[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR101891505B1 - 혈구 감소를 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 안히드로이카리틴의 용도 - Google Patents

혈구 감소를 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 안히드로이카리틴의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101891505B1
KR101891505B1 KR1020167013370A KR20167013370A KR101891505B1 KR 101891505 B1 KR101891505 B1 KR 101891505B1 KR 1020167013370 A KR1020167013370 A KR 1020167013370A KR 20167013370 A KR20167013370 A KR 20167013370A KR 101891505 B1 KR101891505 B1 KR 101891505B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
anhydro
icaritin
group
thrombocytopenia
platelet
Prior art date
Application number
KR1020167013370A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160070152A (ko
Inventor
지쿠안 자오
징춘 야오
신 리
용시아 구안
구앙얀 리
Original Assignee
루난 파마슈티컬 그룹 코퍼레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN201310493718.4A external-priority patent/CN104546823B/zh
Priority claimed from CN201310646101.1A external-priority patent/CN104688722B/zh
Application filed by 루난 파마슈티컬 그룹 코퍼레이션 filed Critical 루난 파마슈티컬 그룹 코퍼레이션
Publication of KR20160070152A publication Critical patent/KR20160070152A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101891505B1 publication Critical patent/KR101891505B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본 발명은 혈구 감소를 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 안히드로이카리틴의 용도에 관한 것이다. 특히 안히드로이카리틴은 화학치료로 인한 골수 억제의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으며, 면역성 혈소판 감소증과 같은 혈소판 감소증의 예방 또는 치료에도 사용될 수 있다.

Description

혈구 감소를 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 안히드로이카리틴의 용도{USE OF ANHYDROICARITIN IN PREPARING MEDICINE FOR PREVENTING OR TREATING DECREASE IN BLOOD CELLS}
본 발명은 안히드로이카리틴의 의약 용도에 관한 것으로, 특히 혈구 감소를 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 안히드로이카리틴의 용도에 관한 것이다.
정상 혈액은 대량의 세포를 포함하며 산소를 함유한 적혈구 및 감염에 대항하는 백혈구를 포함한다.　백혈구는 호중구, 호산구 및 호염기구를 포함한다.　백혈구는 골수조혈로부터 유래된다.　정상 혈액은 또한 혈소판을 포함한다.　혈소판은 혈액 응고를 유발하는 미세 세포조각이다.　인체 내의 혈액세포는 조혈계에 의해 생성된다.　인체의 조혈계는 소량의 골수 조혈줄기세포 및 부동한 성장기간에 따른 부동한 계열의 조혈세포로 이루어지며, 생체피로, 방사선 복사 또는 일부 화학치료 약물에 노출 등의 각종 물리, 화학 및 체내 대사에 의해 생성되는 유해요인에 대해 매우 민감하여 혈구감소로 인한 빈혈, 골수억제 등 질환을 일으킨다.　또한 원발성 혈소판 감소성 자반증 등의 원발성 혈구감소도 존재한다.
암 환자는 상당히 오랜 시간에 걸쳐 방사선치료 및 화학치료를 주로 하는 치료를 받게 된다. 방사선치료 및 화학치료는 방사선 복사 또는 세포독성제를 이용하여 암을 치료하는 방법이다.　하지만, 방사선치료 및 대부분의 화학치료는 모두 비특이성적인 것으로 정상적으로 또한 활발히 분열하는 세포에 대해 독성이 있다. 대제량의 방사선 복사도 정상적으로 또한 활발히 분열하는 세포에 대해 독성이 있다. 이들은 화학치료 및 방사선치료의 치료를 받는 환자의 몸에 다양한 부작용을 일으킨다. 다른 정상적인 조직에도 악영향을 미칠 수 있지만, 특히 골수는 화학치료 또는 방사선치료과 같은 증식 특이성적 치료에 아주 민감하다. 골수억제, 즉 골수에서의 혈구 감소는 이러한 부작용이며, 이는 골수 증식기능 저하, 혈구 세포 수량의 감소, 말초혈액 백혈구의 감소, 호중구 감소 및/또는 혈소판 감소로 표현되며, 심지어 재생 장애성 빈혈을 일으켜 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 끼칠뿐만 아니라 생명을 위협하고 있다.
임상에서, 방사선치료, 화학치료를 받고 있는 환자는 쉽게 손상을 입어 부동한 정도의 골수 억제가 나타날 수 있으며, 말초혈액 백혈구 수량의 감소, 호중구 감소 및/또는 혈소판 감소로 표현된다. 인체의 말초혈액 호중구는 백혈구 총 수량의 약 50-70%를 차지하며, 이의 증가 및 감소는 백혈구의 총수량의 변화에 직접 영향을 미치며, 즉 호중구가 증가되면 백혈구도 증가되고, 호중구가 감소하면 백혈구 총수량도 따라서 감소하게 된다. 양자의 수량상의 상관성은 의미상의 일치성으로 표현되며, 즉 호중구의 증감 의미는 백혈구 총수의 증감 의미와 기본적으로 일치하다. 골수 억제 상태에 있는 환자는 감염을 받기 쉽다. 호중구 및 혈소판의 결핍은 암 치료 후 발병율과 사망율의 주요 원인으로서 암치료에 높은 비용이 발생된다.
하지만, 현재 방사선치료 및 화학치료는 여전히 종양 치료에서 가장 보편적으로 사용되는 수단으로써, 방사선치료 및 화학치료로 인한 골수 조혈 억제 등 합병증은 이미 환자 생존의 질에 영향을 끼치는 중요한 원인으로 되었다. 명확한 치료효과를 갖는 일부 종양 치료는 화학 약물을 보조적으로 사용하고 있으며, 이러한 치료 자체는 사용 후 많은 부작용을 일으켜, 환자의 고통을 증가시킨다. 따라서 많은 의료진은 방사선치료과 화학치료의 피해에 대응할 수 있는 효과적이고 부작용이 적은 약물을 얻기 위해 최선을 다하고 있다.
현재 임상에서 골수 억제에 대하여 대부분 각종 성장 인자를 투여하여 조혈 세포의 증식을 향상시키고 있다. 최근에 시장에 출시된 유전자 재조합 인간 과립구 대식세포 콜로니 자극인자(rhGM-GSF), 유전자 재조합 인간 과립구 콜로니 형성 자극인자(rhG-CSF) 등 유전자 재조합 조혈 성장 인자는 백혈구 증가에 현저한 효과가 있으나 가격이 높아 대부분의 환자가 받아들일 수 없다, 또한 rhGM-GSF, rhG-CSF는 화학치료와 동시에 사용할 수 없고, 예방의 목적으로도 사용할 수 없으며, 백혈구 감소 현상이 나타났을 때에야만이 투여하여 사용할 수 있으며, 그렇지 않으면 독성 부작용을 일으킬 수 있다. 또한 조혈 성장 인자를 이용하는 유전자 치료법, 예를 들어 IL-6, IL-3등과 같은 유전자 치료법은 여전히 동물 실험 단계에 있다. 자가 골수 이식은 흔히 대제량의 화학치료와 함께 사용되지만 반복적으로 적용할 수 없다. 따라서, 안전하고 효과가 있으며 저렴한 방법으로 혈구 감소를 예방 또는 치료하고, 특히 화학치료 및 방사선치료의 부작용으로 인한 혈구 감소를 예방 또는 치료하여 화학치료 및 방사선치료 후의 백혈구의 수량을 증가시키는 것은 종양에 대한 화학치료 및 방사선치료의 효과를 향상시키고, 암 환자의 생존 기간을 연장하며 생존의 질을 개선하는데 아주 중요한 의미가 있다.
혈소판 감소증은 말초혈액 중의 혈소판 감소로 인해 피부 점막 및 내장이 출혈하는 질환으로서, 주로 자발성 피부 점상 출혈과 반상 출혈, 점막 출혈, 비뉵(鼻)과 잇몸 출혈, 구강 점막 및 혀에 보라색 혈포 등이 나타나는 것으로 표현되며, 임상에서 흔한 혈액응고 기능장애, 출혈을 특징으로하는 질환의 일종으서, 중환는 대출혈을 일으켜 생명을 위협하며, 임상에서 출혈성 질환의 30%를 차지한다.
혈소판 감소증의 원인은 아래와 같이 나뉠 수 있다. (1) 혈소판 생성의 감소 또는 무효 사망：유전성 및 후천성 두가지 종류가 포함되며, 후천성 혈소판 생성의 감소는 예을 들어 약물, 악성 종양, 감염, 전리 복사(ionizing radiation)　 등 여러 요인에 의해 조혈줄기세포에 손상을 주거나 또는 이의 골수 중에서의 증식에 영향을 끼쳐 발생하며, 여러 조혈 세포계에 영향을 줄 수 있으며, 부동한 정도의 빈혈, 백혈구 감소, 골수 거핵 세포의 뚜렷한 감소를 동반한다. (2) 혈소판의 과도한 파괴：선천성 및 후천성 두 가지 종류를 포함한다. 후천성 혈소판의 과도한 파괴에는 면역성과 비면역성이 포함된다. 면역성 혈소판의 과도한 파괴는 일반적으로 특발성 혈소판 감소성 자반증과 약물 혈소판 감소를 포함한다. 비면역성 혈소판의 과도한 파괴는 감염, 확산성 혈관내응고, 혈전성 혈소판 감소성 자반증 등을 포함한다, (3) 비장 내의 혈소판 과도 보유：가장 흔한 증상은 비장기능 항진증이다.
혈소판 감소증의 발병 기전은 다음과 같다. (1) 면역성 요인：임상에서 엄중한 간 질환, 홍반 루푸스, 특발성 혈소판 감소성 자반증 등 면역성 질환으로 인한 혈소판 감소로 표현되며, 항체는 혈소판을 파괴한다. (2) 감염성 요인：혈소판 감소증을 일으키는 일반 요인, 즉 세균, 바이러스 감염은 직접 조혈 세포에 손상을 주어 혈소판의 성장을 감소시킬 수 있으며, 재생 장애성 빈혈, 급성 백혈병 등 급성 발병기는 흔히 엄중한 감염을 동반하며, 피부 반점, 홍반 또는 윈인 불명의 코피 등과 같은 출혈 경향이 있다. (3) 약물성 요인：일부 약물로 인해 말초혈액 중 혈소판 수량을 감소시켜 출혈성 질환이 발생한다. (4) 혈소판 기능 장애：예를 들어 혈소판 무력증, 베르나르-술리에 증후군(Bernard-Soulier syndrome:BSS) 등이 포함된다.
임상에서 혈소판 감소증은 주로 면역성 혈소판 감소성 자반증 (immunethrombocytopenic purpura，ITP)과 혈전성 혈소판 감소성 자반증 (thromboticthrombocytopenic purpura，TTP)의 두 종류로 표현된다. 그중, ITP 는 임상에서 가장 흔한 혈소판 감소증의 원인이다. 종래에, ITP 는 원인불명의 혈소판 감소증으로 인한 출혈성 질환으로 인정되어, 원발성 또는 특발성 혈소판 감소성 자반증 (idiopathic thrombocytopenicpurpura)으로 불려졌다. 후에 ITP 환자 체내에 자체 혈소판 항원과 식별되는 자체 항체가 존재한다는 것이 발견되었고 자체 항체와 혈소판 항원의 결합으로 인해 혈소판 수명이 단축되어, 파괴를 증가하고 혈소판 수량을 감소시킨다는 것이 발견되어, 이는 상기 질환이 면역 반응과 관련된 출혈성 질환이라는 것을 설명하였다.
