "실시형태들"을 사용할 수 있는데, 이들은 각각 동일 또는 상이한 실시형태 중 하나 이상을 지칭할 수 있다. 더 나아가, 실시형태에 대해 사용된 바와 같은 용어 "포함하는", "포함하는", "갖는" 등은 동의어이다.
당업자에 의해 이해될 바와 같이, 임의의 및 모든 목적을 위해, 특히 기재된 설명을 제공하는 것에 관하여, 본 명세서에 인용된 모든 범위는 임의의 및 모든 가능한 하위 범위 및 이들의 하위 범위의 조합뿐만 아니라 범위, 특히 정수 값을 구성하는 개개의 값을 포함한다. 인용된 범위(예를 들어, 중량 백분율 또는 탄소기)는 각각의 구체적 값, 정수, 십진법 또는 범위 내의 동일성을 포함한다. 임의의 열거된 범위는 충분히 기재되고 동일한 범위가 적어도 동등한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5 또는 1/10로 나누어지게 할 수 있는 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비제한적 예로서, 본 명세서에서 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중간의 1/3 및 상위 1/3 등으로 용이하게 나눌 수 있다. 또한 당업자에 의해 이해될 바와 같이, "까지", "적어도", "초과", "미만", "보다 큰", "이상" 등과 같은 모든 언어는 인용된 숫자를 포함하며, 이러한 용어는 상기 논의한 바와 같은 하위 범위로 후속적으로 나눌 수 있는 범위를 지칭한다. 동일 방식에서, 본 명세서에 인용된 모든 비는 더 넓은 비 내에 속하는 모든 하위 비를 포함한다. 따라서, 라디칼, 치환체에 대해 인용된 구체적 값 및 범위는 단지 예시를 위한 것이며; 그들은 라디칼 및 치환체에 대해 다른 정의된 값 또는 정의된 범위 내의 다른 값을 제외하지 않는다.
당업자는 또한 구성원이 마쿠쉬 그룹에서와 같은 보통의 방식으로 함께 그룹화되는 경우, 본 발명이 전체로서 열거된 전체의 그룹뿐만 아니라 주된 그룹의 각 구성원을 개별적으로 그리고 주된 그룹의 모든 가능한 하위 그룹을 포함한다는 것을 용이하게 인식할 것이다. 추가적으로, 모든 목적에 대해, 본 발명은 주된 그룹뿐만 아니라 그룹 구성원 중 하나 이상이 없는 주된 그룹을 포함한다. 따라서 본 발명은 인용 그룹의 구성원 중 임의의 하나 이상의 분명한 제외를 생각한다. 따라서, 단, 개시된 범주 또는 실시형태 중 어떤 것을 적용할 수 있고, 이에 의해 인용된 구성요소, 종 또는 실시형태 중 임의의 하나 이상은, 예를 들어 분명한 부정적 제한에서 사용을 위한 이러한 범주 또는 실시형태로부터 제외될 수 있다.
용어 "접촉하는"은, 예를 들어, 용액 중에서, 반응 혼합물 중에서, 시험관내, 또는 생체내에서 예를 들어, 생리학적 반응, 화학적 반응 또는 물리적 변화를 초래하기 위한 세포 또는 분자 수준에서를 포함하여, 닿거나, 접하거나 또는 근접 또는 아주 가깝게 되는 작용을 지칭한다.
"유효량"은 질병, 장애 및/또는 병태를 치료하거나, 또는 열거된 효과를 초래하는데 효과적인 양을 지칭한다. 예를 들어, 유효량은 치료 중인 병태 또는 증상의 진행 또는 중증도를 감소시키는데 효과적인 양일 수 있다. 치료적 유효량의 결정은 특히 본 명세서에 제공된 개시내용에 비추어 당업자의 능력 내에서 용이하다. 용어 "유효량"은, 예를 들어 숙주에서 질병 또는 장애를 치료하거나 또는 예방하거나, 또는 질병 또는 장애의 증상을 치료하는데 유효한 본 명세서에 기재된 화합물의 양 또는 본 명세서에 기재된 화합물의 조합의 양을 포함하도록 의도된다. 따라서, "유효량"은 일반적으로 원하는 효과를 제공하는 양을 의미한다.
용어 "치료하는", "치료하다" 및 "치료"는 (i) 질병, 병리적 또는 의학적 병태가 일어나는 것을 방지하는 것(예를 들어, 예방); (ii) 질병, 병리적 또는 의학적 병태를 저해하거나 또는 그의 발생을 저지하는 것; (iii) 질병, 병리적 또는 의학적 병태를 없애는 것; 및/또는 (iv) 질병, 병리적 또는 의학적 병태와 관련된 증상을 감소시키는 것을 포함한다. 따라서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 예방을 연장시킬 수 있고, 치료 중인 병태 또는 증상의 진행 또는 중증도를 예방하거나, 예방, 방지, 저하시키거나, 중단시키거나 또는 반전시키는 것을 포함할 수 있다. 이와 같은 용어 "치료"는 적절한 의학적, 치료적 및/또는 예방적 투여를 포함할 수 있다.
용어 "저해하다", "저해하는" 및 "저해"는 질병, 감염, 병태 또는 세포 그룹의 성장 또는 진행을 늦추거나, 멈추게 하거나 또는 반전시키는 것을 지칭한다. 저해는, 예를 들어 치료 또는 접촉이 없이 생긴 성장 또는 진행에 비해, 약 20%, 40%, 60%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 초과일 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도 치환체를 지칭한다.
용어 "알킬"은 탄소 및 수소만을 함유하는 사이클릭, 분지 또는 직쇄 알킬기를 지칭하고, 달리 언급되지 않는다면 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, 피발릴, 헵틸, 아다만틸 및 사이클로펜틸과 같은 기에 의해 추가로 예시될 수 있다. 알킬기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 트라이플루오로메틸, 아실옥시, 하이드록시, 머캅토, 카복시, 아릴옥시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 몰폴리노, 피페리디노, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 또는 다른 작용기로 치환되어 "치환된 알킬" 또는 "작용화된 알킬"을 형성할 수 있다.
따라서, 알킬은, 예를 들어 1 내지 20개 탄소 원자, 및 종종 1 내지 12, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 분지되거나 또는 비분지된 탄화수소일 수 있다. 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필(아이소-프로필), 1-뷰틸, 2-메틸-1-프로필(아이소뷰틸), 2-뷰틸(sec-뷰틸), 2-메틸-2-프로필(t-뷰틸), 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-뷰틸, 3-메틸-2-뷰틸, 3-메틸-1-뷰틸, 2-메틸-1-뷰틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-다이메틸-2-뷰틸, 3,3-다이메틸-2-뷰틸, 헥실, 옥틸, 데실, 도데실 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 알킬은 비치환되거나 또는, 예를 들어 본 명세서의 화합물 또는 화학식에 대해 기재된 바와 같은 치환체, 또는 이하에 기재되는 바와 같은 치환체로 치환될 수 있다. 알킬은 또한 선택적으로 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있다. 이와 같이, 알킬기의 설명은 알케닐과 알키닐기를 둘 다 포함할 수 있다. 알킬은 상기 기재하고 예시한 바와 같은 1가의 탄화수소 라디칼일 수 있거나, 또는 2가의 탄화수소 라디칼(즉, 알킬렌)일 수 있다.
용어 "치환된"은 "치환된"을 사용하는 표현에서 표시된 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 "치환체"로 대체된다는 것을 나타낸다. '하나 이상의'에 의해 지칭되는 수는 치환체가 존재하는 모이어티로부터 분명할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상은, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6; 일부 실시형태에서 1, 2 또는 3; 다른 실시형태에서 1 또는 2를 지칭할 수 있으며, 치환체가 옥소기라면, 2개의 수소 원자는 치환체의 존재에 의해 대체된다. 치환체는 표시된 기의 선택 중 하나일 수 있거나, 또는 이하에 인용되거나 또는 당업자에게 공지된 적합한 기일 수 있으며, 단, 치환된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않으며, 치환은 안정한 화합물을 초래한다. 적합한 치환체기는, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아릴, 아로일, (아릴)알킬(예를 들어, 벤질 또는 페닐에틸), 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸티오, 다이플루오로메틸, 아실아미노, 나이트로, 카복시, 카복시알킬, 케토, 티옥소, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클설피닐, 헤테로사이클설포닐, 포스페이트, 설페이트, 하이드록실 아민, 하이드록실 (알킬)아민, 및 사이아노뿐만 아니라 본 실시형태의 반응식 및 도면에 도시된 모이어티, 및 이들의 조합을 포함한다. 추가적으로, 적합한 치환체기는, 예를 들어 -X, -R, -O-, -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -OP(=O)(OH)(OR), -P(=O)( OH)(OR), -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, 또는 -C(NR)NRR일 수 있으며, 각각의 X는 독립적으로 할로겐("할로"): F, Cl, Br 또는 I이고; 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, (아릴)알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클(알킬), 또는 보호기이다. 당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 치환체가 케토(=O) 또는 티옥소(=S) 등이라면, 치환된 원자 상의 2개의 탄소 원자는 대체된다. 일부 실시형태에서, 상기 치환체 중 하나 이상은 치환된 기 상의 치환체에 대해 가능한 값의 기로부터 제외될 수 있다. 본 명세서의 반응식 및 도면의 다양한 R기는 상기 인용된 치환체 중 하나 이상일 수 있고, 따라서 이러한 R기(R1, R2, R3 등을 포함)에 대한 특정 변수의 열거는 대표적이며, 제한적이지 않고, 상기 치환체 중 하나 이상으로 보충될 수 있다.
알킬쇄는, 예를 들어 하나 이상의 헤테로원자에 의해 선택적으로 방해될 수 있다. 용어 "방해된"은, 다른 기가 2개의 인접한 탄소 원자와 용어 "방해된"을 사용하는 표현에서 지칭하고 있는 특정 탄소 쇄의 탄소 원자가 부착된 수소 원자(예를 들어, 메틸(CH3), 메틸렌(CH2) 또는 메틴(CH)) 사이에 삽입되되, 단, 각각의 표시된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않으며, 방해는 안정한 화합물을 초래한다. 탄소 쇄를 방해할 수 있는 적합한 기는, 예를 들어, 하나 이상의 비-과산화물 옥시(-O-), 티오(-S-), 이미노(-N(H)-), 메틸렌다이옥시(-OCH2O-), 카보닐(-C(=O)-), 카복시(-C(=O)O-), 카보닐다이옥시(-OC(=O)O-), 카복실라토(-OC(=O)-), 이민(C=NH), 설피닐(SO) 및 설포닐(SO2)를 포함한다. 알킬기는 앞서 언급한 적합한 기 중 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 약 6)에 의해 방해될 수 있다. 방해 부위는 또한 알킬기의 탄소 원자와 알킬기가 부착된 탄소 원자 간에 있을 수 있다. 그를 위해 헤테로원자에 의해 방해된 알킬기는 헤테로알킬기를 형성한다.
