KR101841588B1

KR101841588B1 - 비경구 크릴 오일의 치료적 적용

Info

Publication number: KR101841588B1
Application number: KR1020147001111A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 에프. 드리스콜
Original assignee: 스테이블 솔루션스 엘엘씨
Priority date: 2011-06-15
Filing date: 2012-06-13
Publication date: 2018-03-26
Also published as: DK2720701T3; EP2720701B1; CA2838312C; CN103608023A; CN107648268A; PL2720701T3; KR20140053957A; TW201302209A; MX2013014901A; IL229690A0; SI2720701T1; RU2625760C2; BR112013032224A2; RS56394B1; PT2720701T; ES2643843T3; HRP20171431T1; HUE036720T2; JP2014517028A; WO2012172411A1

Abstract

수중유적형 에멀젼 내에 크릴 오일을 포함한 조성물을 사람에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는 조성물의 비경구 투여 방법. 해양 갑각류로부터 얻어진 인지질을 포함한 수중유적형 에멀젼을 포함한 비경구적으로 적용가능한 약학적 조성물.

Description

비경구 크릴 오일의 치료적 적용{THERAPEUTIC APPLICATION OF PARENTERAL KRILL OIL}

본 발명은 비경구 크릴 오일의 치료적 적용에 관한 것이다.

크릴 오일은 인지질 또는 PL (95%w/w 까지) 내에 주로 생리활성 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA) (즉, FA 프로파일의 35%w/w 이하)이 존재하는, 오메가-3 또는 n-3 지방산 (FA)을 함유하는 특별한 해양 오일로서, 이 오일 내에 60% 이하의 PL 및 45% 이하의 트리글리세라이드를 함유한다. 반면, 시판 비경구형 또는 주사형 지질 에멀젼에서 현재의 n3-FA의 소스는 약 30 내지 60%w/w 농도이지만, 어류 오일 트리글리세라이드(TG)에서는 거의 대부분으로 존재한다. 유럽 약전 (Pharm Eur)은 어류 오일 트리글리세라이드로부터 유래된 n3-FA에 대한 2개의 공식적인 모노그래프를 포함한다. 첫번째 모노그래프는 1999년에 채택되었으며 다음의 명칭, 모노그래프 번호, 및 사양을 포함한다.

1. 오메가-3 산 트리글리세라이드, 유럽 약전 모노그래프 1352

(Omega-3 acidorum triglyceride)

내용:

트리글리세라이드로서 표시된, 오메가-3 산 EPA 및 DPA 함량의 총합: 최소 45.0%;

트리글리세라이드로서 표시된, 전체 오메가-3 산: 최소 60.0%.

두번째 유럽 약전 모노그래프는 2005년에 채택되었으며, 다음의 명칭, 모노그래프 번호, 및 사양을 포함한다.

2. 오메가-3 산 내에 풍부한 어류 오일, 유럽 약전 모노그래프 1912

(Piscis oleum omega-3 acidis abundans)

내용:

트리글리세라이드로서 표시된 EPA: 최소 13.0%.

트리글리세라이드로서 표시된 DHA: 최소: 9.0%,

트리글리세라이드로서 표시된, 전체 오메가-3 산량: 최소 28.0%.

2개의 모노그래프중에서, 유럽약전 모노그래프 1352는 비경구 사용에 대해서 구체적으로 기재되어 있다². 그러나, 2개의 시판 비경구 에멀젼은 제조자에 따라서 모노그래프 1352 또는 1912의 약학 표준을 사용하는데, 즉 하나의 브랜드의 어류 오일-함유 주사형 에멀젼은 다른 어류 오일 함유 주사형 에멀젼에 비해 생리활성 오메가-3-지방산, EPA 및 DHA 농도의 대략 절반을 포함하므로 생리화학적으로 동등하지 않다. 이상적으로, 정맥내 투여경로에 의해서 투여되는 경우, n3-FA의 매우 고도로 정제된 어류 오일 트리글리세라이드 소스인 유럽약전 모노그래프 1352의 사양을 사용하는 것이 바람직하다.

오메가-3 지방산은 산화성 분해에 매우 민감한 다수의 이중결합을 함유한, 고도 다가 불포화 지방산 (PUFA)으로 분류된다. 불포화 지방산은 일반적인 3개의 항목을 포함한 특정한 명칭을 가진다: 1) 탄소의 수; 2) 이중결합의 수; 및 3) 첫번째 이중 결합을 함유한 탄소. 인체의 대사에서 중요한 불포화 지방산의 3개의 주요한 군이 있는데, 이들은 오메가-3 (예를 들면, EPA, 20개의 탄소를 포함하고, 탄화수소 사슬의 메틸 말단으로부터 3번째 탄소부터 시작해서 5개의 이중 결합을 20:5n3로 표시함); 오메가-6 (예를 들면, 아라키돈산 (AA)), 20개의 탄소를 포함하고, 6번째 탄소부터 시작해서 4개의 이중 결합을 20:4n6로 표시함); 및 마지막으로 오메가-9(예를 들면, 올레산, 18개의 탄소를 포함하고, 9번째 탄소부터 시작해서 1개의 이중 결합을 18:1n9로 표시함)을 포함한다. 이들은 각각 고도 다가 불포화된 지방산, 다가불포화된 지방산, 및 1가 불포화된 지방산으로 각각 분류된다. 고도 다가 불포화 지방산, 예를 들면 EPA (20:5n3) 및 DHA (22:6n3)의 산화는 이들의 중요한 임상적 생리활성 (예를 들면, 염증, 산화스트레스, 면역억제, 및 허혈의 치료적 감소)을 악화시킬뿐 아니라, 특히 급성 대사 스트레스 (즉, 전신성 염증 반응 신드롬) 중에 중증 환자의 필수적인 기관(예를 들면, 심장, 뇌, 허파, 간 및 신장)에 대한 임상적으로 관련된 유해한 부작용을 일으킬 수 있는, 반응성 산소종으로 공지된 휘발성 분해 산물을 생성한다. 따라서, 주사형 지질 에멀젼에서 식물성 또는 해양계 다가 불포화 지방산의 산화를 최소화하는 것이 바람직하다. 이것은 글리세라이드 골격에서 다가 불포화 지방산의 위치를 토대로 달성할 수 있고, (생리활성뿐 아니라) 이 점에서 제2 위치가 가장 바람직하다. 또는, 알파 토코페롤과 같은 항산화제가 자연계에 소량 존재하거나(예를 들면, 대두오일에서 알파 토코페롤,~ 20 mg/L), 지질 주사형 에멀젼 제형에 약 200 mg/L의 양으로 첨가된다. 알파 토코페롤은 이러한 생리활성 지방산을 화학분해 및 다음의 잠재적 임상적 손상으로부터 보호하는 비경구 항산화제의 일례이며, 유럽 및 미국 약전(USP) 모두에 의해서 적절한 비경구 약학적 보조제로서 인정된다. 한편, 높은 PL 함량 이외에, 크릴 오일은 자연 발생 항산화제 아스타잔틴을, 일반적으로 사용되는 다가 불포화 트리글리세라이드 수중유적형 비경구 에멀젼에서 자연적으로 존재하는 항산화제의 10배 내지 100배의 양으로 함유하는 또 다른 특이적인 특성을 가진다¹. 아스타잔틴은 비경구 계면활성제로서 사람에게 사용되는 것이 승인되지 않는다.

상기 이점에도 불구하고, 크릴 오일의 특이적인 높은 PL 함량(예를 들면 종래의 조성물에서¹)은 지질 주사형 에멀젼에서 n-3FA의 주요 소스로서 크릴 오일을 적당하지 않게 할 수 있다. 현재의 비경구 분산액은 다양한 트릴글리세라이드 수중유적형(o/w) 에멀젼을 안정화시키기 위한 계면활성제로서 달걀 인지질을 함유한다. 달걀 인지질과 마찬가지로, 포스파티딜 콜린은 크릴 오일 인지질에서 주요한 포스파티드이다⁴. 주사형 지질 에멀젼 제제에서 트리글리세라이드에 대한 인지질의 비율(PL:TG 비)는 0.06 이하이어야 한다. 예를 들면, 표준 20% 대두 수중유적형 주사형 지질 에멀젼은 PL 12g/L 및 트리글리세라이드 200 g/L를 함유한다. 더 높은 PL:TG 비율(즉, 0.12, 예를 들면 달걀 PL 12g/L을 함유한 10% 수중유적형 에멀젼)은 리포단백질 리파아제를 방해하고, 급성으로 아픈 유아 및 성인 환자에게 높은 주입 속도로 주입된 트리글리세라이드의 혈장 클리어런스를 악화시키는 (즉, 고 트리글리세라이드 혈증) 것이 나타난다.⁵따라서, 주사형 에멀젼의 주요한 지질원으로서 크릴 오일을 그 존재하는 형태대로 사용하는 것은 임상적으로 허용가능할 것 같지 않다.

또 다른 고농도의 비경구 인지질계 주사형 에멀젼 (92.5% 포스파티딜 콜린/7.5% 트리글리세라이드)은 박테리아 내독소로부터 임상적 휴유증(sequelae)을 중화시키기 위한 시도로 제공되어왔다⁶. 일부 이점이 관측되었지만, 연구의 주요 평가 항목인, 다양한 징후(오한, 두통, 근육통, 구토, 및 두통)에 기초한 비모수(non-parametric)의“임상적 스코어 시스템”이 적용되고⁶, 모수적 통계방법 (즉, 양방 t 검증)에 의해서 분석되었다. 그러나, 이러한 상당한 설계상 결함은 본 연구의 전반적으로 바람직한 이점을 저하시킨다. 전세계 235개의 의학센터에 의한 후속의 무작위 임상 시험은 28일의 모든 원인에 의한 사망률에 명백한 이점을 갖지 않거나 새로운 장기부전의 시작을 감소시키지 않았다⁷. 또한, 이 연구에서 고투여량 치료군은 생명을 위협하는 이상 작용이 증가하기 때문에 중단되었다. 효과적인 비경구 계면활성제와 마찬가지로, 포스파티드의 혼합물이 약학적 보조제로서 보다 효과적이고, 이러한 환자 집단에서 임상적 안전성 및 효능을 위해서 유사한 조성물이 요구될 수 있다.

본 발명은 비경구 크릴 오일의 치료적 적용에 관한 것이다.

예시의 실시예에 따르면, 조성물의 비경구 투여 방법이 제공되고, 상기 방법은 수중유적형 에멀젼 내에 크릴 오일을 포함하는 조성물을 사람에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 예시의 실시예에 따르면, 해양 갑각류로부터 얻어진 인지질을 포함한 수중유적형 에멀젼을 포함하는 비경구적으로 적용가능한 약학적 조성물을 제공한다.

