KR102042982B1 - 억제성 항-ｘｉｉ/ｘｉｉａ 인자 모노클로날 항체 및 이들의 사용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 억제성 항-XII인자/FXIIa 항체 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 억제성 항-XII/FXIIa 인자 항체 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
인자 XII(하게만(Hageman) 인자)는 분자량이 약 80kDa인 혈청 당단백질이다. 음으로 하전된 표면에 대한 노출에 의한 자가 활성화 이외에도, XII 인자는 단백질분해성 개열에 의한 칼리크레인에 의해 추가로 활성화되어 알파-XIIa 인자가 형성되고, 이는 예를 들면, 트립신에 의해 베타-XIIa 인자(FXIIa-β)로 추가로 전환된다. 알파-XIIa 인자는, 접촉 결합 도메인을 포함하는, 약 50kDa의 N-말단 중쇄, 및 촉매 중심을 포함하는, 약 28kDa의 C-말단 경쇄로 구성된다. 중쇄 및 경쇄는 디설파이드 결합에 의해 연결된다. FXIIa-β는, 완전한 경쇄 및 디설파이드 결합에 의해 연결된 중쇄의 2000Da 단편으로 이루어진, 약 30kDa의 FXII의 활성형이다.
혈관 벽 손상은, 혈소판의 갑작스런 유착 및 응집에 이어 혈장 응고계의 활성화 및 피브린-함유 혈전의 형성을 유발하며, 이는 손상 부위를 폐색시킨다. 이러한 사건은 외상-후 실혈을 제한하는데 중요하지만, 질환에 걸린 혈관을 폐색시켜 필수 기관의 허혈 및 경색을 초래할 수 있다. 폭포수 모델(waterfall model)에서, 혈액 응고는 결국 트롬빈 생성으로 끝나는 제한된 단백질분해에 의한 지모겐(zymogen)의 활성화에 관여하는 일련의 반응들에 의해 진행되어 결국에는 트롬빈을 형성하게 되는데, 이것은 혈장 피브리노겐을 피브린으로 전환시키고 혈소판을 활성화시킨다. 결과적으로, 콜라겐- 또는 피브린-유착성 혈소판은 이들의 외부면 상의 노출된 응혈촉진성 인지질(주로 포스파티딜 세린)(이것은 응고 프로테아제 복합체의 조립 및 활성화를 전파시킨다)을 통해 및 혈소판 수혈자와 응고 인자 사이의 직접적인 상호작용에 의해 트롬빈 생성을 수십배까지 촉진시킨다.
혈관계의 외인성(혈관 벽) 또는 내인성(혈인성) 성분에 의해 유발되는 응고에 대한 2개의 수렴 경로가 존재한다. "외인성" 경로는 내강 표면에는 부재하지만 혈관의 내피하층(subendothelial layer)에서 강하게 발현되고 조직 손상을 통해 접근가능하거나 유리되는 필수 응고 보조인자인 필수적 막 단백질 조직 인자(integral membrane protein tissue factor)(TF)와 혈장 인자 VII(FVII)의 복합체에 의해 개시된다. 또한, 순환하는 미세소포(microvesicle)에서 발현되는 TF도 활성화된 혈소판 표면에서의 트롬빈 생성을 유지함으로써 혈전 전파에 기여할 수 있다. "내인성" 또는 접촉 활성화 경로는 인자 XII(FXII, 하게만 인자)가 고분자량 키니노겐과 혈장 칼리크레인을 포함하는 반응에서 음으로 하전된 표면과 접촉하게 되는 경우에 개시된다. FXII는 내피하 기질, 예를 들면, 글리코사미노글리칸 및 콜라겐, 설파타이드, 뉴클레오타이드 및 기타의 가용성 다가 음이온 또는 비-생리학적 물질, 예를 들면, 유리 또는 중합체의 거대분자 구성성분에 의해 활성화될 수 있다. 가장 강력한 접촉 활성화제 중 하나는 카올린이고, 이 반응은 주요 임상 응혈 시험, 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간(activated partial thromboplastin time; aPTT)에 대한 기계론적 기초로서 작용하며, 이는 "내인성" 경로를 통한 응고 기능을 측정한다. 이어서, 혈소판에 의해 전파된 반응에서, 활성화된 FXII는 FXI를 FXIa로 활성화시키고, 후속적으로 FXIa는 IX 인자를 활성화시킨다. 후속적으로, FVIIIa(FVIIIa는 미량의 FXa 및/또는 트롬빈에 의해 사전에 활성화되었다)와 FIXa의 복합체(테나제 복합체(tenase complex))는 FX를 활성화시킨다.
시험관내에서 혈액 응혈을 유도하는 높은 효능에도 불구하고, FXII뿐만 아니라 고분자량 키니노겐 및 혈장 칼리크레인의 유전적 결함이 출혈 합병증과 관련되어 있지 않다는 사실에 의해, FXII-유발된 내인성 응고 경로의 (병리-) 생리학적 중요성은 의문이다. TF 및 FVII과 같은 외인성 경로 구성성분이 결여된 사람 및 마우스가 중증의 출혈을 앓는다는 관찰과 함께, 이것은 생체내 출혈의 중단을 위해서는 오로지 외인성 캐스케이드만이 요구될 수 있다는 최신 가설을 유도하였다(Mackman , N. 2004. Role of tissue factor in hemostasis , thrombosis , and vascular development . Arterioscler. Thromb . Vasc . Biol . 24, 101 5-1 022).
병리학적 상태에서는, 응고 캐스케이드가 부적절하게 활성화될 수 있으며, 이는 이어서 혈관 내부에 지혈 작용성 플러그의 형성을 초래한다. 이에 의해, 혈관은 폐색될 수 있고, 말초 기관으로의 혈액 공급이 제한된다. 이러한 과정은 혈전증으로서 공지되어 있고, 혈전이 색전을 일으키는 경우의 높은 사망률과 연관된 혈전색전증으로서 공지되어 있다. 혈액과 접촉하게 되는 보철 장치의 사용은 내인성 응고 캐스케이드의 활성화 때문에 엄하게 제한된다. 보철 표면의 적합한 코팅은 몇몇의 경우에 상기 문제를 회피할 수 있지만, 다른 경우에는 이의 기능을 손상시킬 수 있다. 이러한 보철 장치의 예로는 혈액투석기, 심폐 우회 회로, 심장 판막, 혈관 스텐트 및 유치 카테터(in-dwelling catheter)가 있다. 이러한 장치가 사용되는 경우에, 표면 상의 피브린 형성을 방지하기 위해 헤파린과 같은 항응고제를 투여한다. 그러나, 일부 환자들은 헤파린 불내성(intolerant)이고, 이는 혈소판 응집 및 생명을 위협하는 혈전증을 초래하는 헤파린-유도된 혈소판감소증(HIT)을 유발할 수 있다. 또한, 클리닉에서 사용되는 모든 항응고제의 내재적으로 불리한 점은 중증의 출혈 사례의 위험이 증가한다는 것이다. 따라서, 이러한 합병증과 관련되지 않고, 증가된 출혈 위험 없이, 병에 걸린 환자에서 또는 혈전증을 방지하는 보다 우수한 예방/치료요법 개념으로서 사용될 수 있는 신규 유형의 항응고제에 대한 강력한 요구가 존재한다.
50년 이상 동안, 응고 인자 XII 결핍증은 증가된 자발성 또는 손상-관련 출혈 합병증과 관련되지 않은 것으로 알려져 왔다(Ratnoff OD & Colopy JE 1955. A familial hemorrhagic trait associated with a deficiency of a clot - promoting fraction of plasma . J Clin Invest 34:602-613). 실제로, aPTT(응고의 내인성 경로를 다루는 임상 응혈 시험)로 측정된 병리학적 값에 의해 쉽게 검출되지만, FXII가 결핍된 사람은 주요 외과 시술 동안 이상 출혈을 앓지 않는다(Colman RW . Hemostasis and Thrombosis . Basic principles & clinical practice ( eds . Colman RW, Hirsch J, Mader VJ , Clowes AW , & George J) 103-122 ( Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia , 2001)). 대조적으로, FXII의 결핍증은 정맥 혈전증의 증가된 위험과 관련되어 왔다(Kuhli C et al . 2004. Factor XII deficiency : a thrombophilic risk factor for retinal vein occlusion . Am . J. Ophthalmol . 137:459-464; Halbmayer WM et al . 1993. Factor XII ( Hageman factor ) deficiency: a risk factor for development of thromboembolism . Incidence of FXll deficiency in patients after recurrent venous or arterial thromboembolism and myocardial infarction . Wien . Med . Wochenschr . 143:43-50). 이러한 개념을 지지하는 연구 및 사례 보고로는 폐 색전증으로 사망한 존 하게만(Mr. John Hageman)이 FXII 결핍증의 지침 증례(index case)로 언급된다. FXII 결핍증이, 증가된 전혈전성 위험(prothrombotic risk)과 관련되어 있다는 가설은 이의 본래 보고가 혈전증을 갖는 FXII 결핍증과 연결된 몇몇의 사례 보고의 최근의 재평가에 의해 유도된다(Girolami A et al . 2004. The occasional venous thromboses seen in patients with severe ( homozygous ) FXll deficiency are probably due to associated risk factors : A study of prevalence in 21 patients and review of the literature . J. Thromb . Thrombolysis 17:139-143). 대부분의 경우, 저자들은, FXII와 독립적으로 혈전증 사건에 책임이 있을 수 있는 FXII 인자 결핍증과 조합으로 수반되는 선천성 또는 후천성 전혈전성 위험 인자를 확인하였다. 잘 특성확인된 환자(Koster T et al . 1994. John Hageman's factor and deep -vein thrombosis : Leiden thrombophilia Study . Br . J. Haematol . 87:422-424) 및 FXII-결핍 가족들(Zeerleder S et al . 1999. Reevaluation of the incidence of thromboembolic complications in congenital factor XII deficiency - a study on 73 subjects from 14 Swiss families . Thromb . Haemost . 82:1240-1246)을 이용한 최대의 역학적(epidemiological) 연구는 FXII 결핍증과 임의의 전혈전성 또는 항혈전성 위험의 상호관계가 존재하지 않음을 나타냈다.
놀랍게도 그리고 당해 분야 숙련가의 일반적인 생각과는 대조적으로, 인자 XII-유도된 내인성 응고 경로는 생체내 동맥 혈전 형성과 관련되어 있지만 정상 조직-특이적 지혈에 필요하지 않음이 발견되었다(Renne T et al . 2005. Defective thrombus formation in mice lacking factor XII . J. Exp . Med . 202:271-281; Kleinschnitz C et al . 2006. Targeting coagulation factor XII provides protection from pathological thrombosis in cerebral ischemia without interfering with hemostasis . J. Exp . Med . 203, 513-518; WO2006066878). 예상치 못하게, 이들 결과는 병리학적 혈전 형성의 프로세스에서 중앙 위치에 인자 XII를 위치시킨다. 따라서, FXII 활성화 또는 FXII 활성을 간섭하고 차단할 수 있는 물질은, 병원성 동맥 혈전 형성 및 이의 임상학적 결과를 차단하는데 적합할 수 있다.
WO2006066878에서, FXII/FXIIa에 대한 항체의 사용 또는 FXII/FXIIa의 억제제의 사용이 제안된다. 잠재적인 억제제로서, 항트롬빈 III(AT III), 안지오텐신 전환 효소 억제제, C1 억제제, 아프로티닌, 알파-I 프로테아제 억제제, 안티파인 ([(S)-I-카복시-2-페닐에틸]-카르바모일-L-Arg-L-Val-아르기날), Z-Pro-Pro알데하이드-디메틸 아세테이트, DX88(Dyax Inc., 300 Techcnology Sauqre, Cambridge, MA 02139, USA; cited in Williams A and Baird LG.2003. DX-88 and HAE: a developmental perspective. Transfus Apheresis Sci. 29:255-258), 류펩틴, 프롤릴 올리고펩티다제의 억제제, 예를 들면, Fmoc-Ala-Pyr-CN, 옥수수-트립신 억제제, 소 췌장 트립신 억제제의 돌연변이체, 에코틴, 각시 가자미 항응고 단백질(yellowfin sole anticoagulant protein), 서양계 호박 동형억제제(Curcurbita maxima isoinhibitor)를 포함한 서양계 호박 트립신 억제제-V 및 하마다린(Hamadarin)[Isawa H et al . 2002. A mosquito salivary protein inhibits activation of the plasma contact system by binding to factor XII and high molecular weight kininogen . J. Biol . Chem . 277:27651-27658에 개시된 바와 같음)이 제안되었다.
치료제로서의 FXII/FXIIa의 이상적인 억제제는 - FXII/FXIIa에 대한 높은 억제 활성을 나타내면서 - 출혈 위험을 증가시키지 않고, 비-면역원성이며, 가능한 드물게 - 이상적으로는 1회만 투여되어야 할 것이다. Z-Pro-Pro-알데하이드-디메틸 아세테이드와 같은 소분자 억제제는 투여 후에 매우 짧은 반감기만을 가질 것이므로 다수의 주사를 요구하거나, 경구 이용가능한 서방형으로 개발되어야 하고, 이어서 장기간에 걸쳐 지속적으로 제공되어야 할 수 있다. C1 억제제와 같은 사람 혈장 단백질은, 처음에, 출혈 위험을 증가시키지 않으면서 FXII/FXIIa에 대해 상대적으로 높은 억제 활성을 갖고, 사람 단백질로서 비-면역원성이고, 또한, 상당히 긴 혈장 반감기를 갖는다는 모든 요건을 충족시킬 수 있다. 놀랍게도, 혈전증의 생체내 모델에서 사람 FXII/FXIIa 억제제의 우수한 후보물로서의 C1 억제제는 폐색을 예방하는데 성공적으로 사용되지 않을 수 있었음이 발견되었다. 다른 제안된 사람 혈장 유래의 FXII/FXIIa 억제제는 적어도 제2 요건을 충족시키지 않으므로 출혈 위험이 증가할 수 있다(Warren BL et al. 2001. Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin Ill in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 286:1869-1878).
WO2008098720A1에서는 FXII/FXIIa의 억제제로서 인페스틴 동족체에 근거한, Kazal-유형 세린 프로테아제 억제제 인페스틴 또는 이의 도메인 또는 변형된 Kazal-유형 세린 프로테아제 억제제가 제안된다. 이러한 서브세트로부터 선택된, 반감기 연장을 위해 사람 알부민에 융합된 재조합 인페스틴-4(rHA-인페스틴-4)는, FXII/FXIIa에 대한 높은 억제 활성을 입증하면서 개발되었다. 또한, 이러한 물질은 사람 알부민에의 융합 후 유용한 반감기를 입증하면서 (생리학적) 지혈을 손상시키지 않으면서 항혈전 효능을 입증하였다(Hagedorn et al. 2010. Factor XIIa Inhibitor Recombinant Human Albumin Infestin-4 Abolishes Occlusive Arterial Thrombus Formation Without Affecting Bleeding . Circulation . 121:1510-1517). 그러나, 개발 동안에 면역원성은 감소되었지만, 사람에서의 면역 반응의 위험은 여전히 존재한다. 또한, 훨씬 더 긴 반감기는 추가의 유리의 효과를 가질 것이다. 따라서, 혈전증 및 유사한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 개선된 의약에 대한 요구가 여전히 존재함은 명백하다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 요구를 만족시키는 것이다. 이러한 개선된 의약의 후보물은 억제 활성을 갖는 개선된 항-FXII/FXIIa 항체이다.
인자 XII에 대한 항체가 개시되었다. 문헌[Pixley et al (J Biol Chem (1987) 262, 10140-10145)]은 사람 XII 인자에 대한 모노클로날 항체 B7C9를 개시하였다. 이러한 항체는 표면-매개된 응혈제 활성을 차단하였지만, 인자 XIIa의 아미도분해 활성(amidolytic activity)은 차단하지 않았다. 문헌[Nuijens et al (J. Biol. Chem . (1989) 264, 12941-12949)]은 사람 XII 인자에 대한 모노클로날 항체를 개시하였고, 이는 인자 XII의 활성화를 방지하였지만, 응혈제 또는 활성화된 FXII(FXIIa)의 아미도분해 활성은 방지하지 않았다. WO8911865는 FXII의 경쇄에 대해 생산된 모노클로날 항체(B6F5, C6B7, D2E10)를 제공한다. 이들 항체는 응혈 활성은 억제하지만, FXIIa의 아미도분해 활성의 부분적 억제만을 나타낸다. WO9008835는 FXII보다 FXIIa-β에 선택적으로 결합하는 모노클로날 항체의 생산 및 혈액에서 FXIIa-β를 특이적으로 검출하는 면역검정의 개발을 기술한다. WO9008835의 실시예 7로부터, 항체가 FXIIa의 아미도분해 활성을 억제하지 않음은 명백하다. WO9117258은, 혈장에서 본래의 FXII에 결합하여 FXIIa의 아미도분해 활성뿐만 아니라 혈장에서의 접촉계의 활성화를 억제하는, 항-FXII 항체 OT-2를 이용한 패혈증의 치료를 기술한다.
본 발명의 목적은, FXII/FXIIa에 대한 높은 억제 활성을 나타내면서 - 출혈 위험을 증가시키지 않고, 비-면역원성이며, 긴 반감기를 갖는, 개선된 항체의 개발이었다. FXII는, 피브로넥틴 유형 및 EGF-유사 도메인을 포함한 다중도메인 구조를 가지므로(Stavrou and Schmaier (2010) Thromb . Res ., 125:210-215에 의해 검토됨), FXII는 이의 FXIIa, 즉, 활성화 후의 효소로서의 역할 이외에 추가의 중요한 생리학적 기능을 가져야만 한다고 생각되었다. 신규한 연구는, FXII가 혈관신생을 초래하는 세포 증식 및 성장에 기여함을 입증하였다(Schmaier and LaRusch (2010) Thromb. Haemost ., 104:915-918에 의해 검토됨). 따라서, FXII의 이들 기능(및 현재까지 알려지지 않은 것일 수 있는 기타 기능)을 방해하지 않기 위해서, FXII/FXIIa에 대한 치료학적 항체는, FXII에 비교하여, FXIIa에 대해, 예를 들면, FXIIa-β에 대해 명백하게 높은 친화성을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 요약
따라서, 본 발명의 한 양상은, 사람 XII 인자에 대한 결합 친화성보다 사람 XIIa-베타 인자에 대해 2배 이상 높은 결합 친화성을 갖고, 사람 XIIa 인자의 아미도분해 활성을 억제할 수 있는, 항-XII 인자/FXIIa 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 본 발명의 다른 양상은, 사람 XIIa-알파 인자를 억제하는, 항-XII/XIIa 인자 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 본 발명의 다른 양상은, FXIIa-알파 대 항체의 몰비 1:0.2로 사용되는 경우에, XIIa-알파 인자를 50% 이상 억제하는, 항-XII/XIIa 인자 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
바람직하게, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기 특성들 중 하나 이상을 갖는다:
- 이는 뮤린 FXII/FXIIa에 결합한다;
- (a) 서열번호 2의 398 위치에서의 아스파라긴 잔기가 리신으로 치환되거나; (b) 서열번호 2의 438 위치에서의 이소류신 잔기가 알라닌으로 치환되는, 서열번호 2를 포함하는 폴리펩타이드에 대한 항체 또는 이의 관련된 단편의 결합 수준이, 상기 치환을 포함하지 않는 서열번호 2를 포함하는 상응하는 폴리펩타이드에 대한 단백질 또는 이의 관련된 단편의 결합 수준보다 낮다;
- 이는 서열번호 4의 서열과 85%를 초과하여 동일한 중쇄 가변(vH) 영역을 포함한다;
- 이는 서열번호 5의 서열과 85%를 초과하여 동일한 경쇄 가변(vL) 영역을 포함한다;
- 이는 서열번호 6의 서열과 80% 이상 동일한 중쇄 CDR1, 및/또는 서열번호 7과 60% 이상 동일한 중쇄 CDR2, 및/또는 서열번호 9의 서열과 80% 이상 동일한 중쇄 CDR3을 포함한다;
- 이는 서열번호 11과 50% 이상 동일한 경쇄 CDR1, 및/또는 서열번호 12의 경쇄 CDR2, 및/또는 서열 A-X1-W-X2-X3-X4-X5-R-X6-X7[여기서, X1은 A 또는 S일 수 있고, X5는 L 또는 V일 수 있고, 다른 Xns는 임의의 아미노산일 수 있다](서열번호 14)을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
- 이는 10-8M보다 더 우수한 KD를 갖는 사람 XIIa-베타 인자에 결합한다.