알킬기가 치환될 때, 따라서 "치환된 알릴"일 수 있다. 용어 "치환된 알킬"은 할로겐, 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아미노, 사이아노, 나이트로, -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -C(=NOQ10)Q10, -S(O)2-N=S(O)(Q10)2, -S(O)2-N=S(Q10)2, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(S)NQ10Q10, -N(Q10)C(S)NQ10Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(S)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, 및 -SNQ10Q10으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체를 포함할 수 있는 알킬 모이어티를 지칭한다. 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴의 각각은 할로겐 및 Q15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 사이클릭 알킬 모이어티를 지칭한다. 달리 언급되지 않는다면, 사이클로알킬 모이어티는 약 3 내지 약 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 포함한다. 따라서, 용어 "사이클로알킬"은, 예를 들어 단일 사이클릭 고리 또는 다수의 축합 고리를 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 사이클릭 알킬기를 지칭한다. 사이클로알킬기는, 예로서, 단일 고리 구조, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 등, 또는 다수의 고리 구조, 예컨대 아다만틸 등을 포함한다. 사이클로알킬은 비치환 또는 치환될 수 있다. 사이클로알킬기는 1가 또는 2가(예를 들어 2개의 기를 함께 연결함)일 수 있고, 알킬기에 대해 기재한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬기는 선택적으로 하나 이상의 불포화 부위를 포함할 수 있고, 예를 들어 사이클로알킬기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 예를 들어, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일 등을 포함할 수 있다.
용어 "알켄"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 일반식 CnH2n를 지니는 탄화수소 분자를 지칭한다.
용어 "알카인"은 포함된 3중 탄소-탄소 결합을 지니는 탄소쇄에 대응하는 화학식 C2H2n -2를 갖는 모이어티를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 알킬이 본 명세서에 정의된 바와 같은 -O-알킬기를 지칭한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-뷰톡시, tert-뷰톡시, sec-뷰톡시, n-펜톡시, n-헥소시, 1,2-다이메틸뷰톡시 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 알콕시는 비치환 또는 치환될 수 있다.
용어 "알코올"은 하이드록실기(-OH)가 알킬 또는 치환된 알킬기의 탄소 원자에 결합된 임의의 유기 화합물을 지칭한다. 단순한 비사이클릭 알코올에 대한 일반식은 CnH2n +1OH이다.
용어 "에폭사이드"는 3원 고리를 갖는 유기 화합물, 사이클릭 에터의 임의의 분류를 지칭한다.
용어 "케톤"은 다른 탄소 원자가 부착된 카보닐기, >C=O를 함유하는 유기 화합물을 지칭한다.
용어 "에스터"는 카복실산과 알코올 간의 반응 생성물을 지칭한다.
용어 "에터"는 작용기 RO-R'를 함유하는 유기 화합물을 지칭하며, 여기서 R 및 R'은 알킬 또는 아릴과 같은 유기기이다.
용어 "알데하이드"는 -CHO기를 함유하는 유기 화합물을 지칭한다.
용어 "나이트릴"은 사이아노 라디칼 -CN을 함유하는 유기 화합물의 임의의 분류를 지칭한다.
용어 "티올"은 결합된 황 및 수소 원자(-SH)를 포함하는 분자기를 지칭한다.
용어 "티오에스터"는 일반식 R-S-CO-R'를 지니는 아실기와 황의 결합으로부터 초래된 화합물을 지칭한다. 티오에스터는 카복실산과 티올 간의 에스터화의 생성물이다(조절 에스터 중의 알코올과 상반됨).
용어 "설파이드"는 탄소에 결합된 황을 함유하는 유기 화합물을 지칭한다. 용어 "다이설파이드"는 황 원자의 연결 쌍으로 구성된 구조적 단위를 지칭한다.
용어 "설폰"은 2개의 탄소 원자에 부착된 설포닐 작용기를 함유하는 화학적 화합물을 지칭한다. 중앙의 황 원자는 산소에 대해 2회 이중 결합되고, 2개의 추가 탄화수소 치환체를 가진다. 일반 구조식은 R-S(=O)2R'이며, 여기서 R 및 R'는 알킬 또는 아릴과 같은 유기기, 또는 본 명세서에 기재된 식의 일부이다. 예를 들어, 메틸설폰기는 -S(=O)2Me 기이다.
용어 "설폭사이드"는 2개의 탄소 원자에 부착된 설포닐 작용기를 함유하는 화학적 화합물을 지칭한다. 설폭사이드는 산화된 설파이드로 생각될 수 있다.
용어 "아민"은 NH2, NHR 또는 NR2를 지칭한다. 달리 언급되지 않는다면, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤트 또는 아릴일 수 있다.
용어 "아마이드"는 -CONH-기를 함유하는 유기 화합물을 지칭한다.
용어 "유레아"는 화학식 (NH2)2CO 또는 RNHCONHR'를 지니는 유기 화합물을 지칭하며, R 및 R'는 알킬 또는 아릴과 같은 유기기, 또는 본 명세서에 기재된 화학식의 일부이다.
용어 "카바메이트"는 일반 구조식 -NH(CO)O-를 지니는 보통의 작용기를 공유하는 유기 화합물의 임의의 기를 지칭한다. 카바메이트는 카밤산, NH2COOH의 에스터이다. 카밤산이 카복실기에 부착된 질소를 함유하기 때문에, 이는 또한 아마이드이다. 따라서, 카바메이트 에스터는 질소 상에서 치환된 알킬 또는 아릴기, 또는 아마이드 작용기를 가질 수 있다. 예를 들어, 에틸 카바메이트는 비치환인 반면, 에틸 N-메틸카바메이트는 질소에 부착된 메틸기를 가진다.
용어 "아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터의 적어도 하나의 수소 원자의 제거로부터 유래된 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 라디칼 부착 부위는 모 고리 시스템의 포화 또는 불포화 탄소 원자에 있을 수 있다. 아릴기는 6 내지 30개 탄소 원자, 예를 들어, 약 6 내지 10개 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴기는 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합(융합) 고리를 가질 수 있되, 적어도 하나의 고리는 방향족(예를 들어, 나프틸, 다이하이드로페난트레닐, 플루오레닐 또는 아트릴)이다. 전형적인 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등으로부터 유래된 라디칼을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 아릴은 비치환되거나 또는 알킬기에 대해 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 따라서, 용어 "아릴"은 페닐, 치환된 페닐, 나프틸 및 치환된 나프틸을 지칭할 수 있다.
용어 "헤테로사이클"은 산소, 질소, 규소 및 황기로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 용어 "치환된"에 대해 정의된 바와 같이 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭기일 수 있다. 헤테로사이클기는 또한 고리에 부착된 옥소기(=O) 또는 티옥소(=S) 기를 함유할 수 있다. 헤테로사이클기의 비제한적 예는 1,3-다이하이드로벤조퓨란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥산, 1,4-다이티안, 2H-피란, 2-피라졸린, 4H-피란, 크로만일, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 아이소크로만일, 아이소인돌리닐, 몰폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 필로리딘, 피롤린, 퀴뉴클리딘, 테트라하이드로퓨라닐 및 티오몰폴린을 포함한다.
예로서, 제한 없이, 탄소 결합 헤테로사이클은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리다진의 3, 4, 5, 또는 6번 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6번 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6번 위치, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4 또는 5번 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5번 위치, 아이속사졸, 피라졸, 또는 아이소티아졸의 3, 4 또는 5번 위치, 아지리딘의 2 또는 3번 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4번 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치 또는 아이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치에서 결합될 수 있다. 탄소 결합된 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴 등을 포함한다. 앞서 언급한 위치의 다양한 조합은 본 명세서에 기재된 화합물에 포함된다.
예로서 제한 없이, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1번 위치, 아이소인돌 또는 아이소인돌린의 2번 위치, 몰폴린의 4번 위치 및 카바졸의 9번 위치, 또는 β-카볼린에서 결합될 수 있다. 일 실시형태에서, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가 예는 피리딘, 티오펜, 퓨란, 피라졸린, 피리미딘, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피라지닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 4-옥소-2-이미다졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸, 1,3,4-옥사다이아졸, 4-피리다지닐, 3-피라지닐, 4-옥소-2-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-아이소옥사졸릴, 4-아이소옥사졸릴, 5-아이소옥사졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 4-옥소-2-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1,2,3-옥사티아졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,5-옥사다이아졸, 2-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-아이소티아졸, 4-아이소티아졸, 5-아이소티아졸, 2-퓨라닐, 3-퓨라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-아이소피롤릴, 4-아이소피롤릴, 5-아이소피롤릴, 1,2,3-옥사티아졸-1-옥사이드, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4-티아다이아졸-3-일, 1,2,4-티아다이아졸-5-일, 3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일, 1,3,4-티아다이아졸-5-일, 2-옥소-1,3,4-티아다이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-3-일, 1,2,4-트라이아졸-5-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, 5-옥사졸릴, 3-아이소티아졸릴, 4-아이소티아졸릴, 5-아이소티아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸, 4-옥소-2-티아졸리닐, 5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일, 티아졸다이온, 1,2,3,4-티아트라이아졸, 1,2,4-다이티아졸론, 프탈리미드, 퀴놀리닐, 몰폴리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 다이아지닐, 트라이아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 하이단토이닐, 옥사티올라닐, 다이옥솔라닐, 이미다조리디닐, 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2-메틸-1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2,3-다이메틸-1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 3-메틸-1,5-다이옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸 및 2,4-다이메틸-1,5-다이옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클" 및 "헤트"는 상호호환적으로 사용되며, 따라서 탄소 중 적어도 하나의 원자를 함유하는 유기 화합물, 및 고리 구조 내에서 황, 산소 또는 질소와 같은 탄소 이외의 적어도 하나의 원소를 지칭한다. 이들 구조는 단순한 방향족 고리 또는 비방향족 고리 중 하나를 포함할 수 있다. 각각의 모노사이클릭 고리는 방향족, 포화 또는 부분적 불포화일 수 있다. 바이사이클릭 고리 시스템은 사이클로알킬 또는 아릴기와 융합된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노-사이클릭 고리를 포함할 수 있다. 바이사이클릭 고리 시스템은 또한 다른 모노사이클릭 고리 시스템과 융합된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 고리를 포함할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 1, 2 또는 3개의 방향족 고리를 함유하고, 방향족 고리 내에서 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황을 함유하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴은 비치환이거나 또는 "치환된"의 정의에서 기재된 바와 같은, 하나 이상의 및 특히 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 전형적인 헤테로아릴기는 하나 이상의 헤테로원자에 추가로 고리 골격에서 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 헤테로아릴기의 예는, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 아크리디닐, 벤조[b]티에닐, 벤조티아졸릴, β-카볼리닐, 카바졸릴, 크로메닐, 신놀리닐, 다이벤조[b,d]퓨라닐, 퓨라자닐, 퓨릴, 이미다졸릴, 이미디졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 아이소벤조퓨라닐, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹시지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 티아다이아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 트라이아졸릴, 테트라졸릴 및 잔테닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서 용어 "헤테로아릴"은 비과산화물 산소, 황 및 N(Z)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 및 탄소를 포함하는 5 또는 6고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 방향족 고리를 의미하되, Z는 없거나 또는 H, O, 알킬, 아릴 또는 (C1-C6)알킬아릴이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 그로부터 유래된 약 8 내지 10개 고리 원자의 오쏘-융합 바이사이클릭 헤테로사이클, 특히 벤즈-유도체 또는 그에 대해 프로필렌, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌 또는 1,2-메틸렌다이속시 다이라디칼을 융합함으로써 유래된 것을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 따라서 하나 이상의 사이클릭 고리가 방향족인 모노- 또는 바이사이클릭을 지칭할 수 있다. 용어 "치환된 헤테로아릴"은 할로겐, 알킬, 하이드록실, 아미노, 알콕시, 사이아노 및 나이트로로부터 선택된 하나 이상의 작용기로, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 다른 치환체로 치환된 헤테로아릴 모이어티를 지칭한다.
용어 "몰폴린"은 화학식 O(CH2CH2)2NH를 갖는 사이클릭 유기 화합물 또는 모이어티를 지칭한다. 이 헤테로사이클은 아민과 에터 작용기를 둘 다 특징으로 한다. 아민 때문에, 몰폴린은 염기이며; 그의 컨쥬게이트산은 몰폴리늄으로 불린다. 예를 들어, 몰폴린이 염산에 의해 중화될 때, 염화몰폴린 염을 얻는다. 몰폴린은 알킬 및 아릴과 같은 유기기의 치환체일 수 있다.
용어 "티오몰폴린"은 C4H9NS를 지칭하며, 질소 및 황을 함유하는 헤테로사이클릭 화합물이다. 이는 몰폴린의 티오 유도체로 생각될 수 있다.
용어 "피페라진"은 2개의 마주보는 질소 원자를 함유하는 6원 고리로 이루어진 유기 화합물을 지칭한다.
용어 "피페리딘"은 분자식 (CH2)5NH를 지니는 유기 화합물을 지칭한다. 이 헤테로사이클릭 아민은 5개의 메틸렌 단위 및 하나의 질소 원자를 함유하는 6원 고리로 이루어진다.
용어 "아실"은 RCO- 형태의 임의의 기 또는 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은 알킬 또는 아릴과 같은 유기기이다.
용어 "퓨란"은 4개의 탄소 원자 및 산소 원자 고리를 함유하는 방향족 헤테로사이클릭 화합물의 임의의 분류(예를 들어, C4H4O)를 지칭한다. 용어 "나이트로퓨란"은 나이트로기 치환체를 지니는 퓨란 고리를 지칭한다.
용어 "티오펜"은 화학식 C4H4S를 지니는 헤테로사이클릭 화합물을 지칭한다. 납작한 5원 고리로 이루어지면, 그의 대규모 치환 반응에 의해 나타나는 바와 같이 방향족이다. 1 및 2개의 벤젠 고리를 각각 지니는 융합된 티오펜 고리를 함유하는 벤조티오펜 및 다이벤조티오펜이 티오펜과 관련된다. 용어 "나이트로티오펜"은 나이트로기 치환체를 지니는 티오펜 고리를 지칭한다. 티오펜과 유사한 화합물은 퓨란(C4H4O) 및 피롤(C4H4NH)을 포함한다.
용어 "이미다졸"은 화학식 C3H4N2를 지니는 유기 화합물을 지칭한다. 이 방향족 헤테로사이클은 알칼로이드로서 분류된다. 이미다졸은 모 화합물을 지칭하는 반면, 이미다졸은 유사한 고리 구조를 지니지만 치환체를 변화시키는 헤테로사이클의 분류이다. 나이트로이미다졸은 나이트로기를 함유하는 이미다졸 유도체이다.
용어 "옥사졸"은 3개의 탄소 원자, 1개의 산소 원자, 1개의 질소 원자 및 2개의 이중 결합을 갖는 5원 헤테로사이클을 지칭하며; 1,3-이성질체는 방향족이다.
용어 "옥사졸린"은 5원 고리, 2개의 이중 결합, 1개의 질소 및 1개의 산소 원자를 함유하는 불포화 헤테로사이클릭 화합물; 및 이 화합물의 임의의 유도체를 지칭한다.
용어 "티아졸"은 3개의 탄소 원자, 황 및 질소 원자의 고리를 함유하는 불포화 헤테로사이클릭 화합물의 임의의 분류(예를 들어 가장 간단한 것인 C3H3SN)를 지칭한다.
용어 "티아졸린"은 5원 고리, 2개의 이중 결합, 1개의 질소 및 1개의 황 원자를 함유하는 불포화 헤테로사이클릭 화합물; 및 이 화합물의 임의의 유도체를 지칭한다.
용어 "트라이아졸"은 2개의 탄소 원자 및 3개의 질소 원자의 5원 고리를 갖는 분자식 C2H3N3를 지니는 이성질체 화학적 화합물의 쌍 중 하나를 지칭한다.
용어 "피리딘"은 5개의 탄소 원자 및 질소 원자의 고리를 함유하는 방향족 헤테로사이클릭 화합물의 임의의 분류(예를 들어, 가장 간단한 것인 C5H5N)를 지칭한다.
용어 "피라진"은 2개의 질소 원자가 파라-위치에 있는 다이아진을 지칭한다.
용어 "나프탈렌"은 화학식 C10H8 및 2개의 융합 벤젠 고리 구조를 지니는 방향족, 백색, 고체 탄화수소를 지칭한다.
용어 "다이케토피페라진"은 락탐을 형성하도록 2개의 아미노산 사이의 펩타이드 결합으로부터 초래된 사이클릭 유기 화합물의 분류를 지칭한다. 그들은 가장 작게 가능한 사이클릭 펩타이드이다.
용어 "퀴놀린"은 5개의 탄소 원자 및 질소 원자의 고리와 융합된 벤젠 고리를 함유하는 방향족 헤테로사이클릭 화합물의 임의의 분류(예를 들어, 가장 간단한 것, C9H7N)을 지칭한다. 벤조[c]피리딘 또는 2-벤즈아닌으로서도 알려진 아이소퀴놀린은 헤테로사이클릭 방향족 유기 화합물이다. 이는 퀴놀린의 구조적 이성질체이다. 아이소퀴놀린 및 퀴놀린은 피리딘 고리에 융합된 벤젠 고리로 구성된 벤조피리딘이다. 더 넓은 의미에서, 용어 아이소퀴놀린은 아이소퀴놀린 유도체에 대한 기준을 만드는데 사용된다.
용어 "옥사졸리디논"은 5원 고리에서 질소와 산소를 둘 다 함유하는 헤테로사이클릭 유기 화합물의 분류를 지칭한다.
용어 "치환된 아릴"은 따라서 할로겐, 헤트, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 사이아노, 나이트로, -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -C(=NOQ10)Q10, -S(O)2-N=S(O)(Q10)2, -S(O)2-N=S(Q10)2, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(S)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -NQ10C(O)Q10, -N(Q10)C(S)NQ10Q10, -N(Q10)C(S)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10 및 -SNQ10Q10으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 아릴 모이어티를 지칭할 수 있다. 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알케닐, 알키닐 및 아릴은 할로겐 및 Q15로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
각각의 Q10은 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤트, 사이클로알케닐 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
각각의 Q11은 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤트로부터 독립적으로 선택된다. 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤트는 할로겐, 나이트로, 사이아노, =S, =0 및 Q14로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
각각의 Q13은 Q11, -OQ11, -SQ11, -S(O)2Q11, -S(O)Q11, -OS(O)2Q11, -C(=NQ11)Q11, -S(O)2-N=S(O)(Q11)2, -S(O)2-N=S(Q11)2, -SC(O)Q11, -NQ11Q11, -C(O)Q11, -C(S)Q11, -C(O)OQ11, -OC(O)Q11, -C(O)NQ11Q11, -(S)NQ11Q11, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ11C(O)Q11, -NQ11C(S)Q11, -NQ11C(O)NQ11Q11, -NQ11C(S)NQ11Q11, -S(Q)2NQ11Q11, -NQ11S(O)2Q11, -NQ11S(O)Q11, -NQ11SQ11, -NO2 및 -SNQ11Q11로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 Q14는 H, 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸로부터 독립적으로 선택되며, 각각은 F, Cl, Br, I, -OQ16, -SQ16, -S(O)2Q16, -S(O)Q16, -OS(O)2Q16, -NQ16Q16, -C(O)Q16, -C(S)Q16, -C(O)OQ16, -NO2, -C(O)NQ16Q16, -C(S)NQ16Q16, -CN, -NQ16C(O)Q16, -NQ16C(S)Q16, -NQ16C(O)NQ16Q16, -NQ16C(S)NQ16Q16, -S(O)2NQ16Q16 및 -NQ16S(O)2Q16으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 =O 또는 =S로 추가로 선택적으로 치환된다.
