KR102091128B1 - 암-관련 피로 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

적합한 부형제와 혼합된, (a) 인삼(Panax ginseng C.A. Mayer) 추출물, (b) 생강(Zingiber officinale) 추출물, (c) 에키나시아 안구스티폴리아(Echinacea angustifolia) 추출물 및 (d) 흰무늬엉겅퀴(Silybum marianum) 추출물 또는 인지질과 실리빈의 인지질 복합체를 유효성분으로 함유하는 조성물을 개시한다.

Description

암-관련 피로 치료용 조성물{Compositions for treatment of cancer-related fatigue}

본 발명은 인삼(Panax ginseng C.A. Mayer) 추출물, 생강(Zingiber officinale) 추출물, 에키나시아 안구스티폴리아(Echinacea angustifolia) 추출물 및 흰무늬엉겅퀴(Silybum marianum) 추출물의 조합을 포함하는 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 암 환자의 피로의 치료에 유용하다.

효과적인 암 치료의 이용가능성은 이 환자들에 대한 점점 더 높은 삶의 질을 보장하는 것의 기본적인 문제를 강조하면서, "장기간 생존자"의 수에서 유의한 증가를 초래했다. 심리사회적 관점에서 중요한 정도로 삶의 질에 해를 끼치는, 암-관련 피로(cancer-related fatigue)는 정의하기 어려운 전신(generalised) 증상이다. 비록 그것의 근원이 다원적이고 생리적으로 기반하더라도, 그것의 자각은 여전히 개인적이고, 복잡한 심리적 상황(picture)과 연관된다. 그것은 기본적으로 쇠약함(weakness), 즉, 최대 근육 강도를 발휘하는 데 감소된 능력, 및 쉽게 피로해짐, 즉, 장시간 동안 활동을 유지하지 못하는 무능력을 특징으로 한다. 일부 연구자들은 근력 저하의 상태로써 피로의 원인을 확인하려고 시도하는 반면, 다른 연구자들은 전신 권태(malaise) 상태로써 행동적 관점에서 주로 그것을 고려한다. 암-관련 피로는 암 환자의 28 내지 90%, 및 화학요법 및 방사선 요법으로 치료받는 암 환자의 80 내지 90%에 영향을 미치는 가혹한 증상이며, 장기간 동안, 심지어 치료가 중단된 후에도 삶의 질에 해를 끼칠 수 있다 [CA : Cancer J. Cli ., 2012, 62 (1), 10-29]. 암-관련 피로는 환자가 휴식에 의해 회복하는, 활동(effort) 또는 스트레스에 의해 유발된 일반적인 피로와 매우 상이하다. 암 환자의 75% 이상이 종종 회복되지 않는, 비정상적인 휴식을 필요로 하는 매우 심각한 전신 쇠약을 갖고, 극도로 지쳐 있다는 것을 보고한다. 환자의 매우 높은 비율은 또한 동기 부여의 결여, 근심, 호흡 곤란, 인지장애를 갖는 탈진, 및 수면부족을 보고한다. 이러한 증후군은 확산되는 통증, 유지 치료 동안 환자의 순응도, 및 무엇보다 활동 연령(working age)에 있는 사람들의 회복의 감소를 종종 수반한다. 암에 대항하는 필수적 무기인, 화학요법 및 방사선 요법은 전신 염증, 간독성, 신독성, 및 극심한 허약(debilitation)의 상태를 포함하는 신경 손상과 같은, 일련의 부작용(adverse event)을 유발한다. 게다가, 암 치료에서 일반적으로 관찰되는 면역 시스템의 손상은 환자를 감염원에 의해 공격받기 쉽게 만드는 면역억제 증상을 초래한다. 방사선 요법은 또한 빈혈, 체중 감소, 식욕 부진, 구역(nausea) 및 말초신경병증을 유발한다.

이 복잡한 임상 상황은 환자의 삶의 질에 불리하게 영향을 미친다. 다양한 시도가 증상들을 개선하기 위해 이루어졌으나, 거의 성공하지 못했다.

현재 이용되는 완화 요법(palliative treatment)은 주의 지속 시간 및 각성도를 개선하는 Cox-2 억제제, 메틸페니데이트, 스테로이드 및 글루코코르티코이드를 포함한다; 이 약제들은 때때로 매우 비판적인 위험 대 이득 비율을 갖는 심각한 부작용을 가지며, 무엇보다도 조합에서 이용하기 어렵다.