다양한 적용, 예를 들면 계면활성제, 패혈증에서 내독소중독증의 치료제, 및/또는 친지질 약물의 해독제로서 예시의 조성물을 사용하면, 기존의 치료제에 비해서 안전성 및 효능을 개선시킬 수 있다. 이러한 조성물은 비경구적으로 투여될 수 있다.

예시의 실시예에 따르면, 예를 들면 크릴과 같은 해양 갑각류로부터 얻어진 오메가-3 지방산 함유 인지질을 포함한 조성물을 제공한다. 예를 들면, 계면활성제, 패혈증에서 내독소중독증의 치료제, 및/또는 친지질 약물의 해독제로서의 다양한 적용에 대한 예시의 조성물의 사용은 기존의 치료제에 비해서 안전성 및 효능을 개선할 수 있다. 이러한 조성물은 비경구적으로 투여될 수 있다. 예시적인 측면에 따르면, 예를 들면 크릴 오일과 같은 갑각류로부터 얻어진 해양 오일의 치료 지표(therapeutic indication)가 여러 임상 상태의 치료를 위한 비경구 투여 형태로 제공된다.

상기 조성물은 해양 갑각류, 예를 들면 크릴(난바다곤쟁이목(Euphausiacea))로부터 얻어진 오일을 함유할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "크릴 오일"은 크릴로부터 직접 얻어진 오일, 크릴 소스로부터 유래되고 추가적으로 변형되고 가공된 오일, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.

크릴 오일은 오메가-3 지방산이 결합된 인지질을 함유한다. 예를 들면, 크릴 오일은 크릴 오일의 중량을 기준으로 약 20 내지 약 60%, 예를 들면 약 30 내지 약 50%의 양으로 오메가-3 지방산 함유 인지질을 함유할 수 있다. 예시의 실시예에서, 크릴 오일은 크릴 오일의 중량을 기준으로 약 30% 미만, 예를 들면 약 5% 미만의 양으로 오메가-3 지방산 함유 트리글리세라이드를 함유할 수 있다. 예시의 실시예에서, 크릴 오일은 오메가-3 지방산 함유 트리글리세라이드를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 예를 들면, 인지질(PL) 및 트리글리세라이드(TG) 모두는 3-탄소 골격(트리글리세롤)을 포함하고, 여기서 특정 작용기가 각각의 탄소에 결합하고, 제1위치, 제2위치, 제3위치는 sn1, sn2 및 sn3로 각각 표시된다. PL 및 TG 모두에서 sn1 및 sn2 위치는 장쇄 지방산, 예를 들면 18-탄소 화합물 (예를 들면, 리놀레산(linoleic acid), 알파-리놀렌산(alpha-linolenic acid), 올레산(oleic acid), 및 스테아르산(stearic acid)) 및/또는 20개 이상의 탄소를 함유한 고도 장쇄 지방산 (예를 들면, 아라키돈산(arachidonic acid), 에이코스펜타엔산(eicospentaenoic acid), 도코사펜타엔산(docsapentaenoic acid) 및 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid))을 함유할 수 있다. TG에서, sn3 위치는 상기 장쇄 지방산에 의해 차지되고, 대체로 이러한 화합물은 “중성지방”으로서 공지되어 있다. 반면, PL에서 sn3 위치는 예를 들면 콜린, 에탄올아민, 세린, 이노시톨 등의 알코올에 결합된 인산에 의해서 차지되고, 이는 분자가 친수성 및 소수성을 모두 갖도록 분자를 변형하며, 이는 양친성 화합물로 알려져 있다. PL은 양친성을 가지며 생물학적 멤브레인의 구조적 보충제의 일부로서 여러 대사 과정에서 필수적인 역할을 한다.

예시의 실시예에서, 특정량의 오메가-3 지방산 함유 인지질은 인지질의 제1위치 및 제2위치에 결합되지만, 인지질의 제3위치에는 결합되지 않은 오메가-3 지방산을 함유한다. 즉, 특정량의 오메가-3 지방산 함유 인지질은 인지질의 제2위치(즉, 중간 위치)에 오메가-3 지방산을 함유한다. 예를 들면, 오메가-3 지방산 함유 인지질은 인지질의 제1위치 및 제2위치에 결합되지만 인지질의 제3위치에 결합되지 않은, 오메가-3 지방산을 함유하고, 오메가-3 지방산 함유 인지질의 총 중량을 기준으로 약 70% 내지 약 80%, 예를 들면 약 80 내지 약 95%의 양으로 존재할 수 있다.

예시의 실시예에서, 해양 갑각류 또는 크릴 오일은 적어도 (1) 인지질 함량, (2) 오메가-3 지방산 함유 인지질의 함량, (3) 오메가-3 지방산 함유 트리글리세라이드의 함량 및/또는 (4) 오메가-3 지방산 함유 인지질의 함량 (인지질의 제1위치 및 제2위치에 결합되지만, 인지질의 제3위치에 결합되지 않는 특정한 오메가 3-지방산을 함유)을 기초로 어류 오일(fish oil)과 구별할 수 있다. 예를 들면, 해양 갑각류 또는 크릴 오일은 보다 고농도의 오메가-3 지방산 함유 인지질, 보다 저농도의 오메가-3 지방산 함유 트리글리세라이드, 및/또는 보다 고함량의 오메가-3 지방산 함유 인지질 (인지질의 제1위치 및 제2위치에 결합되지만, 인지질의 제3위치에 결합되지 않은 특정한 오메가-3 지방산을 함유함)을 함유할 수 있다.

바람직한 실시예에서, 본 발명의 조성물은 크릴 오일 및 크릴 오일과 다른 비경구적으로 적용가능한 오일, 바람직하게 어류 오일의 혼합물을 포함한다. 조성물 중 어류오일의 크릴 오일에 대한 중량비는 보통 1:1 내지 200:1, 바람직하게 4:1 내지 150:1, 보다 바람직하게 5: 내지 100:1, 보다 더 바람직하게 8:1 내지 50:1, 특히 9:1 내지 25:1이다.

본 발명에서 사용된 어류 오일은 다양한 지방 어류 패밀리(fatty fish family), 예를 들면 다음의 종: 멸치과 (예를 들면, 멸치(anchovies)), 전갱이과 (예를 들면, 고등어(mackerel)), 청어과 (예를 들면, 청어(herring)), 바다빙어과 (예를 들면, 바다빙어(smelt)), 연어과 (예를 들면, 연어(salmon)), 및 고등어과 (참치(tuna))로부터 오일을 나타낼 수 있다.

상기 조성물에서 크릴 오일의 양은, 예를 들면 조성물의 특정한 적용에 따라서 달라질 수 있다. 예를 들면, 크릴 오일은 상기 조성물의 총중량을 기준으로 약 1% 내지 약 20%, 예를 들면 약 5 내지 약 10%의 양으로 존재할 수 있다.

수중유적형 에멀젼에서 오일의 물에 대한 비율은 예를 들면 조성물의 특정 적용에 따라서 달라질 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물에서 오일의 물에 대한 중량비는 약 1:99 내지 약 20:80, 예를 들면 약 5:95 내지 약 10:90일 수 있다.

상기 조성물은 추가 성분을 함유할 수 있고, 추가 성분의 존재 및 양은, 예를 들면 조성물의 특정한 적용에 따라서 달라질 수 있다. 에멀젼 조성물의 예는 표 1에 기재된다. 예를 들면, 상기 조성물은 어류 오일, MCT 오일 및/또는 달걀 인지질(egg phospholipid)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0% 내지 약 18%, 예를 들면 약 5 내지 약 10% 양의 전체 어류 오일을 포함할 수 있다. 어류 오일은 n3-FA 함유 트리글리세라이드를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0% 내지 약 10%, 예를 들면 약 4 내지 약 8% 양의 전체의 MCT 오일을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0% 내지 약 1.8%, 예를 들면 약 0.6 내지 약 1.2% 양의 전체 달걀 인지질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.0012% 내지 약 0.02%, 예를 들면 약 0.04 내지 약 0.25% 양의 아스타잔틴(astaxanthin)을 함유할 수 있다. 예시의 어류 오일, MCT 오일 및 달걀 인지질 및 그들의 함량은 2009년 3월 11에 출원된 미국 출원 12/382,196, 2010년 3월 11에 출원된 국제 출원 PCT/US2010/000723에 기재되어 있고, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.

예를 들면, 크릴 오일은 오메가-3가 풍부한 어류 수중유적형 비경구 영양 에멀젼(fish oil-in-water parenteral nutirion emulsion)에서 첨가제로서 사용될 수 있다. 크릴 오일은 2010년 3월 11에 출원된 국제 출원 PCT/US2010/000723; 2009년 3월 11에 출원된 미국 출원 12/382,196; 및 2010년 9월 10일에 출원된 미국 출원 12/923,257 에 기재된 조성물 및/또는 방법과 함께 사용될 수 있고, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.

크릴 오일은 다양한 가공단계를 따를 수 있고, 사용된 특정 가공 단계는 예를 들면 오일의 바람직한 특징에 따라서 달라질 수 있다. 예를 들면, 변형 또는 정제 단계가 가능한데, 이는 n3-FA의 독특한 소스의 임상 이용을 최적화시키는 데에 바람직하다. 예를 들면, 이러한 변화는 크릴 오일의 지방산 프로파일에서 의도적 변형, 예를 들면 1) 생리활성의 n3-FA, EPA 및 DHA의 농도를 증가시키는 것(예를 들면 35%w/w 내지 ≥45%w/w); 2) 오일의 인지질 분율 또는 트리글리세라이드 (TG) 분율에서 이러한 생리활성의 오메가-3 지방산 수준의 분포를 변화시키는 것(e.g., ↑PL ↓TG, ↓PL ↑TG, PL = TG); 3) 인지질의 제2위치에서 n3-FA를 위치시킬 가능성을 최대화시키는 것 (생물학적 멤브레인과의 혼합을 최적화시키고 안정성을 향상시키기 위해서); 4) 잠재적으로 임상적으로 유해한 포화 지방산⁸의 농도를 감소시키는 것 (예를 들면, 미리스트산(myristic acid), 14:0 및 팔미트산(phlmitic acid) 16:0); 5) 유리 지방산의 농도를 감소시키는 것; 6) 리소포스파티딜 콜린의 존재를 최소화시키는 것; 7) 정맥내 투여시 안전하게 크릴 오일을 제공하도록 임의의 다른 약학적 변경뿐 아니라 아스타잔틴의 효과적인 농도를 변경시키는 것을 포함한다. 표 2는 특정한 임상적 적용을 달성하기 위해서, 적절한 물리적 및 화학적 방법을 적용하여 특수 조성물을 형성함으로써 설계될 수 있는 종래의 크릴 오일 조성물로부터 지방산 및 지질의 변형 예를 제공한다¹. 상기 예는 가능한 수많은 순열 및 조합이 있다는 것을 인식하고 상기 가능성을 예시하는 것이며 이로 한정되는 것이 아니다. 크릴 오일에서 고농도의 PL은 해양 오일 소스 중에서 특별하며, 천연 소스(natural source)의 가능한 변형은 임상적 (존재하는 PL의 제2 위치에 n3-FA, 즉 EPA 및 DHA를 시그날링하기 위해 입체특이적 우세를 구조화할 가능성) 및 약학적 (안전하고 효과적인 비경구 해양 오일) 특성을 향상시키는 것과 관련된 이와 같은 측면을 이용할 수 있다.