임상에서 면역성 혈소판 감소성 자반증(ITP)은 비교적 흔한 출혈성 질환으로서 ITP의 발생율은 1/10000로 추정되며 모든 연령대에 발생할 수 있다. 어린이인 경우 일반적으로 급성형이 많고, 성인인 경우에는 만성형이 많으며, 대부분은 아동과 청년 시기에 발생하며 임상에서 피부 점상 출혈 및 반상 출혈, 피부 점막 출혈로 표현되며, 중환자는 관절 통증 또는 복통, 피변, 토혈, 붕괴 등 증상을 동반하며, 엄중한 경우 자반성 신장염으로 발전한다. 원발성 혈소판 감소성 자반증은 면역성 증후군으로서 흔히 나타나는 출혈 질환이며, 그 특징은 혈액 순환중에 항혈소판 항체가 존재하여 혈소판을 과도로 파괴하여 자반증을 일으키는 한편, 골수중의 거핵 세포가 정상 또는 증가되여 청소년화를 초래한다.
지금까지, 서의에서 혈소판 감소성 자반증을 치료할 때 부신 피질 호르몬을 우선으로 사용하며 호르몬은 혈소판을 증가시킬 수 있지만 호르몬을 감량 또는 이의 사용을 정지하면, 혈소판은 또 감소된다. 호르몬을 자주 사용하면 인체에 대한 부작용이 상당히 크기에, 질환을 치료하는 동시에 또한 중심성 비만, 고혈압, 당뇨병 등 질환을 일으킬 수 있다. 기타 치료방법으로서 예를 들어 혈소판 수혈, 비장 절제 등 치료방법이 있지만 감염율을 증가시키고 활동성 소화성 궤양, 출혈, 면역기능저하, 고혈당 등 증상을 일으키며 약물 투여를 중지한 후 오히려 증상을 악화시키고 효과가 지속되지 않는 특징을 가지고 있다. 면역 억제제, 비장 절제술 등 통상의 치료방법을 사용할 때 호르몬 치료의 금기와 부작용으로 인해 많은 환자들에 호르몬 소퇴 증후군이 발생되여 완치가 불가능하다. 면역 억제제는 부작용이 크고 약물투여를 중지한 후 재발하기 쉽고, 골수 억제와 종양을 유발할 위험성이 있어 널리 활용할 수 없다. 최근에 대제량의 감마 글로불린 주사, 혈장 교환 등 새로운 치료방법이 부단히 나타나고 있으나 근본적인 치료 대책은 여전히 부족한 상태이다.
음양곽(淫羊藿, 삼지구엽초)은 매자 나무과 심엽음양곽（Epimedium brevicornum Maxim.）, 전엽음양곽(箭葉淫洋藿, Epimedium sagittatumMaxim.）, 유모음양곽(柔毛淫羊藿, Epimedium pubescens Maxim.）, 또는 조선음양곽（Epimedium koreanum Nakai）의 건조한 경옆(莖葉,줄기와 잎)이다. 임상에서 주로 신장양기부족, 발기부전, 빈뇨, 불임, 풍습성관절통, 사지 마비 경련, 근골연약,　보행곤란, 신장양기부족, 기침하며 숨이 찬 증상에 적용된다. 이카리인(icariin)은 심뇌혈관의 혈류량을 증가시키고 조혈기능, 면역기능 및 골대사를 촉진할 수 있으며, 보신장양(껸?柳捺)　, 노화방지, 항암 효과가 있다. 안히드로이카리틴(anhydroicaritin,IT)은 매자 나무과의 음양곽(삼지구엽초)속 식물 음양곽(삼지구엽초)중의 폴리하이드록시플라본류 단량체 성분이다. 약리 연구에 따르면 IT의 항 골다공증 작용은 음양곽중 다른 플라보노이드 배당체 화합물보다 강하고 체외(in vitro)에서 조골세포의 활성을 촉진시키고, 파골 세포 활성을 억제하는 작용이 있다.
최근에 음양곽의 중요한 활성 성분인 이카리인(icariin) 및 안히드로이카리틴(anhydroicaritin,IT)은 날로 의약 종사자들의 주목을 받고 있다. 특허 출원 CN101637467A는 골다공증을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 안히드로이카리틴의 사용을 공개하였다. 특허 US6399579는 안히드로이카리틴의 성기능 장애를 치료하는 용도를 공개하였다. ?寧舅은 《중서의결합으로 만성 특발성 혈소판 감소성 자반증을 치료하는 사례 30건》（《길림 중의약》2010년 제7기에 게시）에서 서의(西努)치료를 기초로 신장과 비장을 튼튼하게 하는(健脾껸) 중약（中浪, 인삼, 황기, 당귀, 산수유(山茱萸), 음양곽, 보골지（껸骨脂）등）을 추가로 복용하여, 만성 특발성 혈소판 감소성 자반증의 치료에서 좋은 치료 효과를 얻었다고 기재하였으나, 상기 약물은 여러가지 활성 성분을 포함하고 작용기전이 복잡하기에 더욱 상세한 기전 연구와 약리 효과를 연구할 필요가 있다. 趙勇 등은 《이카리인이 IL-2，3，6을 협동 유도하는 작용에 대한 연구》（《중국 면역학 잡지》1996년 제1기에 게시）에서 의존성 세포주방법으로 이카리인의 IL-2, IL-3 및 IL-6을 협동 유도는 작용을 각각 측정하였다. 그 결과 이카리인은 PHA와 협동하여 편도선 단핵구를 유도하여 용량 의존관계로 IL-2，3，6을 생성하는 것으로 나타났다. 이는 이카리인이 효과적인 생물반응 조절제임을 설명한다.
현재까지, 안히드로이카리틴이 혈구 감소를 예방 또는 치료하는 활성, 특히 면역성 혈소판 감소, 방사선 복사 또는 화학물질로 인한 골수 억제를 예방 치료하는 활성이 있음을 보도한 문헌이 없다.
본 발명의 목적은 혈소판 감소증과 같은 혈구 감소증, 특히 면역성 혈소판 감소증 또는 방사선 복사 또는 화학물질로 인한 골수 억제를 예방 및/또는 치료하기 위한 약물을 제공하는 데 있다. 본 발명의 발명자는 장기간 안히드로이카리틴의 약리학적 활성의 연구를 진행하여 왔으며 최근에 더욱 깊은 연구 과정에서 안히드로이카리틴이 혈구 감소증의 완화 및 혈소판 감소증의 치료 등 방면에서 모두 예상치 못한 활성을 갖고 있음을 발견하였다.
본 발명의 제 1 양태에 따르면, 혈구 감소증을 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 안히드로이카리틴의 용도에 관한 것이다. 여기서, 상기 혈구 세포는 백혈구, 적혈구, 호중구 또는 혈소판을 포함하며, 상기 혈구 감소증은 주로 말초혈액 백혈구 감소증 또는 혈소판 감소증으로 표현된다. 상기 혈구 감소증은 방사선 복사 또는 화학물질로 인한 골수 억제, 또는 원발성 골수 증식장애를 포함한다.
일부 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 방사선 복사 또는 화학물질에 의한 골수 억제를 예방 또는 치료하는 안히드로이카리틴의 용도을 제공한다. 여기서, 상기 화학물질은 골수 억제를 일으킬 수 있는 화학치료 약물을 가리키며, 특히 암 치료에 사용될 수 있는 화학치료 약물을 가리킨다. 바람직하게는 상기 암을 치료하는 화학치료 약물은 도세탁셀(Docetaxel), TS-1(tegafur+gimeracil+oteracil potassium)（S-1）또는 이들의 조합 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 22는 화학치료에 의한 종양 마우스의 골수 억제에 대한 안히드로이카리틴의 영향을 나타내는 실험이다. 상기 실시예에 따르면, 항암제(예를 들어 도세탁셀 또는TS-1)와 안히드로이카리틴을 조합사용한 후 종양 마우스의 백혈구 총수, 혈소판 수량과 호중구 수량은 항암제를 단독으로 사용한 군에 비하여 모두 뚜렷하게 증가되었다. 또한 조합 투여군의 동물의 체중, 음식 섭취량과 생활상태는 블랭크 대조군(Blank control group)과 비교할 때 뚜렷한 차이가 나타나지 않았다. 즉 안히드로이카리틴을 조합하여 사용한 후 종양 마우스의 혈액세포를 뚜렷하게 증가시킬 수 있을뿐만 아니라 부작용도 매우 적다. 본 발명의 실시예 23은 60Co방사선 복사 마우스의 혈액세포수에 대한 안히드로이카리틴의 영향을 나타내는 실험이다. 상기 실시예 23에 따르면 안히드로이카리틴과 60Co 조사를 조합하여 사용할 때 마우스의 백혈구 및 혈소판 수를 효과적으로 증가시킬 수 있고, 이의 백혈구 증가 작용은 음양곽 추출물군에 비해 현저하게 우수하다. 상기 실시예는 안히드로이카리틴이 방사선 또는 화학물질로 인한 골수 억제를 완화시키는 예상치 못한 효과를 갖고 있다는 것을 보여준다.
또한, 본 발명의 실시예 24는 안히드로이카리틴의 NOD/Ltj마이스 백혈구 및 혈소판에 미치는 영향 실험을 통해 안히드로이카리틴의 고용량군 및 저용량군이 NOD/Ltj마우스의 백혈구 수량 및 혈소판 수량에 대해서도 현저한 증가 작용이 있음을 확인했으며, 그 증가효과는 일반적으로 사용되는 치료 약물인 인터류킨(interleukin) 보다 훨씬 우수했다. NOD/Ltj는 혈소판과 백혈구 수량이 정상 마우스에 비해 훨씬 낮은 면역체계이상 마우스이기에, 이는 안히드로이카리틴이 원발성 골수 증식 장애에 대해서도 아주 우수한 치료 효과가 있다는 것을 보여준다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 본 발명은 혈소판 감소증을 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 안히드로이카리틴의 용도를 제공한다. 여기서, 상기 혈소판 감소증은 면역성 혈소판 감소증일 수 있으며, 구체적으로 만성 특발성 혈소판 감소성 자반증일 수 있다. 상기 혈소판 감소증은 골수 억제로 의해 유발되는 속발성 혈소판 감소증일 수 있다. 본 발명의 실시예 26에 따르면, 안히드로이카리틴은 만성ITP 모델 랫드(rat)에 대해 적극적인 치료작용을 나타냈으며, 이의 고용량 투여군, 중용량 투여군은 현저한 랫드의 혈소판 증가 작용(P＜0.01)을 갖고 있으며, 혈소판증가 방면에서 양성대조군 약물인 이카리인보다 우수하다는 것을 확인했다. 따라서, 본 발명의 약물조성물은 혈소판 감소증을 치료하기 위한 약물 제제의 제조에 사용할 수 있으며, 특히 면역성 혈소판 감소증을 치료하기 위한 약물 제제의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 약물용도에 있어서 상기 혈소판 감소증은 바람직하게는 골수 억제로 인한 속발성 혈소판 감소증을 가리킨다. 여기서 상기 골수 억제는 화학 약물에 의한 골수 억제를 가리킨다. 본 발명의 실시예 28에 따르면, 안히드로이카리틴 투여군 및 이카리인군은 마우스의 시클로포스파미드(cyclophosphamide)로 인한 혈소판 감소에 모두 적극적인 치료 효과를 갖고 있으며, 또한 시클로포스파미드로 인한 혈소판 감소 모델마우스의 혈소판 수량을 증가시킬 수 있으며, 여기서 시클로포스파미드로 인한 마우스 혈소판감소 모델의 혈소판 수량을 증가시키는 방면에서 안히드로이카리틴의 투여군 각각은 모두 이카리인군 보다 우수했다. 또한, 시클로포스파미드로 인한 혈소판감소 모델 마우스의 혈소판 수량을 증가시키는 방면에서 안히드로이카리틴은 용량 의존성을 나타냈으며, 안히드로이카리틴의 고용량군과 안히드로이카리틴의 중용량군은 이카리인군에 비하여 현저한 차이를 보여주었다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 안히드로이카리틴이 혈액세포 (혈구) 감소증 또는 혈소판 감소증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 안히드로이카리틴을 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 상기 개체는 바람직하게는 인간이다.