- 이는 사람 XIIa-베타 인자에 결합하기 위해 인페스틴, 특히, 인페스틴-4와 경쟁한다.
- 이는 사람 IgG 또는 이의 변이체, 바람직하게는 사람 IgG4 또는 이의 변이체이다.
본 발명의 다른 양상은, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산이다.
본 발명의 또 다른 양상은, 적합한 프로모터 서열에 작동적으로 연결된, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산을 포함하는, 벡터이다.
본 발명의 추가의 양상은, 본 발명의 벡터를 포함하는, 세포주 또는 효모 세포이다.
본 발명의 다른 양상은, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생산하는 방법으로서, 적절한 조건 하에 본 발명의 세포주 또는 효모 세포를 배양하여 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현시키는 단계, 및 배양 상청액으로부터 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정제하는 단계를 포함하는, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생산하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양상은 의학적으로 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
본 발명의 추가의 양상은 정맥, 혈전의 형성 및/또는 안정화 및 이에 의한 3차원 내강내 혈전 성장을 예방함으로써 또는 내강내 혈전을 예방하고/하거나 치료함으로써 동맥 또는 모세혈관 혈전 형성, 심장에서의 혈전 형성, 사람 또는 동물 대상자의 혈액을 인공 표면(artificial surface)과 접촉시키는 동안 및/또는 접촉시킨 후의 혈전 형성, 혈전색전증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애를 예방하고/하거나 치료하는데 사용하거나; 간질성 폐 질환, 염증, 신경학적 염증성 질환, 보체 활성화, 혈전용해, 혈관신생 및 FXII/FXIIa-유도된 키닌 형성 또는 FXII/FXIIa-매개된 보체 활성화와 관련된 질환을 예방하고/하거나 치료하는데 사용하기 위한, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 본 발명의 또 다른 양상은 정맥, 동맥 또는 모세혈관 혈전 형성, 심장에서의 혈전 형성, 사람 또는 동물 대상자의 혈액을 인공 표면과 접촉시키는 동안 및/또는 접촉시킨 후의 혈전 형성, 색전증; 간질성 폐 질환, 염증, 신경학적 염증성 질환, 보체 활성화, 혈전용해, 혈관신생 및 FXII/FXIIa-유도된 키닌 형성 또는 FXII/FXIIa-매개된 보체 활성화와 관련된 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애와 관련된 사람 또는 동물 대상자에서 내강내 혈전을 치료하는데 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
바람직하게, 상기 정맥 또는 동맥 혈전 형성은 뇌졸중, 심근 경색, 심부정맥 혈전증, 문맥 정맥 혈전증, 색전증, 신정맥 혈전증, 경정맥 혈전증, 대뇌 정맥동 혈전증, 버드 키아리(Budd-Chiari) 증후군 또는 패젯-슈뢰터(Paget-Schroetter) 질환이다.
바람직하게, 상기 FXII/FXIIa-유도된 키닌 형성과 관련된 질환은, 유전성 혈관부종, 폐의 세균성 감염, 트리파노소마(trypanosoma) 감염, 저혈압 쇼크, 췌장염, 샤가스 질환, 관절 통풍, 관절염, 파종성 혈관내 응고(DIC) 및 패혈증 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게, 간질성 폐 질환은 섬유증식성 및/또는 특발성 폐 섬유증이다.
바람직하게, 혈전 형성은, 사람 또는 동물 대상자에 대해 수행된 의료 시술 동안 및/또는 상기 의료 시술 후에 사람 또는 동물 대상자의 혈액을 인공 표면과 접촉시키는 동안 및/또는 접촉시킨 후에 발생하고, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 의료 시술 전에 및/또는 상기 의료 시술 동안에 및/또는 상기 의료 시술 후에 투여되고, 추가로,
(i) 상기 인공 표면이 대상자의 혈액량의 80% 이상에 노출되고, 상기 인공 표면이 0.2㎡ 이상이거나,
(ii) 상기 인공 표면이 대상자의 신체 외부로 혈액을 수집하기 위한 컨테이너이거나,
(iii) 상기 인공 표면이 스텐트, 판막, 내강내 카테터, 또는 혈액의 내부 보조된 펌핑을 위한 시스템이다.
또한, 본 발명의 추가의 양상은, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 코팅된 의료 장비로서, 상기 장비가 심폐 우회 기기, 혈액의 산소화를 위한 체외막 산소화 시스템, 혈액의 보조된 펌핑을 위한 장비, 혈액 투석 장비, 혈액의 체외 여과를 위한 장비, 혈액의 수집에 사용하기 위한 저장소, 내강내 카테터, 스텐트, 인공 심장 판막, 및/또는 튜빙, 캐뉼라, 원심 펌프, 밸브, 포트 및/또는 디버터(diverter)를 포함한 상기 장치들 중 어느 하나를 위한 부속품인, 의료 장비이다.
본 발명의 다른 양상은, 의료 시술을 받는 환자에게 투여하는데 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 의료 시술이
(a) 심장,
(b) 대동맥, 대동맥궁, 경동맥, 관상 동맥, 완두 동맥, 척골기저동맥 순환, 두개내 동맥, 신 동맥, 간 동맥, 장간막 동맥, 및/또는 두개 내지 심장에 이르는 동맥계의 혈관으로부터 선택되는 하나 이상의 혈관,
(c) 환자가 공지의 중격 결손을 갖는 경우의 정맥 혈관
중 하나 이상과의 접촉을 포함하고;
여기서, 상기 의료 시술이, 하나 이상의 표적 기관에서 허혈을 초래할 수 있는, 체내의 상기 혈관들 중 하나 이상에서의 하나 이상의 색전의 방출 및 상기 의료 시술 전에, 동안에, 및/또는 후에 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여를 포함하는, 의료 시술을 받는 환자에게 투여하는데 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
본 발명의 다른 양상은, 진행성 망막병증, 시력을 위협하는 망막병증의 합병증, 황반 부종, 비-증식성 망막병증, 증식성 망막병증, 망막 부종, 당뇨병성 망막병증, 고혈압성 망막병증, 및 망막 외상을 포함하는, 증가된 망막 혈관 투과성과 관련된 병태, 특히 증가된 망막 혈관 투과의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
본 발명의 다른 양상은, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물이다.
도 1: FXIIa 아미도분해 억제제 인페스틴 4를 이용한 항-FXIIa 파지 경쟁 ELISA. 경쟁인자(rHA-Inf-4)의 농도는 X-축 상에 나타낸다. 검정에서 사용된 파지-발현된 Fab 항체 또는 인페스틴4(pTacInf4)의 고정된 농도는 파지 적정 ELISA를 이용하여 측정하였다.
도 2: 완전 사람 IgG4로서의 모노클로날 항체 3F7에 의한 사람 FXIIa의 아미도분해 활성의 농도-의존적 억제. 검정을 위해, 항-사람 GCSF 수용체 모노클로날 항체 C1.2(완전 사람 IgG4)를 음성 대조군으로서 그리고 rHA-인페스틴을 양성 대조군으로서 사용하였다.
도 3: 친화성 성숙을 위해 사용된 3F7 중쇄 정지 주형(template). CDR 영역은 회색으로 음영처리되어 있고, 무작위배정된 각각의 라이브러리에서의 아미노산 위치는 "x"로 지정된다.
도 4: 친화성 성숙을 위해 사용된 3F7 경쇄 정지 주형. CDR 영역은 회색으로 음영처리되어 있고, 무작위배정된 각각의 라이브러리에서의 아미노산 위치는 "x"로 지정된다.
도 5: 모노클로날 항체 3F7 및 OT-2에 의한 사람 FXIIa의 아미도분해 활성의 농도-의존적 억제.
도 6a: 마우스, 래트 및 사람의 FXII의 촉매성 도메인의 정렬, 및 촉매 삼중항(*)을 형성하는 잔기 및 항체 3F7의 잠재적 에피토프를 동적하기 위해 도입된 돌연변이(!)의 동정. 도 6b: 각종 돌연변이체에 대한 3F7의 결합을 나타내는 웨스턴 블롯.
도 7: MAb 3F7을 이용한 치료 후 FeCl3-유도된 혈전증에서의 폐색률(n = 5 내지 25/그룹).
도 8: aPTT에 대한 MAb 3F7의 효과(n = 5 내지 25/그룹; 평균±SD).
도 9: PT에 대한 MAb 3F7의 효과(n = 5 내지 25/그룹; 평균±SD).
도 10: FXIIa-활성에 대한 MAb 3F7의 효과(n = 5 내지 25/그룹; 평균±SD).
도 11: 지혈에 이르는 시간에 대한 MAb 3F7의 효과. 데이터는 평균값(+SD)으로 나타낸다. 통계: p>0.05 (크러스컬-왈리스(Kruskal-Wallis) 시험). N = 10/그룹.
도 12: 총 실혈에 대한 MAb 3F7의 효과. 데이터는 평균값(+SD)으로 나타낸다. 통계: p>0.05 (크러스컬-왈리스 시험). N = 10/그룹.
도 13: 지혈에 이르는 시간에 대한 MAb 3F7의 효과. 수평선은 중앙값을 나타낸다. 통계: p>0.05 (크러스컬-왈리스 시험). N = 10/그룹.
도 14: 총 실혈에 대한 MAb 3F7의 효과. 수평선은 중앙값을 나타낸다. 통계: p>0.05 (크러스컬-왈리스 시험). N = 10/그룹.
도 15: OT-2, MAb 3F7 및 친화성-성숙된 버젼의 MAb 3F7의 aPTT의 비교.
도 16: 상이한 항체에 따른 사람 XIIa-알파 인자의 억제의 비교.
서열의 목록
서열번호 1: 사람 FXII 서열
서열번호 2: 마우스 FXII 서열
서열번호 3: 래트 FXII 서열
서열번호 4: 3F7 vH 서열
서열번호 5: 3F7 vL 서열
서열번호 6: 3F7 중쇄 CDR1 (HCDR1)
서열번호 7: 3F7 중쇄 CDR2 (HCDR2)
서열번호 8: 변이를 갖는 3F7 중쇄 CDR2
서열번호 9: 3F7 중쇄 CDR3 (HCDR3)
서열번호 10: 변이를 갖는 3F7 중쇄 CDR3
서열번호 11: 3F7 경쇄 CDR1 (LCDR1)
서열번호 12: 3F7 경쇄 CDR2 (LCDR2)
서열번호 13: 3F7 경쇄 CDR3 (LCDR3)
서열번호 14: 변이를 갖는 3F7 경쇄 CDR3
서열번호 15: 3F7 중쇄 정지 주형 H1
서열번호 16: 올리고뉴클레오타이드 돌연변이유발 삼량체 혼합물 3F7 H1
서열번호 17: 3F7 중쇄 정지 주형 H2
서열번호 18: 올리고뉴클레오타이드 돌연변이유발 삼량체 혼합물 3F7 H2
서열번호 19: 3F7 중쇄 정지 주형 H3.1
서열번호 20: 올리고뉴클레오타이드 돌연변이유발 삼량체 혼합물 3F7 H3.1
서열번호 21: 3F7 중쇄 정지 주형 H3.2
서열번호 22: 올리고뉴클레오타이드 돌연변이유발 삼량체 혼합물 3F7 H3.2
서열번호 23: 3F7 경쇄 정지 주형 L1
서열번호 24: 올리고뉴클레오타이드 돌연변이유발 삼량체 혼합물 3F7 L1
서열번호 25: 3F7 경쇄 정지 주형 L3.1
서열번호 26: 올리고뉴클레오타이드 돌연변이유발 삼량체 혼합물 3F7 L3.1
서열번호 27: 3F7 경쇄 정지 주형 L3.2
서열번호 28: 올리고뉴클레오타이드 돌연변이유발 삼량체 혼합물 3F7 L3.2
서열번호 29: VR119 중쇄 CDR2
서열번호 30: VR112 중쇄 CDR2
서열번호 31: VR115 중쇄 CDR2
서열번호 32: VR110 중쇄 CDR2
서열번호 33: VR107 중쇄 CDR2
서열번호 34: VR108 중쇄 CDR2
서열번호 35: VR103 중쇄 CDR2
서열번호 36: VR101 중쇄 CDR2
서열번호 37: VR109 중쇄 CDR2
서열번호 38: VR99 중쇄 CDR2
서열번호 39: VR149 중쇄 CDR3
서열번호 40: VR167 중쇄 CDR3
서열번호 41: VR148 중쇄 CDR3
서열번호 42: VR159 중쇄 CDR3
서열번호 43: VR160 중쇄 CDR3
서열번호 44: VR24 경쇄 CDR1
서열번호 45: VR06 경쇄 CDR1
서열번호 46: VR16 경쇄 CDR1
서열번호 47: VR05 경쇄 CDR1
서열번호 48: VR12 경쇄 CDR1
서열번호 49: VR10 경쇄 CDR1
서열번호 50: VR14 경쇄 CDR1
서열번호 51: VR17 경쇄 CDR1
서열번호 52: VR31 경쇄 CDR3
서열번호 53: VR29 경쇄 CDR3
서열번호 54: VR27 경쇄 CDR3
서열번호 55: VR39 경쇄 CDR3
서열번호 56: VR46 경쇄 CDR3
서열번호 57: VR41 경쇄 CDR3
서열번호 58: VR38 경쇄 CDR3
서열번호 59: VR58 경쇄 CDR3
서열번호 60: VR62 경쇄 CDR3
서열번호 61: VR53 경쇄 CDR3
서열번호 62: VR52 경쇄 CDR3
서열번호 63: VR63 경쇄 CDR3
서열번호 64: 서열분석 프라이머 CH1 Rev
서열번호 65: 서열분석 프라이머 pLacPCRfw
서열번호 66: 서열분석 프라이머 wt GIII stump rev
서열번호 67: 서열분석 프라이머 KpaCLfwd
서열번호 68: 서열분석 프라이머 LdaCLfwd
서열번호 69: 서열분석 프라이머 PUCrev
서열번호 70: 서열분석 프라이머 3254
서열번호 71: 서열분석 프라이머 Seq CL 람다
서열번호 72: 서열분석 프라이머 Seq CH1
서열번호 73: VR115의 vH 서열
서열번호 74: VR112의 vH 서열
서열번호 75: VR24의 vL 서열
서열번호 76: VR110의 vH 서열
서열번호 77: VR119의 vH 서열
도 2: 완전 사람 IgG4로서의 모노클로날 항체 3F7에 의한 사람 FXIIa의 아미도분해 활성의 농도-의존적 억제. 검정을 위해, 항-사람 GCSF 수용체 모노클로날 항체 C1.2(완전 사람 IgG4)를 음성 대조군으로서 그리고 rHA-인페스틴을 양성 대조군으로서 사용하였다.
도 3: 친화성 성숙을 위해 사용된 3F7 중쇄 정지 주형(template). CDR 영역은 회색으로 음영처리되어 있고, 무작위배정된 각각의 라이브러리에서의 아미노산 위치는 "x"로 지정된다.
도 4: 친화성 성숙을 위해 사용된 3F7 경쇄 정지 주형. CDR 영역은 회색으로 음영처리되어 있고, 무작위배정된 각각의 라이브러리에서의 아미노산 위치는 "x"로 지정된다.
도 5: 모노클로날 항체 3F7 및 OT-2에 의한 사람 FXIIa의 아미도분해 활성의 농도-의존적 억제.
도 6a: 마우스, 래트 및 사람의 FXII의 촉매성 도메인의 정렬, 및 촉매 삼중항(*)을 형성하는 잔기 및 항체 3F7의 잠재적 에피토프를 동적하기 위해 도입된 돌연변이(!)의 동정. 도 6b: 각종 돌연변이체에 대한 3F7의 결합을 나타내는 웨스턴 블롯.
도 7: MAb 3F7을 이용한 치료 후 FeCl3-유도된 혈전증에서의 폐색률(n = 5 내지 25/그룹).
도 8: aPTT에 대한 MAb 3F7의 효과(n = 5 내지 25/그룹; 평균±SD).
도 9: PT에 대한 MAb 3F7의 효과(n = 5 내지 25/그룹; 평균±SD).
도 10: FXIIa-활성에 대한 MAb 3F7의 효과(n = 5 내지 25/그룹; 평균±SD).
도 11: 지혈에 이르는 시간에 대한 MAb 3F7의 효과. 데이터는 평균값(+SD)으로 나타낸다. 통계: p>0.05 (크러스컬-왈리스(Kruskal-Wallis) 시험). N = 10/그룹.
도 12: 총 실혈에 대한 MAb 3F7의 효과. 데이터는 평균값(+SD)으로 나타낸다. 통계: p>0.05 (크러스컬-왈리스 시험). N = 10/그룹.
도 13: 지혈에 이르는 시간에 대한 MAb 3F7의 효과. 수평선은 중앙값을 나타낸다. 통계: p>0.05 (크러스컬-왈리스 시험). N = 10/그룹.
도 14: 총 실혈에 대한 MAb 3F7의 효과. 수평선은 중앙값을 나타낸다. 통계: p>0.05 (크러스컬-왈리스 시험). N = 10/그룹.
도 15: OT-2, MAb 3F7 및 친화성-성숙된 버젼의 MAb 3F7의 aPTT의 비교.
도 16: 상이한 항체에 따른 사람 XIIa-알파 인자의 억제의 비교.
서열의 목록
서열번호 1: 사람 FXII 서열
서열번호 2: 마우스 FXII 서열
서열번호 3: 래트 FXII 서열
서열번호 4: 3F7 vH 서열
서열번호 5: 3F7 vL 서열
서열번호 6: 3F7 중쇄 CDR1 (HCDR1)
서열번호 7: 3F7 중쇄 CDR2 (HCDR2)
서열번호 8: 변이를 갖는 3F7 중쇄 CDR2
서열번호 9: 3F7 중쇄 CDR3 (HCDR3)
서열번호 10: 변이를 갖는 3F7 중쇄 CDR3
서열번호 11: 3F7 경쇄 CDR1 (LCDR1)
서열번호 12: 3F7 경쇄 CDR2 (LCDR2)
서열번호 13: 3F7 경쇄 CDR3 (LCDR3)
서열번호 14: 변이를 갖는 3F7 경쇄 CDR3
서열번호 15: 3F7 중쇄 정지 주형 H1
서열번호 16: 올리고뉴클레오타이드 돌연변이유발 삼량체 혼합물 3F7 H1
서열번호 17: 3F7 중쇄 정지 주형 H2
서열번호 18: 올리고뉴클레오타이드 돌연변이유발 삼량체 혼합물 3F7 H2
서열번호 19: 3F7 중쇄 정지 주형 H3.1
서열번호 20: 올리고뉴클레오타이드 돌연변이유발 삼량체 혼합물 3F7 H3.1
서열번호 21: 3F7 중쇄 정지 주형 H3.2
서열번호 22: 올리고뉴클레오타이드 돌연변이유발 삼량체 혼합물 3F7 H3.2
서열번호 23: 3F7 경쇄 정지 주형 L1
서열번호 24: 올리고뉴클레오타이드 돌연변이유발 삼량체 혼합물 3F7 L1
서열번호 25: 3F7 경쇄 정지 주형 L3.1
서열번호 26: 올리고뉴클레오타이드 돌연변이유발 삼량체 혼합물 3F7 L3.1
서열번호 27: 3F7 경쇄 정지 주형 L3.2
서열번호 28: 올리고뉴클레오타이드 돌연변이유발 삼량체 혼합물 3F7 L3.2
서열번호 29: VR119 중쇄 CDR2
서열번호 30: VR112 중쇄 CDR2
서열번호 31: VR115 중쇄 CDR2
서열번호 32: VR110 중쇄 CDR2
서열번호 33: VR107 중쇄 CDR2
서열번호 34: VR108 중쇄 CDR2
서열번호 35: VR103 중쇄 CDR2
서열번호 36: VR101 중쇄 CDR2
서열번호 37: VR109 중쇄 CDR2
서열번호 38: VR99 중쇄 CDR2
서열번호 39: VR149 중쇄 CDR3
서열번호 40: VR167 중쇄 CDR3
서열번호 41: VR148 중쇄 CDR3
서열번호 42: VR159 중쇄 CDR3
서열번호 43: VR160 중쇄 CDR3
서열번호 44: VR24 경쇄 CDR1
서열번호 45: VR06 경쇄 CDR1
서열번호 46: VR16 경쇄 CDR1
서열번호 47: VR05 경쇄 CDR1
서열번호 48: VR12 경쇄 CDR1
서열번호 49: VR10 경쇄 CDR1
서열번호 50: VR14 경쇄 CDR1
서열번호 51: VR17 경쇄 CDR1
서열번호 52: VR31 경쇄 CDR3
서열번호 53: VR29 경쇄 CDR3
서열번호 54: VR27 경쇄 CDR3
서열번호 55: VR39 경쇄 CDR3
서열번호 56: VR46 경쇄 CDR3
서열번호 57: VR41 경쇄 CDR3
서열번호 58: VR38 경쇄 CDR3
서열번호 59: VR58 경쇄 CDR3
서열번호 60: VR62 경쇄 CDR3
서열번호 61: VR53 경쇄 CDR3
서열번호 62: VR52 경쇄 CDR3
서열번호 63: VR63 경쇄 CDR3
서열번호 64: 서열분석 프라이머 CH1 Rev
서열번호 65: 서열분석 프라이머 pLacPCRfw
서열번호 66: 서열분석 프라이머 wt GIII stump rev
서열번호 67: 서열분석 프라이머 KpaCLfwd
서열번호 68: 서열분석 프라이머 LdaCLfwd
서열번호 69: 서열분석 프라이머 PUCrev
서열번호 70: 서열분석 프라이머 3254
서열번호 71: 서열분석 프라이머 Seq CL 람다
서열번호 72: 서열분석 프라이머 Seq CH1
서열번호 73: VR115의 vH 서열
서열번호 74: VR112의 vH 서열
서열번호 75: VR24의 vL 서열
서열번호 76: VR110의 vH 서열
서열번호 77: VR119의 vH 서열
본 발명의 목적은, FXII/FXIIa에 대한 높은 억제 활성을 나타내면서 - 출혈 위험을 증가시키지 않고, 비-면역원성이며, 긴 반감기를 갖는, 개선된 항체의 개발이었다.