또한 약용 식물 추출물과 같은, 천연 기원 물질에 의한 약학적 치료가 제안되었다.

일례는 항-피로 및 활력을 주는 활성과 함께, 면역자극 및 항암 특성을 갖는, 인삼 추출물이다. 한 연구 [ Proc . Am . Soc . Clin . Oncol . 2003 Abst . 2947]는 위약 그룹과 비교하여 피로에서 유의한 개선을 갖는 고무된 결과를 제공하였다. 그러나, 다른 연구에서는, 결과들이 불규칙하거나 또는 의심스러웠고, 때때로 불리하였는데, 아마도 제조물들이 표준화되지 않았기 때문일 것이다.

흰무늬엉겅퀴(Silybum marianum) 추출물에 존재하는, 실리빈은 실험 동물 모델 및 인간 임상 시험에서, 다양한 병태생리적(pathophysiological) 조건에서 세포독성 물질에 대한 효과적인 세포보호 활성 및 간 기능에 대한 지원을 보여주었다. 인지질과의 복합체화는 변경된 위장 기능성의 조건 하에서도 그의 흡수를 돕는다. 암 환자에 대한 완화 치료(palliative care)의 특정 분야에서, 급성 림프구성 백혈병에 대한 전형적인 치료를 받았던 젊은 사람들에 대한 최근 연구는 간 독성 지표에서 높은 안전 수준 및 유리한 감소를 보였다 [ Cancer , 2010, 116, 506-13.]

생강은 진저롤 및 그의 동질체(congener)의 항-염증성 활성에 기인하여, 전염증성 사이토카인의 방출과 관련된 염증성 상태를 경감시키는 것에 의해 기능하고, 이에 따라 환자의 삶의 질을 개선한다. 게다가, 그의 잘 알려진 항-메스꺼움 활성에 기인하여, 구토유발(emetogenic) 물질 (화학요법 약물)의 부재에도, 암 환자에서 자주 나타나는 예기성 구역질(anticipatory nausea)에 대한 효과적 치료법으로서 수많은 연구에 의해 이미 나타났다 [ Support Care Cancer , 2012, 20 (7), 1479-89].

면역자극 특성을 갖는, 에키나시아 추출물은 환자의 웰빙 및 삶의 질에 심각하게 영향을 미칠 수 있는 전염 절차의 갑작스런 재발(flare-up) 및 부생체(saprophyte)에 의한 공격을 예방하면서, 면역억제 상황을 개선한다 [Int Immunol. Pharmacol. 9, 850-85, 2009]. 게다가, 에키나시아 안구스티폴리아(Echinacea angustifolia) 알킬아미드는 공지된 스테로이드성 및 비-스테로이드성 항-염증성 약물과 비슷한 항-염증성 및 진통성 활성을 갖고, 그 결과로 위손상을 초래하는, 아라키돈산 캐스캐이드에 영향을 미치지 않으면서, 칸나비노이드 수용체와 상호작용하여, 그들이 진통성 및 증상성(symptomatic) 반응 모두를 조절하는, 뇌에 충분한 양이 도달하는, 보다 신속한 흡수의 장점을 갖는다.

발명의 상세한 설명( Description of the invention )

인삼(Panax ginseng C.A. Mayer), 생강(Zingiber officinale ), 에키나시아 안구스티폴리아(Echinacea angustifolia ) 및 흰무늬엉겅퀴(Silybum marianum) 추출물들의 조합이 개별적인 추출물과 비교하여 상승 효과에 의해, 질병분류적 상황(nosological picture)에 우호적으로 영향을 미친다는 것이 이제 발견되었다.

따라서 본 발명은 적합한 부형제와 혼합된, 인삼, 생강, 에키나시아 안구스티폴리아 및 흰무늬엉겅퀴 추출물을 유효 성분으로 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 유효 성분은 공지되었거나, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

인삼 추출물은 바람직하게는 4년 이상된 뿌리로부터, 물 및 에탄올 혼합물로의 추출에 의해 수득된다. 수득된 추출물은 0.5/1의 진세노사이드 Rg1/진세노사이드 Rb1 비를 갖는, 8%의 진세노사이드 함량을 갖는다.