본 발명이 공개한 혈구 감소증 또는 혈소판 감소증을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 안히드로이카리틴의 응용은, 일반적으로 약물조성물의 형태로 복용하며, 경구 또는 비경구 방식으로 투여하며, 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형체 및 기타 첨가체와 형성한 조성물(예를 들어 정제, 서방성제제, 캡슐제, 주사제, 액제) 을 경구 또는 비경구 방식으로 안전하게 투여 한다. 여기서, 경구투여하는 인체 투여량은 0.1mg/kg/d-100mg/kg/d이며； 비경구투여는 피하, 피내, 동맥, 정맥, 근육, 관절내, 경막내, 두개골내, 흉강내, 복강내 주사 또는 점적; 코, 뺨, 설하, 기관(管), 요도, 직장을 통한 투여 또는 병소(病巢) 국소 투여 등을 포함하나 이에 한정되는 것이 아니다. 주사 투여가 바람직하며, 여기서 안히드로이카리틴의 인체 투여량은 0.01mg/kg-10mg/kg이다.
또한, 본 발명에 따르면, 안히드로이카리틴은 유일한 활성 성분으로 혈구 감소 및 혈소판 감소와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있으며, 바람직하게는 방사선 복사 또는 화학물질로 인해 발생한 골수 억제, 또는 면역성 혈소판 감소증에 사용되며 기타 약물과 조합하여 상기 예방 및/또는 치료를 실시할 수 있다. 안히드로이카리틴과 조합하여 투여되는 기타 약물 또는 약물 조성물로 제조되는 기타 약물은 백혈구 감소를 치료하는 기타 하나 또는 복수의 약물(예를 들어 비타민 B4, 엘 아스파라기나아제(L-asparaginase), 바틸 알코올, 코엔자임A), 또는 기타 하나 또는 복수의 혈소판 함량을 증가시킬 수 있는 약물(예를 들어 인터류킨-Ⅱ, 프레드니손 등의 저용량 글루코 코르티코이드)일 수 있으며, 이로써 혈구 감소를 예방 또는 치료하며, 특히 골수 억제를 예방 또는 치료하는 데 사용한다. 상기 약물을 안히드로이카리틴과 조합하여 사용하거나 또는 약물조성물로 제조하여 골수 억제의 치료에 사용할 경우, 안히드로이카리틴의 혈소판 함량 또는 백혈구 함량을 증가시키는 작용을 진일보 향상시킬 수 있다.
일부 실시양태에 따르면, 본 발명의 안히드로이카리틴을 기타 약물과 조합하여 사용할 경우, 두가지 약물의 중량비는 환자의 상태 및 증상에 따라 적당히 조절할 수 있으며, 기타 약물과 안히드로이카리틴의 중량비는 바람직하게는 (0.005-100):1, 보다 바람직하게는 (0.005-50):1，더욱 바람직하게는 (0.01-100):1이며，예를 들어(0.05-25): 1이다.
안히드로이카리틴과 임의의 기타 약물의 투여 경로는 위장 투여 경로와 비 위장 투여 경로를 포함하며, 비 위장 투여 경로는 피하, 피내, 동맥, 정맥, 근육, 관절내, 경막내, 두개골내, 흉강내, 복강내 주사 또는 점적; 코, 뺨, 설하, 기관(管), 요도, 직장을 통한 투여 또는 병소(病巢) 국소 투여 등을 포함하나 이에 한정되는 것이 아니다. 안히드로이카리틴을 사용하여 방사선 복사 또는 화학물질로 인한 골수 억제를 예방 및/또는 치료할 때, 안히드로이카리틴을 방사선 치료 또는 화학 치료를 실시하기 전, 실시 중, 또는 실시 후에 사용할 수 있다. 안히드로이카리틴을 기타 약물과 조합하여 투여할 경우, 안히드로이카리틴과 기타 약물을 동시에 투여하거나, 또한 순차적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면 혈구 감소 또는 혈소판 감소와 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 약물조성물(또는 제형)에 관한 것으로, 상기 약물조성물(또는 제형)은 안히드로이카리틴과 약학적으로 허용 가능한 의약품 보조제를 포함한다. 상기 약물조성물은 바람직하게는 방사선 복사 또는 화학물질로 인한 골수 억제를 예방 또는 치료하기 위해 사용된다.
당업자는 실제 수요에 따라 의약품 보조제를 선택할 수 있으며 당업계에서 공지된 방법에 따라 본 발명의 제제를 조제할 수 있다. 상기 제제는 고체, 액체, 오일, 에멜젼제(유제), 겔, 에어로졸, 흡입제, 분무제, 캡슐제, 환제, 파스 및 좌제 등을 포함하지만 이에 한정되는 것이 아니다. 경구 투여하는 경우, 조성물을 정제, 과립제 또는 캡슐제로 조제할 수 있다. 경구 약물조성물로 제조하기 위하여 유당 또는 전분을 담체로 사용할 수 있으며, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등은 적합한 결합제 또는 조립제이다. 붕해제로서 전분 또는 미세결정 셀룰로오스를 선택할 수 있고, 바람직한 점착 방지제(anti-adhesive) 및 윤활제로서 일반적으로 탈크분말, 콜로이달 실리카, 글리세릴스테아레이트, 스테아린산칼슘 또는 스테아린산마그네슘 등을 사용할 수 있다. 예를 들어, 정제는 습식 과립을 압축하여 제조할 수 있다. 활성 성분을 담체 및 임의의 붕해 첨가제와 함께 혼합물을 조성하고, 이 혼합물을 점착제의 수용액, 알콜성 또는 수성 알콜올 용액과 함께 적절한 장치에서 조립(造粒)하여 건조시킨 후 건조 과립에 기타 붕해제, 윤활제 및 점착 방지제를 첨가하여 이 혼합물을 정제로 제조한다. 주사제 형태로 투여할 수 있으며, 투여량은 치료대상, 투여 방식, 증상 및 기타 요소에 따라 개변할 수 있다. 안히드로이카리틴의 실제 투여량은 의사가 관련 상황에 따라 결정할 수 있으며, 상기 상황은 환자의 신체 상태, 선택한 투여 경로, 연령, 체중, 약물에 대한 환자의 개체반응, 환자의 증상의 엄중정도 등등을 포함한다. 상기 주사제는 주사액, 동결건조분말주사제, 링겔 제제 중의 하나이며, 상기 주사제 중의 의약품 보조제는 만니톨, 포도당, 소르비톨, PEG, 에탄올, 생리 식염수 중의 하나 또는 복수이며, 바람직하게는 PEG를 함유한 주사제이다.
상기 약물 용도에 적용하는 안히드로이카리틴을 함유하는 약물 제제에 있어서, 매 제제 단위당 안히드로이카리틴의 함량은 0.1-500mg이다.
용어의 정의
본문에서 상기 “안히드로이카리틴”은 추출, 생물학적 제조, 또는 화학적 제조의 방법으로 제조된 것일 수 있고, 안히드로이카리틴과 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 포함한다. 본 발명의 상기 안히드로이카리틴에 있어서 안히드로이카리틴의 함유 순도（예를 들어HPLC검사 순도）는 ≥90%, ≥95% 또는 ≥98%이다. 본 발명의 출원일전에 종래 기술에 의해 개시된 안히드로이카리틴의 제조방법은 모두 본 발명의 안히드로이카리틴의 제조방법으로 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 “골수 억제”는 백혈구, 적혈구, 호중구 또는 혈소판을 포함하는 혈액세포 중 상기 조성이 단독으로 또는 동시에 감소되는 상황을 가리키며, 혈액세포 생성의 감소로 표현된다. 건강한 골수는 매일 대량의 적혈구, 백혈구 및 혈소판을 생성한다. 골수 억제의 상황하에서 골수가 생성하는 이러한 세포는 감소된다. 골수 억제의 특징은 백혈구 생성이 감소되는 것이다. 이러한 백혈구 생성의 감소는 일종의 치료로 인해 발생할 수 있으며, 특히 암 치료, 예를 들어 화학치료 또는 방사선치료에 의해 발생한다. 본 발명의 골수 억제는 말초혈액 백혈구 수량의 감소 또는 혈소판 감소, 골수 증식장애로 표현되는 것이 바람직하다. 일부 실시예에서, 상기 말초혈액 백혈구 감소는 말초혈액 호중구의 감소를 가리킨다.
상기 “방사선 복사”는 방사선 치료 과정에서의 방사선, 또는 직장, 환경 등 다른 원인으로 받는 방사선 복사를 가리킨다. 바람직하게는, 상기 용도에서의 상기 방사선 복사는 방사선치료 과정에서 받는 복사를 가리키며, 예를 들어 암을 치료하기 위한 방사선 치료과정에서 받는 복사를 가리킨다.
상기 “화학물질”은 혈액세포의 감소를 야기할 수 있는 임의의 약물 또는 화학 시약을 가리킨다. 일 실시예에서, 상기 용도 중 상기 화학물질은 암 치료를 위한 화학치료의 약물을 가리킨다. 상기 화학치료의 약물은 알킬화제계 약물, 항대사제계 약물, 항생소계 약물, 식물계 약물과 호르몬계 약물 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 여기서, 알킬화제계 약물은 질소 머스터드(Nitrogen mustards), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 티오테파(Thiotepa), 로무스틴(Lomustine), 미레란(Myleran), 다카르바진(Dacarbazine), 프로카르바진(Procarbazine)등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 항대사제계 약물은 플루오로 우라실 (5-FU), 테가푸르(FT-207), Tegadifur (difuradin FD-1), 유에프티 (UFT), Fortulon (5-DFUR), 메토트렉세이트 (MTX), 아미놉테린(백혈병 치료용), 시토신아라비노 사이드(cytosine arabinoside)(Ara-c), 사이클로시티딘(Cyclocylidine), 클로로사이클로시티딘, 하이드록시카바마이드(HU), 이노신디알데히드(inosine dialdehyde), 아데노신디알데히드(adenosinediialde-hgde), 구아나졸 (guanazole), 6-메르캅토푸린(6-MP)을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 항생소계 약물은 페니실린계 항생제, 세팔로스포린계 항생제, 아미노글리코사이드계 항생제, 마크로라이드(macrolide)계 항생제, 술파닐아미드(sulfanilamide)계 항생제, 퀴놀론계 항생제, 퓨란계 항생제를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 식물계 약물은 식물 유래 약물로서 전통적인 중약조합류 약물 및 현대의 추출분리수단으로 식물로부터 획득한 유효부위 또는 중약 단일체 약물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 호르몬계 약물은 글루코 코르티코이드, 부신피질 스테로이드, 노르에피네프린(norepinephrine), 프로게스테론, 에스트로겐, 안드로겐 등등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 “약학적으로 허용가능한 의약품 보조제”는 안히드로이카리틴의 생리 작용을 방해하지 않으며, 인간을 포함하는 시험대상에 아무런 독성도 없는 임의의 물질을 가리킨다. 바람직한 의약품 보조제는“의약품 보조제 대전” (제123페이지, 사천 과학기술 출판사, 1993년에 출판, 라명생과 고천혜 편집)에 상세하게 설명되었다. 예를 들어, 마이크로 에멀젼 제제의 제조에 사용되는 통상적인 의약품 보조제로서 대두오일(SOYBEAN OIL), 폴리옥시에틸렌-23-라우릴에테르, 1,2-프로판디올, 하이드로제네이티드코코-글리세라이드, 라우릴폴리에틸렌글리콜-32-글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜3350, 홍화유, 면실유, 폴리글리세릴-10모노 스테아레이트를 예로 들수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 적환(滴丸) 제제의 제조에 사용되는 통상적인 의약품 보조제로서 폴리에틸렌 글리콜 6000, 폴리에틸렌 글리콜 1000이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 캡슐 제형의 제조에 사용되는 통상적인 의약품 보조제로서 락토오스 및 옥수수전분이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 연질캡슐 제제의 제조에 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체로서 중간사슬 지방산글리세라이드, 폴리옥시에틸렌피마자유, 1,2-프로판디올 등이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 “혈소판 감소증”은 말초혈액 혈소판 감소에 의한 피부 점막 및 내장이 출혈하는 질환을 가리키며, 주로 원발성 피부 점상 출혈 및 반상 출혈, 점막 출혈, 비뉵(鼻)과 잇몸 출혈, 구강 점막 및 혀에 보라색 혈포 등이 나타나는 것으로 표현되며, 임상에서 흔한 혈액응고 기능장애, 출혈을 특징으로하는 질환의 일종으서, 중환자는 대출혈을 일으켜 생명을 위협하며, 임상에서 출혈성 질환의 30%를 차지한다. 상기 혈소판 감소증은 면역성 혈소판 감소증 또는 속발성 혈소판 감소증일 수 있다.
