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KR101806476B1 - 갈색거저리 추출물을 함유하는 해마신경재생 촉진용 조성물 - Google Patents

갈색거저리 추출물을 함유하는 해마신경재생 촉진용 조성물 Download PDF

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KR101806476B1
KR101806476B1 KR1020160139089A KR20160139089A KR101806476B1 KR 101806476 B1 KR101806476 B1 KR 101806476B1 KR 1020160139089 A KR1020160139089 A KR 1020160139089A KR 20160139089 A KR20160139089 A KR 20160139089A KR 101806476 B1 KR101806476 B1 KR 101806476B1
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KR
South Korea
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extract
diseases
brown
active ingredient
ovx
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Application number
KR1020160139089A
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English (en)
Inventor
이순신
백혜경
김광호
최진원
김도은
박민영
고보경
박상규
김성조
Original Assignee
순천향대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 해마신경재생 촉진용 조성물에 관한 것으로서 갈색거저리(Tenebrio molitor) 추출물을 유효성분으로 함유함으로써, 부작용 없이 신경 재생을 촉진할 수 있으며 독성이 없으므로 식품의 형태로 섭취할 수 있다.

Description

갈색거저리 추출물을 함유하는 해마신경재생 촉진용 조성물{A composition for impairment of hippocampal neurogenesis comprising Tenebrio molitor extract}
본 발명은 갈색거저리(Tenebrio molitor) 추출물을 유효성분으로 함유하는 해마신경재생 촉진용 조성물에 관한 것이다.
신경세포와 신경세포간의 연결을 시냅스(synapse)라고 하며, 평균적으로 신경세포 1개는 다른 신경 세포와 약 1000-5000개의 시냅스를 이루며 인간의 뇌에는 적어도 1011개 정도의 신경세포가 있을 것으로 추정된다. 따라서 뇌내에는 적어도 1014개 이상의 무수한 시냅스 연결이 있을 것이며 이 수많은 신경망을 통해서 인간의 모든 복잡하고 다양한 기능, 즉 사고, 인식, 기억, 학습, 행동과정이 수행되고 있는 것이다.
이러한 많은 시냅스의 연결은 신경세포의 생존에 필수적인 요건이며, 각 신경세포간의 연결에 따른 특수한 기능이 수행되므로써 다양하고 무한한 고차원의 뇌 기능이 인간에게서 표출되게 되는 것이다.
시냅스의 주체인 신경세포의 특징은 특히 중추신경계의 경우 손상을 받으면 재생하기 어려운 것으로 알려져 있다. 따라서 손상신경 조직 또는 아직 확실하게 규명되어 있지 않은 만성퇴행성 질환을 치료할 방법에 대한 발상과 시도들이 다방면에서 이루어지고 있다. 1940년대에 Hamburger와 Levi-Montalcini들이 Chick embryo limb의 분화과정에서 운동신경세포 생존에 결정적인 미지의 물질을 발견하고 그 근거로 제기한 신경성장인자 가설(neurotrophic factor hypothesis)을 바탕으로 NGF(nerve growth factor)가 발견되었고, 그 후에 뇌로부터 유도된 BDNF(brain-derived neurotrophic factor), NT-3(neurotrophic factor-3) 등의 신경성장인자(neurotrophic factor)들이 발견되었다.
아울러 각 분화신경세포 집단의 생존에 어떤 종류의 신경성장인자들의 공급이 필수적인 지에 대해서도 일부 형질전환 동물실험상에서 밝혀져 있다. 물론 신경세포의 생존에는 각종 뉴로트로핀(neurotrophin)들 만이 관여하는 것은 아니고 여러 종류의 싸이토카인(cytokine)들도 참여하고 있음이 밝혀지고 있다. 신경세포의 생존에는 그 외에 또 다른 많은 요인들이 관여하겠지만 뉴로트로핀이나 싸이토카인의 공급이 중단되거나 이 인자들을 받아들이는 수용체들이 세포에서 발현되지 않을 경우에 세포는 사망하게 되고 이러한 인자들이 공급될 때 세포는 생존 할 수 있는 것이다. 신경세포가 죽음에 이르는 형태는 일반 다른 세포의 경우처럼 세포자멸사(apoptosis)와 괴사(necrosis)로 대별된다.