생강 추출물은 추출기에서 230 내지 260 bar의 압력에서, 바람직하게는 235 bar에서, 40 내지 60℃의 범위의 온도에서, 바람직하게는 50℃에서, 1 내지 10시간 범위의 시간 동안, 바람직하게는 7시간 동안, 뿌리로부터 분말을 추출하는, 초임계 조건 하에서 이산화탄소에 의한 뿌리 및 뿌리줄기로부터의 추출에 의해 제조된 친유성 추출물이다; 추출물은 응축기에서 수거되고, n-헥산 또는 헵탄이 용해된 불활성 기체에서 탈수되며, 40℃ 이하의 온도에서 진공하에 농축된다. 상기 추출물은 대략 30% 진저롤을 포함하고, 본 발명에 따른 제제에 직접 이용될 수 있다.

에키나시아 안구스티폴리아 추출물은 초임계 이산화탄소를 이용하여, EP 464298에서 기재된 바와 같이 수득될 수 있다. 상기 친유성 추출물의 이소부틸아미드 함량은 질량 기준 20%를 초과한다.

흰무늬엉겅퀴의 상업적 추출물 또는 그것의 주요 성분인, 실리마린 (실리빈, 실리디아닌 및 실리크리스틴의 혼합물)이 사용될 수 있더라도, EP 209038에서 기술된 바와 같이 수득되는, 인지질, 특히 소야 레시틴(soya lecithin) 또는 포스파티딜콜린을 갖는 실리빈 복합체의 이용이 바람직하다.

각각의 투여 제형에서 유효 성분의 용량은 아래에 명시된 범위 안에 거의 포함될 것이다:

- 인삼 : 추출물 10 내지 500 mg, 바람직하게는 50 내지 250 mg;

- 생강: 추출물 5 내지 100 mg, 바람직하게는 10 내지 50 mg;

- 에키나시아: 추출물 1 내지 50 mg, 바람직하게는 5 내지 20 mg;

- 인지질과 실리빈 복합체: 10 내지 500 mg, 바람직하게는 50 내지 250 mg.

이러한 용량은 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 3회, 경구로 투여될 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA에 기술된 바와 같은, 통상적인 방법에 따라 제제화될 것이다. 특히, 본 발명에 따른 조성물은 부형제 및 캡슐 매트릭스와 상호작용을 피하기 위해 특별한 주의가 요구되는, 통상적인 식물 성분 제제 기법에 따라 제제화될 것이다. 경구 제제의 예는 정제, 당의정(sugar-coated pill), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 및 셀룰로스 캡슐이다.

추가 양태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 유용하거나 또는 상호보완적인 활성을 갖는 기타 물질과 조합하여 투여되어, 환자가 미래 치료에 더 나은 저항성 및 더 적은 재발을 일으키게 할 수 있다.

아래에 기재된 실시예들이 본 발명을 추가로 설명한다.

실시예 1

단위 조성물 (필름-코팅된 정제)

인삼 추출물 100.0 mg

인지질과 실리빈 복합체 100.0 mg

생강 추출물 20.0 mg

에키나시아 추출물 5.0 mg

디칼슘 포스페이트 115.0 mg

마이크로크리스탈린 셀룰로스 95.0 mg

크로스카멜로스 소듐 13.5 mg

실리콘 디옥사이드 4.5 mg

마그네슘 스테아레이트 2.0 mg

히드록시프로필 메틸셀룰로스 10.0 mg

탈크 3.5 mg

티타늄 디옥사이드 1.5 mg

실시예 2 - 임상 시험( Clinical trial )

조합의 효능을 조사하기 위해, 암-관련 피로의 이력을 갖는 성인 환자를 선택하였다. 완화 치료에서 증상 평가에 대해 인증된 도구, ESAS (Edmonton Symptoms Assessment Scale)를 일차 기준항목(primary endpoint)을 평가하기 위해 이용하였다. ESAS 척도(scale)는, 파라미터를 0부터 10까지 점수를 매기면서, 9개의 상이한 증상을 평가하고, 0은 증상의 부재를 나타내고 10은 가장 나쁜 형태의 증상을 나타낸다. 또한 사용된 9개의 지표의 평균 점수로부터 얻어지는, 10번째 파라미터 (삶의 질)를 추가하였다.

환자를 선택할 경우, 첫번째 포함 기준은 한달 이상 동안 피로의 존재, 및 8개월 이상의 기대 수명이었다.

