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KR102039344B1 - 프레가발린 함유 경구용 서방성 삼중정제 - Google Patents

프레가발린 함유 경구용 서방성 삼중정제 Download PDF

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KR102039344B1
KR102039344B1 KR1020170014586A KR20170014586A KR102039344B1 KR 102039344 B1 KR102039344 B1 KR 102039344B1 KR 1020170014586 A KR1020170014586 A KR 1020170014586A KR 20170014586 A KR20170014586 A KR 20170014586A KR 102039344 B1 KR102039344 B1 KR 102039344B1
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tablet
pregabalin
layer
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pharmaceutically acceptable
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이경수
송우헌
박준상
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지엘팜텍주식회사
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Abstract

1일 1회 투여에 적합한 프레가발린 함유 서방성 삼층정제를 개시한다.

Description

프레가발린 함유 경구용 서방성 삼중정제 {An orally administered sustained-release triple-layer tablet containing pregabalin}
본 발명은 프레가발린을 함유하는 서방성 삼중정제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 팽윤성 고분자를 포함하는 상층과 하층; 및 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 매질전달제를 포함하는 중간층으로 구성되는 삼중정제에 관한 것이다. 본 발명의 삼중정제는 팽윤성 고분자를 포함하는 상층 및 하층과 그 사이에 위치하는 중간층으로 구성된다.
본 발명에 의하면, 수용성 매질(예를 들어, 물, 위액, 장액 등)은 상기 중간층의 매질전달제를 통하여 상기 상층 및 하층의 팽윤성 고분자로 효율적으로 전달되므로 팽윤성이 더욱 증대된다. 본 발명에 따른 제제는 약물이 위장관 내에서 보다 장시간 체류할 수 있게 된다. 따라서, 위장관 상부에서의 약물의 흡수 효율을 높이고, 약물이 지속적으로 방출되도록 제어할 수 있다. 이와 같이, 본 발명에 따른 제제는 위 체류형 서방성 제제이므로, 1일 1회 투여하기에 적합하다.
프레가발린은 γ-아미노부티르산(Gamma-aminobutyric acid, GABA)의 유사체로서, 화학명은 (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산((S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid)이고, 분자식은 C8H17NO2 이며, 분자량은 159.23이다.
미국특허공보 제5,563,175호에는 γ-아미노부티르산이 간질, 헌팅턴 무도병, 뇌 허혈증, 파킨슨 병, 지발성 안면 마비와 같은 중추 신경계 질병을 치료하는 항발작 치료제로서 유효하다고 개시되어 있으며, 미국특허공보 제 RE41,920호에는 이소부틸가바 및 그의 유도체인 글루탐산과 γ-아미노부티르산이 진통 및 항통각 과민 작용에 대한 진통 효과가 있는 것으로 개시되어 있다.
프레가발린은 흰색 또는 미황색의 결정형 분말로서, 물에 잘 녹는 성질이 있다. 중추신경 내의 칼슘 채널의 알파-2-델타(α2δ) 서브유닛에 결합하여, 신경전달물질 γ-아미노부티르산 활성의 조절에 관여하며, 말초와 중추의 신경병성 통증, 간질, 섬유근육통 등의 치료를 위해 사용된다. 프레가발린은 경구투여 시 1~600mg에서 흡수량은 용량의존적이며, 최고 혈중농도 도달시간 (Tmax)은 0.8~1.2시간, 약물의 반감기는 5.2~6.6시간이다. 현재는 1일 투여량 150mg부터 최대 600mg까지 1일 2회 투여할 수 있는 경구용 캡슐 제품(상품명 리리카 캡슐, 화이자)으로 시판되고 있으며, 속방출성 제형으로만 이용 가능하다.
그러나, 1일 2회 또는 1일 3회 투여되는 약물은 환자들이 복용하기에 불편하다. 노인 환자 또는 장기간 약물을 복용하는 환자들에 대한 복약 순응도가 크게 감소한다.
프레가발린은 1일 2회 투여할 수 있는 제형으로만 이용 가능하므로, 복약 순응도 면에서 불편하다.
제제 개발을 통하여 약물 투여방법을 1일 1회가 되도록 변경한다면, 환자들의 복약 순응도가 크게 향상되고, 혈액 내 약물 농도를 일정하게 유지시킬 수 있으므로 바람직하지 않은 용량 의존적 부작용을 줄이거나 예방할 수 있으며, 약물 효능을 지속적으로 유지시킬 수 있는 장점이 있다.