이들은 서로 다른 형태학적, 분자생물학적 특징을 나타낸다. 축색돌기(axon)가 절단되면(axotomy) 세포체가 붙어있는 부분과 시냅스를 형성하고 있던 말단부분이 두 부분으로 분리된다. 축색돌기의 절단은 표적 세포체로부터 공급받는 여러 고유한 단백질 인자의 단절로 인한 시냅스의 변성뿐만 아니라, 축색돌기가 절단된 신경세포에 접촉하고 있는 시냅스들의 대부분이 탈리되는 현상(synaptic detachment)이 일어난다. 즉 재생이 성공적으로 이루어진다면 세포가 생존할 수 있겠지만 대부분의 신경세포는 이로 인해 결국 세포자멸사의 형태로 사망한다. 사망한 신경세포의 자리는 흔히 말초신경계에서는 신경교세포(glia cell)로, 중추신경계에서는 미세교세포(microglia) 또는 신경별교세포(astrocyte)로 대치되는 과정(synaptic stripping)이 진행된다.
또한 손상의 정도에 따라 여기에 단핵세포(monocyte), 대식세포(macrophage)등의 면역계 세포들이 참여할 수도 있다. 신경세포의 물리적인 손상을 포함하여 급성 신경독성, 급 만성 신경장애, 간질, 치매의 기전은 너무나 많은 방면에서 이론이 제기되고 있지만 이들 질환의 궁극적인 공통무대는 특정 신경 세포들과 그 지지 조직이다. 이 세포들이 수직 및 수평 방향으로 뻗고 있는 수많은 수상돌기들과 축색돌기들의 연결, 이들로 이루어지는 수많은 신경회로의 이상이 신호전달계의 이상을 초래하고 다양한 뇌신경계질환으로 나타나는 것이다.
현재 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트(glutamate)에 반응하는 글루타메이트성 신경회로는 급 만성 뇌신경질환 발병에 가장 주목받고 있는 신경회로이다.
한편, 갈색거저리(Tenebrio molitor)는 절지동물문 곤충강 딱정벌레목 곡물거저리속에 속하고 갈색거저리 유충은 한의학에서 양충이라 하여 토혈, 질타손상[跌打損傷], 심기위통[心氣胃痛] 등의 치료에 응용 및 항균효과가 보고되어 있다.
육류와 갈색거저리를 비교 시 단백질 함량이 비슷하나, 갈색거저리가 지방 함량이 상당히 높은 편이여서 적은 양으로도 충분한 에너지원으로 이용할 수 있으며, 지방 중 70~80% 이상이 불포화지방산이므로 인체에 유익할 것으로 판단된다.
대한민국 등록특허 제1404566호 대한민국 등록특허 제1424125호
본 발명의 목적은 갈색거저리(Tenebrio molitor) 추출물을 유효성분으로 함유함으로써 해마신경재생을 촉진할 수 있는 약학 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 갈색거저리(Tenebrio molitor) 추출물을 유효성분으로 함유하여 해마신경재생을 촉진할 수 있는 식품 조성물을 제공하는데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 해마신경재생 촉진용 약학 조성물은 갈색거저리(Tenebrio molitor) 추출물을 유효성분으로 함유할 수 있다.
상기 갈색거저리 추출물은 갈색거저리와 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매를 1 : 0.3 내지 10의 부피비로 혼합하여 추출된 것일 수 있다.
상기 혼합용매는 20 내지 80 부피%의 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 프로판올 수용액일 수 있다.
상기 갈색거저리 추출물은 90 내지 120 ℃의 온도 및 0.2 내지 0.8 kgforce/㎤의 압력 하에서 수득될 수 있다.
상기 신경재생 촉진용 약학 조성물은 하위 및 상위 운동뉴런질환, 신경근질환, 신경총질환, 흉곽출구압박증후군, 말초신경장해, 신경선유종증 및 신경근전달 질환으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 말초신경계질환을 개선 또는 예방하는 것일 수 있다.
또한, 상기한 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 해마신경재생 촉진용 식품 조성물은 갈색거저리(Tenebrio molitor) 추출물을 유효성분으로 함유하는 것일 수 있다.
본 발명의 해마신경재생 촉진용 조성물은 갈색거저리(Tenebrio molitor) 추출물을 유효성분으로 함유하여 부작용없이 해마신경재생을 촉진할 수 있으며, 더욱이 독성이 없으므로 식품의 형태로도 섭취할 수 있다.
특히, 난소 적출술을 시행하면 신경재생 기전에 관여한다고 알려져 있는 여성호르몬인 estrogen의 분비를 차단하게 되는데, 이때 갈색거저리(Tenebrio molitor) 추출물을 투여하면 난소를 적출하지 않은 마우스의 해마에서 일반적으로 일어나는 신경재생의 수준까지 도달된다.