예시적인 측면에 따르면, 조성물의 비경구 투여 방법이 제공되고, 이 방법은 에멀젼의 물리적 안정성을 향상시키기 위해서 달걀 레시틴 또는 달걀 레시틴과의 조합에 대한 대체의 계면활성제로서 비경구 수중유적형 에멀젼에 크릴 오일을 함유하는 조성물을 사람에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다 (표 3). 주사형 에멀젼의 물리적 안정성을 달성한다는 것은 서브마이크론 액적의 균일한 분포를 유지하고 큰 직경 (〉1 마이크로미터) 지방 구의 집단을 최소화하는 것으로 정의된다. 불안정하면, 큰 직경의 지방 구의 집단이 증가(서브마이크론의 지질 액적의 응집 또는 융합을 통해서)하고, 주입시 주사형 에멀젼으로부터의 위험성 (예를 들면, 폐색전(pulmonary embolism), 과트리글리세라이드혈증(hypertriglyceridemia), 간기능 부전증(liver dysfunction))이 증가한다. PL은 서브마이크론 지질 액적을 코팅함으로써 각각에 대해 정전기적 전하를 부여하고, 응집을 방지함으로써 주사형 지질 에멀젼을 안정화시키는데 사용될 수 있다.

예를 들면, 상술한 바와 같이, 크릴 오일 중 고함량의 PL, 및 과트리글리세라이드혈증을 일으키는 소정의 제형에서 트리글리세라이드에 대한 과잉 인지질의 경향으로 인해, 현재의 크릴 오일 조성물¹을 사용하는 비경구 에멀젼의 오일상에서 존재할 수 있는 크릴 오일의 분율로 농도가 한정된다. 출발점으로서, 이상적인 PL:TG 비율은 예를 들면, 20%w/v 수중유적형 에멀젼에서 0.06이고, 12g의 PL/1000 mL는 이 비율을 충족시킨다. 하나의 형태의 크릴 오일이 약 30% PL를 함유하고, 종래의 달걀 PL과 동등한 계면활성제 특성을 갖는다고 가정하면, 제형에서 총 크릴 오일 함량이 표 3에 표시된 바와 같이 조절될 수 있다. 따라서, 이러한 예에서, 1 g의 크릴 오일에 대해서, 0.3 g의 PL이 존재하고, 따라서 달걀 인지질과 같은 추가의 PL이 첨가되지 않는다고 가정하면, 주사형 에멀젼 내에 40g 까지 포함될 수 있다. 이러한 것이 발생하면, 동등한 계면활성제로서(즉, 약학적 및 안전성 관점으로부터) 크릴 오일의 효능이 표준 비경구 계면활성제, 달걀 인지질에 대해 확립될 수 있다 (하기 참조). 이러한 경우에, 40g의 크릴 오일은 12g의 달걀 인지질과 동등한 계면활성제 특성을 제공하는 것을 가정한다.

이와 같이 가정하면, 일부 가능성을 예시하기 위해서 표 4에서 도시된 바와 같이, 하기는 지질 주사형 에멀젼의 일부로서 크릴 오일을 사용하는 가능한 제형이 다 (국제출원 PCT/US2010/000723). 크릴 오일이 달걀 인지질 형태의 계면활성제과 동등한 거동을 나타내면, 후자를 전부 대체하거나, 또는 종래의 유화제의 일부를 보충하기 위해서 사용될 수 있다. 상기 예에서와 같이, 많은 계면활성제의 조합이 에멀젼 계(emulsion system)의 안정성을 최적화할 수 있다. 여러 추가의 예는 표 5에 표시되는데, 높은 PL 함유 크릴 오일을 사용하는 12 g/L의 인지질을 함유한 20%w/v 수중유적형 에멀젼을 사용해서 본 출원을 설명하지만 (국제출원 PCT/US2010/000723), 이들 예가 가능한 모든 조합을 포함하는 것이 아니라 본 출원에서 단지 개념을 설명하기 위한 것이다. 계면활성제로서 크릴 오일의 효능은, 그것이 최신의 계면활성제를 제공하는 PL 혼합물이라고 공지되어 있기 때문에 달걀 인지질에 대해서 시험한다. 물론, 크릴을 정제하여 트리글리세라이드 분율을 제거하는 것 (즉 100% 인지질)은 정맥내 투여에 특히 바람직하고, 이 경우에 계면활성제 목적을 위한 크릴 오일의 양은 달걀 인지질과 동일한 양(중량)일 수 있다. 크릴 오일을 정제하는 것은 소량(trace)의 계면활성제의 양을 제거할 수 있지만, 중요하게도, 상기 계면활성제의 양은 정제된 달걀 레시틴, 즉 정제된 유화제 (포스파티딜 콜린)가 비정제 레시틴에 비해서 열화된 것에서 나타난 바와 같이 계면활성제 활성을 변경시킬 수 있다는 것을 인식할 수 있다. 또한, 어류를 정제하는 것(purifying fish)은 외견상으로는 바람직하지 않지만 소량으로 발견되는 필수적일 수 있는 지방산이 제거될 수 있다.

현재, 표 6에 표시된 바와 같이, 식물성 오일-함유 주사형 에멀젼에 비해서, 달걀 인지질에 의해서 안정화된 해양 오일-함유 주사형 에멀젼의 응력 시험 중에 안정성 저하가 관찰되었다. 해양 오일계 PL 계면활성제, 예를 들면 크릴 오일은 고도 장쇄 트리글리세라이드(very long-chain triglyceride), 예를 들면 20개의 탄소의 EPA 및 22개 탄소의 DHA의 물리적 안정성을 향상시킬 수 있고, 탄화수소 길이가 길어지면 에멀젼의 수성상과 오일상 사이에 응력 (즉, 계면장력)이 증가하고, 따라서 물리적 안정성을 유지하기 위해서 계면활성제에 대한 응력이 증가하는 것을 알 수 있다⁹. 크릴 오일 PL은, 대두유 또는 올리브유와 같은 식물성 소스로부터의 종래에 18개 탄소의 장쇄 트리글리세라이드에 사용되는 경우, 종래의 달걀 인지질 유화제에 비해서 이러한 해양 오일계 고도 장쇄 트리글리세라이드에 대한 안정성을 특이하게 증가시킬 수 있다. 따라서, 다양한 고농도 어류 수중 유적형 비경구 에멀젼(fish oil-in-water parenteral emulsion)에서 주요한 또는 공-계면활성제로서 크릴 오일의 사용은 이러한 고도 장쇄 트리글리세라이드 분산액의 물리적 안정성을 상당히 개선할 수 있다.

또 다른 예시의 측면에 따르면, 조성물의 비경구 투여 방법이 제공되고, 이 방법은 존재하는 불포화 n3-FA의 화학적 분해 또는 산화에 대해서 보호 농도의 자연 발생 항산화제 아스타잔틴을 함유하는 비경구 수중유적형 에멀젼 내에 크릴 오일을 포함한 조성물을 사람에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 상술한 바와 같이, 다가 불포화 n3-FA의 산화는 정맥내 투여시 유해할 수 있는 반응성 산소종의 형성을 야기할 수 있다. 따라서, 특정 오메가-3 풍부 수중유적형 에멀젼은 화학적 분해에 대한 보호를 필요로 한다. 크릴 오일에서 발견된 아스타잔틴은, 오메가-6 지방산의 산화에 대해 보호를 하는 대두유에서의 알파-토코페롤의 존재와 유사하게 오메가-3 지방산의 산화에 대한 보호를 제공할 수 있다. 크릴 오일에서 발견된 해양계 PL의 에멀젼의 물리적 안정성을 특이적으로 개선시킬 수 있는 고농도 n3-FA를 함유하는 것과 같이, 크릴 오일 내에 아스타잔틴의 존재에 의해서 수중유적형 에멀젼의 화학적 안정성을 특이적으로 향상시킬 수 있다. 주요 계면활성제 또는 달걀 인지질과 함께 공-계면활성제로서 크릴 오일의 예시의 측면과 같이, 아스타잔틴은 주요 항산화제 또는 알파-토코페롤과 함께 공-항산화제일 수 있다.

또 다른 예시의 측면에 따르면, 조성물의 비경구 투여 방법이 제공되고, 이 방법은 치료적으로 실행가능한 주사형 투여형태가 되도록, 충분한 농도의 고도 친지질 약물(highly lipophilic drug)을 용해시키는 것을 돕기 위해서, 약학적 약물 비히클로서 비경구 수중유적형 에멀젼 내에 크릴 오일을 포함한 조성물을 사람에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 수-불용성 약물, 예를 들면 프로포폴, 디아제팜 및 클레비디핀(clevidipine)은 고 PL 수준을 함유한 크릴 오일로부터 혜택을 얻을 수 있는 종래의 약물의 일부 예이다. 소정의 제형에 대해 PL 수준은 약물에 따라서 변화될 수 있고, 실제로 이 경우에서와 같이 특정 약물 또는 약물 전구체(pro drug)에 적합할 수 있다.