따라서, 본 발명의 한 양상은, 사람 XII 인자에 대한 결합 친화성보다 2배 이상 높은 사람 XIIa 인자, 바람직하게는 사람 XIIa-베타 인자에 대한 결합 친화성을 갖고, 사람 XIIa 인자의 아미도분해 활성을 완전히 억제할 수 있는, 항-XII 인자/FXIIa 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
본 발명의 다른 양상은, 사람 XII 인자에 대한 결합 친화성보다 2배 이상 높은 사람 XIIa 인자, 바람직하게는 사람 XIIa-베타 인자에 대한 결합 친화성을 갖고, 사람 XIIa 인자의 아미도분해 활성을 완전히 억제할 수 있고, FXII/FXIIa에 결합하기 위해 IgG4로서 발현되는 서열번호 4 및 75의 서열을 포함하는 항체와 경쟁하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
바람직하게, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 사람 인자 XII에 대한 결합 친화성보다 3배 이상, 보다 바람직하게는 4배 이상, 더욱 바람직하게는 5배 이상, 6배 이상, 8배 이상, 10배 이상, 12배 이상, 14배 이상, 16배 이상, 가장 바람직하게는 18배 이상 높은 사람 XIIa 인자, 바람직하게는 사람 XIIa-베타 인자에 대한 결합 친화성을 갖는다.
바람직하게, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 FXIIa의 아미도분해 활성을 100nM 미만, 보다 바람직하게는 50nM 미만, 더욱 바람직하게는 40nM 미만, 또는 심지어 30nM 미만의 농도로 완전히 억제한다. 바람직하게, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 1pM 내지 100nM의 농도로, 보다 바람직하게는 5pM 내지 50nM의 농도로 완전히 억제한다. 바람직하게, FXIIa의 아미도분해 활성에 대한 검정은 실시예 1(5)에 기재된 바와 같이 수행한다.
본 발명의 다른 양상은, FXIIa-알파 대 항체의 몰비 1:0.2로 사용되는 경우에, XIIa-알파 인자, 바람직하게는 사람 XIIa-알파 인자를 40% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 60% 이상 억제하는, 항-XII 인자/FXIIa 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 대안으로, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, FXIIa-알파 대 항체의 몰비 1:0.5에서, XIIa-알파 인자, 바람직하게는 사람 XIIa-알파 인자를 80% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상 억제하고; 가장 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 1:0.5의 몰비에서 FXIIa-알파의 완전한 억제를 달성한다. 바람직하게, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 개시된 항체 3F7에 적어도 비슷한 사람 FXIIa에 대한 친화성을 갖는다.
바람직하게, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 뮤린 FXII/FXIIa에 결합하고; 보다 바람직하게, (a) 서열번호 2의 398 위치에서의 아스파라긴 잔기가 리신으로 치환되거나; (b) 서열번호 2의 438 위치에서의 이소류신 잔기가 알라닌으로 치환되는, 서열번호 2를 포함하는 폴리펩타이드에 대한 항체 또는 이의 관련된 단편의 결합 수준이, 상기 치환을 포함하지 않는 서열번호 2를 포함하는 상응하는 폴리펩타이드 또는 이의 관련된 단편에 대한 단백질의 결합 수준보다 낮다. 서열번호 2의 폴리펩타이드의 관련된 단편은 촉매 중심을 포함하고; 예로는 경쇄, FXIIa-베타, FXIIa-알파, 또는 완전 FXII가 있다.
바람직하게, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 서열번호 4의 서열과 85%를 초과하여 동일한 중쇄 가변(vH) 영역을 포함하고, 보다 바람직하게는 서열번호 4의 서열과 88%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 더욱 바람직하게는 98%, 또는 심지어 99%를 초과하여 동일한 중쇄 가변(vH) 영역을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시형태는, 서열번호 4, 73, 74, 76 또는 77의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
바람직하게, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 서열번호 5의 서열과 85%를 초과하여 동일한 경쇄 가변(vL) 영역을 포함하고, 보다 바람직하게는 서열번호 5의 서열과 88%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 더욱 바람직하게는 98%, 또는 심지어 99%를 초과하여 동일한 경쇄 가변(vL) 영역을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시형태는, 서열번호 5 또는 75의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
본 발명의 바람직한 실시형태는, 상기 기재된 바와 같은 vL 영역과 조합된 상기 기재된 바와 같은 vH 영역을 갖는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 하기 vH/vL 조합을 갖는 항체가 가장 바람직하다:
(a) 서열번호 5 또는 서열번호 75의 vL 영역과 조합된 서열번호 4의 vH 영역;
(b) 서열번호 5의 vL 영역과 조합된 서열번호 4, 73, 74, 76, 또는 77 중 어느 하나의 vH 영역.
바람직하게, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 6의 서열과 80% 이상 동일한 중쇄 CDR1, 바람직하게는 서열번호 6의 중쇄 CDR1, 및/또는 서열번호 7의 서열과 60% 이상 동일한 중쇄 CDR2, 및/또는 서열번호 9의 서열과 80% 이상 동일한 중쇄 CDR3을 포함한다. 보다 바람직하게, 중쇄 CDR2는 서열 GIX1X2X3X4X5X6TVYADSVKG(서열번호 8 참조)을 갖고, 여기서, X1은 R, N 또는 D이고, X2는 P, V, I 또는 M이고, X3은 S, P 또는 A이고, X4는 G, L, V 또는 T이고, X5는 임의의 아미노산일 수 있고, 바람직하게는 X5는 G, Y, Q, K, R, N 또는 M이고, X6은 T, G, 또는 S이고/이거나, 중쇄 CDR3은 서열 ALPRSGYLX1X2X3X4YYYYALDV(서열번호 10 참조)을 갖고, 여기서, X1은 I, M 또는 V이고, X2는 S 또는 K이고, X3은 P, K, T 또는 H이고, X4는 H, N, G 또는 Q이다.
바람직하게, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 11과 50% 이상 동일한 경쇄 CDR1, 및/또는 서열번호 12의 경쇄 CDR2, 및/또는 서열 AX1WX2X3X4X5RX6X7(서열번호 14로 나타냄)[여기서, X1은 A 또는 S이고, X5는 L 또는 V이고, X6은 G, L 또는 K이고, X2, X3, X4 및 X7은 임의의 아미노산일 수 있고, 바람직하게는 X2는 D, Y, E, T, W, E 또는 S이고, X3은 A, N, I, L, V, P, Q, 또는 E이고, X4는 S, D, P, E, Q, 또는 R이고, X7은 V, A, D, T, M, 또는 G이다]을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시형태는, 상기 기재된 바와 같은 경쇄 CDR과 조합된 상기 기재된 바와 같은 중쇄 CDR을 갖는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
보다 바람직하게, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 1에 나타낸 중쇄 CDR(HCDR) 및 경쇄 CDR(LCDR)의 조합을 포함하고, 여기서, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아래의 세로줄의 수는 각각의 서열번호이다:
바람직하게, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 사람 XIIa-베타 인자에 10-7M보다 더 우수한, 보다 바람직하게는 3 x 10-8M보다 더 우수한, 보다 바람직하게는 10-8M보다 더 우수한, 더욱 바람직하게는 3 x 10-9M보다 더 우수한, 가장 바람직하게는 10-9M 또는 심지어 5 x 10-10M의 KD로 결합한다.
바람직하게, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 사람 XIIa-베타 인자에 결합하기 위해 인페스틴, 바람직하게는 인페스틴-4와 경쟁한다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편은, IgG, IgM, IgE, IgD, 또는 IgA를 포함하는, 임의의 아이소타입 및 이들의 임의의 서브타입일 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 사람 IgG 또는 이의 변이체, 바람직하게는 사람 IgG4 또는 이의 변이체이다. 항체의 유형을 변환하는 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. vH 또는 vL 영역을 암호화하는 핵산 분자는 단리되고, 면역글로불린 분자의 상이한 부류의 불변 영역과 각각 상이한 cH 또는 cL을 암호화하는 핵산 서열에 작동적으로 연결된다.
본 출원은, 항체의 불변 영역을 포함하는, 본원에 기술된 단백질 및/또는 항체를 포함한다. 이는, Fc에 융합된 항체의 항원 결합 단편을 포함한다.
본 출원의 단백질을 생산하는데 유용한 불변 영역의 서열은 다수의 상이한 공급원으로부터 얻어질 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, 단백질의 불변 영역 또는 이의 부분은 사람 항체로부터 유도된다. 불변 영역 또는 이의 부분은, IgM, IgG, IgD, IgA 및 IgE를 포함하는, 임의의 항체 부류, 및 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하는, 임의의 항체 아이소타입으로부터 유도될 수 있다. 한 실시형태에서, 불변 영역은 사람 아이소타입 IgG4 또는 안정화된 IgG4 불변 영역이다.
한 실시형태에서, 불변 영역의 Fc 영역은, 예를 들면, 본래의 또는 야생형 사람 IgG1 또는 IgG3 Fc 영역에 비하여 감소된 이펙터 기능 유도 능력을 갖는다. 한 실시형태에서, 이펙터 기능은 항체-의존적 세포-매개된 세포독성(ADCC) 및/또는 항체-의존적 세포-매개된 식세포작용(ADCP) 및/또는 보체-의존적 세포독성(CDC)이다. Fc 영역 함유 단백질의 이펙터 기능의 수준을 평가하는 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있다.
한 실시형태에서, Fc 영역은 IgG4 Fc 영역(즉, IgG4 불변 영역 유래), 예를 들면, 사람 IgG4 Fc 영역이다. 적합한 IgG4 Fc 영역의 서열은 당해 분야 숙련가에게 명백할 것이고/이거나, 공공으로 입수할 수 있는(예를 들면, National Center for Biotechnology Information으로부터 입수할 수 있는) 데이터베이스로 입수할 수 있다.
한 실시형태에서, 불변 영역은, 안정화된 IgG4 불변 영역이다. 용어 "안정화된 IgG4 불변 영역"은, Fab 암(arm) 교환 또는 Fab 암 교환을 경험하는 경향 또는 반-항체(half-antibody)의 형성 또는 반 항체를 형성하는 경향을 감소시키도록 변형된, IgG4 불변 영역을 의미하는 것으로 이해될 것이다. "Fab 암 교환"은, 사람 IgG4 중쇄 및 부착된 경쇄(반-분자)가 다른 IgG4 분자 유래의 중-경쇄 쌍에 대해 스와핑되는, 사람 IgG4에 대한 단백질 변형의 유형을 말한다. 따라서, IgG4 분자는 2개의 별개의 항원(이특이적 분자를 초래함)을 인식하는 2개의 별개의 Fab 아암을 획득할 수 있다. Fab 암 교환은 생체내에서 자연적으로 발생하고, 정제된 혈액 세포 또는 감소된 글루타티온과 같은 감소제에 의해 시험관내에서 유도될 수 있다. "반 항체"는, IgG4 항체가 해리되어 각각 단일 중쇄 및 단일 경쇄를 함유하는 2개의 분자를 형성하는 경우에 형성된다.
한 실시형태에서, 안정화된 IgG4 불변 영역은 캐뱃의 시스템에 따른 힌지 영역의 241 위치에 프롤린을 포함한다(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest Washington DC United States Department of Health and Human Services, 1987 and/or 1991). 이 위치는 EU 넘버링 시스템에 따른 힌지 영역의 228 위치에 상응한다(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest Washington DC United States Department of Health and Human Services, 2001 and Edelman et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 63, 78-85, 1969). 사람 IgG4에서, 이러한 잔기는 일반적으로 세린이다. 프롤린에 대한 세린의 치환 후, IgG4 힌지 영역은 서열 CPPC를 포함한다. 이와 관련하여, 당해 분야 숙련가는, "힌지 영역"이, 항체의 2개의 Fab 암에 대해 운동성을 부여하는, Fc 및 Fab 영역을 연결하는 항체 중쇄 불변 영역의 프롤린-풍부 부분임을 인지할 것이다. 힌지 영역은, 중쇄간 디설파이드 결합과 관련된 시스테인 잔기를 포함한다. 이는 일반적으로 캐뱃의 넘버링 시스템에 따른 사람 IgG1의 Glu226로부터 Pro243으로의 스트레칭으로서 정의된다. 다른 아이소타입의 힌지 영역은, 중쇄간 디설파이드(S-S) 결합을 형성하는 처음 및 마지막 시스테인 잔기를 동일한 위치에 배치함으로써 IgG1 서열과 정렬될 수 있다(예를 들면, WO2010/080538 참조).
안정화된 IgG4 항체의 추가예는, 사람 IgG4의 중쇄 불변 영역의 409 위치(EU 넘버링 시스템에 따름)에서의 아르기닌이 리신, 트레오닌, 메티오닌, 또는 류신으로 치환되는, 항체가 있다(예를 들면, WO2006/033386에 기술되어 있는 바와 같음). 불변 영역의 Fc 영역은, 추가로 또는 대안으로, 405에 상응하는 위치(EU 넘버링 시스템에 따름)에 알라닌, 발린, 글리신, 이소류신, 및 류신으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기를 포함할 수 있다. 임의로, 힌지 영역은 241 위치에서 프롤린(즉, CPPC 서열)을 포함한다(상기 기재된 바와 같음).
다른 실시형태에서, Fc 영역은 감소된 이펙터 기능을 갖도록 변형된 영역, 즉, "비-면역자극성 Fc 영역"이다. 예를 들면, Fc 영역은 268, 309, 330 및 331로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 위치에서의 치환을 포함하는 IgG1 Fc 영역이다. 다른 실시형태에서, Fc 영역은, 하기 변화 E233P, L234V, L235A 중 하나 이상 및 G236의 결실 및/또는 하기 변화 A327G, A330S 및 P331S 중 하나 이상을 포함하는, IgG1 Fc 영역이다(Armour et al ., Eur J Immunol . 29:2613-2624, 1999; Shields et al ., J Biol Chem . 276(9):6591-604, 2001). 비-면역자극성 Fc 영역의 추가예는 예를 들면, 문헌[Dall'Acqua et al ., J Immunol . 177: 1129-1138, 2006; and/or Hezareh J Virol ;75: 12161-12168, 2001]에 기술되어 있다.
다른 실시형태에서, Fc 영역은, 예를 들면, IgG4 항체 유래의 하나 이상의 CH2 도메인 및 IgG1 항체 유래의 하나 이상의 CH3 도메인을 포함하는, 키메라 Fc 영역이고, 여기서, 상기 Fc 영역은, 240, 262, 264, 266, 297, 299, 307, 309, 323, 399, 409 및 427(EU 넘버링)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 위치에서의 치환을 포함한다(예를 들면, WO2010/085682에 기술된 바와 같음). 예시 치환으로는 240F, 262L, 264T, 266F, 297Q, 299A, 299K, 307P, 309K, 309M, 309P, 323F, 399S, 및 427F가 포함된다.
또한, 본 출원은 항체에 대한 추가의 변형을 고려한다.
예를 들면, 항체는, 단백질의 반감기를 증가시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들면, 항체는, 신생아 Fc 영역(FcRn)에 대한 Fc 영역의 친화성을 증가시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, Fc 영역을 포함한다. 예를 들면, Fc 영역은, 보다 낮은 pH, 예를 들면, 약 pH 6.0에서 FcRn에 대한 친화성을 증가시켜 엔도솜에서의 Fc/FcRn 결합을 가능하게 하였다. 한 실시형태에서, Fc 영역은, 약 pH 7.4에서의 FcRn에 대한 친화성에 비하여 약 pH 6에서의 FcRn에 대한 친화성을 증가시켰고, 이는 세포 재생 후의 혈액에의 Fc(및 따라서 Fc 영역-포함 분자)의 재-방출을 가능하게 한다. 이들 아미노산 치환은 혈액으로부터의 제거율을 감소시킴으로써 단백질의 반감기를 연장시키는데 유용하다.
예시 아미노산 치환으로는 EU 넘버링 시스템에 따른 T250Q 및/또는 M428L 또는 T252A, T254S 및 T266F 또는 M252Y, S254T 및 T256E 또는 H433K 및 N434F가 포함된다. 추가의 또는 대안의 아미노산 치환은 예를 들면, 문헌[US20070135620 또는 US7083784]에 기술되어 있다.
보다 바람직하게, 본 발명의 항체는, 보다 낮은 pH, 예를 들면, pH 6에서 사람 신생아 Fc 수용체 FcRn에 대한 결합을 향상시키기 위해 조작된, 사람 IgG1 또는 사람 IgG4이고, 이는 사람 혈청에서 항체의 증가된 반감기를 초래한다. FcRn 결합을 최적화하기 위한 최적의 Fc 변이체를 스크리닝하는 방법이 기술되어 있다(예를 들면, Zalevsky et al (2010) Nature Biotech 28, 157-159).
본 발명의 다른 바람직한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 포유동물 면역글로불린 불변 영역, 예를 들면, 포유동물 아이소타입의 불변 영역, 예를 들면, IgG, IgM, IgE, IgD, 또는 IgA 및 이들의 임의의 서브타입을 포함한다. 바람직하게, 항체는, 마우스 IgG, 돼지 IgG, 소 IgG, 말 IgG, 고양이 IgG, 개 IgG 및 영장류 IgG 또는 이들의 변이체를 포함하는, 포유동물 IgG이다. 이들 항체는 키메라 항체일 수 있고, 여기서, 본 발명의 사람 가변 영역은 선택된 종의 면역글로불린의 불변 영역과 조합된다. 대안으로, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 본원에 기재된 사람 CDR 영역을, 선택된 종의 면역글로불린 유래의 프레임워크 잔기에 절편이식함으로써 생산될 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 이들의 성숙한 형태로, 즉, 신호 펩타이드 부재로 존재하지만; 신호 펩타이드를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편도 본 발명에 포함된다.
항원 결합 단편은, FXIIa에 결합하는 능력을 유지하는, 본 발명의 항체의 임의의 단편일 수 있다. 바람직한 항원 결합 단편은 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, 단일쇄 항체, 단일쇄 Fv 단편, 디설파이드 안정화된 Fv 단백질, 또는 단일쇄 Fv 단편의 이량체이다. 또한, 본 발명에 포함되는 항체는 키메라 항체, 사람화된 항체, 뮤린화된 항체 또는 이특이적 항체이다. 이들 단편 및 항체를 생산하는 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있다(예를 들면, Harlow & Lane: Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988 참조).