도 1a는 마우스에 식이를 28일 동안 섭취시켜 변화된 체중을 나타낸 그래프이며, 도 1b는 8주 동안 마우스가 섭취한 식이의 양을 나타낸 그래프이고, 도 1c는 8주 동안 마우스의 혈당 수준을 나타낸 그래프이다.
도 2A는 Non-OVX_DW 마우스 군의 anti-DCX 항체에 반응한 해마(hippocampus)의 치상회(dentate gyrus) 부위를 촬영한 사진이며, 도 2B는 Non-OVX_TM 마우스 군의 anti-DCX 항체에 반응한 해마의 치상회 부위를 촬영한 사진이고, 도 2C는 OVX_DW 마우스 군의 anti-DCX 항체에 반응한 해마의 치상회 부위를 촬영한 사진이며, 도 2D는 OVX_TM 마우스 군의 anti-DCX 항체에 반응한 해마의 치상회 부위를 촬영한 사진이고, 도 2E는 각 마우스군의 DCX+ 세포수를 나타낸 그래프이다.
도 3A는 Non-OVX_DW 마우스 군의 anti-Ki67 항체에 반응한 해마(hippocampus)의 치상회(dentate gyrus) 부위를 촬영한 사진이며, 도 3B는 Non-OVX_TM 마우스 군의 anti-Ki67 항체에 반응한 해마의 치상회 부위를 촬영한 사진이고, 도 3C는 OVX_DW 마우스 군의 anti-Ki67 항체에 반응한 해마의 치상회 부위를 촬영한 사진이며, 도 3D는 OVX_TM 마우스 군의 anti-Ki67 항체에 반응한 해마의 치상회 부위를 촬영한 사진이고, 도 3E는 각 마우스군의 Ki67 양성 세포수를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 갈색거저리(Tenebrio molitor) 추출물을 유효성분으로 함유함으로써 해마신경재생 촉진용 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 해마신경재생 촉진용 조성물은 갈색거저리(Tenebrio molitor) 추출물을 유효성분으로 함유한다.
상기 갈색거저리(Tenebrio molitor)는 많은 나라에서 음식 소스로 이용되는 곤충 중 하나이며, 해마신경재생을 촉진시킬 수 있는 효과에 대하여 알려져 있지 않다.
상기 갈색거저리 추출물을 제조하기 위하여, 먼저 갈색거저리를 물에 세척하고 건조한다.
다음으로, 상기 세척된 갈색거저리와 추출용매를 1 : 0.3 내지 10의 부피비, 바람직하게는 1 : 0.5 내지 5의 부피비로 혼합하여 90 내지 120 ℃, 바람직하게는 100 내지 110 ℃의 온도 및 0.2 내지 0.8 kgforce/㎤, 바람직하게는 0.4 내지 0.5 kgforce/㎤의 압력 하에서 10분 내지 10시간, 바람직하게는 15분 내지 3시간 동안 추출하여 추출물을 제조한다.
상기 추출온도, 압력 및 시간이 상기 하한치 미만인 경우에는 원하는 효과를 유도할 수 없으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 독성물질이 발생할 수 있다.
상기 추출용매는 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매이며, 바람직하게는 물이다. 상기 혼합용매로는 특별히 한정하는 것은 아니지만 20 내지 80%의 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 프로판올을 들 수 있다.
상기 추출시 갈색거저리와 추출용매의 중량비가 벗어나는 경우에는 추출물에 갈색거저리의 유효성분이 적은 양으로 추출될 수 있다.
본 명세서에서 갈색거저리를 언급하면서 사용되는 용어 '추출물'은 추출용매를 처리하여 얻은 조추출물뿐만 아니라 갈색거저리 추출물의 가공물도 포함한다. 예를 들어, 갈색거저리의 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 갈색거저리 추출물은 광의로는 갈색거저리를 동물에게 투여할 수 있도록 제형화된 갈색거저리의 가공물, 예컨대, 갈색거저리 분말도 포함하는 의미를 갖는다. 비록 본 발명에서 갈색거저리 추출물로 실험을 진행하긴 하였으나, 갈색거저리의 가공물과 같은 형태로도 목적하는 효과를 달성할 수 있음은 당업자라면 예상 가능할 것이다.