상기 “면역성 혈소판 감소증”은 면역계 장애로 인한 출혈성 질환으로서, 주로 면역성 혈소판 감소성 자반증 (ITP)을 가리키며 ITP는 비교적 흔한 출혈성 질환으로서, ITP의 발생율은 약 1/10000이며, 임의의 연령대에 발생할 수 있다. 임상에서 주로 피부 점상 출혈 및 반상 출혈, 피부 점막 출혈으로 표현되며, 중환자는 관절 통증 또는 복통, 피변, 토혈, 붕괴 등 증상을 동반하며, 엄중한 경우 자반성 신장염으로 발전한다
상기 “원발성 혈소판 감소성 자반증” 또는 “특발성 혈소판 감소성 자반증”(idiopathic thrombocytopenicpurpura)은 면역성 혈소판 감소증의 일종으로, 원인 불명의 후천성(획득성) 출혈성 질환으로서, 주로 혈소판 감소, 골수 거핵 세포 정상 또는 증가 및 발병 원인의 결핍을 특징으로 한다. 이 질환은 주로 아동과 청년시기에서 발생하며, 일반적으로 어린이인 경우 급성형이 많고, 성인인 경우 만성형이 많으며, 그 특징은 혈액 순환 중에 항 혈소판 항체가 존재하여 혈소판을 과도하게 파괴하여 자반증을 일으키는 한편 골수중의 거핵 세포가 정상 또는 증가되여 청소년화를 초래한다.
상기 “속발성 혈소판 감소증”은 또한 획득성 혈소판 감소증이라고도 불리우고 있고, 기타 질환 또는 질환의 치료 약물에 의해 유발한 혈소판 감소이며, 이에 관련된 질환의 종류와 치료 약물은 상당히 많으며 약물성 면역성 혈소판 감소증, 기타 면역성 혈소판 감소증 예를 들어 Evans증후군, 만성 림프구성 백혈병, 각종 급성 백혈병, 림프종, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 갑상선 기능 항진증 등을 포함한다. 본 발명의 속발성 혈소판 감소증은 주로 방사선 복사 또는 화학치료 약물에 의해 유발한 골수 억제이다.
본 발명의 안히드로이카리틴은 혈구 감소증과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 방면에서, 특히 방사선 복사 또는 화학물질로 인한 골수 억제를 예방 치료하는 방면에서 다음과 같은 유익한 효과가 있으나 이에 한정되는 것이 아니다.
(1) 암을 치료하는 동시에 백혈구 감소을 예방하며, 심지어 호중구의 수량을 증가시켜, 종양에 대한 화학치료 효과를 증가시키고, 암환자의 생존기간을 연장하고 삶의 질을 개선한다. 종양 마우스의 화학치료로 인한 골수 억제에 대한 안히드로이카리틴의 영향 실험을 통해, 안히드로이카리틴이 예상치 못한 골수 억제 완화효과를 갖고 있는 것을 발견하였다. 구체적으로, 모델군과 비교해 안히드로이카리틴군의 백혈구 총수와 호중구의 수량은 모두 증가하였고, 매우 현저한 차이(P < 0.01） 또는 현저한 차이（P < 0.05）를 나타냄과 동시에, 안히드로이카리틴군은 도세탁셀군과 TS-1군에 비교해 백혈구 총수와 호중구 세포수가 대폭 증가하였으며 아주 현저한 차이（P < 0.01）를 나타냈다.
(2) 기타 약물의 화학치료와 동시에 사용할 수 있으며, 또한 백혈구 감소가 발생하였을 경우에만 투여하는 것이 아니라 예방의 목적으로도 사용할 수 있으므로 어느 정도 부작용을 줄일 수 있다. 실험 결과로부터 알 수 있다시피, 안히드로이카리틴은 항암제로서 도세탁셀 또는TS-1과 조합하여 항 종양 치료에 사용될 경우, 안히드로이카리틴은 종양 성장을 억제하는 역할을 하는 동시에 도세탁셀 또는TS-1로 인한 골수 억제를 완화시키는 작용이 있다. 따라서, 안히드로이카리틴은 기타 약물의 화학치료와 동시에 사용할 수 있으며, 또한 백혈구 감소가 발생하였을 경우에만 투여하는 것이 아니라 예방의 목적으로도 사용할 수 있어, 그 종양 억제율을 확보하는 동시에 골수 조혈을 촉진하고, 백혈구 수량과 호중구의 수량을 증가시키고, 부작용을 어느 정도 감소시켰다. 표1의 실험 결과로부터 알 수 있다시피, 안히드로이카리틴의 단독군 또는 조합군의 마우스는 약물투여 기간에 체중이 모델군과 현저한 차이가 없었으며, 동물의 음식 섭취량과 생활 상태에도 뚜렷한 차이가 없었다. 이는 안히드로이카리틴이 항 종양 약물과 골수 억제 완화제로서 뚜렷한 부작용이 없다는 것을 설명한다.
(3) 방사선 치료 과정에서 생성된 골수 억제에도 현저한 예방 또는 치료 효과를 갖고 있다. 안히드로이카리틴의 4Gy의 60Co조사 종양 마우스의 백혈구와 혈소판에 대한 영향 실험（표3）을 통해, 안히드로이카리틴이 방사선 치료에 의해 생성되는 골수 억제에 예상치 못한 완화 효과를 갖고 있음을 발견하였다. 구체적으로, 모델군과 비교할 때, 안히드로이카리틴군의 백혈구 총수와 혈소판 총수는 모두 증가되였고, 아주 현저한 차이（P < 0.01） 또는 현저한 차이（P < 0.05）를 나타냈으며, 음양곽추출물군과 비교할 때 현저한 차이（P < 0.05）가 있었다.
안히드로이카리틴은 여러 원인에 의해 발생하는 혈소판 감소증에 모두 뚜렷한 치료 효과를 갖고 있다. 본 발명의 실시예 26은 안히드로이카리틴의 만성ITP모델 랫드의 혈소판을 증가시키는 효과가 양성 대조약물인 이카리인보다 우수하다는 것을 증명하였다. 안히드로이카리틴의 고용량군, 중용량군은 아주 뚜렷한 랫드의 혈소판을 증가시키는 작용이 있다 (P＜0.01). 본 발명의 실시예 27은 안히드로이카리틴이 마우스의 능동면역성(active immunity) 혈소판 감소를 치료하는 방면에서도 적극적인 치료 효과를 갖고 있다는 것을 확인하였다.
안히드로이카리틴은 골수 억제로 인한 속발성 혈소판 감소증에도 적극적인 치료 효과를 갖고 있으며, 이는 다른 화학약물과 결합하여 사용할 때 화학물질(예를 들어 화학치료 약물)이 신체에 주는 손상 작용을 줄일 수 있다는 것을 제시한다. 본 발명의 실시예 28에서 확인하다시피, 안히드로이카리틴군과 이카리인군은 마우스의 시클로포스파미드로 인한 혈소판 감소에 적극적인 치료 효과를 갖고 있으며, 시클로포스파미드로 인한 혈소판 감소 모델마우스의 혈소판 수를 증가시킬 수 있으며, 그중 안히드로이카리틴의 각 투여군은 시클로포스파미드로 인한 혈소판 감소 모델마우스의 혈소판 수량을 증가시키는 방면에서 이카리인군 보다 우수하며, 안히드로이카리틴의 고용량군과 안히드로이카리틴의 중용량군을 이카리인군에 비교하여 현저한 차이가 있다.
안히드로이카리틴은 전통 중약인 음양곽에서 추출한 유효 활성성분으로서, 혈소판 감소증의 치료에 사용될 경우 확실한 치료효과가 있고 조합 투여에 적합하며 약물 부작용이 매우 낮으므로 환자의 약물 순응성(Patient compliance/Treatment compliance)을 대폭 향상시켜 약물의 치료 효과를 확보할 수 있다. 또한 현재 안히드로이카리틴은 다수의 제조방법이 있고, 그 제조방법이 간단하여 비용이 저렴하며, 혈소판 감소증 환자의 치료 비용을 대폭 줄일 수 있다.
이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 1：안히드로이카리틴 마이크로 에멀젼제제
Figure 112017083100622-pct00034
제조방법：처방량의 대두오일, 폴리옥시에틸렌-23-라우릴에테르, 1,2-프로판디올을 혼합하여 균일하게 교반한 후 안히드로이카리틴을 첨가하여 용해시키고, 여기서 초음파 처리로 용해를 가속화할 수도 있으며, 용해시켜 청정 용액 즉 안히드로이카리틴의 마이크로 에멀젼 제제를 획득했다. 레이저 입도 분석기로 이의 입경 (particle diameter, 粒徑)을 측정한 결과 평균 입경은 15nm었다.
실시예 2：안히드로이카리틴 마이크로 에멀젼 제제
Figure 112017083100622-pct00035
제조방법：처방량의 하이드로제네이티드코코-글리세라이드, 라우릴폴리에틸렌 글리콜-32-글리세라이드, 1,2-프로판디올, 폴리에틸렌글리콜 3350을 혼합하여 균일하게 교반한 후 안히드로이카리틴을 첨가하여 용해시키고, 여기서 초음파 처리로 용해를 가속화할 수도 있으며, 용해시켜 청정 용액 즉 안히드로이카리틴의 마이크로 에멀젼 제제를 획득했다. 레이저 입도 분석기로 이의 입경 (particle diameter, 粒徑)을 측정한 결과 평균 입경은 40nm었다.
실시예 3：안히드로이카리틴 주사액
Figure 112017083100622-pct00036
제조방법：처방량의 PEG-400에 안히드로이카리틴을 첨가하고 교반하여 용해시키고, 여기에 0.9% 염화나트륨 용액을 10L까지 첨가하여 균일하게 교반한 후, 0.5 %의 주사용 활성탄을 첨가하여 교반하고, 탈탄하여 안히드로이카리틴 주사액을 얻었다.
실시예 4：안히드로이카리틴 주사액
Figure 112017083100622-pct00037
제조방법：처방량의 에탄올과 트윈-80을 균일하게 혼합하고 안히드로이카리틴을 첨가한 후 교반하여 용해시키고 주사용 물을 10L까지 첨가하여 균일하게 교반한 후 0.5 %의 주사용 활성탄을 첨가하여 교반하고 탈탄하여 안히드로이카리틴 주사액을 얻었다.
