KR101799321B1 - The complex formulation of eperisone sustained release microsphere and aceclofenac - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 미립구 시드로서 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 전분, 설탕, 말티톨 또는 만니톨에서 선택된 1종 이상의 당을 사용하고 에페리손, 산성화제 및 방출제어 고분자를 코팅시킨 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙을 포함하는 복합제제에 관한 것이다.
The present invention relates to a sustained release eperissone microparticle and an aceclofenac combination preparation. More particularly, the present invention relates to a microcapsule containing microcapsules containing at least one saccharide selected from microcrystalline cellulose, anhydrous lactose, starch, sugar, maltitol, or mannitol, efferissone, an acidifying agent and a release-controlling polymer coated with a microcrystalline eperisone and aceclofenac And the like.
에페리손(Eperisone)은 하기 화학식 1로 표시되는 근골격계 평활근 및 혈관계 평활근에 이완제로 작용하여 근골격계 질환에 수반되는 동통성 근육 연축을 비롯한 신경계 질환에 의한 경직성 마비의 치료에 사용하는 약물이다.
Eperisone is a drug used as a relaxing agent for musculoskeletal smooth muscle and vascular smooth muscle represented by the following formula (1) and used for the treatment of a rigid paralysis caused by neurological diseases including painful muscle spasm accompanied by musculoskeletal diseases.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
에페리손은 알칼리 환경에서 피페리딘 고리가 쉽게 개환될 수 있기 때문에 pH 안정성에 문제가 있으며 또한 상기 약물을 제제화하여 보관 시에도 경시 변화에 따른 저장 안정성의 문제가 있었던 것이다. 이러한 pH 안정성 및 저장 안정성의 개선을 위해 에페리손 조성물의 개발이 요구되어 왔으며 현재 시판되는 1일 용량 50∼150mg을 1일 3회 복용하는 제품의 서방성 제제의 개발 역시 요구되어 왔다.
Eperissone has a problem in pH stability because the piperidine ring can be easily opened in an alkaline environment, and there is a problem of storage stability due to aging change even when the drug is formulated and stored. Development of an epherrison composition has been required to improve the pH stability and storage stability, and development of a sustained-release preparation of a product which is currently available in a daily dose of 50 to 150 mg three times a day has been required.
이에 대해 본 출원인은 상기한 저장 및 pH 안정성이 개선된 에페리손 제형을 개발한 바 있으며 대한민국 공개특허공보 제10-2014-118410호 '저장 및 pH 안정성이 개선된 에페리손 의약 조성물'에서 에페리손의 저장 및 pH 안정성을 개선시키기 위해 에페리손에 D-글루카르산, D-글루코아스코르브산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루코노락톤, 글루쿠로노락톤, 글루탐산, 이타콘산, 카페인산, 글리시리진산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 데하이드로아스코르브산, 살리실산, 살리실술폰산, 몰식자산, 니코틴산 또는 클로로겐산에서 선택된 1종 이상의 산을 산성화제로 첨가하고 에페리손과 산성화제 간의 안정적 조성을 형성하기 위해 폴리비닐피롤리돈을 결합제로 첨가시킨 에페리손 의약 조성물을 개시한 바 있다.
In view of this, Applicant has developed the above-described effervescence formulation with improved storage and pH stability, and disclosed in Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2014-118410 entitled " Efferisone pharmaceutical composition with improved storage stability and pH stability " Glucuronic acid, gluconic acid, gluconic acid, gluconolactone, glucuronolactone, glutamic acid, itaconic acid, caffeic acid, dibasic acid, At least one acid selected from glycyrrhizic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, dehydroascorbic acid, salicylic acid, salicylsulfonic acid, gallic acid, nicotinic acid or chlorogenic acid is added as an acidifying agent and a polyvinylpyridine Discloses an ephrisson medicinal composition in which Ralidon is added as a binding agent.
그러나 에페리손을 서방성 제제로 개발하기 위해서는 에페리손이 위장관 내의 pH 변화에도 일정 수준 이상의 용해도를 유지하여야 하고 위장관 내 어느 흡수 부위에서도 일정한 흡수 속도로 체내에 흡수되어야 하는 조건이 필요하다.
However, in order to develop eperisone as a sustained-release preparation, it is necessary to maintain the solubility of eperisone at a predetermined level or more in the pH of the gastrointestinal tract and to absorb the water at any absorption rate in the gastrointestinal tract at a constant rate.
또한 에페리손의 경우 그 혈중 반감기가 상대적으로 짧아 그 활성 성분이 지속적으로 체내에 공급되지 않으면 혈중 농도가 급격히 낮아지며 알칼리 환경 하에서 낮은 pH 안정성 때문에 pH가 5 이상인 위장관 하부에서는 에페리손이 체내에서 변질되거나 용해도가 저하되는 문제가 발생하여 에페리손의 서방성 제제로의 개발은 어려웠던 것이다.
In addition, in the case of eperisone, the serum half-life is relatively short, and if the active ingredient is not continuously supplied to the body, the blood concentration is drastically lowered. Due to low pH stability under alkaline environment, in the lower gastrointestinal tract having a pH of 5 or higher, And the development of epherison as a sustained-release preparation was difficult.
이에 본 출원인은 미립구 시드로서 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 전분, 설탕, 말티톨 또는 만니톨에서 선택된 1종 이상의 당을 사용하고 에페리손, 산성화제 및 방출제어 고분자를 코팅시킨 에페리손을 유효 성분으로 함유하는 서방성 미립구의 제조방법을 개발하여 본 출원과 동일자로 발명의 명칭 '에페리손을 유효 성분으로 함유하는 서방성 미립구의 제조방법'으로 특허출원 하게 되었다.