본 발명의 다른 예시의 측면에서, 약물은 암포테리신(amphotericin), 퀴놀론(quinolone), 항종양성 제제(antineeoplastic agent), 아미오다론(amiodarone), 루우프이뇨제(loop diuretic), 아자티오프린(azathioprine), 사이클로스포린(cyclosporine), 타크로리무스(tacrolimus), 인도메타신(indomethacin), 케토로락(ketorolac) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 예시의 측면에서, 약물은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:

a) 바람직하게, 아미노글리코사이드(aminoglycosides), 암포테리신, 클로람페니콜(chloramphenicol), 케토코나졸(ketoconazole), 마크로라이드스(macrolides), 퀴놀론, 및 테트라사이클린(tetracycline)으로 이루어진 군으로부터 선택된 항생제,

b) 바람직하게, 알킬화 제제, 항대사물질(antimetabolites) 및 세포분열 저지성(antimitotics) 백금 배위화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 항종양제제,

c) 바람직하게, 레보도파(levodopa), 프라미펙솔(pramipexole), 로피니롤(ropinirole), 로티고틴(rotigotine) 및 브로모크립틴(bromocriptine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 항파킨슨 제제,

d) 바람직하게, 아데노신(adenosine), 아미오다론(amiodarone), 안지오텐신 전환 효소 (AGE) 억제제, 및 플레카이니드(flecainide)로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관 제제,

e) 바람직하게, 루우프 이뇨제, 칼슘-보존 이뇨제(potassium-sparing diuretics) 및 티아지드(thiazides)로 이루어진 군으로부터 선택된 이뇨제,

f) 바람직하게, 아자티오프린(azathioprine), 사이클로포린(cyclosporine), 미코페놀레이트(mycophenolate) 및 타크로리무스(tacrolimus)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역억제 제제,

g) 바람직하게, 할로페리돌(haloperidol), 모노아민 옥시다제 억제제, 페노티아진(phenothiazines), 세로토닌 재흡수 억제제 및 티옥산틴(thioxanthines)으로 이루어진 군으로부터 선택된 향정신제,

h) 바람직하게 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신 및 케토로락으로 이루어진 군으로부터 선택된 비스테로이드성 소염진통제 (NSAID),

i) 약물 a) 내지 h)의 약학적으로 허용가능한 염 및 유도체

또 다른 예시의 측면에 따르면, 조성물의 비경구 투여 방법이 제공되고, 이 방법은 치료적으로 실행가능한 주사형 투여형태이도록, 수성 상에서 상기 약물의 수용성 염과 함께 오일상에서 충분한 농도의 고도 친지질 약물을 용해시키는 것을 돕기 위해서, 약학적 약물 비히클로서 비경구 수중유적형 에멀젼 내에 크릴 오일을 포함하는 조성물을 사람에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 이 측면에서, 약물은 유리 산 또는 염기로서 존재하지만, 수용성 염과 동일한 투여 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 약물, 케토로락은 유리산으로서 매우 수불용성이지만, 수용성 트로메타민 염(tromethamine salt)으로서도 존재하고, 현재에 시판 제품은 수성 주사액에 30 mg/mL의 양으로 존재한다. 약물의 일부가 에멀젼의 수성 상 및 비수성 상 사이에서 분리되면 약물이 양호하게 유지할 수 있다(예를 들면, 말초정맥 혈전정맥염(peripheral vein thrombophlebitis)의 위험 감소). 예를 들면, 종래의 수중유적형 에멀젼에서, 오일상은 유리 산이 존재하는 내부 상 또는 분산된 상에 있고, 외부 상 또는 수상은 대응하는 수용성 염을 함유한다. 각각의 상에서 존재하는 양은 부작용이 가장 적은, 가장 바람직한 위치에 따라서 변화될 것이다. 현재, 친지질 약물이 분산된 상에서 잔류하는 것으로 생각되는 경우가 있지만, 저농도에서 약물의 몇몇 유리 형태가 수상에서 존재하며, 이 경우 정맥염(phlebitis)을 일으킬 수 있다. 예를 들면, 대두 수중유적형 에멀젼과 같이 장쇄 트리글리세라이드 (LCT) 소스에서 분산된 프로포폴은 유사한 제품에 비해서 더 높은 비율로 정맥염을 일으키지만, 지질 상은 장쇄 및 중쇄 트리글리세라이드(MCT)의 혼합 비율이 1:1인 혼합물이다¹ ⁰. 아마도 수성 상에서 프로포폴 농도가 최소화되는 반면 양 지질 부분으로의 유리 약물의 개선된 혼합에 기인하여, 후자의 제형에서 정맥염 증상의 개선은 유리 프로포폴의 수성 상 농도가 감소하는 것과 관련된 것으로 보인다. 따라서, 본원에 기재된 예시의 측면은, 활성 약물 성분을 안전하고 효율적으로 전달할 수 있는 최적의 투여 형태를 달성하기 위해서 에멀젼의 하나의 상 또는 2개의 상을 특이하고 의도적으로 사용하는 것이다 (U.S. Application No. 12/923,257).

예시의 측면에 따르면, 조성물의 비경구 투여 방법이 제공되고, 이 방법은 염증, 산화스트레스, 면역억제, 및/또는 허혈증을 포함한 필수적인 기관 (뇌, 심장, 허파, 간 및 신장)에 대한 이상 약물 작용(adverse drug effects)을 완화시키기 위해서 n3 지방산을 제공하는 치료적 약물 비이클로서 비경구 수중유적형 에멀젼 내에 크릴 오일을 포함한 조성물을 사람에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 미국 출원 12/923,257에 이미 기재된 바와 같이, 상처 메커니즘이 염증, 산화스트레스, 허혈증 및/또는 면역 저하를 포함한 필수적인 기관에 대한 손상을 일으키는 것으로 알려진 약물에 대해서, 크릴 오일 단독 또는 어류오일 트리글리세라이드와의 조합을 비경구 투여 형태로 사용하는 것을 포함한다.

예시의 측면에 따르면, 조성물의 비경구 투여 방법이 제공되고, 이 방법은 중증 패혈증 중에 내독소중독증에 대한 안전한 치료로서 비경구 수중유적형 에멀젼에서 크릴 오일을 포함한 조성물을 사람에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 내독소, 및 구체적으로 리포폴리사카라이드 (LPS)는 박테리아의 세포벽의 최외 멤브레인에서 존재하며, 혈액 감염을 겪는 환자에게 심각한 전신염증반응을 일으킬 수 있다. 정상적인 면역 반응, 예를 들면 식세포작용을 통해서 혈액 흐름에서 미생물의 존재에 대한 체내 반응으로서, 박테리아 세포벽이 분해되고 외부 세포벽 잔류물의 지질 A(Lipid A) 성분이 전신순환으로 방출되는데, 이것이 면역 반응을 자극시키고, 사이토카인(cytokines), 예를 들면 인터류킨-1(IL-1), 종양 괴사 인자(TNF), 에이코사노이드 (프로스타그란딘, 트롬복산(thromboxanes), 류코트리엔), 카테콜라민 및 호르몬을 포함한 다양한 내재성 매개자를 통해서 전신성 염증을 일으킨다. 염증 환자 내에서, LPS는 “전신성 염증 반응 증후군” 또는 SIRS을 생성할 수 있고, 체온, 백혈구 수, 글루코오스 항상성, 응고, 및 필수적인 기관 기능(뇌, 심장, 허파, 간 및 신장)에 있어 이상을 특징으로 한다. SIRS 환자 결과로부터 기존의 연구에서, 사망률은 비전염성 원인에 대해서 7%로부터 전염성 원인에 대해서 46%까지 증가했다¹¹. 중증 패혈증 또는 패혈성 쇼크에 대한 치료는 혈액에서 내독소와 결합하는 항체 또는 제제로 내독소의 작용을 중화시키고, 지단백질 또는 인지질에 대해서 비활성인 것에 관한 것이다. 최근에, 이러한 접근 방법은 효과적이지 않으며, 상당한 안전성 문제를 수반했다.

본 발명의 다른 예시의 실시예에 따르면, 조성물의 비경구 투여 방법이 제공되고, 이 방법은 수중유적형 에멀젼 내에 크릴 (난바다곤쟁이목)로부터 얻어진 인지질을 포함한 조성물을 사람에게 비경구적으로 투여하고, 투여 후 상기 인지질은 내독소에 결합하는 것을 포함한다.

상술한 바와 같이, PL은 동물에서 상당한 생존 이점을 제공하는 것으로 나타나지만, 임상시험에서는 최종적으로 실패했다. 임상시험에서 사용된 인지질 제제는 92.5% 대두 포스파티딜 콜린 및 7.5% 대두 트리글리세라이드를 함유했다⁶. 주요한 포스파티드 성분으로서 포스파티딜 콜린과 함께 크릴 오일에서 PL 농도가 60%w/w 까지의 양으로 존재하기 때문에, 크릴 오일은 식물소스로부터 유래된 보다 고농도 PL 제제를 사용해서 내독소중독증을 치료하는 이전 시도에 대한 효과적인 대안일 수 있다. 예를 들면, 대두유 트리글리세라이드의 대략 50%의 지방산 프로파일은 전염증성(pro-inflammatory) 오메가-6 지방산 (n6-FA) 리놀레산(18:2n6)으로 이루어지고, 이는 SIRS 및 패혈증 동안 염증 반응을 불리하게 강화할 수 있다. 또한, 대두계 포스파티드에 의해서 안정화된 정맥내 지방 에멀젼이 실험동물에서 심각한 악영향을 수반하는 반면, 달걀 인지질은 이러한 영향을 피할 수 있었다¹². 이러한 에멀젼을 주입한 동물 6 마리 중에서, 주입 48시간 내에 2마리가 죽었고, 남은 4마리는 주입 후“상당한 고열증”이 발현되었으며, 음식 및 물 섭취가 대략 50% 감소했다¹ ². 현재, 달걀 인지질은 영양분 및 약물-함유 주사형 지질 에멀젼에서 거의 사용되지 않는다. 반면, 더 적은 항염증 n3-FA를 포함하는 크릴 오일의 특이한 조성물이 보다 낮은 PL 농도를 함유하고 달걀 PL 단독, 크릴 오일 PL 단독 또는 크릴 오일 PL과 달걀 PL의 조합으로 안정화될 수 있는 것으로 가정하면, 크릴 오일의 사용은 이전의 임상 문제를 피할 수 있다. 이러한 변화는 패혈증을 겪는 급성 질환 환자에서 내독소 치료에 대해서 안전하고 보다 효과적인 치료 옵션을 제공할 수 있다.

또 다른 예시의 측면에 따르면, 조성물을 비경구적으로 투여하는 방법을 제공하고, 이 방법은 전신 독성을 일으킬 수 있는 고도 친지질 약물에 결합하는 해독제로서 비경구 수중유적형 에멀젼에서 크릴 오일을 함유하는 조성물을 사람에게 비경우 투여하는 것을 포함한다¹³. 지질 에멀젼은 친지질 약물, 예를 들면 국소 마취약 (예를 들면, 부피비카인(bupivicaine)), 삼환계 항우울제 (예를 들면, 아미트립티린(amitryptyline)), 칼슘 채널 차단제 (예를 들면, 베라파밀) 및 항부정맥제 (예를 들면, 아미오다론)를 포함한 심혈관 제제로부터 발생하는 독성 및 살충제에 의한 유기인산(organophosphate) 중독의 치료에 사용되었다. 아마도 지질 에멀젼 비히클은 혈액으로부터 약물을 분리함으로써 혈액 순환에서 유리 약물(free drug)에 의해 야기되는 독성 발현을 감소시킨다. 유감스럽게도, 안전하게 투여될 수 있는 종래의 장쇄 트리글리세라이드계 주사형 에멀젼의 전달 속도 및 용량에 대한 한계가 있다. 최근에, 대두 수중유적형 에멀젼이 대부분 널리 사용되지만, 다량의 전-염증 n6-FA (즉, 리놀레산)을 함유한다. 급성 정맥내 투여 방식에 의해서 투여되는 경우, 이들은 특히 기계적 환기 없이 약물 과다로 무의식인 환자에게 바람직하지 않을 수 있는 폐에서 급성 및 임상적으로 상당한 가스 확산 이상⁵을 생성할 수 있다. 또한, 장쇄 트리글리세라이드를 제거하기 위한 인체의 최대 대사능력은 대략 0.11 g/kg/hour⁵이고, 따라서 지방과다 증후군으로부터 응고 이상뿐 아니라 다른 필수적인 기관(예를 들면, 간)에 대한 합병증이 발생할 수 있다. 실험동물에서 고용량 지질 주입의 안전성 시험에서, 20 내지 80 mL/kg 범위의 20% 대두 수중유적형 에멀젼의 투여량은 30분에 걸쳐서 투여되고, 치사량은 60 내지 80 mL/kg이지만, 모든 투여량은 해독제로서 임상적 설정에서 사용된 대략 5 mL/kg의 투여량보다 훨씬 크다¹ ⁴. 이러한 보다 낮은 인간 투여량에서조차, 해독제 치료로서 현재의 주사형 에멀젼을 사용하면, 주입 30분 후에 인간의 대사 능력을 명백히 초과한다(즉, 〉1 log 초과). 크릴 오일 단독 또는 크릴 오일과 소량의 트리글리세라이드의 조합을 함유하는 특별하게 설정된 주사형 에멀젼의 사용은 친지질 약물 독성에 대해서 더 안전하고 더 효과적인 해독제일 수 있다. 이것은 동일한 PL이 내독소의 부정적인 후유증을 중화시키는 성분인 것과 같이 PL이 독성을 일으키는 친지질 약물과 결합하여 비활성화시키기 때문이다. PL 주입물을 효과적이면서 안전하게 전달하는 것이 가장 바람직하고, 이 점에서 크릴 오일 주사형 에멀젼이 특이적으로 바람직하다.