특히, 프레가발린은 최초 복용 시 1일 2회, 1회 75mg부터 7일 간격으로 점진적으로 1일 최대 600mg까지 투여량을 증량할 수 있으며, 약물 정상상태(steady-state)에 도달하는 시간은 최초 복용 후 24~48시간이 소요되는 것으로 알려져 있다.
이 때, 1일 1회 복용과 같은 방법을 통해 복약순응도를 높여 투여량을 정확히 준수하면서 복용할 때에 나타나는 약물 반응을 관찰하여 점진적으로 증량한다면, 안전성 및 유효성 측면에서 보다 정확한 최종 복용량을 결정할 수 있다. 복약순응도가 낮은 경우에는 투여량이 정확하지 못하므로, 약물 반응을 관찰하면서 증량하여 결정한 최종 복용량이 부정확할 수 있기 때문이다.
기존의 임상연구들에 따르면 프레가발린은 위장관 전체에서 균질하게 흡수되지 못하고 위장관 상부에서 L-아미노산 수송계(L-amino acid transporter)에 의해 대부분의 약물이 흡수되므로, 소장 및 상행결장에서만 주로 흡수가 이루어지고 간결장곡(hepatic flexure)을 지나가면 흡수가 어렵다고 알려져 있다.
일반적인 서방성 정제는 투여 후 약 6시간 정도에서 간결장곡을 통과하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 프레가발린을 함유하는 서방성 정제를 개발하는 경우, 6시간 정도 이후에 간결장곡을 통과하게 될 것이다. 그러나, 프레가발린은 간결장곡에서 흡수되기 어려우므로, 결국 일반적인 프레가발린 함유 서방성 정제는 6시간 이후의 약물방출이 임상적으로 유효하지 않게 된다. 이와 같이, 프레가발린은 체내 투여 후 약물이 흡수될 수 있는 시간에 제한이 있기 때문에 1일 1회 투여가 가능한 제형으로 개발하는데 문제가 발생한다.
미국 특허공보 제5,563,175호 미국 특허공보 RE 41,920호
프레가발린은 위장관 내에서 약물 흡수 부위가 제한되어 있어서 투여 후에도 흡수 시간의 제한이 있기 때문에, 1일 1회 투여하기에 적합한 약동학적 특성을 갖기 어려운 문제점이 있다.
일반적으로 1일 1회 투여에 적합한 제형을 개발하기 위해서는, 24시간동안 체내에서 유효한 약물농도를 유지할 수 있어야 한다. 따라서, 프레가발린의 흡수가 제한되는 부위인 간결장곡까지 통과하는 시간을 연장시켜, 프레가발린의 약물 흡수 시간을 증가시켜야 한다.
본 발명은 위체류 약물전달 시스템을 이용하여 프레가발린 함유 고팽윤성 경구용 서방성 삼중정제를 제조함으로써, 이러한 문제를 해결하고자 한다.
따라서, 본 발명은, 종래의 1일 2회 경구투여용 프레가발린 함유 제제와 대비할 때, 복약 순응도를 높이고, 약효 지속 시간을 연장시키면서 부작용 발현 가능성을 감소시키는 약동학적 특성을 갖는 1일 1회 경구투여용 프레가발린 함유 서방성 제제를 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 프레가발린을 함유하는 서방성 삼중정제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 프레가발린을 함유하는 서방성 삼중정제로서, 팽윤성 고분자를 포함하는 상층과 하층; 및 매질전달제를 포함하는 중간층을 포함한다.
또한, 본 발명은 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 팽윤성 고분자를 포함하는 상층과 하층; 및 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 매질전달제를 포함하는 중간층으로 구성되는 삼중정제에 관한 것이다.
본 발명의 삼중정제는 팽윤성 고분자를 포함하는 상층 및 하층과 그 사이에 위치하는 중간층으로 구성된다.
본 발명에 의하면, 수용성 매질은 상기 중간층의 매질전달제를 통하여 상기 상층 및 하층의 팽윤성 고분자로 효율적으로 전달되므로 팽윤성이 더욱 증대된다. 본 발명에 따른 제제는 약물이 위장관 내에서 보다 장시간 체류할 수 있게 된다. 따라서, 위장관 상부에서의 약물의 흡수 효율을 높이고, 약물이 지속적으로 방출되도록 제어할 수 있다. 이와 같이, 본 발명에 따른 제제는 위 체류형 서방성 제제이므로, 1일 1회 투여하기에 적합하다.