한편, 본 명세서에서 용어 유효성분으로 함유하는이란 갈색거저리 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 일예로, 상기 갈색거저리 추출물은 10 내지 1500 ㎍/㎖, 바람직하게는 100 내지 1000 ㎍/㎖의 농도로 사용된다. 갈색거저리 추출물은 천연물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 갈색거저리 추출물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-10 g/kg이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 갈색거저리 추출물을 유효성분으로 함유하는 해마신경재생 촉진용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 갈색거저리 추출물뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 갈색거저리 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 갈색거저리 추출물을 유효성분으로 포함하는 해마신경재생 촉진용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 갈색거저리 추출물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 갈색거저리 추출물의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 해마신경재생 촉진용 의약 또는 식품의 제조를 위한 갈색거저리 추출물의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 갈색거저리 추출물은 해마신경재생 촉진을 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 갈색거저리 추출물을 투여하는 것을 포함하는 해마신경재생 촉진 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 수 있다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 예방, 치료 또는 개선 방법에 있어서, 성인의 경우, 갈색거저리 추출물을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.001 g/kg 내지 10 g/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료방법에서 갈색거저리 추출물을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예 1. 갈색거저리 물 추출물
100 mL의 증류수와 2배 부피의 갈색거저리(Tenebrio molitor)를 혼합하여 110 ℃의 온도 및 0.4 kgforce/㎤의 압력 하에서 15분 동안 열수추출한 후 반응이 완료되면 원심분리기를 이용하여 4 ℃에서 6500 rpm으로 10분 동안 원심분리한 후 상등액을 0.2 ㎛ 주사기 필터(Fisher Scientific, Pittsburgh, USA)로 여과하여 갈색거저리 물 추출물을 제조하였다.
<시험예>
마우스 준비
실험동물은 8주령의 암컷 마우스(평균 중량 28 g) 40마리를 코아텍(KOATECH, Pyeongtaeksi, Korea)으로부터 구입하였다. 실험 시작 전 1주일간 적응시킨 후 12시간 명암주기(light cycle from 7:00-19:00) 하에서 상온(22±1 ℃) 및 60% 습도로 사육하였다.
경구투여 시작 3일 전에 20마리는 대조군으로서 난소 적출 없이 단순 개복 후 봉합(non-OVX)하였고, 다른 20마리는 난소 적출술(OVX: ovariectomy)을 시행하였다. 수술 후 2일 동안 항생제(Baytril, Bayer Korea, Ansansi, Korea)를 0.9% 생리식염수에 4배 희석한 것을 피하주사하였으며, 40마리의 마우스를 10마리씩 총 4개 군으로 분리하였다. 증류수와 갈색거저리 추출물을 마우스용 존대(Φ 1.5*70 mm)를 이용하여 10 ml/1 kg/1 day 용량으로 투여시작일(day 1)로부터 8주간 매일 경구투여하였다.
본 실험에 사용한 모든 시험물질은 매일 동일한 시간에 경구 투여하였다.
상기 마우스와 관련된 모든 절차는 순천향대학교의 기관동물관리 및 사용위원회(IACUC approval no. SCH15-0001)의 윤리적 기준에 따라 수행하였다.
-4개 군의 마우스-
A(NON/DW): non-OVX, 일반 식이(2018S; Harlan, USA) + 증류수(DW) 10 ml/kg무게를 혼합한 식이군 10마리
B(NON/TM): non-OVX, 일반 식이(2018S; Harlan, USA) + 실시예 1의 갈색거저리 추출물 0.2 g/kg무게를 혼합한 식이군 10마리
C(OVX/DW): OVX, 일반 식이(2018S; Harlan, USA) + 증류수(DW) 10 ml/kg무게을 혼합한 식이군 10마리
D(OVX/TM): OVX, 일반 식이(2018S; Harlan, USA) + 실시예 1의 갈색거저리 추출물 0.2 g/kg무게를 혼합한 식이군 10마리
시험예 1. 체중 측정
도 1a는 마우스에 식이를 28일 동안 섭취시켜 변화된 체중을 나타낸 그래프이며, 도 1b는 8주 동안 마우스가 섭취한 식이의 양을 나타낸 그래프이고, 도 1c는 8주 동안 마우스의 혈당 수준을 나타낸 그래프이다. 체중 증가량과 사료 및 음수 섭취량을 매일 측정하였고, 혈당은 매주 1회 측정하였다.
마우스에 식이를 섭취시킨 8주 동안 일정시각에 체중변화를 측정하였으며, 일정시각에 식이섭취량(식이섭취량=급여량-잔량)을 측정하였다.
도 1a 내지 도 1c에 나타낸 바와 같이, Non-OVX 마우스 군에서는 DW 또는 TM(갈색거저리 추출물)의 투여에 상관없이 몸무게 증가량에 차이가 없었으나, OVX 마우스 군에서는 TM을 투여한 군(OVX/TM)이 DW를 투여한 군(OVX/DW)보다 몸무게 증가량이 매우 높은 것을 확인하였다.
또한, 전체적으로 모든 마우스 군에서 식이 섭취량에 특별한 차이가 없는 것으로 보아 OVX/TM 군의 뛰어난 몸무게 증가율은 식이 섭취량의 증가로 인한 것이 아니며, TM의 지속적인 경구 투여가 난소 적출술(OVX) 이후의 회복력에 있어 매우 긍정적인 효과를 가질 수 있음을 의미한다.
한편, 혈당 수치는 각 군 사이에서 유의한 차이가 나타나지 않았다.
시험예 2. anti-DCX, anti-Ki67 항체를 이용한 뇌조직의 면역조직화학염색(Immunohistochemistry)
도 2A는 Non-OVX_DW 마우스 군의 anti-DCX 항체에 반응한 해마(hippocampus)의 치상회(dentate gyrus) 부위를 촬영한 사진이며, 도 2B는 Non-OVX_TM 마우스 군의 anti-DCX 항체에 반응한 해마의 치상회 부위를 촬영한 사진이고, 도 2C는 OVX_DW 마우스 군의 anti-DCX 항체에 반응한 해마의 치상회 부위를 촬영한 사진이며, 도 2D는 OVX_TM 마우스 군의 anti-DCX 항체에 반응한 해마의 치상회 부위를 촬영한 사진이고, 도 2E는 각 마우스군의 DCX+ 세포수를 나타낸 그래프이다. 또한, 도 2a 내지 도 2d는 각 마우스군의 DCX 세포를 촬영한 사진이다.
또한, 도 3A는 Non-OVX_DW 마우스 군의 anti-Ki67 항체에 반응한 해마(hippocampus)의 치상회(dentate gyrus) 부위를 촬영한 사진이며, 도 3B는 Non-OVX_TM 마우스 군의 anti-Ki67 항체에 반응한 해마의 치상회 부위를 촬영한 사진이고, 도 3C는 OVX_DW 마우스 군의 anti-Ki67 항체에 반응한 해마의 치상회 부위를 촬영한 사진이며, 도 3D는 OVX_TM 마우스 군의 anti-Ki67 항체에 반응한 해마의 치상회 부위를 촬영한 사진이고, 도 3E는 각 마우스군의 Ki67 양성 세포수를 나타낸 그래프이다.
항체를 이용한 뇌조직의 면역조직화학염색은 마우스를 희생시킨 후 0.9% 생리식염수로 혈액을 모두 제거한 다음 4% paraformaldehyde 용액으로 관류고정하여 뇌를 적출하였다. 곧바로 뇌조직을 동일한 용액에서 12시간 후고정시키고 30% sucrose 용액에서 3일간 탈수하였으며, 30 um 두께로 동결박절하여 cryoprotectant 용액에 담가 -25 ℃에 보관하였다.
각 뇌조직 동결절편들을 먼저 0.3% H2O2 용액과 normal rabbit serum (Vector Laboratories, CA, USA), normal goat serum (Vector Laboratories, CA, USA)에 반응시켜 비특이적 반응을 제거하였고, goat anti-DCX (Santa Cruz Biotechnology, USA), rabbit anti-Ki67 (Abcam, MA, USA) 1차 항체에 각각 반응시켰다. 이후 rabbit anti-goat (Vector Laboratories, CA, USA), goat anti-rabbit (Vector Laboratories, CA, USA) 2차 항체와 VECTORSTAIN ABC kit (Vector Laboratories, CA, USA)에 차례로 반응시키고, 3,3'-diaminobenxidine tetrahydrochloride (DAB, Sigma-Aldirich, USA)로 발색한 다음, 탈수 및 봉입하여 현미경으로 관찰하였다.
각 조직 슬라이드마다 해마(hippocampus)의 치상회(dentate gyrus) 부위에 동일한 크기의 사각형 구역을 설정하여, 해당 구역 내에서 anti-DCX 항체에 반응하여 관찰되는 세포들의 2차, 3차, 4차로 분지한 가지에 따라 서로 다른 점수를 부여하였다. 또한, 동일한 구역 내에서 anti-Ki67 항체에 반응한 세포들의 개수를 세었다. 두 가지 결과를 종합하여 갈색거저리 추출물의 투여에 의한 뇌신경재생 효과를 판정하였다.
도 2에 도시된 바와 같이, 조직학적으로 DCX+ cell은 subgranular zone (SGZ)에 신경 모세포(neuroblast)가 존재하고 그로부터 수상돌기가 과립세포층(granular cell layer, GCL)으로 뻗어 나온 형태로 관찰된다.
또한, 조직 평면슬라이드 상에서 해마 치상회 내 DCX+ cell을 현미경으로 관찰한 결과, TM을 경구 투여하였을 경우 DW를 투여하였을 때보다 SGZ에서 DCX+ cell의 개수가 현저히 증가하였으며, 이러한 경향은 OVX 여부와 관계없이 Non-OVX 군과 OVX 군에서 동일하게 나타났다.
상기 GCL에서 DCX+ cell의 수상돌기가 분지된 수를 측정하였을 때, DW를 투여한 군보다 TM을 투여한 군에서 3차, 4차 가지로 더 많이 분지된 cell의 개수가 증가한 것을 확인하였다. 또한, 수상돌기의 길이 역시 non-OVX 및 OVX 군에서 모두 TM을 투여하였을 때 더욱 증가하였다.
상기 DCX(Doublecortin)는 1주 또는 2주 정도 된 어린 신경세포에서 분비하는 물질로서, 해마에서의 뇌신경재생 효과를 판정하는데 유의하게 사용되는 지표이다. 따라서 TM을 투여한 마우스에서 DCX+ cell의 개수와 수상돌기의 분지 수 및 길이가 모두 증가한 것은, TM이 뇌신경재생을 촉진하는 효과가 있음을 의미한다.
또한, 도 3에 도시된 바와 같이, 상기 DCX의 결과와 마찬가지로 DW를 투여한 NON/DW, OVX/DW 군보다, TM을 투여한 NON/TM군과 OVX/TM에서 모두 Ki67+ cell의 개수가 증가한 것을 확인하였다. 마우스의 희생 시점에 세포분열 중이던 신경세포는 anti-Ki67 항체에 양성을 보이므로, 해당 세포 수의 증가는 해마에서 신경세포의 증식이 활발해짐을 의미한다.
실시예 1에 따라 제조된 갈색거저리 추출물인 TM의 경구투여는 DCX+ cell과 Ki67+ cell의 개수를 모두 증가시켰으며, 이를 종합하여볼 때 갈색거저리 추출물의 지속적인 투여는 해마에서의 신경재생 효과를 줄 수 있다고 판단된다. 특히, OVX와 같이 난소적출술을 시행하면 신경재생 기전에 관여한다고 알려져 있는 여성호르몬인 estrogen의 분비를 차단하게 되는데, 이때 TM을 투여(OVX/TM)함으로써 난소를 적출하지 않은 마우스의 해마에서 일반적으로 일어나는 신경재생의 수준(NON/DW)까지 도달시킨 결과는 매우 큰 의의가 있다.
하기에 본 발명의 분말을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 500 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 200 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 600 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 4 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100g으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 과립제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 1,000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 과립제에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 과립제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 기능성 음료의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 1,000 mg
구연산 1,000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (6)

  1. 갈색거저리(Tenebrio molitor) 추출물을 유효성분으로 함유하고, 해마신경재생 촉진 활성을 갖는 하위 및 상위 운동뉴런질환, 신경근질환, 신경총질환, 흉곽출구압박증후군, 말초신경장해, 신경선유종증 및 신경근전달 질환으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 말초신경계질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 갈색거저리 추출물은 갈색거저리와 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매를 1 : 0.3 내지 10의 부피비로 혼합하여 추출하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 혼합용매는 20 내지 80 부피%의 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 프로판올 수용액인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 갈색거저리 추출물은 90 내지 120 ℃의 온도 및 0.2 내지 0.8 kgforce/㎤의 압력 하에서 수득되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 갈색거저리(Tenebrio molitor) 추출물을 유효성분으로 함유하고, 해마신경재생 촉진 활성을 갖는 하위 및 상위 운동뉴런질환, 신경근질환, 신경총질환, 흉곽출구압박증후군, 말초신경장해, 신경선유종증 및 신경근전달 질환으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 말초신경계질환의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
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