또한, 본 발명의 항체의 항원 결합 단편을 포함하는, 융합 단백질 또는 파지 입자도 본 발명에 포함된다. 항원 결합 단편은 예를 들면, 사람 혈청 알부민 또는 이의 변이체와 융합될 수 있다. 당해 분야 숙련가는 항원 결합 단편을 위한 융합 파트너로서 사용될 수 있는 다른 단백질을 익히 알고 있을 것이다. 또한, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 태그, 예를 들면, 헥사-히스티딘 태그에 융합될 수 있다. 태그는, 원하는 경우에 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 제거될 수 있도록 개열가능한 링커 펩타이드와 함께 제공될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는, 핵산이다. 또한, 바람직하게, 핵산은, 신호 펩타이드를 암호화하는 영역을 포함하고, 바람직하게는 핵산은, 중쇄에 대한 신호 펩타이드를 암호화하는 영역 및 경쇄에 대한 신호 펩타이드를 암호화하는 영역을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 분자는, 제공된 아미노산 서열, 유전자 코드 및 공공의 데이터베이스로 입수가능한 서열을 이용하여 당해 분야 숙련가에 의해 쉽게 생산될 수 있다. 또한, 다양한 기능적으로 등가인 핵산이 쉽게 생산될 수 있고, 따라서, 본 발명에도 포함된다. 핵산 분자는 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 직접적인 화학적 합성에 의해 제조될 수 있다. DNA의 제조 방법도 당해 분야에 익히 공지되어 있다.
본 발명의 또 다른 양상은, 적합한 프로모터 서열에 작동적으로 연결되거나 적합한 발현 카세트에 포함된, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산을 포함하는, 벡터이고, 이는 발현 수준을 증가시키기 위해 추가의 조절 요소, 예를 들면, 인핸서 요소를 포함할 수 있다. 바람직하게, 강한 프로모터가 사용된다. 이. 콜라이에서의 발현을 위해, 프로모터, 예를 들면, T7, lac, trp 또는 람다 프로모터가 바람직하게는 리보솜 결합 부위 및 전사 종결 신호와 함께 사용될 수 있다. 포유동물 세포에 대해서, 높은 발현 수준을 제공하기 위해서 SV40, CMV 또는 면역글로불린 프로모터가 사용될 수 있다. 바람직하게, 벡터는 포유동물 세포 발현 벡터이고, 보다 바람직하게는 Lonza's GS SystemTM 또는 Selexis Genetic ElementsTM 시스템으로부터 선택되는 벡터이다. 바람직하게, 벡터는 선택가능한 마커 서열, 예를 들면, gpt, neo, amp 또는 hyg 유전자, 및 유전자 증폭 시스템, 예를 들면, 글루타민 신테타제 또는 DHFR도 함유한다. 다른 바람직한 벡터는 효모 발현 벡터, 예를 들면, 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)에 대해 최적화된 발현 벡터이다. 또한, 벡터는 바이러스 벡터, 예를 들면, 백시니아 바이러스, 아데노바이러스, 또는 레트로바이러스에 기반한 벡터일 수 있다. 벡터는 곤충 세포에서의 발현을 위한 배큘로바이러스일 수 있다.
본 발명의 추가의 양상은, 본 발명의 벡터를 포함하는, 세포주 또는 효모 세포이다. 바람직하게, 세포주는 포유동물 세포주, 예를 들면, CHO, HEK293, MDCK, COS, HeLa, 또는 골수종 세포주, 예를 들면, NS0이다. 다른 실시형태는 배큘로바이러스와 사용하기 위한 곤충 세포주, 예를 들면, SF9 세포, SF21 세포, 또는 HighFiveTM 세포이다. 또 다른 세포는 효모 세포, 예를 들면, 사카로마이세스, 예를 들면, 에스. 세레비지애, 또는 피키아 파스토리스이다. 세균성 숙주 세포, 예를 들면, 이. 콜라이도 가능하다. DNA를 각각의 숙주 세포에 도입시키기 위한 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 숙주 세포가 포유동물 세포주인 경우, 리포펙션 또는 전기천공과 같은 기술이 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생산하는 방법으로서, 본 발명의 숙주 세포, 예를 들면, 세포주 또는 효모 세포를 적절한 조건 하에 배양하여 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현시킴을 포함하는, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생산하는 방법이다. 이어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정제할 수 있다. 바람직하게, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 숙주 세포에 의해 분비되고, 이어서, 배양 상청액으로부터 쉽게 정제될 수 있다. 항체를 정제하는 기술은 당해 분야에 익히 공지되어 있고, 암모늄 설페이트 침전, 크기 배제 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피 등과 같은 기술이 포함된다.
이. 콜라이에서 발현되는 경우, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 봉입체에서 생산될 수 있다. 봉입체를 단리하고 발현된 단백질을 재폴딩하는 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 의학적으로 사용하기 위한 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
본 발명의 추가의 양상은, 사람 또는 동물 대상체에서 혈전의 형성 및/또는 안정화를 예방하는데 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 3차원 내강내 혈전 성장은 감소되거나 심지어 예방된다. 따라서, 본 발명의 이러한 양상은, 혈전의 형성 및/또는 안정화, 및 이에 의한 3차원 내강내 혈전 성장을 예방하고/하거나 치료함에 의해, 정맥, 동맥 또는 모세혈관 혈전 형성, 심장에서의 혈전 형성, 사람 또는 동물 대상자의 혈액을 인공 표면과 접촉시키는 동안 및/또는 접촉시킨 후의 혈전 형성 및 색전증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양상은, 혈전의 형성 및/또는 안정화, 및 이에 의한 3차원 내강내 혈전 성장을 예방하고/하거나 치료함에 의해, 정맥, 동맥 또는 모세혈관 혈전 형성, 심장에서의 혈전 형성, 사람 또는 동물 대상자의 혈액을 인공 표면과 접촉시키는 동안 및/또는 접촉시킨 후의 혈전 형성, 또는 색전증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애와 관련된 사람 또는 동물 대상자에서 내강내 혈전을 치료하는데 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 바람직하게, 정맥 또는 동맥 혈전 형성은 뇌졸중, 심근 경색, 심부정맥 혈전증, 문맥 정맥 혈전증, 색전증, 신정맥 혈전증, 경정맥 혈전증, 대뇌 정맥동 혈전증, 버드 키아리(Budd-Chiari) 증후군 또는 패젯-슈뢰터(Paget-Schroetter) 질환이다.
본 발명의 추가의 양상은 염증, 신경학적 염증성 질환, 간질성 폐 질환, 보체 활성화, 혈전용해, 혈관신생 및 FXII/FXIIa-유도된 키닌 형성 또는 FXII/FXIIa-매개된 보체 활성화와 관련된 질환을 예방하고/하거나 치료하는데 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 바람직하게, FXII/FXIIa-유도된 키닌 형성과 관련된 질환은 유전성 혈관부종, 폐의 세균성 감염, 트리파노소마(trypanosoma) 감염, 저혈압 쇼크, 췌장염, 샤가스 질환, 관절 통풍, 관절염, 파종성 혈관내 응고(DIC) 및 패혈증 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게, 간질성 폐 질환은 섬유증식성 및/또는 특발성 폐 섬유증이다.
또한, 본 발명의 양상은, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여함으로써, 상기 대상자에서 상기 언급된 병태 또는 질환 중 어느 하나를 치료하는 방법이다.
각종 병태에서의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 이로운 효과는 예를 들면, 적합한 동물 모델, 예를 들면, 마우스 모델을 사용함으로써 입증될 수 있다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이용하여 치료한 동물과 대조군 그룹의 비교에 의해, 항체를 이용한 각각의 질환의 치료의 이로운 효과가 입증될 수 있다. 대안으로, 환자 혈장 샘플이 관련 매개변수에 대해 시험될 수 있다. 예를 들면, 유전성 혈관부종을 앓고 있는 환자에서의 질환-관련된 증상을 치료하거나 예방하는데 이로운 효과는 문헌[Han et al (2002) J. Clin. Invest. 109:1057-1063]에 기술된 바와 같이 마우스 모델을 사용함으로써 시험될 수 있다. 또한, 환자 혈장 샘플을 이용한 시험관내 시험이 고려될 수 있고; 치료 및 미치료 환자 혈장 샘플은 브라디키닌 및/또는 고분자량 키니노겐 수준에 대해 비교될 수 있었다.
바람직하게, 혈전 형성은, 사람 또는 동물 대상자에 대해 수행된 의료 시술 동안 및/또는 의료 시술 후의 상기 사람 또는 동물 대상자의 혈액을 인공 표면과 접촉시키는 동안 및/또는 접촉시킨 후에 발생하고, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 의료 시술 전에 및/또는 동안에 및/또는 후에 투여되며, 추가로, 여기서,
(i) 상기 인공 표면이 대상자의 혈액량의 80% 이상에 노출되고, 상기 인공 표면이 0.2㎡ 이상이거나,
(ii) 상기 인공 표면이 대상자의 신체 외부의 혈액을 수집하기 위한 컨테이너이거나,
(iii) 상기 인공 표면이 스텐트, 판막, 내강내 카테터, 또는 혈액의 내부 보조된 펌핑을 위한 시스템이다.
바람직하게, 상기 사람 또는 동물 대상자의 출혈 위험은
(i) 증가하지 않고/않거나;
(ii) (a) 듀크(Duke)에 따른 귀 또는 손가락끝 출혈 시간을 통해 측정되고, 여기서, 상기 귀 또는 손가락끝 출혈 시간이 10분 이하이거나,
(b) 아이비(Ivy)의 방법에 따라 측정되고, 여기서, 출혈 시간은 10분 이하이거나,
(c) 마르크스(Marx)의 방법에 따라 측정되고, 출혈 시간은 4분 이하이다.
의료 시술은
i) 심폐 우회술을 필요로 하는 임의의 시술, 또는
ii) 체외막 산소화를 통한 혈액의 산소화, 또는
iii) 혈액의 내부 보조된 펌핑, 또는
iv) 혈액의 투석, 또는
v) 혈액의 체외 여과, 또는
vi) 동물 또는 사람 대상자에게 나중에 사용하기 위한 임의의 저장소에의 혈액의 수집, 또는
vii) 내강내 카테터(들)의 사용, 또는
viii) 스텐트(들)의 사용, 또는
ix) 인공 심장 판막(들)의 사용
일 수 있다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 심폐 우회술을 필요로 하는 의료 시술, 또는 동물 또는 사람 대상자에게 나중에 사용하기 위한 임의의 저장소에의 혈액의 수집을 포함하는 의료 시술 전에, 후에, 및/또는 동안에 투여될 수 있다. 또한, 이는 인공 표면 상에 코팅됨으로써 투여될 수도 있다. 의료 시술이 혈액 기증을 포함하는 경우, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은:
i) 혈액 기증 프로세스 전에 및/또는 동안에 혈액 기증자에게 투여될 수 있거나,
ii) 수집 저장소의 혈액과 혼합될 수 있거나, 또는
iii) 혈액이 사람 또는 동물 수혈자에게 투여되기 전에, 투여되는 동안에, 및/또는 투여된 후에 수혈자에게 투여될 수 있다.
바람직하게, 의료 시술 전에 및/또는 동안에 및/또는 후에 항체 또는 이의 항원 결합 단편 이외에 첨가되는, 헤파린 또는 이의 유도체 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체의 양은, 상기 항-FXII/FXIIa 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되지 않는 경우에 상기 의료 시술 전에 및/또는 동안에 정상적으로 투여되는, 헤파린 또는 이의 유도체 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체의 양에 비하여 감소되거나 심지어 완전히 생략된다.
바람직하게, 헤파린 또는 이의 유도체의 수술 후 길항작용 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체의 수술 후 길항작용에 따른 전혈전성 위험은 예방되거나 감소되고; 또한, 전혈전성 위험은 프로타민의 투여에 의해 야기될 수 있다.
본 발명의 추가의 양상은, 펌프 헤드 증후군(Pump Head syndrome)의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
또한, 본 발명의 추가의 양상은, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 코팅된 의료 장비로서, 상기 장비가 심폐 우회 기기, 혈액의 산소화를 위한 체외막 산소화 시스템, 혈액의 보조된 펌핑을 위한 장비, 혈액 투석 장비, 혈액의 체외 여과를 위한 장비, 혈액의 수집에 사용하기 위한 저장소, 내강내 카테터, 스텐트, 인공 심장 판막, 및/또는 튜빙, 캐뉼라, 원심 펌프, 밸브, 포트 및/또는 디버터(diverter)를 포함한 상기 장치들 중 어느 하나를 위한 부속품인, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 코팅된 의료 장비이다.
본 발명의 다른 양상은, 의료 시술을 받는 환자에게 투여하는데 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 의료 시술이
(a) 심장,
(b) 대동맥, 대동맥궁, 경동맥, 관상 동맥, 완두 동맥, 척골기저동맥 순환, 두개내 동맥, 신 동맥, 간 동맥, 장간막 동맥, 및/또는 두개 내지 심장에 이르는 동맥계의 혈관으로부터 선택되는 하나 이상의 혈관,
(c) 환자가 공지의 중격 결손을 갖는 경우의 정맥 혈관
중 하나 이상과의 접촉을 포함하고;
여기서, 상기 의료 시술이, 하나 이상의 표적 기관에서 허혈을 초래할 수 있는, 체내의 상기 혈관 중 하나 이상에서의 색전의 방출 및 상기 의료 시술 전에, 동안에, 및/또는 후에 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여를 포함하는, 의료 시술을 받는 환자에게 투여하는데 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
색전은 기포, 오일, 지방, 콜레스테롤, 응고된 혈액, 및/또는 잔해로 이루어질 수 있다.
표적 기관은
(a) 뇌일 수 있고, 여기서, 환자는
(i) 잠재성 뇌 허혈, 또는
(ii) 비혈전용해성 물질에 의해 야기된 뇌졸중
에 대한 위험을 갖거나, 위험을 가졌거나, 위험이 있고/있거나;
(b) 심장, 신장, 간; 및/또는 위장관 기간일 수 있다.
바람직하게, 의료 시술은 상기 혈관 중 하나 이상의 내부와의 접촉 또는 상기 혈관 중 하나 이상의 클램핑을 포함한다. 바람직하게, 의료 시술은, 카테터, 스텐트, 벌룬, 절편, 및/또는 조영제 투여 중 임의의 하나 이상을 포함하는 혈관 시술이다.
바람직하게, 의료 시술은 혈관 수술이고/이거나 진단성 혈관 시술이다. 보다 바람직하게, 의료 시술은 관상동맥 조영술, 경동맥 스텐팅, 경피적 관상동맥 중재술, 관상동맥 내막절제술, 심혈관 수술, 또는 협착성 신 동맥의 확장이다.
본 발명의 다른 양상은, 진행성 망막병증, 시력을 위협하는 망막병증의 합병증, 황반 부종, 비-증식성 망막병증, 증식성 망막병증, 망막 부종, 당뇨병성 망막병증, 고혈압성 망막병증, 및 망막 외상을 포함하는, 증가된 망막 혈관 투과성과 관련된 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
본 발명의 다른 양상은, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 약제학적 조성물이다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 약제학적 조성물을 제조하는 공지의 방법에 따라 제형화될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합될 수 있다. 예를 들면, 멸균수 또는 생리학적 염수를 사용할 수 있다. 다른 물질, 예를 들면, pH 완충액, 점도 감소제, 또는 안정화제도 포함될 수 있다.
매우 다양한 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체가 당해 분야에 공지되어 있다. 적합한 약제학적 제형뿐만 아니라 이러한 약제학적 담체 및 부형제도 다양한 출판물에 상세하게 기술되어 있다(예를 들면, "Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins", Frokjaer et al., Taylor & Francis (2000) 또는 "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3rd edition, Kibbe et al., Pharmaceutical Press (2000) A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel et al., eds 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc 참조). 특히, 본 발명의 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 동결건조된 형태 또는 안정한 가용성 형태로 제형화할 수 있다. 폴리펩타이드는 당해 분야에 공지되어 있는 다양한 절차에 의해 동결건조될 수 있다. 동결건조된 제형은, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 예를 들면, 주사용 멸균수 또는 멸균 생리학적 염수 용액의 첨가에 의해 사용하기 전에 재구성된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 분야에 익히 공지되어 있는 용량 및 기술에 의해 투여될 수 있다. 투여의 양 및 시점은 원하는 목적을 달성하기 위해 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정될 것이다. 투여의 경로는 치료되는 대상자의 혈액에 안전하고 치료학적으로 유효한 용량을 전달하는 임의의 경로를 통한 것일 수 있다. 가능한 투여의 경로로는 전신, 국부, 장내, 및 비경구 경로, 예를 들면, 정맥내, 동맥내, 피하, 피내, 복강내, 경구, 점막내, 경막외, 또는 내강내가 포함된다. 바람직한 경로는 정맥내 또는 피하이다.
투여의 유효 용량 및 경로는 대상자의 연령 및 체중과 같은 인자에 의해, 그리고 항체 또는 이의 항원-경합 단편의 본래 및 치료학적 범위에 의해 결정된다. 용량의 결정은 공지되어 있는 방법에 의해 결정되고, 과도한 실험이 요구되지 않는다.
치료학적 유효 용량은, 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상자에서 긍정적인 치료 효과를 야기하는 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량이다. 치료학적 유효 용량은 약 0.01 내지 50mg/kg, 0.01 내지 30mg/kg, 0.1 내지 30mg/kg, 0.1 내지 10mg/kg, 약 0.1 내지 5mg/kg, 약 1 내지 5mg/kg, 약 0.1 내지 2mg/kg 또는 약 0.1 내지 1mg/kg의 범위 내이다. 치료는 단일 용량 또는 다중 용량을 제공함을 포함할 수 있다. 다중 용량을 필요로 하는 경우, 이들은 매일, 격일, 매주, 격주, 매월 또는 격월 또는 필요에 따라 투여될 수 있다. 또한, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 서서히 그리고 연속적으로 방출하는 보관소를 사용할 수 있다. 치료학적 유효 용량은 대상자에서 FXIIa를 50% 이상, 바람직하게는 60%, 70%, 80%, 90% 이상, 보다 바람직하게는 95%, 99% 이상 심지어 100% 억제하는 용량일 수 있다.
본 발명의 추가의 양상은, 상기 기재된 항체(또는 이의 항원 결합 단편)의 친화성-성숙된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 모든 용어는 종래 용법에 따라 사용된다.
가장 넓은 관점에서의 "항체"는, 항원 상의 에피토프를 특이적으로 인식하는 면역글로불린 가변 영역을 포함하는, 폴리펩타이드이다. 항체는 일반적으로 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄로 이루어지고, 이의 각각은 이의 N-말단에서 가변 영역(vH 및 vL 영역)을 갖는다. 일반적으로, vH 및 vL 영역은 결합하여 항원 결합 부위를 형성할 것이다. 그러나, 1개의 가변 영역만이 존재하여 항원에 결합하는 단일 도메인 항체가 기술되었다.
전형적으로, 항체는, 디설파이드 결합에 의해 연결된, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 함유한다. 5개의 주요 항체의 아이소타입(IgG, IgM, IgE, IgA, IgD)이 존재하고, 이들 중 몇몇은 기본 항체 구조의 다량체로서 발생한다. 아이소타입은 중쇄의 불변 영역에 의해 결정된다. 2종류의 경쇄, 람다 및 카파가 존재한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 온전한 항체뿐만 아니라, 항원 결합을 유지하는, 이의 변이체 및 부분을 포함한다. 이는 항체의 단편, 예를 들면, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, 단일쇄 Fv 단편, 또는 디설파이드-안정화된 Fv 단편을 포함한다. 따라서, 본 문헌에서 용어 "항체 또는 이의 항원-결합 단편"은 단지 예방책이고, 용어 "항체" 단독은 이미 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함하는 것으로 의도된다.
각각의 중쇄 및 경쇄는 가변 영역 및 불변 영역으로 이루어진다. 가변 영역은 프레임워크 잔기 및 고가변성 영역을 포함하고, 이는 상보성 결정 영역 또는 CDR이라고도 칭한다. 프레임워크 잔기 및 CDR의 크기는 캐뱃에 따라 측정되고; 캐뱃 데이터베이스는 온라인으로 입수가능하다(Kabat EA , Wu TT , Perry HM , Gottesman KS , Foeller C (1991) Sequences of proteins of immunological interest, 5 th edn . U.S. Department of Health and Human services , NIH , Bethesda, MD). CDR 영역은 에피토프에 대한 결합에 중요하고, 따라서, 항체의 특이성을 결정한다.