실시예 5：안히드로이카리틴 주사액
Figure 112017083100622-pct00038
제조방법：처방량의 에탄올을 안히드로이카리틴에 첨가하고 교반하여 용해시킨 후 주사용 물을 10L까지 첨가하여, 균일하게 교반한 후, 0.5 %의 주사용 활성탄을 첨가하여 교반하고, 탈탄하여 안히드로이카리틴 주사액을 얻었다.
실시예 6：안히드로이카리틴 적환(滴丸) 제제
Figure 112017083100622-pct00039
제조방법： 100메쉬 체(篩)를 통과한 처방량의 안히드로이카리틴을, 이미 수조에서 가열하여 용융시킨 처방량의 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 폴리에틸렌 글리콜 1000을 함유하는 혼합물에 첨가하고 충분히 교반하여 균일하게 한 다음, 적하병에 넣고 95±2℃의 조건하에서 메틸폴리실록산이 담긴 유리 응축 컬럼 내에 적하하여, 성형 후 꺼낸다. 그 다음 흡수지로 부착된 메틸폴리실록산을 흡수제거하여 안히드로이카리틴 적환(滴丸) 제제를 얻었다.
실시예 7：안히드로이카리틴의 장용성 연질 캡슐 제제
Figure 112017083100622-pct00040
제조방법：처방량의 중간사슬 지방산 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌피마자유, 1,2-프로판디올, 무수에탄올을 혼합하고 균일하게 교반한 다음 안히드로이카리틴을 첨가하여 용해하고, 여기서 초음파 처리로 용해를 가속화할 수도 있으며, 용해하여 얻은 청정 농축액이 안히드로이카리틴의 마이크로 에멀젼 농축액이다. 상기 획득한 마이크로 에멀젼 농축액에 1：10-20의 중량비로 물을 첨가하여 청정 용액이 될 때까지 희석하여 연질 캡슐의 마이크로 에멀젼 내용물을 얻었다. 처방량의 젤라틴, 글리세린, 정제수를 균일하게 혼합한 후 캡슐 피막으로 프레스 성형한다. 그 다음 처방량의 Eudragit L30D-55, 트리에틸시트레이트, 활석 분말, 정제수를 균일하게 혼합하여 장용성 코팅액을 얻었다. 안히드로이카리틴을 함유하는 연질 캡슐의 마이크로 에멀젼 내용물을 캡슐 피막으로 포장하여 연질 캡슐을 제조하고, 이 연질 캡슐에 장용성 코팅액을 코팅하여 장용성 연질 갭슐을 얻었다.
실시예 8：안히드로이카리틴의 캡슐 제제
Figure 112017083100622-pct00041
제조방법：안히드로이카리틴 100g、락토오스 120g과 옥수수 전분 130g을 믹스기에 넣어 10-15분간 혼합하고 스테아린산마그네슘 5g을 첨가하여 1-3분간 혼합한 후, 1000알 캡슐에 포장한다.
실시예 9：안히드로이카리틴 정제
Figure 112017083100622-pct00042
제조방법：안히드로이카리틴과 보조제인 미세결정 셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨을 균일하게 혼합한 후 적당량의 전분 슬러리를 첨가하여 연질재를 제조한 다음 16메쉬 체를 통과시켜 제립(製粒)한다. 습식 과립을 60℃에서 건조하고, 건조 과립을 20메쉬 체를 통과시켜 정립하여 건조 과립중의 미세 분말을 체하여 스테아린산 마그네슘과 혼합한 후, 다시 건조 과립과 혼합하고 정제당 약 200mg으로 타정(打錠)하여 안히드로이카리틴 정제를 얻었다.
실시예 10：안히드로이카리틴 분말 주사제
Figure 112017083100622-pct00043
제조방법：처방량의 주사용 안히드로이카리틴 원료에 적당량의 주사용 물을 첨가하여 용해한다. 그 다음 이미 살균 및 발열원 제거 처리를 거친 소정량의 포도당을 첨가하여 혼합하고 또 주사용 물을 1000ml까지 첨가한다. 상기 용액에 주사용 활성탄 5g을 가입하고, 60-80℃에서 30분간 가열한 후 멤브레인 필터로 여과하여 여과액을 수집한다. 멸균 필터를 이용하여 상기 여과액을 무균 여과 방법으로 정압(正壓) 멸균 여과하고, 0.22μM의 미세 다공성 여과막으로 여과하고, 여과액에 대해 발열원 검사 및 반제품 함량 검사를 진행한 후 페니실린(penicillin) 병에 각각 포장한다. 전용 동결 건조 상자에 넣고 -40℃에서 1.5-3.5 시간 예비동결(pre-freezing)한 후, 진공 승화시켜 유리 수분을 90% 제거한 다음, 가열 건조(최대온도는 35℃를 초과해서는 아니 된다)하고 동결 건조가 끝나면 안히드로이카리틴 분말 주사제를 얻을 수 있다.
실시예 11：안히드로이카리틴 주사제
Figure 112017083100622-pct00044
제조방법：처방량의 프로판디올과 에탄올을 균일하게 혼합하고 안히드로이카리틴을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음, 처방량의 0.9% 염화나트륨 용액을 첨가하여 균일하게 교반한 후, 0.5%의 주사용 활성탄을 첨가하여 교반하고 탈탄하여 안히드로이카리틴 주사제를 얻었다.
실시예 12：안히드로이카리틴 주사제
Figure 112017083100622-pct00045
제조방법：처방량의 PEG-400을 안히드로이카리틴에 첨가하고 교반하여 용해시킨 후, 0.9% 염화나트륨 용액을 10ml까지 첨가하여 균일하게 교반하고, 0.5%의 주사용 활성탄을 첨가하여 교반하고 탈탄하여 안히드로이카리틴 주사제를 얻었다.
실시예 13：안히드로이카리틴 주사제
Figure 112017083100622-pct00046
제조방법：처방량의 에탄올과 트윈-80을 균일하게 혼합한 후, 안히드로이카리틴을 첨가하고 교반하여 용해시키고 0.9% 염화나트륨 용액을 10ml까지 첨가하고 균일하게 교반한 다음, 0.5%의 주사용 활성탄을 첨가하여 교반하고 탈탄하여 안히드로이카리틴 주사제를 얻었다.
실시예 14：안히드로이카리틴 주사제
Figure 112017083100622-pct00047
제조방법：처방량의 에탄올과 트윈-80을 균일하게 혼합한 후 안히드로이카리틴을 첨가하고 교반하여 용해시키고 0.9% 염화나트륨 용액을 10ml까지 첨가하여 균일하게 교반한 다음 0.5% 주사용 활성탄을 첨가하여 교반하고 탈탄하여 안히드로이카리틴 주사제를 획득했다.
실시예 15：안히드로이카리틴 주사제
Figure 112017083100622-pct00048
제조방법：처방량의 에탄올과 트윈-80을 균일하게 혼합한 후, 안히드로이카리틴을 첨가하고 교반하여 용해시키고 0.9% 염화나트륨 용액을 10ml까지 첨가하여 균일하게 교반한 후, 0.5%의 주사용 활성탄을 첨가하여 교반하고 탈탄하여 안히드로이카리틴 주사제를 획득했다.
실시예 16：안히드로이카리틴 주사제
Figure 112017083100622-pct00049
제조방법：처방량의 에탄올을 안히드로이카리틴에 첨가하고 교반하여 용해시킨 후, 주사용 물을 10ml까지 첨가하고 균일하게 교반한 다음 0.5% 주사용 활성탄을 첨가하여 교반하고 탈탄하여 안히드로이카리틴 주사제를 획득했다.
실시예 17：안히드로이카리틴 주사제
Figure 112017083100622-pct00050
제조방법：처방량의 에탄올에 안히드로이카리틴을 첨가하고 교반하여 용해시킨 후, 주사용 물을 10ml까지 첨가하고 균일하게 교반한 다음 0.5%의 주사용 활성탄을 첨가하여 교반하고 탈탄하여 안히드로이카리틴 주사제를 획득했다.
실시예 18：안히드로이카리틴 정제
Figure 112017083100622-pct00051
제조방법：처방량의 안히드로이카리틴, 전분, 덱스트린을 균일하게 혼합한다. 적당량의 50%에탄올을 혼합 분말중에 첨가하고 균일하게 혼합하여 연질재를 제조하고 18메쉬 나일론 체를 통과시켜 습식 과립을 제조한 후, 60℃ 좌우에서 건조시켜 건조 과립의 수분을 1.5% 이하로 제어한다. 20 메쉬 체로 정립하여 다시 스테아린산마그네슘과 혼합하고 타정하여 안히드로이카리틴 정제를 얻었다.
실시예 19：안히드로이카리틴 캡슐제
Figure 112017083100622-pct00052
제조방법：안히드로이카리틴, 미세결정 셀룰로오스, 실리카 겔 미세분말을 분쇄하여 100메쉬 체를 통과시켜 혼합한 후, 직접 캡슐에 포장하여 안히드로이카리틴 캡슐제를 얻었다.
실시예 20：안히드로이카리틴 과립제
Figure 112017083100622-pct00053
제조방법：처방량의 안히드로이카리틴, 전분, 덱스트린, 자당 분말을 균일하게 혼합한다. 적당량의 80%에탄올을 혼합 분말중에 첨가하고 균일하게 혼합하여 연질재를 제조하고, 18메쉬 나일론 체를 통과시켜 습식 과립을 제조한 후 60℃ 좌우에서 건조시키고, 20메쉬 체로 정립한 후, 포장하여 안히드로이카리틴 과립제를 얻었다.
실시예 21：안히드로이카리틴 서방성 정제
Figure 112017083100622-pct00054
제조방법：처방량의 안히드로이카리틴, 락토오스와 서방제인 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스를 균일하게 혼합하고 접착제인 폴리비닐피롤리돈을 첨가하여 과립을 제조하고, 40℃-80℃에서 건조하고, 건조 과립을 정리한 후, 건조 과립에 처방량의 윤활제인 실리카 겔 미세분말을 첨가하여 균일하게 혼합하고, 이형타정을 진행하여 안히드로이카리틴의 서방성 정제를 얻었다.
실시예 22：종양 마우스의 화학치료로 인한 골수 억제에 대한 안히드로이카리틴의 영향
1. 재료
1.1 실험 동물：곤명 마우스(중국약품생물제품검정소(中品生物制品定 所)에서 구입, 실험 동물 허가 번호：SCXKⅡ-00-0010), 암컷과 수컷 각각 절반, 7주령, 18～22g, 실험 온도는（20±1)℃이고, 습도는 40％～70％이며, 자유 식수(食水)시키고 정상적으로 사육한다.
1.2 실험 시약：
Figure 112017083100622-pct00055
2.방법：
마우스 복수(腹水) 종양s180세포를 1640배양액에서 37℃，5％CO2 하에서 정상적으로 배양하고, 평균 이틀에 한번식 계대하고, 대수 증식기에 이르렀을 때 생리 식염수로 농도가 3.0 × 107 개/ml인 단일 세포 현탁액으로 제조하여 멸균 조건하에서 마우스의 복강 내에 주사하여, 접종 7일 후에 마우스 복강이 뚜렷이 부어오른 것이 관찰되었다. 이때 경추탈구로 희생시키고 75%의 에탄올이 담긴 비커에 넣어2~3분간 담구고, 멸균한 후의 마우스를 깨끗한 조작대에 놓고 복부를 노출시키고, 멸균 주사기로 복수(腹水)를 추출하여 멸균 시약병에 넣어 둔다. 상기 복수를 트리판블루로 계산하고 생리 식염수로 희석하여 세포 수를 2.0×107 개/ml로 조절하여, 마우스의 오른쪽 겨드랑에 한마리당 0.2ml씩 접종하였다.