Thus, the present applicant has proposed a method for producing a microcapsule containing ephedilon, which contains epherrison, an acidifying agent and a release-controlling polymer coated with at least one sugar selected from microcrystalline cellulose, anhydrous lactose, starch, sugar, maltitol or mannitol, The inventors of the present application have developed a manufacturing method of the sex sterilized microspheres and have filed a patent application with the invention as a method of manufacturing the sustained-release microspheres containing the active ingredient "epsilon" as the invention.
상기 특허출원 '에페리손을 유효 성분으로 함유하는 서방성 미립구의 제조방법'의 기술사항을 살펴보면 다음과 같다.
Hereinafter, the description of the method of manufacturing the sustained-release microparticles containing the effective ingredient Eperisone will be described.
ⅰ) 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 전분, 설탕, 말티톨 또는 만니톨에서 선택된 1종 이상의 당 100 중량부를 미립구 시드로 사용하여 100∼150 중량부의 에페리손을 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 1차 코팅시키는 단계; ⅱ) 1차 코팅된 미립구에 3∼10 중량부의 구연산, D-글루카르산, D-글루코아스코르브산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루코노락톤, 글루쿠로노락톤, 글루탐산, 이타콘산, 카페인산, 글리시리진산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 데하이드로아스코르브산, 살리실산, 살리실술폰산, 몰식자산, 니코틴산 또는 클로로겐산에서 선택된 1종 이상의 산성화제, 5∼15 중량부의 히프로멜로오스 프탈레이트 및 10∼20 중량부의 에틸셀룰로오스를 포함하는 용액을 분무 분사시켜 2차 코팅하는 단계; 및 ⅲ) 2차 코팅된 미립구를 건조 선별하는 단계;로 이루어진 에페리손을 유효 성분으로 함유하는 서방성 미립구의 제조방법을 개시한 것이다.
I) spraying a solution in which 100 to 150 parts by weight of epsilon is dissolved using 100 parts by weight of at least one saccharide selected from microcrystalline cellulose, lactose, starch, sugar, maltitol or mannitol as a microsphere seed; Ii) adding to the primary coated
따라서 상기 개시된 에페리손 함유 서방성 미립구의 경우 위장관 내 pH 변화에도 일정 수준 이상의 용해도를 유지하면서 지속적으로 에페리손 혈중 농도를 유지하여 1일 1회 용량으로 복용 가능케 한 것이다.
Therefore, in the case of the sustained-release sustained-release microparticles containing the above-mentioned eperisone, the concentration of eperisone in the gastrointestinal tract can be maintained at a certain level of solubility while maintaining the concentration of eperisone, so that the dosage can be taken once a day.
한편 상기 에페리손 함유 서방성 미립구와 복용시 소염 진통의 상승 효과를 나타낼 수 있는 비스테로이드성 소염진통제(NSAI)와의 복합제의 개발이 요구되어 왔다.
On the other hand, the development of a combination of the above-mentioned sustained-release microparticles containing eperisone and a non-steroidal anti-inflammatory analgesic (NSAI), which can exhibit a synergistic effect of anti-inflammatory analgesics, has been desired.
아세클로페낙(Aceclofenac)은 하기 화학식 2로 표시되는 비스테로이드성 소염진통제로서 디클로페낙의 아날로그이며 류마티스성 관절염 또는 강직성 척추염 등의 통증 및 염증 완화에 주로 복용하고 그 용량은 1일 2회 100mg 정도이다.
Aceclofenac is a non-steroidal anti-inflammatory analgesic drug represented by the following formula (2), and is analogous to diclofenac. It is mainly used for relieving pain and inflammation such as rheumatoid arthritis or ankylosing spondylitis and its dose is about 100 mg twice a day.
[화학식 2](2)
또한 아세클로페낙의 작용 기전을 살펴보면 사이토카인 저해제로서 특히 통증과 염증을 유발하는 프로스타글란딘의 생성에 관여하는 시클로옥시게나제 효소의 작용을 저해하는 역할을 한다. 또한 아세클로페낙은 다른 비스테로이드성 소염진통제에 비해 매우 낮은 위장관 부작용을 나타낸다.
In addition, aceclofenac's mechanism of action is a cytokine inhibitor, which plays a role in inhibiting the action of the cyclooxygenase enzyme involved in the production of prostaglandin, which causes pain and inflammation. Aceclofenac also has very low gastrointestinal side effects compared to other nonsteroidal anti-inflammatory analgesics.
따라서 본 발명자들은 에페리손 함유 서방성 미립구와 비스테로이드성 소염진통제와 복합제형을 연구하던 중 에페리손 함유 서방성 미립구와 비스테로이드성 소염진통제 중 아세클로페낙을 복합제로 투여시 상승 효과를 나타내면서 에페리손이 위장관 내에서 일정 이상의 용해도를 유지하고 에페리손의 혈중 농도를 지속적으로 유지함으로써 매우 우수한 생체이용률을 나타냄을 발견하고 본 발명을 완성하게 된 것이다.
Therefore, the inventors of the present invention have been studying a combination formulation of ephedrine-containing sustained-release microparticle and nonsteroidal anti-inflammatory analgesic agent, showing synergistic effect when aceclofenac is administered as a combination of ephedrine-containing sustained-release microparticles and nonsteroidal anti- And the sustained concentration of epherrisin in the blood is maintained. Thus, the present inventors have completed the present invention.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 에페리손 함유 서방성 미립구와 비스테로이드성 소염진통제와 복합제형을 개발코자 한 것이다. 또한 에페리손 함유 서방성 미립구와 비스테로이드성 소염진통제 중 아세클로페낙을 복합제로 투여할 때 상승 효과를 나타내면서 에페리손이 위장관 내에서 일정 이상의 용해도를 유지하고 에페리손의 혈중 농도를 지속적으로 유지함으로써 매우 우수한 생체이용률을 나타냄을 측정코자 한 것이다.
A problem to be solved by the present invention is to develop a combination formulation of an ephedrine-containing sustained-release microparticle and a non-steroidal anti-inflammatory analgesic. In addition, when aceclofenac is administered as a combined agent of the sustained-release microparticles containing eperisone and the non-steroidal anti-inflammatory analgesic, synergistic effects are exhibited, while maintaining the solubility of eperisone in the gastrointestinal tract at a certain level or more and maintaining the blood concentration of eperisone, To measure the usage rate.
본 발명의 목적은 70∼90 중량%의 에페리손 서방성 미립구; 8.0∼18.0 중량%의 아세클로페낙 정제 제제; 1.0∼8.0 중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC); 및 0.1∼5.0 중량%의 계면활성제;를 포함하는 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제를 제공하는 것이다.
The object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising 70 to 90% by weight of an ephedrine sustained release microparticle; 8.0 to 18.0% by weight of aceclofenac tablet formulations; 1.0 to 8.0% by weight of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC); And 0.1 to 5.0% by weight of a surfactant. The present invention also provides a sustained-release effervescent microparticle and aceclofenac conjugate.
이때 상기 에페리손 서방성 미립구는 ⅰ) 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 전분, 설탕, 말티톨 또는 만니톨에서 선택된 1종 이상의 당 100 중량부를 미립구 시드로 사용하여 100∼150 중량부의 에페리손을 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 1차 코팅시키는 단계; ⅱ) 1차 코팅된 미립구에 3∼10 중량부의 구연산, D-글루카르산, D-글루코아스코르브산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루코노락톤, 글루쿠로노락톤, 글루탐산, 이타콘산, 카페인산, 글리시리진산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 데하이드로아스코르브산, 살리실산, 살리실술폰산, 몰식자산, 니코틴산 또는 클로로겐산에서 선택된 1종 이상의 산성화제, 5∼15 중량부의 히프로멜로오스 프탈레이트 및 10∼20 중량부의 에틸셀룰로오스를 포함하는 용액을 분무 분사시켜 2차 코팅하는 단계; 및 ⅲ) 2차 코팅된 미립구를 건조 선별하는 단계;로 제조된 것임을 특징으로 한다.
Herein, the sustained-release effervescent microparticle is prepared by: i) spraying a solution in which 100 to 150 parts by weight of epsilon is dissolved using 100 parts by weight of at least one saccharide selected from microcrystalline cellulose, anhydrous lactose, starch, sugar, maltitol or mannitol as a microsphere seed; Spraying and coating the coating solution; Ii) adding to the primary coated
또한 상기 아세클로페낙 정제 제제는 아세클로페낙 1 중량부에 대해 미세결정셀룰로오스 0.5∼2.0 중량부, 전분 0.1∼0.5 중량부를 포함함을 특징으로 한다.
The aceclofenac tablet preparation is characterized by containing 0.5 to 2.0 parts by weight of microcrystalline cellulose and 0.1 to 0.5 parts by weight of starch based on 1 part by weight of aceclofenac.
한편 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄지방산에스테르 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르에서 선택된 1종 이상임을 특징으로 한다.
On the other hand, the surfactant is at least one selected from polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, sorbitan fatty acid ester, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester.
본 발명의 효과는 에페리손 함유 서방성 미립구와 비스테로이드성 소염진통제와 복합제형을 제공하는 것이다. 또한 에페리손 함유 서방성 미립구와 비스테로이드성 소염진통제 중 아세클로페낙을 복합제로 투여할 때 상승 효과를 나타내면서 에페리손이 위장관 내에서 일정 이상의 용해도를 유지하고 에페리손의 혈중 농도를 지속적으로 유지함으로써 매우 우수한 생체이용률을 나타낸다.
The effect of the present invention is to provide a combined formulation of an ephedrine-containing sustained-release microparticle and a non-steroidal anti-inflammatory analgesic agent. In addition, when aceclofenac is administered as a combined agent of the sustained-release microparticles containing eperisone and the non-steroidal anti-inflammatory analgesic, synergistic effects are exhibited, while maintaining the solubility of eperisone in the gastrointestinal tract at a certain level or more and maintaining the blood concentration of eperisone, Indicates the utilization rate.
도 1은 본 발명의 제조실시예 1의 복합제제, 제조비교예 1 및 제조비교예 2의 복합제제, 대조군으로 시판제품 뮤렉스를 시험동물 투여시 에페리손의 혈중 농도의 경시변화를 나타낸 그래프이다. Fig. 1 is a graph showing the change with time in the blood concentration of eperisone when the test compound was administered to a commercial product mirex as a compound preparation of Preparation Example 1 of the present invention, a combination preparation of Comparative Example 1 and Comparative Preparation Example 2, and a control group .
본 발명은 70∼90 중량%의 에페리손 서방성 미립구; 8.0∼18.0 중량%의 아세클로페낙 정제 제제; 1.0∼8.0 중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC); 및 0.1∼5.0 중량%의 계면활성제;를 포함하는 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제에 관한 것이다.
The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising 70 to 90% by weight of an ephedrine sustained release microparticle; 8.0 to 18.0% by weight of aceclofenac tablet formulations; 1.0 to 8.0% by weight of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC); And 0.1 to 5.0% by weight of a surfactant. The present invention also relates to an eicerefoparic microparticle and aceclofenac conjugate.
이때 상기 에페리손 서방성 미립구는 ⅰ) 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 전분, 설탕, 말티톨 또는 만니톨에서 선택된 1종 이상의 당 100 중량부를 미립구 시드로 사용하여 100∼150 중량부의 에페리손을 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 1차 코팅시키는 단계; ⅱ) 1차 코팅된 미립구에 3∼10 중량부의 구연산, D-글루카르산, D-글루코아스코르브산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루코노락톤, 글루쿠로노락톤, 글루탐산, 이타콘산, 카페인산, 글리시리진산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 데하이드로아스코르브산, 살리실산, 살리실술폰산, 몰식자산, 니코틴산 또는 클로로겐산에서 선택된 1종 이상의 산성화제, 5∼15 중량부의 히프로멜로오스 프탈레이트 및 10∼20 중량부의 에틸셀룰로오스를 포함하는 용액을 분무 분사시켜 2차 코팅하는 단계; 및 ⅲ) 2차 코팅된 미립구를 건조 선별하는 단계;로 제조된 것이다.
Herein, the sustained-release effervescent microparticle is prepared by: i) spraying a solution in which 100 to 150 parts by weight of epsilon is dissolved using 100 parts by weight of at least one saccharide selected from microcrystalline cellulose, anhydrous lactose, starch, sugar, maltitol or mannitol as a microsphere seed; Spraying and coating the coating solution; Ii) adding to the primary coated
이하 본 발명의 복합제제에 대해 더욱 상세히 설명한다.
Hereinafter, the combination preparation of the present invention will be described in more detail.
본 발명의 구성성분인 에페리손을 유효 성분으로 함유하는 서방성 미립구의 제조방법을 단계별로 살펴보면 다음과 같다.
The process for producing sustained-release microparticles containing epsilon as the active ingredient of the present invention will be described step by step.
1) 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 전분, 설탕, 말티톨 또는 만니톨에서 선택된 1종 이상의 당 100 중량부를 미립구 시드로 사용하여 100∼150 중량부의 에페리손을 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 1차 코팅시키는 단계이다.
1) a step of spray-spraying a solution prepared by dissolving 100 to 150 parts by weight of epsilon using 100 parts by weight of at least one saccharide selected from microcrystalline cellulose, lactose, starch, sugar, maltitol or mannitol as a microsphere seed .
에페리손을 100∼150 중량부를 물과 메탄올(7~9 : 3~1)의 혼합 용매에 용해시킨 후 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 전분, 설탕, 말티톨 또는 만니톨에서 선택된 1종 이상의 당 100 중량부로 구성된 미립구 시드에 스프레이 분사하여 에페리손이 1차 코팅된 미립구를 얻는 단계이다.
100 to 150 parts by weight of eperisone is dissolved in a mixed solvent of water and methanol (7 to 9: 3 to 1), and 100 parts by weight of at least one sugar selected from microcrystalline cellulose, anhydrous lactose, starch, sugar, maltitol or mannitol Spraying the particles onto the microsphere seed to obtain microparticles having a primary coating of eperisone.
이때 미립구 시드로 사용하는 당은 미결정 셀룰로오스가 바람직하다.
The sugar used for the microparticle seed is preferably microcrystalline cellulose.
2) 1차 코팅된 미립구에 3∼10 중량부의 구연산, D-글루카르산, D-글루코아스코르브산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루코노락톤, 글루쿠로노락톤, 글루탐산, 이타콘산, 카페인산, 글리시리진산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 데하이드로아스코르브산, 살리실산, 살리실술폰산, 몰식자산, 니코틴산 또는 클로로겐산에서 선택된 1종 이상의 산성화제, 5∼15 중량부의 히프로멜로오스 프탈레이트 및 10∼20 중량부의 에틸셀룰로오스를 포함하는 용액을 분무 분사시켜 2차 코팅하는 단계이다.
2) To the primary coated microspheres, 3 to 10 parts by weight of citric acid, D-gluconic acid, D-gluco ascorbic acid, gluconic acid, D-glucuronic acid, gluconolactone, glucuronolactone, glutamic acid, , At least one acidifying agent selected from caffeic acid, glycyrrhizic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, dehydroascarboxylic acid, salicylic acid, salicylsulfonic acid, gallic acid, nicotinic acid or chlorogenic acid, 5-15 parts by weight of the hydromellose phthalate, And 20 parts by weight of ethylcellulose is spray-sprayed to coat the solution.
산성화제, 히프로멜로오스 프탈레이트 및 에틸셀룰로오스를 이소프로판올 용매에 용해시킨 후 에페리손이 1차 코팅된 미립구에 용액을 분무 분사시켜 2차 코팅하는 단계이다.
A step of dissolving an acidifying agent, hypromellose phthalate and ethylcellulose in an isopropanol solvent, spraying a solution onto a microparticle coated with eperisone first, and then coating the solution.
이때 산성화제로는 구연산을 사용하는 것이 바람직하다.
At this time, citric acid is preferably used as the acidifying agent.
3) 산성화제, 히프로멜로오스 프탈레이트 및 에틸셀룰로오스로 2차 코팅된 미립구를 건조 선별하는 단계이다.
3) drying and screening of microparticles secondary coated with an acidifying agent, hypromellose phthalate and ethylcellulose.
상기의 방법으로 제조된 에페리손 서방성 미립구는 일정한 직경과 균질한 표면을 지니고 이러한 미립구의 물리적 특성으로 pH 변화에도 안정한 용출을 가능케 한 것이다.
The sustained-release epherisson microparticles prepared by the above method have a constant diameter and a homogeneous surface, and the physical properties of these microparticles enable stable elution even with pH changes.
본 발명에 있어서 구연산은 생체내 노출시 에페리손 주변의 미세환경 pH를 저하시키고 그에 따라 에페리손의 수-용해도를 증가시켜 생체흡수율을 증가시킨다. 이에 따라 구연산은 중성 내지는 염기성의 높은 pH 환경에서도 에페리손의 용해도를 증가시키는 효과를 나타낸다.
In the present invention, citric acid lowers the microenvironment pH around the ephrissone when exposed in vivo, thereby increasing the water-solubility of epherison to increase the bioavailability. Thus, citric acid has an effect of increasing the solubility of eperisone even in a high pH environment of neutral or basic.
본 발명의 서방성 미립구는 0.1∼2.0mm의 직경을 지니고 바람직하게는 0.3∼1.0mm의 직경을 지닌다.
The sustained-release microparticles of the present invention have a diameter of 0.1 to 2.0 mm, and preferably a diameter of 0.3 to 1.0 mm.
한편 본 발명의 또 다른 구성성분인 아세클로페낙 정제 제제는 아세클로페낙 1 중량부에 대해 미세결정셀룰로오스 0.5∼2.0 중량부, 전분 0.1∼0.5 중량부를 포함하는 타블렛형 제제이다.
Meanwhile, the aceclofenac tablet preparation, which is another component of the present invention, is a tablet-like preparation comprising 0.5 to 2.0 parts by weight of microcrystalline cellulose and 0.1 to 0.5 parts by weight of starch based on 1 part by weight of aceclofenac.
통상 1개의 아세클로페낙 정제 제제는 100mg 정도이고 그 중 주성분인 아세클로페낙의 함량은 35mg 정도이다.부형제로서 미세결정셀룰로오스는 20∼60mg 정도 포함되고 붕해제로서 전분은 3∼15mg 정도 포함된다.
In general, one aceclofenac tablet preparation is about 100 mg, and the main ingredient aceclofenac is about 35 mg. The microcrystalline cellulose as an excipient includes about 20 to 60 mg and the starch as a disintegrant is about 3 to 15 mg.
또한 아세클로페낙 정제 제제 내에는 활택제로서 스테아르산, 탈크 등을 더욱 포함할 수 있다.
The aceclofenac tablet preparation may further contain stearic acid, talc, or the like as a lubricant.
또한 필요시 아세클로페낙 정제 제제를 당의정 형태로 제조할 수 있으며 이때 당의정의 기재로는 히프로멜로오스를 사용하는 것이 바람직하다.
If necessary, the aceclofenac tablet preparation can be prepared in the form of a sugar-coated tablet, and it is preferable to use hypromellose as a base material of the sugar-coated tablet.
통상 본 발명의 복합 제제는 캡슐 내에 100mg의 에페리손 미립구와 15mg의 아세클로페낙 정제 제제를 포함한다.
Typically, the combination preparation of the present invention comprises 100 mg of ephedrine microspheres and 15 mg of aceclofenac tablet in a capsule.
본 발명의 에페리손 서방성 미립구는 서방출성 방출 프로파일을 나타내나 아세클로페낙 정제의 경우 통상적인 방출 프로파일보다 속방출 프로파일을 나타냄으로써 체내 용해시 아세클로페낙의 생체이용률이 급격하게 감소되는 문제가 있었다.
The sustained-release effervescent microparticle of the present invention exhibits a sustained release profile, but the aceclofenac tablet exhibits a faster release profile than the conventional release profile, thereby rapidly decreasing the bioavailability of aceclofenac upon dissolution in the body.
그러나 본 발명은 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙간의 약물 간섭에 의한 생체이용률의 저하를 방지하기 위해 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 고분자를 방출 조절 고분자로 사용하고 계면활성제를 첨가시켜 활성성분인 에페리손과 아세클로페낙 모두의 생체이용률을 극대화시킨 것이다.
However, in order to prevent degradation of bioavailability due to drug interactions between sustained-release microparticles of eperisone and aceclofenac, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) polymer is used as a release-controlling polymer and a surfactant is added, Lt; RTI ID = 0.0 > aceclofenac < / RTI >
이때 방출 조절 고분자로 사용되는 하이드록시프로필메틸셀룰로스는 점도가 12∼2000cps 범위인 것이다. 만약 점도가 2000cps를 초과하면 에페리손과 아세클로페낙의 약물 용출이 낮아져 그 생체이용률의 저하를 초래할 수 있다.
The hydroxypropyl methylcellulose used as a release modifying polymer has a viscosity ranging from 12 to 2000 cps. If the viscosity exceeds 2000 cps, drug elution of eperisone and aceclofenac may be lowered, resulting in lowered bioavailability.
특히 하이드록시프로필메틸셀룰로스에 의한 방출 조절 효과는 아세클로페낙에 영향을 미쳐 아세클로페낙의 혈중 농도가 급격히 상승하거나 하락하는 것을 방지할 수 있다.
Particularly, the effect of controlling the release by hydroxypropylmethylcellulose affects aceclofenac, so that the blood concentration of aceclofenac can be prevented from rising or falling rapidly.
또한 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산 에스테르류; 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 디옥틸설포숙시네이트 나트륨 또는 라우릴 설페이트 나트륨; 글리세롤의 모노, 디 및 트리에스테르의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜의 모노 및 디에스테르 또는 유리 폴리에틸렌글리콜에서 선택된 1종 이상의 계면활성제를 사용할 수 있다.
Surfactants include polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters; Sorbitan fatty acid esters; Polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers; Reaction products of natural or hydrogenated vegetable oils with ethylene glycol; Polyoxyethylene fatty acid esters; Sodium dioctylsulfosuccinate or sodium laurylsulfate; A mixture of mono-, di- and tri-esters of glycerol, mono- and di-esters of polyethylene glycol or free polyethylene glycols can be used.
특히 바람직하게는 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄지방산에스테르 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르에서 선택된 1종 이상이다.
Particularly preferably, the surfactant is at least one selected from polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, sorbitan fatty acid ester, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester.
본 발명에 따른 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제는 다양한 pH 영역에서도 우수한 에페리손 및 아세클로페낙 생체 용해도 및 pH 안정성을 나타내므로 위장관 전 영역에 걸쳐서 우수한 생체이용률을 나타낼 뿐 아니라 최소화된 약물 흡수 편차를 나타낸다.
The sustained release microparticles of eperisone and aceclofenac according to the present invention exhibit excellent bioavailability and pH stability of eperisone and aceclofenac at various pH ranges, thus exhibiting excellent bioavailability throughout the gastrointestinal tract as well as minimizing drug absorption deviations .
이하 본 발명을 제조실시예, 제조비교예 및 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명의 실시예들로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail through Production Examples, Production Comparative Examples and Examples. However, the scope of the present invention is not limited to the embodiments of the present invention.
(제조실시예 1) 본 발명의 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제의 제조
(Production Example 1) Preparation of sustained release microparticles of eperisone and aceclofenac of the present invention
(단계 1) 에페리손 서방성 미립구의 제조
(Step 1) Production of sustained-release effervescent microspheres
120g의 에페리손을 물과 메탄올(8 : 2)의 혼합 용매 30ml에 용해시킨 후 100g의 미결정 셀룰로오스 미립구 시드에 분무 분사시켜 1차 코팅시킨다. 그 후 5g의 구연산, 8g의 히프로멜로오스 프탈레이트 및 15g의 에틸셀룰로오스를 이소프로판올 용매 10ml에 용해 현탁시킨 후 상기 단계에서 제조된 1차 코팅된 미립구에 분무 분사시켜 2차 코팅시킨다. 이전 단계에서 제조된 2차 코팅된 미립구를 40~45℃에서 40분간 건조시킨 후 #16 체에 여과시키고 다시 #30 진동체로 여과시켜 선별한다.
120 g of epsilon is dissolved in 30 ml of a mixed solvent of water and methanol (8: 2), and then spray-coated onto 100 g of microcrystalline cellulose microsphere seed to be primary coated. Thereafter, 5 g of citric acid, 8 g of hypromelloseophthalate and 15 g of ethylcellulose are dissolved and suspended in 10 ml of isopropanol solvent, and then spray-coated on the primary coated microspheres prepared in the above step to be secondarily coated. The secondary coated microspheres prepared in the previous step are dried at 40 to 45 ° C for 40 minutes, filtered into # 16 sieve, and filtered again with a # 30 sieve.
(단계 2) 아세클로페낙 정제 제제의 제조
(Step 2) Preparation of aceclofenac tablet preparation
아세클로페낙 4mg에 대해 미세결정셀룰로오스 9mg, 전분 1.5mg, 기타 첨가제 0.5mg을 포함하는 아세클로페낙 정제 제제를 제조한다. 아세클로페낙 1개 정제의 무게를 15mg으로 하였다.
9 mg of aceclofenac, 9 mg of microcrystalline cellulose, 1.5 mg of starch, and 0.5 mg of other additives are prepared. The weight of one aceclofenac tablet was 15 mg.
(단계 3) 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제의 제조
(Step 3) Preparation of a sustained-release microparticle and aceclofenac combination preparation
상기 단계 1에서 수득된 10g의 에페리손 서방성 미립구에 1.5g의 아세클로페낙 정제 제제(15mg의 아세클로페낙 정제 제제 100개), 0.3g의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 0.2g의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 혼합시켜 본 발명의 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제 100 캡슐을 제조하였다. 1 캡슐 당 에페리손 서방성 미립구의 함량은 100mg이었고 아세클로페낙 정제 제제의 함량은 15mg이었다.
To 10 g of the epigallocate-sustained-release microspheres obtained in the
(제조실시예 2) 본 발명의 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제의 제조
(Preparation Example 2) Preparation of the sustained release microparticles of eperisone and aceclofenac conjugate of the present invention
(단계 1) 에페리손 서방성 미립구의 제조
(Step 1) Production of sustained-release effervescent microspheres
(단계 2) 아세클로페낙 정제 제제의 제조
(Step 2) Preparation of aceclofenac tablet preparation
단계 1 및 2는 제조실시예 1과 동일하게 제조하였다.
(단계 3) 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제의 제조
(Step 3) Preparation of a sustained-release microparticle and aceclofenac combination preparation
상기 단계 1에서 수득된 9.5g의 에페리손 서방성 미립구에 1.5g의 아세클로페낙 정제 제제(15mg의 아세클로페낙 정제 제제 100개), 0.3g의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 0.2g의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 혼합시켜 본 발명의 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제 100 캡슐을 제조하였다. 1 캡슐 당 에페리손 서방성 미립구의 함량은 95mg이었고 아세클로페낙 정제 제제의 함량은 15mg이었다.
9.5 g of the efferissone sustained-release microparticles obtained in the
(제조비교예 1) 본 발명의 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제의 제조(HPMC 불포함)
(Production Comparative Example 1) Preparation of the sustained release microparticles of eperisone and aceclofenac of the present invention (without HPMC)
(단계 1) 에페리손 서방성 미립구의 제조
(Step 1) Production of sustained-release effervescent microspheres
(단계 2) 아세클로페낙 정제 제제의 제조
(Step 2) Preparation of aceclofenac tablet preparation
단계 1 및 2는 제조실시예 1과 동일하게 제조하였다.
(단계 3) 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제의 제조
(Step 3) Preparation of a sustained-release microparticle and aceclofenac combination preparation
상기 단계 1에서 수득된 10g의 에페리손 서방성 미립구에 1.5g의 아세클로페낙 정제 제제(15mg의 아세클로페낙 정제 제제 100개), 0.2g의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 혼합시켜 본 발명의 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제 100 캡슐을 제조하였다. 1 캡슐 당 에페리손 서방성 미립구의 함량은 100mg이었고 아세클로페낙 정제 제제의 함량은 15mg이었다.
To 10 g of the sustained-release ephreseason microparticles obtained in the
(제조비교예 2) 본 발명의 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제의 제조(HPMC 및 계면활성제 불포함)
(Preparation Comparative Example 2) Preparation of the sustained release microparticles of eperisone and aceclofenac of the present invention (excluding HPMC and surfactant)
(단계 1) 에페리손 서방성 미립구의 제조
(Step 1) Production of sustained-release effervescent microspheres
(단계 2) 아세클로페낙 정제 제제의 제조
(Step 2) Preparation of aceclofenac tablet preparation
단계 1 및 2는 제조실시예 1과 동일하게 제조하였다.
(단계 3) 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제의 제조
(Step 3) Preparation of a sustained-release microparticle and aceclofenac combination preparation
상기 단계 1에서 수득된 10g의 에페리손 서방성 미립구에 1.5g의 아세클로페낙 정제 제제(15mg의 아세클로페낙 정제 제제 100개)를 혼합시켜 본 발명의 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제 100 캡슐을 제조하였다. 1 캡슐 당 에페리손 서방성 미립구의 함량은 100mg이었고 아세클로페낙 정제 제제의 함량은 15mg이었다.
A suspension of 1.5 g of aceclofenac tablet (100 mg of 15 mg of aceclofenac tablet) was mixed with 10 g of the sustained-release effervescent microspheres obtained in the
(대조군)
(Control group)
대조군으로서는 유효 성분인 에페리손을 100mg 포함하는 현재 시판 중인 초당약품공업의 뮤렉스 과립제를 사용하였다.
As a control group, murex granules of Chodang Pharmaceutical Co., Ltd., which is commercially available and containing 100 mg of efferissone as an active ingredient, were used.
(실시예 1) 에페리손 용출 시험(회전검체통법)
(Example 1) Epheron's dissolution test (rotation specimen method)
상기 제조실시예 1~2 및 제조비교예 1~2에서 제조된 복합제제 1 캡슐을 취하여 37℃에서 시험액으로 0.1N 염산 900ml를 써서 회전검체통법 용출시험법에 따라 1시간 동안 매분 100 회전으로 시험한다. 용출시험 시작 1시간 후 단계 1의 용출액을 취하여 여과한 다음 이 액 10ml를 취하여 0.1N 염산으로 희석하여 50ml로 한 액을 A로 한다.
Capsules of the combined preparation prepared in Preparation Examples 1 to 2 and Comparative Preparation Examples 1 and 2 were taken, and 900 ml of 0.1 N hydrochloric acid was used as a test solution at 37 ° C for 1 hour at 100 rpm for 1 hour do. After 1 hour from the start of the elution test, take the eluate from
용출액에서 바스켓을 제거하여 80ml 물에 3분간 담갔다 꺼낸 후 pH 5.5 인산염 완충액 900ml를 시험액을 사용하여 단계 1에 따라 용출 시험을 실시한다. 단계 1~3의 용출 시간(1h)을 포함하여 2, 5, 7 시간에 해당하는 때에 용출액을 취하여 여과한 다음 이 액 1ml를 취하여 0.1 N 염산으로 희석하여 5ml로 한 액을 B로 한다.
Remove the basket from the eluate, immerse in 80 ml of water for 3 minutes, remove it, and dissolve 900 ml of pH 5.5 phosphate buffer solution in
에페리손 표준품 100mg을 450ml 0.1N 염산에 녹이고 이 액 10ml를 취하여 0.1N 염산으로 희석하여 50ml로 한 액을 표준액으로 한다.
100 mg of Epherison standard is dissolved in 450 ml of 0.1 N hydrochloric acid. 10 ml of this solution is diluted with 0.1 N hydrochloric acid to make 50 ml. This solution is used as the standard solution.
표준액, A액, B액을 자외가시부 흡광도 측정법(405nm)에 따라 흡광도를 측정하여 제조실시예 1~2 및 제조비교예 1~2 에서 제조된 복합제제 내의 에페리손 용출률을 표 1에 나타내었다.
The absorbance of the standard solution, solution A and solution B was measured according to the extracellular absorbance measurement method (405 nm), and the dissolution rates of epsilon in the complex preparations prepared in
실시예 1Produce
Example 1
실시예 2Produce
Example 2
비교예 1Produce
Comparative Example 1
비교예 2Produce
Comparative Example 2
(단위 : 중량%)
(Unit: wt%)
상기 표 1에 나타난 바와 같이 본 발명의 제조실시예 1~2에서 제조된 복합제제 내의 에페리손 용출의 경우 1, 3, 5, 7시간 경과 이후에 용출률이 모두 용출률 하한을 초과하였다. 그러나 제조비교예 1~2에서 제조된 복합제제 내의 에페리손 용출의 경우 1, 3시간 경과까지는 용출률 하한을 초과하는 용출을 나타내었으나 5시간 이후에는 제조비교예 1에서 제조된 서방성 미립구만이 용출률 하한인 70% 용출을 초과하였으나 7시간 이후에는 제조비교예에서 제조된 모든 서방성 미립구가 용출률 하한인 85%에도 미달하였다.
As shown in Table 1, in the case of the elution of Ephrissone in the combined preparations of Production Examples 1 and 2 of the present invention, the dissolution rates exceeded the lower limit of dissolution after 1, 3, 5, and 7 hours. However, in the case of Eperisone elution in the combination preparations prepared in Comparative Preparation Examples 1 and 2, elution exceeding the lower limit of solubility was exhibited until 1 or 3 hours, but after 5 hours, only the sustained-release microparticles prepared in Comparative Preparation Example 1 had a dissolution rate But after 7 hours, all of the sustained-release microparticles prepared in the comparative example were below 85%, which is the lower limit of the dissolution rate.
(실시예 2) 생체이용률 시험
(Example 2) Bioavailability test
제조실시예 1, 제조비교예 1, 제조비교예 2 및 대조군으로 시판제품인 뮤렉스에 대한 에페리손의 생체이용률을 확인하기 위하여 시험동물 비글견을 대상으로 에페리손의 혈중 농도 평가시험을 실시하였다.
In order to confirm the bioavailability of ephrissone to the commercially available product Mllex as Production Example 1, Production Comparative Example 1, Production Comparative Example 2, and control group, a test for evaluating the blood concentration of ephrissone was conducted on test animal beagle dogs.
피험개체의 수는 각 군당 4마리씩 총 16마리이며, 상기 복합제제들을 분쇄 후 각각 0.5% 카복시메틸셀룰로오스(CMC)용액에 분산시켜 에페리손로서 10mg/kg을 경구로 투여하였다. 생체이용률의 평가방법은 투여 후 시간별로 혈중 에페리손의 농도를 측정하고, 에페리손의 약물동력학적 파라미터를 분석하여 그 결과를 도 1 및 표 2에 나타내었다.
The total number of the subjects to be tested was 16 per 4 groups. Each of the combined preparations was pulverized and dispersed in a 0.5% carboxymethyl cellulose (CMC) solution, and 10 mg / kg of eperisone was orally administered. The bioavailability was measured by measuring the concentration of eperisone in blood after the administration, and analyzing the pharmacokinetic parameters of eperisone. The results are shown in FIG. 1 and Table 2.
도 1은 본 발명의 제조실시예 1의 복합제제, 제조비교예 1 및 제조비교예 2의 복합제제, 대조군으로 시판제품 뮤렉스를 시험동물 투여시 에페리손의 혈중 농도의 경시변화를 나타낸 그래프이다.
Fig. 1 is a graph showing the change with time in the blood concentration of eperisone when the test compound was administered to a commercial product mirex as a compound preparation of Preparation Example 1 of the present invention, a combination preparation of Comparative Example 1 and Comparative Preparation Example 2, and a control group .
뮤렉스Commercially available products
Murex
실시예 1Produce
Example 1
비교예 1Produce
Comparative Example 1
비교예 2Produce
Comparative Example 2
(ng·hr/ml)AUC
(ng · hr / ml)
(ng/ml)Cmax
(ng / ml)
본 발명의 제조실시예 1에서 제조된 복합제제는 제조비교예 1, 제조비교예 2 및 대조군인 시판 제품인 뮤렉스보다 높은 생체이용률을 나타내었다. 이를 상세히 살펴보면 AUC(Area under curve)의 경우 제조비교예에 비해 10~21% 증가되었으며 대조군에 비해서는 77% 정도 증가하였다. Cmax(최고농도) 역시 제조비교예에 비해서는 19~53% 증가되었으며 대조군에 비해서는 300% 정도 증가되었다. 한편 최고 농에 이르는 시간인 Tmax는 시판 제품과 거의 동일하게 나타난다. The combined preparation prepared in Preparation Example 1 of the present invention showed higher bioavailability than that of Comparative Example 1, Comparative Preparation Example 2, and Milex, a commercially available product. In detail, the area under curve (AUC) was increased by 10 ~ 21% compared to that of the comparative example and increased by 77% compared with the control group. Cmax (highest concentration) was also increased by 19 ~ 53% compared to the control and 300% higher than the control. On the other hand, Tmax, which is the time to peak concentration, appears almost the same as that of the marketed product.
Claims (4)
70 to 90% by weight of ephedrine sustained release microparticles; 8.0 to 18.0% by weight of aceclofenac tablet formulations; 1.0 to 8.0% by weight of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC); And 0.1 to 5.0% by weight of a surfactant.
The sustained-release effervescent microparticle according to claim 1, wherein the sustained-release microparticles of eperisone are selected from the group consisting of i) 100 to 150 parts by weight of eperisone by using 100 parts by weight of at least one sugar selected from microcrystalline cellulose, lactose, starch, sugar, maltitol or mannitol as a microsphere seed Spraying the dissolved solution to form a primary coating; Ii) adding to the primary coated microparticles 3 to 10 parts by weight of citric acid, D-glucaric acid, D-glucoascorbic acid, gluconic acid, D-glucuronic acid, gluconolactone, glucuronolactone, glutamic acid, , At least one acidifying agent selected from caffeic acid, glycyrrhizic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, dehydroascarboxylic acid, salicylic acid, salicylsulfonic acid, gallic acid, nicotinic acid or chlorogenic acid, 5-15 parts by weight of the hydromellose phthalate, Spray coating a solution containing 20 parts by weight of ethylcellulose to form a second coating; And iii) drying and selecting the second coated microspheres. ≪ RTI ID = 0.0 > 8. < / RTI >
[Claim 2] The combination preparation according to claim 1, wherein the aceclofenac tablet preparation comprises 0.5-2.0 parts by weight of microcrystalline cellulose and 0.1-0.5 parts by weight of starch based on 1 part by weight of aceclofenac.
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