"모노클로날 항체"는, B 림프구의 단일 클론에 의해 또는 단일 항체를 발현하도록 조작된 세포주에 의해 생산되는, 항체이다.
"키메라 항체"는, 상이한 종 유래의 불변 영역 상에 절편이식된 한 종 유래의 가변 영역을 갖는, 항체이다. "사람화된" 항체는, 상이한 종 유래의 CDR 영역, 예를 들면, 마우스 모노클로날 항체가 사람 항체의 프레임워크에 절편이식된, 항체이다. 유사하게, "뮤린화된" 항체는, 상이한 종 유래의 CDR 영역, 예를 들면, 사람 모노클로날 항체가 마우스 항체의 프레임워크에 절편이식된, 항체이다. 사람 항체는, 전체적으로 사람으로부터 유도된 항체, 즉, 사람 프레임워크 내의 사람 CDR 및 사람에게 투여하기에 적합한 임의의 불변 영역이다.
"배선화된" 항체는, 프레임워크 잔기에 변화가 도입된 체세포 돌연변이가, 게놈에 존재하는 본래 서열에 대해 역전되는, 항체이다.
"항원 결합 단편"은, 항체가 결합하는 항원의 에피토프에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는, 항체의 임의의 단편을 말한다. 이들로는 이들에 한정되는 것은 아니지만, Fab, F(ab')2 또는 단일쇄 Fv 단편이 포함된다.
"결합 친화성"은 항원에 대한 항체의 친화성을 말한다. 이는 다양한 기술, 예를 들면, 표면 플라스몬 공명 기반 기술(바이아코어(BiaCore))에 의해 측정할 수 있다.
"에피토프"는 항원 결정인자이고, 이는, 항체가 항원과의 접촉을 형성하는, 잔기 또는 특정 화학적 구조에 의해 정의된다.
"서열 동일성"은 아미노산 서열의 유사성에 관한 것이다. 2개의 서열의 최상의 가능한 정렬이 제조되고, 동일한 잔기의 백분율에 의해 서열 동일성이 측정된다. 서열의 정렬을 위해 표준 방법, 예를 들면, 니들맨 및 분슈(Needleman and Wunsch)(J Mol Biol (1970) 48, 443), 스미스 및 워터맨(Smith and Waterman)(Adv Appl Math (1981) 2, 482), 그리고 피어슨 및 리프맨(Pearson and Lipman)(Proc Natl Acad Sci USA (1988) 85, 2444) 등의 알고리즘이 이용가능하다.
적합한 소프트웨어, 예를 들면, GCG 수트의 소프트웨어(Devereux et al (1984), Nucl Acids Res 12, 387)가 시중에서 입수가능하고, 여기서, 정렬은 예를 들면, 디폴드 매개변수를 갖는 GAP 또는 BESTFIT, 또는 이들의 후속 소프트웨어를 이용하여 생성될 수 있다. 또한, 알트슐 등(Altschul et al)(J. Mol. Biol. (1990) 215, 403)에 의해 처음으로 기술되었지만 갭이 형성된(gapped) 정렬(블라스트 2)을 포함하는 것으로 추가로 개선된, EBI, NCBI와 같은 각종 공급원으로부터 입수가능한 블라스트(Blast) 알고리즘도 정렬을 생성하고, 2개의 서열 사이의 동일성%를 계산할 것이다.
"특이적으로 결합하는"은 실질적으로 단일 항원에만 결합하는 것을 말한다.
"FXII/FXIIa"는 XII 인자 및 활성화된 XII 인자(FXIIa) 중 어느 하나 또는 둘 다를 말한다. 따라서, "FXII/FXIIa 억제제"는 FXII 및 FXIIa 중 어느 하나 또는 둘 다의 억제제를 포함한다. 또한, 항-FXII/FXIIa 항체는 FXII 및 FXIIa 중 어느 하나 또는 둘 다에 결합하여 억제하는 항체를 포함한다.
"인페스틴"은 흡혈 곤충, 트리아토마 인페스탄스(Triatoma infestans)의 중장, 샤가스 질환을 야기하는 것으로 공지되어 있는 기생충 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)에 대한 주요 벡터로부터 유도된 세린 프로테아제 억제제의 한 부류이다(Campos ITN et al . 32 Insect Biochem . Mol . Bio . 991-997, 2002; Campos ITN et al . 577 FEBS Lett . 512-516, 2004). 이러한 곤충은 이들 억제제를 사용하여 소화된 혈액의 응고를 방지한다. 인페스틴 유전자는, 응고 경로에서 다양한 인자들을 억제할 수 있는 단백질을 초래하는, 4개의 도메인을 암호화한다. 특히, 도메인 4는, FXIIa이 강한 억제제인 단백질(인페스틴-4)을 암호화한다. 인페스틴-4는 출혈 합병증을 일으키지 않고 마우스에게 투여되었다(WO 2008/098720). 인페스틴-4는 사람 혈청 알부민에 커플링되었다(rHA-인페스틴-4).
"FXIIa의 아미도분해 활성의 완전한 억제"는, 임의의 억제제가 존재하지 않는 대조군 실험에서 관찰된 활성의 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상의 억제를 의미한다. "XIIa 인자의 활성"은 XIIa 인자의 모든 형태, 예를 들면, FXIIa-알파 및 FXIIa-베타의 활성을 포함한다.
용어 "치료" 또는 "치료하는" 또는 "치료요법"은 광범위하게 해석되는 것으로 의도되고; 대상자 또는 환자에서의 임의의 질환-관련 증상의 개선 또는 관련 바이오마커의 수준에서의 개선이 포함될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 소정 실시형태를 설명하지만, 본 발명을 예시되는 실시형태에 한정하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 사용된 기술은 당해 분야 숙련가에게 익히 공지되어 있는 표준 실험실 절차에 근거하고, 표준 실험실 매뉴얼에 기술되어 있다.
목표
사람 FXIIa의 아미도분해 활성을 효과적으로 억제할 수 있는, DYAX Fab-기반 파지 디스플레이 라이브러리로부터 완전 사람 항체를 단리하기 위한 것이다.
재료
rHA-인페스틴-4(FXIIa 아미도분해 활성의 억제제)는 토마스 바이머(Thomas Weimer) 박사, 홀거 린드(Holger Lind) 박사 및 슈테판 슈미드바우어(Stefan Schmidbauer) 박사(CSL Behring)에 의해 공급되었다. 사람 FXII, FXIIa 및 FXIIa 베타는 Enzyme Research Laboratories(Banksia Scientific에 의해 공급됨, Qld, Australia)로부터 구매하였다. 발색 기질 S-2303은 Chromogenix(Abacus ALS에 의해 공급됨)으로부터의 것이었다. 설포-NHS-SS-비오틴 및 TMB 기질 용액은 Pierce로부터의 것이었다. 효소 및 M13-K07 헬퍼 파지는 New England Biolabs로부터의 것이었다. Maxisorp 면역플레이트는 Nunc로부터의 것이었다. Dynabeads M-280 스트렙트아비딘은 Invitrogen Corp로부터의 것이었다. Twin tec 스커티드(skirted) 96-웰 PCR 플레이트는 Eppendorf로부터의 것이었다. Taq DNA 폴리머라제는 Scientifix로부터의 것이었다. ExoSAP-It는 GE Healthcare에 의해 공급되었다. BigDye 종결 서열분석 키트는 Applied Biosystems로부터의 것이었다. 항-사람 FXII 항체(OT-2)는 Sanquin(Amsterdam, netherlands)으로부터의 것이었다.
실시예 1. 파지 디스플레이 선택
1) 파지 팬닝 방법
사람 Fab-기반 파지 디스플레이 라이브러리(Dyax Corp. Cambridge, MA)를 사용하여 비오티닐화된 FXIIa 베타를 스크리닝하였다. 각 회의 선택을 개시하기 전에, 항체 라이브러리를 PBS 중의 4% 우유 500μL와 함께 실온(RT)에서 1시간 동안 사전항온배양하였다. 100μL 분취량의 M280 스트렙트아비딘 비드를 3μg의 비오티닐화된 FXIIa 베타를 이용하여 4℃에서 밤새 코팅하였고, 이어서, KingFisher 자기 입자 프로세서(Thermo Fisher Scientific)를 이용하여, PBS/0.05% Tween 20(PBST)에서 3회 및 PBS에서 1회 세척하였다. 비드는 Dynal 자기 입자 분리기(MPS)(Invitrogen Corp.)를 이용하여 수집하였고, PBS 중의 2% 우유 1mL에 현탁시켰고, RT에서 1시간 동안 텀블링하였다. 차단된 비드를 MPS를 이용하여 수집하였고, 5.5 x 1012 콜로니 형성 단위(cfu)의 파지를 고정화된 FXIIa 베타와 함께 RT에서 20분 동안 총 1mL의 체적으로 항온배양함으로써 라운드 1을 수행하였다. 항온배양 후, 비드를 수집하였고, Kingfisher를 이용하여 PBST로 10회 세척하였고, 이어서, PBS로 2회 수동 세척하였다. 마지막으로, 비드를 500μL의 PBS에 재현탁시켰고, 라운드 1 아웃풋(총 대략 0.5 x 105 cfu)으로서 지정하였다. 이어서, 라운드 1 아웃풋 파지를, 6ml의 TG1 배양액을 37℃에서 30분 동안 250rpm으로 진탕시키면서 비드의 1/2로 감염시킴으로써 증폭시켰다. 감염된 배양액 1mL를 제거하였고, 4℃에서 저장하였고, 2.5 x 1010pfu의 M13K07 헬퍼 파지를 나머지 5mL의 배양액에 첨가하였고, 이어서, 37℃에서 진탕하면서 추가로 항온배양하였다. 증폭은 30mL의 2xYT 배지(100μg/mL 암피실린 및 50μg/mL의 카나마이신 함유)의 첨가 및 30℃에서의 밤새 항온배양에 의해 완료되었다. 증폭 후, 4000rpm에서 30분 동안 원심분리하여 세균 펠렛을 수거하였고, 1:5 체적의 NaCl-PEG 용액(20% PEG 8000, 2.5M NaCl)의 첨가 및 60분 동안 빙상에서의 항온배양 후 얻어진 배지로부터 파지를 침전시켰다. 침전물을 1mL의 PBS에 재현탁시켰고, 벤치 탑 원심분리기를 이용하여 8000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 세균 잔해를 제거하였고, 상기 기재된 바와 같이 파지를 다시 침전시켰다. 최종 파지 펠렛을 총 체적 1mL의 PBS에 재현탁시켰고, 다음 라운드의 선택에서 인풋으로서 사용하기 위해 적정하였다. 라운드 2 및 라운드 3은 라운드 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 라운드 3 후에, 클론의 파일럿 규모 선택(pilot scale selection) 및 FXIIa 베타에의 결합에 대한 사전 분석을 ELISA에 의해 수행하였다.
2) 파지 디스플레이 선택의 라운드 3으로부터의 파일럿 규모 픽킹(picking) 및 ELISA 분석
라운드 3 아웃풋 클론의 사전 스크리닝은 Fab-파지 ELISA에 의해 수행하였다. 콜로니를 픽킹하였고, 2% 글루코스 및 100μg/mL 암피실린을 함유하는, 120μL의 2xYT 배지에 접종하였다. 이들을 37℃, 250rpm(Infors Supershaker)에서 밤새 진탕하였고, "마스터플레이트(masterplate)"로서 지정하였다. 이들 배양액을 사용하여 100μL의 2xYT/100μg/mL 암피실린을 깊은 웰 플레이트에 접종하였고, 플레이트를 37℃, 700rpm에서 대략 0.5의 OD600으로 항온배양하였다. 이어서, 100μL의 헬퍼 파지를 최종 농도 0.5 x 1010pfu로 첨가하였고, 플레이트를 37℃에서 30분 동안 진탕하지 않으면서 항온배양하였다. 2xYT 배지(100μg/mL의 암피실린 및 100μg/mL의 카나마이신 함유)를 구제된 배양액에 첨가하여 25μg/mL 카나마이신의 최종 농도를 제공하였고, 이어서, 진탕하면서(650rpm) 30℃에서 밤새 항온배양하였다. 얻어진 배양액을 30분 동안 600g로 회전시켰고, 상청액을 파지 ELISA에 사용하였다.
Fab-파지 ELISA를 위해, Nunc 면역플레이트를 PBS 중의 1μg/mL의 FXIIa의 100μL/웰로 4℃에서 밤새 코팅하였다. PBS 단독으로 코팅된 음성 대조군 웰도 포함되었다. 이어서, 웰을 200μL의 5% 탈지유/PBS로 37℃에서 2시간 동안 차단하였고, PBST에서 3회 세척하였다. 50μL의 1% 탈지유/PBST 및 50μL의 파지 배양 상청액을 각 웰에 첨가하였고, 플레이트를 진탕하면서 실온에서 2시간 동안 항온배양하였다. 이어서, PBST를 이용하여 플레이트를 5회 수동 세척하였고, 1% 우유/PBST 중에 1/5000 희석된 항-M13 mAb 100μL를 각 웰에 첨가하였고, 이어서, 진탕하면서 RT에서 30분 항온배양하였다. 이어서, 플레이트를 이전과 같이 세척하였고, 100μL의 TMB 기질을 각 웰에 첨가하였고, 이어서, 플레이트를 진탕하면서 RT에서 10분 동안 항온배양하였다. 50μL의 2M 인산을 첨가하여 반응을 정지시켰고, 흡광도는 마이크로플레이트 판독기(Wallac Victor)의 450nm에서 판독하였다. 12개의 클론이 단일 웰 ELISA에서 양성인 것으로 나타났고, 경쟁 ELISA에서 추가로 시험되었다.
3) 라운드 3의 선택으로부터의 클론 분석: 경쟁 파지 ELISA
단일 웰 Fab-파지 ELISA에서 FXIIa에 대해 반응성인 것으로 발견된 12개의 클론을 경쟁 ELISA에서 FXIIa에 대한 반응성에 대해 추가로 시험하였다. 간략하게, 배양 상청액으로부터의 파지 적정농도(이전 섹션 참조)는 처음에 적정 ELISA를 이용하여 측정하였다. 적정 ELISA를 위해, Nunc 면역플레이트를 PBS 중의 1μg/mL의 100μL/웰로 4℃에서 밤새 코팅하였다. PBS 단독으로 코팅된 음성 대조군 웰도 포함되었다. 이어서, 200μL의 5% 탈지유/PBS를 이용하여 37℃에서 2시간 동안 웰을 차단하였고, PBS/0.05% Tween 20(PBST)으로 3회 세척하였다. 50μL의 파지 상청액을 1% 탈지유/PBST에 4배 일련 희석하였고, 100μL의 각 희석액을 차단된 플레이트에 첨가하였다. 진탕하면서 RT에서 1.5시간 항온배양한 후, 플레이트를 PBST에서 5회 수동 세척하였고, 나머지 ELISA 프로토콜을 이전 섹션에 기재된 바와 같이 필수적으로 행하였다. KaleidaGraph 소프트웨어를 이용하여 데이터를 S자 곡선 피트로 플로팅하였고, EC50 값을 기록하였다.
경쟁 ELISA를 위해, Nunc 96-웰 면역플레이트를 상기와 같이 코팅하고 차단하였다. 파지 농도는 적정 ELISA로부터 측정된 수준으로 고정되었고, 경쟁자 단백질(rHA-인페스틴-4)을 일련 희석하였다. 간략하게, 경쟁자 단백질의 4배 일련 희석은, 개시 웰에 100μL의 2배 경쟁자(즉, 원하는 100nM 농도에 대해 200nM), 나머지 웰에 75μL의 희석 완충액(1% 탈지유/PBST)을 갖고, 25μL의 경쟁자를 플레이트 아래방향으로 일련 희석시킴으로써 이루어졌다. 75μL의 2x 파지 스톡(적정 ELISA로부터 측정된 희석)을 각 웰에 첨가하였고, 각 웰로부터 100μL를 코팅되고 차단된 플레이트에 이동시켰고, 나머지 ELISA 프로토콜을 상기 기재된 바와 같이 행하였다. 유전자-III 융합으로서 파지 발현 인페스틴 도메인 4(Inf4)를 경쟁 ELISA에서 양성 대조군으로서 사용하였다. 3F7 및 3H4로 지정된 파지 클론은 대조군 Inf4-파지에 대해 등가의 EC50 값과 경쟁을 나타냈고, 추가의 분석을 위해 선택하였다(도 1). 경쟁 ELISA의 결과는, rHA-인페스틴-4가 3F7 및 3H4 Fab-파지와 경쟁할 수 있고 FXIIa 상의 유사한 영역에 결합하는 가능성이 높음을 나타낸다. FXIIa에 결합할 수 있는, 모든 다른 파지 클론은, rHA-인페스틴-4에 의해 경쟁되지 않았고(도 1에서 클론 3G5로서 나타냄), 따라서, FXIIa의 촉매 도메인 내의 유사한 영역에 결합하는 가능성이 낮았다.
4) 클론 3F7의 분석: 서열 분석
Fab 클론 3F7 및 3H4에 대해 아미노산 서열을 측정하기 위해서, 5mL 밤새 배양은 5μL의 "마스터플레이트" 배양을 이용하여 시작하였고, Qiagen miniprep 키트를 이용하여 플라스미드를 단리하였다. Fab 카세트 DNA는 CH1Rev 및 pLacPCRfw 프라이머를 이용하여 서열분석되었다(표 2). 서열분석 반응 및 전기영동은 멜번 대학의 병리과 DNA 서열분석 시설에서 수행하였다. 서열은 SeqMan(Lasergene)을 이용하여 분석하였고, 100% 동일한 것으로 발견되었고, 따라서, FXIIa에 대한 결합에 대해 인페스틴-4와 경쟁하는 능력을 갖는 단일 항체(3F7)가 팬닝으로부터 얻어졌다.
5) 클론 3F7의 분석: 3F7 mAb에 의한 FXIIa 억제
시험관내 검정에서 3F7 mAb가 FXIIa 아미도분해 활성을 억제하는지의 여부를 평가하기 위해서, 3F7 Fab-파지를 전장 사람 IgG4/람다 항체에 재포맷(reformat)하고, 실시예 3에 기재된 프로토콜을 이용하여 정제하였다. 간략하게, 1μg의 FXIIa를, 160μL의 체적으로의 rHA-인페스틴-4, 3F7 mAb 또는 대조군 mAb(항-사람 GCSFR 항체 C1.2)의 존재 또는 부재 하에, Nunc 면역플레이트에서 37℃에서 5분 동안 항온배양하였다. 40μL의 기질(4mM S-2302)을 첨가하였고, 플레이트를 37℃에서 15분 동안 추가로 항온배양하였다. 40μL의 20% 아세트산을 첨가하여 반응을 정지시켰고, 플레이트 판독기의 405nm에서 색 변화를 검출하였다. KaleidaGraph 소프트웨어를 이용하여 데이터를 S자 곡선 피트로 플로팅하였고, EC50 값을 기록하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 3F7 항체는 FXIIa 아미도분해 활성을 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 2. 3F7 항체의 친화성 성숙
3F7의 친화성 성숙의 목표는 모 항체보다 더 높은 친화성을 갖는 사람 FXIIa에 결합할 수 있는 3F7 mAb 변이체를 동정하고 특성확인하는 것이었다. 보다 높은 친화성 변이체는 FXIIa 아미도분해 활성의 개선된 억제를 나타내는 잠재력을 갖는다. Fab-파지 친화성 성숙 라이브러리의 생성 방법(하기 라이브러리 작제 참조)은 ssDNA 주형에 대해 어닐링되고, 이어서, 이것이 연장되어 형질전환을 위한 이중 가닥 형태가 제조되는, 축퇴 올리고뉴클레오타이드에 의존한다. 라이브러리의 크기는 형질전환 효능 및 사용된 프라이머의 축퇴성에 의존한다. 사용된 프라이머(하기 참조)는 19개의 아미노산 조합(시스테인 불포함)을 포함하였다. 한번에 6개의 아미노산 잔기를 표적으로 하는 라이브러리가 고안되었다. 6개의 잔기에 대해 삼량체 올리고뉴클레오타이드를 사용하는 것의 이론적 다양성은 196 = 4.7 x 107이다.