접종 후의 마우스를 무작위로 매개 군에 10 마리씩 암컷과 수컷 반반으로 여섯 군으로 나누었다.
제1군은 모델 대조군：0.9％ 생리 식염수를 실험 동물에 복강주사（이하 실험에서 동일함）；
제2군은 도세탁셀군：75mg/m2/d 도세탁셀；
제3군은 TS-1군：222.2mg/m2/d TS-1；
제4군은 안히드로이카리틴군：10mg/kg/d 안히드로이카리틴 마이크로 에멀젼 제제；
제5군은 도세탁셀＋안히드로이카리틴군：75mg/m2/d 도세탁셀＋10mg/kg/d 안히드로이카리틴；
제6군은TS-1＋안히드로이카리틴군：222.2mg/m2/d TS-1＋10mg/kg/d 안히드로이카리틴.
도세탁셀과 안히드로이카리틴은 꼬리 정맥 주사를 통해 투여하고, 투여체적은 각각10 ml/kg이다. TS-1은 위내 투여하고 투여체적은 40 ml/kg이다. 각 군에 하루에 한번씩 10일간 투여했다. 시험과정에서, 매일 동물의 음식 섭취, 생존 상황 및 행위 활동을 관찰하고 매일 체중을 측정했다. 실험이 끝난 후 마취시켜 해부하고 복부 주정맥을 통해 채혈하여 혈액을 검사하고 백혈구 총수, 혈소판 총수 및 호중구 총수를 관찰하였다.
3. 실험 결과：
표 1. 종양 마우스 체중에 대한 안히드로이카리틴의 영향
Figure 112017083100622-pct00056
표 １의 실험 결과로부터 알 수 있다시피, 안히드로이카리틴의 단독 투여군 또는 조합 투여군의 마우스의 투여기간 중 체중은 모델군과 현저한 차이가 없다. 동물의 음식 섭취와 생활 상태에도 현저한 차이가 없었다. 이는 안히드로이카리틴이 항 종양제 및 골수 억제의 완화제로서 현저한 부작용이 없다는 것을 설명한다.
표 2. 안히드로이카리틴이 종양 마우스의 백혈구 중의 호중구에 대한 영향
Figure 112017083100622-pct00057
본 실시예의 안히드로이카리틴이 종양 마우스의 화학치료로 인한 골수 억제에 대한 영향 실험（표 ２)으로부터 알수 있다시피, 도세탁셀군 또는 TS-1군의 마우스의 호중구 수량은 모델군에 비교해 크게 감소되였으나, 안히드로이카리틴은 골수 억제에 예상치 못한 완화 효과를 갖고 있다. 구체적으로 모델군과 비교하여 안히드로이카리틴군의 백혈구 총수, 혈소판 수량과 호중구 수량은 모두 증가되었고, 또한 아주 현저한 차이（P<0.01 또는 현저한 차이（P<0.05）를 갖고 있으며；동시에 도세탁셀군과 TS-1군과 비교하여, 안히드로이카리틴군의 마우스의 백혈구 총수, 혈소판 수량과 호중구 수량은 모두 대폭 증가되었고, 아주 현저한 차이（P < 0.01）를 갖고 있다.
또한 실험 결과로부터, 안히드로이카리틴은 항암제로서 도세탁셀 또는TS-1와 연합하여 동시에 항 종양에 사용할 때, 종양의 성장을 억제하는 역할을 할 뿐만 아니라, 도세탁셀 또는 TS-1로 인한 골수 억제를 완화시킨다는 것을 알수 있다. 따라서, 안히드로이카리틴은 다른 화학치료의 약물와 동시에 사용할 수 있으며, 단지 백혈구 감소가 나타났을 경우에만 투여하여 사용하는 것이 아니라 예방의 목적으로 사용할 수도 있어, 그 종양 억제율을 확보하는 동시에 골수 조혈을 촉진하여 백혈구 수량, 호중구 수량을 증가시킬 수 있으며, 부작용을 어느 정도 감소시킨다.
실시예 23： 60 Co방사선 마우스의 혈액세포에 대한 안히드로이카리틴의 영향
1. 재료
1.1 실험 동물：곤명 마우스(중국약품생물제품검정소에서 구입, 실험 동물 허가 번호：SCXKⅡ-00-0010), 암컷과 수컷이 각각 절반, 7주령, 18~22g, 실험 온도는（20±1)℃이고, 습도는 40％~70％이며, 자유 식수(食水)시키고 정상적으로 사육한다.
1.2 실험 시약：
Figure 112017083100622-pct00058
2.방법：
정상군（10마리）을 제외하고, 기타 각 군의 마우스에 대해 4Gy의 60Co방사선 조사를 진행하고, 여기서 일회성 전신 조사를 사용하고, 흡수 선량은4Gy이며, 흡수선량률은 0.88 Gy/min이다. 조사후의 제3、7、10 d에 안와정맥 혈액을 각각 채취하여 혈액세포 총수를 측정했다. 혈액세포 총수의 측정에서 두 번 연속적으로 백혈구 수량이 3.0×109/L미만 또는 혈소판 수량이 500×109/L미만인 마우스를 선별해 내고, 나머지 마우스를 실험용 마우스로 한다.
조사 후 실험 요구에 부합되는 마우스를 무작위로 하기 모델 대조군, 음양곽 추출물군과 안히드로이카리틴군으로 나뉘고, 각 군의 마우스는 10마리이며 암컷과 수컷은 각각 반반이다. 각 군에 대해 하기 방법으로 치료 또는 투여를 진행한다.
제1군은 정상군：0.9％ 생리 식염수를 복강주사, 투여량은 10 ml/kg;
제2군은 모델 대조군：0.9％ 생리 식염수를 복강주사, 투여량은 10 ml/kg;
제3군은 음양곽 추출물군：3.5 ml/kg/d의 음양곽 추출물을 복강주사;
제4군은 안히드로이카리틴군：10 mg/kg/d 안히드로이카리틴을 복강주사, 투여량은 10 ml/kg；
음양곽 추출물 제조방법：(1) 솥에 음양곽을 넣고 음양곽이 물에 잠길 정도로 맑은 물을 첨가한다; (2) 음양곽을 30 min 물에 담궈 활성 성분이 쉽게 달여나올 수 있도록 한다; (3) 우선 급속 가열하여 1-3min충분히 비등시킨 후, 계속하여20-30 min가열하여 농축시키고, 멸균 거즈로 여과하여 컵에 넣는다；(4) 약물을 한번 달인 후, 수제(首劑) 와 재차 달인 약물을 균일하게 혼합하여 약효를 균형하게 한다. 1kg의 음양곽을 200 mL 의 물추출액으로 제조한다. 하기 실험에서 사용한 음양곽 추출물은 모두 본 방법으로 제조하여 얻은 것이다.
각 군에 10일간 하루에 한번씩 투여 한다. 실험 과정에서, 매일 동물의 음식 섭취, 생존 상황 및 행위 활동을 관찰하고, 매일 체중을 측정한다. 실험이 끝난 후 마취 해부하고 복부 정맥 혈액을 채혈하여 혈액검사를 진행하여 백혈구 총수와 혈소판 총수를 관찰한다.
3. 실험 결과：
표 3. 4Gy의 60Co조사 마우스의 백혈구와 혈소판에 대한 안히드로이카리틴의 영향
Figure 112017083100622-pct00059
본 실시예의 4Gy의60Co조사를 받은 마우스의 백혈구 및 혈소판에 대한 안히드로이카리틴의 영향（표3）을 통해, 안히드로이카리틴이 방사선 치료로 인한 골수 억제를 완화시키는 예상치 못한 효과가 있음을 발견했다. 구체적으로, 모델군과 비교하여, 안히드로이카리틴군의 백혈구 총수와 혈소판 총수는 모두 증가되었고, 아주 현저한 차이（P < 0.01）또는 현저한 차이（P < 0.05）가 있으며; 음양곽 추출물군에 비교하여 현저한 차이（P < 0.05）가 있었다.
실시예 24：안히드로이카리틴이 NOD마우스의 백혈구와 혈소판에 대한 영향
비 비만형 당뇨병(NOD) 마우스는 아주 큰 마우스 종족으로서, NOD/Scid，NOD/Ltj 마우스 등이 포함된다. 본 실험에서 사용한 NOD/Ltj 마우스는 면역계 이상인 마우스로서, 이의 혈소판과 백혈구는 보통 마우스에 비교하여 현저하게 낮다.
1. 재료
1.1실험 동물：NOD/Ltj마우스（북경유통리화실험동물기술유한회사(北京 通利物技有限公司)에서 구입, 실험 동물 허가번호는 SCXK（京）2006-0009）이고, 암컷, 5주령, 16~20 g, 52 마리이다.
1.2 실험 시약：
인터류킨, 북경의교신주생물기술유한회사(北京神州生物技有限公司) 에서 구입하였다.
펜토바르비탈나트륨, 상해과봉화학시약유한회사(上海科化有限公司) 에서 구입하였다.
안히드로이카리틴은 실시예1에 기재된 제조방법으로 제조하였으며, 안히드로이카리틴의 순도는 99.3%이다.
2. 군과 표기：
일주의 적응성 사육을 거친 5주령의 건강한 NOD마우스를 무작위로 네 군으로 나누었다.
제I군은 블랭크 대조군으로서 총13마리이며 매일 인터류킨 동체적의 생리 식염수를 위내 투여한다.
제II군은 양성 대조군으로서 총13마리이며 매일 인터류킨 10.0 mg/kg을 위내 투여한다.
제III군은 안히드로이카리틴 저용량군으로서 총13마리이며 매일 안히드로이카리틴 30 mg/kg을 위내 투여한다.
제IV군은 안히드로이카리틴 고용량군이고 총13마리이며, 매일 안히드로이카리틴 60 mg/kg을 위내 투여한다.
각 군에 대해 하루에 한 번씩, 연속 15일동안 투여한 후 투여를 중지한다. 동물을 마취（3% 펜토바르비탈나트륨, 복강주사, 0.1~0.15 ml/마리）하고, 복부 주정맥 혈액 1 ml을 채혈하여 항 응고관에 넣어 혈액검사를 진행한다.
Figure 112017083100622-pct00060
표 4로부터 알수 있다시피, 안히드로이카리틴 고용량군과 저용량군의 백혈구 수와 혈소판의 수는 모두 모델군보다 뚜렷하게 높으며, 현저한 치료 효과를 나타냈다. 항 혈소판 감소의 양성 대조 약물인 인터류킨군과 비교하여, 백혈구 수량 증가 방면에서 현저하게 우월할 뿐만 아니라（p＜0.05），또한 혈소판의 수량를 현저하게 증가시킬 수 있어, 생체의 면역력을 향상시킬 수 있으며, 특히 안히드로이카리틴 고용량군은 백혈구와 혈소판을 증가시키는 작용이 다른 각 군에 비교하여 뚜렷한 우세를 나타냈다.
실시예 25 ：안히드로이카리틴이 정상 마우스의 출혈시간과 혈액 응고 시간에 대한 영향
25.1 실험 동물 및 시험 약물：
곤명 품종 마우스는 암컷과 수컷이 각각 절반이며, 체중은 20±2.0g 이다. Wistar 랫드는 체중이 200±20g이고，암컷과 수컷이 각각 절반이다. 실험 동물은 산동신시대약업신약약리학센터(山新代新理中心)에서 제공하였다.