프레가발린과 같이 위장관 상부에서 주로 흡수되는 약물에 대하여, 약물방출 속도를 조절하는 서방성 제제기술과 위 체류형 약물전달시스템을 동시에 적용함으로써, 1일 1회 투여에 적합한 제제를 개발하였다.
본 발명에서는 삼중정제에서 팽윤성 고분자를 상층과 하층으로 분리하고, 상층과 하층 사이에 매질전달제가 위치하기 때문에, 대량의 수용성 매질을 팽윤성 고분자에 신속히 전달할 수 있다. 따라서, 본 발명의 삼중정제는 단일 매트릭스 형태의 정제에서보다 증가된 팽윤성을 얻을 수 있고, 정제의 크기 변화가 단일 매트릭스 형태의 정제에서보다 더욱 커지게 된다.
이와 같이 크기가 증가된 정제는 위의 유문을 통과하기 못하고, 위장 내부에 일정 시간 이상 체류하게 된다.
따라서, 본 발명에 따르면 위 체류 시간 연장과 이를 통한 약물 흡수 증진이 가능하게 되어, 1일 1회 투여가 가능한 서방성 경구 삼중정제를 제공할 수 있다.
도1은 실시예1 내지 4에서 제조된 프레가발린 함유 경구용 서방성 정제의 팽윤시험에서 부피 배율 변화를 비교한 그래프이다.
도2는 실시예5 내지 7에서 제조된 프레가발린 함유 경구용 서방성 정제의 팽윤시험에서 부피 배율 변화를 비교한 그래프이다.
도3은 비글견에서 실시예 8의 정제는 1회 투여하고, 대조약(리리카 캡슐)은 2회 투여했을 때의 약동학적 시험 결과의 그래프이다.
본 발명은 프레가발린을 함유하는 서방성 삼중정제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 팽윤성 고분자를 포함하는 상층과 하층; 및 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 매질전달제를 포함하는 중간층으로 구성되는 삼중정제에 관한 것이다. 본 발명의 삼중정제는 팽윤성 고분자를 포함하는 상층 및 하층과 그 사이에 위치하는 중간층으로 구성된다.
본 발명에 의하면, 수용성 매질은 상기 중간층의 매질전달제를 통하여 상기 상층 및 하층의 팽윤성 고분자로 효율적으로 전달되므로 팽윤성이 더욱 증대된다. 본 발명에 따른 제제는 약물이 위장관 내에서 보다 장시간 체류할 수 있게 된다. 따라서, 위장관 상부에서의 약물의 흡수 효율을 높이고, 약물이 지속적으로 방출되도록 제어할 수 있다. 이와 같이, 본 발명에 따른 제제는 위 체류형 서방성 제제로서, 1일 1회 투여하기에 적합하다.
본 발명에 따른 경구용 서방성 삼중정제는 프레가발린의 치료학적으로 유효한 함량을 단위 제형 당 가질 수 있다.
본 발명의 삼층정은 3개의 층으로 구성되어 있으며, 구체적으로는 팽윤성 고분자를 포함한 상층 및 하층과 그 사이에 매질전달제를 포함한 중간층으로 구성된다. 그러나, 경우에 따라서는 이러한 3개의 층을 포함하되, 그 이상의 갯수의 층으로 구성되는 다층 정제로 제조될 수 있다.
본 발명의 삼층정이 수용성 매질과 접촉할 때에 중간층에 존재하는 매질전달제가 수용성 매질을 정제 내부로 유입시킨 후 상층 및 하층에 존재하는 팽윤성 고분자에게 수용성 매질을 전달하여, 상층 및 하층의 팽윤성을 증대시킨다. 이러한 제제는 약물을 위장관 내에서 보다 장시간 체류할 수 있게 함으로써 위장관 상부에서의 약물의 흡수 효율을 높이고, 약물이 지속적으로 방출되도록 제어함으로써 1일 1회 투여하기에 적합한 경구용 서방성 제제를 제공한다.