1) 친화성 성숙 라이브러리의 고안
각각의 파지미드에 대해, CDR-L2를 제외한 모든 CDR에서의 18개의 코돈을 TAA 정지 코돈으로 대체함으로써 배선 정지 주형을 생성하였다. 작제물에 대한 선형 고안은 하기와 같다: NcoI-VL-CL-링커-VH-SalI. NcoI 및 SalI 부위의 플랭킹은, 파지 디스플레이를 위한 나머지 요소를 함유하는 파지 디스플레이 pTac 벡터에 클로닝하기 위해 포함되었다. 3F7 H1, 3F7 H2, 3F7 H3.1 및 3F7 H3.2 (중쇄 가변 영역) 및 3F7 L1, 3F7 L3.1, 3F7 L3.2 (경쇄 가변 영역)으로 명명된 정지 주형 버젼은 GeneArt에 의해 생산되었고, 각각 도 3 및 도 4에 나타낸다.
2) 라이브러리 작제
시두 등(Sidhu et al.)에 의해 기재되어 있는 방법(Phage display for selection of novel binding peptides. Methods in Enzymology, 2000, vol. 238, p.333-336)을 pTac-3F7 Fab의 "정지 주형" 버젼과 함께 이용하여 라이브러리를 작제하였다. 각각의 정지 주형은, 동시에 정지 코돈을 수복하고 고안된 부위에 돌연변이를 도입하도록 고안된 돌연변이 올리고뉴클레오타이드(표 4)를 이용한 쿤켈(Kunkel) 돌연변이유발 방법(Kunkel et al., Rapid and efficient site-specific mutagenesis without phenotypic selection. Methods in Enzymology, 1987, vol. 154, p. 367-382)을 위한 주형으로서 사용하였다. 돌연변이유발 반응은 전기천공에 의해 이. 콜라이 SS320에 도입되었고, 파지 생산은 M13-K07 헬퍼 파지의 첨가로 개시되었다. 30℃에서의 밤새 성장 후, PEG/NaCl을 이용한 침전에 의해 파지를 수거하였다. 돌연변이유발 효능은, 각각의 라이브러리로부터 무작위로 픽킹되고 50 내지 100% 범위인 12개의 클론을 서열분석함으로써 평가되었다. 각각의 라이브러리는 0.75 내지 3.75 x 109의 개별 클론을 함유하였다. 프라이머 3254(표 2)를 이용하여 라이브러리 L1, L3.1 및 L3.2 유래의 클론을 서열분석하였고, 프라이머 Seq CL 람다(표 2)를 사용하여 라이브러리 H1, H2, H3.1 및 H3.2 유래의 클론을 서열분석하였다.
3) 라이브러리 팬닝
라이브러리는, 비오티닐화된 FXIIa 베타의 농도를 감소시키면서 5회의 선택을 통해 순환하였다. 표적 농도는 각각의 라운드로 10배, 라운드 1에서의 40nM로부터 라운드 5에서의 4pM로 감소되었다. 팬닝은 비오티닐화된 FXIIa 베타를 갖는 용액에서 수행하였다. 파지 샘플은, PBST 중의 4% 우유에 희석된 항원(또는 표적이 없는 블랭크 샘플을 제조하기 위해서는 4% 우유/PBST)과 함께 RT에서 1시간 동안 회전시키면서 항온배양하였다. Dynal M-280 스트렙트아비딘 자기 비드를 수평 진탕하면서 5% 탈지유/PBS에서 37℃에서 30분 동안 차단하였다. MPS를 이용하여 비드를 수집하였고, 파지/항원 혼합물을 30분 동안 첨가하였다. 이어서, 비드를 10회 PBST(KingFisher Long Wash)에서 10회 세척하였고, 이어서, PBS에서 수동 세척하였다. 마지막으로, 비드를 500μL의 50mM DTT에 재현탁시켰고, 수평 진탕하면서 37℃에서 30분 동안 항온배양하였다. 용출된 파지를 수집하였고, 170μL의 중화 완충액(1M Tris pH 8을 이용하여 5mL로 맞춘 0.351g의 L-시스테인 + 5mg BSA)에 첨가하였다. 330μL의 용출된 파지를 다음 라운드를 위한 인풋으로서 사용하였다. 각 라운드의 선택을 위한 농축은, 표적 대 블랭크 샘플에 대해 선택된 용출된 파지의 비로서 계산하였다.
4) 3F7 친화성 성숙으로부터의 클론 분석
팬닝의 완료시에, 각각의 농축된 라이브러리로부터 다수의 파지 클론을 선택하였고, 상기(라이브러리 작제)에 상세히 설명된 프라이머를 이용하여 서열분석하였다. 이어서, 각각의 라이브러리로부터의 고유의 클론은 서열에 기반하여 선택되었고, 결합 분석을 위해 전장 사람 IgG4/람다 항체에 재포맷되었다. 친화성 성숙된 변이체를 비정제된 세포 배양 상청액으로서 Biacore를 이용하여 처음으로 스크리닝하여 모 3F7에 비하여 결합 친화성을 추정하였다(실시예 4(1)에 기재된 바와 같음). 표 5는, 3F7보다 더 높은 FXIIa 베타에 대한 결합 친화성을 갖는 것으로 밝혀진 항체를 열거한다. 최고 친화성 클론은 중쇄 CDR2 및 경쇄 CDR1 영역으로부터 유래하는 경향이 있었다.
이어서, 추정된 결합 친화성 스크리닝으로부터의 결과에 기초하여, 최고 5개의 mAb를 정제하였고, 상세한 결합 친화성 분석을 수행하였다(실시예 4(2)에 기재된 바와 같음). 표 6에 나타낸 바와 같이, 이들 클론은 모 3F7에 비하여 결합 친화성에서 24 내지 57배의 개선을 나타냈다.
실시예 3. IgG 생산 및 본 발명의 파지-유도된 항체의 정제
1) 포유동물 발현 벡터 작제
선택된 파지-유도된 Fab 작제물로부터의 전체 경쇄(가변 및 불변 도메인) 및 중쇄의 가변 도메인을 이전에 기재된 바와 같은 pRhG4 벡터(Jostock et al 2004. Rapid generation of functional human IgG antibodies derived from Fab-on-phage display libraries. J Immunol Methods, 289; 65-80)에 클로닝함에 의한 표준 분자 생물학 기술을 이용하여 포유동물 발현 벡터를 작제하였다.
2) 세포 배양
혈청-불포함 현탁액 적응된 293-T 세포를 Genechoice Inc로부터 얻었다. 세포를 페니실린/스트렙토마이신/펀기존(fungizone) 시약(Invitrogen)으로 보충된 FreeStyleTM 발현 배지(Invitrogen)에서 배양하였다. 형질감염 이전에, 세포를 8% CO2의 대기로 습윤화된 항온배양기에서 37℃로 유지하였다.
3) 일시적 형질감염
제조업자의 지침에 따라 293fectin 형질감염 시약(Invitrogen)을 이용하여 293-T 세포를 이용한 포유동물 발현 벡터의 일시적 형질감염을 수행하였다. 경쇄 및 중쇄 발현 벡터를 조합하여 293-T 세포를 공동-형질감염시켰다. 세포(1000ml)를 최종 농도 1 x 106 생세포/ml로 형질감염시켰고, Wave Bioreactor 시스템 2/10 또는 20/50(Wave Biotech/GE Healthcare)에 대해 8% CO2의 대기로 Cellbag 2L(Wave Biotech/GE Healthcare)에서 37℃에서 5일 동안 항온배양하였다. 배양 조건은 8°의 각도로 분당 35rocks였다. Pluronic® F-68(Invitrogen)을 형질감염 4시간 후에 최종 농도 0.1% v/v으로 첨가하였다. 형질감염 24시간 후에, 세포 배양액을 Tryptone N1(Organotechnie, France)를 이용하여 최종 농도 0.5% v/v으로 보충하였다. 세포 배양 상청액을 2500rpm에서의 원심분리에 의해 수거하였고, 이어서, 정제하기 전에 0.45μM 필터(Nalgene)를 통해 통과시켰다.
4) 단백질 발현의 분석
5일 후, 20μl의 배양 상청액을 4 내지 20% Tris-글리신 SDS 폴리아크릴아미드 겔 상에서 전기영동하였고, 쿠마시 블루 시약으로 염색함으로써 항체를 가시화하였다.
5) 항체 정제
모노클로날 항체는 탠덤 단백질 A 친화성 크로마토그래피 및 탈염화 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제되었다. Hitrap MabSelect sure(1ml, GE Healthcare, UK) 및 탈염화(Hiprep 26/10, GE Healthcare, UK) 수지를 이용한 크로마토그래피는 제조업자 추천 방법에 따라 AKTA 익스프레스(GE Healthcare, UK)를 이용하여 전개되었다. 간략하게, 단백질 A 친화성 컬럼의 평형화는 1 X MT-PBS 완충액에서 수행되었다. 여과된 조건화된 세포 배양 배지(500ml)를 컬럼에 1ml/분으로 가하였고, 1 X MT-PBS(10ml) 및 10mM Tris, 0.5M 아르기닌, 150mM NaCl pH 7.2(80ml)로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 결합된 항체를 0.1M Na 아세테이트 pH 3.0(8ml)로 용출시켰고, 직후에 탈염화 컬럼에 가하였다. 항체 농도는 대조군 항체 표준에 비교하여 크로마토그래피 측정되었다. 단백질 분획을 모으고, 0.22um 필터를 이용하여 멸균 여과하기 전에 Amicon UltraCel 50K 원심분리 장치(Millipore)를 이용하여 농축하였다.
항체의 순도를 SDS-PAGE에 의해 분석하였고, 여기서, 환원 샘플 완충액(Invitrogen, CA) 중의 2μg 단백질을 Novex NuPAGE 4-12% Bis-Tris 겔(Invitrogen, CA) 상에 로딩하였고, 제조업자의 지침에 따라, 쿠마시 염색을 이용하여 가시화하기 전에, NuPAGE MES SDS 러닝 완충액을 갖는 XCell SureLock Mini-Cell(Invitrogen, CA)에 고정 전압 200V를 40분 동안 가하였다.
실시예 4. 항체 친화성 측정 - 바이아코어 분석
1) 비정제된 항체 상청액으로부터 추정된 결합 친화성
항-사람 (염소 항-사람 IgG (감마) 마우스 흡착됨, Invitrogen, Cat No. H10500)은 아민 커플링 화학을 이용하여 CM-5 센서 표면에 화학적으로 고정하였다. 포획 전에 배양 상청액을 러닝 완충액을 이용하여 1/60 희석하였다. 800 반응 단위(RU)의 평균 포획을 나타내는 항체를 180초 동안 포획하였다. 이어서, FXIIa 베타는 0 및 100nM에서 180초 동안 주사되었고, 180초 동안 해리되었다. 바이아코어 A100 기기에 대한 모든 검정은 37℃에서 수행되었고, 데이터는 1:1 동역학적 모델에 피팅되었다.
2) 상세한 결합 친화성 분석
항-사람 (염소 항-사람 IgG (감마) 마우스 흡착됨, Invitrogen, Cat No. H10500) 또는 항 마우스 Fc 특이적 항체(Jackson Immuno Research Labs inc. Cat No. 515-005-071)는 아민 커플링 화학을 이용하여 CM-5 센서 표면에 화학적으로 고정하였다. 이어서, 고정화된 항체를 사용하여 용액으로부터 항-FXII/FXIIa mAb를 포획하였다.
이어서, 사람 FXII 또는 FXIIa 베타는 상세한 결합 동역학을 위해 다양한 농도로 포획 항체에 주사되었다. 참조 유동 세포로부터의 반응(여기서, mAb는 포획되지 않았지만, 동일하게 치료되었다)은 제거되었다. 이어서, 블랭크 주사로부터의 반응은 얻어진 센서그램으로부터 제거되었다.
최종 보정된 반응은 비선형 회귀를 이용하여 질량 수송 제한 기간을 포함하는 1:1 동역학을 기술하는 모델에 피팅되었다. Rmax 값은, 포획된 mAb의 수준에서 약간의 편차를 설명하기 위해 국소적으로 피팅되었다. 결합 속도(ka), 해리 속도(kd) 및 평형 해리 상수(KD)를 측정하였다.
상세한 결합 동역학을 위해, FXII는 0, 15.1, 31.25, 62.5, 125, 250 및 500nM로 이중으로 주사하였고, FXIIa 베타는 0, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 및 40nM로 이중으로의 10nM로 주사하였다.
3F7 항체에 대해, 각 사이클 후에 100mM H3PO4의 90초 주사를 이용하여 재생을 수행하였다. mab OT-2에 대해, 각 사이클 후에 25mM 글리신, pH 1.7의 60초 주사, 이어서, 25mM 글리신, pH 8.6의 30초 주사를 이용하여 재생을 수행하였다. 모든 검정은 25℃에서 수행하였다.
실시예
5.
FXIIa
아미도분해
활성의 다른 항체 억제제와 3F7의 비교.
관련 과학 문헌의 검토는, FXII 활성을 조정할 수 있는 다수의 항체가 기재되어 있지만, 이들의 대다수가, 중쇄에 안내되어 FXII의 개시 접촉 활성화를 예방하거나 또는 경쇄에 안내되어 FXII 아미도분해 활성을 부분적으로만 억제하는 것으로 나타남을 드러냈다. 이러한 작업의 목표는 FXIIa의 아미도분해 활성을 완전히 차단하는 것으로 주장되어온 항체 OT-2에 대해 3F7을 비교하는 것이었다(Dors et al., A novel sensitive assay for functional FXII based on the generation of kallikrein-C1-inhibitor complexes in FXII deficient plasma by glass-bound Factor XII. Thrombosis and Haemostasis, 1992, vol. 67, p. 644-648; Citarella et al., Structure/function analysis of human factor XII using recombinant deletion mutants. European Journal of Biochemistry, 1996, vol. 238, p. 240-249).
1) 3F7 및 OT -2 항체를 이용한 FXIIa 아미도분해 활성의 억제
3F7 및 OT-2 항체의 활성은 실시예 1(5)에 기술된 바와 같이 필수적으로 시험관내 FXIIa 아미도분해 활성 검정에서 비교하였다. 상기 항체 둘 다는 FXIIa의 아미도분해 활성을 완전히 차단할 수 있었다(도 5).
2) FXII 및 활성화된 FXIIa 베타에 대한 3F7 및 OT -2 mAb 의 바이아코어 분석
3F7 및 OT-2 둘 다는 FXIIa의 아미도분해 활성을 완전히 차단하는 것으로 나타났음에도 불구하고, 3F7은 이러한 검정에서 작지만 재생가능한 약 2배 더 높은 효력을 나타냈다. 3F7 및 OT-2가 FXIIa 상의 유사한 에피토프를 공유하는지의 여부를 측정하기 위해서, 본 발명자들은 처음으로 이들 항체를 이용하여 경쟁 ELISA를 수행하였고, 이들이 FXIIa에 결합하기 위해 서로 효과적으로 경쟁할 수 있음을 밝혔다(데이터 나타내지 않음).
FXII에 대한 이들 항체의 비교 결합을 추가로 특성확인하기 위해서, 본 발명자들은 불활성화된 FXII 및 촉매적으로 활성인 FXIIa 베타에 대해 항체 둘 다를 이용하여 바이아코어 실험을 수행하였다. 이러한 실험의 결과는 표 7에 나타내고, OT-2가 FXII 또는 활성화된 FXIIa 베타에 대한 등가의 결합 친화성을 나타냄에도 불구하고, 3F7은 활성화된 형태의 FXII(FXIIa)에 대한 결합을 위한 명백한 선호도를 나타냄을 입증한다. 이들 결과는, 항체 둘 다가 FXII의 경쇄 상의 유사한 영역에 결합하는 것으로 밝혀진 한편, 이들은 동일한 에피토프를 공유하지 않는 것으로 밝혀짐을 나타낸다. 활성화된 FXII에 대해 우선적으로 결합하는 3F7의 능력은 약동학적 및/또는 약력학적 이점을 부여할 수 있다.
실시예
6: 3F7의 결합에 관여하는 주요
FXIIa
잔기의
동정
다수의 종 유래의 FXIIa의 활성을 억제하는 능력에 대해 3F7을 스크리닝하여, 본 발명자들은 3F7이 마우스 및 사람 FXIIa에 대해서는 매우 높지만 래트 FXIIa에 대해서는 그렇지 않음을 측정하였다. 이러한 정보를 이용하여, 본 발명자들은, 재조합 뮤린 FXII(이것은 웨스턴 분석을 이용하여 3F7에 의해 인식됨)를 생성하고 래트 아미노산과 상이한 각종 잔기를 돌연변이시킴으로써, FXIIa 경쇄 내의 어떠한 주요 잔기가 3F7 에피토프에 관여할 수 있는지를 조사하였다(도 6). 결과가 나타내는 바와 같이, 위치 398 또는 438 중 어느 하나의 돌연변이는 3F7의 결합을 제거한다.
1.
야생형 및 돌연변이
뮤린
XII
인자(
Mu
-
FXII
)의
작제
및 발현
전체 Mu-FXII 단백질을 암호화하는 cDNA(GenBank 수탁 번호 NM_021489)는 GeneART AG(Regensberg, Germany)로부터 얻었다. 이러한 cDNA를 주형으로서 사용하여 표준 PCT 기술에 의해 하기 별도의 잔기 변화를 제조하였다: a) N376D, b) A385D, c) N398K, d) W420R, e)R427H, f) I438A, g) Q450R, h)delE451, i) S452G, j) K453R, T454K, k) G472S, l)N516S, m) T538A 및 n) A589D. f) I438A를 예외로 하여, 이들 잔기 변화는 래트 상동체(GenBank 수탁 번호 NM_001014006)에 대한 마우스 잔기로부터의 변환에 상응하였다(도 6a 참조). h)의 경우, 이것은 Glu451의 결실을 포함하였다. 하나의 추가의 돌연변이체 (o)가 생성되었고, 다중 돌연변이체는 래트 아미노산 변화 E552D, T555V 및 A556T에 대한 뮤린을 포함하였다. 모든 작제물은 C-말단 8xHis-태그를 암호화하도록 3' 말단에서 변형되었고, 포유동물 발현 벡터 pcDNA3.1(Invitrogen, Carlsbad, USA)에 클로닝되었으며, 서열은 DNA 서열 분석에 의해 확인되었다.
FreestyleTM 293 현탁 세포(Invitrogen)를 5ml Freestyle 발현 배지(Invitrogen)에서 1.1 x 106 세포/ml로 성장시켰다. 7μL의 293Fectin(Invitrogen) 형질감염 시약을 167μL의 Opti-MEM I 배지(Invitrogen)를 이용하여 5분 동안 사전-항온배양하였고, 이어서, 야생형 또는 돌연변이체 Mu-FXII를 암호화하는 플라스미드 DNA 5μg에 첨가하였고, 혼합물을 20분 동안 추가로 항온배양하였다. DNA-293Fectin 착체를 상기 세포에 첨가하였고, 이를 250rpm으로 진탕 항온배양기에서 37℃, 8% CO2에서 6일 동안 배양하였다. 배양 상청액을 2000rpm으로 5분 동안의 원심분리에 의해 수거하였고, 분석을 위해 4℃에 저장하였다.
2.
웨스턴
블롯팅
재조합 야생형 또는 돌연변이체 mu-FXII를 포함하는 상청액을 동일한 체적의 2x 비-환원 샘플 완충액에 첨가하였고, 80℃에서 10분 동안 항온배양하였고, 이어서, 프리-캐스트(pre-cast) 4 내지 12% Bis-Tris 겔(Invitrogen) 상에 로딩하였고, 200V에서 1시간 동안 전기영동하였다. 이어서, 단백질은 전기영동적으로 니트로셀룰로스 필터 상에 이동되었고, 0.05% Tween-20을 갖는 Tris-완충된 염수(TTBS) 중의 5% 분유에서 1시간 동안 차단시켰다. 이어서, 필터를 3F7 또는 항-His mAb 3H3 중 어느 하나(둘 다 5% 분유를 갖는 TTBS 중의 1mg/mL로)와 함께 1시간 동안 항온배양하였고, TTBS를 이용하여 완전히 세척하였고, 이어서, 각각 항-사람 IgG-FITC 또는 항-마우스 IgG-FITC(Millipore, USA; 둘 다 5% 분유를 갖는 TTBS 중의 0.25mg/ml로)와 함께 추가의 1시간 동안 항온배양하였다. TTBS에서의 막의 추가의 세척 후, Ab-FITC 결합된 단백질은 Typhoon 가변 방식 분석기(GE Healthcare, USA)를 이용하여 가시화되었다. 결과는 도 6b에 나타낸다. 3F7의 결합은, 마우스 서열의 잔기 398 및 438이 돌연변이되는 경우에 제거되고, 이는 이들 2개의 잔기가 mAb 3F7의 에피토프의 부부일 수 있음을 나타낸다.