본 발명의 다른 예시의 실시예는 조성물의 비경구 투여 방법이고, 이 방법은 수중유적형 에멀젼 내에 크릴 (난바다곤쟁이목)로부터 얻어진 인지질을 포함한 조성물을 사람에게 비경구적으로 투여하고, 투여 후 상기 인지질이 고도 친지질 약물과 결합하는 것을 포함한다.

다른 예시의 측면에 따르면, 조성물의 비경구 투여 방법이 제공되고, 이 방법은 필수 지방산 결핍 (EFAD)를 방지하기 위해서 n3-FA의 소스로서 비경구 수중유적형 에멀젼에서 크릴 오일을 포함한 조성물을 사람에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 인간에 있어 EFAD를 방지하기 위해서, 열량의 적어도 1%는 일반적으로 리놀레산(18:2n6)으로서 음식물로부터 나오고, 약 0.5%는 알파-리놀렌산 (18:3n3)으로부터 나와서 n6 및 n3 지방산(FA) 요건을 각각 충족시킨다¹⁵. 따라서, 예를 들면, 1000 kcal 음식물을 섭취한 체중 40 kg의 환자에게, 대두유는 주요한 지방 소스(약 50% 리놀레산 및 약 10% 알파-리놀렌산을 함유한 FA 프로파일)이고, 약 2g이 n6-FA 요구를 충족시키는 반면, n6-FA 및 n3-FA 요건을 충족시키기 위해서 약 5g이 제공되어야 한다. 그러나, 주사형 지질 에멀젼에서 사용된 일반적인 식물성 오일 소스와 달리, 해양 오일(예를 들면, 어류 오일 트리글리세라이드 및 크릴 오일 인지질)은 필수적인 n6-FA인 아라키돈산(AA)으로서 총 FA 프로파일의 약 0.5%를 함유하고 필수 n3-FA인 EPA 및 DHA로서 약 20 내지 60%를 함유한다. 이것은, 종래의 식물성 오일 소스가 충분함 양의 이러한 필수 지방산 (EFA)을 함유하지 않고, 대신에 여러 탈포화(desaturation) 및 연장화를 통해 효소적으로 대사되어져서 18-탄소 소스로부터 20- 및 22-탄소 EFA를 형성하는 그들의 전구체를 주로 포함하기 때문에 중요하다. 따라서, 이러한 생리활성 최종 제품으로의 전환이 100% 효율적인 것은 아니지만, 알파-리놀렌산(18:3n3)으로부터 EPA 및 DHA의 형성이 사실이기 때문에, 훨씬 감소된 필수지방산의 양을 필요로 한다. 또한, 비경구 영양분 관련 간질환 또는 PNALD를 겪은 90명 아이들을 치료하는 데에 보스톤에서 Children's Hospital 의 최근의 조사로서 100% 어류 오일 에멀젼을 단독요법으로서 1 g/kg/day로 제공하는 것은, PNALD를 전환시키고 EFAD 상태를 정규화하는 데에 안전하고 효과적인 것으로 나타났다¹⁶. 주목할 점은 사용된 어류 오일 주사형 에멀젼은 0.1 내지 0.4% AA(20:4n6)을 함유하고, 적어도 유아의 경우에 EFAD를 방지하기 위해서 극소량의 크릴 오일이 사용될 수 있고, 주입된 트리글리세라이드의 혈장 클리어런스를 간섭하지 않는 양으로 사용될 수 있는 것을 알 수 있다. 보다 최근에, 동일한 단체가 EFAD의 징후 없이 14주 동안 중간정도로 유일한 지방 열량원으로서 어류 오일을 함유한 비경구 영양분을 투여한 10명의 아이들의 특수한 집단에 대한 결과를 발표했다¹⁷. 비슷하게 낮은 레벨의 AA는 성인에게 충분할 수 있지만, 이러한 집단에서는 아직 시험된 적이 없다. 따라서, 비경구 에멀젼 제형 내에서 소량의 크릴 오일이 EFAD를 방지할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 지표에 대한 조성물을 조정하는데 있어서, 보다 높은 함량의 AA를 함유하도록 크릴 오일 조성물이 변형될 수 있다.

본 발명의 다른 예시의 실시예는, 해양 갑각류로부터 얻어진 인지질을 포함한 수중유적형 에멀젼을 포함한 비경구적으로 적용가능한 약학적 조성물이다.

바람직하게, 해양 갑각류는 크릴 (난바다곤쟁이목)이다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 조성물은 약물을 더 포함할 수 있다. 적당한 약물이 본 발명의 방법과 함께 기재되어 있고 이하에서 더욱 상세하게 기재되어 있다.

해양 갑각류로부터 얻어진 인지질은 바람직하게 약물을 용해시키는 데에 효과적인 양으로 존재한다. 크릴 오일로부터 얻어진 인지질은 친지질 약물에 대해서 매우 효과적인 용해제인 것을 알 수 있다. 무엇보다도, 모든 인지질은 수중유적형 에멀젼, 특히 어류 수중유적형 에멀젼에 대한 우수한 유화제이다.

본 발명의 조성물은 패혈증 중에 내독소의 치료에 사용하는 데에 또한 적당하다.

인지질 (크릴, 특히 크릴 오일로부터 얻어진 인지질)은 다음을 포함한 특정 표면활성, 분리 및/또는 결합 특성을 갖는다:

a) 종래의 비경구 수중유적형 에멀젼에서 발견된, 고도 장쇄 트리글리세라이드 (20-탄소 EPA 및 22-탄소 DHA) 대(vs.) 알파 리놀렌산과 같은 일반적인 18-탄소 지방산의 장기간 및/또는 효율적인 안정화,

b) 패혈증 및 전신 감염 반응 증후군을 겪는 중증 환자의 혈액에서 박테리아의 세포벽 단편으로부터 유래된 리포폴리사카라이드의 악영향을 제거 및 중화하기 위한 급성 구명 치료(acute life-saving therapy),

c) 종래의 해독제의 효과가 적은, 고도 친지질 약물의 과다 투여량의 독성과 결합해서 중화시키는 급성 구명 치료.

또한, 본 발명의 조성물은 염증, 산화스트레스, 면역 조절 및/또는 허혈증을 포함한 필수적인 기관에 대한 약물 이상 영향을 완화하는 데에 적당하다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 고도 친지질 약물의 유독한 혈액 수준을 갖는 사람의 치료의 사용에 적당하다.

바람직한 실시예에서, 상기 조성물은 전체 약학적 조성물 기준으로, 0.05 g/l 내지 100 g/l, 바람직하게 0.1 내지 50 g/l, 보다 바람직하게 0.5 내지 30 g/l, 특히 5 내지 20 g/l의 범위의 양으로 크릴로부터 얻어진 인지질을 포함한다.

상술한 바와 같이, 크릴로부터 얻어진 인지질은 오메가-3 지방산 부위를 포함하기 때문에 특별하다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 오메가-3 지방산 함유 인지질은 인지질의 지방산의 함량의 총중량을 기준으로 약 10 내지 약 20 wt.-%의 양으로 DHA를 함유한다.

또한, 오메가-3 지방산 함유 인지질은 인지질의 지방산 함량의 총중량을 기준으로 약 20 내지 약 40 wt.-%의 양으로 EPA를 함유한다.

본 발명의 조성물의 바람직한 실시예에서, 수중유적형 에멀젼에서 오일의 물에 대한 중량비는 약 1:99 내지 약 30:70, 바람직하게는 10:90 내지 20:80일 수 있다.

다른 바람직한 실시예에서, 상기 조성물은 하기를 포함한 수중유적형 에멀젼이다:

a) 바람직하게 1 내지 100 g/1000 ml, 보다 바람직하게 5 내지 50 g/1000 ml, 특히 6 내지 20 g/ 1000 m의 양의, 크릴로부터 얻어진 인지질,

b) 바람직하게 50 내지 250g/1000 ml, 보다 바람직하게 100 내지 200 g/1000 ml의 양의 어류오일, 바람직하게 오메가-3 지방산 성분,

c) 물,

d) 임의적으로, 바람직하게 10 내지 150 g/1000 ml, 보다 바람직하게 20 내지 100 g/1000 ml의 범위의 양의 중쇄 트리글리세라이드, 및

e) 임의적으로, 바람직하게 0.05 g 내지 1 g/ 1000 ml, 보다 바람직하게 0.1 내지 0.5 g/1000 ml의 범위의 양의 항산화제, 예를 들면, 알파-토코페롤 또는 아스타잔틴.

상기 양은 에멀젼의 총량을 의미한다. 달리 기재되어 있지 않다면, 모든 변수 및 물리적 값은 25℃에서 결정되었다.

바람직한 실시예에 따르면, 어류 오일의 MCT에 대한 중량비는 1:1 내지 9:1의 범위이다.

바람직하게, 트리글리세라이드의 총량에 대한 크릴 인지질의 중량비는 0.06 이하이다.

또 다른 측면에서, 비경구 투여 조성물에 대한 약학적 조성물은 오메가-3 지방산 트리글리세라이드 및/또는 오메가-3 지방산 에틸 에스테르와 같은 오메가-3 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 오메가-3 지방산 성분을 포함한다.