각각의 Q15는 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 또는 나프틸로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 F, Cl, Br, I, -OQ16, -SQ16, -S(O)2Q16, -S(O)Q16, -OS(O)2Q16, -C(=NQ16)Q16, -S(O)2-N=S(O)(Q16)2, -S(O)2-N=S(Q16)2, -SC(O)Q16, -NQ16Q16, -C(O)Q16, -C(S)Q16, -C(O)OQ16, -OC(O)Q16, -C(S)NQ16Q16, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q16, -CN, -NQ16C(O)Q16, -NQ16C(S)Q16, -NQ16C(O)NQ16Q16, -NQ16C(S)NQ16Q16, -S(O)2NQ16Q16, -NQ16S(O)2Q16, -NQ16S(O)Q16, -NQ16SQ16, -NO2 및 -SNQ16Q16으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 =O 또는 =S로 추가로 선택적으로 치환될 수 있다.
각각의 Q16은 H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 알킬 및 사이클로알킬은 1 내지 3개의 할로겐을 선택적으로 포함한다.
본 개시내용의 다양한 실시형태는 신규한 헤테로방향족 화합물, 예를 들어 5,5-헤테로방향족을 제공한다. 일부 실시형태는 엠. 투버쿨로시스 및 엠. 아비움에 의해 야기되는 것과 같은 마이코박테리아 감염의 치료 및 예방을 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는 개시된 5,5-헤테로방향족 화합물의 합성을 제공한다.
다양한 실시형태에서, 본 개시내용의 5,5-헤테로방향족 화합물은 대상체에서 마이코박테리아 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 개시된 화합물의 시험관내 활성은 표준 시험 절차에 의해, 예를 들어 H37Rv TB 선별에서 평가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 5,5-헤테로방향족 화합물은 대상체에서 엠. 투버쿨로시스 감염, 예컨대 다제 내성(MDR) TB 또는 비MDR TB, 및/또는 엠. 아비움 감염을 치료하는데(예를 들어, 개선시키거나 또는 예방하는데) 유용할 수 있다. 화합물은 대상체에 국소적으로 또는 전신으로 투여될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 5,5-헤테로방향족 화합물은 비경구로, 예를 들어 피하로, 정맥내로 또는 근육내로 투여될 수 있거나, 또는 경구로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 이러한 5,5-헤테로방향족 화합물은 단독으로 또는 다른 항-마이코박테리아 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 5,5-헤테로방향족 화합물은 투여 중인 화합물의 감염 감수성, 질병의 정도, 감염이 잠복성인지 활성인지 여부, 감염이 약제 내성인지 여부 및 대상체의 일반적 건강 상태에 따라서 농도를 달리하여 투여될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 하나 이상의 5,5-헤테로방향족 화합물은 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 본 개시내용의 실시형태는 본 개시내용 화합물의 임의의 라세미, 선택적으로 활성, 다형체, 호변체 또는 입체이성질체 형태 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 이는 본 명세서에 기재된 유용한 특성을 소유한다.
화합물이 안정한 비독성산 또는 염기 염을 형성하는데 충분히 염기성이거나 또는 산성인 경우, 약제학적으로 허용가능한 염으로서 화합물의 사용이 적절할 수 있다. 본 명세서의 실시형태의 범주 내에서 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 생리적으로 허용가능한 음이온 및 무기염을 형성하는 산에 의해 형성된 유기산 부가 염을 포함한다.
본 개시내용의 실시형태에 따른 약제학적 조성물은 표준 및 통상적 기법을 사용하여 개시된 화합물을 고체 또는 액체의 약제학적으로 허용가능한 담체와 및, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 애주번트 및 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 조성물은 분말, 정제, 분산성 과립 캡슐, 사쉐 및 좌약을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 안정제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제, 붕해제 및 캡슐화제로서 또한 작용하는 적어도 하나의 물질일 수 있다. 비활성 고체 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탤크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 셀룰로스 물질, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 액체 형태 조성물은 용액, 현탁액 및 에멀전을 포함한다. 예를 들어, 수 중에서 및 물-프로필렌 글라이콜 시스템 중에서 용해되고, 선택적으로 적합한 통상적인 착색제, 향미제, 안정제 및/또는 증점제를 함유하는 본 명세서에 개시된 화합물의 용액이 제공될 수 있다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 활성 성분의 유효량 또는 적절한 양을 함유하는 투약 단위 형태에서 통상적인 기법을 사용하는 약제학적 조성물이 제공될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 약제학적 조성물 및 이의 투약 단위 형태에서 활성 성분(화합물)의 양은 특정 용도, 특정 화합물의 효능 및 원하는 농도에 따라서 크게 달라지거나 또는 조절될 수 있다. 예시적 실시형태에서, 활성 성분의 양은 조성물의 0.5중량% 내지 90중량%의 범위일 수 있다.
다양한 실시형태에서, 대상체에서 마이코박테리아 감염, 예컨대 엠. 투버쿨로시스 또는 엠. 아비움에 의해 야기되는 감염을 치료하거나, 개선시키거나, 예방하거나 또는 싸우기 위한 치료적 용도에서, 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 치료적으로 유효한 치료를 받고 있는 동물에서 활성 성분의 농도 또는 혈액-수준을 얻고 유지하기 위한 투약량에서 경구로, 비경구로 및/또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 실시형태에서, 활성 성분의 이러한 치료적 유효량/투약량은 약 0.1 내지 약 300㎎/㎏, 또는 약 0.1 내지 약 100㎎/㎏, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 50㎎/㎏, 또는 약 0.1 내지 약 10㎎/㎏의 체중/일의 범위에 있을 수 있다. 투약량은 환자의 필요, 감염의 중증도, 특정 마이코박테리아 종, 감염이 잠복성인지 활성인지 여부, 균주의 약제 내성, 치료중인 감염의 지속기간 및 사용 중인 특정 화합물에 따라서 다를 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 투여되는 초기 투약량은 원하는 혈액-수준을 빠르게 달성하기 위해 상기 상한 수준 이상으로 증가될 수 있거나 또는 초기 투약량은 최적보다는 적을 수 있고, 매일의 투약량은 특정 상황에 따라서 치료 과정 동안 계속해서 증가될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 원한다면, 매일의 용량은 또한 투여를 위해 다회 용량으로, 예를 들어 1일당 2 내지 4회로 나뉠 수 있다.
실시형태에서, 초기 5,5-헤테로방향족 화합물은 본 명세서에 개시된 항-마이코박테리아 작용제의 새로운 5,5-헤테로방향족 분류의 예시적 구성원으로서 제공되고 시험되었다. 이 초기 화합물은 화합물 ND-010081로서 이하에서 동정되며, 화합물의 구조는 일련의 다른 예시적 5,5-헤테로방향족 화합물과 함께 이하의 표 1에서 나타낸다. 분자의 5,5-헤테로방향족 분류는 TB 및 엠. 아비움 문헌 내에서 대표예시되지 않으며, 스캐폴드는 저비용의 출발 물질 및 강한(1 ㎍/㎖ 미만) 항-마이코박테리아 화합물이 이들로부터 합성되는 것의 용이함 때문에 매우 매력적이다.
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TB 치료제에 대한 기존의 임상 후보 중 다수는 기존의 스캐폴드의 유도체(예를 들어, 목시플록사신 및 가티플록사신)인데, 이는 최근 생겨난 내성이 훨씬 더 많은 경향이 있는 약제를 초래한다. 다른 임상 후보자는 제조가 어렵고 비용이 많이 드는 복잡한 화합물이다(예를 들어 항-TB 후보자 TMC207, PA-824, OPC-67683 및 LL-3858). 본 명세서에 기재된 화합물은 박테리아 사멸, 박테리아 성장 저해를 위하며, TB를 포함하는 박테리아 감염을 치료하는데 신규하고 효과적인 대안을 제공한다.
일반적 합성 방법
본 발명은 다양한 5,5 헤테로아릴 화합물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 화합물은 라세미로 또는 거울상체 풍부 형태로 제조될 수 있다. 특정의 개개 합성 형질전환은 그들의 제조 및 변형에 대해 당업계에 잘 공지되어 있다. 이들 공지된 기법 중 다수는 문헌[Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, New York), Vol. 1, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; 및 Vol. 6]뿐만 아니라; 문헌[March's Advanced Organic Chemistry : Reactions , Mechanisms , and Structure, 5th Ed., M.B. Smith and J. March (John Wiley & Sons, New York, 2001); Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity , Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry . 9 Volumes, Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, New York, 1993 printing); Advanced Organic Chemistry , Part B: Reactions and Synthesis , Second Edition, Cary and Sundberg (1983); Protecting Groups in Organic Synthesis , Second Edition, Greene, T.W., and Wutz, P.G.M., John Wiley & Sons, New York; 및 Comprehensive Organic Transformations, Larock, R.C., 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York (1999)]과 같은 표준 유기 참고 교재에서 상술된다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 제조를 위한 다수의 예시적 방법은 본 명세서에서 제공된다. 이들 방법은 이러한 제조의 특성이 적용가능한 방법의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것을 설명하도록 의도된다.
일반적으로, 반응 조건, 예컨대 온도, 반응 시간, 용매, 후처리(workup) 절차 등은 특정 반응이 수행되는데 당업계에서 흔한 것일 것이다. 인용된 참고문헌 물질은 그것에 인용된 물질과 함께 이러한 조건의 상세한 설명을 함유한다. 전형적으로, 온도는 관심 대상의 반응에 필요하다면 -100℃ 내지 200℃일 것이며, 용매는 필요한 조건에 따라서 비양성자성 또는 양성자성일 것이고, 반응 시간은 약 1분 내지 약 2일일 수 있다. 후처리는 전형적으로 임의의 미반응 시약의 퀀칭 다음에 물/유기층 시스템(추출) 간의 분할 및 관심 대상의 생성물을 함유하는 층의 분리로 이루어진다.
금속 수화물 환원에 대해 빈번하게 온도가 0℃ 내지 -100℃로 감소되지만, 산화 및 환원 반응은 실온(약 23℃) 근처의 온도에서 전형적으로 수행된다. 또한 적절할 때 가열이 사용될 수 있다. 용매는 전형적으로 환원에 대해 비양성자성이며, 산화에 대해 양성자성 또는 비양성자성일 수 있다. 반응 시간은 원하는 전환을 달성하도록 조절된다.