4년 이상의 주근(main root)으로부터 물-에탄올 추출에 의해 제조된, 0.5/1의 진세노사이드 Rg1/ 진세노사이드 Rb1 비를 갖는 8%의 진세노사이드 함량을 갖는 인삼 추출물 100 mg,

진저롤 및 쇼가올 함량 25%를 갖는 생강(진저)의 친유성 추출물 20 mg,

25% 이소부틸아미드 함량을 갖는 에키나시아 안구스티폴리아의 친유성 추출물 5 mg,

1 내지 2의 비로 인지질(포스파티딜콜린 30%)을 갖는 실리빈 복합체 100 mg

으로 이루어지는 조합을 60일 동안 폐, 전립선, 췌장 및 결장의 원발성 종양(primary tumour)을 갖는, 이전에 방사선요법 및 화학 요법 치료를 받았었던 남성 환자에게 식사(아침식사, 점심식사 및 저녁식사) 30분 전에 취해지는 1일 3회의 2개의 정제의 투여에 의해 투여하였다. 추출물을 470 mg 정제로 제제화하였다.

환자들을 5개의 그룹으로 나누고, 다음과 같이 치료하였다:

그룹 1: 위약(Placebo)으로 치료됨 (실시예 1에서 기술된 조성물의 부형제);

그룹 2: 실시예 1에서 기술된 조성물로 치료됨;

그룹 3: 생강/에키나시아 조성물로 치료됨 (실시예 1에서 보고된 바와 동일 용량);

그룹 4: 실리빈 인지질 복합체만으로 치료됨 (실시예 1에서 보고된 바와 동일 용량);

그룹 5: 인삼 추출물로 치료됨 (실시예 1에서 보고된 바와 동일 용량).

시험 결과가 하기 표에 기재된다.

이 데이터에 의해 설명되는 바와 같이, 실시예 1에서 기술된 조성물은 전반적으로 활력, 기분에 현저하게 영향을 주는 말초 통증, 및 아마도 위의 배출(gastric voiding)의 가속화 및 구역(nausea)의 느낌의 감소 또는 개선된 간 기능에 기인한 식욕에서 현저한 효과를 갖는다. 실시예 1에서 기술된 조성물에 의한 치료 및 기타 치료 간 직접적인 비교는 수득된 평균 점수가 이 환자의 그룹의 삶의 질은 정상 상태 (점수 0-3)로 회복한 반면, 위약 그룹은 여전히 질병 상태 (점수 6-7)에 있으며, 일부 파라미터에서 예견된 개선에도 불구하고, 나머지 그룹은 무증상(subclinical) 상태 (점수 5-6)에 있는 것을 보여준다. 삶의 질에서 주요하고, 예기치 않은 개선은 아마도 인지질과 실리빈 복합체의 담즙분비 효과(choleretic effect)에 기인하여, 아마도 간 재활성화 및 개선된 소장 경우(intestinal transit)와 연관된, 단백질-기반 식품에 대한 욕구를 증가시키는, 유리한 절차를 활성화시킨다. 근육 양 및 신체 활동의 회복을 갖는, 단백질-기반 식품의 섭취는 피로의 느낌을 완화시키고, 일부 연구에 의해 입증된 바와 같이, 환자의 심리사회적 회복에 현저하게 기여하는, 이화작용 경향(catabolic trend)을 가역화한다.

Claims (6)

1. 적합한 부형제와 혼합된,
   (a) 인삼(Panax ginseng CA Mayer) 추출물,
   (b) 생강(Zingiber officinale) 추출물,
   (c) 에키나시아 안구스티폴리아(Echinacea angustifolia) 추출물 및
   (d) 인지질과 실리빈(silybin)의 인지질 복합체를 유효성분으로 포함하는,
   암-관련 피로(cancer-related fatigue)의 치료를 위한 약학 조성물.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 생강 추출물 및 에키나시아 안구스티폴리아 추출물은 친유성(lipophilic) 추출물인 것인 약학 조성물.
3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 인삼 추출물은 0.5/1의 진세노이드 Rg1/진세노이드 Rb1의 비를 갖는 중량 기준 8%의 진세노이드 함량을 갖고, 상기 생강 추출물은 중량 기준 30%의 진저롤 함량을 갖고, 상기 에키나시아 안구스티폴리아 추출물은 중량 기준 20% 보다 높은 이소부틸아미드 함량을 갖는 것인 약학 조성물.
4. 청구항 1 또는 2에 있어서, 정제, 당의정(sugar-coated pill), 연질 또는 경질-젤라틴 캡슐, 또는 셀룰로스 캡슐의 제형인 것인 약학 조성물.
5. 삭제
6. 삭제