상기 조성물 및 약물은 동시에 투여하는 것이 유익하다는 것을 알 수 있다. 따라서, 바람직한 측면에서, 크릴로부터 얻어진 인지질을 포함하는 에멀젼 및 약물은 동시에 투여된다. 특히 어류 오일 또는 오메가-3 지방산 풍부 어류 오일이 에멀젼에 존재한다면 약물 및 에멀젼의 동시 투여에 의해서 약물의 독성 부작용을 감소시킬 수 있다는 것을 알 수 있다. 본 발명의 다른 측면에서, 크릴로부터 얻어진 인지질을 포함한 에멀젼 및 약물은 상기 약물의 독성 부작용의 치료 또는 예방 (예를 들면, 신장독성)에 사용하는 것이 적당하다.

또 다른 측면은 상기 약물의 독성 작용을 완화시키는 데 사용하기 위한 본 발명의 조성물이고, 상기 독성 작용은 산화 스트레스, 염증, 이상 면역 반응(adverse immune response), 허혈증 및 필수적인 기관, 예를 들면, 신장, 뇌, 심장, 간, 및 허파의 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게 하나 이상의 필수적인 기관의 산화 스트레스, 염증, 면역 자극, 허혈증 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 이상 약물 작용(adverse drug effects)이다.

바람직하게, 상기 조성물은 오메가-3 지방산 트리글리세라이드 및 중쇄 트리글리세라이드 (MCT)를 포함한다.

바람직하게, 상기 에멀젼은 상기 에멀젼 내에 오일 성분의 총량을 기준으로 5 내지 69 wt.-%의 MCT, 바람직하게 10 내지 60 wt.-% 또는 10 내지 50 wt.-%를 포함한다.

또한, 오일 성분 및 물 성분을 함유한 에멸전이 바람직하고, 상기 오일 성분은 오일 성분의 중량을 기준으로 약 60% 내지 약 90%의 양으로 어류 오일 트리글리세라이드를 포함하고; 상기 어류 오일 트리글리세라이드는 어류 오일 트리글리세라이드의 지방산의 총중량을 기준으로 적어도 60%의 양으로 오메가-3 지방산을 포함하고; 상기 어류 오일 트리글리세라이드는 어류 오일 트리글리세라이드의 지방산의 총중량을 기준으로 적어도 45%의 EPA 및 DHA의 총량을 포함하고; 및 적어도 하나의 중쇄 트리글리세라이드를 포함하는데, 적어도 하나의 중쇄 트리글리세라이드의 총량은 오일 성분의 중량을 기준으로 약 10 내지 약 40%이다.

바람직하게 오메가-3 지방산 성분은 전체 오메가-3 지방산의 함량의 중량을 기준으로, 30 wt.-% 이상의 양으로 에이코사펜타엔산, 30wt.-% 이상의 양으로 도코사헥사엔산, 10% 이하의 양으로 도코사펜타엔산을 포함한다.

약학적 조성물은 약 1 내지 약 300 mg/kg의 양의 상기 오메가-3 지방산을 매일 비경구 투여해서 치료에 사용하는 것이 바람직하게 적절하다.

상기 조성물이 약물을 포함하는 경우에, 상기 약물이 적어도 하나의 오메가-3 지방산과 동시에 투여되지 않으면 상기 약물은 일반적으로 필수적인 기관을 손상시키는 물질이다.

상기 약물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.005% 내지 1.5%의 양으로 존재할 수 있다.

일반적으로, 상기 조성물은 약 0.5 내지 50 mg/kg body weight의 양으로 상기 약물을 매일 비경구 투여해서 치료에 사용하는 것에 적절하다.

특이적 실시예에 따르면, 상기 조성물은 오메가-3 지방산 트리글리세라이드 및 중쇄 트리글리세라이드 및 케토로락 및 겐타마이신으로부터 선택된 약물을 포함하는 수중유적형 에멀젼을 포함한다. 상기 조성물은 케토로락 및 겐타마이신으로부터 선택된 약물의 신장독성을 완화시키는 데에 사용하는 것이 특히 적절하다는 것을 알 수 있다.

상기 약물은 바람직하게 통증 또는 종창 또는 적열상태 또는 열, 또는 염증의 치료 또는 예방, 특히 중증 급성 수술후통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위해서 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신, 케토로락 또한 이들의 약학적 허용가능한 염 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 비스테로이성 항염증약이다.

다른 측면에서, 상기 약물은 케토로락 또는 케토로락의 약학적 허용가능한 염, 예를 들면 케토로락 트로메타민이고, 상기 조성물은 통증 또는 종창 또는 적열상태 또는 염증의 치료 또는 예방, 특히 중증 급성 수술후통증의 치료에 사용하는 것이 적당하다.

특히, 상기 조성물은 케토로락 트로메타민을 60 mg 초과, 바람직하게 75 mg 초과의 1회 투여량; 및 120 mg/day 초과, 바람직하게 150 mg/day 초과의 복수회 투여량으로 매일 비경구 투여해서 치료에 사용한다.

다른 측면에서, 상기 약물은 아세타미노펜이고, 상기 조성물은 통증 및/또는 열의 치료 또는 예방에 사용한다. 이러한 측면에서, 상기 조성물은 아세타미노펜을 1000 mg 초과, 바람직하게 1250 mg 초과의 1회 투여량; 및 4000 mg/day 초과, 바람직하게 5000 mg/day 초과의 복수회 투여량으로 매일 비경구 투여해서 체중 ≥50 kg 의 환자의 치료에 사용하는 데에 적당하다.

특이적 실시예에서, 상기 조성물은 아세타미노펜을 15 mg/kg body weight 초과, 바람직하게 18.75 mg/kg 초과의 1회 투여량; 및 75 mg/kg/day 초과, 바람직하게 93.75 mg/kg/day 초과의 복수회 투여량으로 매일 비경구 투여해서 체중 50 kg 미만의 무게의 환자의 치료에 사용하는 것이 적당하다.

다른 양상에서, 상기 약물은 바람직하게 일반적인 의약 치료가 비효율적인 경우, 체중 500g과 1750g 사이의 무게가 나가는 미숙아에서 혈역학적으로 의미있는 환자 동맥관열림증을 폐쇄하기 위한 치료에 사용하기 위한 인도메타신 또는 인도메타신의 약학적으로 허용가능한 염이다. 특히, 상기 조성물은 0.2 mg/kg 초과, 바람직하게 0.25 mg/kg 초과의 첫번째 투여량 및 0.4 mg/kg 내지 0.7 mg/kg, 바람직하게 0.5 mg/kg 내지 0.875 mg/kg의 총 투여량으로 12 내지 24시간 간격으로 3개의 정맥관에 비경구 투여하여 500g 내지 1750g의 무게의 미숙아의 치료에 사용된다.

다른 측면에서, 상기 약물은 감염의 치료 및 예방을 위해 사용되는 아미카신, 겐타마이신, 토브라마이신 및 그의 약학적 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노글리코사이드 항생제이다.

다른 측면에서, 상기 약물은 감염, 특히 녹농균(Pseudomonoas aeroginosa), 아시네토박터(Acinetobacter), 엔테로박터속(Enterobacter), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 및 프로비덴시아 스투아루티(providencia stuartii)와 같은 다제내성 그램음성 세균의 감염의 치료 및 예방에 사용되거나 또는 비결핵성 항산균 감염(non-tubercular mycobacterial infactioin) 및 결핵의 치료 또는 예방에서 사용되는 아미카신 또는 아미카신 설페이트과 같은 아미카신의 약학적 허용가능한 염이다.

바람직하게, 본 발명의 조성물은 아미카이신 설페이트를 15 mg/kg body weight 초과, 바람직하게 20.25 mg/kg body weight 초과의 투여량으로 매일 비경구 투여해서 치료에 사용하기 위한 것이다.

다른 측면에서, 상기 약물은 감염, 특히 전신 및 요로감염증, 생명 위협 감염, 흉부 감염, 균혈증(bacteraemia), 패혈증, 중증 신생아 감염, 보다 특히 대장균(Escherichia coli), 클렙시엘라 종(Klebsiella spp.), 프로테우스 종(Proteus spp.), 녹농균(Pseudomonoas aeruginosa), 포도상구균(Staphylococci), 엔테로박터 종(Enterobacter spp.), 시트로박터 종(Citrobacter spp.), 및 프로비덴시아 종(Providencia spp.)에 의한 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 겐타마이신 또는 겐타마이신 설페이트와 같은 겐타이신의 약학적 허용가능한 염이다.

바람직하게, 상기 조성물은 겐타마이신 설페이트를 160 mg/kg body weight 초과, 바람직하게 224 mg/kg body weight 초과의 1회 투여량; 및 5 mg/kg body weight/day 초과, 바람직하게 7 mg/kg body weight/day 초과의 복수회 투여량으로 매일 비경구 투여해서 치료에 사용하기 위한 것이다.

다른 측면에서, 상기 약물은 감염, 특히, 뇌수막염(meningitis), 패혈증, 및 신생아 패혈증을 포함하는 중추신경계 감염 또는 복막염(peritonitis)을 포함한 위장감염, 또는 신우신염(pyelonephritis) 및 방광염(cystitis)과 같은 요로감염증, 또는 폐렴(pneumonia), 기관지 폐렴(bronchopneumonia), 및 급성기관지염(acute bronchitis)을 포함한 하기도 감염, 또는 화상을 포함한 피부, 뼈 및 연성조직 감염의 치료에 사용하기 위한 토브라마이신 또는 토브라마이신의 약학적 허용가능한 염이다.

바람직하게, 상기 조성물은 토브라마이신을 5 mg/kg body weight 초과, 바람직하게 6.75 mg/kg body weight 초과의 1회 투여량; 및 20 mg/kg body weight/day 초과, 바람직하게 27 mg/kg body weight/day 초과의 복수회 투여량으로 매일 비경구 투여해서 치료에 사용하기 위한 것이다.

다른 측면에서, 상기 약물은 심부정맥(cardiac arrhythmia) 또는 울프 파킨슨 화이트 증후군(Wolff-Parkinson-White syndrome), 특히 심실상성 빈맥(supraventricular tachycardias), 결정성빈박(nodal tachycardias), 심실빈맥(ventricular tachycardias), 심박조동(atrial flutter), 심박세동(atrial fibrillation) 및 심실세동(ventricular fibrillation)으로 이루어진 군으로부터 선택된 빈박성부정맥(tachyarrhythmias)의 치료 또는 예방에 사용되는 아미오다론 또는 아미오다론 하이드로클로라이드와 같은 아미오다론의 약학적 허용가능한 염이다.

바람직하게, 상기 조성물은 아미오다론 하이드로클로라이드를 처음 24시간동안 1000 mg 초과, 바람직하게 1250 mg 초과의 투여량; 유지수액으로서 24 시간에 걸쳐서 720 mg 초과, 바람직하게 24 시간에 걸쳐서 900 mg 초과의 투여량으로 매일 비경구 투여해서 치료하는데 사용되기 위한 것이다.