시험 약물：안히드로이카리틴은 실시예 1의 제조방법으로 제조; 이카리인은 CN101607976B의 실시예 1의 제조방법으로 제조하여 얻은 것으로, 순도는 98%이다. 하기 실시예 중의 이카리인의 제조방법은 본 실시예와 동일하다.
25.2. 실험군 및 투여
곤명 품종 마우스 100 마리를 선택하여 무작위로 다섯 군으로 나눈다. 즉, 블랭크 대조군(생리 식염수군), 이카리인군 (양성 대조군), 안히드로이카리틴 고용량군, 안히드로이카리틴 중용량군과 안히드로이카리틴 저용량군으로 나눈다. 각 군에 대하여 다음과 같은 투여 방법으로 투여한다.
블랭크 대조군：피하 주사로 동체적의 생리식염수를 투여한다.
이카리인군：2 mg/kg의 이카리인을 주사 투여한다.
안히드로이카리틴 고용량군：실시예 1의 안히드로이카리틴 마이크로 에멀전 제제를 10 mg/kg의 투여량으로 피하 주사한다.
안히드로이카리틴 중용량군：실시예 1의 안히드로이카리틴 마이크로 에멀전 제제를 5 mg/kg의 투여량으로 피하 주사한다.
안히드로이카리틴 저용량군：실시예 1의 안히드로이카리틴 마이크로 에멀전 제제를 1 mg/kg의 투여량으로 피하 주사한다.
25.3 출혈 시간과 혈액 응고 시간의 측정
출혈 시간의 측정：생리식염수군 (블랭크 대조군군), 이카리인군(양성 대조군), 안히드로이카리틴군(고,중,저)을 설정하고, 마우스 50 마리를 선택하여 체중을 측정한 다음, 무작위로 5 군으로 각 군에 10 마리씩 나눈다. 약물을 연속적으로 3d 투여하고, 마지막 투여 후 1시간 뒤에 필터 종이로 직경이 마우스 몸체 직경과 유사한 필터 종이통을 만든 다음 일 단을 폐쇄하고 마우스를 들어가게 하고 가위로 마우스의 꼬리 끝을 3mm짜르고, 출혈하기 시작할 때 스톱워치를 누르고, 15s 간격으로 혈액 흔적이 없거나 또는 혈액 흔적이 보이지 않을 때까지 필터 종이로 마우스 꼬리 끝을 살짝 눌러 기록한 시간이 즉 출혈 시간이며 그 결과는 표5와 같다.
혈액 응고 시간의 측정：생리식염수군 (블랭크 대조군군), 이카리인군(양성 대조군), 안히드로이카리틴군(고,중,저)을 설정하고, 마우스 50 마리를 선택하여 체중을 측정한 다음, 무작위로 5군으로 각 군에 10마리씩 나눈다. 약물을 연속적으로 3d투여하고, 마지막 투여 후 1시간 뒤에 일회용 20μl 혈액 채집관을 마우스의 내안각 후 정맥총에 삽입하여 혈액 20μl를 채혈한다. 15s 간격으로 모세혈관 소단락을 끊어 혈액 응고 출현을 확인하고, 채혈로부터 섬유 단백 실크가 나타나기까지의 시간(혈액 응고 시간)을 기록하고，그 결과는 표 5와 같다.
Figure 112017083100622-pct00061
표 5로부터 알 수 있다시피, 안히드로이카리틴 투여군 및 이카리인군은 모두 정상 마우스의 출혈 시간과 혈액 응고 시간을 감소시킬 수 있으며, 그중 안히드로이카리틴의 각 투여군은 정상 마우스의 출혈 시간과 혈액 응고 시간 감소 방면에서 이카리인군보다 우수하다. 또한 안히드로이카리틴은 정상 마우스의 출혈 시간과 혈액 응고 시간을 감소시키는 방면에서 용량 의존성을 나타냈으며, 안히드로이카리틴의 고용량군 및 안히드로이카리틴의 중용량군은 이카리인군에 비교하여 현저한 차이를 나타내었다.
실시예 26：안히드로이카리틴이 ITP 혈소판 수량에 대한 영향
26.1모델 제조 및 군별 투여
만성ITP 모델의 확립：Wistar 랫드를 선택하여 항 랫드 혈소판 토끼혈청(APS)을 주사하는 방법으로 모델을 제조하고, 랫드 복강 내에 1：4 로 희석한APS(0.7 ml/200g 체중)를 연속 3 일 주사하여, 혈소판 수를 현저하게 감소시켰다. 모델로 성공한 랫드50마리를 선택하여, 체중을 측정하고, 무작위로 다섯 군으로 나뉜다. 즉 모델 대조군, 이카리인군(양성 대조군), 안히드로이카리틴 투여군(고,중,저 투여군)으로서, 각 군의 랫드 수는 10마리이다. 각 군에 다음과 같이 치료 약물을 투여한다.
모델 대조군：피하 주사로 동체적의 생리식염수를 투여한다.
이카리인군：피하 주사로 2 mg/kg의 이카리인을 투여한다.
안히드로이카리틴의 고용량군：실시예 11의 안히드로이카리틴 주사액을 10 mg/kg의 투여량으로 피하 주사한다.
안히드로이카리틴의 중용량군：실시예 11의 안히드로이카리틴 주사액을 5 mg/kg의 투여량으로 피하 주사한다.
안히드로이카리틴의 저용량군：실시예 11의 안히드로이카리틴 주사액을 1 mg/kg의 투여량으로 피하 주사한다.
26.2각 투여군의 랫드의 혈소판 수 통계
마지막 투여 후 1 시간 뒤, 일회용 20 μl의 혈액 수집관을 랫드의 내안각 후 정맥총에 삽입하여 채혈하고, 랫드의 혈소판 총수를 측정하였으며, 그 결과는 표 6과 같다.
Figure 112017083100622-pct00062
표 6으로부터 알 수 있다시피, 안히드로이카리틴투여군과 이카리인군은 모두 ITP랫드의 혈소판 수량을 증가시킬 수 있으며, 그중 안히드로이카리틴의 각 투여군은 ITP랫드의 혈소판 수량을 증가시키는 방면에서 이카리인군보다 우수하다. 안히드로이카리틴은ITP랫드의 혈소판 수량을 증가시키는 방면에서 용량 의존성을 나타냈으며, 안히드로이카리틴의 고용량군과 안히드로이카리틴의 중용량군은 이카리인군에 비교하여 현저한 차이를 나타냈다.
상기와 같이, 안히드로이카리틴은 만성ITP 모델 랫드에 대해 적극적인 치료 작용을 나타냈으며, 만성ITP 모델 랫드의 트롬빈 시간, 프로트롬빈 시간 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간을 감소시키는 방면에서 그리고 혈소판을 증가시키는 방면에서 양성대조군인 이카리인군보다 우수했다. 또한 안히드로이카리틴의 고용량군, 중용량군은 만성ITP 모델 랫드의 트롬빈 시간(TT), 프로트롬빈 시간(PT) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)을 현저하게 단축시킬 수 있고 (P＜0.05), 랫드의 혈소판 증가에 아주 현저한 작용이 있다 (P＜0.01). 이로부터 알 수 있는바, 본 발명에 기재된 약물 조합물은 혈소판 감소증의 치료에 사용될 수 있으며, 특히 면역성 혈소판 감소증의 치료에 사용될 수 있다.
실시예 27 : 안히드로이카리틴이 마우스의 능동 면역성 혈소판 감소에 대한 영향
27.1모델 제조 및 군별 투여
Balb/C마우스 72마리를 선택하여, 체중을 측정하고, 무작위로 정상군, 모델 대조군, 이카리인군(양성 대조군), 안히드로이카리틴 투여군( 고, 중, 저의 세가지 용량군)의 여섯 군으로 나누고, 각 군의 마우스는 12 마리씩이다. 정상군을 제외하고, 기타 군의 Balb/C마우스에 모두 SD랫드의 혈소판을 매주에 한번씩 연속 세번 복강주사하여, 혈소판 수량을 현저하게 감소시켰다. 모델 제조를 시작해서 두번째 날에 각 군에 아래와 같이 치료 약물을 투여했다.
정상 군: 동체적의 생리 식염수를 위내투여한다.
모델 대조군：동체적의 생리 식염수를 위내투여한다.
이카리인군： 20 mg/kg의 이카리인을 위내투여한다.
안히드로이카리틴 고용량군：실시예 9의 안히드로이카리틴 정제를 100 mg/kg의 투여량으로 위내투여한다.
안히드로이카리틴 중용량군：실시예 9의 안히드로이카리틴 정제를 50 mg/kg의 투여량으로 위내투여한다.
안히드로이카리틴 저용량군：실시예 9의 안히드로이카리틴 정제를 10 mg/kg의 투여량으로 위내투여한다.
각 군에 대해 하루에 한번씩 투여하고, 정상 사육한다. 모델제조를 세번 진행한 후, 각 군에 계속해서 일주일 약물을 투여한다. 마우스를 마취시켜 채혈하고, 혈소판 수량을 측정하여, 안히드로이카리틴이 말초혈액 혈소판 수량（PLT）에 대한 영향을 관찰했다.
27.2 실험 결과
안히드로이카리틴이 말초혈액 혈소판 수량（PLT）에 대한 영향의 측정 결과는 표 7과 같다.
Figure 112017083100622-pct00063
표 7로부터 알 수 있다시피, 안히드로이카리틴의 투여군과 이카리인군은 모두 마우스의 능동 면역성 혈소판 감소에 적극적인 치료 작용을 갖고 있으며, 능동 면역성 혈소판 감소증 마우스의 혈소판 수량을 증가시킬 수 있으며, 그중 안히드로이카리틴의 각 투여군은 마우스 능동 면역성 혈소판 감소증 모델의 혈소판 수량을 증가시키는 방면에서 이카리인군보다 우수하고, 안히드로이카리틴은 마우스 능동 면역성 혈소판 감소증 모델의 혈소판 수량을 증가시키는 방면에서 용량 의존성을 나타냈고，안히드로이카리틴 고용량군과 안히드로이카리틴 중용량군은 이카리인군에 비교하여 현저한 차이가 있었다.
실시예 28 : 안히드로이카리틴이 시클로포스파미드로 인한 마우스 혈소판 감소에 대한 영향
Balb/C마우스 72 마리를 선택하여, 체중을 측정하고, 무작위로 정상군, 모델 대조군, 이카리인군(양성대조군), 안히드로이카리틴 투여군( 고、중、저의 세가지 용량군)의 여섯 군으로 나누고, 각 군의 마우스는 12마리씩이다. 마우스에 매일 시클로포스파미드 50mg/kg을 연속 일주일 복강주사하면 혈소판 수량을 현저하게 감소시킬 수 있다. 모델제조를 하기 일주일전에 각 군에 대해 하기와 같이 치료 약물을 각각 투여했다.
정상군：피하 주사로 동체적의 생리식염수를 투여한다.
모델 대조군：피하 주사로 동체적의 생리식염수를 투여한다.
이카리인군：피하 주사로 2 mg/kg의 이카리인을 투여한다.
안히드로이카리틴 고용량군：피하 주사로 실시예 11의 안히드로이카리틴 주사액을 10 mg/kg 투여량으로 투여한다.
안히드로이카리틴 중용량군：피하 주사로 실시예 11의 안히드로이카리틴 주사액을 5 mg/kg 투여량으로 투여한다.
안히드로이카리틴 저용량군：피하 주사로 실시예 11의 안히드로이카리틴 주사액을 1 mg/kg 투여량으로 투여한다.
각 군에 하루에 한번씩 투여하고, 정상적으로 사육한다. 연속 3주 투여한 후, 마우스를 마취시켜 채혈하여, 혈소판 수를 측정하고, 안히드로이카리틴이 말초혈액 혈소판 수량（PLT）에 대한 영향을 관찰하였다. 측정 결과는 표 8과 같다.
