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KR101734305B1 - 다공성 고분자 재료, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 바이오 소재 - Google Patents

다공성 고분자 재료, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 바이오 소재 Download PDF

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KR101734305B1
KR101734305B1 KR1020150014179A KR20150014179A KR101734305B1 KR 101734305 B1 KR101734305 B1 KR 101734305B1 KR 1020150014179 A KR1020150014179 A KR 1020150014179A KR 20150014179 A KR20150014179 A KR 20150014179A KR 101734305 B1 KR101734305 B1 KR 101734305B1
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김호용
박진현
변준호
이진호
오세행
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단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단
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Abstract

본 발명은 고분자 전체에 걸쳐 다공성 구조를 가지며, 그 내부에는 다공들이 서로 연결된 치밀한 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 다공성 고분자 재료와 이의 제조방법, 및 이를 이용한 바이오 소재에 관한 것이다.
본 발명의 다공성 고분자 재료는 독성 유기용매를 사용하지 않아 바이오 소재로써 인체에 무해하며 공정이 매우 단순하다는 장점이 있다. 또한, 본 발명의 방법에 따르면, 다공 형성을 위한 어떠한 첨가제의 사용 없이도 다공성 고분자 재료의 제조가 가능하고, 조건에 따라 입자 크기 조절이 용이하여 다양한 용도에 적합한 고분자 재료를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 다공성 고분자 재료에 첨가제 및 표면 개질법을 사용하지 않고도 고분자 자체의 치밀한 다공 구조만으로 탑재된 생리활성물질의 서방형 방출이 가능하다. 따라서, 본 발명에 따른 다공성 고분자 재료는 생리활성물질의 서방형 방출을 필요로 하는 다양한 바이오 분야의 생분해성 재료로 응용될 수 있다.

Description

다공성 고분자 재료, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 바이오 소재 {Porous polymeric materials, method for preparing thereof, and biomaterials using the same}
본 발명은 다공성 고분자 재료, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 바이오 소재에 관한 것이다.
조직공학(Tissue engineering) 이란 무엇인가에 대해 많은 선도 연구자들이 다양한 정의를 내려왔지만, 손상된 장기의 재생을 위해 생명과학 지식과 공학적 지식이 접목되는 기술이라는 부분에서 궁극의 목적은 모두 일맥상통한다고 볼 수 있다.
성공적인 조직재생을 위해서는 고려해야 할 점이 많이 있지만 크게 3가지의 중요한 성분들을 중심으로 원하는 조직의 물리적, 생물학적, 화학적 특성에 따라 다양한 접근방법들이 시도되고 있다.
첫 번째는 조직의 대부분을 구성하고 있는 세포이다. 본질적으로 피부, 혈관, 신경, 뼈, 그리고 근육 등의 인체 장기는 세포로 구성되어 있으며, 조직공학에서 그 대상으로 하고 있는 장기들은 구성하고 있는 세포의 종류, 구성, 그리고 기능 등이 다르기 때문에, 어떤 세포를 어떻게 사용할 수 있는지 충분히 고려되어야 한다. 단순히 외형의 재생이 아니라 기능의 재생이 무엇보다도 큰 목표이므로 재생되어야 할 조직에 가장 적합한 세포를 사용해야 한다.
두 번째로 조직공학의 중요한 요소는 바이오 소재이다. 앞서 언급한 바와 같이 조직은 다양한 세포가 융합되어 조직체를 이룬 시스템이다. 따라서 특정 조직을 재생하는데 있어 이상적인 조직의 형태나 세포 구성 등이 존재하며 바이오 소재는 이러한 세포의 융합된 조직체를 이루는데 일종의 틀 역할을 수행한다.
또한, 이상적인 조직 재생을 위해 바이오 소재는 여러 가지 필수적인 특성들을 만족시켜야 하며 그 대표적인 특징들로는 (1) 생분해성 및 비독성, (2) 넓은 표면적을 갖는 상호 연결된 내부 다공성 구조, (3) 구조적 안정성, (4) 세포 흡착 기질의 제공, (5) 낮은 면역 반응성, (6) 혈전 형성 억제, (7) 친수성, (8) 생체 기능성 등을 들 수 있다.
마지막으로 조직을 인공적으로 구성하기 위해서는 세포와 바이오 소재를 기반으로 세포의 생리적인 활동을 조절할 수 있는 인체와 유사한 세포주변 환경을 구현하는 것이 필요하다.
