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KR101940824B1 - 기저 자궁내막의 전위와 관련된 통증의 치료 - Google Patents

기저 자궁내막의 전위와 관련된 통증의 치료 Download PDF

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KR101940824B1
KR101940824B1 KR1020137016573A KR20137016573A KR101940824B1 KR 101940824 B1 KR101940824 B1 KR 101940824B1 KR 1020137016573 A KR1020137016573 A KR 1020137016573A KR 20137016573 A KR20137016573 A KR 20137016573A KR 101940824 B1 KR101940824 B1 KR 101940824B1
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엘케 베스텔
란 오스텔로
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쁘레글렘 에스아
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Abstract

본 발명은 일반적으로 부인과학 질환 및 특히 기저 자궁내막의 전위와 관련된 통증을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

기저 자궁내막의 전위와 관련된 통증의 치료{Treatment of pain associated with dislocation of basal endometrium}
본 발명은 일반적으로 부인과학 질환 및 특히 기저 자궁내막의 전위와 관련된 통증을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
자궁내막증 및 선근증은 흔히 상기 동일한 병태, 즉 기저 자궁내막의 전위의 변형이지만 구분되는 부인과학 병태로서 간주된다.
선근증은 또한 자궁근층내자궁내막증으로서 공지되어 있고 근육에서 발견되는 이소성 선상 조직의 존재를 특징으로 한다. 이것은 일반적으로 자궁 근충(자궁의 두터운 근육층)내 이소성 자궁내막 조직(자궁의 내벽)을 언급한다. 상기 병태는 전형적으로 35세 내지 50세 나이의 여성에서 발견된다. 선근증을 갖는 환자는 통증이 있고/있거나 과다한 월경을 가질 수 있다. 그러나, 상기 자궁내막 선은 자궁내막내에 포집되어 있기 때문에 증가된 출혈 없이도 증가된 통증을 가질 수 있다. 선근증에서, 기저 자궁내막은 과형성 자궁 근층 섬유질로 침투한다. 따라서, 기능성 층과 달리, 기저 층은 월경 주기와 함께 전형적인 주기적 변화를 겪지 않는다.
자궁내막증은 자궁 공동 외부, 가장 흔하게는 복강내에서 자궁내막형 조직의 존재를 특징으로 한다. 자궁내막증은 거의 전적으로 폐경전 여성에 영향을 주고 고도로 만연되고 고도로 진단되지 않는 병태이다. 미국에서는 7백만명의 자궁내막증 환자가 있고 유럽에서는 1200만명 내지 1400만명의 자궁내막증 환자가 있는 것으로 평가되고 나머지 세계 국가에서는 8000만명이 있는 것으로 평가된다. 자궁내막증은 만성 골반 통증, 성교통 및 배란 저하(sub-fertility)의 주요 원인이다. 상기 병태는 전형적으로 15세 내지 50세 나이의 여성에서 발견된다.
사이클로-옥시게나제-2 억제제와 같은 진통제가 효과적이지 않은 경우, 자궁내막증에 대한 치료는 현재 생리, 및 난소에 의한 에스트로겐 생성을 감소시키거나 억제시키는데 치중하고 있다. 이것은 다나졸, 프로게스틴, 경구 피임약 또는 GnRH 효증제에 의해 성취된다. 그러나 여기에는 많은 부작용이 있고, 예를 들어, GnRH 효능제의 용도는 골 미네랄 밀도에 대한 강한 부작용 때문에 6개월로 제한되고 다나졸을 사용한 치료는 또한 이의 안드로겐성 부작용 때문에 제한된다. 또한, GnRH 효능제를 사용한 치료에 응답하는 환자 중에 치료를 중단한지 5년 이내에 상기 환자의 대부분에서 증상 재발이 보고된다.
자궁내막증과 관련된 상기 통증은 대부분의 여성에서 대처하기가 가장 어려운 증상이다. 대부분의 환자에서 이들이 겪는 통증은 일상 생활을 방해한다. 이것은 일정할 수 있거나, 주기적일 수 있고 여성의 시기와 일치할 수 있다.
최근에, 국제 특허 출원 WO 2009/134718A1(Repros Therapeutics)은 여성의 월경 주기의 자궁 단계 동안에 개시하는 투여 기간 동안(여기서, 상기 여성의 자궁내막은 상기 기간 동안에 실질적으로 두터워지지 않는다), 유효량의 프로게스테론 길항제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 상기 여성에게 투여함을 포함하는, 에스트로겐 의존성 병태를 치료하기 위한 방법을 기재하였다. 자궁내막증은 수많은 가능한 에스트로겐 병태중 하나로서 목록되어 있다.
상기 문헌은 또한 예를 들어, 프로게스테론 길항제가 CDB4124 (Proellex®)인 자궁내막증과 관련된 통증을 치료하기 위한 방법을 기재하고 있다.
상기 문헌은 또한 자궁내막증의 치료에서 Proellex® 효과에 대한 6개월 연구 결과를 보여준다. "이들 결과는 명백하게 CDB4124에 대한 투여 반응을 지지하고" 추가로 "치료의 처음 1개월 말기에 기준선과 비교하여 50mg의 Proellex 그룹에서 통증 일수가 실질적으로 상당히 감소하였지만 3개의 다른 치료 그룹(대조군 그룹, Proellex 12.5mg 및 Proellex 25mg)에서는 감소하지 않았음을 기재하고 있다.
그러나, Proellex®의 임상적 개발 프로그램동안에 간 효소의 투여 관련된 증가(간 독성의 징후, 즉, 약물 유도된 간 손상 [DILI])는 상기 약물이 투여되는 경우에 관찰되었다 (참조: Press release published on July 07, 2009 "Repros Therapeutics Inc. Provides Additional Information on Proellex Clinical Program"). 결과로서, FDA는 Proellex® 12.5mg, 25mg 및 50mg을 중단할 것으로 결정하였다(참조: Press release dated August 3, 2009 "Repros Therapeutics Inc. Suspends dosing of Proellex® and provides Update on Financial Status").
현재, 자궁내막증 또는 선근증과 관련된 통증에 대한 완전한 최적의 치료가 가용하지 않다. 현재 사용되고 있는 약제 제품, 즉, 비스테로이드성 소염 약물(NSAIDS)과 다나졸, 프로게스틴 또는 GnRH 효능제와 같은 호르몬 치료는 상기 환자의 절반 미만에서만 통증을 경감시킨다.
따라서, 자궁내막증 또는 선근증과 관련된 통증을 치료하기 위한 효과적이고, 안전하고 우수한 장기 치료제의 필요성이 여전히 상당히 충족되지 않고 있다.
발명의 요약
본 발명은 5mg 내지 12mg의 치료학적 유효량의 하루 용량으로 울리프리스탈 또는 이의 대사물이 투여되는, 자궁 내막의 전위와 관련된 통증을 감소시키기 위한 개선되고 신뢰할 수 있는 방법을 제공한다.
본 발명은 5mg 내지 12mg의 치료학적 유효량의 하루 용량으로 울리프리스탈 또는 이의 대사물이 투여되는, 선근증과 관련된 통증을 감소시키기 위한 개선되고 신뢰할 수 있는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 5mg 내지 12mg의 하루 용량의 울리프리스탈 또는 이의 임의의 대사물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 선근증을 앓는 상기 환자에서 출혈을 감소시키거나 중지시키는 방법을 기재한다.
추가로, 본 발명은 5mg 내지 12mg의 하루 용량의 울리프리스탈 또는 이의 임의의 대사물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 선근증을 앓는 상기 환자에서 빈혈을 예방하거나 치료하는 방법을 기재한다.
본 발명은 추가로 5mg 내지 12mg의 하루 용량의 울리프리스탈 또는 이의 임의의 대사물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 선근증을 앓는 상기 환자에서 자궁 용적을 감소시키는 방법을 기재한다.
본 발명은 5mg 내지 12mg의 하루 용량의 울리프리스탈 또는 이의 임의의 대사물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 선근증과 관련된 통증을 감소시키기 위한 개선되고 신뢰할 수 있는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 5mg 내지 12mg의 하루 용량의 울리프리스탈 또는 이의 임의의 대사물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 자궁내막증을 앓는 상기 환자에서 출혈을 감소시키거나 중지시키는 방법을 기재한다.
추가로, 본 발명은 5mg 내지 12mg의 하루 용량의 울리프리스탈 또는 이의 임의의 대사물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 자궁내막증을 앓는 상기 환자에서 빈혈을 예방하거나 치료하는 방법을 기재한다.
본원에 사용된 바와 같이, "기저 자궁내막의 전위"는 자궁내막의 정상적인 위치(자궁 공동의 내벽)에서 상기 위치를 벗어나서, 즉 자궁내막 조직이 자궁 근층 내부(선근증) 또는 자궁 외부(자궁내막증)에서 발견되는 위치로 이탈하는 것을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "자궁내막증"은 자궁 공동의 외부에, 가장 흔하게는 복강내에 자궁내막형 조직(선 및 기질)의 존재를 특징으로 하는 병태를 언급한다. 자궁내막은 거의 전적으로 여성의 생식 기간내의 여성에게 영향을 미친다. 자궁내막증은 고도로 만연되고 고도로 진단되지 않는 병태이다. 미국에서는 7백만명의 자궁내막증 환자가 있고 유럽에서는 1200만명 내지 1400만명의 자궁내막증 환자가 있는 것으로 평가되고 나머지 세계 국가에서는 8000만명이 있는 것으로 평가된다. 자궁내막증은 만성 골반 통증, 성교통 및 배란 저하(sub-fertility)의 주요 원인이다. 자궁내막 조직의 증식 및 성장은 에스트로겐에 의존한다.
기저 자궁내막의 전위는 또한 "선근증"에 의해 영향받은 여성에서 나타난다. 상기 후자 병태는 또한 자궁근층내자궁내막증으로서 공지되어 있고 자궁 근육(즉 자궁근층)내 이소성 선상 조직의 존재를 특징으로 한다. 상기에서 이미 논의된 바와 같이, 선근증을 앓는 환자는 통증이 있고/있거나 과다한 월경을 가질 수 있다. 그러나, 상기 자궁내막 선은 자궁근층내에 포집될 수 있기 때문에 증가된 출혈 없이도 증가된 통증을 가질 수 있다. 선근증에서, 기저 자궁내막은 과형성 자궁근층 섬유질로 침투한다. 따라서, 기능성 층과는 달리 기저층은 월경 주기와 함께 전형적인 주기적 변화를 겪지 않는다.
자궁내막증 및 선근증이 흔히 상기 동일한 병태의 변형으로서 간주되기 때문에 선근증은 일반적으로 자궁내막증(약 15세 내지 50세)과 비교하여 고령의 나이 그룹(약 35세 내지 50세)에서 발생하는 것으로 나타난다. 추가로, 선근증은 흔히 과중한 월경 출혈과 관련되지만 이는 일반적으로 자궁내막증의 경우는 아니다. 최종적으로, 선근증의 치료를 위한 수술적 선택은 주로 자궁절제술로 제한되지만 자궁내막증 병변의 절단을 목적으로 하는 기존의 수술은 자궁내막증에 대해 광범위하게 적용되고 자궁절제술 자체는 난소절제술과 함께 하지 않는다면 어떠한 이로움이 없다. 더우기, 자궁내막증에 대한 표준 치료 효능은 선근증에서 제한된 이로움을 갖는다.
선근증을 앓는 여성 중 약 10%는 또한 골반 벽, 난소, 나팔관 등과 같은 다른 부위에서 자궁내막증을 가졌다.
선근증과 자궁내막증은 흔히 관련되어 있는 것으로 고려되지만 이들은 2개의 상이한 병태이다.
2008년도에, 템플레만 등(Templeman et al.)(문헌참조: Vol. 90, No. 2, August 2008 in Fertility and Sterility)은 선근증과 자궁내막증을 구분하는 부분, 이중에서도 명백히 "나이" 기준을 입증하였다. 상기 연구자는 "자궁내막증으로 진단된 여성은 선근증으로 진단된 여성들 보다 젊다"는 것을 입증하였다.
발리스 디 등(Vavilis D et al.)은 선근증에 대한 빈도수 및 위험 인자를 평가하기 위한 연구에서, "선근증과 자궁내막증에는 어떠한 관련성이 없음"을 기재하였다(문헌참조: Clin Exp Obstet Gynecol. 1997; 24(1):36-8.).
베르셀레니 등(Vercelleni et al.)(문헌참조: Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology Volume 20, Issue 4 , Pages 465-477, August 2006)은 선근증의 역학적 요인과 관련된 연구에서, "선근증과 자궁내막증간에는 어떠한 상당한 연관성이 입증되지 않았음"을 결론지었다. 상기 2개의 병태는 상이한 역학적 특성을 갖는다. 이들 발견은 상기 2개의 병태가 병인학적 기작을 공유하지 않는 상이한 임상적 및 질병 분류학적 실체임을 시사한다.
상기 입증된 바와 같이, 자궁내막증과 선근증은 2개의 구분되는 병태이고 어떠한 병인학적 기작을 공유하지 않으며 더욱이 상이한 집단 카테고리에 영향을 미친다. 이것은 2개의 징후에 대한 치료 방법이 상이할 수 있어 자궁내막증을 위해 적당한 치료가 선근증의 치료를 위해서는 적절하지 않을 수 있음을 시사할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명자는 치료학적 유효량의 울리프리스탈 또는 이의 대사물의 하루 용량을 자궁내막증 또는 자궁근층내자궁내막증(선근증)을 앓거나 이에 걸린 환자에게 투여하는 것이 이들 병태와 관련된 통증을 감소킴을 밝혔다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료학적 유효량"은 상기 증상, 예를 들어, 통증, 출혈 또는 빈혈을 경감시키거나 예방하는데 효과적이고 또한 안전한 양이다.
놀랍게도, 본 발명자는 자궁내막증 또는 선근증과 관련된 통증의 감소가 울리프리스탈 5mg 내지 12mg의 치료학적 유효 용량 또는 양일때 중요하고 5mg과 비교하여 약 10mg의 용량일때 보다 더 중요함을 보여주었다. 따라서 하루 10mg의 용량이 가장 바람직하다. 보다 낮은 투여량 예를 들어, 하루 5mg 내지 12mg, 바람직하게는 하루 9 내지 11mg이 또한 고려된다.
본원에 적용되는 바와 같은 "투여"는 일반적으로 치료학적 유효량의 형태로 환자, 바람직하게는 사람, 가장 바람직하게는 여성의 사람과 울리프리스탈 또는 이의 임의의 대사물의 접촉을 언급한다.
자궁내막증 또는 선근증을 앓는 환자는 많은 상이한 증상 및 중증도를 나타낼 수 있다. 가장 통상적으로 이것은 월경통이지만 월경간 통증, 성교통, 배변 장애, 월경과다증 및 불임증이 또한 자궁내막증 또는 선근증의 증상들의 일부이다. 통상적으로, 통증은 만성 골반 통증, 기간 전 및 기간동안의 통증, 성교시 통증, 하부 요통, 통증스런 장 움직임(특히 월경 동안에) 및 월경동안의 통증스런 소변과 관련된다. 항상 그렇지는 않지만 일반적으로 통증은 질환 진행 정도와 관련된다.
본원에 사용된 바와 같은, 이전에 CDB-2914로서 공지된 울리프리스탈은 17α-아세톡시-11β[4-N,N-디메틸아미도-페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온이다. 이것은 널리 공지된 스테로이드, 보다 구체적으로 항-프로게스타티오날 및 항-글루코코르티코이드성 활성을 갖는 19-노르프로게스테론이다. 상기 화합물 및 이의 제조방법은 문헌[참조: 미국 특허 제4,954,490호, 제5,073,548호, 및 제5,929,262호, 및 국제 특허 출원 WO2004/065405 및 WO2004/078709]에 기재되어 있다. 상기 화합물의 성질은 추가로 문헌[참조: Blithe et al, in Steroids, 2003 Nov;68(10-13):1013-7]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "활성 대사물"은 신체에서 특정 화합물 또는 이의 염의 대사를 통해 제조되고 상기 특정 화합물과 동일한 생물학적 활성을 나타내는 생성물을 언급한다. 울리프리스탈 또는 이의 염의 활성 대사물은 당업계에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 동정될 수 있고 이들의 활성은 본원에 기재된 것들과 같은 시험을 사용하여 결정될 수 있다. 상기 대사물은 예를 들어, 투여된 울리프리스탈 또는 이의 염의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 절단 등으로부터 비롯될 수 있다. 따라서, 본 발명은 울리프리스탈 또는 이의 염의 활성 대사물을 포함하고, 본 발명의 화합물을, 이의 대사 생성물을 생성하기에 충분한 시간동안 포유동물과 접촉시킴을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물들을 포함한다. 상기 대사물은 또한 상응하는 출리프리스탈 또는 이의 염의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화 또는 효소적 절단에 의해 시험관내에서 제조될 수 있다.
울리프리스탈(CDB-2914)의 대사물의 예는 문헌[참조: Attardi et al, 2004]에 기재된 것들, 예를 들어, 모노탈메틸화된 CDB-2914 (CDB-3877); 디탈메틸화된 CDB-2914 (CDB-3963); 17 알파-하이드록시 CDB-2914 (CDB-3236); CDB-2914의 방향족 A-환 유도체 (CDB-4183)를 포함한다.
울티프리스탈, 또는 이의 대사물은 경구, 협측, 설하, 비경구, 경피, 질내 등을 포함하는 임의의 간편한 경로에 의해 투여될 수 있다.
약물 전달을 위한 본 방법에 대한 간략한 검토를 위해 본원에 참조로서 인용된 문헌[Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]을 참조한다. 투여 가능한 화합물을 제조하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있거나 당업자에게 자명한 것이고 보다 상세하게는 예를 들어, 본원에 참조로서 인용되고 이후부터 "레밍톤(Remington)"으로 언급되는 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Science, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)]에 기재되어 있다.
속방출(immediate-release) 제형의 단위 투여 형태가 바람직하다.
고체 조성물을 위해, 통상적인 비독성 고체 담체가 사용될 수 있고, 이는 예를 들어, 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈쿰, 셀룰로스, 글루코스, 슈크로스를 포함한다. 경구 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 비독성 조성물은 이전에 열거된 담체와 같은 임의의 통상적으로 사용되는 부형제를 혼입시킴에 의해 형성된다.
투여 가능한 방식은 정제, 캅셀제, 로젠지, 환제, 경피 패취제, 치아 페이스트, 좌제, 흡입제, 분무제, 비강내 전달 시스템, 용제, 연고, 비경구 데포우, 질내 고리, 질내 겔 및 자궁내 전달 시스템을 포함한다.
경구 고형 투여 형태는 바람직하게는 압착된 정제 또는 캅셀제이다. 압착된 정제는 울리프리스탈(CDB-2914) 또는 이의 대사물의 용적을 증가시키기 위해 희석제를 함유할 수 있어 입자 크기의 압착된 정제의 제조가 가능하다. 분말 물질에 접착력을 부여하는 제제인 결합제가 또한 필요할 수 있다. 포비돈, 전분, 젤라틴, 당, 예를 들어, 락토스 또는 덱스트로스, 및 천연 검 및 합성 검이 사용될 수 있다. 붕해제는 일반적으로 정제의 붕괴를 촉진시키기 위해 정제에 필요하다. 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검 및 가교결합된 중합체를 포함한다. 마지막으로 윤활제 및 활주제로서 공지된 소량의 물질은 상기 정제에 포함되어 제조 과정에서 정제 물질이 표면에 접착되는 것을 차단하고 제조 동안에 분말 물질의 유동 특성을 개선시킨다. 콜로이드성 이산화규소는 가장 통상적으로 활주제로서 사용되고, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산과 같은 화합물은 가장 통상적으로 윤활제로서 사용된다. 압착된 정제의 생산 및 제조를 위한 과정은 당업자에게 널리 공지되어 있다(문헌참조: Remington).
캅셀제는 프로게스토겐 제제 또는 프로게스테론 수용체 조절제 및 불활성 성분들의 혼합을 위한 컨테이너로서 경질 또는 연질 젤라틴 쉘을 우선적으로 사용하는 고체 투여 형태이다. 경질 젤라틴 및 연질 탄성 캅셀제의 생산 및 제조를 위한 과정은 당업계에 널리 공지되어 있다(문헌참조: Remington).
상기 경구 경로가 바람직하다. 임상적 성공을 제공하기 위해 혈액 수준을 사용하는 경구 경로와 비교하여 다른 투여 경로가 적합할 수 있다.
울리프리스탈 또는 이의 대사물이 용제에 포함되는 경우에, 상기 제형은 무엇보다 현탁제, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
울리프리스탈 또는 이의 대사물의 유용한 비강내 제형은 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 계면활성제 중에는 폴리옥시에틸렌 아주까리유 유도체, 예를 들어, 제조원(BASF Corp)으로부터 시판되는 폴리옥실 35 아주까리유(CREMOPHOR EL) 또는 폴리옥실 40 수소화된 아주까리유(CREMOPHOR RH40)으로서도 공지된 폴리옥시에틸렌-글리세롤-트리리시놀레에이트; 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄의 모노-지방산 에스테르, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(TWEEN 80), 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트(TWEEN 60), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트 (TWEEN 40), 또는 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트 (TWEEN 20) (모두 제조원(ICI Surfactants of Wilmington, Del.)으로부터 제조됨); 폴리글리세릴 에스테르, 예를 들어, 폴리글리세릴 올레에이트; 및 폴리옥시에틸화된 케르넬 오일(LABRAFIL, 제조원(Gattefosse Corp.)으로부터 시판됨)이 있다. 바람직하게, 계면활성제는 약제학적 조성물의 약 0.01중량% 내지 10중량%이다. 약제학적으로 유용한 안정화제 중에는 산화방지제, 예를 들어, 아황산나트륨, 나트륨 메타바이설피트, 나트륨 티오설페이트, 나트륨 포름알데하이드 설폭실레이트, 이산화황, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 시스테인 하이드로클로라이드, 아세틸 시스테인, 아스코르빌 팔미테이트, 하이드로퀴논, 프로필 갈레이트, 노르디하이드로구아이아레트산, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니졸, 알파-토코페롤 및 렉시틴이 있다. 바람직하게, 상기 안정화제는 약제학적 조성물의 약 0.01중량% 내지 5중량%이다.
현탁제는 또한 무엇보다 에틸렌 디아민 테트라아세트산, 이의 유도체 및 염, 디하이드록시에틸 글라이신, 시트르산 및 타르타르산과 같은 킬레이팅제를 포함할 수 있다. 추가로, 현탁제의 적당한 유동성은 예를 들어, 렉시틴과 같은 피복물을 사용하고, 분산제의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지하고 이전에 언급된 것들과 같은 계면활성제를 사용함에 의해 유지될 수 있다. 경구 투여용의 고체 투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제를 포함한다. 상기 고체 투여 형태에서, 상기 활성 화합물은 하나 이상의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘, (a) 충전제 또는 연장제, 예를 들어, 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 실릭산; (b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스 및 아카시아; (c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤; (d) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (e) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀; (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물; (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (h) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이드 점토; 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴설페이트 및 이의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
바람직하게, 울리프리스탈 또는 이의 대사물의 양은 임상적으로 상당한 항-글루코코르티코이드 활성 없이 자궁내막증 또는 선근증과 관련된 통증을 경감시키는데 효과적이다.
본 발명에 따르면, 울리프리스탈 또는 이의 대사물은 바람직하게 매일, 1일 내지 120일까지의 기간, 바람직하게는 91일까지(13주)의 기간동안 경구 경로에 의해 투여된다. 상기 치료 기간 동안에, 상기 투여는 환자가 선근증 또는 자궁내막증과 관련된 통증이 감소된 것으로 고려하는 경우 중단될 수 있다. 상기된 바와 같인 치료 과정은 1회 이상의 자발적 월경이 2개이 치료 과정 사이에 발생하도록 허용되는 한 해마다 2 내지 3회 필요에 따라 반복될 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 염 형태의 울리프리스탈 또는 이의 대사물의 사용을 고려한다. 상기 염의 비제한적인 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은 염을 포함할 수 있다. 또한, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 같은 약제학적으로 허용되는 아민과 형성되는 염이 고려된다. 특정 염기성 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 산 부가염을 형성한다. 예를 들어, 피리도-질소 원자는 강산과 염을 형성할 수 있지만 아미노 그룹과 같은 염기성 치환체를 갖는 화합물은 또한 약산과 염을 형성한다. 염 형성을 위해 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레산, 파모산, 메타설폰산 및 당업자에게 널리 공지된 기타 미네랄 및 카복실산이다. 상기 염은 충분한 양의 목적하는 산과 유리 염기 형태를 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성시킴에 의해 제조된다. 상기 유리 염기 형태는 상기 염을 적합한 희석 수성 염기 용액, 예를 들어, 희석 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 나트륨 바이카보네이트로 처리함에 의해 재생될 수 있다. 상기 유리 염기 형태는 특정 물리적 성질, 예를 들어, 극성 용매중에 용해도에 있어서 이의 각각의 염 형태와는 어느정도 상이하지만 상기 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 이들의 각각의 유리 염기 형태와 동등하다.
모든 상기 산 및 염기 염은 본 발명의 범위내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되고 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 고려된다.
대안적으로 또는 추가적으로, 울리프리스탈 또는 이의 대사물이 단독으로 또는 치료될 병태에 따라 다른 처리, 치료제 또는 제제와 병용하여 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에서 울리프리스탈 또는 이의 대사물은 진통제 또는 철과 연합하여 및/또는 프로게스테론과 함께 연속적으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 범위내에는 울리프리스탈 또는 이의 임의의 대사물 5mg 내지 12mg의 하루 투여량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 자궁내막의 전위(자궁내막증 또는 선근증)에 걸린 환자에서 출혈을 감소시키거나 중지시키는 방법이 있다. 실시예 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 치료 말기에 5mg 또는 10mg의 하루 용량으로 울리프리스탈로 처리된 환자는 무월경에 상응하는 PBAC 스코어를 가졌다.
울리프리스탈 또는 이의 임의의 대사물 5mg 내지 12mg의 하루 용량을 단독으로 또는 예를 들어, 철과 병용하여, 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 자궁내막의 전위(자궁내막증 또는 선근증)에 걸린 환자에서 빈혈을 예방하거나 치료하는 방법이 본원 발명에 추가로 포함된다. 본원에서 예시된 바와 같이, 5mg 또는 10mg의 하루 용량으로 울리프리스탈로 처리된 환자의 Hb 수준은 이들 환자가 철과 동시에 처리되었는지 아닌지에 상관없이 치료 동안(빈혈의 문서 보정)에 증가하였다.
본 발명은 추가로 울리프리스탈 또는 이의 임의의 대사물 5mg 내지 12mg의 하루 용량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 자궁내막의 전위(자궁내막증 또는 선근증)에 걸린 환자에서 자궁 용적을 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 실시예 1 및 2는 5mg 또는 10mg의 하루 용량의 울리프리스탈로 치료 받은 환자가 이들의 치료 말기에 자궁 용적을 감소시킴을 보여주었다.
당업자는 본원에 기재된 발명이 구체적으로 기재된 것들 외의 변화 및 변형에 민감할 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명은 취지 또는 이의 필수 특성으로부터 벗어나는 것 없이 상기 모든 변화 및 변형을 포함하는 것으로 이해되어야만 한다. 본 발명은 또한 개별적으로 또는 총체적으로 본원 명세서에 언급되거나 지적된 단계, 특징, 조성물 및 화합물 모두 및 상기 단계 또는 특징의 임의의 모든 조합 또는 임의의 2개 이상의 조합을 포함한다. 본 발명의 기재는 따라서 모든 측면에서 설명된 바와 같고 제한적이지 않은 것으로 고려되어야만 하고 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해 지적되고 동등한 의미와 범위내에 있는 모든 변화는 본원에 포함되는 것으로 의도된다.
다양한 문헌은 본원 전반에 걸쳐 인용되고 이의 각각은 이의 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
이전의 기재는 하기의 실시예를 참조로 보다 완전하게 이해될 것이다. 그러나 상기 실시예는 본 발명을 수행하는 방법을 예시하고 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
선근증에 대한 5mg 및 10mg 울리프리스탈 치료의 효과
1. 임상적 연구
과중한 월경 출혈 및 통증을 갖는 환자에서 5mg 또는 10mg의 울리프리스탈의 장기(13주) 경구 투여 효과를 평가하는 이중맹검의 무작위화된 위약-조절된 연구는 선근증을 갖는 5명의 환자를 포함했다.
이들 환자는 MRI에 의해 선근증을 갖는 것으로 진단되었지만 자궁 섬유종에 대한 증거를 갖지 않는 36세 이상의 여성을 포함했다.
상기 환자는 다음과 같이 무작위화시켰다: 1명의 환자는 매일 위약 치료제(에스미아(Esmya) 정제 모양과 일치하는) 및 철(80mg/일)을 투여받았고, 2명의 환자는 울리프리스탈(Esmya®) 5mg의 하루 용량 및 철(80mg/일)을 투여받았고 2명의 환자는 13주 동안 울리프리스탈(Esmya®) 10mg의 하루 용량 및 철(80mg/일)을 투여받았다.
2. 평가된 파라미터
치료 전(기준선) 및 치료 종료 후(13주)에 상이한 파라미터를 평가하였다:
- PBAC 스코어(Pictorial Blood Loss Assessment Chart)는 월경 출혈 손실에 대한 평가를 제공한다. 상기 스코어는 치료 전에 평가하였고 치료 13주까지 계속하였다. 정상적인 월경 출혈 스코어는 ≤ 75이다. 비정상적인 출혈(월경 과다증)은 100 초과의 PBAC 스코어를 특징으로 한다. 스코어가 보다 높을 수록 출혈은 악화된 것이다.
- 자궁 용적은 치료 전(기준선 치료 용적)에 평가하였고 자궁 용적의 % 변화는 치료 말기(13주)에 보고하였다.
- SF-MPQ 파트 A (맥길(Mc Gill) 통증 설문지의 요약 형태)는 통증의 감각적, 감정적 및 강도 차원의 측정치로서 사용하였다. 상기 통증은 치료 전에 평가하였고 상기 변화는 치료 말기(13주)에 보고하였다. (주지: 스코어가 최저일 수록 보다 양호한 것이다).
- SF-MPQ 파트 B (맥길 통증 설문지의 요약 형태)(여기서, 상기 통증은 치료전에 가시적 유사 스케일(VAS)로 평가하고 상기 변화는 치료 말기(13주)에 보고하였다. (주지: 스코어가 최저일 수록 보다 양호한 것이다).
- 불편함의 설문지(질환 특이적 삶의 질에 대한 설문지)는 치료 전 삶의 질을 평가하고 상기 변화는 치료 말기(13주)에 보고하였다. (주지: 스코어가 최저일 수록 보다 양호한 것이다).
- Hb(헤모글로빈)의 수준은 치료 전 및 치료 말기에 측정하였다. (주지: 이것이 높을 수록 보다 양호한 것이다)
3. 결과
상기 결과는 표 1에 나타낸다.
울리프리스탈 용량
0 5 mg 5 mg 10 mg 10 mg
환자 번호
126 / 1384
130 / 1368
 142 / 1036
 148 / 1427
 154 / 1240
나이(해수)
 45
 41
 48
 36
 48
기준선 PBAC
 186
 232
 994
 624
 536
13주에 PBAC
 273
 0
 0
 0
 0
PBAC에서의 변화
 +87
 -232
 -994
 -624
 -536
기준선 자궁 용적
208.7

 338.5

 210.9

 364.8

 161.6
13주에 자궁 용적내 % 변화 +9.5%

 -21.5%

 +0.4%

 36.4%

 -32.0%
기준선 SF-MPQ 파트(Part) A 27
 6
 1
 3
 14
13주에서의 변화
 -14
 -5
 0
 -2
 -14
기준선 SF-MPQ 파트 B (VAS)
 50
 11
 31
 48
 93
13주에서의 변화
 +25
 -7
 -6
 -43
 -93
불편함 설문지 기준선
15
 8
 11
 21
 14
13주에서의 변화
 -1
 -5
 -9
 -20
 -12
기준선 Hb (g/dL)
 9.6
 10
 9.4
 9.1
 9.1
13주에서의 Hb
 13.9
 13.5
 14
 13.6
 12.1
수술 개복 자궁절제술 수술 없음 수술 없음 개복 자궁절제술 수술 없음
3.1 모든 4명의 울리프리스탈 치료된 환자는 SF-MPQ 파트 B (VAS)를 사용한 측정시 위약 처리된 환자와 비교하여 통증이 개선되었다. 10mg의 울리프리스탈로 처리된 환자는 5mg의 울리프리스탈을 투여받은 환자와 비교하여 양호한 통증 경감을 가졌다. 통증의 매우 실질적인 개선은 2명의 환자에 대해 10mg의 울리프리스탈에서 관찰되었고 통증의 완전한 부재는 이들 환자 중 한명 환자에서 관찰되었다.
3.2 울리프리스탈 5mg 또는 10mg으로 처리된 모든 4명의 환자는 치료의 말기(13주)에 0의 PBAC 스코어(즉, 어떠한 출혈도 없음 = 무월경)를 나타낸 반면 위약 처리된 환자는 13주에 월경 출혈 손실이 증가하였다(변화 +87).
3.3 울리프리스탈 처리된 환자에 대해 13주째에 자궁 용적의 % 변화는 1명의 환자에 대해 +36.4%이었고, 다른 환자에 대해서는 +0.4%, -21.5% 및 -32%이었다. 상기 위약 처리된 환자는 13주에 자궁 용적의 % 변화가 +9.5%였다. 울리프리스탈로 처리된 4명의 환자중에서, 이들 중 2명은 상기 위약 처리된 환자와 비교하여 자궁 용적이 감소하였다.
3.4 모든 4명의 환자는 위약 처리된 환자와 비교하여 삶의 질에 있어서 실질적인 개선을 나타냈다.
3.5 Hb의 수준은 모든 4명의 울리프리스탈 처리된 환자 및 위약 처리된 환자가 치료 말기에 Hb의 증가를 나타냄을 밝혔고 이는 모든 환자가 동시에 철 치료(하루 1회 80mg의 1개의 정제 또는 철, Tardyferon®)를 받았다는 사실 및 13주에 울리프리스탈 아세테이트로 처리된 환자의 출혈 손실 부재와 일관된다. 그러나, 상기 동일한 결과는 단지 울리프리스탈로 처리된 환자에서 관찰되었다.
실시예 2
선근증 또는 자궁내막증을 가진 환자에서 통증에 대한 5mg 및 10mg의 울리프리스탈 치료제의 효과
1. 임상적 연구
과중한 월경 출혈 및 통증을 가진 환자에서 5mg 또는 10mg의 울리프리스탈의 장기 경구 투여 효과를 평가하는 이중-맹검 무작위화된 연구를 수행하였다.
대조군 그룹은 GnRH 효능제로 처리된 환자들로 구성하였다.
상기 환자는 초음파로 진단된 자궁 섬유종 및 선근증 또는 자궁내막증의 증거를 갖는 36세 이상의 나이를 갖는 여성을 포함했다.
환자 210/5252 (선근증을 갖는 후보자)에게 13주 동안 울리프리스탈(Esmya®) 5mg의 하루 용량을 투여하였고 38주까지 진행하였다. 개복에 의한 자궁근종 절제술을 13주 방문 후에 수행하였다.
환자 281/5214 (자궁내막증을 갖는 후보자)에게 13주 동안 울리프리스탈(Esmya®) 5mg의 하루 용량을 투여하였고 38주까지 진행하였다.
환자 210/5095 (선근증을 갖는 후보자)에게 13주 동안 울리프리스탈((Esmya®) 10mg의 하루 용량을 투여하였고 38주까지 진행하였다. 개복에 의한 자궁절제술은 13주 방문 후에 수행하였다.
환자 210/5308 (자궁내막증을 갖는 후보자)에게 13주동안 울리프리스탈(Esmya®) 10mg의 하루 용량을 투여하고 38주까지 진행하였다. 자궁경 검사에 의한 자궁근종 절제술은 13주 방문 후에 수행하였다.
개복 및 자궁경 검사에 의한 자궁근종 절제술은 26주와 38주 사이의 방문에서 수행하였다.
환자 250/5090 (자궁내막종을 갖는 후보자)에게 13주 동안 울리프리스탈(Esmya®) 10mg의 하루용량을 투여하고 38주까지 진행하였다.
2. 결과
상기 결과는 하기 표 2에 나타낸다.
UPA 환자 나이(연수) 방문 A(SF-MPQ) B(VAS) PBAC 자궁 용적 (cm3) 자궁 용적 변화 %
스코어 + CFB + 스코어 CFB+ 스코어 CFB+
5mg 210/5252 37 기준선 12 　 43 　 225 　 236.1 　
　 　 　 5주 14 -2 64 21 375 150 　 　
　 　 　 9주 11 -1 57 14 283 58 　 　
　 　 　 13주 9 -3 37 -6 124 -101 251.7 6.6
　 　 　 17주 　 　 　 　 NA 　 　 　
　 　 　 26주 8 -4 67 24 755 530 　 　
　 　 　 38주 9 -3 70 27 271 46 　 　
13주 방문후 개복 자궁근종절제술 　 　 　 　 　 　
5mg 281/5214 49 기준선 4 　 20 　 220 　 131.1 　
　 　 　 5주 1 -3 3 -17 46 -174 　 　
　 　 　 9주 0 -4 0 -20 0 -220 　 　
　 　 　 13주 0 -4 0 -20 0 -220 159.1 21.3
　 　 　 17주 　 　 　 　 NA 　 147.7 12.6
　 　 　 26주 　 　 73 53 52 -168 102.2 -21.2
　 　 　 38주 0 -4 0 -20 571 351 98.9 -24.6
수술 없음 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　
10mg 210/5095 49 기준선 14 　 88 　 860 　 368.5 　
　 　 　 5주 　0 　14 0 -88 328 -532 　 　
　 　 　 9주 　0 　14 0 -88 0 -860 　 　
　 　 　 13주 0 -14 0 -88 0 -860 284.7 -33.8
　 　 　 17주 0 -14 　 　 NA 　 　 　
　 　 　 26주 0 -14 0 -88 0 　 　 　
　 　 　 38주 0 -14 0 -88 　 　 　 　
13주 방문 후 개복 자궁절제술 　 　 　 　 　 　
10mg 210/5308 42 기준선 19 　 81 　 323 　 141.4 　
　 　 　 5주 1 -18 2 -79 276 -47 　 　
　 　 　 9주 15.9 -3.1 76 -5 173 -150 　 　
　 　 　 13주 2 -17 1 -80 55 -268 125.4 -11.3
　 　 　 17주 　 　 　 　 NA 　 　 　
　 　 　 26주 7.1 -11.9 7 -74 1192 869 　 　
　 　 　 38주 4 -15 6 -75 25 -298 　 　
13주 방문 후 자궁경 자궁근종절제술; 개복 자궁근종절제술; 26주와 38주 방문 후 자궁경수술
10mg 250/5090 41 기준선 30 　 71 　 354 　 185.8 　
　 　 　 5주 21 -9 50 -21 369 15 　 　
　 　 　 9주 4 -26 4 -67 0 -354 　 　
　 　 　 13주 13 -17 34 -37 0 -354 176.2 -5.2
　 　 　 17주 　 　 　 　 NA 　 145.8 -21.5
　 　 　 26주 11 -19 39 -32 355 1 173.6 -6.6
　 　 　 38주 8 -22 30 -41 272 -82 ND ND
수술 없음. 38주 방문 15일 후 US 수행함(38주 과정은 환자 생리로 인해 수행되지 않음)
2.1 모든 4명의 울리프리스탈 처리된 환자(281/5214, 210/5095, 210/5308, 250/5090)는 기준선과 비교하여 5주, 9주, 및 13주째에 통증의 개선을 나타내었다. 환자 210/5095에 대해 수득된 데이타가 특히 적절하다: 5주째부터 시작하여 환자는 더이상 통증을 경험하지 못하였고 9주째부터 시작하여 여성은 더이상 출혈하지 않았다.
이것은 선근증 및 자궁 섬유종을 앓는 환자에서 통증 및 출혈 감소에 있어서 울리프리스탈 효능에 대한 증거이고 이러한 결과는 수술에 상응한다.
2.2 5mg 또는 10mg의 울리프리스탈로 처리된 모든 3명의 환자(281/5214, 210/5095, 250/5090)는 치료 말기(13주)에 0의 PBAC 스코어(무월경)를 나타냈고 위약(실시예 1) 처리된 환자는 13주에 월경 출혈 손실의 증가를 나타냈다(변화 +87). 환자 210/5308는 13주에 55의 PBAC 값을 나타냈고 이는 정상 월경 출혈(정상 월경 출혈 PBAC는 75 미만이다)로서 간주된다.
2.3 4명의 환자중에서, 3명의 환자(210/5095, 210/5308, 250/5090)는 기준선과 비교하여 13주에 자궁 용적의 감소를 나타냈다.
실시예 3
울리프리스탈 간 독성 분석
1. 임상적 연구
과중한 월경 출혈 및 통증을 가진 환자에서 5mg 또는 10mg의 울리프리스탈의 장기 경구 투여의 효과를 평가하는 이중-맹검의 무작위화된 연구를 수행하였다.
간담도 장애 및 간 안정성 분석은 모든 환자들에 대해 수행하였다.
생화학 파라미터에 대한 수치 범위를 벗어난 요약은 표 4에 제공한다.
상기 요약 표는 연구 동안에 AST, ALT 및 총 빌리루빈의 증가된 수준을 갖는 3개의 치료 그룹으로부터 증가된 수의 피검체를 설명한다.
상기 데이타는 하기 표 3에 포함된다:
정상 범위(안전성 집단)를 벗어난 생화학 요약
실험 파라미터 치료 상태에 대하여 주 울리프리스탈
5 mg
(n=97) 		울리프리스탈
10 mg
(n=103)
GnRH -효능제
(N=101)
AST 기준선 (방문 정상) 95 (97.9%) 100 (97.1%) 97 (96.0%)
높지 않은 CS 5 6 (6.2%) 6 (5.8%) 2 (2.0%)
9 3 (3.1%) 3 (2.9%) 9 (8.9%)
13 2 (2.1%) 4 (3.9%) 3 (3.0%)
17 3 (3.1%) 4 (3.9%) 3 (3.0%)
낮지 않은 CS 5 0 0 0
9 0 0 0
13 0 0 0
17 0 0 0
ALT 기준선 방문 (정상) 94 (96.9%) 100 (97.1%) 98 (97.0%)
높지 않은 CS 5 4 (4.1%) 6 (5.8%) 3 (3.0%)
9 0 3 (2.9%) 5 (5.0%)
13 1 (1.0%) 5 (4.9%) 6 (5.9%)
높지 않은 CS 17 2 (2.1%) 4 (3.9%) 3 (3.0%)
높은 CS 17 0 0 1 ( 1.0%)
낮지 않은 CS 5 0 0 0
9 0 0 0
13 0 0 0
17 0 0 0
총 빌리루빈 기준선 방문 (정상) 92 ( 94.8%) 102 99.0%) 98 ( 97.0%)
높지 않은 CS 5 2 ( 2.1%) 3 ( 2.9%) 0
높은 CS 5 0 0 1 ( 1.0%)
높지 않은 CS 9 3 ( 3.1%) 4 ( 3.9%) 1 ( 1.0%)
13 3 ( 3.1%) 6 ( 5.8%) 2 ( 2.0%)
17 2 ( 2.1%) 2 ( 1.9%) 2 ( 2.0%)
낮지 않은 CS 5 0 0 0
9 0 0 0
13 0 0 0
17 0 0 0
AST - 아스파르테이트 트랜스아미나제, ALT - 알라닌 트랜스아미나제, CS - 임상적으로 유의적인.
2. 결과
약하게 상승된 트랜스아미나제 수준이 모든 3개의 치료 그룹 기원의 몇명의 환자에 대해서 보고되었고; 일반적으로, 상기 평가는 정상 범위의 2 x 상한치 미만이고 치료하에서 일시적이고 해결된다. 상승된 트랜스아미나제 수준은 빌리루빈 수준의 증가를 수반하지 않았다. 4명의 피검체(울리프리스탈 5mg 및 GnRH-효능제 그룹의 각각으로 부터 기원하는 1명의 피검체 및 울리프리스탈 10mg 그룹으로부터 기원하는 2명의 피검체)는 연구동안에 연속 샘플에 대해서 2 x ULN을 초과하지만 3 x ULN 미만인 AST 및 ALT 둘다의 상승을 나타냈다. GnRH-효능제 그룹 기원의 1명의 피검체는 연구 전반에 걸쳐 직간접적이고 총 빌리루빈 수준을 상승시켰고 이는 상승된 트랜스아미나제 수준을 수반하지 않았다.
요약해서, 간 기능 시험에서 임의의 치료 관련된 변화에 대한 시그날이 없었다.
추가로, 간담도 장애 및 간 안전성 분석은 임상적 연구에서 보고된 치료 신생 부작용(TEAE)을 기준으로 간 독성에 대한 증거를 밝히지 못했다.

Claims (12)

  1. 선근증 또는 자궁내막증과 관련된 통증의 치료에 사용하기 위한 울리프리스탈 아세테이트 또는 이의 활성 대사물을 포함하는 약제학적 조성물로서, 울리프리스탈 아세테이트 또는 이의 활성 대사물이 5 내지 12mg의 치료학적 유효량의 하루 용량으로 투여되고, 활성 대사물이 모노탈메틸화된 울리프리스탈(CDB-3877), 디탈메틸화된 울리프리스탈(CDB-3963), 17 알파-하이드록시 울리프리스탈(CDB-3936), 및 울리프리스탈의 방향족 A-환 유도체(CDB-4183)를 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 통증이, 만성 골반 통증, 기간 전 및 기간 동안에 통증, 성교시 통증, 하부 요통, 월경 동안에 통증스런 장 이동 및 월경 동안에 통증스런 소변을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 울리프리스탈 아세테이트 또는 이의 활성 대사물을 포함하는 정제가 환자에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 울리프리스탈 아세테이트 또는 이의 활성 대사물의 하루 용량이 5mg인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 울리프리스탈 아세테이트 또는 이의 활성 대사물의 하루 용량이 10mg인, 약제학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 울리프리스탈 아세테이트 또는 이의 활성 대사물이 1일 부터 120일까지의 기간 동안 투여되는, 약제학적 조성물.
  9. 자궁내막증 또는 선근증에 걸린 환자에서 출혈을 감소시키거나 중지시키는데 사용하기 위한 울리프리스탈 아세테이트 또는 이의 활성 대사물을 포함하는 약제학적 조성물로서, 울리프리스탈 아세테이트 또는 이의 활성 대사물이 5 내지 12mg의 하루 용량으로 투여되고, 활성 대사물이 모노탈메틸화된 울리프리스탈(CDB-3877), 디탈메틸화된 울리프리스탈(CDB-3963), 17 알파-하이드록시 울리프리스탈(CDB-3936), 및 울리프리스탈의 방향족 A-환 유도체(CDB-4183)를 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  10. 자궁내막증 또는 선근증에 걸린 환자에서 빈혈을 예방하거나 치료하는데 사용하기 위한 울리프리스탈 아세테이트 또는 이의 활성 대사물을 포함하는 약제학적 조성물로서, 울리프리스탈 아세테이트 또는 이의 활성 대사물이 5 내지 12mg의 하루 용량으로 투여되고, 활성 대사물이 모노탈메틸화된 울리프리스탈(CDB-3877), 디탈메틸화된 울리프리스탈(CDB-3963), 17 알파-하이드록시 울리프리스탈(CDB-3936), 및 울리프리스탈의 방향족 A-환 유도체(CDB-4183)를 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  11. 자궁내막증 또는 선근증에 걸린 환자에서 자궁 용적을 감소시키는데 사용하기 위한, 울리프리스탈 아세테이트 또는 이의 활성 대사물을 포함하는 약제학적 조성물로서, 울리프리스탈 아세테이트 또는 이의 활성 대사물이 7 내지 12mg의 하루 용량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여되고, 활성 대사물이 모노탈메틸화된 울리프리스탈(CDB-3877), 디탈메틸화된 울리프리스탈(CDB-3963), 17 알파-하이드록시 울리프리스탈(CDB-3936), 및 울리프리스탈의 방향족 A-환 유도체(CDB-4183)를 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  12. 삭제
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