Figure 112017083100622-pct00064
표 8로부터 알 수 있다시피, 안히드로이카리틴투여군과 이카리인군은 마우스의 시클로포스파미드로 인한 혈소판 감소에 적극적인 치료 작용을 갖고 있으며, 시클로포스파미드에 의한 마우스 혈소판 감소 모델의 혈소판 수량을 증가시킬 수 있으며, 그중 안히드로이카리틴의 각 투여군은 시클로포스파미드로 인한 마우스의 혈소판 감소 모델의 혈소판 수를 증가시키는 방면에서 이카리인군 보다 우수하다. 또한 안히드로이카리틴은 시클로포스파미드에 의한 마우스의 혈소판 감소 모델의 혈소판 수를 증가시키는 방면에서 용량 의존성을 나타냈으며, 안히드로이카리틴 고용량군과 안히드로이카리틴의 중용량군은 이카리인군에 비교하여 현저한 차이가 있었다.
상기 명세서에 언급된 모든 문헌은 인용방식으로 모두 본문에 원용된다. 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명했지만, 본 발명은 상기 구체적인 실시예에 한정되는 것이 아니라고 이해해야 할 것이다. 실제로, 본 발명의 상기 실시방식에 대한 다양한 수정은 생물 화학과 생물 공학 또는 관련 분야의 당업자에 있어서 자명한 것으로, 모두 본 발명의 청구범위 내에 포함되어야 할 것이다.

Claims (20)

  1. 안히드로이카리틴을 유일한 활성 성분으로서 포함하는, 혈구 감소증을 예방 또는 치료하기 위한 약물 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 혈구 감소증은 말초혈액 백혈구 감소 또는 혈소판 감소인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 혈구 감소증은 방사선 복사 또는 화학물질로 인한 골수 억제, 또는 원발성 골수 증식 장애인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 화학물질은 암 치료에 사용되는 화학치료 약물인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 암 치료에 사용되는 화학 치료 약물은 도세탁셀 또는 TS-1인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 혈구 감소증은 혈소판 감소증인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 혈소판 감소증은 면역성 혈소판 감소증 또는 속발성 혈소판 감소증인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 면역성 혈소판 감소증은 만성 특발성 혈소판 감소성 자반증인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 속발성 혈소판 감소증은 방사선 복사 또는 화학치료 약물로 인한 골수 억제에 의해 유발된 것인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 화학치료 약물은 도세탁셀, 시클로포스파미드 또는 TS-1인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 약물 조성물은 경구 제제 또는 비 위장 투여경로로 투여하는 제제인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 비 위장 투여경로로 투여하는 제제는 주사제인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 경구 제제는 정제, 과립 또는 캡슐제인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 경구 제제의 매 제제 단위당 상기 안히드로이카리틴의 함량은 0.1-500 mg인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  15. 제 12 항에 있어서,
    상기 주사제의 매 제제단위당 상기 안히드로이카리틴의 함량은 0.1-500 mg인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 약물 조성물을 경구 투여할 경우, 상기 안히드로이카리틴의 인체 투여량은 0.1mg/kg/d-100mg/kg/d 인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 약물 조성물을 주사 투여할 경우, 상기 안히드로이카리틴의 인체 투여량은 0.01mg/kg-10mg/kg인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 약물 조성물은 고체, 액체, 오일, 에멀젼제, 겔, 에어로졸, 흡입제, 분무제, 캡슐제, 환제, 파스 또는 좌약의 약물 제제인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
KR1020167013370A 2013-10-21 2014-10-20 혈구 감소를 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 안히드로이카리틴의 용도 KR101891505B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310493718.4A CN104546823B (zh) 2013-10-21 2013-10-21 淫羊藿苷元在制备治疗或预防血小板减少症药物中的用途
CN201310493718.4 2013-10-21
CN201310646101.1A CN104688722B (zh) 2013-12-04 2013-12-04 淫羊藿苷元在制备预防或治疗骨髓抑制药物中的用途
CN201310646101.1 2013-12-04
PCT/CN2014/088944 WO2015058664A1 (zh) 2013-10-21 2014-10-20 淫羊藿苷元在制备预防或治疗血细胞减少药物中的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160070152A KR20160070152A (ko) 2016-06-17
KR101891505B1 true KR101891505B1 (ko) 2018-08-24

Family

ID=52992267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167013370A KR101891505B1 (ko) 2013-10-21 2014-10-20 혈구 감소를 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 안히드로이카리틴의 용도

Country Status (6)

Country Link
US (2) US10555962B2 (ko)
EP (1) EP3061452B1 (ko)
JP (1) JP6294476B2 (ko)
KR (1) KR101891505B1 (ko)
ES (1) ES2698620T3 (ko)
WO (1) WO2015058664A1 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101891505B1 (ko) * 2013-10-21 2018-08-24 루난 파마슈티컬 그룹 코퍼레이션 혈구 감소를 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 안히드로이카리틴의 용도
CN110146600B (zh) * 2018-02-13 2022-04-26 国药集团同济堂（贵州）制药有限公司 补骨脂标准汤剂的制备方法及其检测方法
CN109276544B (zh) * 2018-11-12 2021-03-19 中国医学科学院药用植物研究所 一种水合淫羊藿素纳米粒及其制备方法和应用
CN111375048A (zh) * 2018-12-27 2020-07-07 北京第一生物化学药业有限公司 脾氨肽在制备治疗白细胞减少症的药物中的应用
CN110156854A (zh) * 2019-05-30 2019-08-23 西安交通大学 一种二氢菲苷类化合物及其提取分离方法和应用
KR102678227B1 (ko) * 2019-07-25 2024-06-26 베이징 셰노젠 파마 그룹 리미티드 이카리틴의 나노미셀 제제, 이에 대한 제조 방법 및 이의 응용
KR20220163389A (ko) * 2020-03-10 2022-12-09 루난 파마슈티컬 그룹 코퍼레이션 안히드로이카리틴의 의약적 용도
CN113368099B (zh) * 2020-03-10 2024-03-26 鲁南制药集团股份有限公司 淫羊藿苷元在制备血小板功能异常相关疾病防治药物中的用途
CN112369404A (zh) * 2020-10-13 2021-02-19 杭州市第一人民医院 一种肾脏保存液的改良方法
CN114887034B (zh) * 2022-07-14 2022-10-28 中山莱博瑞辰生物医药有限公司 LLP2A-Ale在制备用于治疗和/或预防外周血淋巴细胞减少症的药物中的用途
CN116999391A (zh) * 2023-08-08 2023-11-07 广州沙艾生物科技有限公司 一种car-t细胞制剂及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1460482A (zh) * 2003-06-08 2003-12-10 浙江大学 一种含淫羊藿素、去甲基淫羊藿素的药物组合物及其用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR4696M (ko) * 1965-06-23 1966-12-26
US6399579B1 (en) 2000-08-15 2002-06-04 Hauser, Inc. Compositions comprising icariside I and anhydroicaritin and methods for making the same
US20040072824A1 (en) * 2001-06-01 2004-04-15 Adam Telerman Methods and compositions for the treatment of cancer
WO2004104166A2 (en) * 2003-05-07 2004-12-02 La Jolla Institute For Molecular Medicine Administration of hyaluronic acid to enhance the function of transplanted stem cells
CN101607976B (zh) 2008-06-19 2013-09-04 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 一种淫羊藿苷的制备方法
CN101637467A (zh) 2009-08-18 2010-02-03 贾晓斌 淫羊藿苷元或环淫羊藿苷元磷脂复合物及其制备方法
CN102440986B (zh) * 2010-10-08 2014-12-03 鲁南制药集团股份有限公司 牛蒡子苷元在制备防治辐射或化学品引起的骨髓抑制的药物中的用途
EP2808016B1 (en) * 2013-05-31 2018-10-17 Beijing Shenogen Pharma Group Ltd. Use of icaritin for the preparation of a composition for treating cancer
KR101891505B1 (ko) * 2013-10-21 2018-08-24 루난 파마슈티컬 그룹 코퍼레이션 혈구 감소를 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 안히드로이카리틴의 용도
MX2016009663A (es) * 2014-01-23 2016-11-17 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Derivados de icariina.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1460482A (zh) * 2003-06-08 2003-12-10 浙江大学 一种含淫羊藿素、去甲基淫羊藿素的药物组合物及其用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
China J Cancer Prev Treat, vol.10, no.7, pages 687-688(2003.07.31)
Chinese Journal of Cellular and Molecular Immunology, vol.10, no.26, pages 976-979 (2010.10.18.)
J. Nat. Prod. 2008, 71, 1513-1517
PLoS ONE 7(8): e41264(2012.08.30)

Also Published As

Publication number Publication date
US20200147115A1 (en) 2020-05-14
EP3061452A4 (en) 2017-05-03
WO2015058664A8 (zh) 2016-04-21
KR20160070152A (ko) 2016-06-17
WO2015058664A1 (zh) 2015-04-30
JP6294476B2 (ja) 2018-03-14
EP3061452A1 (en) 2016-08-31
EP3061452B1 (en) 2018-10-03
JP2016534074A (ja) 2016-11-04
ES2698620T3 (es) 2019-02-05
US10799521B2 (en) 2020-10-13
US10555962B2 (en) 2020-02-11
US20160250243A1 (en) 2016-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101891505B1 (ko) 혈구 감소를 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 안히드로이카리틴의 용도
KR101512495B1 (ko) 혈구 감소 관련 질환 예방 및 치료용 약물을 제조하기 위한 악티게닌의 용도
JP2016534074A5 (ko)
KR101145248B1 (ko) 신생혈관형성 억제용 한약 조성물
EP2263668B1 (en) Use of tea polyphenols in preparing medicaments for prevention or treatment of tumors
CN104546823B (zh) 淫羊藿苷元在制备治疗或预防血小板减少症药物中的用途
KR20180101460A (ko) 근육의 보호에서 시스탄케 투불로사 추출물 및 이소악테오사이드의 용도
CN101461832A (zh) 治疗口腔溃疡的生物粘附贴片
US20160227829A1 (en) Dietary composition containing cistanche deserticola polysaccharide with inhibitory effects on colon cancer
JP2020537689A (ja) Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物を含む白血球増多製剤およびその使用
AU2011202639A1 (en) Compositions and methods for treating myelodysplastic syndrome
WO2017084631A9 (zh) 预防或治疗脂肪胰、改善脂肪胰引起的胰病变、糖尿病或其他相关病症之组合物及方法
CN107308121A (zh) 肝脏再生的治疗剂
CN106038566B (zh) 一种用于胃癌治疗的药物组合物及其应用
US20190381034A1 (en) Pharmaceutical composition and method for acute on chronic liver failure and related liver diseases
CN114028449B (zh) 一种治疗脂肪性肝病的中药复方药物
CN117462621A (zh) 含六味地黄提取物的中西药药物组合物及其在制备治疗肝癌药物中的应用
CN113368098B (zh) 淫羊藿苷元在制备血友病防治药物中的用途
CN110123871B (zh) 一种提升白细胞及排毒作用的中药组合物制剂及制备方法
CN115337299A (zh) 千层纸素a在制备急性脑损伤治疗药物中的应用
CN106581027B (zh) 一种化合物及其药物用途、组合物与制剂
KR20040036092A (ko) 진세노사이드 Rh2 및 Rg3 항암 조성물
CN101007014A (zh) 一种复方葛根素制剂
TW202245772A (zh) 一種衣殼蛋白抑制劑的醫藥組成物及其製備方法
KR20170026241A (ko) 경구용 복합제제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant