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KR101819433B1 - 인돌린-2-온 또는 피롤로-피리딘-2-온 유도체 - Google Patents

인돌린-2-온 또는 피롤로-피리딘-2-온 유도체 Download PDF

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KR101819433B1
KR101819433B1 KR1020177002270A KR20177002270A KR101819433B1 KR 101819433 B1 KR101819433 B1 KR 101819433B1 KR 1020177002270 A KR1020177002270 A KR 1020177002270A KR 20177002270 A KR20177002270 A KR 20177002270A KR 101819433 B1 KR101819433 B1 KR 101819433B1
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methyl
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사비네 콜체브스키
롤란드 훔
테오도르 스톨
토르스텐 뮤저
장-마르크 플랑셰
델핀느 가우프레투
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112017008694076-pct00201

상기 식에서,
Ar1은 페닐, 또는 N, S 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이되,헤테로아릴 기 내 N-헤테로 원자가 N+-(O-)로 산화될 수 있고;
R1은 저급 알킬, 할로겐, 시아노 또는 사이클로알킬이고;
Ar2는 N, S 또는 O로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이되, 헤테로아릴 기 내 N-헤테로 원자가 N+-(O-)로 산화될 수 있거나, Ar2는 벤조[b]티오페닐이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 아미노로 치환된 저급 알킬, 알콕시로 치환된 저급 알킬, 아미드로 치환된 저급 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
X는 CH 또는 N이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이다.
상기 화합물은 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 신경퇴행성 질병, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 염증성 질병, 천식, 헌팅턴병, ADHD, 근위축성 측삭 경화증, 뇌전증, 관절염에서의 효과, 자가면역 질병, 바이러스 및 균류 감염, 심혈관 질병, 안과 및 염증성 망막 질병 또는 균형 장애에 관련된 CNS 질병의 치료에 사용될 수 있다.

Description

인돌린-2-온 또는 피롤로-피리딘-2-온 유도체{INDOLIN-2-ONE OR PYRROLO-PYRIDIN-2-ONE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 인돌린-2-온 또는 피롤로-피리딘-2-온 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112017008694076-pct00001
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 또는 N, S 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이되, 헤테로아릴 기 내 N-헤테로 원자가 N+-(O-)로 산화될 수 있고;
R1은 저급 알킬, 할로겐, 시아노 또는 사이클로알킬이고;
Ar2는 N, S 또는 O로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이되, 헤테로아릴 기 내 N-헤테로 원자가 N+-(O-)로 산화될 수 있거나, Ar2는 벤조[b]티오페닐이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 아미노로 치환된 저급 알킬, 알콕시로 치환된 저급 알킬, 아미드로 치환된 저급 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
X는 CH 또는 N이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이다.
WO 91/06545는 적혈구 및 혈소판 둘 다의 응집을 방지하기 위한, Ar1에 대하여 페닐 치환된 이미다졸 잔기를 함유하나 Ar2의 위치에 헤테로아릴 기를 포함하지 않는 유사한 구조를 기재한다. EP 2108641 및 WO 2008/046083은 각각 염증 질병 및 양성 전립선 비대증의 치료를 위한 p38 질소 활성화된 단백질 키나아제의 억제제인 매우 넓은 범위의 유사 화합물을 개시하고 있다.
화학식 I의 화합물은 중추신경계(CNS) 질병의 치료에 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.　 기술된 화합물은 L-687,414((3R,4R)-3-아미노-1-하이드록시-4-메틸-피롤리딘-2-온, NMDA 글리신 부위 길항제) 유도된 과운동성(정신분열증에 대한 약물동태학적 거동 마우스 모델, 문헌[D. Alberati et al. in Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185 - 191] 참조)을 반전시키는 것으로 나타났다. 그 저자들은, L-687,414에 의해 유발된 과운동성은 일련의 공지된 항정신병제 약물에 의해 억제된다고 기술하고 있다. 화학식 I의 화합물은 이 모델에서 현저한 활성을 나타낸다.　 이러한 발견은 본 발명의 화합물에 대한 항정신병 활성을 예측하여, 본 발명의 화합물이 정신분열증의 양성(정신병) 및 음성 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염의 항염증성 효과 및 균형 장애의 치료에 유용하도록 한다.
전술한 바와 같은 L-687,414 유도된 과운동성 실험의 반전 이외에, 본 발명의 일부 화합물은 스마트큐브(SmartCube, 등록상표)에서 시험되었으며, 스마트큐브(등록상표)는, 여러 번의 시험에 대한 반응에서의 화합물-처리된 마우스의 거동이 디지털 비디오로 수집되어 컴퓨터 알고리즘에 의해 분석되는 자동화된 시스템이다(문헌[Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4]; [Vadim Alexandrov, Dani Brunner, Taleen Hanania, Emer Leahy Eur. J. Pharmacol. 2015, 750, 82-99]). 이런 방식으로, 시험 화합물의 신경-약리학적 효과는 주요 부류의 화합물, 예컨대 항정신병제, 항불안제 및 항우울제에 대한 유사성에 의해 예측될 수 있다. 실시예 9, 25, 48 및 53은 비전형적 항정신병제와 유사성을 보였다.
상기에 언급된 실험에 더하여, 화학식 I의 화합물 중 일부는 ENT1 억제제(균형유지 뉴클레오시드 운반체 1 단백질)임이 밝혀졌다. ENT1 억제제의 치료적 잠재력은 하기 질병의 치료에 대하여 문헌에 직접적으로 또는 간접적으로(아데노신 및/또는 아데노신 수용체 조절제의 효과를 통해) 기재되어 있다: 자가면역 질병(US 2006/253263), 암(WO 98/57643), 바이러스 감염 및 균류 감염(WO 2004/060902), 신경퇴행성 질병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 정신 질병, 약물 남용, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 우울증, 뇌전증, 불안, 정신분열증(WO 01/68105, EP 1252910, EP 1612210, WO 2009/018275), 자폐 범주성 장애(문헌[Susan A. Masinoa, Masahito Kawamura Jr., Jessica L. Cotea, Rebecca B. Williams, David N. Ruskina, Neuropharmacology, 2013, 68, 116-121]), 통증(WO 2009/062990, WO 2009/064497), 염증, 천식(US 2007/213296, 문헌[Inflammation research, 2011, 60, 75-76]), 심혈관 질병(문헌[Trends in Pharmacological science, 2006, 27, 416-425]), 수면 장애(문헌[Psychopharmacology, 1987, 91, 434-439]), 및 안과및 염증성 망막 질병(문헌[World Journal of Diabetes, vol. 1, 12 - 18]).
정신분열증은 전형적으로 청소년기 후기 또는 성인기 초기에 발병하는 복합 정신 장애로서 성인 인구의 약 1%로 세계적으로 만연해 있으며, 이는 막대한 사회적 및 경제적 충격을 준다. 정신분열증 진단에 대한 유럽 정신과 의사 협회(ICD) 및 미국 정신과 의사 협회(DSM)의 기준은 하기와 같은 특징적 증상이 2개 이상 존재할 것을 요구한다: 망상, 환각, 와해된 언변(disorganized speech), 심하게 와해된 또는 긴장된 행동(양성적 증상), 또는 음성적 증상(무논리증, 정동성 둔마, 동기 결여, 무쾌감증). 집단적으로, 정신분열증을 가진 사람은, 유년기에 시작하여 성인 시기 전체에 걸쳐 지속할 수 있으며 대부분의 환자가 정상적 고용을 유지할 수 없게 하거나 다르게는 정상적 사회적 직능을 가질 수 없게 하는 기능적 손상을 갖는다. 이들은 또한 일반 인구에 비해 짧은 수명을 갖고, 약물 남용, 강박성 증상 및 비정상 불수의 운동을 비롯한 매우 다양한 신경정신병적 증후군의 유병률 증가를 겪는다. 정신분열증은 또한 폭 넓은 인지 손상, 양극성 장애, 주요 우울증 및 불안 장애와 관련되며, 이의 심각성은 정신병 증상이 잘 제어되는 경우조차도 환자의 기능성을 제한한다. 정신분열증의 1차적 치료는 항정신병제이다. 그러나, 항정신병제, 예컨대 리스페리돈, 올란자핀은 음성적 증상 및 인지 손상를 상당하게 경감시키지 못한다.
항정신병제 약물은 하기의 질병의 치료에서의 임상적 효능을 보였다:
섬유근육통: 여러 가지 신체 증상, 예컨대 수면 장애, 피로, 경직, 균형 장애, 물리적 및 정신적 환경 자극에 대한 과민증, 우울증 및 불안과 연관된 일반화된 만성 통증을 특징으로 하는 증후군(문헌[CNS Drugs, 2012, 26, 2, 135-53]).
분열정동 장애: 정신병 및 정동 증상을 포함하며, 이 장애는 양극성 장애(우울 및 조병 에피소드, 알코올 및 약물 중독, 약물 남용)와 정신분열증 사이의 스펙트럼에 포함된다. 문헌[J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, S2, 14-9], [Pediatr. Drugs 2011, 13, 5, 291-302].
주요 우울증: 문헌[BMC Psychiatry 2011, 11, 86]
치러 저항성 우울증: 문헌[Journal of Psychopharmacology, 0(0) 1- 16]
불안: 문헌[European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449]
양극성 장애: 문헌[Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-104], [International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, 1-12], [J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0, 0, 1- 15]
기분 장애: 문헌[J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11, CNS Drugs, 2010, 2, 131-61]
자폐증: 문헌[Current opinion in pediatrics, 2011, 23, 621 - 627]; [J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 9, 1270-1276]
알츠하이머병: 문헌[J. Clin. Psychiatry, 2012, 73, 1, 121-128]
파킨슨병: 문헌[Movement Disorders, 2011, 26, 6], [Chronic fatique syndrome: European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286]
경계성 인격 장애: 문헌[J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1363-1365], [J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1353-1362]
관절염에서의 항염증성 효과: 문헌[European J. of Pharmacology, 2012, 678, 55-60].
본 발명의 목적은 신규한 화학식 I의 화합물, 및 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 신경퇴행성 질병, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 염증성 질병, 천식, 헌팅턴병, ADHD, 근위축성 측삭 경화증, 뇌전증, 관절염에서의 효과, 자가면역 질병, 바이러스 및 균류 감염, 심혈관 질병, 안과 및 염증성 망막 질병 또는 균형 장애에 관련된 중추신경계(CNS) 질병의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 추가적 목적은 상기 신규한 화합물을 함유하는 약제, 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 화학식 I의 화합물과 시판 항정신병제, 항우울제, 항불안제 또는 기분 안정제의 병용제, 및 상기에 언급된 CNS 장애의 치료 방법이다.
화학식 I의 화합물의 상응하는 전구약물이 본 발명에 포함된다.
정신분열증의 치료를 위한 통상적인 항정신병제 약물은 올란자핀이다. 올란자핀(자이프렉사)은 비전형적 항정신병제로 공지된 약물 부류에 속한다. 이들 부류의 다른 것들은 예컨대 클로자핀(클로자릴(Clozaril)), 리스페리돈(리스페달(Risperdal)), 아리피프라졸(아빌리파이(Abilify)) 및 지프라시돈(제오돈(Geodon))을 포함한다.
올란자핀은 정신병 장애의 치료, 양극성 장애의 장기간 치료, 및 플루옥세틴과 병용으로 양극성 장애와 관련된 우울 에피소드의 치료 및 저항성 우울증의 치료용으로 승인되었다.
본 발명의 화합물은 항정신병제 약물, 예컨대 올란자핀(자이프렉사), 클로자핀(클로자릴), 리스페리돈(리스페달), 아리피프라졸(아빌리파이), 아미술프라이드(솔리안(Solian)), 아세나핀(사프리스(Saphris)), 블로난세린(로나센(Lonasen)), 클로티아핀(엔투민(Entumine)), 일로페리돈(파납트(Fanapt)), 루라시돈(라투다(Latuda)), 모사프라민(크레민(Cremin)), 팔리페리돈(인베가(Invega)), 페로스피론(룰란(Lullan)), 퀘티아핀(세로??(Seroquel)), 레목시프라이드(록시암(Roxiam)), 서틴돌(서돌렉트(Serdolect)), 설피라이드(설피리드(Sulpirid), 에글로닐(Eglonyl)), 지프라시돈(지오돈, 젤독스(Zeldox)), 조테핀(니폴렙트(Nipolept)), 할로페리돌(할돌(Haldol), 세레네이스(Serenace)), 드로페리돌(드롤렙탄(Droleptan)), 클로르프로마진(토라진(Thorazine), 라각틸(Largactil)), 플루페나진(프롤릭신(Prolixin)), 퍼페나진(트릴라폰(Trilafon)), 프로클로르페라진(콤파진(Compazine)), 티오리다진(멜라릴(Mellaril), 멜러릴(Melleril)), 트라이플루오페라진(스텔라진(Stelazine)), 트라이플루프로마진(베스프린(Vesprin)), 레보메프로마진(노지난(Nozinan)), 프로메타진(페너간(Phenergan)), 피모자이드(오랩(Orap)) 및 사이아메마진(터시안(Tercian))과 병용될 수 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태는 병용제이며, 이때 시판 항정신병제 약물은 올란자핀(자이프렉사), 클로자핀(클로자릴), 리스페리돈(리스페달), 아리피프라졸(아빌리파이) 또는 지프라시돈이다.
또한, 본 발명의 화합물은 항우울제, 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 억제제[시타로프람(셀렉사(Celexa)), 에스시탈로프람(렉사프로(Lexapro), 시프랄렉스(Cipralex)), 파록세틴(팍실(Paxil), 세록사트(Seroxat)), 플루옥세틴(프로작(Prozac))), 플루복사민(루복스(Luvox)), 세르트랄린(졸로프트(Zoloft), 루스탈(Lustral))], 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제[둘록세틴(사임발타(Cymbalta))), 밀나시프란(익셀(Ixel), 사벨라(Savella)), 벤라팍신(이펙소르(Effexor)), 데스벤라팍신(프리스틱(Pristiq)), 트라마돌(트라말(Tramal), 울트람(Ultram)), 시부트라민(메리디아(Meridia), 리덕틸(Reductil))], 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제[에토페리돈(악시오민(Axiomin), 에토닌(Etonin)), 루바조돈(YM-992, YM-35,995), 네파조돈(서존(Serzone), 네파다르(Nefadar)), 트라조돈(데사이렐(Desyrel))], 노르에피네프린 재흡수 억제제[리복세틴(에드로낙스(Edronax)), 빌록사진(바이발란(Vivalan)), 아토목세틴(스트라테라(Strattera))], 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제[부프로피온(웰부트린(Wellbutrin), 자이반(Zyban)), 덱스메틸페니데이트(포칼린(Focalin)), 메틸페니데이트(리탈린(Ritalin), 콘서타(Concerta))], 노르에피네프린-도파민 방출제[암페타민(아데랄(Adderall)), 덱스트로암페타민(덱세드린(Dexedrine)), 덱스트로메탐페타민(덱소사인(Desoxyn)), 리스덱삼페타민(바이반스(Vyvanse))], 트라이사이클릭 항우울제[아미트립틸린(엘라빌(Elavil), 엔뎁(Endep)), 클로미프라민(아마프라닐(Anafranil)), 데시프라민(노르프라민(Norpramin), 퍼토프란(Pertofrane)), 도술레핀[도티에핀(Dothiepin)](프로티아덴(Prothiaden)), 독세핀(아다핀(Adapin), 시네콴(Sinequan)), 이미프라민(노프라닐(Tofranil)), 로페프라민(페프락스(Feprapax), 가마닐(Gamanil), 로몬트(Lomont)), 노르트립틸린(파멜로(Pamelor)), 프로트립틸린(비박틸(Vivactil)), 트리미프라민(서몬틸(Surmontil))], 테트라사이클릭 항우울제[아목사핀(아센딘(Asendin)), 마프로탈린(루디오밀(Ludiomil)), 미안세린(볼비돈(Bolvidon), 노발(Norval), 톨본(Tolvon)), 미르타자핀(레메론(Remeron))], 모노아민 옥시다아제 억제제[이소카복사지드(마플란(Marplan)), 모클로베미드(오로릭스(Aurorix), 마네릭스(Manerix)), 페넬진(나르딜(Nardil)), 셀레질린[L-데프레닐(Deprenyl)](엘데프릴(Eldepryl), 젤라파(Zelapar), 엠삼(Emsam)), 트라닐사이프로민(파네이트(Parnate)), 피르린돌(피라지돌(Pirazidol))], 5-HT1A 수용체 작용제[부스피론(부스파(Buspar)), 탄도스피론(세딜(Sediel)), 빌라조돈(비브리드(Viibryd))], 5-HT2 수용체 길항제[아고멜라틴(발독산(Valdoxan)), 네파조돈(네파다(Nefadar), 서존(Serzone)), 선택적 세로토닌 재흡수 증진제[티아텝틴]과 병용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 병용제이며, 이때 시판 항우울제 약물이 시타로프람(셀렉사), 에스시탈로프람(렉사프로, 시프랄렉스), 파록세틴(팍실, 세록사트), 플루옥세틴(프로작), 세르트랄린(졸로프트, 루스탈) 둘록세틴(사임발타), 밀나시프란(익셀, 사벨라), 벤라팍신(이펙소르), 또는 미르타자핀(레메론)이다.
또한, 화합물은 항불안제, 예컨대 알프라졸람(헬렉스(Helex), 자낙스(Xanax), 자노르(Xanor), 오낙스(Onax), 알프록스(Alprox), 레스틸(Restyl), 타필(Tafil), 팍살(Paxal)), 브레타제닐, 브로마제팜(렉토팝(Lectopam), 렉소타닐(Lexotanil), 렉소탄(Lexotan), 브로맘(Bromam)), 브로티졸람(Lendormin, Dormex, Sintonal, Noctilan), 클로르다이아제폭사이드(리비륨(Librium), 리솔리드(Ri고체), 엘레늄(Elenium)), 시놀라제팜(제로돔(Gerodorm)), 클로나제팜(리보트릴(Rivotril), 클로노핀(Klonopin), 익토리빌(Iktorivil), 팍삼(Paxam)), 클로라제페이트(트란젠(Tranxene), 트란질륨(Tranxilium)), 클로티아제팜(베라트란(Veratran), 클로잔(Clozan), 라이즈(Rize)), 클록사졸람(세파존(Sepazon), 올카딜(Olcadil)), 델로라제팜(다두미르(Dadumir)), 다이아제팜(안테넥스(Antenex), 아파우린(Apaurin), 압제팜(Apzepam), 아포제팜(Apozepam), 헥살리드(Hexalid), 팍스(Pax), 스테솔리드(Ste고체), 스테돈(Stedon), 발륨(Valium), 바이발(Vival), 발락소나(Valaxona)), 에스타졸람(프로솜(ProSom)), 에티졸람(에틸라암(Etilaam), 파사덴(Pasaden), 데파스(Depas)), 플루니트라제팜(로하이놀(Rohypnol), 플루스캔드(Fluscand), 플루니팜(Flunipam), 로날(Ronal), 로하이돔(Rohydorm)), 플루라제팜(달라돔(Dalmadorm), 달만(Dalmane)), 플루토프라제팜(레스타스(Restas)), 할라제팜(팍시팜(Paxipam)), 케타졸람(안존(Anxon)), 로프라졸람(도모녹트(Dormonoct)), 로라제팜(아티반(Ativan), 테메스타(Temesta), 타보(Tavor), 로라벤즈(Lorabenz)), 로메타제팜(로라메트(Loramet), 녹타미드(Noctamid), 프로녹칸(Pronoctan)), 메다제팜(노브륨(Nobrium)), 미다졸람(도미컴(Dormicum), 버세드(Versed), 하이프노벨(Hypnovel), 도모니드(Dormonid)), 니메타제팜(에리민(Erimin)), 니트라제팜(모가돈(Mogadon), 알로돔(Alodorm), 파시사인(Pacisyn), 두몰리드(Dumolid), 니트라자돈(Nitrazadon)), 노다제팜(마다(Madar), 스틸나이(Stilny)), 옥사제팜(세레스타(Seresta), 세락스(Serax), 세레니드(Serenid), 세라팍스(Serepax), 소브릴(Sobril), 옥사벤즈(Oxabenz), 옥사팍스(Oxapax)), 페나제팜(페나제팜(Phenazepam)), 피나제팜(도마(Domar)), 프라제팜(라이산시아(Lysanxia), 센트락스(Centrax)), 프레마제팜, 퀴아제팜(도랄(Doral)), 테마제팜(레스토릴(Restoril), 노미슨(Normison), 유힙노스(Euhypnos), 테메이즈(Temaze), 테녹스(Tenox)), 테트라제팜(마일로스탄(Mylostan)), 트라이아졸람(할시온(Halcion), 리라미르(Rilamir)), 클로바잠(프리슘(Frisium), 어바놀(Urbanol)), 에스조피클론(루네스타(Lunesta)), 잘레플론(소나타(Sonata), 스타르녹(Starnoc)), 졸피뎀(암비엔(Ambien), 나이타멜(Nytamel), 스틸녹트(Stilnoct), 스틸녹스(Stilnox), 졸뎀(Zoldem), 졸노드(Zolnod)), 조피클론(이모반(Imovane), 로반(Rhovane), 시모반(Ximovan), 질레제(Zileze), 지모클론(Zimoclone), 지모반(Zimovane), 조피탄(Zopitan), 조클론(Zorclone)), 프레가발린(라이리카((Lyrica))) 및 가바펜틴(파나트렉스(Fanatrex), 가바론(Gabarone), 그랄리스(Gralise), 뉴론틴(Neurontin), 누펜틴(Nupentin))과 병용될 수 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태는 병용제이며, 이때 시판 항불안제 약물은 알프라졸람(헬렉스, 자낙스, 자노르, 오낙스, 알프록스, 레스틸, 타필, 팍살), 클로르다이아제폭사이드(리비륨, 리솔리드, 엘레늄), 클로나제팜(리보트릴, 클로노핀, 익토리빌, 팍삼), 다이아제팜(안테넥스, 아파우린, 압제팜, 아포제팜, 헥살리드, 팍스, 스테솔리드, 스테돈, 발륨, 바이발, 발락소나), 에스타졸람(프로솜), 에스조피클론(루네스타), 잘레플론(소나타, 스타르녹), 졸피뎀(암비엔, 나이타멜, 스틸녹트, 스틸녹스, 졸뎀, 졸노드), 프레가발린(라이리카) 또는 가바펜틴(파나트렉스, 가바론, 그랄리스, 뉴론틴, 누펜틴)이다.
본 발명의 추가적 목적은 기분 안정제, 예컨대 카바마제핀(테그레톨(Tegretol)), 라모트리진(라믹탈(Lamictal)), 리튬(에스칼리트(Eskalith), 리탄(Lithane), 리토비드(Lithobid)) 또는 발프로산(데파코트(Depakote))과의 병용제이다.
또한, 화합물은 전인지(procognitive) 화합물, 예컨대 도네페질(아리셉트(Aricept)), 갈란타민(라자다인(Razadyne)), 리바스티그민(엑셀론(Exelon)) 및 메만틴(나멘다(Namenda))과 병용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 적응증은 정신병적 질병, 예컨대 정신분열증이다.
도 1은 비전형적 항정신병제와 유사한 시그니쳐를 보이는 화합물 9, 25, 49 및 53(25 mg/kg에서)의 스마트큐브(등록상표) 시그니쳐이다.
도 2는 비전형적 항정신병제인 클로자핀, 올란자핀 및 리스페리돈(여러 투여량에서)의 스마트큐브(등록상표) 시그니쳐이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 산소 원자를 통해 부착된 상기에 정의된 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시로 치환된 저급 알킬"은 알킬 잔기가 상기에 정의된 바와 같되, 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 알킬 잔기가 상기에 정의된 바와 같되, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노로 치환된 저급 알킬"은 알킬 잔기가 상기에 정의된 바와 같되, 하나 이상의 수소 원자가 NH2로 대체된 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미드로 치환된 저급 알킬"은 알킬 잔기가 상기에 정의된 바와 같되, 하나 이상의 수소 원자가 C(O)N(CH3)2 또는 C(O)NH2로 대체된 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시로 치환된 저급 알킬"은 알킬 잔기가 상기에 정의된 바와 같되, 하나 이상의 수소 원자가 알콕시 기로 대체된 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 갖는 알킬 고리를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "N, S 또는 O로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기"는 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 이소옥사졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 이소티아졸릴 또는 옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 고리를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴 기 내 N-헤테로 원자가 N+-(O-)로 산화될 수 있다"는 예를 들어 하기 기를 나타낸다:
Figure 112017008694076-pct00002
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포함하는 염을 포괄한다.
본 발명의 한 실시양태는 X가 CH인 화합물이다. 본 발명의 추가적 실시양태는 Ar1 및 Ar2가 둘 다 N, S 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 기인 상기 화합물(즉, X가 CH인 화합물)이며, 예를 들어 하기 화합물이다:
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피리딘-4-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피리딘-3-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(6-메틸피리미딘-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1,6-비스(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(6-메틸피리딘-3-일)-1-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1,6-비스(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온;
6-(4-플루오로피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온;
1-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피콜리노니트릴;
1-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피리딘-2-일)인돌린-2-온;
1-(2-플루오로피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(3-플루오로피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(6-메틸피리다진-3-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(3-클로로피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(5-메틸피리딘-3-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(4-메틸피리미딘-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(4,5-다이메틸피리딘-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(5,6-다이메틸피리딘-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(5,6-다이메틸피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피리다진-3-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피라진-2-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피리미딘-2-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1,6-비스(5-메틸피리미딘-2-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1,6-비스(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피리미딘-4-일)인돌린-2-온;
1-(5-사이클로프로필피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카보니트릴;
1-(6-사이클로프로필피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(4,5-다이메틸피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(4,5-다이메틸피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(4,6-다이메틸피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
5-(3,3-다이메틸-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-2-옥소인돌린-6-일)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드;
1-(2-(하이드록시메틸)피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-[2-(아미노메틸)피리미딘-5-일]-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌-2-온;
3-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-6-메틸피리다진 1-옥사이드;
3-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸-1-옥시도피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-6-메틸피리다진 1-옥사이드;
1-(2-(플루오로메틸)피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(6-메틸피리다진-3-일)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
6-(4-플루오로페닐)-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
1-(5-클로로피리미딘-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(5-클로로피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌-2-온;
1-(6-클로로피리다진-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피리다진-4-일)인돌린-2-온;
1-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(5-메틸피리다진-3-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(6-클로로피리다진-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(3-메틸피라진-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(4-클로로피리미딘-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(5-사이클로프로필피리다진-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(5-메틸피라진-2-일)-1-(6-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(5-메틸피라진-2-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(6-사이클로프로필피리다진-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(6-메틸-2-피리딜)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(5-메틸피라진-2-일)-1-(6-메틸피리다진-3-일)인돌린-2-온;
1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)니코티노니트릴;
3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(5-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온;
6-(5-플루오로-3-피리딜)-3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(6-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(5-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온;
6-(5-플루오로-3-피리딜)-3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온;
6-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)인돌린-2-온;
1-(5-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)인돌린-2-온;
5-[3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-2-옥소-인돌린-6-일]피리미딘-2-카보니트릴; 또는
1-(5-에틸피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온.
본 발명의 추가적 실시양태는 Ar1이 N, S 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 기이고, Ar2가 N, S 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 기인, 상기 화합물(즉, X가 CH인 화합물)이며, 예를 들어 하기 화합물이다:
3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(6-메틸피리딘-3-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(6-메틸피리딘-3-일)인돌린-2-온;
6-(4-플루오로피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온;
6-(4-플루오로피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(5-메틸티오펜-2-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온;
1-(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(5-에틸피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(1,5-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온;
1-(1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(3-메틸이소옥사졸-5-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(1H-이미다졸-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(2H-테트라졸-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
3,3-다이메틸-1-(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(3-메틸이소티아졸-5-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(5-메틸티아졸-2-일)인돌린-2-온;
1-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온;
1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온; 또는
2-(3-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드.
본 발명의 추가적 실시양태는 Ar1이 N, S 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 기이고, Ar2가 N, S 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 기인, 상기 화합물(즉, X가 CH인 화합물)이고, 예를 들어 하기 화합물이다:
3,3-다이메틸-6-(4-메틸이미다졸-1-일)-1-(6-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온;
6-(4-사이클로프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(4-메틸이미다졸-1-일)-1-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
6-(4-이소프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(6-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(6-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온;
6-(4-이소프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온;
6-(4-이소프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
6-(4-사이클로프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(4-메틸이미다졸-1-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온; 또는
3,3-다이메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온.
본 발명의 추가적 실시양태는 Ar1 및 Ar2가 둘 N, S 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 기인, 상기 화합물(즉, X가 CH인 화합물)이며, 예를 들어 하기 화합물이다:
6-(4-이소프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸피라졸-3-일)인돌린-2-온;
6-(4-사이클로프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸이미다졸-4-일)인돌린-2-온;
6-(4-사이클로프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸피라졸-3-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(1-메틸이미다졸-4-일)-6-(2-메틸옥사졸-5-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)-1-(1-메틸피라졸-3-일)인돌린-2-온;
3,3-다이메틸-1-(1-메틸이미다졸-4-일)-6-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온; 또는
3,3-다이메틸-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온.
본 발명의 추가적 실시양태는 Ar2가 벤조[b]티오페닐이고, 나머지 치환기가 상기에 정의된 바와 같은 상기 화합물(즉, X가 CH인 화합물)이며, 예를 들어 1-(벤조[b]티오펜-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온이다.
본 발명의 한 실시양태 X가 N이고, 나머지 치환기가 상기에 기재된 바와 같은 화합물이며, 예를 들어 하기 화합물이다:
3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
3,3-다이메틸-1-(6-메틸피리다진-3-일)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온; 또는
6-(4-플루오로페닐)-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당분야에 주지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어
하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법에 의해 제조된다:
[화학식 7]
Figure 112017008694076-pct00003
[화학식 8]
Figure 112017008694076-pct00004
[화학식 I]
Figure 112017008694076-pct00005
상기 식에서,
Y는 Cl, Br 또는 I이고,
나머지 기는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식에 나타냈다. 반응의 수행 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 방법의 설명에 사용된 치환기 및 지수는, 달리 지시되지 않는 한, 본원에 제시된 의미를 가진다.
보다 상세히, 화학식 I의 화합물은 하기에 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사 방법에 의해 제조할 수 있다. 개별적 반응에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 하기 반응식에 나타낸 것으로 제한되지 않으며, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서가 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나 하기에 주어진 방법과 유사한 방법, 설명 또는 실시예에 인용된 참고 문헌에 개시된 방법 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112017008694076-pct00006
Ar1이 치환되지 않거나 치환된 피리미딘, 피리딘, 피라졸 또는 이미다졸이고, X가 CH 또는 N인 화학식 I의 화합물(반응식 1)은 염기(예컨대 칼륨 tert-부톡사이드 및 브롬화 구리(I)다이메틸설파이드 복합체)의 존재하에 6-할로-옥시인돌(1)(Y = Cl, Br, I)을 Me-LG(LG는 이탈기, 예컨대 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드, 토실레이트임)를 사용하여 다이메틸화함으로써 화합물(2)을 수득하여 제조될 수 있다. 화학식 2의 화합물을 팔라듐 촉매(예를 들어 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)) 및 염기(예를 들어 아세트산 칼륨 또는 탄산 나트륨)의 존재하에 보론산(4) 또는 보론산 에스터(5)와 커플링하여 아릴화된 화합물(7)을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화합물(7)은 보론산 에스터(3)를 통해 아릴-할로게나이드(6)(Y = Cl, Br, I)와의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 제2 아릴 잔기(Ar2-(R2)n)의 도입은 요오드화 구리(I), 리간드(예컨대 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민) 및 염기(예를 들어 탄산 칼륨)의 존재하에 화합물(7)과 아릴-할로게나이드(8)의 커플링에 의해 수행되어 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112017008694076-pct00007
화학식 Ia의 이미다졸(반응식 2)은, 할로겐-옥시인돌(2)(Y = Cl, Br, I)로부터 p-메톡시벤질 보호기(PMB)를 사용하여 아민 기의 보호 후에, 브롬화 구리, 케톤(예컨대 2-아세틸-사이클로헥산온) 및 염기(예를 들어 탄산 칼륨)의 존재하에 보호된 생성물(9)을 치환된 이미다졸(10)(R1 = 알킬 또는 사이클로알킬)과 커플링하여 PMB-보호된 이미다졸(11)을 수득하여 제조될 수 있다. PMB 기의 탈보호는 강산(예를 들어 TFA)을 사용하여 수행되어 인돌린온(12)을 제공할 수 있다. 화합물(12)의 치환된 아릴 할로게나이드(8)(Y = Cl, Br, I)와의 커플링이 요오드화 구리, 리간드(예컨대 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민) 및 염기(예를 들어 탄산 칼륨)의 존재하에 수행되거나, 보론산(14)과의 커플링이 아세트산 구리 및 염기(예컨대 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드)의 존재하에 수행되어 목적하는 이미다졸(Ia)을 수득할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112017008694076-pct00008
화학식 Ib의 옥사다이아졸(반응식 3)은 할로겐-옥시인돌(2)(Y = Cl, Br, I)로부터 페로센-팔라듐 촉매의 존재하에 메탄올 중에서 일산화 탄소를 사용하여 카본일화함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어 수산화 나트륨을 사용한 메틸 에스터(15)의 가수 분해로 산(16)을 수득하고, 이를 EDCI 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올의 존재하에 아세틸 하이드라지드과 반응시켜 아세틸하이드라지드(17)를 제공할 수 있다. p-톨루엔설폰일 클로라이드를 사용한 화합물(17)의 고리화로 옥사다이아졸(18)을 수득하고, 이를 치환된 아릴 할로게나이드(Y = Cl, Br, I)와 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112017008694076-pct00009
화학식 Ic의 옥사졸(반응식 4)은 보호된 할로겐-옥시인돌(9)(Y = Cl, Br, I) 및 옥사졸(19)로부터 팔라듐 다이아세테이트 및 2-다이사이클로헥실포스피노)바이페닐, 및 염기(예를 들어 탄산 칼륨)의 존재하에 옥사졸(20)을 제공함으로써 제조될 수 있다. PMB 기의 탈 보호는 강산(예를 들어 TFA)을 사용하여 수행되어 인돌린온(21)을 수득할 수 있다. 화합물(21)과 치환된 아릴 할로게나이드(8)(Y = Cl, Br, I)의 커플링이 요오드화 구리, 리간드(예컨대 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민) 및 염기(예를 들어 탄산 칼륨)의 존재하에 수행되어 목적하는 옥사졸(Ic)을 수득할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112017008694076-pct00010
카복시산(16)(상기 반응식 3에 기재됨)은 예를 들어 N-하이드록시-아세트아미딘의 첨가 후에 예를 들어 가열시 탈수하여 상응-[1,2,4]옥사다이아졸(23)을 수득하여 N-하이드록시-C-메틸-카본이미도일 유도체(22)로 전환될 수 있다. 화합물(23)과 치환된 아릴 할로게나이드(8)(Y = Cl, Br, I)의 커플링은 요오드화 구리, 리간드(예컨대 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민) 및 염기(예를 들어 탄산 칼륨)의 존재하에 수행되어 목적하는 옥사다이아졸(Id)을 수득할 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112017008694076-pct00011
일부 헤테로방향족 고리(예를 들어 5원 고리) 상의 교환가능한/산성 양성자의 존재는 화합물(7)의 커플링 반응을 방해할 수 있다. 이러한 경우, 보호기(PP, 예를 들어 테트라하이드로피란일, tert-부틸카바메이트, 트라이메틸실릴에톡시메틸 등)를 사용하여 화합물(24)의 생성을 용이하게 할 수 있다.
이러한 보호기이 도입 및 절단은 당업자에게 공지된 방법에 따른다(문헌[T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, third edition, Wiley interscience] 참조).
보호기의 후속적 절단으로 화합물(Ie)을 수득하고, 이를 임의적으로 알킬 할로게나이드(X=Cl, Br, I)을 사용하여 알킬화함으로써 추가로 치환시켜 화학식 If의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112017008694076-pct00012
화합물(26)에 대하여 산화제(예를 들어 메타클로로퍼벤조산)를 사용하여 화학식 Ig, Ih 및/또는 Ii의 N-옥사이드 유도체를 수득할 수 있다. 이러한 N-산화의 위치선택성(regioselectivity) 및 수는 헤테로방향족의 상대적 전자 밀도 및 반응 조건의 입체 화학에 좌우된다. 다양한 생성물의 분리는 HPLC의 사용을 필요로 한다.
[반응식 8]
Figure 112017008694076-pct00013
화학식 7의 화합물 상에 시아노브로마이드의 첨가는 강염기(예를 들어 수소화 나트륨)의 사용으로 수행될 수 있다. 나트륨 아지드는 구리 또는 아연 촉매의 존재하에 화합물(26) 상에서 반응하여 화학식 Ik의 테트라졸을 수득할 수 있다. 이러한 공정은 "클릭-화학(click-chemistry)"으로서 공지되어 있다. 테트라졸을 알킬 할라이드(25)(X=C, Br, I) 및 염기(예컨대 탄산 칼륨)에 의해 알킬화시켜 화학식 Il의 화합물을 수득할 수 있다.
실험부
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이러한 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 이는 단지 본 발명을 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
약어: Boc: t-부틸옥시카본일; DIPEA: 다이이소프로필에틸아민; DMAP: 다이메틸아미노피리딘; DMF: 다이메틸폼아미드; DMSO: 다이메틸설폭사이드; EDCI: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드; EtOAc: 에틸 아세테이트; HOBt: 1-하이드록시벤조트라이아졸; MeOH: 메탄올; NMP: N-메틸-2-피롤리돈; PMB: p-메톡시벤질; TFA: 트라이플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로퓨란.
일반: 실리카겔 크로마토그래피는, ISCO 콤비 플래쉬 컴패니언(ISCO Combi 플래쉬 Companion) 상에서 실리카겔로 충전된 카트리지(이솔루트(ISOLUTE, 등록상표) 컬럼, 텔로스(TELOS, 상표) 플래쉬 컬럼) 또는 실리카-NH2 겔로 충전된 카트리지(텔로스(상표) 플래쉬 NH2 컬럼)를 사용하거나 또는 실리카겔 60(32 내지 60 메쉬, 60 Å) 상의 유리 컬럼을 사용하여 수행하였다. MS: 질량 스펙트럼(MS)은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) SCIEX API 300 상에서 이온 분무 포지티브 또는 네거티브 방법을 사용하여 측정하였다.
실시예 1
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(피리딘-4-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00014
a) 6-브로모-3,3-다이메틸-인돌린-2-온
건조 THF(80 ml) 중의 칼륨 tert-부틸레이트(12.8 g)의 현탁액에 0℃에서 6-브로모인돌린-2-온(5.0 g)을 나누어 첨가한 후에, 브롬화 구리(I)-다이메틸설파이드 복합체(470 mg)를 나누어 첨가하였다. 내부 온도를 8℃ 미만으로 유지하면서 45분 이내에 MeI(6.82 g)를 적가하고, 혼합물을 22℃로 가온하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 염화 암모늄 용액으로 켄칭하고 TBME 및 물로 희석하였다. 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/n-헵탄, 1:1)로 정제하여 표제 화합물(5.17 g)을 갈색 고체(5.17 g, 91%)로 수득하였다. MS (m/z): 240.4/ 242.4 [(M+H)+].
b) 3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)인돌린-2-온
DMSO(14 ml) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(1.00 g), 비스(피나콜라토)다이보론(1.60 g) 및 아세트산 칼륨(0.83 g)의 현탁액을 아르곤으로 플러슁한 후에, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(152 mg)으로 처리하고, 교반을 110℃에서 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 수성 염산(0.1 M)과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 구배, n-헵탄 중 0 내지 80% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.92 g, 77%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 288.2 [(M+H)+].
c) 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
1,4-다이옥산(2 ml) 및 수성 탄산 나트륨(2 M) 중의 3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)인돌린-2-온(200 mg) 및 5-브로모-2-메틸피리미딘(181 mg)의 현탁액을 아르곤으로 플러싱한 후에, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(26 mg)을 첨가하고, 교반을 115℃에서 3시간 동안 계속하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 구배, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(148 mg, 84%)을 갈색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 254.2 [(M+H)+].
d) 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피리딘-4-일)인돌린-2-온(실시예 1)
아세토니트릴(1.5 ml) 중의 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(100 mg) 및 4-요오도피리딘(97 mg)의 현탁액을 아르곤으로 플러싱한 후에, 탄산 칼륨(120 mg), 요오드화 구리(I)(8 mg) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(7 mg)을 첨가하고, 교반을 마이크로파 오븐에서 120℃에서 1.5시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, n-헵탄 중 30 내지 100% EtOAc)로 정제하였다. 화합물을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔사를 n-헵탄/EtOAc로부터 결정화시켜 표제 화합물(64 mg, 49%)을 연갈색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 331.2 [(M+H)+].
실시예 2
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00015
4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 2를 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(59%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 334.3 [(M+H)+].
실시예 3
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(피리딘-3-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00016
3-요오도피리딘을 사용하여 실시예 3을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(50%)을 백색 침으로 수득하였다. MS (m/z): 331.3 [(M+H)+].
실시예 4
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00017
3-요오도-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 4를 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(75%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 334.2 [(M+H)+].
실시예 5
1-(1,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00018
3-브로모-1,5-다이메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 5를 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(67%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 348.3 [(M+H)+].
실시예 6
3,3- 다이메틸 -1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00019
4-브로모-2-메틸피리딘을 사용하여 실시예 6을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(79%)을 백색 포말로 수득하였다. MS (m/z): 345.3 [(M+H)+].
실시예 7
3,3- 다이메틸 -1-(6- 메틸피리미딘 -4-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00020
4-브로모-6-메틸피리미딘을 사용하여 실시예 7을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(27%)을 황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 346.2 [(M+H)+].
실시예 8
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(피리미딘-5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00021
5-브로모피리미딘을 사용하여 실시예 8을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(55%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 332.2 [(M+H)+].
실시예 9
3,3- 다이메틸 -1,6- 비스(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00022
5-브로모-2-메틸피리미딘을 사용하여 실시예 9를 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(28%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 346.2 [(M+H)+].
실시예 10
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-6-(6- 메틸피리딘 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00023
a) 3,3-다이메틸-6-(6-메틸피리딘-3-일)인돌린-2-온
1,4-다이옥산(4 ml) 및 수성 탄산 나트륨(1.3 ml) 중의 실시예 1a의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온(250 mg) 및 6-메틸피리딘-3-보론산(214 mg)의 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 후에, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(38 mg)을 첨가하고, 교반을 115℃에서 6시간 동안 계속하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 구배, n-헵탄 중 10 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(205 mg, 78%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 253.3 [(M+H)+].
b) 3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(6-메틸피리딘-3-일)인돌린-2-온(실시예 10)
3,3-다이메틸-6-(6-메틸피리딘-3-일)인돌린-2-온 및 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 1d과 유사하게 제조하여 표제 화합물(55%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 333.3 [(M+H)+].
실시예 11
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-6-(2- 메틸피리딘 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00024
a) 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온
2-메틸피리미딘-5-보론산을 사용하여 실시예 10a와 유사하게 제조하여 표제 화합물(49%)을 연갈색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 253.3 [(M+H)+].
b) 3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온(실시예 11)
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온 및 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 1d과 유사하게 제조하여 표제 화합물(43%)을 갈색 오일로 수득하였다. MS (m/z): 333.2 [(M+H)+].
실시예 12
3,3- 다이메틸 -1-(6- 메틸피리딘 -3-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00025
5-브로모-2-메틸피리딘을 사용하여 실시예 12를 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(65%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 345.2 [(M+H)+].
실시예 13
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-6-(6- 메틸피리딘 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00026
3-요오도-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 13을 실시예 10b와 유사하게 제조하여 표제 화합물(76%)을 연황색 오일로 수득하였다. MS (m/z): 333.2 [(M+H)+].
실시예 14
6-(4- 플루오로피리딘 -3-일)-3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00027
a) 6-(4-플루오로피리딘-3-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온
4-플루오로피리딘-3-보론산 피나콜 에스터를 사용하여 실시예 10a와 유사하게 제조하여 표제 화합물(19%)을 연갈색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 257.3 [(M+H)+].
b) 6-(4-플루오로피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온(실시예 14)
6-(4-플루오로피리딘-3-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온 및 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 1d과 유사하게 제조하여 표제 화합물(39%)을 갈색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 337.2 [(M+H)+].
실시예 15
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
Figure 112017008694076-pct00028
a) 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온
1,4-다이옥산(4 ml) 및 수성 탄산 나트륨 용액(2 M, 1 ml) 중의 6-클로로-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온(200 mg, WO 2012/143726(Woolford et al.)에 따라 제조됨) 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리미딘(336 mg)의 현탁액을 아르곤으로 플러싱한 후에, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(37 mg)을 첨가하고, 교반을 110℃에서 5시간 동안 계속하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 구배, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(221 mg, 85%)을 갈색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 255.1 [(M+H)+].
b) 3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온(실시예 15)
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 및 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 1d과 유사하게 제조하여 표제 화합물(29%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 335.2 [(M+H)+].
실시예 16
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
Figure 112017008694076-pct00029
실시예 16을 실시예 15a의 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 및 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로부터 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(91%)을 연갈색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 335.2 [(M+H)+].
실시예 17
3,3- 다이메틸 -1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
Figure 112017008694076-pct00030
실시예 17을 실시예 15a의 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 및 4-브로모-2-메틸피리딘으로부터 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(74%)을 갈색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 346.2 [(M+H)+].
실시예 18
3,3- 다이메틸 -6-(4- 메틸이미다졸 -1-일)-1-(6- 메틸 -3- 피리딜 ) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00031
a) 6-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로인돌-2-온
DMF(40 ml) 중의 실시예 1a의 6-브로모-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로인돌-2-온(4.00 g)의 용액에 탄산 세슘(3.50 g) 및 4-메톡시 벤질 클로라이드(5.00 g)를 첨가하고, 교반을 80℃에서 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/ n-헵탄, 1:4)로 정제하여 표제 화합물(3.50 g, 58%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 362.0 [(M+H)+].
b) 1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-6-(4-메틸-이미다졸-1-일)-1,3-다이하이드로인돌-2-온
NMP(2.5 ml) 중의 6-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로인돌-2-온(0.50 g), 탄산 칼륨(0.21 g) 및 4-메틸 이미다졸(0.57 g)의 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 후에, CuBr(20 mg) 및 2-아세틸-사이클로헥산온(39 mg)을 첨가하고, 교반을 135℃에서 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/ n-헵탄, 3:2)로 정제하여 표제 화합물(0.17 g, 35%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 361.8 [(M+H)+].
c) 3,3-다이메틸-6-(4-메틸-이미다졸-1-일)-1,3-다이하이드로인돌-2-온
TFA(10 ml) 중의 1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-6-(4-메틸-이미다졸-1-일)-1,3-다이하이드로인돌-2-온(170 mg)의 용액을 110℃에서 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 수성 포화 중탄산 나트륨과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 61%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 241.8 [(M+H)+].
d) 3,3-다이메틸-6-(4-메틸이미다졸-1-일)-1-(6-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온(실시예 18)
건조 톨루엔(2 ml) 중의 3,3-다이메틸-6-(4-메틸-이미다졸-1-일)-1,3-다이하이드로인돌-2-온(70 mg), 2-메틸피리딘-5-보론산(80 mg), DMAP(106 mg) 및 아세트산 구리(56 mg)의 현탁액에, 혼합물을 통해 건조 공기를 버블링하면서, 25℃에서 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(THF 중 1 M, 0.06 ml)를 첨가하고, 교반을 95℃에서 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 수성 염산(2 M)과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/MeOH, 95:5)로 정제하여 표제 화합물(36 mg, 37%)을 갈색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 333.1 [(M+H)+].
실시예 19
3,3- 다이메틸 -6-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00032
4-브로모-2-메틸피리딘을 사용하여 실시예 19를 실시예 10b와 유사하게 제조하여 표제 화합물(51%)을 연황색 오일로 수득하였다. MS (m/z): 344.2 [(M+H)+].
실시예 20
3,3- 다이메틸 -1,6- 비스(2-메틸피리딘-4-일)인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00033
4-브로모-2-메틸피리딘을 사용하여 실시예 20을 실시예 11b와 유사하게 제조하여 표제 화합물(65%)을 백색 포말로 수득하였다. MS (m/z): 344.3 [(M+H)+].
실시예 21
6-(4- 사이클로프로필이미다졸 -1-일)-3,3- 다이메틸 -1-(2- 메틸 -4- 피리딜 ) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00034
a) 6-(4-사이클로프로필-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
단계 18b에서 4-사이클로프로필 이미다졸(WO 2010/096395(Chen, Y.)에 따라 제조됨)을 사용하여 실시예 18a 내지 18c와 유사하게 제조하여 표제 화합물(58%)을 황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 267.9 [(M+H)+].
b) 6-(4-사이클로프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온(실시예 21)
표제 화합물을 6-(4-사이클로프로필-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 및 2-메틸-피리딘-4-보론산으로부터 실시예 18d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(9%)을 황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 358.9 [(M+H)+].
실시예 22
3,3- 다이메틸 -6-(4- 메틸이미다졸 -1-일)-1-(2- 메틸 -4- 피리딜 ) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00035
2-메틸피리딘-4-보론산을 사용하여 실시예 22를 실시예 18d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(22%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 332.9 [(M+H)+].
실시예 23
6-(4- 플루오로피리딘 -3-일)-3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00036
3-요오도-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 23을 실시예 14b와 유사하게 제조하여 표제 화합물(74%)을 연황색 오일로 수득하였다. MS (m/z): 337.2 [(M+H)+].
실시예 24
6-(4- 플루오로피리딘 -3-일)-3,3- 다이메틸 -1-(2- 메틸피리딘 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00037
4-브로모-2-메틸피리딘을 사용하여 실시예 24를 실시예 14b와 유사하게 제조하여 표제 화합물(37%)을 연황색 포말로 수득하였다. MS (m/z): 348.1 [(M+H)+].
실시예 25
1-(5- 플루오로 -2- 메틸피리딘 -4-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00038
4-브로모-5-플루오로-2-메틸피리딘을 사용하여 실시예 25를 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(21%)을 무색 오일로 수득하였다. MS (m/z): 363.2 [(M+H)+].
실시예 26
3,3- 다이메틸 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-1-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00039
a) 3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온
실시예 1b의 3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)인돌린-2-온 및 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 실시예 1c와 유사하게 제조하여 표제 화합물(26%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 242.1 [(M+H)+].
b) 3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 26)
표제 화합물을 3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온으로부터 5-브로모-2-메틸피리미딘을 사용하여 실시예 1d와 유사하제 제조하여 표제 화합물(59%)을 무색 오일로 수득하였다. MS (m/z): 334.2 [(M+H)+].
실시예 27
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(5- 메틸티오펜 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00040
2-요오도-5-메틸티오펜을 사용하여 실시예 27을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(38%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 350.2 [(M+H)+].
실시예 28
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00041
5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 28을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(18%)을 황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 334.2 [(M+H)+].
실시예 29
3,3- 다이메틸 -6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-1-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00042
a) 3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온
실시예 1b의 3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)인돌린-2-온 및 4-요오도-1-메틸-1H-이미다졸을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1c와 유사하게 제조하여 표제 화합물(16%)을 갈색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 242.2 [(M+H)+].
b) 3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 29)
표제 화합물을 3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온 및 5-브로모-2-메틸피리미딘으로부터 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(34%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 334.2 [(M+H)+].
실시예 30
5-(3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-2- 옥소인돌린 -1-일) 피콜리노니트릴
Figure 112017008694076-pct00043
5-브로모피콜리노니트릴을 사용하여 실시예 30을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(66%)을 백색 포말로 수득하였다. MS (m/z): 356.2 [(M+H)+].
실시예 31
1-(6-( 하이드록시메틸 )피리딘-3-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)인돌린-2-온
Figure 112017008694076-pct00044
(5-브로모피리딘-2-일)메탄올을 사용하여 실시예 31을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(55%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 361.2 [(M+H)+].
실시예 32
1-(6- 사이클로프로필피리딘 -3-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00045
5-브로모-2-사이클로프로필피리딘을 사용하여 실시예 32를 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(26%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 371.2 [(M+H)+].
실시예 33
6-(4- 이소프로필이미다졸 -1-일)-3,3- 다이메틸 -1-(6- 메틸 -3- 피리딜 ) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00046
a) 6-(4-이소프로필-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
단계 18b에서 4-이소프로필 이미다졸(US 2005/0101785(Dolby et al.)에 따라 제조됨)을 사용하여 실시예 18a 내지 18c와 유사하게 제조하여 표제 화합물(67%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 269.9 [(M+H)+].
b) 6-(4-이소프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(6-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온(실시예 33)
실시예 33을 6-(4-이소프로필-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 및 2-메틸-피리딘-4-보론산으로부터 실시예 18d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(25%)을 황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 360.8 [(M+H)+].
실시예 34
3,3- 다이메틸 -6-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)-1-(6- 메틸 -3- 피리딜 ) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00047
a) 3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복시산 메틸 에스터
메탄올(40 ml) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로인돌-2-온(5.00 g), DIPEA(26.9) 및 DMF(5 ml)의 용액을 아르곤으로 플러싱한 후에, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(1.20 g)을 첨가하고, 교반을 오토클레이브에서 150 psi CO 압력에서 100℃에서 18시간 동안 계속하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 구배, n-헵탄 중 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(3.0 g, 66%)을 갈색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 220.0 [(M+H)+].
b) 3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복시산
THF(60 ml) 중의 3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복시산 메틸 에스터(6.00 g)의 용액에 LiOH(11.5 g) 및 물(10 ml)을 첨가하고, 교반을 25℃에서 18시간 동안 계속하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 매우 찬 물에 용해시키고, pH를 수성 염산(6 N, 40 ml)을 사용하여 5 내지 6으로 조절하고, 현탁액을 여과하고, 잔사를 건조하여 표제 화합물(3.50 g, 62%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 204.1 [(M-H)-].
c) 3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복시산 N'-아세틸-하이드라지드
DMF(5 ml) 중의 3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복시산(2.00 g) 및 아세트산 하이드라지드(0.81 g)의 용액에 HOBt(1.58 g), EDCI(2.20 g) 및 DIPEA(4.3 ml)를 첨가하고, 교반을 25℃에서 18시간 동안 계속하였다. 혼합물을 증발시켜 미가공 표제 화합물(2.20 g, 82%)을 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다. MS (m/z): 262.1 [(M+H)+].
d) 3,3-다이메틸-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-1,3-다이하이드로인돌-2-온
DMF(5 ml) 및 아세토니트릴(10 ml) 중의 미가공 3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복시산 N'-아세틸-하이드라지드(43)(1.40 g)의 용액에 토실 클로라이드(1.50 g) 및 트라이에틸아민(2.2 ml)을 첨가하고, 교반을 25℃에서 18시간 동안 계속하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 구배, n-헵탄 중 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.50 g, 38%)을 수득하였다. MS (m/z): 244.2 [(M+H)+].
e) 3,3-다이메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(6-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온(실시예 34)
표제 화합물을 3,3-다이메틸-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-1,3-다이하이드로인돌-2-온 및 5-브로모-2-메틸-피리딘으로부터 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체(29%)로서 수득하였다. MS (m/z): 335.1 [(M+H)+].
실시예 35
3,3- 다이메틸 -6-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)-1-(2- 메틸 -4- 피리딜 ) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00048
실시예 35를 실시예 34d의 3,3-다이메틸-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-1,3-다이하이드로인돌-2-온 및 4-브로모-2-메틸-피리딘으로부터 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(27%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 335.2 [(M+H)+].
실시예 36
6-(4- 이소프로필이미다졸 -1-일)-3,3- 다이메틸 -1-(2- 메틸 -4- 피리딜 ) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00049
아세토니트릴(10 ml) 중의 실시예 33a의 6-(4-이소프로필-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(150 mg), 4-브로모-2-메틸-피리딘(116 mg) 및 탄산 칼륨(169 mg)의 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 후에, CuI(10 mg) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(16 mg)을 첨가하고, 교반을 110℃에서 5시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(24%)을 황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 361.0 [(M+H)+].
실시예 37
6-(4- 이소프로필이미다졸 -1-일)-3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸피라졸 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00050
실시예 37을 실시예 33a의 6-(4-이소프로필-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 및 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸로부터 실시예 36과 유사하게 제조하여 표제 화합물(31%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 349.8 [(M+H)+].
실시예 38
6-(4- 이소프로필이미다졸 -1-일)-3,3- 다이메틸 -1-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00051
실시예 38을 실시예 33a의 6-(4-이소프로필-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 및 5-브로모-2-메틸-피리미딘으로부터 실시예 36과 유사하게 제조하여 표제 화합물(31%)(29%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 361.9 [(M+H)+].
실시예 39
6-(4- 사이클로프로필이미다졸 -1-일)-3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸이미다졸 -4-일)인돌린-2-온
Figure 112017008694076-pct00052
실시예 39를 실시예 21a의 6-(4-사이클로프로필-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 및 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 36과 유사하게 제조하여 표제 화합물(31%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 347.9 [(M+H)+].
실시예 40
6-(4- 사이클로프로필이미다졸 -1-일)-3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸피라졸 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00053
실시예 40을 실시예 21a의 6-(4-사이클로프로필-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 및 3-브로모-1-메틸-피라졸로부터 실시예 36과 유사하게 제조하여 표제 화합물(33%)을 회색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 347.8 [(M+H)+].
실시예 41
6-(4- 사이클로프로필이미다졸 -1-일)-3,3- 다이메틸 -1-(2- 메틸피리미딘 -5-일)인돌린-2-온
Figure 112017008694076-pct00054
실시예 41을 실시예 21a의 6-(4-사이클로프로필-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 및 5-브로모-2-메틸-피리미딘으로부터 실시예 36과 유사하게 제조하여 표제 화합물(28%)을 연황색 반고체로 수득하였다. MS (m/z): 359.9 [(M+H)+].
실시예 42
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸이미다졸 -4-일)-6-(2- 메틸옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00055
a) 1-(4-메톡시-벤질)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-옥사졸-5-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
1,4-다이옥산(10 ml) 중의 6-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(1.00 g), 2-메틸옥사졸(0.50 g) 및 탄산 칼륨(1.15 g)의 현탁액을 아르곤으로 플러싱한 후에, 팔라듐 다이아세테이트(31 mg) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(10 mg)을 첨가하고, 교반을 110℃에서 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 구배, n-헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.45 g, 45%)을 황색 액체로 수득하였다. MS (m/z): 363.0 [(M+H)+].
b) 3,3-다이메틸-6-(2-메틸-옥사졸-5-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
TFA(20 ml) 중의 1-(4-메톡시-벤질)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-옥사졸-5-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(450 mg)의 용액을 110℃에서 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/n-헵탄, 4:1)로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 66%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 243.3 [(M+H)+].
c) 3,3-다이메틸-1-(1-메틸이미다졸-4-일)-6-(2-메틸옥사졸-5-일)인돌린-2-온(실시예 42)
실시예 42를 3,3-다이메틸-6-(2-메틸-옥사졸-5-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 및 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(30%)을 황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 323.0 [(M+H)+].
실시예 43
3,3- 다이메틸 -6-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)-1-(2- 메틸피리미딘 -5-일)인돌린-2-온
Figure 112017008694076-pct00056
실시예 43을 실시예 34d의 3,3-다이메틸-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-1,3-다이하이드로인돌-2-온 및 5-브로모-2-메틸-피리미딘으로부터 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(40%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 336.6 [(M+H)+].
실시예 44
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(피리딘-2-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00057
2-요오도피리딘을 사용하여 실시예 44를 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(53%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 331.2 [(M+H)+].
실시예 45
1-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00058
2-플루오로-4-요오도피리딘을 사용하여 실시예 45를 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(70%)을 백색 포말로 수득하였다. MS (m/z): 349.1 [(M+H)+].
실시예 46
1-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00059
3-플루오로-4-요오도피리딘을 사용하여 실시예 46을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(23%)을 백색 포말로 수득하였다. MS (m/z): 349.2 [(M+H)+].
실시예 47
1-(2- 플루오로 -5- 메틸피리딘 -4-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00060
2-플루오로-4-요오도-5-메틸피리딘을 사용하여 실시예 47을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(6%)을 백색 포말로 수득하였다. MS (m/z): 363.2 [(M+H)+].
실시예 48
3,3- 다이메틸 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00061
3-요오도-6-메틸피리다진을 사용하여 실시예 48을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(67%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 346.2 [(M+H)+].
실시예 49
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸옥사졸 -5-일)-1-(1- 메틸피라졸 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00062
실시예 49를 3,3-다이메틸-6-(2-메틸-옥사졸-5-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 및 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸로부터 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(22%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 323.1 [(M+H)+].
실시예 50
1-( 벤조[b]티오펜 -4-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00063
4-브로모벤조[b]티오펜을 사용하여 실시예 50을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(5%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 386.2 [(M+H)+].
실시예 51
3,3- 다이메틸 -1-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)인돌린-2-온
Figure 112017008694076-pct00064
2-브로모-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸을 사용하여 실시예 51을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(31%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 336.2 [(M+H)+].
실시예 52
1-(3- 클로로피리딘 -4-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00065
4-브로모-3-클로로피리딘을 사용하여 실시예 52를 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(21%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 365.1/367.1 [(M+H)+].
실시예 53
3,3- 다이메틸 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00066
2-브로모-5-메틸피리미딘을 사용하여 실시예 53을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(60%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 346.2 [(M+H)+].
실시예 54
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸이미다졸 -4-일)-6-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)인돌린-2-온
Figure 112017008694076-pct00067
실시예 54를 실시예 34d의 3,3-다이메틸-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-1,3-다이하이드로인돌-2-온 및 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(25%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 324.0 [(M+H)+].
실시예 55
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(1H- 피라졸 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00068
tert-부틸 3-요오도-1H-피라졸-1-카복시레이트를 사용하여 실시예 55를 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(41%)을 백색 고체로 수득하였다. 반응 조건하에 Boc-기를 절단하였다. MS (m/z): 320.1 [(M+H)+].
실시예 56
3,3- 다이메틸 -1-(5- 메틸피리딘 -2-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00069
2-브로모-5-메틸피리딘을 사용하여 실시예 56을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(74%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 345.2 [(M+H)+].
실시예 57
3,3- 다이메틸 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00070
2-브로모-5-메틸피라진을 사용하여 실시예 57을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(35%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 346.2 [(M+H)+].
실시예 58
3,3- 다이메틸 -6-(4- 메틸이미다졸 -1-일)-1-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00071
실시예 58을 실시예 18c의 3,3-다이메틸-6-(4-메틸-이미다졸-1-일)-1,3-다이하이드로인돌-2-온 및 5-브로모-2-메틸-피리미딘으로부터 실시예 36과 유사하게 제조하여 표제 화합물(31%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 333.8 [(M+H)+].
실시예 59
3,3- 다이메틸 -1-(5- 메틸피리딘 -3-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00072
3-브로모-5-메틸-피리딘을 사용하여 실시예 59를 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(49%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 345.2 [(M+H)+].
실시예 60
3,3- 다이메틸 -1-(4- 메틸피리딘 -2-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00073
2-브로모-4-메틸-피리딘을 사용하여 실시예 60을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(72%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 345.2 [(M+H)+].
실시예 61
3,3- 다이메틸 -1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00074
2-브로모-6-메틸-피리딘을 사용하여 실시예 61을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(67%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 345.2 [(M+H)+].
실시예 62
3,3- 다이메틸 -1-(2- 메틸피리미딘 -4-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00075
4-클로로-2-메틸-피리미딘을 사용하여 실시예 62를 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(6%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 346.2 [(M+H)+].
실시예 63
3,3- 다이메틸 -1-(6- 메틸피라진 -2-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00076
2-브로모-6-메틸피라진을 사용하여 실시예 63을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(60%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 346.2 [(M+H)+].
실시예 64
3,3- 다이메틸 -1-(4- 메틸피리미딘 -2-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00077
2-브로모-4-메틸피리미딘을 사용하여 실시예 64를 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(50%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 346.2 [(M+H)+].
실시예 65
1-(1,2- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)인돌린-2-온
Figure 112017008694076-pct00078
4-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 65를 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(8%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 348.2 [(M+H)+].
실시예 66
1-(2,6- 다이메틸피리딘 -4-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00079
4-브로모-2,6-다이메틸피리딘을 사용하여 실시예 66을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(52%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 359.2 [(M+H)+].
실시예 67
1-(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00080
2-브로모-4,6-다이메틸피리미딘을 사용하여 실시예 67을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(50%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 360.2 [(M+H)+].
실시예 68
1-(2,6- 다이메틸피리미딘 -4-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00081
4-브로모-2,6-다이메틸피리미딘을 사용하여 실시예 68을 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(46%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 360.2 [(M+H)+].
실시예 69
1-(4,5- 다이메틸피리딘 -2-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00082
2-브로모-4,5-다이메틸피리딘을 사용하여 실시예 69를 실시예 1d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(50%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 359.2 [(M+H)+].
실시예 70
1-(5,6- 다이메틸피리딘 -2-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00083
a) 6-브로모-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(CAS [158326-84-2])
건조 테트라하이드로퓨란(80 ml) 중의 칼륨 tert-부틸레이트(12.8 g)의 현탁액에 0℃에서 6-브로모인돌린-2-온(5.0 g, CAS [99365-40-9])을 나누어 첨가한 후에, 브롬화 구리(I)-다이메틸설파이드 복합체(470 mg)를 나누어 첨가하였다. 메틸 요오다이드(6.82 g)를 내부 온도를 8℃ 미만으로 유지하면서 45분 이내에 적가하고, 혼합물을 22℃로 가온하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 염화 암모늄 용액으로 켄칭하고 tert-부틸메틸에터 및 물로 희석하였다. 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/ n-헵탄, 1:1)로 정제하여 표제 화합물(5.17 g)을 갈색 고체(5.17 g, 91%)로 수득하였다. MS (m/z): 240.4/ 242.4 [(M+H)+].
b) 3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)인돌린-2-온
다이메틸설폭사이드(14 ml) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(1.00 g), 비스(피나콜라토)다이보론(1.60 g) 및 아세트산 칼륨(0.83 g)의 현탁액을 아르곤으로 플러싱한 후에, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(152 mg)으로 처리하고, 교반을 110℃에서 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 수성 염산(0.1 M)과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 구배, n-헵탄 중 0 내지 80% 에틸아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.92 g, 77%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 288.2 [(M+H)+].
c) 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
1,4-다이옥산(2 ml) 및 수성 탄산 나트륨(2 M) 중의 3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)인돌린-2-온(200 mg) 및 5-브로모-2-메틸피리미딘(181 mg)의 현탁액을 아르곤으로 플러싱한 후에, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(26 mg)을 첨가하고, 교반을 115℃에서 3시간 동안 계속하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 구배, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(148 mg, 84%)을 갈색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 254.2 [(M+H)+].
d) 1-(5,6-다이메틸피리딘-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(100 mg, 395 μmol, 당량: 1.00) 및 6-브로모-2,3-다이메틸피리딘(88.1 mg, 474 μmol, 당량: 1.20), 탄산 칼륨(120 mg, 869 μmol, 당량: 2.20), 요오드화 구리(I)(7.52 mg, 39.5 μmol, 당량: 0.10), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(6.96 mg, 8.5 μl, 79.0 μmol, 당량: 0.20) 및 아세토니트릴(2 ml)의 탈기된 현탁액을 120℃로 18시간 동안 가열하였다.
혼합물을 물(10 mL)과 다이클로로메탄(10 mL) 사이에 분배한 후에, 수층을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 백색 고체(73 mg, 52%)로 수득하였다. MS (m/z) = 359.2 [M + H]+.
실시예 71
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸옥사졸 -5-일)-1-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00084
a) 6-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온
다이메틸폼아미드(90 ml) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온(3 g, 12.5 mmol, 당량: 1.00, CAS [158326-84-2], 실시예 70 단계 a) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(1.96 g, 1.69 ml, 12.5 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 22℃에서 탄산 세슘(4.07 g, 12.5 mmol, 당량: 1.00)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한 후에, 에틸 아세테이트(2 x 150 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고 건조하고 증발시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 연적색 오일(3.98 g, 88%)로 수득하였다. MS (m/z) = 360.1/362.1 [M + H]+.
b) 1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-6-(옥사졸-5-일)인돌린-2-온
6-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(720 mg, 2 mmol, 당량: 1.00, 실시예 71 단계 a), 팔라듐 (II) 아세테이트(22.5 mg, 100 μmol, 당량: 0.05), 2-다이-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트라이-이소-프로필바이페닐(96.1 mg, 200 μmol, 당량: 0.1), 피발산(81.7 mg, 92.8 μl, 800 μmol, 당량: 0.4), 탄산 칼륨(829 mg, 6.00 mmol, 당량: 3), 다이메틸아세트아미드(7.5 ml) 및 옥사졸(276 mg, 4.00 mmol, 당량: 2)의 탈기된 혼합물 오일욕에서 115℃로 15시간 동안 가열하였다. 22℃로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 직접 정제하여 목적 화합물을 연황색 오일 고체(500 mg, 72%)로 수득하였다. MS (m/z) = 349.2 [M + H]+.
c) 1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)인돌린-2-온
테트라하이드로퓨란(4 ml) 중의 1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-6-(옥사졸-5-일)인돌린-2-온(200 mg, 574 μmol, 당량: 1.00, 실시예 71 단계 b)의 용액에 실온에서 테트라하이드로퓨란 중의 보란 테트라하이드로퓨란 복합체의 용액(1 M, 689 μl, 689 μmol, 당량: 1.2)을 첨가하였다. 30분 후에, 용액을 -78℃로 냉각하고, 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액(1.6 M, 431 μl, 689 μmol, 당량: 1.2)을 첨가하였다. -78℃에서 15분 후에, 요오도메탄(97.8 mg, 43.0 μl, 689 μmol, 당량: 1.2)을 첨가하고, 혼합물을 -20℃로 가온하고 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 에탄올 중의 아세트산의 용액(5% v/v, 10.3 g, 9.86 ml, 8.61 mmol, 당량: 15)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 탄산수소 나트륨의 수성 포화 용액과 다이에틸에터 사이에 분배한 후에 에터로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조하고 증발시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 연황색 고체(36 mg, 17%)로 수득하였다. MS (m/z) = 363.2 [M + H]+.
d) 3,3-다이메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)인돌린-2-온
1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)인돌린-2-온의 용액(35 mg, 96.6 μmol, 당량: 1.00, 실시예 71 단계 c)을 트라이플루오로아세트산(661 mg, 446 μl, 5.79 mmol, 당량: 60)에 용해시키고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 140℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 녹색 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 연갈색 고체(15.9 mg, 68%)로 수득하였다. MS (m/z) = 243.1 [M + H]+.
e) 3,3-다이메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)인돌린-2-온(실시예 71 단계 d) 및 5-브로모-2-메틸-피리미딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 29%. MS (m/z)= 335.4 (M+H)+
실시예 72
3,3- 다이메틸 -6-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-1-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00085
a) 3,3-다이메틸-6-(4-메틸이미다졸-1-일)인돌린-2-온
밀폐된 튜브에서, N-메틸피롤리돈(1.2 ml) 및 염화 구리(I)(6.18 mg, 62.5 μmol, 당량: 0.1) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온(150 mg, 625 μmol, 당량: 1.00, CAS [158326-84-2], 실시예 70 단계 a), 4-메틸-1H-이미다졸(256 mg, 3.12 mmol, 당량: 5.0), 탄산 칼륨(90.7 mg, 656 μmol, 당량: 1.05) 및 2-아세틸사이클로헥산온(21.9 mg, 20.3 μl, 156 μmol, 당량: 0.25)의 탈기된 혼합물을 130℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨의 수성 포화 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배한 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후에, 역상-HPLC로 정제하여 목적 화합물을 백색 고체(39 mg, 26%)로 수득하였다. MS (m/z) = 242.2 [M + H]+.
b) 3,3-다이메틸-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(4-메틸이미다졸-1-일)인돌린-2-온(실시예 72 단계 a) 및 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. 수율: 33%. MS (m/z) = 322.2 [M + H]+.
실시예 73
3,3- 다이메틸 -6-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)-1-(2- 메틸피리미딘 -5-일)인돌린-2-온
Figure 112017008694076-pct00086
a) 메틸 3,3-다이메틸-2-옥소-인돌린-6-카복시레이트
수욕으로 발열률을 조절하면서 건조 다이메틸폼아미드(90.5 ml) 중의 메틸 2-옥소인돌린-6-카복시레이트(6.24 g, 31.7 mmol, 당량: 1) 및 메틸 요오다이드(9.08 g, 4 ml, 64 mmol, 당량: 2.02)의 황색 용액에 미네랄 오일 중 NaH의 현탁액(60% w/w, 2.54 g, 63.4 mmol, 당량: 2)을 1.5시간 동안 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨(약 11 g), 물(150 mL) 및 에틸 아세테이트(150 mL)의 빙냉된 혼합물 상에 주의하여 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다.
잔사를 헵탄/에틸 아세테이트(1:1)으로 마쇄하고, 침전물을 여과하고 헵탄/에틸 아세테이트(1:1)로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조하여 목적 생성물을 연갈색 고체(5.026 g, 72%)로 수득하였다. MS (m/z) = 218.1 [M + H]+.
b) 3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복시산
테트라하이드로퓨란(60 ml) 중의 메틸 3,3-다이메틸-2-옥소-인돌린-6-카복시레이트(6.0 g, 27.4 mmol, 실시예 73 단계 a)의 용액에 수산화 리튬(11.5 g, 273.9 mmol) 및 물(10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 용매를 진공에서 제거하였다. 얼음-물(100 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물의 pH를 염산(6 N, 40 ml)의 첨가로 5 내지 6으로 조절하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고 물(2 x 25 ml)로 세척한 후에, 진공하에 건조하여 목적 생성물(3.5 g, 62%)을 진갈색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 204.1 (M-H)-.
c) N-[(E)-N-하이드록시-C-메틸-카본이미도일]-3,3-다이메틸-2-옥소-인돌린-6-카복스아미드
건조 THF(10 ml) 및 다이메틸폼아미드(1 ml) 중의 3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복시산(1.5 g, 7.317 mmol, 실시예 73 단계 b) 및 N-하이드록시-아세트아미딘(0.54 g, 7.317 mmol)의 용액에 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(3.45 g, 10.976 mmol) 및 트라이에틸아민(3.0 ml, 21.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 목적 생성물(1.5 g, 78%)을 수득하였다. 이 생성물을 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다. MS (m/z) = 262.2 [M + H]+.
d) 3,3-다이메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
다이옥산(25 ml) 중의 N-[(E)-N-하이드록시-C-메틸-카본이미도일]-3,3-다이메틸-2-옥소-인돌린-6-카복스아미드(1.5 g, 5.74 mmol, 실시예 73 단계 c)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 회백색 고체(300 mg, 21%)로 수득하였다. MS (m/z) = 242.2 [M - H]-.
e) 3,3-다이메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(실시예 73 단계 d) 및 5-브로모-2-메틸-피리미딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 연황색 고체. 수율: 24%. MS (m/z) = 336.0 [M + H]+.
실시예 74
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00087
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 5-요오도-1-메틸-1H-피라졸을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 연갈색 고체. 수율: 9%. MS (m/z)= 334.2 (M+H)+
실시예 75
1-(5,6- 다이메틸피리딘 -3-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00088
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 5-브로모-2,3-다이메틸피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 52%. MS (m/z)= 359.2 (M+H)+
실시예 76
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-( 피리다진 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00089
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 3-브로모피리다진(CAS [88491-61-6])을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 71%. MS (m/z)= 332.2 (M+H)+
실시예 77
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(피라진-2-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00090
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 2-요오도피라진을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 55%. MS (m/z)= 332.3 (M+H)+
실시예 78
1-(1,5- 다이메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00091
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 3-브로모-1,5-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(CAS [56616-93-4])을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 65%. MS (m/z)= 349.2 (M+H)+
실시예 79
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(피리미딘-2-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00092
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 2-브로모피리미딘(CAS [4595-60-2])을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 32%. MS (m/z)= 332.1 (M+H)+
실시예 80
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00093
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸(CAS [15803-02-8])을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 30%. MS (m/z)= 334.2 (M+H)+
실시예 81
3,3- 다이메틸 -1-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00094
a) 2-[(4-요오도-2-메틸-이미다졸-1-일)메톡시]에틸-트라이메틸-실란
자석 교반기, 셉텀(septum), 온도계 및 아르곤 벌룬을 갖춘 50 ml 3구 플라스크에서, 4,5-다이요오도-2-메틸 이미다졸(3.34 g, [73746-44-8])을 건조 테트라하이드로퓨란(30 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 -75℃ 내지 -65℃에서 부틸 리튬 1.6 M/헥산(6.9 ml, 1.10 당량)을 적가하였다. 부틸 리튬의 초기 첨가시, 용액은 뿌연 백색 현탁액이 되었고, 이는 부틸 리튬의 추가적 첨가시 황색 용액이 되었다. 반응 생성물을 10분 동안 -75℃에서 교반한 후에, 2-(트라이메틸실릴)-에톡시메틸클로라이드(1.85 ml, 1.75 g, 11.0 mmol, 1.05 당량)를 -75℃에서 적가하였다. 반응 생성물을 실온으로 가온하였다. 용액을 -75℃로 냉각하고, -65℃ 미만으로 온도를 유지하면서 부틸 리튬 1.6 M/헥산(6.2 ml, 1.00 당량)을 적가하였다. -75℃에서 30분 후에, 메탄올(2 ml, 5.0 당량)을 -75℃에서 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 -75℃에서 교반하였다. 염화 암모늄 포화 수용액(3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온한 후에, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 진공에서 건조하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(1.27 g, 37%)을 수득하였다.
b) 3,3-다이메틸-1-(2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 4-요오도-2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸(실시예 81 단계 a)을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. 수율: 91%. MS (m/z)= 464.3 (M+H)+
c) 3,3-다이메틸-1-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
다이클로로메탄(3 mL) 및 에탄올(244 mg, 310 μl, 5.31 mmol, 당량: 15) 중의 3,3-다이메틸-1-(2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(164 mg, 354 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.61 g, 1.09 ml, 14.1 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 20시간 동안 교반하였다. 에탄올(3 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하여 다이클로로메탄의 증발을 야기하였다. 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔사를 탄산 나트륨 포화 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수층을 2회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 증발시켰다.
잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 백색 고체(53 mg, 45%)로 수득하였다. MS (m/z) = 334.2 [M + H]+.
실시예 82
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00095
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 80%. MS (m/z) = 335.2 [M + H]+.
실시예 83
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(1H- 피라졸 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00096
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(100 mg, 395 μmol, 당량: 1.00, 실시예 70 단계 c 참조) 및 tert-부틸 4-요오도-1H-피라졸-1-카복시레이트(139 mg, 474 μmol, 당량: 1.20)의 현탁액을 아세토니트릴(2 ml) 내에 혼합하였다. 탄산 칼륨(120 mg, 869 μmol, 당량: 2.20)을 첨가한 후에, 요오드화 구리(I)(7.52 mg, 39.5 μmol, 당량: 0.10) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(6.96 mg, 8.5 μl, 79.0 μmol, 당량: 0.20)을 첨가하고, 혼합물을 120℃로 20시간 동안 오일욕에서 가열한 후에, 160℃로 2시간 동안 마이크로파로 가열하였다.
혼합물을 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 수층을 3회 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고 증발시켰다.
잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 무색 포말(16mg, 13%)로 수득하였다. MS (m/z) = 320.2 [M + H]+.
실시예 84
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(4- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00097
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 5-요오도-4-메틸피리미딘(CAS [91749-26-7 ])을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 11%. MS (m/z) = 346.2 [M + H]+.
실시예 85
1-(1H- 이미다졸 -4-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00098
a) tert-부틸 4-브로모-1H-이미다졸-1-카복시레이트
4-브로모-1H-이미다졸(2.59 g, 17.6 mmol, 당량: 1.00) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(4.04 g, 4.3 ml, 18.5 mmol, 당량: 1.05)를 테트라하이드로퓨란(19 ml)과 합하였다. 다이메틸아미노피리딘(43.1 mg, 352 μmol, 당량: 0.02)을 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고, 1 M 염화 수소 용액, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 진공에서 농축하여 목적 화합물을 회백색 고체(4.2 g, 95%)를 수득하였다.
b) 1-(1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 tert-부틸 4-브로모-1H-이미다졸-1-카복시레이트(실시예 85 단계 a)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 연황색 고체. 수율: 12%. MS (m/z) = 320.2 [M + H]+.
실시예 86
3,3- 다이메틸 -1-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온 하이드로클로라이드
Figure 112017008694076-pct00099
a) 3,3-다이메틸-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 5-요오도-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 연황색 오일. 수율: 33%. MS (m/z) = 418.3 [M + H]+.
b) 3,3-다이메틸-1-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온 하이드로클로라이드
다이클로로메탄(1 ml) 중의 3,3-다이메틸-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(55 mg, 132 μmol, 당량: 1.00)의 연황색 용액에 다이옥산 중 염화 수소(4 M)(329 μl, 1.32 mmol, 당량: 10)를 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(5 ml)에서 결정화시켜 목적 화합물을 회백색 고체(18 mg, 35%)를 수득하였다. MS (m/z) = 334.2 [M + H]+.
실시예 87
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트라이아졸 -4-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00100
마이크로파 튜브에서, 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(100 mg, 395 μmol, 당량: 1.00, 실시예 70 단계 c 참조) 및 4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(76.7 mg, 474 μmol, 당량: 1.2)의 혼합물에 아세토니트릴(3 ml)을 첨가하였다. 용매를 10분 동안 현탁액을 통해 질소 버블링함으로써 탈기시켰다. 이어서, 22℃에서 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(6.96 mg, 8.5 μl, 79.0 μmol, 당량: 0.2)을 첨가한 후에, 탄산 칼륨(136 mg, 987 μmol, 당량: 2.5) 및 요오드화 구리(I)(7.52 mg, 39.5 μmol, 당량: 0.1)를 첨가하였다. 튜브를 불활성화시키고 밀폐하고, 혼합물을 마이크로파로 170℃에서 30분 동안 가열하였다.
혼합물을 물(2 ml)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 2 ml)로 추출하였다. 유기층을 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다.
잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 백색 고체(8 mg, 6%)로 수득하였다. MS (m/z) = 335.2 [M + H]+.
실시예 88
3,3- 다이메틸 -1-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00101
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 tert-부틸 2-브로모-4-메틸-1H-이미다졸-1-카복시레이트를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 87과 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 6%. MS (m/z) = 334.2 [M + H]+.
실시예 89
3,3-다이메틸-1-(3-메틸이소옥사졸-5-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
Figure 112017008694076-pct00102
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(100 mg, 395 μmol, 당량: 1.00, 실시예 70 단계 c 참조), 5-요오도-3-메틸이소옥사졸(99.0 mg, 474 μmol, 당량: 1.2) 및 탄산 세슘(322 mg, 987 μmol, 당량: 2.5)의 혼합물에 다이옥산(1 ml)을 첨가하였다. 용매를 10분 동안 현탁액을 통해 질소를 버블링시킴으로써 탈기하였다. 이어서, 22℃에서 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(9.41 mg, 19.7 μmol, 당량: 0.05)을 첨가한 후에, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(3.62 mg, 3.95 μmol, 당량: 0.01)을 첨가하였다. 튜브를 불활성화시키고 밀폐하고, 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(2 ml)로 처리하고 에틸 아세테이트(3 x 2 ml)로 추출하였다. 유기층을 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다.
잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 연황색 고체(5 mg, 3%)로 수득하였다. MS (m/z) = 335.2 [M + H]+.
실시예 90
3,3- 다이메틸 -1,6- 비스(5-메틸피리미딘-2-일)인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00103
a) 3,3-다이메틸-6-(5-메틸피리미딘-2-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 b) 및 2-브로모-5-메틸피리미딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 c와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 43%. MS (m/z) = 254.2 [M + H]+
b) 3,3-다이메틸-1,6-비스(5-메틸피리미딘-2-일)인돌린-2-온
밀폐된 튜브에서, 아르곤을 아세토니트릴(2.5 ml) 중의 3,3-다이메틸-6-(5-메틸피리미딘-2-일)인돌린-2-온(80 mg, 316 μmol, 당량: 1.00) 및 2-브로모-5-메틸피리미딘(65.6 mg, 379 μmol, 당량: 1.20)의 현탁액을 통해 5분 동안 버블링시켰다. 탄산 칼륨(96.0 mg, 695 μmol, 당량: 2.20)을 첨가한 후에, 요오드화 구리(I)(6.02 mg, 31.6 μmol, 당량: 0.10) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(5.57 mg, 6.8 μl, 63.2 μmol, 당량: 0.20)을 첨가하고, 혼합물을 130℃로 마이크로파로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(10 mL)과 다이클로로메탄(10 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 3회 다이클로로메탄(3x10 ml)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고 증발시켰다.
잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(83 mg, 76%)로 수득하였다. MS (m/z) = 346.2 [M + H]+.
실시예 91
3,3- 다이메틸 -1,6- 비스(5-메틸피라진-2-일)인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00104
a) 3,3-다이메틸-6-(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 b) 및 2-브로모-5-메틸피라진을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 c와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 63%. MS (m/z) = 254.2 [M + H]+
b) 3,3-다이메틸-1,6-비스(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온(실시예 91 단계 a) 및 2-브로모-5-메틸피라진을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 90 단계 b와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 68%. MS (m/z) = 346.2 [M + H]+.
실시예 92
1-(1H- 이미다졸 -2-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00105
a) 2-(이미다졸-1-일메톡시)에틸-트라이메틸-실란
미네랄 오일 중 수소화 나트륨(60% w/w, 5.2 g, 130 mmol, 당량: 1.30)을 테트라하이드로퓨란(240 ml)에 현탁화시키고 0℃로 냉각하였다. 테트라하이드로퓨란(100 ml)에 용해된 이미다졸(6.8 g, 100 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 반응 혼합물에 서서히 적가하고, 교반을 실온에서 45분 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각하고, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(16.67 g, 17.64 ml, 100 mmol, 당량: 1.00)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 포화 중탄산 나트륨의 첨가로 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 2회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고 건조하고 진공에서 농축하였다.
잔사를 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 액체(18.6 g, 93%)로 수득하였다.
b) 2-요오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸
2-(이미다졸-1-일메톡시)에틸-트라이메틸-실란(2 g, 10 mmol, 당량: 1.00, 실시예 92 단계 a)을 건조 테트라하이드로퓨란(20 ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M, 6.93 ml, 11 mmol, 당량: 1.10)을 20분 동안 적가하였다. 반응 용액을 0℃로 가온하고 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 -60℃로 냉각하고, 건조 테트라하이드로퓨란(10 ml) 중의 요오드(2.81 g, 11 mmol, 당량: 1.10)의 용액을 10분 동안 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 용액을 실온으로 가온하였다. 반응 생성물을 물로 켄칭하고, 수층을 2회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산 나트륨 및 염수로 세척하고 건조하고 진공에서 농축하였다.
잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(2.34 g, 71%)로 수득하였다.
c) 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 2-요오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸(실시예 92 단계 b)을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. 수율: 15%. MS (m/z)= 450.3 (M+H)+
d) 1-(1H-이미다졸-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
테트라하이드로퓨란(1 ml) 중의 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)인돌린-2-온(35 mg, 77.8 μmol, 당량: 1.00, 실시예 92 단계 c)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1 M)(311 μl, 311 μmol, 당량: 4.00)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)과 다이클로로메탄(10 mL) 사이에 분배하고, 수층을 2회 다이클로로메탄(2x10 ml)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고 진공에서 농축하였다.
잔사를 분취 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 백색 고체(3 mg, 14%)로 수득하였다. MS (m/z) = 320.2 [M + H]+.
실시예 93
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(피리미딘-4-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00106
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(100 mg, 395 μmol, 당량: 1.00, 실시예 70 단계 c), 4-브로모피리미딘 하이드로클로라이드(154 mg, 790 μmol, 당량: 2) 및 탄산 세슘(450 mg, 1.38 mmol, 당량: 3.5)의 혼합물에 탈기된 다이옥산(3 ml)을 첨가하였다. 이어서, 팔라듐 (II) 아세테이트(17.7 mg, 79.0 μmol, 당량: 0.2)를 실온에서 첨가한 후에, 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔포스(Xantphos))(68.5 mg, 118 μmol, 당량: 0.3)을 첨가하였다. 튜브를 불활성화시키고 밀폐하고, 혼합물을 115℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하였다.
잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후에, 펜탄에서 침전시켜 표제 화합물을 연갈색 고체(60 mg, 47%)로 수득하였다. MS (m/z) = 332.2 [M + H]+.
실시예 94
1-(1-에틸-1H- 피라졸 -3-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00107
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 1-에틸-3-요오도-1H-피라졸을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 8%. MS (m/z) = 348.2 [M + H]+.
실시예 95
1-(5- 사이클로프로필피라진 -2-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00108
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 2-브로모-5-사이클로프로필피라진을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 연갈색 고체. 수율: 85%. MS (m/z) = 372.2 [M + H]+.
실시예 96
5-(3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-2- 옥소인돌린 -1-일)피라진-2- 카보니트릴
Figure 112017008694076-pct00109
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 5-브로모피라진-2-카보니트릴을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 33%. MS (m/z) = 357.1 [M + H]+.
실시예 97
1-(6- 사이클로프로필피라진 -2-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00110
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 2-브로모-6-사이클로프로필피라진을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 연갈색 고체. 수율: 89%. MS (m/z) = 372.2 [M + H]+.
실시예 98
1-(4,5- 다이메틸피리딘 -3-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00111
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 3-브로모-4,5-다이메틸피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 2%. MS (m/z) = 359.2 [M + H]+.
실시예 99
3,3- 다이메틸 -1-(4- 메틸피리딘 -3-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00112
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 3-브로모-4-메틸피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 4%. MS (m/z) = 345.2 [M + H]+.
실시예 100
1-(4,6- 다이메틸피리딘 -3-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00113
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 5-브로모-2,4-다이메틸피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 3%. MS (m/z) = 359.2 [M + H]+.
실시예 101
5-(3,3- 다이메틸 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)-2- 옥소인돌린 -6-일)-2- 메틸피리미딘 1- 옥사이드
Figure 112017008694076-pct00114
다이클로로메탄(0.6 ml) 중의 3,3-다이메틸-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(20 mg, 57.9 μmol, 당량: 1.00, 실시예 53)의 용액에 22℃에서 메타클로로퍼벤조산(19 mg, 당량: 1.3)을 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 탄산 나트륨의 포화 수용액(5 ml, 2 N)과 다이클로로메탄(5 ml) 사이에 분배하였다. 수층을 다이클로로메탄(3x5 ml)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고 진공에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 회백색 고체(8 mg, 38%)로 수득하였다. MS (m/z) = 362.1 [M + H]+.
실시예 102
1-(2-( 하이드록시메틸 )피리미딘-5-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00115
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 116 단계 a) 및 (5-브로모피리미딘-2-일)메탄올(예를 들어 문헌[Hasnik, Zbynek et al, Synlett, (4), 543-546; 2008]에 기재된 바와 같이 제조됨)을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 연갈색 고체. 수율: 31%. MS (m/z) = 362.2 (M+H)+
실시예 103
1-[2-( 아미노메틸 )피리미딘-5-일]-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)인돌-2-온
Figure 112017008694076-pct00116
a) tert-부틸 N-[[5-[3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소-인돌린-1-일]피리미딘-2-일]메틸]카바메이트
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 116 단계 a) 및 tert-부틸 (5-브로모피리미딘-2-일)메틸카바메이트를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 74%. MS (m/z) = 464.4.3 (M+H)+
b) 1-[2-(아미노메틸)피리미딘-5-일]-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌-2-온
다이클로로메탄(1 ml) 중의 tert-부틸 (5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피리미딘-2-일)메틸카바메이트(100 mg, 217 μmol, 당량: 1.00, 실시예 103 단계 a)의 용액에 0℃에서 트라이플루오로아세트산(248 mg, 167 μl, 2.17 mmol, 당량: 10)을 첨가한 후에, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화 나트륨 수용액(2 N, 약 pH 14)의 적가로 염기성화시킨 후에, 다이클로로메탄으로 추출하고 건조하고 증발시켰다. 합한 유기층을 건조하고 진공에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 회백색 고체(36 mg, 46%)로 수득하였다. MS (m/z) = 361.2 [M + H]+
실시예 104
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(2H- 테트라졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00117
a) 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소-인돌린-1-카보니트릴
다이메틸폼아미드(4.5 ml) 중의 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(300 mg, 1.18 mmol, 당량: 1.00, 실시예 70 단계 c)의 용액에 0℃에서 오일 중 수소화 나트륨의 현탁액(60%, 62.0 mg, 1.42 mmol, 당량: 1.2)을 첨가하였다. 혼합물을 22℃로 가온하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 연황색 용액에 0℃에서 시안산 브로마이드(163 mg, 1.54 mmol, 당량: 1.3)를 첨가하고, 교반을 22℃에서 1.5시간 동안 계속하였다.
반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 물(10 ml)과 에틸 아세테이트(10 ml) 사이에 분배하였다. 수층을 3회 에틸 아세테이트(3x10 ml)로 추출하였다.
합한 유기층을 건조하고 진공에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 백색 고체(230 mg, 70%)로 수득하였다. MS(m/z) = 279.2 [M + H]+
b) 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(2H-테트라졸-5-일)인돌린-2-온
다이메틸폼아미드(3 ml), 물(2 ml) 및 이소프로필 알코올(1 ml)의 혼합물 중의 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-카보니트릴(100 mg, 359 μmol, 당량: 1.00, 실시예 104 단계 a)의 용액에 0℃에서 나트륨 아지드(70.1 mg, 1.08 mmol, 당량: 3.00) 및 브롬화 아연(68.8 mg, 305 μmol, 당량: 0.85)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다.
휘발물을 진공에서 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄(15 ml)에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 무색 오일을 수득하였다.
이 오일을 끓는 EtOH(5 ml)로부터 결정화시켜 표제 화합물(61 mg, 53%)을 백색 고체로 수득하였다. MS(m/z) = 322.1 [M + H]+.
실시예 105
3,3- 다이메틸 -1-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00118
아세톤(2.5 ml) 중의 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(2H-테트라졸-5-일)인돌린-2-온(60 mg, 187 μmol, 당량: 1, 실시예 110)의 현탁액에 0℃에서 탄산 칼륨(51.6 mg, 373 μmol, 당량: 2.00) 및 메틸 요오다이드(53 mg, 23.4 μl, 373 μmol, 당량: 2.00)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 20시간 동안 교반하였다. 추가량의 메틸 요오다이드(26.5 mg, 11.7 μl, 187 μmol, 당량: 1)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)과 다이클로로메탄(10 mL) 사이에 분배하고, 수층을 3회 다이클로로메탄(3x10 ml)으로 추출하였다.
합한 유기층을 건조하고 진공에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 회백색 고체(10 mg, 16%)로 수득하였다. MS(m/z) = 336.2 [M + H]+
실시예 106 및 실시예 107
3-(3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-2- 옥소인돌린 -1-일)-6- 메틸피리다 진 1- 옥사이드 및 3-(3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸 -1- 옥시도피리미딘 -5-일)-2- 옥소인돌린 -1-일)-6- 메틸피리다진 1- 옥사이드
Figure 112017008694076-pct00119
다이클로로메탄(3 ml) 중의 3,3-다이메틸-1-(6-메틸피리다진-3-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(100 mg, 290 μmol, 당량: 1, 실시예 48)의 용액에 22℃에서 m-CPBA(100 mg, 당량: 1.25)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 20시간 동안 교반하였다.
반응 생성물을 탄산 나트륨 수용액(10% m/m, 10 ml)과 다이클로로메탄(10 ml) 사이에 분배하고, 수층을 다이클로로메탄(3 x 10 ml)으로 추출하였다.
합한 유기층을 건조하고 진공에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2개의 분획을 수득하였다:
분획 1: 3-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-6-메틸피리다진 1-옥사이드(44 mg, 42%), 연황색 고체, Rf (다이클로로메탄/메탄올 15:1)= 0.25 (UV) LC-MS: m/z = 362.3 [M + H]+
분획 2: 3-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸-1-옥시도피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-6-메틸피리다진 1-옥사이드(15 mg, 14%), 백색 고체, Rf (다이클로로메탄/메탄올 15:1)= 0.20 (UV), MS(m/z) = 378.3 [M + H]+
실시예 108
1-(2-( 플루오로메틸 )피리미딘-5-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)인돌린-2-온
Figure 112017008694076-pct00120
a) 5-브로모-2-(플루오로메틸)피리미딘
다이클로로메탄(11 ml) 중의 (5-브로모피리미딘-2-일)메탄올(400 mg, 2.12 mmol, 당량: 1)의 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(409 mg, 336 μl, 2.54 mmol, 당량: 1.20)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 탄산수소 나트륨의 수성 포화 용액과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다.
합한 유기층을 건조하고 진공에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 회백색 고체(110 mg, 27%)로 수득하였다. MS (m/z) = 191.0 /193.0 [M + H]+
b) 1-(2-(플루오로메틸)피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 5-브로모-2-(플루오로메틸)피리미딘(실시예 108 단계 a)을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 90%. MS (m/z)= 364.2 (M+H)+
실시예 109
3,3- 다이메틸 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)-6-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
Figure 112017008694076-pct00121
a) 3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
6-클로로-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온(400 mg, 2.03 mmol, 당량: 1, WO 2012/143726(Woolford et al.)에 따라 제조됨), 다이옥산(8.14 ml) 중의 (2-메틸피리딘-4-일)보론산(418 mg, 3.05 mmol, 당량: 1.5), 탄산 나트륨 수용액(2 M, 2.03 ml) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(74.4 mg, 102 μmol, 당량: 0.05)의 탈기된 현탁액을 110℃에서 6시간 동안 밀폐된 바이알에서 가열하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 연갈색 고체(415 mg, 77%)로 수득하였다. MS (m/z) = 254.2 (M+H)+
b) 3,3-다이메틸-1-(6-메틸피리다진-3-일)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 109 단계 a) 및 3-요오도-6-메틸피리다진(CAS [1618-47-9])을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 80%. MS (m/z) = 346.2 (M+H)+
실시예 110
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-6-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
Figure 112017008694076-pct00122
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 116 단계 a) 및 4-요오도-1-메틸-1H-피라졸을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 포말. 수율: 97%. MS (m/z) = 334.2 (M+H)+
실시예 111
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-6-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
Figure 112017008694076-pct00123
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 116 단계 a) 및 4-요오도-1-메틸-1H-이미다졸을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 81%. MS (m/z) = 334.2 (M+H)+
실시예 112
6-(4- 플루오로페닐 )-3,3- 다이메틸 -1-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1H-피롤로[ 3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
Figure 112017008694076-pct00124
a) 6-(4-플루오로페닐)-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
6-클로로-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온(WO 2012/143726(Woolford et al.)에 따라 제조됨) 및 (4-플루오로페닐)보론산을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 109 단계 a와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 47%. MS (m/z) = 257.2 (M+H)+
b) 6-(4-플루오로페닐)-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온
6-(4-플루오로페닐)-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온(실시예 112 단계 a) 및 5-브로모-2-메틸피리미딘 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 88%. MS (m/z) = 349.3 (M+H)+
실시예 113
1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00125
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 5-클로로-2-요오도피리미딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 84%. MS (m/z) = 366.2 (M+H)+
실시예 114
1-(2- 클로로피리미딘 -5-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00126
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 2-클로로-5-요오도피리미딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 20%. MS (m/z) = 366.2 (M+H)+
실시예 115
1-(2,6- 다이클로로피리딘 -4-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00127
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 2,6-다이클로로-4-요오도피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 63%. MS (m/z) = 399.2 (M+H)+
실시예 116
1-(2- 사이클로프로필피리미딘 -5-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)인돌린-2-온
Figure 112017008694076-pct00128
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 5-브로모-2-사이클로프로필피리미딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 70%. MS (m/z) = 372.3 (M+H)+
실시예 117
1-(5- 클로로피라진 -2-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)인돌-2-온
Figure 112017008694076-pct00129
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 2,5-다이클로로피라진을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 6%. MS (m/z) = 366.2 (M+H)+
실시예 118
1-(6- 클로로피리다진 -3-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00130
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 3,6-다이클로로피리다진을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 2%. MS (m/z) = 366.2 (M+H)+
실시예 119
1-(2- 클로로 -6- 메틸피리딘 -4-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00131
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 4-브로모-2-클로로-6-메틸피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 연황색 고체. 수율: 42%. MS (m/z) = 379.2 (M+H)+
실시예 120
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-( 피리다진 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00132
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 4-브로모피리다진을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 42%. MS (m/z) = 332.2 (M+H)+
실시예 121
1-(6- 클로로 -2- 메틸피리미딘 -4-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00133
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 4,6-다이클로로-2-메틸피리미딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 10%. MS (m/z) = 380.2 (M+H)+
실시예 122
3,3- 다이메틸 -1-(5- 메틸피리다진 -3-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00134
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 3-브로모-5-메틸피리다진을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 7%. MS (m/z) = 346.2 (M+H)+
실시예 123
3,3- 다이메틸 -1-(3- 메틸 -1,2,4- 티아다이아졸 -5-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)인돌린-2-온
Figure 112017008694076-pct00135
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 5-브로모-3-메틸-1,2,4-티아다이아졸을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 21%. MS (m/z) = 352.2 (M+H)+
실시예 124
3,3- 다이메틸 -1-(3- 메틸이소티아졸 -5-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00136
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 5-브로모-3-메틸이소티아졸을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 94%. MS (m/z) = 351.2 (M+H)+
실시예 125
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(5- 메틸티아졸 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00137
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 2-브로모-5-메틸티아졸을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 연갈색 고체. 수율: 74%. MS (m/z) = 351.2 (M+H)+
실시예 126
1-(6- 클로로피리다진 -4-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00138
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 5-브로모-3-클로로피리다진을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 66%. MS (m/z) = 366.1 (M+H)+
실시예 127
3,3- 다이메틸 -1-(3- 메틸피라진 -2-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00139
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 2-브로모-3-메틸피라진을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 88%. MS (m/z) = 346.1 (M+H)+
실시예 128
1-(4- 클로로피리미딘 -2-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00140
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 2-브로모-4-클로로피리미딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 7%. MS (m/z) = 366.2 (M+H)+
실시예 129
1-(6-( 메톡시메틸 )피리딘-3-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00141
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 5-브로모-2-(메톡시메틸)피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 포말. 수율: 정량적. MS (m/z) = 375.2 (M+H)+
실시예 130
1-(5- 사이클로프로필피리다진 -3-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)인돌린-2-온
Figure 112017008694076-pct00142
a) 3-클로로-5-사이클로프로필피리다진
다이옥산(923 μl) 중의 5-브로모-3-클로로피리다진(50 mg, 258 μmol, 당량: 1) 및 사이클로프로필보론산(33.3 mg, 388 μmol, 당량: 1.5), 수중 탄산 나트륨(2 M, 369 μl) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(18.9 mg, 25.8 μmol, 당량: 0.1)의 탈기된 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 실리카겔에 흡착시키고 진공에서 건조하고, 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(27 mg, 68%)을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 155.0 [(M+H)+].
b) 1-(5-사이클로프로필피리다진-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 3-클로로-5-사이클로프로필피리다진(실시예 130 단계 a)을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 43% MS (m/z) = 372.2 (M+H)+
실시예 131
1-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -3-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00143
a) tert-부틸 3-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-1H-피라졸-1-카복시레이트
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 tert-부틸 3-요오도-1H-피라졸-1-카복시레이트를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 연황색 고체. 수율: 40%. MS (m/z) = 420.2 (M+H)+
b) 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온
다이옥산(3 ml)에 용해된 tert-부틸 3-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-1H-피라졸-1-카복시레이트(80 mg, 191 μmol, 당량: 1, 실시예 131 단계 a) 및 다이옥산 중 염산의 용액(95.4 μl, 381 μmol, 당량: 2)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가적 다이옥산 중 염산의 용액(95.4 μl, 381 μmol, 당량: 2)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 추가적 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후에, HPLC로 정제하여 목적 생성물(22 mg, 36%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z) = 320.1(M+H)+
c) 1-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
다이메틸폼아미드(833 μl)에 용해된 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온(25 mg, 78.3 μmol, 당량: 1, 실시예 131 단계 b), 탄산 세슘(51 mg, 157 μmol, 당량: 2.00) 및 2-요오도프로판(20.4 mg, 12 μl, 117 μmol, 당량: 1.5)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후에, HPLC로 정제하여 목적 생성물(12 mg, 42%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z) = 362.2 (M+H)+
실시예 132
3,3- 다이메틸 -6-(5- 메틸피라진 -2-일)-1-(6- 메틸피라진 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00144
a) 3,3-다이메틸-6-(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 b) 및 2-브로모-5-메틸피라진을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 c와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 63%. MS (m/z) = 254.2 (M+H)+
b) 3,3-다이메틸-6-(5-메틸피라진-2-일)-1-(6-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온(실시예 132 단계 a) 및 2-브로모-6-메틸피라진을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 93%. MS (m/z) = 346.2 (M+H)+
실시예 133
3,3- 다이메틸 -6-(5- 메틸피라진 -2-일)-1-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00145
3,3-다이메틸-6-(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온(실시예 132 단계 a) 및 5-브로모-2-메틸피리미딘 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 86%. MS (m/z) = 346.2 (M+H)+
실시예 134
1-(6- 사이클로프로필피리다진 -3-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)인돌린-2-온
Figure 112017008694076-pct00146
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 3-브로모-6-사이클로프로필피리다진을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 87%. MS (m/z) = 372.1 (M+H)+
실시예 135
3,3- 다이메틸 -1-(6- 메틸피라진 -2-일)-6-(6- 메틸 -2- 피리딜 ) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00147
a) 6-브로모-3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온
6-브로모-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(실시예 70 단계 a) 및 2-브로모-6-메틸-피라진을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 84%. MS (m/z) = 331.8 (M+H)+
b) 3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온
6-브로모-3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온(실시예 135 단계 a)을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 136 단계 b와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 96%. MS (m/z) = 379.8 (M+H)+
c) 3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(6-메틸-2-피리딜)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(실시예 135 단계 b) 및 2-브로모-6-메틸-피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 c와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 33%. MS (m/z)= 344.8 (M+H)+
실시예 136
3,3- 다이메틸 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00148
a) 6-브로모-3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온
6-브로모-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(실시예 70 단계 a) 및 2-브로모-5-메틸-피라진을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 62%. MS (m/z) = 333.8 (M+H)+
b) 3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온
다이옥산(20 mL) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(1.7 g, 5.12 mmol, 실시예 136 단계 a), 아세트산 칼륨(1.004 g, 10.24 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(1.559 g, 6.14mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)다이클로로메탄 복합체(0.418 g, 0.51 mmol)의 탈기된 현탁액을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(33%)로 수득하였다. MS (m/) z= 379.9 (M+H)+
c) 3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(실시예 136 단계 b) 및 4-브로모-2-메틸-피리미딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 c와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 33%. MS (m/z) = 346.0 (M+H)+
실시예 137
3,3- 다이메틸 -6-(5- 메틸피라진 -2-일)-1-(6- 메틸피리다진 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00149
3,3-다이메틸-6-(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온(실시예 132 단계 a) 및 3-요오도-6-메틸-피리다진을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 73%. MS (m/z) = 346.1 (M+H)+
실시예 138
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-6-(5- 메틸피라진 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00150
3,3-다이메틸-6-(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온(실시예 132 단계 a) 및 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 연황색 고체. 수율: 65%. MS (m/z) = 334.2 (M+H)+
실시예 139
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(1-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-1H-피라졸-3-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00151
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온(실시예 131 단계 b) 및 2,2,2- 트라이플루오로에틸 요오다이드를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 131 단계 c와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 15%. MS (m/z) = 402.2 (M+H)+
실시예 140
1-(1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -3-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00152
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온(실시예 131 단계 b) 및 2-브로모에틸 메틸에터를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 131 단계 c와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 27%. MS (m/z) = 378.2 (M+H)+
실시예 141
2-(3-(3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-2- 옥소인돌린 -1-일)-1H- 피라졸 -1-일)-N,N- 다이메틸아세트아미드
Figure 112017008694076-pct00153
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온(실시예 131 단계 b) 및 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아미드를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 131 단계 c와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 40%. MS (m/z) = 405.2 (M+H)+
실시예 142
1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00154
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 3-브로모-5-플루오로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 정량적. MS (m/z) = 349.1 (M+H)+
실시예 143
5-(3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-2- 옥소인돌린 -1-일) 니코티노니트릴
Figure 112017008694076-pct00155
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 5-브로모니코티노니트릴을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 98%. MS (m/z) = 356.1 (M+H)+
실시예 144
3,3- 다이메틸 -1-(6- 메틸피라진 -2-일)-6-(2- 메틸 -4- 피리딜 ) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00156
3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(실시예 135 단계 b) 및 4-브로모-2-메틸-피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 c와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 38%. MS (m/z) = 344.9 (M+H)+
실시예 145
3,3- 다이메틸 -1-(6- 메틸피라진 -2-일)-6-(5- 메틸 -3- 피리딜 ) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00157
3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(실시예 135 단계 b) 및 3-브로모-5-메틸-피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 c와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 34%. MS (m/z) = 344.9 (M+H)+
실시예 146
6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-3,3- 다이메틸 -1-(6- 메틸피라진 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00158
3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(실시예 135 단계 b) 및 3-브로모-5-플루오로-피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 c와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 37%. MS (m/z) = 348.8 (M+H)+
실시예 147
3,3- 다이메틸 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)-6-(2- 메틸 -4- 피리딜 ) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00159
3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(실시예 136 단계 b) 및 4-브로모-2-메틸-피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 c와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 46%. MS (m/z) = 344.9 (M+H)+
실시예 148
3,3- 다이메틸 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)-6-(6- 메틸 -3- 피리딜 ) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00160
3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(실시예 136 단계 b) 및 5-브로모-2-메틸-피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 c와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 23%. MS (m/z) = 344.8 (M+H)+
실시예 149
3,3- 다이메틸 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)-6-(5- 메틸 -3- 피리딜 ) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00161
3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(실시예 136 단계 b) 및 3-브로모-5-메틸-피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 c와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 25%. MS (m/z) = 344.9 (M+H)+
실시예 150
6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-3,3- 다이메틸 -1-(5- 메틸피라진 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00162
3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(실시예 136 단계 b) 및 3-브로모-5-플루오로-피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 c와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 37%. MS (m/z) = 349.2 (M+H)+
실시예 151
6-(5- 플루오로 -6- 메틸 -3- 피리딜 )-3,3- 다이메틸 -1-(5- 메틸피라진 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00163
3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(실시예 136 단계 b) 및 5-브로모-3-플루오로-2-메틸-피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 c와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 53%. MS (m/z) = 363.0 (M+H)+
실시예 152
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00164
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 정량적. MS (m/z)= 399.1 (M+H)+
실시예 153
1-(5-( 하이드록시메틸 )피리딘-3-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)인돌린-2-온
Figure 112017008694076-pct00165
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 (5-브로모피리딘-3-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 75%. MS (m/z)= 361.2 (M+H)+
실시예 154
3,3- 다이메틸 -1-(6- 메틸피라진 -2-일)-6-(2- 메틸피리미딘 -4-일) 인돌린 -2-온
3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(실시예 135 단계 b) 및 4-브로모-2-메틸-피리미딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 c와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 46%. MS (m/z) = 346.1 (M+H)+
실시예 155
5-[3,3- 다이메틸 -1-(6- 메틸피라진 -2-일)-2-옥소- 인돌린 -6-일]피리미딘-2- 카보니트릴
Figure 112017008694076-pct00167
3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(실시예 135 단계 b) 및 5-브로모피리미딘-2-카보니트릴을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 c와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 16%. MS (m/z) = 357.3 (M+H)+
실시예 156
1-(5-에틸피리딘-3-일)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure 112017008694076-pct00168
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 70 단계 c) 및 3-브로모-5-에틸피리딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. 수율: 96%. MS (m/z)= 359.2 (M+H)+
실시예 157
6-(2- 사이클로프로필피리미딘 -5-일)-3,3- 다이메틸 -1-(2- 메틸피리미딘 -5-일)인돌린-2-온
Figure 112017008694076-pct00169
a) 6-브로모-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
6-브로모-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(실시예 70 단계 a) 및 5-브로모-2-메틸-피리미딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 d와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 39%. MS m/z= 334.2 (M+H)+
b) 3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)인돌린-2-온
6-브로모-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 157 단계 a)을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 136 단계 b와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다. MS m/z= 380.0 (M+H)+
c) 6-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)인돌린-2-온(실시예 157 단계 b) 및 5-브로모-2-사이클로프로필-피리미딘을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 70 단계 c와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 2개의 단계에 걸쳐 14%. MS m/z= 372.1 (M+H)+
생물학적 분석 및 데이터
이제, 화학식 I의 화합물이 CNS 질병의 치료에 사용될 수 있음이 확인되었다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 L-687,414-유도된 과운동성을 감소시킨다. 이는, 컴퓨터식 디지스캔 16 동물 활동 모니터링 시스템(Digiscan 16 Animal Activity Monitoring System, 미국 오하이오주 콜럼버스 소재의 옴니테크 일렉트로닉스(Omnitech Electronics))을 사용하여 운동 활동을 정량함으로써 산정되었다. 동물을 12시간의 명(light)/암(dark) 주기 하에 기르고, 실험을 명 기간 동안 수행하였다. 각각의 활동 모니터링 챔버는, 보이지 않는 수평 및 수직 적외선 센서 빔으로 둘러싸인 플로어 상에 톱밥이 깔린 플렉시글라스(Plaxiglas) 박스(41x41x28 cm; WxLxH)로 구성되었다. 시험 박스를 플렉시글라스 크로스로 분할하여 각각의 마우스에 20x20 cm의 이동 공간을 제공하였다. 빔 상태 정보를 계속 수집하는 컴퓨터에 연결된 디지스캔 분석기에 케이지를 연결하였다. 개별 동물에 대한 포토셀 빔 중단의 기록을 실험 기간 동안에 걸쳐 5분 마다 기록하고, 최초 6개의 기간의 합을 최종 파라미터로서 사용하였다. 8 마리 이상의 마우스를 각각의 처리군에서 사용하였다. 50 mg/kg의 L-687,414의 피하(s.c.) 주사 전 15분에 경구(p.o.)로 또는 50 mg/kg의 L-687,414의 피하 주사와 동시에 복강(i.p.) 주사로 화합물을 투여하였다. 이어서, 마우스를 홈 케이지로부터 기록 챔버로 15분의 동화기(habituation phase)로 이동시켜 새로운 환경에서의 자유 탐험을 가능케 하였다. 이어서, 수평 활동을 30분 기간 동안 기록하였다. L-687,414-유도된 과운동성의 억제율(%)을 하기 수학식 1에 따라 계산하였다:
[수학식 1]
억제율 = [{(비히클(Veh)+L-687,414의 수평 활동) - (약물+L-687,414의 수평 활동)}/ (Veh+L-687,414의 수평 활동)] x 100
L-687,414-유도된 과운동성의 50%를 각각의 화합물이 억제하는 투여량으로 정의되는 ID50 값을, 엑셀 기반 컴퓨터 피팅 프로그램을 사용하여 투여량-반응 데이터의 선형 회귀 분석으로 계산하였다.
데이터가 정상적으로 분포될 것으로 예상되지 않기 때문에, 시험 화합물로 처리되는 군을 단측적 만 휘트니 U 시험(one-tailed Mann Whitney U test)을 사용하여 대조군(비히클-처리됨)과 통계적으로 비교하였다. 통계학에서, 만-휘트니 U 시험(만-휘트니-윌콕슨(MWW) 또는 윌콕슨 랭크-합(rank-sum) 시험으로도 지칭됨)은, 2개의 독립적 관찰 샘플 중 하나가 나머지 것보다 큰 값을 갖는 경향을 갖는지를 산정하기 위한 비모수의 통계적 가설 시험이다. 이는 가장 잘 알려진 비모수 유의 시험 중 하나이다. p 값은, 두 군이 서로 유의하게 상이할 확률을 제공하고, 0.05 미만의 값이 일반적으로 기준으로서 받아들여지며, 이는 두 군이 서로 실제로 상이할 가능성이 95% 초과임을 의미한다. 단지 운동성 감소만을 예상하고 그에 대하여 시험하였기 때문에, 표 1에 제공된 p 값은 단측적이다(문헌[Mann, H. B., Whitney, D.　R. (1947), "On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other", Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60]).
아데노신 운반 활성의 측정
포유동물 세포의 ENT-1 아데노신 운반 활성을 측정 하기 위해, 마우스 ENT-1 운반체를 발현하는 안정한 세포를 제1일에 글루타맥스, 10% FBS 및 10 μg/ml 퓨로 마이신으로 보충된 DMEM/F12 배지 내에 60,000 세포/웰의 밀도로 96-웰 배양 플레이트에 두었다. 제2일에, 배지를 빨아내고, 세포를 2회 흡수 완충제(10 mM Hepes-Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 2.5 mM KCl, 2.5 mM MgSO4, 10 mM D-글루코스)(UB)로 세척하였다. 이어서, 억제 실험을 위해, 세포를 실온에서 다양한 농도의 화합물 및 1% DMSO와 함께 배양하였다. 비-특이적 흡수는 10 μM S-(4-니트로벤질)-6-티오이노신(NBTI, 시그마(Sigma) Cat #N2255)의 존재하에 정의된다.
이어서, [2,8-3H]-아데노신 6 nM을 함유하는 용액(40 Ci/mmol, 아메리칸 라디오라벨드 케미컬즈 인코포레이티드(American Radiolabeled chemicals Inc), Cat #ART 0287A)을 즉시 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 20분 동안 부드러운 진탕과 함께 항온처리하고, 반응을 혼합물의 흡입에 의해 중단시키고 매우 찬 UB로 세척하였다(3회). 세포를 섬광 액체의 첨가에 의해 용해시키고 3시간 동안 진탕시키고, 세포 내 방사능을 마이크로플레이트 섬광 계수기(탑카운트(TopCount)) NXT, 패커드(Packard))를 사용하여 평가하였다.
[표 1]
ENT1 억제 및 L-687,414-유도된 과운동성에 대한 화학식 I의 화합물의 효과
Figure 112017008694076-pct00170
Figure 112017008694076-pct00171
Figure 112017008694076-pct00172
Figure 112017008694076-pct00173
Figure 112017008694076-pct00174
Figure 112017008694076-pct00175
Figure 112017008694076-pct00176
Figure 112017008694076-pct00177
Figure 112017008694076-pct00178
Figure 112017008694076-pct00179
Figure 112017008694076-pct00180
Figure 112017008694076-pct00181
Figure 112017008694076-pct00182
Figure 112017008694076-pct00183
Figure 112017008694076-pct00184
Figure 112017008694076-pct00185
Figure 112017008694076-pct00186
Figure 112017008694076-pct00187
Figure 112017008694076-pct00188
Figure 112017008694076-pct00189
Figure 112017008694076-pct00190
Figure 112017008694076-pct00191
전술된 바와 같이, 일부 화합물을 스마트큐브(등록상표)(사이코제닉스 인코포레이티드(PsychoGenics Inc.)에 의해 개발된 분석 시스템) 내에서 시험하였다.
스마트큐브(등록상표)는, 증상마다 분유되고 임상적으로 승인된 참고 약물의 큰 세트로부터 수득된 거동 시그니쳐의 데이터베이스와 시험 화합물의 거동 시그니쳐를 비교하기 위해 사용되었다. 이런 방식으로, 주요 부류의 화합물, 예컨대 항정신병제, 항불안제 및 항우울제에 대한 유사성에 의해, 시험 화합물의 신경-약리학적 효과를 예측할 수 있다. 이런 방법은 과거에 공지되지 않은 신경약리학적 효과를 가진 현존 약물 또는 약물 후보의 스크린 수집에 이상적으로 적합하며, 이는 정신의학적 장애에 대한 새롭고 예상되지 않은 치료법의 개발을 가속화시킬 수 있다.
본 발명의 일부 화합물을 시험 전 15분에 상이한 투여량으로 복강 주사하였다. 8 마리 이상의 마우스가 각각의 처리군에서 사용되었다. 치료 대상의 디지털 비디오를 컴퓨터 비젼 알고리즘(computer vision algorithm)으로 처리하여 많은 상이한 거동 상태의 빈도 및 지속을 비롯한 2000개의 종속적 척도(dependent measure)에 대해 추출하였다. 분류의 결과는 각 화합물 및 투여량(mg/kg)에 대해 막대 그래프로서 제공되며, Y-축은 시험 화합물이 특정 CNS 증상에 효능을 보일 상대적 확률을 나타낸다.
5 mg/kg의 투여량에서의 실시예 9, 25, 48 및 53의 화합물의 막대 그래프를 도 1에 도시한다. 비교를 위해, 비전형적 항정신병제인 클로자핀, 올란자핀 및 리스페리돈의 거동 시그니쳐를 도 2에 도시한다. 본 발명의 화합물은 비전형적 항정신병제와 유사한 시그니쳐를 보인다. 비분류된 데이터에 대해 독립적 분석을 수행하여 공지의 비전형적 항정신병제의 활성 투여량에 대한 실시예 화합물의 유사성을 결정하였다. 이 분석을 위해, 본 발명자들은 2종의 약물 간의 분리능(즉, 하나의 약물의 다른 약물로부터의 "식별능")의 척도로서 차별률(discrimination rate)을 사용하였다. 50%의 비율(0.5)은 0의 식별능에 상응한다. 경험적(empirical) 데이터는, 신뢰할 수 있는 분리에 대한 문턱 비율이 70%를 초과하여 있음을 보여 주며, 즉, 70% 이하의 차별률을 보이는 2종의 약물은 유사한 것으로 고려되는 반면, 70%보다 높은 차별률은 2종의 약물이 비유사함을 의미한다. 하기의 표는 몇몇 비전형적 항정신병제에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 유사성 분석을 보여 준다. 대부분의 경우, 실시예 화합물은 0.70 이하의 판별률(discrimination rate)로 리스페리돈, 클로자핀 및 올라자핀에 대한 유사성을 나타낸다.
[표 2]
스마트큐브(등록상표))에서의 효과를 나타내는 화학식 I의 화합물(5 mg/kg에서)의 유사성 분석
Figure 112017008694076-pct00192
따라서, 본 발명의 화합물이 공지의 비전형적 항정신병제와 유사한 효능을 갖는 것으로 추정할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제, 예를 들어 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를 들어 정제, 코팅 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장내 투여, 또는 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적 제제의 제조를 위해 약학적 비활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 및 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 특성에 따라, 담체는 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 보조제, 예컨대 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등은 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액에 사용될 수 있으나, 일반적으로 필요하지 않다. 좌제용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 및 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이는 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
또한, 상술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적 비활성 부형제를 함유하는 약제가 본 발명의 목적이고, 마찬가지로 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적 비활성 담체와 함께 생약 투여량 형태로 제조하는 단계를 포함하는 이러한 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다. 상기 활성 화합물은 또한 이의 전구약물 형태로 사용될 수 있다.
또한, 상술한 바와 같이, 상기에 언급된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서 개별적 요구에 따라 조정될 것이다. 일반적으로, 경구 또는 경구 투여에 대한 효과적인 투여량은 0.01 내지 20 mg/kg/일이고, 0.1 내지 10 mg/ kg/일의 투여량이 개시된 모든 적응증에 바람직하다. 따라서, 70 kg의 성인 인간에 대한 일일 투여량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게 7 내지 700 mg/일이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조
하기 조성의 정제를 일반적 방법으로 제조한다:
Figure 112017008694076-pct00193
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 50℃에서 과립을 건조한다.
3. 적합한 분쇄 장치에 과립을 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다; 적합한 프레스 상에서 압축한다.
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure 112017008694076-pct00194
제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합하였다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후에, 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 상기 혼합기로 복귀시키고,　거기에 활석을 첨가하고, 충분히 혼합한다. 혼합물을 적합한 캡슐, 예를 들면 경질 젤라틴 캡슐에 기계로 충전한다.
하기 조성의 주사 용액을 제조한다:
Figure 112017008694076-pct00195
제조 절차
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사 용액용 물의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조절한다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ml로 조절한다. 용액을 여과하고 적절한 과량을 이용하여 바이알에 충전하고 멸균한다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 I]
    Figure 112017096003684-pct00196

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 또는 피리미딘, 피리딘, 이미다졸, 옥사다이아졸, 옥사졸, 피리미딘 1-옥사이드 또는 피라진으로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이고;
    R1은 C1-C7-알킬, 할로겐, 시아노 또는 C3-C6-사이클로알킬이고;
    Ar2는 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 피리미딘, 티오펜, 옥사다이아졸, 이소옥사졸, 피라진, 피리다진, 1,2,4-트라이아졸, 1,2,3-트라이아졸, 테트라졸, 피리다진 1-옥사이드, 티아다이아졸, 이소티아졸 또는 티아졸로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이거나, Ar2는 벤조[b]티오페닐이고;
    R2는 수소, C1-C7-알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시로 치환된 C1-C7-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-C7-알킬, 아미노로 치환된 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시로 치환된 C1-C7-알킬, 아미드로 치환된 C1-C7-알킬, 또는 C3-C6-사이클로알킬이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 CH인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Ar1 및 Ar2가 둘 다 6원 헤테로아릴 기인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피리딘-4-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(6-메틸피리미딘-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1,6-비스(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(6-메틸피리딘-3-일)-1-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1,6-비스(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온;
    6-(4-플루오로피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온;
    1-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피콜리노니트릴;
    1-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피리딘-2-일)인돌린-2-온;
    1-(2-플루오로피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(3-플루오로피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(6-메틸피리다진-3-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(3-클로로피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(5-메틸피리딘-3-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(4-메틸피리미딘-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(4,5-다이메틸피리딘-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(5,6-다이메틸피리딘-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(5,6-다이메틸피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피리다진-3-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피라진-2-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피리미딘-2-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1,6-비스(5-메틸피리미딘-2-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1,6-비스(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피리미딘-4-일)인돌린-2-온;
    1-(5-사이클로프로필피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카보니트릴;
    1-(6-사이클로프로필피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(4,5-다이메틸피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(4,5-다이메틸피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(4,6-다이메틸피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    5-(3,3-다이메틸-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-2-옥소인돌린-6-일)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드;
    1-(2-(하이드록시메틸)피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-[2-(아미노메틸)피리미딘-5-일]-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌-2-온;
    3-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-6-메틸피리다진 1-옥사이드;
    3-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸-1-옥시도피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-6-메틸피리다진 1-옥사이드;
    1-(2-(플루오로메틸)피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(6-메틸피리다진-3-일)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
    6-(4-플루오로페닐)-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
    1-(5-클로로피리미딘-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(5-클로로피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌-2-온;
    1-(6-클로로피리다진-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(피리다진-4-일)인돌린-2-온;
    1-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(5-메틸피리다진-3-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(6-클로로피리다진-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(3-메틸피라진-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(4-클로로피리미딘-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(5-사이클로프로필피리다진-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(5-메틸피라진-2-일)-1-(6-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(5-메틸피라진-2-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(6-사이클로프로필피리다진-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(6-메틸-2-피리딜)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(5-메틸피라진-2-일)-1-(6-메틸피리다진-3-일)인돌린-2-온;
    1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)니코티노니트릴;
    3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(5-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온;
    6-(5-플루오로-3-피리딜)-3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(6-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)-6-(5-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온;
    6-(5-플루오로-3-피리딜)-3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온;
    6-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-3,3-다이메틸-1-(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    1-(5-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)인돌린-2-온;
    5-[3,3-다이메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-2-옥소-인돌린-6-일]피리미딘-2-카보니트릴; 또는
    1-(5-에틸피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
    인 화학식 I의 화합물.
  5. 제2항에 있어서,
    Ar1이 6원 헤테로아릴 기이고, Ar2가 5원 헤테로아릴 기인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(6-메틸피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(6-메틸피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    6-(4-플루오로피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온;
    6-(4-플루오로피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(5-메틸티오펜-2-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온;
    1-(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(5-에틸피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(1,5-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온;
    1-(1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(3-메틸이소옥사졸-5-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(1H-이미다졸-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(2H-테트라졸-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
    3,3-다이메틸-1-(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(3-메틸이소티아졸-5-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(5-메틸티아졸-2-일)인돌린-2-온;
    1-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온;
    1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온; 또는
    2-(3-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드
    인 화학식 I의 화합물.
  7. 제2항에 있어서,
    Ar1이 5원 헤테로아릴 기이고, Ar2가 6원 헤테로아릴 기인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    3,3-다이메틸-6-(4-메틸이미다졸-1-일)-1-(6-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온;
    6-(4-사이클로프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(4-메틸이미다졸-1-일)-1-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    6-(4-이소프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(6-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(6-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온;
    6-(4-이소프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온;
    6-(4-이소프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    6-(4-사이클로프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(4-메틸이미다졸-1-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온; 또는
    3,3-다이메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
    인 화학식 I의 화합물.
  9. 제2항에 있어서,
    Ar1 및 Ar2가 둘 다 5원 헤테로아릴 기인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    6-(4-이소프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸피라졸-3-일)인돌린-2-온;
    6-(4-사이클로프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸이미다졸-4-일)인돌린-2-온;
    6-(4-사이클로프로필이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸피라졸-3-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸이미다졸-4-일)-6-(2-메틸옥사졸-5-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)-1-(1-메틸피라졸-3-일)인돌린-2-온;
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸이미다졸-4-일)-6-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온; 또는
    3,3-다이메틸-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온
    인, 화학식 I의 화합물.
  11. 제2항에 있어서,
    Ar2가 벤조[b]티오페닐인, 화학식 I의 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    1-(벤조[b]티오펜-4-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온인 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    X가 N인, 화학식 I의 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
    3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
    3,3-다이메틸-1-(6-메틸피리다진-3-일)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온; 또는
    6-(4-플루오로페닐)-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온
    인 화학식 I의 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물과 공지된 시판 항정신병제, 항우울제, 항불안제 또는 기분 안정제의 병용제로서, 정신분열증의 양성적 증상 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 신경퇴행성 질병, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 염증성 질병, 천식, 헌팅턴병, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 근위축성 측삭 경화증, 뇌전증, 관절염, 자가면역 질병, 바이러스 및 균류 감염, 심혈관 질병, 안과 및 염증성 망막 질병 또는 균형 장애에 관련된 중추신경계(CNS) 질병의 치료를 위한 병용제.
  16. 제15항에 있어서,
    시판 항정신병제가 올란자핀, 클로자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸 또는 지프라시돈인, 병용제.
  17. 제15항에 있어서,
    시판 항우울제가 시타로프람, 에스시탈로프람, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 둘록세틴, 밀나시프란, 벤라팍신 또는 미르타자핀인, 병용제.
  18. 제15항에 있어서,
    시판 항불안제가 알프라졸람, 클로르다이아제폭사이드, 클로나제팜, 다이아제팜, 에스타졸람, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 프레가발린 또는 가바펜틴인, 병용제.
  19. 제15항에 있어서,
    시판 기분 안정제가 카바마제핀, 라모트리진, 리튬 또는 발프로산인, 병용제.
  20. 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
    수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키거나 전환시키지 않는 단계
    를 포함하는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 7]
    Figure 112017096003684-pct00197

    [화학식 8]
    Figure 112017096003684-pct00198

    [화학식 I]
    Figure 112017096003684-pct00199

    상기 식에서,
    Y는 Cl, Br 또는 I이고,
    나머지 기는 제1항에 정의된 바와 같다.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 활성 담체를 포함하는, 정신분열증의 양성적 증상 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 신경퇴행성 질병, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 염증성 질병, 천식, 헌팅턴병, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 근위축성 측삭 경화증, 뇌전증, 관절염, 자가면역 질병, 바이러스 및 균류 감염, 심혈관 질병, 안과 및 염증성 망막 질병 또는 균형 장애에 관련된 중추신경계(CNS) 질병의 치료를 위한 약학 조성물.
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