매질전달제를 포함하는 중간층에 의하여 신속하게 팽윤된 정제는, 위에서 신속히 배출되는 것을 방지하기 위해서, 위 내에서 정제의 크기는 성인 유문의 평균 직경인 12mm 이상을 유지하는 것이 바람직하다. 여기에서, 정제의 크기는 정제가 유문을 통과할 때 영향을 미칠 수 있는 모양을 고려하면, 원형 정제의 경우는 직경에 해당하고, 타원형 또는 장방형 정제의 경우는 정제의 단축 직경을 의미한다.
경구 투여된 제형이 위를 통과하는 시간은 음식물의 섭취 등과 같은 여러 조건에 따라 변화할 수 있으나, 통과시간이 짧은 편인 공복상태에서는 일반적으로 2시간 이내에 통과하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 투여된 제형은 2시간 이내에 유문을 통과하기 어려운 크기로 팽윤되어 있어야 하며, 이를 위해 2시간에서의 부피증가율이 250%(즉, 원래 정제 부피의 2.5배의 부피로 팽윤) 이상이어야 하며, 바람직하게는 300%(즉, 원래 정제 부피의 3배의 부피로 팽윤) 이상이어야 한다. 또한, 1일 1회 투여에 적합한 약물방출속도를 구현하기 위해서는, 6시간까지의 부피증가율도 250%(즉, 원래 정제 부피의 2.5배의 부피로 팽윤) 이상, 바람직하게는 300%(즉, 원래 정제 부피의 3배의 부피로 팽윤) 이상이어야 하며, 바람직하게는 6시간까지의 부피증가율이 2시간에서의 부피증가율을 유지하거나 그 이상이고, 2시간에서의 부피증가율보다 감소하지 않아야 한다.
또한, 본 발명의 다층 정제는, 수용성 매질에 접촉한 후 2시간 경과 시 정제의 단축의 길이가 12mm 이상이며, 바람직하게는 수용성 매질에 접촉 후 2시간 내지 6시간 동안 정제의 단축의 길이가 12mm 이상이다.
본 발명의 삼층정제에서 상층 및 하층은 팽윤성 고분자를 포함한다. 활성성분인 프레가발린은 상층과 하층 중 어느 한 층에 또는 모두에 포함할 수 있다. 상층 및 하층의 조성이나 양은 동일할 수도 있고, 서로 다를 수도 있다.
본 발명의 삼층정제는 원형(round), 타원형(oval), 장방형(oblong), 삼각형(triangle) 등의 다양한 물리적 형태를 가질 수 있다. 제조된 정제의 크기는, 복용의 편리성을 고려하면 작을수록 좋으나, 복용 후에는 유문을 통과하지 못하는 크기로 신속히 팽윤해야 하므로, 팽윤시험 2시간 후에는 원형 정제의 직경(또는 다른 형태의 정제인 경우에는 해당 정제의 단면 중 길이가 가장 짧은 단축의 직경)이 12mm 이상인 것이 바람직하다.
본 발명의 삼층정제는 상층과 하층에는 팽윤성 고분자를, 중간층에는 매질전달제를 포함하는 구성으로서, 활성성분인 프레가발린은 1일 1회 투여에 적합한 방출속도 또는 방출패턴을 나타내도록 하기 위하여 상층, 중간층 및 하층 모두에 포함되거나, 경우에 따라서는 중간층에만 또는 상하층에만 또는 상하층 중 어느 하나의 층에만 포함될 수도 있다.
삼층정제는 수용성 매질과 접촉하면 상층, 중간층 및 하층 모두에 매질의 침투가 진행된다. 그 중에서도 특히, 중간층에 포함되어 있는 매질전달제를 통하여 수용성 매질이 신속하게 정제의 중심으로 침투되고, 정제의 중간층으로 침투된 수용성 매질은 상층 및 하층으로 신속하게 전달되어, 정제가 목표하는 크기로 빠르게 팽윤되도록 한다. 이와 같이 신속하게 팽윤된 상층과 하층은 중간층의 측면 부위로도 팽윤되어 서로 부착될 수 있다. 따라서, 정제의 크기는 측면 방향에서 보았을 때, 위와 아래의 종방향뿐만 아니라 옆의 횡방향으로도 팽창된다. 이러한 과정을 통하여, 프레가발린의 방출속도를 1일 1회 복용에 적합하도록 조절할 수 있다.