실시예
7:
모노클로날
항체 3F7을 이용한
정맥내
치료에 의한 마우스에서의 FeCl3-유도된 동맥 혈전증의 예방.
이전의 연구(예를 들면, WO2006066878에 개시됨)는, FXIIa의 억제가 마우스에서의 FeCl3-유도된 동맥 혈전증을 예방하였음을 나타냈다. 이러한 연구의 목표는, 응고 인자 XIIa에 대해 지시된 특정 모노클로날 항체(MAb 3F7)를 이용한 치료에 의해 마우스가 동맥 혈전증에 대해 보호되는지의 여부를 실험하기 위한 것이었다.
방법
치료 그룹은 표 8에 나타낸 바와 같았다:
Charles River Laboratories로부터 수득된 NMRI 스트레인의 체중 25 내지 39g의 암컷, 6 내지 8주령 마우스에게 깊은 마취 상태로 t=-15분에서 표 8에 열거된 바와 같이 치료 용액의 단일 i.v. 주사를 투여하였다. 그 후, 혈전 폐색률에 대한 치료의 효과를 정량하였다. 노출된 경동맥 주위에 초음파 유동 프로브(ultrasonic flow probe)를 위치시킴으로써 기저선 혈류를 측정하였다. 혈전증을 개시하기 위해, 10% 염화 철 용액으로 포화된 필터지의 0.5㎟(0.5x1.0mm) 패치를 t=0분에서 유동 프로브로부터 하류의 경동맥에 두었다. 3분 후, 필터지를 제거하였고, 혈류를 60분 동안 모니터링하여 혈전 폐색의 발생을 측정하였다.
60분의 관찰 기간 후, 연구 동물로부터 혈액 샘플을 채취하였다(항응고제: 10% 시트레이트). 그 후, 표준 방법에 따라 혈장을 제조하였고, aPTT(활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간), PT(프로트롬빈 시간) 및 FXIIa-활성의 측정까지 저온(-80℃±10℃) 냉동되었다.
aPTT 의 측정:
50μL의 연구 혈장 샘플(상기 참조)을 50μL의 Pathromtin SL(Siemens HealthCare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany)에 첨가하고, 이어서, 37℃에서 120초의 항온배양 페이즈를 행함으로써 aPTT를 측정하였다. 후속적으로, 50μL의 염화 칼슘 용액(25mM, Siemens HealthCare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany)을 첨가하여 반응을 시작하였다.
PT 의 측정:
50μL의 연구 혈장 샘플(상기 참조)을 100μL의 활성화 시약 Thromborel S(Siemens HealthCare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany)에 첨가하고, 이어서, 37℃에서 15초 항온배양함으로써 PT를 측정하였다.
FXIIa -활성의 측정:
aPTT-기반 검정을 이용함으로써 FXIIa-활성을 측정하였고, 표준 사람 혈장 및 FXII-결핍 혈장(Siemens HealthCare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany)의 희석으로 얻어진 표준 곡선에 대해 비교하였다. 이미다졸 완충 용액Siemens HealthCare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany)으로 1:5 사전-희석된 50μL의 연구 혈장 샘플(상기 참조)을 50μL의 FXII-결핍 혈장에 첨가하였다. 37℃에서 30초 동안의 항온배양 시간 후에, 50μL의 Pathromtin SL(Siemens HealthCare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany)을 첨가하였고, 그 후에 상기 용액을 37℃에서 120초 동안 항온배양하였다. 후속적으로, 50μL의 염화 칼슘 용액(25mM, Siemens HealthCare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany)을 첨가하여 반응을 시작하였다.
모든 3개의 분석은 BCT(Behring Coagulation Timer; Siemens HealthCare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany)의 각각의 검정 시약의 공급자(Siemens HealthCare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany)에 의해 제안되는 조건을 갖는 라인에서 수행하였다.
결과:
30mg/kg, 20mg/kg, 10mg/kg 및 5mg/kg MAb 3F7의 정맥내 주사는 마우스의 경동맥의 FeCl3-유도된 폐색으로부터의 완전한 보호를 초래하였다(표 9, 도 7). 감소하는 용량에서(즉, 2.5 내지 0.5mg/kg), 폐색률은 증가하였고, 한편, 폐색에 이르는 시간은 용량-의존적으로 감소하였다(표 9, 도 7). 대조군에 비교하여, PT는 변화되지 않았고(표 10, 도 9), 한편, aPTT는 고용량에서 약 4배 연장되었다(표 10, 도 8). FXIIa-활성은 10mg/kg 이상의 용량에서 거의 완전히 억제되었고, 0.5mg/kg의 용량에서도 반값이었다(표 10, 도 10). 또한, aPTT는 감소하였고, 한편, FXIIa-활성은 감소하는 MAb 3F7의 용량에서 용량-의존적으로 증가하였다(표 10, 도 8 및 도 10). 대조군 MAb는 경동맥의 FeCl3-유도된 폐색으로부터의 보호를 나타내지 않았고, aPTT, PT 및 FXIIa-활성 값은 변화되지 않았다(표 9, 표 10, 도 7 내지 도 10).
논의:
이러한 연구는, 마우스가, 5mg/kg 이상의 용량으로의 Mab3F7을 이용한 정맥내 치료 후에 동맥 혈전증에 대해 완전히 보호되었음을 입증하였다. 감소하는 용량에서, 폐색률은 증가하였고, 한편, 폐색에 이르는 시간은 용량-의존적으로 감소하였다. 대조군에 비교하여, PT는 변화되지 않았고, 한편, aPTT 및 FXIIa-활성은 각각 용량-의존적으로 연장되었고 감소되었다. 요약하면, MAb 3F7은 현저한 효능 프로파일 및 원하는 용량-반응 관계를 입증하였다.
실시예
8: 마우스에서의 수중(
subaquatic
) 출혈 모델의 지혈에 대한 항-FXIIa
모노클로날
항체 3F7의 효과
실시예 7은, MAb 3F7이 30 내지 5mg/kg의 용량으로 마우스의 FeCl3-유도된 동맥 혈전증을 완전히 예방함을 입증하였다. 이러한 효과 이외에도, FXIIa-활성은 거의 완전히 억제되었고, aPTT는 이들 보호 용량으로 4배까지 연장되었다. 이러한 효과가 생리학적 지혈에 영향을 미칠 수 있는지의 의문을 명확히 하기 위해서, 이러한 연구의 목표는, 최저 완전 보호 용량(즉, 5mg/kg)에서 및 이러한 용량의 5배(즉, 25mg/kg)에서 뮤린 꼬리 끝 출혈 모델에서의 지혈에 대한 MAb 3F7의 효과에 관해 MAb 3F7을 조사하는 것이다.
방법
암컷 NMRI 마우스는 Charles River Laboratories(Kisslegg)로부터 수득하였다. 이들은 6 내지 8주령이었고, 체중이 25 내지 32g이었다.
지혈은 수중 모델에서 측정되었다. 간략하게, 꼬리 끝 출혈 매개변수는, 지혈에 이르는 시간 및 실혈을 정량화함으로써 측정되었다. 총 실혈량은, 꼬리 끝의 침수에 사용된 염수에 존재하는 헤모글로빈을 측정함으로써 계산하였다. 따라서, 동물의 헤모글로빈도 고려되었다. 꼬리 끝 절단은, 깊은 마취 상태(Narcoren) 하에 메스 칼을 사용하여 꼬리 끝의 약 3mm를 제거하여 수행하였다. 상기 손상 직후에, 꼬리 끝을 염수에 침지하였고, 이는 수욕을 이용하여 마우스의 생리학적 체온으로 유지되었다. 출혈을 모니터링하기 위한 관찰 기간은 30분이었다. 모든 시험 물품을 관찰 기간의 시작(꼬리 절단) 5분 전에 i.v. 투여하였다.
결과:
그룹과 관계없이, 모든 동물은 관찰 기간 내에 지혈을 나타냈다(표 12). 지혈에 이르는 시간 및 총 실혈은 그룹간에 상이하지 않았다(표 12 및 표 13, 도 11 내지 도 14; 크러스컬 왈리스 시험: p>0.05).
논의:
이러한 연구의 결과로부터, 마우스에서 FeCl3-유도된 동맥 혈전증을 잠재적으로 예방하는 MAb 3F7의 2개의 적용된 용량(5 및 25mg/kg)은, 뮤린 꼬리 끝 출혈 모델을 이용한 생리학적 지혈에 대한 효과를 갖지 않는다고 결론지을 수 있다.
실시예
9: 3F7 및 친화성-
성숙된
버젼의
aPTT
의 비교
활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간(aPTT)은 표준 사람 혈장(SHP, Dade Behring)에서 측정되었고, 여기서, 상이한 양의 각각의 억제제가 생리학적 염수에 최종 체적 200μL로 첨가되었다. 50μL의 상기 용액을 50μL의 Pathromtin SL(Dade Behring)에 첨가하였고, 37℃에서 120초의 항온배양하였다. 후속적으로, 50μL의 염화 칼슘 용액(25mM)을 첨가하여 반응을 시작하였다.
절차는 제조업자에 의해 제안되는 조건에 따라 BSC XP(Behring Coagulation System)에서 수행하였다.
OT-2, MAb 3F7 및 친화성-성숙된 버젼의 MAb 3F7의 aPTT를 비교하였다. 그 결과는 도 15에 나타낸다. 친화성-성숙된 버젼의 MAb 3F7은 OT-2 및 본래 MAb 3F7보다 더 현저하게 활성이었다.
실시예
10: 다양한 항체에 따른
XIIa
-알파 인자의 억제의 비교
억제 검정은 실시예 1(5)에 기술된 바와 같이 필수적으로 수행하였다. 이러한 경우, 3F7, 친화성-성숙된 3F7 유도체 및 OT-2는 사람 XIIa-알파 인자에 대해 1:0.1 내지 1:10의 범위의 상이한 몰비로 비교되었다. 데이터는 하기 표 14 및 도 16에 나타낸다. 3F7 및 친화성-성숙된 유도체는 OT-2보다 더 우수한 억제를 나타냈고, 최대 억제를 달성하기 위해서는 3F7 및 이의 유도체보다 높은 양의 OT-2가 요구되었다.
SEQUENCE LISTING
<110> CSL Behring GmbH
CSL Ltd.
<120> INHIBITORY ANTI-FACTOR XII/XIIA MONOCLONAL ANTIBODIES AND THEIR USES
<130> A172
<150> EP 11175105.3
<151> 2011-07-22
<150> US 61/510,801
<151> 2011-07-22
<150> EP 12153310.3
<151> 2012-01-31
<160> 77
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 615
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Arg Ala Leu Leu Leu Leu Gly Phe Leu Leu Val Ser Leu Glu Ser
1 5 10 15
Thr Leu Ser Ile Pro Pro Trp Glu Ala Pro Lys Glu His Lys Tyr Lys
20 25 30
Ala Glu Glu His Thr Val Val Leu Thr Val Thr Gly Glu Pro Cys His
35 40 45
Phe Pro Phe Gln Tyr His Arg Gln Leu Tyr His Lys Cys Thr His Lys
50 55 60
Gly Arg Pro Gly Pro Gln Pro Trp Cys Ala Thr Thr Pro Asn Phe Asp
65 70 75 80
Gln Asp Gln Arg Trp Gly Tyr Cys Leu Glu Pro Lys Lys Val Lys Asp
85 90 95
His Cys Ser Lys His Ser Pro Cys Gln Lys Gly Gly Thr Cys Val Asn
100 105 110
Met Pro Ser Gly Pro His Cys Leu Cys Pro Gln His Leu Thr Gly Asn
115 120 125
His Cys Gln Lys Glu Lys Cys Phe Glu Pro Gln Leu Leu Arg Phe Phe
130 135 140
His Lys Asn Glu Ile Trp Tyr Arg Thr Glu Gln Ala Ala Val Ala Arg
145 150 155 160
Cys Gln Cys Lys Gly Pro Asp Ala His Cys Gln Arg Leu Ala Ser Gln
165 170 175
Ala Cys Arg Thr Asn Pro Cys Leu His Gly Gly Arg Cys Leu Glu Val
180 185 190
Glu Gly His Arg Leu Cys His Cys Pro Val Gly Tyr Thr Gly Ala Phe
195 200 205
Cys Asp Val Asp Thr Lys Ala Ser Cys Tyr Asp Gly Arg Gly Leu Ser
210 215 220
Tyr Arg Gly Leu Ala Arg Thr Thr Leu Ser Gly Ala Pro Cys Gln Pro
225 230 235 240
Trp Ala Ser Glu Ala Thr Tyr Arg Asn Val Thr Ala Glu Gln Ala Arg
245 250 255
Asn Trp Gly Leu Gly Gly His Ala Phe Cys Arg Asn Pro Asp Asn Asp
260 265 270
Ile Arg Pro Trp Cys Phe Val Leu Asn Arg Asp Arg Leu Ser Trp Glu
275 280 285
Tyr Cys Asp Leu Ala Gln Cys Gln Thr Pro Thr Gln Ala Ala Pro Pro
290 295 300
Thr Pro Val Ser Pro Arg Leu His Val Pro Leu Met Pro Ala Gln Pro
305 310 315 320
Ala Pro Pro Lys Pro Gln Pro Thr Thr Arg Thr Pro Pro Gln Ser Gln
325 330 335
Thr Pro Gly Ala Leu Pro Ala Lys Arg Glu Gln Pro Pro Ser Leu Thr
340 345 350
Arg Asn Gly Pro Leu Ser Cys Gly Gln Arg Leu Arg Lys Ser Leu Ser
355 360 365
Ser Met Thr Arg Val Val Gly Gly Leu Val Ala Leu Arg Gly Ala His
370 375 380
Pro Tyr Ile Ala Ala Leu Tyr Trp Gly His Ser Phe Cys Ala Gly Ser
385 390 395 400
Leu Ile Ala Pro Cys Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Gln Asp
405 410 415
Arg Pro Ala Pro Glu Asp Leu Thr Val Val Leu Gly Gln Glu Arg Arg
420 425 430
Asn His Ser Cys Glu Pro Cys Gln Thr Leu Ala Val Arg Ser Tyr Arg
435 440 445
Leu His Glu Ala Phe Ser Pro Val Ser Tyr Gln His Asp Leu Ala Leu
450 455 460
Leu Arg Leu Gln Glu Asp Ala Asp Gly Ser Cys Ala Leu Leu Ser Pro
465 470 475 480
Tyr Val Gln Pro Val Cys Leu Pro Ser Gly Ala Ala Arg Pro Ser Glu
485 490 495
Thr Thr Leu Cys Gln Val Ala Gly Trp Gly His Gln Phe Glu Gly Ala
500 505 510
Glu Glu Tyr Ala Ser Phe Leu Gln Glu Ala Gln Val Pro Phe Leu Ser
515 520 525
Leu Glu Arg Cys Ser Ala Pro Asp Val His Gly Ser Ser Ile Leu Pro
530 535 540
Gly Met Leu Cys Ala Gly Phe Leu Glu Gly Gly Thr Asp Ala Cys Gln
545 550 555 560
Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Glu Asp Gln Ala Ala Glu Arg
565 570 575
Arg Leu Thr Leu Gln Gly Ile Ile Ser Trp Gly Ser Gly Cys Gly Asp
580 585 590
Arg Asn Lys Pro Gly Val Tyr Thr Asp Val Ala Tyr Tyr Leu Ala Trp
595 600 605
Ile Arg Glu His Thr Val Ser
610 615
<210> 2
<211> 597
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 2
Met Thr Ala Leu Leu Phe Leu Gly Ser Leu Leu Met Ser Leu Asp Leu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Ala Pro Pro Trp Lys Asp Ser Lys Lys Phe Lys Asp Ala
20 25 30
Pro Asp Gly Pro Thr Val Val Leu Thr Val Asp Gly Arg Leu Cys His
35 40 45
Phe Pro Phe Gln Tyr His Arg Gln Leu His His Lys Cys Ile His Lys
50 55 60
Arg Arg Pro Gly Ser Arg Pro Trp Cys Ala Thr Thr Pro Asn Phe Asp
65 70 75 80
Glu Asp Gln Gln Trp Gly Tyr Cys Leu Glu Pro Lys Lys Val Lys Asp
85 90 95
His Cys Ser Lys His Asn Pro Cys His Lys Gly Gly Thr Cys Ile Asn
100 105 110
Thr Pro Asn Gly Pro His Cys Leu Cys Pro Glu His Leu Thr Gly Lys
115 120 125
His Cys Gln Lys Glu Lys Cys Phe Glu Pro Gln Leu Leu Lys Phe Phe
130 135 140
His Glu Asn Glu Leu Trp Phe Arg Thr Gly Pro Gly Gly Val Ala Arg
145 150 155 160
Cys Glu Cys Lys Gly Ser Glu Ala His Cys Lys Pro Val Ala Ser Gln
165 170 175
Ala Cys Ser Ile Asn Pro Cys Leu Asn Gly Gly Ser Cys Leu Leu Val
180 185 190
Glu Asp His Pro Leu Cys Arg Cys Pro Thr Gly Tyr Thr Gly Tyr Phe
195 200 205
Cys Asp Leu Asp Leu Trp Ala Thr Cys Tyr Glu Gly Arg Gly Leu Ser
210 215 220
Tyr Arg Gly Gln Ala Gly Thr Thr Gln Ser Gly Ala Pro Cys Gln Arg
225 230 235 240
Trp Thr Val Glu Ala Thr Tyr Arg Asn Met Thr Glu Lys Gln Ala Leu
245 250 255
Ser Trp Gly Leu Gly His His Ala Phe Cys Arg Asn Pro Asp Asn Asp
260 265 270
Thr Arg Pro Trp Cys Phe Val Trp Ser Gly Asp Arg Leu Ser Trp Asp
275 280 285
Tyr Cys Gly Leu Glu Gln Cys Gln Thr Pro Thr Phe Ala Pro Leu Val
290 295 300
Val Pro Glu Ser Gln Glu Glu Ser Pro Ser Gln Ala Pro Ser Leu Ser
305 310 315 320
His Ala Pro Asn Asp Ser Thr Asp His Gln Thr Ser Leu Ser Lys Thr
325 330 335
Asn Thr Met Gly Cys Gly Gln Arg Phe Arg Lys Gly Leu Ser Ser Phe
340 345 350
Met Arg Val Val Gly Gly Leu Val Ala Leu Pro Gly Ser His Pro Tyr
355 360 365
Ile Ala Ala Leu Tyr Trp Gly Asn Asn Phe Cys Ala Gly Ser Leu Ile
370 375 380
Ala Pro Cys Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Gln Asn Arg Pro
385 390 395 400
Ala Pro Glu Glu Leu Thr Val Val Leu Gly Gln Asp Arg His Asn Gln
405 410 415
Ser Cys Glu Trp Cys Gln Thr Leu Ala Val Arg Ser Tyr Arg Leu His
420 425 430
Glu Gly Phe Ser Ser Ile Thr Tyr Gln His Asp Leu Ala Leu Leu Arg
435 440 445
Leu Gln Glu Ser Lys Thr Asn Ser Cys Ala Ile Leu Ser Pro His Val
450 455 460
Gln Pro Val Cys Leu Pro Ser Gly Ala Ala Pro Pro Ser Glu Thr Val
465 470 475 480
Leu Cys Glu Val Ala Gly Trp Gly His Gln Phe Glu Gly Ala Glu Glu
485 490 495
Tyr Ser Thr Phe Leu Gln Glu Ala Gln Val Pro Phe Ile Ala Leu Asp
500 505 510
Arg Cys Ser Asn Ser Asn Val His Gly Asp Ala Ile Leu Pro Gly Met
515 520 525
Leu Cys Ala Gly Phe Leu Glu Gly Gly Thr Asp Ala Cys Gln Gly Asp
530 535 540
Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Glu Glu Gly Thr Ala Glu His Gln Leu
545 550 555 560
Thr Leu Arg Gly Val Ile Ser Trp Gly Ser Gly Cys Gly Asp Arg Asn
565 570 575
Lys Pro Gly Val Tyr Thr Asp Val Ala Asn Tyr Leu Ala Trp Ile Gln
580 585 590
Lys His Ile Ala Ser
595
<210> 3
<211> 595
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<400> 3
Met Thr Ala Leu Leu Phe Leu Gly Ser Leu Leu Met Ser Leu Asp Leu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Ala Pro Pro Trp Lys Ser Lys Glu Phe Lys Asp Gly Ala
20 25 30
Gly Asp Pro Ser Val Val Leu Thr Val Asp Gly Lys Leu Cys His Phe
35 40 45
Pro Phe Gln Tyr His Arg Arg Leu Tyr His Lys Cys Ile His Lys Gly
50 55 60
Gln Pro Gly Ser Arg Pro Trp Cys Ala Thr Thr Pro Asn Phe Asp Glu
65 70 75 80
Asp Gln Gln Trp Gly Tyr Cys Leu Glu Pro Lys Lys Val Lys Asp His
85 90 95
Cys Ser Lys His Ser Pro Cys His Lys Gly Gly Thr Cys Val Asn Thr
100 105 110
Pro Asn Gly Pro His Cys Leu Cys Pro Glu His Leu Thr Gly Lys His
115 120 125
Cys Gln Arg Glu Lys Cys Phe Glu Ser Gln Leu Leu Lys Phe Phe His
130 135 140
Glu Asn Glu Ile Trp Phe Arg Thr Gly Pro Gly Gly Val Ala Arg Cys
145 150 155 160
Gln Cys Lys Gly Pro Gln Ala Val Cys Lys Leu Leu Thr Ser Gln Val
165 170 175
Cys Arg Val Asn Pro Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys Leu Leu Val Glu
180 185 190
Asp His Arg Leu Cys His Cys Pro Ala Gly Tyr Ala Gly Pro Phe Cys
195 200 205
Asp Leu Asp Leu Lys Ala Thr Cys Tyr Glu Asp Arg Gly Leu Ser Tyr
210 215 220
Arg Gly Gln Ala Lys Thr Thr Leu Ser Gly Ala Pro Cys Gln Arg Trp
225 230 235 240
Ala Ser Glu Ala Thr Tyr Arg Asn Met Thr Glu Thr Gln Ala Leu Ser
245 250 255
Trp Gly Leu Gly His His Ala Phe Cys Arg Asn Pro Asp Asn Asp Thr
260 265 270
Arg Pro Trp Cys Tyr Val Trp Ser Gly Asp Arg Leu Ser Trp Asp Tyr
275 280 285
Cys Asp Leu Glu Gln Cys Gln Met Pro Thr Leu Thr Ser Pro Val Ser
290 295 300
Pro Glu Ser His Asp Met Leu Lys Pro Arg Pro Pro Ile Leu Gln Ser
305 310 315 320
Ser Pro Arg Asp Ser Thr Arg Asn Gln Asn Val Val Ser Arg Thr Ser
325 330 335
Thr Val Val Cys Gly Gln Arg Phe Arg Lys Arg Leu Ser Ser Leu Arg
340 345 350
Arg Val Val Gly Gly Leu Val Ala Leu Pro Gly Ser His Pro Tyr Ile
355 360 365
Ala Ala Leu Tyr Trp Gly Asp Ser Phe Cys Ala Gly Ser Leu Ile Asp
370 375 380
Pro Cys Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Gln Lys Arg Pro Ala
385 390 395 400
Pro Glu Glu Leu Thr Val Val Leu Gly Gln Asp Arg His Asn Gln Ser
405 410 415
Cys Glu Arg Cys Gln Thr Leu Ala Val His Ser Tyr Arg Leu His Glu
420 425 430
Gly Phe Ser Ser Lys Thr Tyr Gln His Asp Leu Ala Leu Leu Arg Leu
435 440 445
Arg Gly Arg Lys Asn Ser Cys Ala Ile Leu Ser Pro His Val Gln Pro
450 455 460
Val Cys Leu Pro Ser Ser Ala Ala Pro Pro Ser Glu Thr Val Leu Cys
465 470 475 480
Glu Val Ala Gly Trp Gly His Gln Phe Glu Gly Ala Glu Glu Tyr Ala
485 490 495
Thr Phe Leu Gln Glu Ala Gln Val Pro Phe Ile Ser Leu Asp Arg Cys
500 505 510
Ser Ser Ser Asn Val His Gly Asp Ala Ile Leu Pro Gly Met Leu Cys
515 520 525
Ala Gly Phe Leu Glu Gly Gly Ala Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly
530 535 540
Gly Pro Leu Val Cys Asp Glu Gly Val Thr Glu Arg Gln Leu Thr Leu
545 550 555 560
Arg Gly Val Ile Ser Trp Gly Ser Gly Cys Gly Asp Arg Asn Lys Pro
565 570 575
Gly Val Tyr Thr Asp Val Ala Asn Tyr Leu Asp Trp Ile Gln Glu His
580 585 590
Thr Ala Phe
595
<210> 4
<211> 129
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Ile Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Arg Pro Ser Gly Gly Thr Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Leu Pro Arg Ser Gly Tyr Leu Ile Ser Pro His Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Ala Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 5
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Gln Ser Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Arg Asn
20 25 30
Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Ala Ser Leu
85 90 95
Arg Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Lys Tyr Ile Met Gln
1 5
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Gly Ile Arg Pro Ser Gly Gly Thr Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 8
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Heavy chain CDR2 showing variations
<220>
<221> V-segment
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is selected from Arg, Asn, and Asp
<220>
<221> V-segment
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is selcted from Pro, Val, Ile and Met