다른 측면에서, 상기 약물은 필수적인 기관에 대한 독성을 줄이는 데에 사용된 항종양제(antineoplastic agent)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 측면에서, 상기 약물은 종양 세포에 대한 독성을 강화하는 데에 사용하기 위한 항종양제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 측면에서, 상기 약물은 약물의 독성을 줄이는 동시에 종양 세포에 대한 독성을 강화하는 데에 사용, 바람직하게 암의 치료에 사용하기 위한 항종양제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또한, 비경구 적용가능한 수중유적형 에멀젼에 대한 유화제로서, 크릴 인지질은 단독으로 또는 달걀 인지질과 같은 다른 인지질과 조합해서 사용될 수 있다. 어류 수중유적형 에멀젼, 특히 오메가-3 지방산 풍부 어류 수중유적형 에멀젼에 대한 계면활성제 또는 유화제로서 크릴 인지질을 사용함으로써 특히 양호한 결과를 얻을 수 있다. 놀랍게도, 크릴 인지질에 의해서 유화된 에멀젼은 필적할만한 양의 달걀 인지질을 가진 에멀젼 보다 물리적으로 보다 안정하다.

따라서, 본 발명의 다른 실시예는 수중유적형 에멀젼, 특히 어류 수중유적형 에멀젼에 대한 유화제로서 크릴 인지질의 사용이다.

상술한 바와 같이, 크릴 인지질 또는 본 발명의 조성물은, 특히 약물이 과다 사용된 위험한 상황에서 약물의 독소와 결합하거나 중화시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 실시예는 과다 사용된 약물의 독소와 결합하거나 중화시키는 데에 사용되거나 이상 약물 작용을 완화시키는데 사용되거나, 과다 사용된 약물에 대한 해독제로서 사용하기 위한 크릴 인지질 또는 본 발명의 조성물이다.

또한, 크릴 인지질은 특히 패혈증에서 내독소중독증의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 실시형태는 특히 패혈증에서 내독소중독증의 치료에서 사용된 크릴 인지질 또는 본 발명의 조성물이다.

다른 예시의 측면에 따르면, 조성물의 비경구 투여 방법이 제공되고, 이 방법은 표 1에 나타난 바와 같이 존재하는 다른 오일과 함께 지질의 매일의 열량원으로서 비경구 수중유적형 에멀젼에서 크릴 오일을 포함하는 조성물을 사람에게 비경구 투여하는 것을 포함한다. 매일의 열량원으로서 현재의 주사형 수중유적형 에멀젼에 크릴 오일을 첨가할 수 있다. 고 PL 함량 때문에 부과될 경향이 있는 제한 때문에, 종래의 크릴 오일 조성물¹은 주요한 지방원이 아니라, 지방이 열량 요건을 충족시키면, 존재하는 다른 오일에 대해 보완적일 수 있다. 현재, 많은 혼합 오일 에멀젼 (예를 들면, 대두-MCT 오일, 대두-올리브 오일, 대두-MCT 어류 오일, 대두 MCT-올리브-어류 오일)이 있고, 크릴 오일은 독특한 변형 오일 혼합물을 달성하기 위한 수단으로서 소량으로 첨가될 수 있다. 또는, 크릴 오일의 화학적 변형은 매일의 열량원으로서 보다 큰 유용성을 허용할 수 있다.

다른 예시의 측면에 따르면, 조성물의 비경구 투여 방법이 제공되고, 이 방법은 오메가-3 또는 n3 지방산, EPA 및 DHA의 특정 소스로서 비경구 수중유적형에멀젼에서 크릴 오일을 포함한 조성물을 사람에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 환자, 예를 들면 장기간 비경구 영양분 지원을 필요로 하는 환자에게, 기존의 영양분 지원 식이요법에서 적당량의 EPA 및 DHA의 만성적인 제공은 그렇지 않았더라면 장기간에 걸쳐서 말기 간질환의 필연적 발현에 유리한 영향을 미칠 수 있다. 또는, 크릴 오일의 화학적 변형은 n3-FA의 소스로서 보다 큰 유용성을 허락할 수 있다.

다른 예시의 측면에 따르면, 조성물의 비경구 투여 방법이 제공되고, 이 방법은 필수 지방산 요건을 충족시키기 위한 n3-FA의 소스 및/또는 다른 오일과 함께 지질의 매일의 열량원, 및/또는 오메가-3 또는 n3 지방산, EPA 및 DHA의 특정 소스 및/또는 에멀젼의 물리적 안정성을 개선하기 위한 달걀 레시틴 또는 달걀 레시틴과의 조합에 대한 대체 계면활성제로서 비경구 수중유적형 에멀젼에서 크릴 오일을 포함한 조성물을 사람에게 비경구 투여하는 것을 포함한다. 또는, 크릴 오일의 화학적 변형은 이러한 복수회 사용을 충족시키기 위한 보다 큰 유용성을 허락할 수 있다.

다른 예시의 측면에 따르면, 조성물의 비경구 투여 방법이 제공되고, 이 방법은 종래의 어류-유래된 소스 대신에 n3-FA의 대안이며 경제적으로 실행가능한 소스로서 비경구 수중유적형 에멀젼에서 크릴 오일을 포함한 조성물을 사람에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 즉, 어류 집단이 감소함에 따라서, 크릴 집단은 풍부하게 남아 있고, 따라서 이들은 오메가-3 지방산의 주요한 소스가 될 수 있으며, 이에 의해 따라서 어류 스톡(fish stock)이 보충될 수 있다. 따라서, n3-FA의 정제 및 화학적 분리와 예를 들면 에틸 에스테르, 인지질, 및/또는 트리글리세라이드 분자에 대한 재에스테르화는 여러 투여 형태에 대한 하나의 해양 오일 소스로부터 가능할 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 예시의 에멀젼은 에멀젼 (조성물)의 특정한 적용에 따라서 다양한 최종 조성물 및 특징을 가질 수 있다. 예시의 실시예에서, 에멀젼은 "지질 주사형 에멀젼에서 구상체 크기 분포" (United States Pharmacopoeia, 2012)라는 명칭의 미국 약전 챕터 <729>에서 기재된 설명에 따르고, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다. 2개의 예시적인 구상체의 크기 제한은 하기를 포함한다: 1)25℃에서 역학적 광산란에 의해서 얻어진 500 nm 미만의 강도-가중 평균 액적 크기; 및 2) 하나의 입자 광 센싱 방법을 사용한 광 소멸에 의해서 얻어진 0.05% 미만인 5 마이크로보다 큰 지방 또는 PAFT₅의 부피-가중 퍼센트.

에멀젼은 "지질 주사형 에멀젼" (United States Pharmacopoeia, 2012)이라는 명칭으로 USP 모노그래프에 기재된 바와 같이, 임의의 적절한 물리적 및 화학적 특징, 예를 들면 액적 크기 및 pH, 유리 지방산 등을 포함할 수 있다. 예를 들면, 에멀젼은 비경구 투여 적용에서 그 사용을 용이하게 하는 물리적 특징을 가질 수 있다. 예시의 실시예에서, 에멀젼은, 예를 들면 500 nm 미만, 350 nm 미만, 또는 250 nm 미만, 또는 240 nm 미만, 또는 200 내지 320 nm, 210 내지 250 nm 또는 230 내지 240 nm과 같은 150 내지 350 nm의 평균 액적크기를 가질 수 있다. 예시의 실시예에서, 에멀젼은 0.05% 미만의 PFAT₅ 값을 가질 수 있다.

본원에 다양한 실시예가 기재되어 있지만, 본원의 의미 및 범위를 벗어나지 않은 한도 내에서 형태 및 세부사항의 변경, 변형 및 다른 변화가 가능하다. 이러한 변경 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해서 한정된 본원의 범위내에서 고려되는 것이다. 선택된 농도의 인지질에 부착된 오메가 3-지방산의 특이적인 조합은 특정한 의학적 및 약학적 사용을 위한 안전한 비경구 투여 형태를 구축하는 것에 대한 새로운 가능성을 제공하며, 이는 트리글리세라이드 및/또는 에틸 에스테르로서 종래의 오메가-3 지방산 함유 오일로는 얻을 수 없다.

[표 1]

20% 수중유적형 크릴 오일-함유 에멀젼 실시예

[표 2]

변형된 크릴 오일 조성물의 실시예, %w/w

¹EPA = 에이코사펜타엔산 (20:5n3)

²DHA = 도코사펜타엔산 (22:6n3)

³전체 n3FA = 전체 오메가-3 또는 n3 지방산

⁴전체 PL = 전체 인지질

⁵PL-n3FA = 인지질에서 오메가-3 지방산의 양

⁶전체 TG = 전체 트리글리세라이드

⁷TG-n3FA = 트리글리세라이드에서 오메가-3 지방산의 양

[표 3]

계면활성제 또는 공-계면활성제로서 크릴 오일의 실시예, 30% PL

[표 4]

수중유적형 에멀젼으로서 크릴 오일(30% PL) 의 실시예

하기를 가정한다:

크릴 오일 = 30% PL (12 g/L 의 달걀 PL = 40 g/L 크릴 PL), 최소 EPA+DHA = 20% **어류오일: 유럽 모노그래프 1352의 요건을 충족한다, 최소 EPA+DHA = 45%

[표 5]

수중유적형 에멀젼으로서 크릴 오일(50% PL) 의 실시예

*하기를 가정한다:

크릴 오일 = 50% PL (12 g/L 의 달걀 PL = 24 g/L 크릴 PL), 최소 EPA+DHA = 20% **어류오일: 유럽 모노그래프 1352의 요건을 충족시킨다, 최소 EPA+DHA = 45%

[표 6]

스트레스 상태하에서 오일 조성을 변화시킨 지질 주사형 에멀젼의 안정성

* 다음에 따라 적용: US Pat. # 7,150,996 (Dec. 19, 2006)

표 7 내지 9에서 표시된 에멀젼 1 내지 3을 포함한 본 발명의 예시의 약학적 조성물

[표 7]

에멀젼1

[표 8]

에멀젼2

[표 9]

에멀젼 3

^a 중쇄 트리글리세라이드 (MCT) [글리세린과 중쇄 지방산의 에스테르화로부터 얻어진 트리글리세라이드;

8 및 10개 탄소수를 갖는 포화 지방산의 최소 95%;

지방산 분율의 조성물

- 카프로산(caproic acid): 최대 2.0 %

- 카프릴산(caprylic acid): 50.0 내지 80.0 %

- 카프릭산(capric acid): 20.0 내지 50.0 %

- 라우르산(lauric acid): 최대 3.0 % 및

- 미리스트산(myristic acid): 최대 1.0 %

^b유럽약전 1352에 따른 오메가-3 지방산 트리글리세라이드로부터 유래된 어류 오일: 글리세롤과 농축되고 정제된 오메가-3 산의 에스테르화 또는 글리세롤과 오메가-3 산 에틸 에스테르의 에스테르 교환(transesterification)에 의해서 얻어진, 주로 트리에스테르를 함유한 글리세롤과 모노, 디, 및 트리에스테르의 혼합물. 오메가-3 산의 기원은 멸치과, 전갱이과, 청어과, 바다빙어과, 연어과, 및 고등어류와 같은 패밀리(family)로부터 나오는 지방 어류종으로부터의 체유(body oil)이다.