본 발명의 삼층정제 중 중간층은 프레가발린과 매질전달제를 포함한다. 상기 중간층은, 신속한 수용성 매질의 전달을 위해서, 과립화 제조공정 중에 사용되는 결합제를 제외하고는 별도의 고분자 물질을 함유하지 않는다. 따라서, 본 발명의 삼층정제 중 중간층은, 상층 및 하층을 제외하고 중간층만에 대하여 대한약전 일반시험법 중 붕해시험법에 따라 시험하는 경우에, 일반 방출 제제의 기준인 30분 이내에 적합하게 붕해된다.
매질전달제는 그 명칭이 시사하는 바와 같이, 삼층정제를 복용한 후 위액과 접촉시 또는 용출시험 중의 수용성 매질과 접촉 시, 제제 중으로 신속히 물이 흡수될 수 있는 경로를 제공하고, 흡수된 물을 상층 및 하층의 팽윤성 고분자에 전달함으로써, 정제의 팽윤속도를 증대시켜 삼층정제의 크기를 증가시키는 역할을 한다.
이와 같은 방식으로 팽윤되는 본 발명의 삼층정제는, 팽윤성 고분자와 매질전달제가 하나의 층에 동시에 포함되어 있는 단일정제에 비하여, 팽윤속도 및 팽윤 유지시간이 크게 증가되는 것으로 확인되었다.
본 발명에서, 삼층정제 중 충간층에 포함되는 매질전달제의 양은, 상층 및 하층에 포함되어 있는 팽윤성고분자의 총량 대비 10％(w/w) 내지 70％(w/w)인 것이 바람직하며, 10％(w/w) 내지 50％(w/w)인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 매질전달제로는, 수용성 매질에 친화력이 높은 약제학적으로 허용 가능한 부형제로서 물에 대한 용해성이 좋은 물질이거나, 자체의 용해성은 낮더라도 매질의 침투를 잘 유도하는 능력(wicking)이 있는 물질을 사용한다.
용해성이 좋은 부형제로는, 대한약전 용해도 기준표의 ‘잘 녹는다(freely soluble)’의 용해도(예를 들어, 용질 1g을 녹이는 데 용매 1mL 이상 10mL 이하가 필요) 또는 그 이상의 용해도를 갖는 부형제가 적합하다. 이러한 부형제는, 당류(예를 들어, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트린, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 이소말트, 자일리톨, 에리스리톨(erythritol) 및 소르비톨 등), 폴리비닐피롤리돈, 염류(예를 들어, 염화나트륨, 염화마그네슘, 인산수소나트륨 등), 유기산(예를 들어, 푸마르산, 타르타르산 등) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
수용성 매질의 침투를 잘 유도하는 능력이 있는 물질은, 비록 물에 대한 용해도는 낮을지라도 그 특성이 친수성으로서 수용성 매질과 접촉 후 이를 흡수하고 지속적으로 수용성 매질이 침투할 수 있도록 유도하는 역할을 한다. 이에 해당하는 부형제로는 전분류(예를 들어, 옥수수전분, 감자전분, 호화전분 등), 미결정셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명의 삼층정제 중 상층, 하층 및 중간층에는 약제학적으로 허용 가능한 결합제를 각각 임의로(optionally) 포함할 수 있다. 결합제의 양은, 결합제가 포함되어 있는 각 층의 중량 대비 20％(w/w) 이하로 함유한다. 결합제는 필요한 경우 약제학적 활성물질 및 팽윤성 고분자를 함유한 과립을 제조하는데 사용될 수 있다. 결합제로서, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 2%(w/w) 수용액(20℃)에서의 점도가 100cps 이하인 저점도의 히프로멜로오스 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명의 삼층정제는, 각 층별로 원활한 혼합 또는 타정 공정을 비롯한 제조공정 단계에 필요한 하나 이상의 활택제를 각각 임의로 포함할 수 있다. 활택제의 양은, 활택제가 포함되어 있는 각 층의 중량 대비 3％(w/w) 이하로, 바람직하게는 1%(w/w) 내지 3%(w/w)의 범위로 포함한다. 활택제로서, 탈크, 스테아르산 또는 그의 금속염(예를 들어, 스테아르산칼슘 스테아르산마그네슘 등), 스테아르산 에스테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 등), 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
상층 및 하층에 포함되는 팽윤성 고분자는 수용성 매질과 접촉 시 팽윤하는 성질을 나타낸다.
1일 1회 투여에 적합한 경구용 서방성 정제가 투여 후 24시간 후에도 유효한 혈중농도를 유지하기 위하여, 겔화가 진행되는 제제의 일부분은, 투여 후 적어도 6 내지 8시간 경과 시까지, 바람직하게는 적어도 12시간 이후까지도, 가능한 한 오랫동안 계속 위장관 내에 잔존할 필요가 있다.
이러한 특성을 갖는 서방성 제제를 제조하기 위해서는, 특히 고분자의 종류 및/또는 점도를 고려하여야 한다.
본 발명의 삼층정제에서 상층 및 하층에 포함되는 팽윤성 고분자로는, 폴리에틸렌옥사이드, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 카보머 등이 사용될 수 있다.
상기 팽윤성 고분자는 단독으로 사용되거나, 상기 고분자의 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 또는, 본 발명에 적합한 특성을 갖는 혼합물인 2종 이상의 중합체 혼합물 또는 공중합체도 본 발명을 위해 적절하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 제제에서 사용될 수 있는 팽윤성 고분자는, 높은 점도를 나타내는 것이 바람직하다. 예를 들어, 2%(w/w) 수용액(25℃)에서의 점도가 400cps 이상인 것이 바람직하며, 1%(w/w) 수용액(25℃)에서의 점도가 2,000 cps 이상인 것이 더욱 바람직하다.
상층 및 하층에는 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 희석제 또는 충전제를 더 포함할 수 있다. 부형제의 양은, 각 층의 중량 대비 50％(w/w) 이하, 바람직하게는 40%(w/w)의 범위일 수 있다. 부형제는 혼합 및 타정 공정에서 과립의 유동적 특성과 정제의 경도 개선 등을 제공하면서 삼층정제의 물리적 특성을 증진시킬 수 있다. 대표적인 부형제로는 당류(예를 들어, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트린, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 이소말트, 자일리톨, 에리스리톨 및 소르비톨 등), 셀룰로오스류(예를 들어, 결정셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 규화미결정셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등), 전분류(예를 들어, 옥수수전분, 감자전분, 호화전분 등), 염류(예를 들어, 염화나트륨, 탄산칼슘, 인산수소칼슘, 인산칼슘, 탄산마그네슘 등), 유기산(예를 들어, 푸마르산, 타르타르산 등) 또는 이들의 혼합물이 있을 수 있다.
한편, 본 발명의 삼층정제에서는 상층 및 하층에 결합제, 희석제 또는 충전제가 포함되어 있지 않다 하더라도, 중간층의 매질전달제에 의하여 상층 및 하층의 팽윤성 고분자가 팽윤할 수 있다.
본 발명의 경구용 서방성 삼층정제는,
(i) 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 팽윤성 고분자를 혼합한 혼합물 또는 이를 과립화한 과립물로 이루어지는 상층 및 하층용 타정물을 제조하는 단계;
(ii) 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 매질전달제를 혼합한 혼합물 또는 이를 과립화한 과립물로 이루어지는 중간층용 타정물을 제조하는 단계; 및
(iii) 상기 단계(i)의 타정물 및 단계(ii)의 타정물을 타정하여 삼층정제를 제조하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
상기 제조방법에서, 단계 (i)의 타정물은 부형제, 결합제 또는 활택제를 더 포함할 수 있고, 단계 (ii)의 타정물도 결합제 또는 활택제를 더 포함할 수 있다.
또한, 단계 (iii)에서도 활택제를 더 포함시켜 타정할 수 있다.
상기 단계 (iii)에서 상기 타정물은 통상적인 방법에 의해 타정된다. 예를 들어, 상층, 중간층 및 하층의 각 층의 구성성분을 혼합기를 사용하여 각 층별로 혼합한 다음 다층정 타정기를 사용하여 직타로 타정하여 본 발명의 삼층정제를 제조할 수 있다. 또는, 각 층의 구성성분을 각 층별로 혼합하여 하이스피드믹서, 유동층과립기, 또는 롤러압축기 등을 사용하여 과립을 제조하고 활택제를 첨가하여 활택한 후, 다층정 타정기를 사용하여 타정하여 본 발명의 삼층정제를 제조할 수 있다.