<220>
<221> V-segment
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is selected from Ser, Pro and Ala
<220>
<221> V-segment
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is selected from Gly, Leu, Val and Thr
<220>
<221> V-segment
<222> (7)..(7)
<223> Xaa is selected from Gly, Tyr, Gln, Lys, Arg, Asn and Met
<220>
<221> V-segment
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is selected from Thr, Gly and Ser
<400> 8
Gly Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 9
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Ala Leu Pro Arg Ser Gly Tyr Leu Ile Ser Pro His Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Ala Leu Asp Val
20
<210> 10
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Heavy chain CDR3 showing variations
<220>
<221> V-segment
<222> (9)..(9)
<223> Xaa is selected from Ala, Met and Val
<220>
<221> V-segment
<222> (10)..(10)
<223> Xaa is selcted from Ser and Lys
<220>
<221> V-segment
<222> (11)..(11)
<223> Xaa is selected from Pro, Lys, Thr and His
<220>
<221> V-segment
<222> (12)..(12)
<223> Xaa is selected from His, Asn, Gly and Gln
<400> 10
Ala Leu Pro Arg Ser Gly Tyr Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Ala Leu Asp Val
20
<210> 11
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Arg Asn Tyr Val Tyr
1 5 10
<210> 12
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 13
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Ala Ala Trp Asp Ala Ser Leu Arg Gly Val
1 5 10
<210> 14
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Light chain CDR3 showing variations
<220>
<221> V-segment
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is selected from Ala and Ser
<220>
<221> V-segment
<222> (4)..(6)
<223> Xaa can be any amino acid
<220>
<221> V-segment
<222> (7)..(7)
<223> Xaa is selected from Leu and Val
<220>
<221> V-segment
<222> (9)..(10)
<223> Xaa can be any amino acid
<400> 14
Ala Xaa Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Xaa
1 5 10
<210> 15
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> stop template to generate diverse antibodies
<220>
<221> misc_feature
<222> (30)..(35)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid (except Cys)
<400> 15
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Xaa Xaa Xaa
20 25 30
Xaa Xaa Xaa Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Arg Pro Ser Gly Gly Thr Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Leu Pro Arg Ser Gly Tyr Leu Ile Ser Pro His Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Ala Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr
115 120
<210> 16
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Mutagenic trimer mix
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(37)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 16
agcaagcggt tttacctttn nnnnnnnnnn nnnnnnntgg gttcgccagg cac 53
<210> 17
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> stop template to generate diverse antibodies
<220>
<221> misc_feature
<222> (52)..(57)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid (except Cys)
<400> 17
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Ile Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Leu Pro Arg Ser Gly Tyr Leu Ile Ser Pro His Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Ala Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser Ala Ser Thr Lys
130
<210> 18
<211> 56
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Mutagenic trimer mix
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(37)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 18
ggaatgggtt agcggtattn nnnnnnnnnn nnnnnnnacc gtttatgcag atagcg 56
<210> 19
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> stop template to generate diverse antibodies
<220>
<221> misc_feature
<222> (100)..(105)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid (except Cys)
<400> 19
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Ile Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Arg Pro Ser Gly Gly Thr Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Ile Ser Pro His Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Ala Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser Ala Ser Thr Lys
130
<210> 20
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Mutagenic trimer mix
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(37)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 20
ttattattgc gcacgtgcan nnnnnnnnnn nnnnnnnctg atttctccgc attatta 57
<210> 21
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> stop template to generate diverse antibodies
<220>
<221> misc_feature
<222> (105)..(110)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid (except Cys)
<400> 21
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Ile Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Arg Pro Ser Gly Gly Thr Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Leu Pro Arg Ser Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Ala Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser Ala Ser Thr Lys
130
<210> 22
<211> 56
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Mutagenic trimer mix
<220>
<221> misc_feature
<222> (18)..(35)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 22
cactgcctcg tagcggtnnn nnnnnnnnnn nnnnntatta ttattatgcc ctggat 56
<210> 23
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> stop template to generate diverse antibodies
<220>
<221> misc_feature
<222> (27)..(32)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid (except Cys)
<400> 23
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20 25 30
Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Ala Ser Leu
85 90 95
Arg Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
100 105 110
Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu
115 120
<210> 24
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Mutagenic trimer mix
<220>
<221> misc_feature
<222> (18)..(35)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 24
gctgtagcgg tagcagcnnn nnnnnnnnnn nnnnntatgt gtattggtat cagca 55
<210> 25
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> stop template to generate diverse antibodies
<220>
<221> misc_feature
<222> (90)..(95)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid (except Cys)
<400> 25
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Arg Asn
20 25 30
Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu
85 90 95
Arg Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
100 105 110
Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu
115 120
<210> 26
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Mutagenic trimer mix
<220>
<221> misc_feature
<222> (22)..(39)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 26
gatgaagccg attattattg tnnnnnnnnn nnnnnnnnnc tgcgtggtgt ttttggt 57
<210> 27
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> stop template to generate diverse antibodies
<220>
<221> misc_feature
<222> (94)..(99)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid (except Cys)
<400> 27
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Arg Asn
20 25 30
Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Xaa Xaa Xaa
85 90 95
Xaa Xaa Xaa Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
100 105 110
Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu
115 120
<210> 28
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Mutagenic trimer mix
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(37)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 28
ttattgtgca gcatgggatn nnnnnnnnnn nnnnnnnttt ggtggtggca ccaaa 55
<210> 29
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Affinity-matured HCDR2
<400> 29
Gly Ile Asn Val Pro Leu Tyr Gly Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 30
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Affinity-matured HCDR2
<400> 30
Gly Ile Asn Val Pro Val Gln Gly Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 31
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Affinity-matured HCDR2
<400> 31
Gly Ile Asp Ile Pro Thr Lys Gly Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 32
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Affinity-matured HCDR2
<400> 32
Gly Ile Asp Met Pro Thr Lys Gly Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 33
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Affinity-matured HCDR2
<400> 33
Gly Ile Asn Pro Ala Thr Arg Thr Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Affinity-matured HCDR2
<400> 34
Gly Ile Asn Pro Ala Thr Lys Thr Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 35
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Affinity-matured HCDR2
<400> 35
Gly Ile Asp Val Pro Val Arg Gly Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 36
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Affinity-matured HCDR2
<400> 36
Gly Ile Asn Pro Ala Thr Arg Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 37
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Affinity-matured HCDR2
<400> 37
Gly Ile Asn Pro Ala Thr Asn Thr Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 38
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Affinity-matured HCDR2
<400> 38
Gly Ile Asn Pro Ala Thr Met Thr Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 39
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Affinity-matured HCDR3
<400> 39
Ala Leu Pro Arg Ser Gly Tyr Leu Met Lys Lys Asn Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Ala Leu Asp Val
20
<210> 40
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Affinity-matured HCDR3
<400> 40
Ala Leu Pro Arg Ser Gly Tyr Leu Met Lys Thr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Ala Leu Asp Val
20
<210> 41
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Affinity-matured HCDR3
<400> 41
Ala Leu Pro Arg Ser Gly Tyr Leu Val Lys Lys Gln Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Ala Leu Asp Val
20
<210> 42
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Affinity-matured HCDR3
<400> 42
Ala Leu Pro Arg Ser Gly Tyr Leu Val Lys His Gly Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Ala Leu Asp Val
20
<210> 43
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Affinity-matured HCDR3
<400> 43
Ala Leu Pro Arg Ser Gly Tyr Leu Met Lys Pro Gly Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Ala Leu Asp Val
20
<210> 44
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Affinity-matured LCDR1
<400> 44
Ser Gly Ser Ser Glu Met Thr Val His His Tyr Val Tyr
1 5 10
<210> 45
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Affinity-matured LCDR1
<400> 45
Ser Gly Ser Ser Phe Ser His Pro His His Tyr Val Tyr
1 5 10
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115 120 125
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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85 90 95
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100 105 110
Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
115 120 125
Val Ser Ser
130
Claims (25)
- 사람 XII 인자에 대한 결합 친화성보다 사람 XIIa-베타 인자에 대해 2배 이상 높은 결합 친화성을 갖고, 사람 XIIa 인자의 아미도분해 활성을 완전하게 억제할 수 있는, 항-XII/XIIa 인자 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서,
상기 항체가,
서열번호 6의 서열로 이루어진 중쇄 CDR1;
서열번호 7 및 29 내지 38 중 어느 하나에 기재된 서열로 이루어진 중쇄 CDR2; 및
서열번호 9 및 39 내지 43 중 어느 하나에 기재된 서열로 이루어진 중쇄 CDR3을 포함하고,
상기 항체가,
서열번호 11 및 44 내지 51 중 어느 하나에 기재된 서열로 이루어진 경쇄 CDR1;
서열번호 12의 서열로 이루어진 경쇄 CDR2; 및
서열번호 13 및 52 내지 63 중 어느 하나에 기재된 서열로 이루어진 경쇄 CDR3을 포함하는, 항-XII/XIIa 인자 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서, FXIIa-알파 대 항체의 몰비가 1:0.2로 사용되는 경우에, XIIa-알파 인자를 50% 이상 억제하는, 항-XII/XIIa 인자 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 항체가 뮤린 FXII/FXIIa에 결합하고; 여기서, (a) 서열번호 2의 398 위치에서의 아스파라긴 잔기가 리신으로 치환되거나 (b) 서열번호 2의 438 위치에서의 이소류신 잔기가 알라닌으로 치환된 서열번호 2를 포함하는 폴리펩타이드에 대한 상기 항체의 결합 수준이, 상기 치환을 포함하지 않는 서열번호 2를 포함하는 상응하는 폴리펩타이드에 대한 단백질의 결합 수준보다 낮은, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체가 서열번호 4의 서열과 85%를 초과하여 동일한 중쇄 가변(vH) 영역을 포함하고, 상기 항체가 서열번호 5의 서열과 85%를 초과하여 동일한 경쇄 가변(vL) 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 사람 XIIa-베타 인자에 10-7M보다 더 우수한 KD로 결합하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 사람 XIIa-베타 인자에 대한 결합에 대해 인페스틴과 경쟁하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체가 사람 IgG 또는 이의 변이체인, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제7항에 있어서, 상기 IgG가 IgG4인, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산.
- 제9항의 핵산을 포함하는 벡터로서, 적합한 프로모터 서열에 작동가능하게 연결된, 벡터.
- 제10항의 벡터를 포함하는, 세포주 또는 효모 세포.
- 제1항 또는 제2항의 항체 또는 이의 단편을 생산하는 방법으로서,
적절한 조건 하에 제1항 또는 제2항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터로서, 적합한 프로모터 서열에 작동가능하게 연결된 벡터를 포함하는 세포주 또는 효모 세포를 배양하여 항체를 발현시키는 단계 및 배양 상청액으로부터 항체를 정제하는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항의 항체 또는 이의 단편을 생산하는 방법. - 제1항 또는 제2항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물이 혈전의 형성 및/또는 안정화와 이에 의한 3차원 내강내(intraluminal) 혈전 성장을 예방함으로써 또는 내강내 혈전을 예방 및/또는 치료함으로써, 정맥, 동맥 또는 모세혈관 혈전 형성, 심장에서의 혈전 형성, 혈전색전증, 및 사람 또는 동물 대상자의 혈액을 인공 표면(artificial surface)과 접촉시키는 동안 및/또는 접촉시킨 후의 혈전 형성으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애를 예방하고/하거나 치료하는데 사용하기 위한 것이거나; 간질성 폐 질환, 염증, 신경학적 염증성 질환, 보체 활성화, 혈전용해, 혈관신생, 및 FXII/FXIIa-유도된 키닌 형성과 관련된 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애를 예방하고/하거나 치료하는데 사용하기 위한 것이고,
상기 FXII/FXIIa-유도된 키닌 형성과 관련된 질환이, 유전성 혈관부종, 폐의 세균성 감염, 트리파노소마(trypanosoma) 감염, 저혈압 쇼크, 췌장염, 샤가스 질환, 관절 통풍, 관절염, 파종성 혈관내 응고(DIC) 및 패혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제1항 또는 제2항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제13항에 있어서, 상기 정맥 또는 동맥 혈전 형성이 뇌졸중, 심근 경색, 심부정맥 혈전증, 문맥 정맥 혈전증, 혈전색전증, 신정맥 혈전증, 경정맥 혈전증, 대뇌 정맥동 혈전증, 버드 키아리(Budd-Chiari) 증후군 또는 패젯-슈뢰터(Paget-Schroetter) 질환인, 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제13항에 있어서, 상기 간질성 폐 질환이 섬유증식성 및/또는 특발성 폐 섬유증인, 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 혈액을 인공 표면과 접촉시키는 동안 및/또는 접촉시킨 후의 혈전 형성이, 상기 사람 또는 동물 대상자에 대해 수행된 의료 시술 동안 및/또는 상기 의료 시술 후에 발생하고, 여기서, 상기 항체가 상기 의료 시술 전에 및/또는 상기 의료 시술 동안에 및/또는 상기 의료 시술 후에 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 인공 표면이 대상자의 혈액량의 80% 이상에 노출되고, 상기 인공 표면이 0.2㎡ 이상인, 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 인공 표면이 대상자의 신체 외부의 혈액을 수집하기 위한 컨테이너인, 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 인공 표면이 스텐트, 판막, 내강내 카테터, 또는 혈액의 내부 보조된 펌핑을 위한 시스템인, 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 코팅된 의료 장비로서, 상기 장비가 심폐 우회 기기(cardiopulmonary bypass machine), 혈액의 산소화를 위한 체외막 산소화 시스템, 혈액의 보조된 펌핑을 위한 장비, 혈액 투석 장비, 혈액의 체외 여과를 위한 장비, 혈액의 수집에 사용하기 위한 저장소, 내강내 카테터, 스텐트, 인공 심장 판막, 및/또는 튜빙, 캐뉼라, 원심 펌프, 밸브, 포트 및/또는 디버터(diverter)를 포함한 상기 장비들 중 어느 하나를 위한 부속품인, 의료 장비.
- 제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 의료 시술을 받는 환자에게 투여하기 위한 것이고, 상기 의료 시술이
a. 심장,
b. 대동맥, 대동맥궁, 경동맥, 관상 동맥, 완두 동맥, 척골기저동맥 순환, 두개내 동맥, 신 동맥, 간 동맥, 장간막 동맥, 및/또는 두개 내지 심장에 이르는 동맥계의 혈관으로부터 선택되는 하나 이상의 혈관,
c. 환자가 공지의 중격 결손을 갖는 경우의 정맥 혈관 중 하나 이상과의 접촉을 포함하고,
d. 여기서 상기 의료 시술이, 하나 이상의 표적 기관에서 허혈을 초래할 수 있는 체내의 하나 이상의 상기 혈관들 중에서의 하나 이상의 색전의 방출 및 상기 의료 시술 전에, 동안에, 및/또는 후에 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제1항 또는 제2항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물로서, 진행성 망막병증, 시력을 위협하는 망막병증의 합병증, 황반 부종, 비-증식성 망막병증, 증식성 망막병증, 망막 부종, 당뇨병성 망막병증, 고혈압성 망막병증, 및 망막 외상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 증가된 망막 혈관 투과성과 관련된 병태의 예방 또는 치료를 위한, 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
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