함량:

- 트리글리세라이드로서 표시된, 오메가-3 산 EPA 및 DPA 함량의 총합: 최소: 45.0%

- 트리글리세라이드로서 표시된 전체 오메가-3 지방산: 최소: 60.0 %

잠재적 약물의 예는 본 발명의 비경구 적용가능한 약학적 조성물과 별도로 또는 동시에 투여 될 수 있고, 특히 이 조성물은 표 7 내지 9에 표시되어 있다

1. 항생제( antibiotics )

a.아미노글리코사이드(aminoglycosides)

b. 암포테리신(amphotericin)

c. 클로람페니콜(chloramphenicol)

d. 케토코나졸(ketoconazole)

e. 마크로라이드(macrolides)

f. 퀴놀론(quinolones)

g. 테트라사이클린(tetracyclines)

2. 항종양제( antineoplastic agents )

a 알킬화제제(alkylating agents)

b. 항대사성 물질(antimetabolites)

c. 세포분열 저지성 백금 배위화합물(antimitotics plantinum coordination complex)

3. 항파키슨 제제( Anti - Parkinson agents )

a 레보도파(levodopa)

b. 프라미펙솔(pramipexole)

c. 로피니롤(ropinirole)

d. 로티고틴(rotigotine)

e. 브로모크립틴(bromocriptine)

4. 심혈관 제제( Cardiovascular agents )

a. 아데노신(adenosine)

b. 아미오다론(amiodarone)

c. 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제(angiotensin converting enzyme(ACE) inhibitors)

d. 플레카이니드(flecainide)

5. 이뇨제( Diuretics )

a. 루우프 이뇨제(loop diuretics)

b. 칼슘-보존 이뇨제(potassium-sapring diuretics)

c. 티아지드(thiazides)

6. 면역억제 제제( Immunosuppressinve agents )

a. 아자티오프린(azathioprine)

b. 사이클로스포린(cyclosporine)

c. 미코페놀레이트(mycophenolate)

d. 타크로리무스(tacrolimus)

7. 비스테로이드성 소염진통제 ( NSAID )

a. 아세타미노펜(acetaminophen)

b. 아스피린(aspirin)

c. 이부프로펜(ibuprofen)

d. 인도메타신(indomethacin)

e. 케토로락(ketorolac)

8. 향정신제( Psychotropics )

a. 할로페리돌(haloperidol)

b. 모노아민 옥시다제 억제제(monoamine oxidase inhibitors)

c. 페노티아진(phenothiazine)

d. 세로토닌 재흡수 억제제(serotonin reuptake inhibitors)

e. 티옥산틴(thioxanthines)

참고문헌

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9. Driscoll DF, Nehne J, Peterss H et al. The influence of medium-chain triglycerides on the stability of all-in-one formulations. Int J Pharm 2002;240:1-10

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Claims

크릴오일(krill oil)로부터 얻은 n3-지방산(n3-FA)-함유 인지질; 및
n3-지방산(n3-FA)-함유 트리글리세라이드를 포함하는 어류 오일을 포함하고,
하나 이상의 약물을 추가로 포함하고, 상기 하나 이상의 약물의 일부가 에멀젼의 오일상(oil phase)에 존재하고, 동일한 하나 이상의 약물의 수용성 염의 일부는 상기 에멀젼의 수상(aqueous phase)에 존재하는 수중유적형 에멀젼(oil-in-water emulsion) 내에 크릴 오일을 포함하는 조성물을 인간 이외의 동물에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는 조성물의 비경구 투여방법.
제 1 항에 있어서, 상기 크릴 오일은, 크릴 오일 대신에 달걀 레시틴(egg lecithin)을 포함한 동일한 에멀젼의 물리적 안정성에 비해서, 에멀젼의 물리적 안정성을 증가시키는 데에 효과적인 양으로 존재하는 것인 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 크릴 오일은, 크릴 오일 대신에 알파 토코페롤을 함유한 동일한 에멀젼의 화학적 안정성에 비해서, 에멀젼의 화학적 안정성을 증가시키는 데에 효과적인 양으로 존재하는 것인 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 고도 친지질 약물(highly lipophilic drug)을 포함하고, 상기 크릴 오일은 상기 고도 친지질 약물을 용해시키는 데에 효과적인 양으로 존재하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 신장, 뇌, 심장, 간 또는 허파에 대한 염증, 산화스트레스, 면역 조절 및/또는 허혈증을 완화시키는데 효과적인 양의 n3 지방산(n3 fatty acid)을 포함하는 것인 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 방법은 중증 패혈증 중에 내독소중독증(endotoxicosis)을 치료하기 위한 방법인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은 고도 친지질 약물의 유독한 혈액 수준을 갖는 인간 이외의 동물을 치료하기 위한 방법인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 달걀 레시틴을 함유하지 않는 것인 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 크릴 오일은 EPA 및 DHA를 함유하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 어류-유래 소스(fish-derived source)로부터 얻은 n3-FA를 함유하지 않는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물의 중량을 기준으로, 상기 전체의 인지질 함량은 10 내지 70중량%이고, 전체 n3-FA 함량의 20 내지 80중량%는 인지질에 존재하고, 전체 트리글리세라이드 함량은 10 내지 70중량%이고, 전체 n3-FA 함량의 20 내지 80중량%가 트리글리세라이드에 존재하고, 전체 n3-FA 함량은 45 내지 60중량%인 것인 방법.
크릴 오일로부터 얻은 n3-지방산(n3-FA)-함유 인지질; 및
n3-지방산(n3-FA)-함유 트리글리세라이드를 포함하는 어류 오일을 포함하고,
하나 이상의 약물을 추가로 포함하고, 상기 하나 이상의 약물의 일부가 에멀젼의 오일상(oil phase)에 존재하고, 동일한 하나 이상의 약물의 수용성 염의 일부는 상기 에멀젼의 수상(aqueous phase)에 존재하는 수중유적형 에멀젼(oil-in-water emulsion)을 포함하는 비경구적으로 적용가능한 약학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 크릴 오일로부터 얻은 인지질은 상기 약물을 용해시키는 데에 효과적인 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 조성물은 패혈증 중에 내독소중독증을 치료하기 위한 용도에 적합한 것인 약학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 조성물은 신장, 뇌, 심장, 간 또는 허파에 대한 염증, 산화 스트레스, 면역조절 및/또는 허혈증을 완화시키는데 적합한 것인 약학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 조성물은 고도 친지질 약물(highly lipophilic drugs)의 유독한 혈액 수준을 가진 환자를 치료하는 용도에 적합한 것인 약학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 n3-FA-함유 트리글리세라이드를 포함하는 어류 오일은 상기 조성물의 중량을 기준으로 5% 내지 18%의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
제17항에 있어서, 상기 n3-FA-함유 트리글리세라이드를 포함하는 어류 오일은, 트리글리세라이드로 발현된 전체 n3-FA 함량을 기준으로 트리글리세라이드로 발현된 EPA와 DHA의 총합이 45중량% 이상이고, 트리글리세라이드로 발현된 전체 n3-FA는 60중량% 이상인 것인 약학적 조성물.
제12항에 있어서, 중쇄 트리글리세라이드 오일을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 조성물은 채소 오일을 포함하지 않는 약학적 조성물.
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수중유적형 에멀젼 내에 크릴 오일 및 어류 오일을 필수적으로 포함하는 조성물로서, 상기 크릴 오일은 n3-FA-함유 인지질을 포함하고, 상기 어류 오일은 n3-FA-함유 트리글리세라이드를 포함하고, 상기 조성물은 하나 이상의 약물을 필수적으로 추가로 포함하고, 상기 하나 이상의 약물의 일부가 에멀젼의 오일상(oil phase)에 존재하고, 동일한 하나 이상의 약물의 수용성 염의 일부는 상기 에멀젼의 수상(aqueous phase)에 존재하는 것을 특징으로 하는 비경구적으로 적용가능한 약학적 조성물.
제23항에 있어서, 상기 크릴 오일은 크릴 오일의 중량을 기준으로 20 내지 60%의 오메가-3 지방산-함유 인지질을 포함하는 약학적 조성물.
제24항에 있어서, 상기 오메가-3 지방산 함유 인지질은 인지질의 전체 지방산 함량을 기준으로 10 내지 20중량%의 DHA를 포함하는 약학적 조성물.
제23항에 있어서, 상기 크릴 오일은 크릴 오일의 중량을 기준으로 30% 미만의 오메가-3 지방산 함유 트리글리세라이드를 포함하는 약학적 조성물.
제24항에 있어서, 상기 오메가-3 지방산 함유 인지질은 인지질의 전체 지방산 함량을 기준으로 20 내지 40중량%의 EPA를 포함하는 약학적 조성물.
제23항에 있어서, 상기 크릴 오일은 조성물의 총중량을 기준으로 1% 내지 20%의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
제23항에 있어서, 수중유적형 에멀젼 내의 물에 대한 오일의 중량비는 1:99 내지 20:80인 약학적 조성물.
제23항에 있어서, n3-FA-함유 트리글리세라이드를 포함하는 상기 어류 오일은 조성물의 중량을 기준으로 5% 내지 18%의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
제30항에 있어서, n3-FA-함유 트리글리세라이드를 포함하는 상기 어류 오일에서, 트리글리세라이드로 발현된 전체 n3-FA 함량을 기준으로 트리글리세라이드로 발현된 EPA와 DHA의 총합은 45중량% 이상이고, 트리글리세라이드로 발현된 전체 n3-FA는 60중량% 이상인 것인 약학적 조성물.
제23항에 있어서, 중쇄 트리글리세라이드를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
제23항에 있어서, 채소 오일을 포함하지 않는 약학적 조성물.
수중유적형 내에 크릴 오일을 포함하는 조성물로서, 상기 크릴 오일은 n3-FA-함유 인지질을 포함하고, 상기 조성물은 채소 오일을 포함하지 않고, 상기 조성물은 n3-FA-함유 트리글리세라이드를 포함하는 어류 오일 및 하나 이상의 약물을 필수적으로 추가로 포함하고, 상기 하나 이상의 약물의 일부가 에멀젼의 오일상(oil phase)에 존재하고, 동일한 하나 이상의 약물의 수용성 염의 일부는 상기 에멀젼의 수상(aqueous phase)에 존재하는 것을 특징으로 하는 비경구적으로 적용가능한 약학적 조성물.
제34항에 있어서, 상기 n3-FA-함유 트리글리세라이드를 포함하는 어류 오일은 상기 조성물의 중량을 기준으로 5% 내지 18%의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
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