본 발명의 서방성 제제는, 경우에 따라 3개 이상의 층으로 구성되는 다층 정제로 제조될 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 8
아래 표의 성분비(단위: mg)에 따라, 상층 및 하층에 사용할 혼합물로서 프레가발린과 폴리에틸렌옥사이드(상품명: Polyox WSR, Dow Chemicals)를 혼합하고, 25호체로 체과하였다. 이후, 이 혼합물을 30호체를 통과시킨 스테아린산마그네슘과 혼합하였다.
또한, 중간층의 혼합물로서 프레가발린 및 매질전달제를 혼합하고, 25호체로 체과하였다. 이후, 이 혼합물을 30호체를 통과시킨 스테아린산마그네슘과 혼합하였다.
상층 및 하층에 사용할 혼합물 및 중간층에 사용할 혼합물들을 각각 칭량하고, 삼층정 타정기 또는 압축기를 이용하여 장방형 삼층정제(실시예 1 내지 8)를 각각 제조하였다.
실시예 1 내지 4의 조성 (단위: mg)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4
상층 프레가발린 45 120 60 60
폴리에칠렌옥사이드
(Polyox WSR 303)		 150 250 200 200
스테아린산마그네슘 3 5 4 4
중간층 프레가발린 60 60 30 30
락토스 70
덱스트레이트 150
타르타르산 70
미결정셀룰로오스 70
스테아린산마그네슘 2 3 1 1
하층 프레가발린 45 120 60 60
폴리에칠렌옥사이드
(Polyox WSR 303)		 150 250 200 200
스테아린산마그네슘 3 5 4 4
총 합 528 963 629 629
실시예 5 내지 8의 조성 (단위: mg)
실시예5 실시예6 실시예7 실시예8
상층 프레가발린 60 75 60 60
폴리에칠렌옥사이드
(Polyox WSR 303)		 150 300 150
폴리에칠렌옥사이드
(Polyox WSR N12K)		 200
스테아린산마그네슘 3 5 4 2
중간층 프레가발린 30 10 30 30
덱스트레이트 150
미결정셀룰로오스 70
히드록시프로필메칠셀룰로오스 20
만니톨 50 150 45
타르타르산 30
스테아린산마그네슘 1 5 1 1
하층 프레가발린 60 75 60 60
폴리에칠렌옥사이드
(Polyox WSR 303)		 150 300 150
폴리에칠렌옥사이드
(Polyox WSR N12K)		 200
스테아린산마그네슘 3 5 4 2
총 합 527 1075 629 530
실험예1 - 팽윤 시험
0.06N HCl 900mL가 담긴 용출기에서 USP 장치 2 (패들)를 사용하여 정제를 넣고 회전속도 50rpm으로 교반하며 시간에 따른 정제의 크기를 캘리퍼스를 이용하여 측정하였다. 정제의 부피 및 부피증가율은 다음의 식에 따라 산출하였다.
* 부피(mm3) = 장축(mm) X 단축(mm) X 높이(mm)
* 부피증가율(%) = (측정시간에서의 부피 / 0시간(즉 실험 직전)에서의 부피) X 100
시간(hr) 실시예 1 2 3 4 5 6 7 8
0 장축(mm) 14.0 19.9 18.1 18.0 15.0 19.9 18.0 16.1
단축(mm) 8.0 8.8 8.1 8.0 8.5 8.8 8.0 8.1
두께(mm) 6.1 7.0 5.8 5.8 5.6 7.4 5.7 5.3
부피(mm3) 689.2 1229.4 844.2 833.7 712.4 1300.4 823.7 686.8
부피증가율(%) 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
2 장축(mm) 23.9 24.6 24.8 28.5 19.8 24.8 24.0 20.7
단축(mm) 15.9 13.4 12.3 13.1 12.6 13.3 12.0 13.1
두께(mm) 11.3 11.9 9.1 10.6 9.9 13.0 10.7 9.9
부피(mm3) 4273.0 3922.5 2754.6 3959.4 2463.3 4283.4 3078.4 2678.1
부피증가율(%) 620.0 319.1 326.3 474.9 345.8 329.4 373.7 389.9
6 장축(mm) 28.6 28.4 28.8 33.5 22.3 30.3 27.5 24.8
단축(mm) 18.1 14.3 14.3 16.4 12.5 14.5 13.4 16.7
두께(mm) 10.4 11.9 13.0 12.4 10.1 14.9 11.8 11.3
부피(mm3) 5349.1 4803.4 5348.2 6805.1 2814.6 6531.0 4350.8 4645.4
부피증가율(%) 776.1 390.7 633.6 816.2 494.7 502.2 528.2 676.4
표 3, 도 1 및 도 2를 참조하면, 실시예 1 내지 7에서 모두 2시간에서의 부피증가율이 300% 이상 신속히 증가함을 알 수 있고, 6시간에서의 부피증가율은 2시간에서의 부피증가율에 비해 증가한 것을 알 수 있다. 더불어, 정제의 장축 및 단축이 팽윤 후 6시간까지 12mm 이상을 유지할 수 있음을 확인하였다.
실험예2 - 비글견에서의 약동학적 평가
실시예8의 정제 및 대조약으로서 시판 중인 리리카 75mg 캡슐에 대하여 비글견에서의 약동학적 평가를 실시하였다. 약 11kg의 비글견을 군당 8마리씩 나누었다. 대조약은 1회에 1캡슐을 투여하되, 1일 2회, 10시간 간격으로 투여하고, 실시예 8의 정제(시험약)은 1정을 1일 1회 투여하였다. 첫번째 투여 후 24시간동안 채혈하고 이를 분석하여 각각의 약동학적 파라미터를 산출하였다. 그 결과는 아래 표 4와 같다.
파라미터 실시예8 참조약 비율
(실시예/참조약)
AUC24hr (μg·hr/mL) 169.87 162.40 1.05
Cmax (μg/mL) 13.34 15.75 0.85
Tmax (hr) 5.9 10.7
(1stpeak:0.9)
표2 및 도 3의 실험 결과, 1일 1회 투여한 실시예8은 1일 2회 투여한 대조약과 비교하여 흡수 속도(absorption rate) 및 흡수 정도(absorption extent)가 양호함을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 제제에 의하면 프레가발린을 1일 1회로 투여 가능함을 알 수 있다.
본 발명의 제제를 사용하면, 프레가발린을 1일 1회 투여가 가능하다. 따라서, 복약순응도를 크게 향상시킬 수 있다.

Claims (13)

  1. 프레가발린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 팽윤성 고분자를 포함하는 상층 및 하층; 및
    매질전달제를 포함하며, 상층과 하층 사이에 위치하는 중간층
    을 포함하는 1일 1회 경구 투여용 다층 정제로서,
    상기 매질전달제는 수용성 매질을 흡수하여 상층 및 하층으로 전달할 수 있는 부형제로서 (i) 친수성의 부형제이거나 (ii) 매질전달제 1g을 녹이는데 물 10mL 이하의 양이 필요한 정도의 용해도를 가지는 부형제이며,
    여기에서, 상기 팽윤성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드인 다층 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 중간층도 프레가발린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 다층 정제.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 매질전달제는 당류, 폴리비닐피롤리돈, 염류, 유기산, 전분류, 미결정셀룰로오스, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 다층 정제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 매질전달제는 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트린, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 이소말트, 자일리톨, 에리스리톨, 소르비톨, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화마그네슘, 인산수소나트륨, 푸마르산, 타르타르산, 옥수수전분, 감자전분, 호화전분, 미결정셀룰로오스, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 다층 정제.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 매질전달제의 함량은, 다층 정제의 상층 및 하층에 포함되어 있는 총 팽윤성고분자 중량 대비 10 내지 70%(w/w)인 것을 특징으로 하는 다층 정제.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상층 및 하층은 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제 또는 활택제가 더 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 다층 정제.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중간층은 약제학적으로 허용 가능한 결합제 또는 활택제가 더 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 다층 정제.
  13. 제2항의 다층 정제의 제조방법으로서,
    (i) 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 팽윤성 고분자를 혼합한 혼합물 또는 이를 과립화한 과립물로 이루어지는 상층 및 하층용 타정물을 제조하는 단계;
    (ii) 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 매질전달제를 혼합한 혼합물 또는 이를 과립화한 과립물로 이루어지는 중간층용 타정물을 제조하는 단계; 및
    (iii) 상기 단계(i)의 타정물 및 단계(ii)의 타정물을 타정하여 삼층정제를 제조하는 단계를 포함하고,
    여기에서, 상기 팽윤성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드인 제조 방법.
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