비평형화하고 역학적으로 제어된 축합을 위해, 온도가 감소되는 것이(0℃ 내지 -100℃) 보통이지만, 축합 반응은 전형적으로 실온 근처의 온도에서 수행된다. 용매는 양성자성(평형 반응에서 흔함) 또는 비양성자성(역학적으로 제어된 반응에서 흔함)일 수 있다. 표준 합성 기법, 예컨대 반응 부산물의 공비 제거 및 무수 반응 조건(예를 들어, 비활성 기체 환경)의 사용은 당업계에서 흔하며, 적용가능할 때 적용될 수 있다.
보호기. 용어 "보호기", "차단기" 또는 "PG"는 하이드록시 또는 다른 헤테로원자에 결합될 때 이 기에서 일어나는 원치 않는 반응을 방지하고 하이드록실기 또는 헤테로원자를 재확립하기 위한 통상적인 화학적 또는 효소적 단계에 의해 제거될 수 있는 임의의 기를 지칭한다. 사용된 특정의 제거가능한 차단기가 항상 중요하지는 않으며, 바람직한 제거가능한 하이드록실 차단기는 통상적인 기, 예를 들어, 알릴, 벤질, 아세틸, 클로로아세틸, 티오벤질, 벤질리덴, 펜아실, 메틸 메톡시, 실릴 에터(예를 들어, 트라이메틸실릴(TMS), t-뷰틸-다이페닐실릴(TBDPS) 또는 t-뷰틸다이메틸실릴(TBS)) 및 하이드록실 작용기 상에 화학적으로 도입될 수 있으며, 이후에 생성물의 특성과 양립가능한 온화한 조건에서 화학적 또는 효소적 방법에 의해 선택적으로 제거될 수 있는 임의의 다른 기를 포함한다. 본 명세서의 다양한 반응식 및 화학식의 R기는 상기에 그리고 본 명세서에 인용된 다양한 문헌에서 기재된 보호기와 같은 보호기일 수 있다.
적합한 보호기는 당업자에게 공지되어 있고, 문헌[T.W. Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis; Wiley: New York, 1981 ("Greene")] 및 그에 인용된 참고문헌, 및 문헌[Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994)]에 의해 더 상세하게 개시되며, 이들 둘 다 본 명세서에 참조로서 포함된다.
보호기는 입수가능하며, 흔히 공지되고, 사용되며, 선택적으로 합성 절차, 즉, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 다양한 화합물을 제조하기 위한 경로 또는 방법 동안 보호기에 의한 부반응을 방지하기 위해 사용된다. 대개, 보호기를 설치하고 제거할 때 기가 보호되는 것에 관한 결정, 및 화학적 보호기 "PG"의 특성은 보호되는 반응의 화학(예를 들어, 산성, 염기성, 환원 또는 다른 조건) 및 합성의 의도된 생성물에 의존할 것이다.
보호기는 화합물이 다수의 PG로 치환되는지 여부와 동일할 필요는 없으며, 일반적으로 동일하지 않다. 일반적으로, PG는 카복실, 하이드록실, 티오 또는 아미노기와 같은 작용기를 보호하고, 따라서 부반응을 방지하거나 또 다르게는 합성 효율을 촉진시키기 위해 사용될 것이다. 유리, 탈보호기를 수득하기 위한 탈보호 순서는 의도된 합성 생성물 및 접하게 되는 반응 조건에 의존할 수 있고, 당업자에 의해 결정된 바와 같은 임의의 순서로 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물의 다양한 작용기는 보호될 수 있다. 예를 들어, -OH 기(하이드록실, 카복실산, 또는 다른 작용기)에 대한 보호기는 "에터- 또는 에스터-형성기"를 포함한다. 다수의 에터- 또는 에스터-형성기는 본 명세서에 제시된 합성 반응식에서 화학적 보호기로서 작용할 수 있다. 그러나, 일부 하이드록실 및 티오 보호기는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 에터-도 또는 에스터-형성기도 아니다. 산에 대해 카복실산 보호기 및 다른 보호기에 대한 추가적인 상세한 설명에 대해, 상기 문헌[Greene] 참조. 이러한 기는 예로서 및 제한 없이, 아마이드, 하이드라자이드 등을 포함한다.
하나 이상의 치환체를 함유하는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물 및 화학식에 관하여, 물론, 이러한 기가 입체구조적으로 비현실적이고/이거나 합성적으로 실현가능하지 않은 임의의 치환 또는 치환 패턴을 함유하지 않는다는 것이 이해된다. 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 광학적 활성 또는 라세미 형태로 제조되고 단리될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 카이랄, 부분입체이성질체 및 라세미 형태 및 모든 기하학적 이성질체 형태는 개별적이고 및/또는 총괄적으로 본 발명의 부분이다.
하나의 부분입체이성질체는 다른 것에 비해 우수한 활성을 나타낼 수 있다. 필요하다면, 라세미 물질의 분리는 카이랄 칼럼을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 또는 문헌[Thomas J. Tucker et al., J. Med . Chem. 1994, 37, 2437-2444]에서와 같이 염화캄포논과 같은 분해 작용제를 사용하는 분해에 의해 달성될 수 있다. 카이랄 화합물은 또한 카이랄 촉매 또는 카이랄 리간드를 사용하여(예를 들어, 문헌[Mark A. Huffman, et al., J. Org . Chem. 1995, 60, 1590-1594] 참조) 또는 본 명세서에 기재된 기법에 의해 직접 합성될 수 있다.
일반적으로, 본 명세서에 기재된 화합물 및 화학식에 대한 변형은 당업자에 공지된 유기 합성 기법에 따라 및/또는 본 명세서에서 제공된 합성 반응식에 따라 만들어질 수 있다. 원한다면, 대상 화합물의 합성은 화학적 문헌에서 기재된 화합물로부터, 또는 본 명세서에 기재된 반응 및 방법의 생성물로부터 상업적으로 입수가능한 화학물질에 의해 시작될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 화합물은 아크로 오가닉스(Acros Organics)(펜실베이니아주 피츠버그 소재), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical)(위스콘신주 밀워키에 소재, 시그마 케미칼(Sigma Chemica) 및 플루카를 포함(Fluka)), 이스트먼 오가닉 케미칼즈(Eastman Organic Chemicals), 이스트만 코닥 컴퍼니(Eastman Kodak Company)(뉴욕주 로체스터 소재), 피셔 사이언티픽 코포레이션(Fisher Scientific Co.)(펜실베이니아주 피츠버그 소재), ICN 바이오메디칼스 인코포레이티드(ICN Biomedicals, Inc.)(캘리포니아주 코스타메이사 소재), 랑카스터 신세시스(Lancaster Synthesis)(뉴햄프셔주 윈덤 소재), TCI 아메리카(TCI America)(오리건주 포틀랜드 소재) 및 와코 케미칼즈 USA 인코포레이티드(Wako Chemicals USA, Inc.)(버지니아주 리치몬드 소재)를 포함하는 표준 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다.
약제학적 제형
본 명세서에 기재된 화합물은, 예를 들어 화합물을 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제, 또는 담체와 합함으로써, 치료적 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 화합물은 염 또는 용매화물의 형태로 담체에 부가될 수 있다. 예를 들어, 화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하는데 충분히 염기성 또는 산성인 경우, 염으로서 화합물의 투여는 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 생리학적인 허용가능한 음이온을 형성하는 산, 예를 들어 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코베이트, α-케토글루타레이트 및 β-글라이세로포스페이트를 형성하는 산에 의해 형성된 유기산 부가염이다. 염산, 할라이드, 황산염, 질산염, 중탄산염 및 탄산염을 포함하는 적합한 무기염이 또한 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 공지된 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 생리적으로 허용가능한 이온 화합물을 제공하기 위해 아민과 같은 충분히 염기성인 화합물을 적합한 산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 카복실산의 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘) 염이 또한 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화학식의 화합물은 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있고, 다양한 형태로 인간 환자와 같은 포유류 숙주에 투여될 수 있다. 형태는 선택된 투여 경로, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여, 정맥내, 근육내, 국소 또는 피하 경로에 특히 적합할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비활성 희석제 또는 동화 식용 담체와 같은 약제학적으로 허용가능한 비히클과 조합하여 전신으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 화합물은 경질 또는 연질 껍질 젤라틴 캡슐에 동봉되고, 정제로 압축되거나, 또는 환자 식이요법의 식품 내로 직접 포함될 수 있다. 화합물은 또한 하나 이상의 부형제와 조합될 수 있고, 삼킬 수 있는 정제, 버칼정(buccal tablet), 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 전형적으로 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유한다. 조성물 및 제제의 백분율은 다를 수 있고, 편리하게는 주어진 단위 투약 형태 중량의 약 0.5% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 25%, 또는 약 2% 내지 약 10%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 유효한 투약 수준이 얻어질 수 있게 할 수 있다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐 등은 또한 다음 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 트래거캔스검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 제2인산칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘. 감미제, 예컨대 수크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 노루발풀 오일 또는 체리향이 첨가될 수 있다. 단위 투약 형태가 캡슐일 때, 이는 상기 유형의 물질에 더하여, 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글라이콜을 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질은 코팅으로서 또는 고체 단위 투약 형태의 물리적 형태를 다르게 변화시키도록 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프럭토스, 보존제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리 또는 오렌지향을 함유할 수 있다. 임의의 단위 투약 형태를 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 사용되는 양에서 약제학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성이어야 한다. 추가로, 활성 화합물은 지속-방출 제제 및 장치에 포함될 수 있다.
활성 화합물은 주입 또는 주사에 의해 정맥내로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액은 수 중에서 제조되고, 선택적으로 비독성 계면활성제와 혼합될 수 있다. 분산물은 글라이세롤, 액체 폴리에틸렌 글라이콜, 트라이아세틴 또는 이들의 혼합물에서, 또는 약제학적으로 허용가능한 오일에서 제조될 수 있다. 보통의 저장 및 사용 조건 하에서, 제제는 미생물유기체의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유할 수 있다.
주사 또는 주입에 적합한 약제학적 투약 형태는 멸균 주사용 또는 주입용 용액 또는 분산물의 즉석 제조에 적합하고, 선택적으로 리포좀에서 캡슐화되는 활성 성분을 포함하는 멸균 수용액, 분산물 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 궁극의 투약 형태는 제조 및 저장 조건 하에서 멸균, 유체 및 안정하여야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 액체 폴리에틸렌 글라이콜 등), 식물성 오일, 비독성 글라이세릴 에스터 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는, 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 리포좀의 형성에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물유기체의 작용 방지는 다양한 항박테리아 및/또는 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 솔브산, 티메로살 등에 의해 초래될 수 있다. 다양한 경우에, 등장제, 예를 들어 당, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및/또는 젤라틴에 의해 초래될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 상기 열거한 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에서 필요한 양으로 활성 화합물을 혼입시킨 다음, 필요하다면 선택적으로 여과살균에 의해 제조될 수 있다. 멸균 주사용 용액 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조 기법을 포함할 수 있는데, 이들은 활성 성분 분말 + 용액 중에 존재하는 임의의 원하는 성분을 수득한다.
국소 투여를 위해, 화합물은, 예를 들어 그들이 액체일 때 순수한 형태로 적용될 수 있다. 그러나, 이는 일반적으로, 예를 들어, 고체, 액체, 겔 등일 수 있는 피부과학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 조성물 또는 제형으로서 피부에 활성제를 투여하는 것이 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는 탤크, 점토, 미정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미세하게 분할된 고체를 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 알코올, 글라이콜 또는 물-알코올/글라이세롤 배합물을 포함하며, 이때, 화합물은 선택적으로 비독성 계면활성제의 도움으로 유효 수준에서 용해되거나 또는 분산될 수 있다. 애주번트, 예컨대 향 및 추가적인 항미생물제는 주어진 사용을 위한 특성을 최적화하도록 첨가될 수 있다. 얻어진 액체 조성물은 흡착 패드로부터 적용될 수 있고, 붕대 및 다른 드레싱을 침윤시키는데 사용되거나, 또는 펌프-유형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 환부에 분무될 수 있다.
증점제, 예컨대 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스터, 지방 알코올, 개질 셀룰로스 또는 개질 무기 물질은 또한 사용자의 피부에 직접 적용을 위해 액체 담체와 함께 사용되어 잘 퍼지는 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
피부에 활성제를 전달하기 위한 피부과학적 조성물의 예는 당업계에 공지되어 있고; 예를 들어, 미국 특허 제4,992,478호(게리아(Geria)), 제4,820,508호(워츠만(Wortzman)), 제4,608,392호(자케(Jacquet) 등), 및 제4,559,157호(스미스(Smith) 등) 참조. 이러한 피부과학적 조성물은 본 명세서에서 화합물과 조합되어 사용될 수 있으며, 이러한 조성물의 성분은 본 명세서에 기재된 화합물에 의해 선택적으로 대체될 수 있거나, 또는 본 명세서에 기재된 화합물은 조성물에 첨가될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 유용한 투약량은 그들의 시험관내 활성 및 동물 모델에서 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서 유효한 투약량의 인간에 대한 외삽 방법은 당업계에 공지되어 있으며; 예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호(보르흐(Borch) 등) 참조. 치료에서 사용을 위해 필요한 화합물 또는 이의 활성염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 화합물 또는 염뿐만 아니라 투여 경로, 치료 중인 병태의 특성, 및 환자의 연령 및 병태에 의해 다를 것이며, 궁극적으로 담당의 또는 임상의의 재량에 있다.
화합물은, 예를 들어 5 내지 1000㎎/㎡, 편리하게는 10 내지 750㎎/㎡, 가장 편리하게는 50 내지 500㎎/㎡의 활성 성분/단위 투약 형태를 함유하는 단위 투약 형태로 편리하게 투여될 수 있다. 원하는 용량은 단일 용량으로서, 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 2, 3, 4 이상의 하위 용량/일에서 투여되는 분할 용량으로서 편리하게 제공될 수 있다. 하위 용량 그 자체는, 예를 들어 다수의 별개의 느슨한 간격의 투여로 추가로 분할될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은, 예를 들어 TB를 야기하는 다양한 미생물에 대해 유효한 항미생물제일 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물의 유효량을 감염된 포유류에 투여하는 단계를 수반하는, 포유류에서 박테리아 및/또는 TB 감염을 치료하는 치료 방법을 제공한다. 포유류는 영장류, 인간, 설치류, 개, 고양이, 소, 양, 말, 돼지, 염소, 소 등을 포함한다.
미생물 또는 박테리아를 사멸시키고, 그의 성장을 저해하고/하거나 관련된 감염을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 능력은 당업계에 잘 공지된 분석을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 치료 프로토콜의 설계, 독성 평가, 데이터 분석, 세포 사멸의 정량화 및 다양한 선별 사용의 생물학적 유의성은 공지되어 있다. 추가로, 감염을 치료하기 위한 화합물의 능력은 이하에 기재되는 시험을 사용하여 결정될 수 있다.
다음의 실시예는 상기 발명을 예시하기 위해 의도되며, 그의 범주를 좁히는 것으로 해석되어서는 안 된다. 당업자는 실시예가 발명이 실행될 수 있는 다수의 다른 방법을 제안한다는 것을 용이하게 인식할 것이다. 수많은 변화 및 변형은 본 발명의 범주 내에 유지되는 상태에서 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
실시예
실시예 1. 5,5- 헤테로방향족 및 ND -010081의 제조
본 명세서에 기재된 화합물은 다음의 일반적 절차에 따라 합성될 수 있다. 예를 들어, ND-010081은 용이하게 입수가능한 저렴한 시약으로부터 소수의 합성 단계로 만들어질 수 있다. 잠재적 이용가능성을 평가하고 이 화합물을 다수 그램 규모로 만드는 능력을 제공하기 위해, ND-010081은 다음의 절차(이하의 반응식 1)를 사용하여 킬로그램 규모로 제조하였다.
반응식 1. ND-010081의 다수 그램 합성.
Figure 112015016990779-pct00027
시약: a) 1,2-다이메톡시에탄, NaHCO3, 환류, 24시간; (b) 1N LiOH, EtOH, 환류, 20시간; (c) EDC-HCl, DMAP 및 4-(4-플루오로페녹시) 벤질아민 하이드로클로라이드, 16시간.
ND-010081의 합성의 이 구체적 실시예에서, 건조 1,2-다이메톡시에탄(45㎖) 중의 2-아미노-5-메틸티아졸(5.0 g, 42.9m㏖) 및 2-클로로아세토아세트산 메틸 에스터(2.75㎖, 21.5m㏖)의 용액을 아르곤 하에 48시간 동안 환류 하에 가열하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 용액으로부터 제거하고 나서, 용매를 감압 하에 제거하고, 오렌지색 오일 잔사를 에탄올로부터 재결정화하거나 또는 CH2Cl2/EtOAc(2:1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 메틸 2,6-다이메틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-카복실레이트(1.6 g, 36%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 2.44 (3 H, d, J = 1.35 Hz), 7.76 (1 H, m).
메틸 2,6-다이메틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-카복실레이트(1.55 g, 7.4m㏖)를 15㎖의 에탄올(95%) 중에 용해시키고, 추가 1N LiOH(7㎖, 7m㏖)를 첨가하고, 반응물을 20시간 동안 가열하여 환류시켰다. 얻어진 용액을 농축건조시키고, 이어서 4N HCl을 첨가하여 산성으로 만들고 나서(pH~3); 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여, 철저히 건조시켜 1.1 그램의 2,6-다이메틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-카복실산을 회백색 고체로 제공하였다. 2,6-다이메틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-카복실산(0.2 그램, 0.96m㏖)을 6㎖ 아세토나이트릴 중에 용해시킨 다음, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC-HCl, 186㎎, 0.96m㏖), 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP, 118㎎, 0.096) 및 4-(4-플루오로페녹시)벤질아민 하이드로클로라이드(270㎎, 1.06m㏖) 중에 용해시켰다. 이 반응물을 16시간 동안 아르곤 하에 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축건조시키고 CH2Cl2 중에서 용해시키고 나서, 포화 중탄산나트륨 용액(2x)으로 세척하고, 산성 산 용액으로 희석시키고 나서(2x) 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 건조제를 여과시킨 후, 유기물을 오렌지색 고체로 농축시켰다. 고체를 뜨거운 아세토나이트릴로부터 재결정화시키거나 또는 1:10(EtOAc : CH2Cl2) 내지 10:1(EtOAc : CH2Cl2)의 구배로 용리시키는 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 225㎎의 N-(4-(4-클로로페녹시)벤질)-2,6-다이메틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-카복스아마이드(ND-010081)를 회백색 고체로서 59% 수율로 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.62 (2 H, d, J = 5.8 Hz), 2.56 (3 H, s), 2.43 (3 H, d, J = 1.3 Hz), 7.98 (1 H, m), 7.31 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.08-6.90 (6 H, m).
X-선 결정 구조를 N-(4-(4-클로로페녹시)벤질)-2,6-다이메틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-카복스아마이드에 대해 결정하였다(도 1). C21H18FN3O2S에 대한 결정 데이터; Mr = 395.44; 삼사정계; 공간군 P-1; a = 9.7959(12) Å; b = 11.1380(14) Å; c = 18.287(2) Å; α = 81.961(3)°; β = 86.418(3)°; γ = 75.515(3)°; V = 1912.1(4) Å3; Z = 4; T = 200(2) K; λ(Mo-Kα) = 0.71073 Å; μ(Mo-Kα) = 0.201㎜-1; d계산치 = 1.374g.㎝-3; 31413 반사 수집; 9091 고유(Rint = 0.0334); R1 = 0.0471이 주어지면, [I>2σ(I)]에 의해 5320 데이터에 대해 wR2 = 0.1153 그리고 R1 = 0.0914이면, 모든 9091 데이터에 대해 wR2 = 0.1306. 잔여 전자 밀도(e-.Å-3) max/분: 0.271/-0.328.
도 1의 구조에 대해, 데이터의 임의의 구체를 0.5°의 ω- 및 φ-스캔 조합을 사용하여 브루커 카파(Bruker Kappa) X8-APEX-II 회절계 상에서 0.42 × 0.15 × 0.06㎜의 대략의 치수를 갖는 무색 막대 유사 결정 상에서 수집하였다. 데이터를 흡수 및 편광 효과에 대해 보정하고, 공간군 결정을 위해 분석하였다. 구조를 직접 방법에 의해 풀었고, 일상적으로 확장하였다. 모든 반사에 대해 F2의 전체 매트릭스 최소 제곱 분석에 의해 모델을 개선시켰다. 모든 비-수소 원자를 이방성 열 변위 파라미터를 이용하여 개선시켰다. 달리 언급되지 않는 한, 수소 원자를 계산 위치에 포함시켰다. 수소에 대한 열 파라미터는 그들이 결합된 원자의 이방성 열 파라미터에 관련되었다(메틸에 대해 1.5 ×, 모든 다른 것에 대해 1.2 ×).
실시예 2. 본 발명의 다양한 화합물의 제조
일반적 합성 절차를 다음과 같은 다양한 5,5-헤테로사이클릭 유도체(이미다조[2,1-b]티아졸-5-카복스아마이드에 대해 "ITA", 이미다조[2,1-b]옥사졸-5-카복스아마이드에 대해 "IOA", 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-5-카복스아마이드에 대해 "ITDA", 이미다조[2,1-b] [1,3,4]옥사다이아졸-5-카복스아마이드에 대해 "IODA", 피롤로[1,2-a]이미다졸-3-카복스아마이드에 대해 "PIA", 이미다조[1,2-b]피라졸-3-카복스아마이드에 대해 "IPYA")를 제조하기 위해 사용하였다:
Figure 112015016990779-pct00028
Figure 112015016990779-pct00029
6개의 상이한 카복실산 중간체를 준비할 수 있고(IT - OH , IO - OH , ITD - OH , IOD-OH, PA - OH , IPY - OH), 이를 나타낸 일반 구조의 항-결절제의 집중적 집단(이미다조[2,1-b]티아졸-5-카복스아마이드에 대해 "ITA ", 이미다조[2,1-b]옥사졸-5-카복스아마이드에 대해 "IOA", 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-5-카복스아마이드에 대해 "ITDA", 이미다조[2,1-b][1,3,4]옥사다이아졸-5-카복스아마이드에 대해 "IODA ", 피롤로[1,2-a]이미다졸-3-카복스아마이드에 대해 "PIA ", 이미다조[1,2-b]피라졸-3-카복스아마이드에 대해 "IPYA ")으로 열거하였다. 이들 화합물은 양호한 전반적 수율로 간단한 2단계 합성에서 용이하게 만들었다. 우선, 적절한 용매 유사 1,2-다이메톡시에탄 또는 에탄올 중의 적절하게 치환된 아미노-헤테로사이클(B, C, D, E, F 또는 H)과 에틸 2-클로로아세토아세테이트(또는 구조 A의 임의의 시약)의 반응 다음에 수산화나트륨에 의한 비누화 및 산성 후처리는 유리산(IT - OH , IO - OH , ITD - OH , IOD - OH , PA -OH, IPY - OH )을 제공하였다. 이어서, 이들 카복실산 중간체를 모두 고전적 EDC-매개 결합 반응을 통해 양호한 수율로 다양한 아마이드 유사체(ITA , IOA , ITDA, IODA , PIA 및 IPYA )로 전환시켰다.
구조 A의 시약을 문헌[Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.590 (1963); Vol. 33, p.43 (1953)] 및 WO 2011/113606의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112015016990779-pct00030
치환된 피라졸-3-아민 헤테로사이클(H)은 제한된 상업적 이용가능성에 있지만, 문헌[Organic Syntheses, Vol. 89, p.537 (2012)]으로부터의 변형 절차에 의해 제조될 수 있되, 하이드라진은 염기성 조건에서 3-아미노부트-2-엔나이트릴과 반응되어 구조 H의 피라졸-3-아민을 제공한다.
Figure 112015016990779-pct00031
사용된 다양한 NH-R3(바람직하게는 치환된 벤질 아민, "-NH-CH2-페닐")은 상업적으로 입수가능하지만, 모두 합성적으로 제조할 수 있다.
4, 4a, 4', 4'a, 4"(다양한 위치에서 다양한 사이클로헤테로알킬(헤테로사이클) 유사 몰폴린, 피페리딘 및 피페라진으로 치환된 벤질 아민)의 일반적 합성.
Figure 112015016990779-pct00032
WO 2011/113606에서, 그리고 드 라 호즈(De La Hoz) 등의 문헌["Reproducibility and Scalability of Microwave-Assisted Reactions," DOI: 10.5772/19952]에 의해 부분적으로 기재된 바와 같음.
Figure 112015016990779-pct00033
문헌[Tet. Lett. 1999 40 (6), pp 1219 -1222]에 기재된 바와 같음.
Figure 112015016990779-pct00034
Figure 112015016990779-pct00035
문헌[Tet. Lett. 2005 46 (15), pp 2571-2575](전자에 대해) 및 미국 특허 제6,689,882호(후자에 대해)에 기재된 바와 같음.
Figure 112015016990779-pct00036
문헌[Tet. Lett. 1999 40 (6), pp 1219-1222]에 기재된 바와 같음.
일반 구조 4, 4a, 4', 4'a, 4", 4'b의 치환된 벤질 아민은 다음의 반응식을 통해 화합물 ND -020032 및 ND -020033 등으로 열거할 수 있다:
Figure 112015016990779-pct00037
Figure 112015016990779-pct00038
치환된 바이아릴 에터 벤질 아민 9 및 13의 일반적 합성:
Figure 112015016990779-pct00039
WO 2001/027068 A1의 방법의 변형 및 문헌[Chem. Commun., 2012,48, 8553-8555 또는 Applied Organometallic Chemistry, 2012, 26 (8), pp 445 - 447 (DOI: 10.1002/aoc.2886)]의 변형 방법에 의해 기재한 바와 같음.
일반적 구조 9 및 13의 화합물을 다음의 방법을 통해 화합물 ND -010081 및 ND-020058 등으로 열거할 수 있다:
Figure 112015016990779-pct00040
시약: a) 1,2-다이메톡시에탄, NaHCO3, 환류, 24시간; (b) 1N LiOH, EtOH, 환류, 20시간; (c) EDC-HCl, DMAP 및 4-(4-플루오로페녹시) 벤질아민 하이드로클로라이드, 16시간.
ND-010081을 제조하기 위해 기재한 방법(상기 실시예 1)을 사용하여, 추가적인 화합물 유사 ND-020058을 3-(4-클로로페녹시)벤질아민일 때 제조할 수 있다; CAS 번호: 154108-30-2:
Figure 112015016990779-pct00041
치환된 바이아릴 화합물 16 및 16'c의 일반적 합성:
Figure 112015016990779-pct00042
WO 2011/113606호 및 EP 1,656,370 B1로부터의 방법의 변형에서 또는 문헌[J. Org. Chem., 2012, 77 (15), pp 6608-6614; Applied Organometallic Chemistry, 2012, 26 (8), pp 401 - 405 (DOI: 10.1002/aoc.2852), pp 417-424 (DOI: 10.1002/aoc.2868) 및 pp 425-429 (DOI: 10.1002/aoc.2875)]을 통해 기재한 바와 같은 스즈키-미야우라 커플링에 기재한 바와 같음.
(4-(4-클로로페녹시)페닐)메탄아민의 제조:
Figure 112015016990779-pct00043
4-클로로페놀(173.4m㏖) 및 KOH(173.4m㏖)를 딘-스타크(dean-stark) 트랩을 이용하여 22㎖ DMSO 및 100㎖ 톨루엔 중에 용해시켰다. 반응물을 가열하여 환류(~120℃)시켜 3시간 동안 물을 없앤 후, 잔여 톨루엔을 수집하였다. 일단 모든 물이 수집되면, 남아있는 톨루엔을 제거하고, 반응 온도를 100℃로 조절하였다. 4-플루오로벤즈알데하이드(165.2m㏖)를 100℃에서 적가하고, 그것을 12시간 동안 교반시켰다. 이때에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 부어서 생성물을 침전시켰다. 여과에 의해 침전물을 수집하여 50.5 그램의 4-(4-클로로페녹시)벤즈알데하이드를 수집한다.
4-(4-클로로페녹시)벤즈알데하이드(3.2m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.8m㏖)를 에탄올(7㎖) 중에서 합하였다. 이어서, 중탄산나트륨을 조심해서 첨가하고 나서(267㎎, 3.2m㏖), 반응 혼합물을 2시간 동안 또는 TLC에 의한 완료 시까지 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 뜨겁게 여과시켜 무기염을 제거하고 나서, 여과액을 1/3 용적으로 농축시켰다. 형성된 고체를 방치하고, 여과에 의해 수집하여 4-(4-클로로페녹시)벤즈알데하이드 옥심을 제공하였다.
4-(4-클로로페녹시)벤즈알데하이드 옥심(20.2m㏖)을 아세트산(40㎖) 중에서 용해시킨 다음, 아연 분말을 천천히 첨가하고(80.8m㏖), 그것을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜 무기염을 제거한 다음, 거의 증발건조시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중에서 현탁시키고 나서, 염기성이 될 때까지 수성 NaOH 용액으로 세척하였다. 유기층을 여과하여 침전물을 수집하였다. 수집한 고체를 진공 하에 KOH로 건조시켜 (4-(4-클로로페녹시)페닐)메탄아민을 제공하였다.
일반 구조 16 및 16'c의 화합물을 다음의 방법을 통해 ND -02043 등과 같은 화합물로 열거할 수 있다:
Figure 112015016990779-pct00044
옥소아세트아마이드 화합물 IT -O-A의 일반적 합성:
Figure 112015016990779-pct00045
아미노-티아졸 B(4.5m㏖)를 10㎖의 DCE(무수) 중에서 용해시키고, 빙욕을 이용하여 0℃로 냉각시켰다. 3㎖의 DCE(건조) 중의 염화 옥살릴(5.8m㏖)을 1시간에 걸쳐 깔때기에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 그것을 4시간 동안 교반시켰다. 5㎖ DCE 중의 트라이에틸아민(5.8m㏖)을 15분에 걸쳐 서서히 적가하고, 반응물을 35℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 원하는 아민(5.4m㏖)을 첨가하고, 반응물을 35℃에서 밤새 남겼다. 반응물을 농축시킨 다음, DCM 중에서 재용해시키고, 포화 NaHCO3 용액(2x), 아세트산 (2x), 염수로 세척하고 나서, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 갈색의 반고체로 농축시켰다. 30% EtOAC:DCM을 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 생성물(IT -O-A)을 단리시켜 주된 더 낮은 스팟을 수집하였다.
화학식 I의 시약을 또한 구조 A의 시약의 합성을 위해 사용한 방법에 의해 준비할 수 있지만, 다수는 상업적으로 입수가능한 유사한 에틸 클로로아세테이트 또는 에틸 브로모아세테이트이다.
대안적으로, 옥소아세트산(IT-O-OH)은 단리시킨 후에 원하는 벤질 아민 유도체와 결합시켜서 원하는 생성물(IT -O-A)을 제공하였다. 이는 물로 퀀칭시키고 25% NaOH로 염기성으로 만든 다음, DCE로 추출하며 결합을 위해 단지 원하는 아민을 첨가하기보다는 아세트산을 이용하여 pH를 4 내지 5로 조절함으로써 행한다. 이들 방법을 미국 특허 제8,183,377 B2호(발명의 명칭: Process for the preparation of imidazopyridines)에서 설명하였다.
추가적으로, 옥소아세트산(IT-O-OH)을 또한 하이드라진 수화물 및 수산화칼륨에 의해 환원시켜 미국 특허 제8,183,377 B2호(발명의 명칭: Process for the preparation of imidazopyridines)에 기재된 방법에 의해 아세트산 유도체(IT - CH2 -OH)를 제공할 수 있다. 아세트산 유도체(IT - CH2 - OH)를 EDC 매개 결합에 의해 벤질 아민과 반응시켜 일반 구조 IT - CH2 -A의 대응하는 생성물을 제공할 수 있다.
Figure 112015016990779-pct00046
간단한 과정에서 아미노-티아졸(B)을 일반 구조 J의 시약과 반응시킨 후에, 비누화 및 앞서 기재한 방법(특히, ND-010081의 합성)에 의한 원하는 아민과의 EDC-매개 결합에 의해 일반 구조 IT - CH2 -A의 화합물을 준비할 수 있다. 화학식 I의 시약을 또한 앞서 기재한 구조 A의 시약의 합성을 위해 사용한 방법에 의해 준비할 수 있다.
X2가 설피닐(S(=O))일 때 화합물의 제조:
Figure 112015016990779-pct00047
Figure 112015016990779-pct00048
X2가 설포닐(S(=O)2)일 때 화합물의 제조:
Figure 112015016990779-pct00049
문헌[S. Rozen in J. Org. Chem., 1997, 62 (5), pp 1457-1462]에 의해 기재한 방법에 의함.
제조한 일련의 유효한 항미생물 화합물에 대한 데이터는 다음을 포함한다,
Figure 112015016990779-pct00050
Figure 112015016990779-pct00051
Figure 112015016990779-pct00052
실시예 3. 항미생물 활성의 분석
ND-010081, N-(4-(4-클로로페녹시)벤질)-2,6-다이메틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-카복스아마이드, 즉, 본 명세서에 기재된 5,5-헤테로방향족 스캐폴드에 기반한 처음의 "히트"는 현재 임상 후보와 비슷한 H37Rv TB에 대해 시험관내 활성, 및 생체내 치료를 위한 충분한 치료적 창을 가진다.
다양한 실시형태에 따르면, 표 2는 엠. 투버쿨로시스 H37Rv에 대한 몇몇 예시적 화합물의 효능을 설명한다. 다양한 실시형태에 따르면, 표 3은 MDR- 및 XDR- 엠. 투버쿨로시스의 몇몇 임상적 약제 내성에 대한 몇몇 예시적 화합물의 효능을 설명한다.
Figure 112015016990779-pct00053
Figure 112015016990779-pct00054
Figure 112015016990779-pct00055
GAS 배지는 엠. 투버쿨로시스(Mtb) H37Rv를 성장시키기 위해 사용한 글라이세롤을 함유하는 성장 배지이다. 7H12는 탄소 공급원으로서 글라이세롤을 함유하지 않는 엠. 투버쿨로시스(Mtb) H37Rv를 성장시키기 위해 사용한 성장 배지이다. 베로(VERO)는 아프리카 그린 원숭이로부터 추출한 신장 상피 세포에 대한 독성의 평가이다.
임상 MDR 및 XDR-Mtb 균주에 대한 이미다조[2,1-b]티아졸의 효능
화합물 MIC90 mM(㎎/㎖)
ND -010081 PA -824
약물 민감성 Mtb 임상 균주 #1 <0.01 (<0.025) 0.45 -0.86
(0.16-0.31)
약물 민감성 Mtb 임상 균주 #2 <0.01 (<0.025) >13.9 (>5)
HREZSKP에 대한 MDR-TB 내성 0.02 - 10 (0.05 - 25) 0.45 -0.86
(0.16-0.31)
HREKP에 대한 MDR-TB 내성 <0.01 (<0.025) 0.45 -0.86
(0.16-0.31)
HRERb에 대한 MDR-TB 내성 0.63 (1.6) 0.45 -0.86
(0.16-0.31)
HRESKO에 대한 XDR-TB 내성 <0.01 (<0.025) 0.86 (0.31)
HREKO에 대한 XDR-TB 내성 <0.01(<0.025) 0.22(0.08)
MIC를 7H9/글루코스/글라이세롤/BSA/0.05% 트윈(Tween) 80 중에서 행하고, 3가지 개개 측정을 평균하였다. 약어: H = 아이소나이아지드, R = 리팜핀, E = 에탐부톨, Z = 피라지나마이드, S = 스트렙토마이신, K = 카나마이신, P = 파라-아미노살리실산, Rb = 리파부틴, O = 오플록사신.
복제 TB 에 대한 MIC 90 값을 결정하기 위한 마이크로플레이트 알라마르 블루 분석( Microplate Alamar Blue assay : MABA )에 의한 TB ( GAS 1 , GAST 2 , 7 H12 1 )의 설명.
Mtb H37Rv(ATCC# 27294)에 대한 시험 화합물 MIC를 양성 대조군으로서 리팜핀 및 PA-824를 사용하여 MABA에 의해 평가하였다. 화합물 저장 용액을 DMSO 중에서 128μM의 농도로 준비하고, 최종 시험 농도는 128μM 내지 0.5μM의 범위에 있었다. GAS 분석을 위해 96-웰 마이크로플레이트(BD Optilux(상표명), 96-웰 마이크로플레이트, 검정색/깨끗하고 편평한 바닥)에서 100㎕의 용적으로 글라이세롤-알라닌-염 배지에서, GAST 분석에서 첨가한 20% 트윈 80을 이용하는 철 결핍 글라이세롤-알라닌-염 배지에서 그리고 7H12 분석을 위해 96-웰 마이크로플레이트(BD 옵티룩스(Optilux)(상표명), 96-웰 마이크로플레이트, 검정색/깨끗하고 편평한 바닥)에서 100㎕의 용적으로 미들브룩(Middlebrook) 7H12 배지(0.1% w/v 카시톤, 5.6㎍/㎖ 팔미트산, 5㎎/㎖ 소혈청 알부민, 4㎎/㎖ 카탈라제를 함유하는 7H9 브로스)에서 화합물의 2배 희석물을 준비하였다. TB 배양물(2 ×105 cfu/㎖의 100㎕ 접종물)을 배지에 첨가하고, 최종 시험 용적 200㎕를 수득하였다. 플레이트를 37℃에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션의 제7일에, 12.5㎕의 20% 트윈 80, 및 20㎕의 알라마르 블루(Alamar Blue)(인비트로젠 바이오소스(Invitrogen BioSource)(상표명))를 시험 플레이트의 웰에 첨가하였다. 37℃에서 16 내지 24시간 인큐베이션 후에, 웰의 형광을 530㎚(여기) 및 590㎚(방출)에서 측정하였다. MIC를 복제 박테리아-단독 대조군의 평균에 대해 90% 이상의 형광에서의 감소를 달성하는 가장 낮은 농도로서 정의한다.
상기 기재한 분석에 관한 정보에 대한 인용.
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실시예 4. 약제학적 조성물 및 투약 형태
다음의 제형은 본 명세서에 기재된 화학식의 화합물, 본 명세서에 구체적으로 개시된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(본 명세서에서 이후에 '화합물 X'로서 지칭)의 치료적 또는 예방적 투여를 위해 사용될 수 있는 대표적인 약제학적 투약 형태를 예시한다:
Figure 112015016990779-pct00056
Figure 112015016990779-pct00057
Figure 112015016990779-pct00058
이들 제형은 약제 분야에서 잘 공지된 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 활성 성분 '화합물 X'의 상이한 양 및 유형을 수용하기 위한 잘 공지된 약제학적 기법에 따라 달라질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 에어로졸 제형(vi)을 표준, 정량 에어로졸 디스펜서와 함께 사용할 수 있다. 추가적으로, 구체적 성분 및 비율은 예시적 목적을 위한 것이다. 성분은 적합한 동등물 및 비율로 교환할 수 있으며, 관심 대상의 투약 형태의 원하는 특성에 따라 다를 수 있다.
구체적 실시형태는 개시된 실시형태 및 실시예를 참조로 하여 상기 기재되었지만, 이러한 실시형태는 단지 예시적이며, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 변화 및 변형은 다음의 특허청구범위에서 정의하는 바와 같이 그의 더 넓은 양태에서 본 발명으로부터 벗어나는 일 없이 당업계의 통상의 기술에 따라 이루어질 수 있다.
모든 간행물, 특허 및 특허 문헌은 참조로서 개별적으로 포함됨에도 불구하고, 본 명세서에 참조로서 포함된다. 본 개시내용과 일치되지 않는 어떤 제한도 이들로부터 이해되는 것은 아니다. 본 발명은 다양한 구체적 및 바람직한 실시형태 및 기법을 참조로 하여 기재되었다. 그러나, 다수의 변화 및 변형은 본 발명의 정신과 범주 내에 유지되는 상태에서 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

Claims (26)

  1. N-(4-(4-클로로페녹시)벤질)-2,6-다이메틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-카복스아마이드 (ND-010081) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는, 마이코박테리움 투버클로시스 균을 사멸시키거나 이의 성장을 저해하기 위한 조성물.
  3. 제1항의 화합물을 포함하는, 감염된 대상체에서 마이코박테리움 투버클로시스 균 감염을 치료적으로 치료하기 위한 조성물.
  4. 제2항의 조성물을 포함하는, 감염된 대상체에서 마이코박테리움 투버클로시스 균 감염을 치료적으로 치료하기 위한 조성물.
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