세포를 제공하지 않는 새로운 조직공학적 접근방법에서 생리활성물질(bioactive molecule)의 역할은 매우 중요하다. 생리활성물질은 우리 몸의 환경을 조절할 수 있는 중요한 인자로 성장인자(growth factor)나 사이토카인(cytokine) 등으로 구성된다. 이들 생리활성물질은 체내에 존재하는 줄기세포나 전구세포의 이동, 증식, 분화, 귀소성을 조절하여 충분한 줄기세포의 수를 이식된 바이오 소재 내로 확보하여 효과적인 조직재생을 유도한다.
이러한 조직재생을 위한 효과적인 생리활성물질의 전달을 위해서는 (1) 장기간 생물학적 활성(bioactive) 상태를 유지시킬 수 있어야 하며, (2) 원하는 시간에(temporal), (3) 원하는 장소에(spatial), (4) 서서히 방출되면서 유효활성화 농도를 유지시키는 것이다.
그러나, 대부분의 생리활성물질은 체내에 존재하는 효소에 의해서 쉽게 분해되거나 활성을 잃기 쉽고, 치료 부위에 일시적인 주입방법(bolus injection)은 주입 순간 고농도의 생리활성물질로 인한 세포독성을 보이기도 한다.
이러한 이유로 생리활성물질은 바이오 소재에 화학적으로 결합(immobilization)시키거나 포접(incorporation)시켜 일정한 유효농도를 유지하면서 서서히 방출하는 서방형 전달방법으로 국소적으로 전달된다. 이 전달방법은 재료의 특성에 의존하게 되는데, 이는 온도, pH, 전자기장, 고분자의 생분해 정도 등에 따라 생리활성물질의 방출이 조절된다.
종래 이러한 생리활성물질의 서방형 전달방법으로는 표면개질을 통한 공유결합 고정방법(Covalent immobilization)과 헤파린을 첨가제로 이용한 고정방법 (Heparin intermedated immobilization)이 있다.
상기 표면개질을 통한 공유결합 고정방법은 바이오 소재 표면을 아민기로 개질시킨 후 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-1-carbodiimide hydrochloride (EDC)/N-hydroxysuccinimide (NHS)를 이용해 성장인자를 가수분해하여 표면에 카르복실기를 노출시켜 바이오 소재 표면의 아민기와 성장인자의 카르복실기를 공유결합으로 고정시키는 방법이다.
또한, 헤파린을 첨가제로 이용한 고정방법은 성장인자를 다공성 바이오 소재 내에 효과적으로 도입하기 위해 널리 사용되는 방법으로, 이때 헤파린은 고분자 표면과 성장인자 사이를 연결해 주는 매개 역할 (intermediator)을 수행하게 된다. 일반적으로 헤파린은 고분자 표면에 존재하는 아민기와의 공유결합을 통해 고분자 표면에서 도입되거나 고분자 표면에 존재하는 –O- 작용기와 수소결합을 통해 도입이 가능하며, 이후 헤파린에 존재하는 O-sulfate/N-sulfate와 성장인자의 lysine/arginine 간의 이온결합을 통해 성장인자를 바이오 소재 표면에 고정시킬 수 있다. (특허문헌 0001 참조)
하지만 바이오 소재 표면에 존재하는 아민기와 헤파린 간의 공유결합은 헤파린의 생물학적 기능을 떨어뜨리며, 이로 인해 성장인자와의 상호작용을 낮춘다고 알려져 있다. 또한 위의 두 방법은 너무 복잡하고, EDC/NHS가 인체에 해로운 독성을 나타낸다는 단점이 있다.
따라서 생리활성물질의 서방형 방출을 위해 독성이 있는 첨가제를 사용하지 않고, 장기간 생물학적 활성상태를 유지하며 인체에 무해한 조직재생을 위한 바이오 소재는 아직 개발되지 못하고 있다.
한국 등록 특허 제10-1293209호 한국 특허 출원 제2010-0101637호
생분해성 고분자를 이용한 조직공학용 재료의 개발 현황(Polymer Science and Technology Vol. 18, No. 5, 2007, 458-464) 재생의학과 조직공학 : 기능성이 강화된 고분자 지지체를 이용한 인사이투 (in situ) 조직재생(Polymer Science and Technology Vol. 22, No. 1, 2011, 17-26)
이에 본 발명은 종래 조직공학에 이용되는 생체고분자 재료들이 가지는 문제들을 해결하고, 그 한계들을 극복하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 고분자 재료에 생리활성물질을 탑재시키기 위하여 어떠한 첨가제 및 표면 개질법을 사용하지 않고도 고분자 자체의 독특한 구조만으로 생리활성물질의 서방형 방출을 유도할 수 있는 다공성 고분자 재료를 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 특징을 가지는 다공성 고분자 재료의 제조방법을 제공하는 데도 있다.
추가적으로 본 발명의 목적은 상기 다공성 고분자 재료를 이용한 다양한 바이오 소재를 제공하는 데도 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 고분자 재료는 고분자 전체에 걸쳐 다공성 구조를 가지며, 그 내부에는 다공들이 서로 연결된 치밀한 구조를 가지는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 다공성 고분자 재료는 입자 또는 시트 상태인 것일 수 있다.
상기 다공성 고분자 재료가 입자인 경우, 그 평균 입경은 10 ~ 3,000 ㎛일 수 있다.
상기 다공성 고분자는 폴리카프로락톤 [poly(ε-caprolactone)], 폴리디옥사논 (polydioxanone), 폴리락틱산 [poly(lactic acid)], 폴리글리콜산 [poly(glycolicacid)], 폴리락틱산-글리콜산 공중합체 [poly(lactic acid-co-glycolic acid)], 폴리하이드로시부티레이트 ([poly(β-hydroxybutyrate)]와 폴리하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산 공중합체 (polyhydroxybutyric acid-cohydroxyvalericacid), 폴리(γ-에틸 글루타메이트) [poly(γ-ethyl glutamate)], 폴리안하이드라이드 공중합체 (polyanhydrides), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체 (polyethylene oxide-polylactic acid), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체 (polyethyleneoxidepolylactic-co-glycolic acid) 공중합체, 및 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체 (polyethylene oxide-polycaprolactone)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 상기 다공성 고분자 재료는 친수성 고분자를 더 포함할 수 있다.
상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리다이옥산온 공중합체 및 이들의 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 고분자 전체에 걸쳐 다공성 구조를 가지며, 그 내부에는 다공들이 서로 연결된 치밀한 구조를 가지는 다공성 고분자 재료를 이용한 바이오 소재를 제공한다.
상기 다공성 고분자 재료에는 생리활성물질이 탑재될 수 있으며, 상기 탑재된 생리활성물질은 상기 다공성 고분자 재료로부터 서방형 방출되는 것을 특징으로 한다.
상기 생리활성물질은 상기 다공성 고분자 재료의 표면 및 내부에까지 탑재될 수 있다.
상기 생리활성물질의 서방형 방출은 상기 다공성 고분자 재료 내부에 탑재된 생리활성물질이 상기 고분자 재료 내부의 다공들이 서로 연결된 치밀한 구조를 통과하면서 상기 생리활성물질이 상기 치밀한 구조에 탈착/흡착이 반복되면서 이루어지는 데 특징이 있다.
상기 생리활성물질은 사이토카인, 호르몬, 인슐린, 및 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 펩타이드/단백질; fibroblast growth factors (FGFs), vascular endothelial growth factor (VEGF), nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), transforming growth factors (TGFs), bone morphogenetic proteins (BMPs), epidermal growth factor (EGF), insulin-like growth factor (IGF), 및 platelet-derived growth factor (PDGF) 중에서 선택되는 1종 이상의 성장인자; 유전자; 및 백신 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 바이오 소재는 성형 보형물, 요실금 치료용 충진재, 대변실금 치료용 충진재, 성대 재건용 충진재, 골 충진재 및 조직공학용 지지체 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명의 다공성 고분자 재료의 제조방법은 비용매에 고분자 용액과 압축 가스를 분사시켜 상기 고분자를 침전시키는 단계, 및 상기 비용매에 침전된 고분자를 세척 및 건조시켜 다공성 고분자 재료를 생성시키는 단계를 거쳐, 입자 상태의 다공성 고분자 재료를 제조할 수 있다.
상기 고분자 용액은 상기 비용매에 액적 상태의 구형으로 분사되는 것이 바람직하다.
상기 고분자 용액과 압축 가스는 이중 분사 노즐 장치를 이용하여 동시에 분사되는 것이 바람직하다.
상기 이중 분사 노즐 장치는 상기 비용매로부터 1 ~ 50cm 이격되어 위치시키는 것이 바람직하다.
상기 압축 가스는 0.1 ~ 50L/min의 속도로 분사되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 다공성 고분자 재료의 제조방법은 고분자 용액을 몰드에 채우는 단계, 및 상기 몰드에 채운 고분자를 비용매에 침전, 세척 및 건조시키는 단계를 포함하여, 시트 상태의 다공성 고분자 재료를 제조할 수 있다.
상기 각 제조방법에서, 고분자 용액은 1 ~ 50중량%의 농도를 가지는 것이 바람직하다.
상기 각 제조방법에서, 상기 고분자 용액 제조에 사용되는 용매는 테트라글리콜(tetraglycol), 1-메틸-2-피롤리디논(1-methyl-2-Pyrrolidinone (NMP)), 트리아세틴(triacetin) 및 벤질 알콜(benzyl alcohol)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 각 제조방법에서, 상기 고분자는 폴리카프로락톤 [poly(ε-caprolactone)], 폴리디옥사논 (polydioxanone), 폴리락틱산 [poly(lactic acid)], 폴리글리콜산 [poly(glycolicacid)], 폴리락틱산-글리콜산 공중합체 [poly(lactic acid-co-glycolic acid)], 폴리하이드로시부티레이트 ([poly(β-hydroxybutyrate)]와 폴리하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산 공중합체 (polyhydroxybutyric acid-cohydroxyvalericacid), 폴리(γ-에틸 글루타메이트) [poly(γ-ethyl glutamate)], 폴리안하이드라이드 공중합체 (polyanhydrides), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체 (polyethylene oxide-polylactic acid), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체 (polyethyleneoxidepolylactic-co-glycolic acid) 공중합체, 및 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체 (polyethylene oxide-polycaprolactone)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상이 바람직하다.
상기 각 제조방법에서, 상기 비용매는 물, 에탄올, 메탄올, 아이소프로판올, 헥산 및 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 각 제조방법에서, 상기 고분자 용액에는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리다이옥산온 공중합체 및 이들의 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 친수성 고분자를 더 포함할 수 있다.
상기 친수성 고분자는 고분자 재료 중량에 대하여 0.1 ~ 50중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 다공성 고분자 재료는 표면과 내부 전체에 걸쳐서 다공성 구조를 가지며, 특별히 그 내부에는 다공들이 서로 연결되어 복잡하고 치밀한 구조를 가진다.
본 발명에 따른 다공성 고분자 재료는 독성 유기용매를 사용하지 않으며, 매우 단순한 공정으로 인체에 무해한 바이오용 재료를 제조할 수 있다. 또한, 제조된 다공성 고분자 재료는 입자 또는 시트 형태 등으로 다양하게 이용 가능하다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 다공 형성을 위한 어떠한 첨가제의 사용 없이도 다공성 고분자 미세입자 및 시트 형태의 재료의 제조가 가능하고, 조건에 따라 입자 크기 조절이 용이하여 다양한 크기의 입자를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 다공성 고분자 재료는 그 표면에 어떠한 첨가제 및 표면 개질법을 사용하지 않고도 고분자 재료 자체의 독특한 내부의 구조만으로 탑재된 물질의 서방형 방출이 가능한 효과를 가진다.
따라서, 본 발명에 따른 다공성 고분자 재료는 다공성 고분자 재료의 입자 크기에 따라서 생리활성물질의 서방형 방출을 필요로 하는 다양한 바이오 분야의 재료로 응용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 다공성 폴리카프로락톤(poly-ε-caprolactone) 입자의 제조과정을 나타낸 모식도이고,
도 2는 실시예 1에 따른 다공성 폴리카프로락톤(poly-ε-caprolactone) 입자의 표면 및 단면 SEM 사진이며,
도 3은 다공성 폴리카프로락톤(poly-ε-caprolactone) 입자 내부에 탑재된 골 형성 단백질의 방출 거동이다.
이하에서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시예를 설명하기 위하여 사용되며, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 다른 경우를 분명히 지적하는 것이 아니라면, 복수의 형태를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 경우 "포함한다(comprise)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급한 형상들, 숫자, 단계, 동작, 부재, 요소 및/또는 이들 그룹의 존재를 특정하는 것이며, 하나 이상의 다른 형상, 숫자, 동작, 부재, 요소 및/또는 그룹들의 존재 또는 부가를 배제하는 것이 아니다.
본 발명은 다공성 고분자 재료, 이의 제조방법 및 이를 이용한 다양한 바이오 소재에 관한 것이다.
본 발명에 따른 다공성 고분자 재료는 고분자 전체에 걸쳐 다공성 구조를 가지며, 그 내부에는 다공들이 서로 연결된 치밀한 구조를 가지는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 명세서 전반에 사용된 '고분자 전체에 걸쳐 다공성 구조를 가지는 다공성 고분자 재료' 의 의미는 본 발명에 따른 고분자 재료의 표면과 내부(단면)를 포함하는 고분자 재료 전체의 구조에서 다수의 다공(기공)이 형성되어 있는 구조라는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 명세서 전반에 사용된 '다공들이 서로 연결된 치밀한 구조' 라는 것은, 다공성 고분자 재료 내부에 있는 다수의 다공들이 서로 연결되어 있고 고분자가 다발과 같은 형태를 이룸과 동시에, 상기 서로 연결된 다발들이 치밀하게 밀집되어 있는 구조를 포함하는 의미이다.
또한, 본 발명의 명세서 전반에 사용된 '바이오 소재' 란 인체 이식재료 및 인체의 질병을 진단, 치료하기 위한 수단으로 개발되어지는 재료로서 생체조직, 혈액, 체액 등과 접촉 시 생체 거부반응이나 독성반응 등을 나타내지 않는, 즉 생체적합성 (biocompatibility)을 갖는 물질을 모두 포함하는 의미이다.
본 발명에 따른 다공성 고분자 재료는 자체의 독특한 구조로 인해, 다양한 물질을 탑재시켜 바이오 소재로 사용할 수 있다. 이 경우, 다공성 고분자 재료 내부층에 형성된 치밀한 다공 구조는 상기 탑재된 다양한 물질(예를 들어, 생리활성물질 등)의 서방형 방출 측면에서 바람직하다.
본 발명에 따른 다공성 고분자 재료는 폴리카프로락톤 [poly(ε-caprolactone)], 폴리디옥사논 (polydioxanone), 폴리락틱산 [poly(lactic acid)], 폴리글리콜산 [poly(glycolicacid)], 폴리락틱산-글리콜산 공중합체 [poly(lactic acid-co-glycolic acid)], 폴리하이드로시부티레이트 ([poly(β-hydroxybutyrate)]와 폴리하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산 공중합체 (polyhydroxybutyric acid-cohydroxyvalericacid), 폴리(γ-에틸 글루타메이트) [poly(γ-ethyl glutamate)], 폴리안하이드라이드 공중합체 (polyanhydrides), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체 (polyethylene oxide-polylactic acid), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체 (polyethyleneoxidepolylactic-co-glycolic acid) 공중합체, 및 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체 (polyethylene oxide-polycaprolactone)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 생분해성 고분자를 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 생분해성 고분자 중에서 폴리카프로락톤이 가장 바람직하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 다공성 고분자 재료의 제조시, 생리활성물질의 다공성 고분자 재료 내로의 도입 용이성을 향상시키기 위해 친수성 고분자를 더 포함할 수 있다.
이러한 상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리다이옥산온 공중합체 및 이들의 공중합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 친수성을 가지는 것이면 이에 한정되지 않고 다른 재료들을 사용해도 무방하다.
상기 친수성 고분자는 전체 고분자 중 0.1 ~ 50 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 다공성 고분자 재료는 입자 형태이거나, 또는 시트 형태일 수 있다. 즉, 소정의 용도에 부합되도록 상기 고분자 재료를 이용하여 다공성을 가지는 입자 형태로 만들어 사용할 수도 있고, 상기 고분자 재료를 일정한 몰드에 넣어 제조된 다공성을 가지는 시트 형태로 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 상기 다공성 고분자 재료가 입자 형태인 경우, 그 평균 입경이 10 ~ 3,000 ㎛ 인 것이 바람직하다. 이는 상기 다공성 고분자 재료 표면에 세포의 표면 점착, 체액의 확산/신생 골의 성장 유도 및 주사주입 용이성 측면에서 바람직하기 때문이다.
이하에서, 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 고분자 재료의 제조방법을 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 다공성 고분자 재료가 입자 형태인 경우에 대하여 설명하면, 비용매에 고분자 용액과 압축 가스를 분사시켜 상기 고분자를 침전시키는 단계, 상기 비용매에 침전된 고분자를 세척 및 건조시켜 다공성 고분자 입자를 생성시키는 단계를 포함하여 제조될 수 있으며, 그 구체적인 과정은 다음 도 1에 도식한 바와 같다.
먼저, 비용매에 고분자 용액과 압축 가스를 분사시켜 상기 고분자를 비용매에 침전시키는 단계를 위해 고분자 용액을 제조한다.
고분자 용액 제조시에는 인체에 무해한 테트라글리콜(tetraglycol), 1-메틸-2-피롤리디논(1-methyl-2-Pyrrolidinone (NMP)), 트리아세틴(triacetin) 및 벤질 알콜(benzyl alcohol)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 사용되는 각 고분자의 녹는점을 유지하는 조건에서 상기 용매에 용해시키는 것이 바람직하다.
본 발명에서는 종래와 같이 독성 유기용매를 사용하지 않고, 인체에 무해한 용매를 사용하여도 다공성 고분자 재료의 제조가 가능한 효과를 가지는 것은 물론 탑재된 생리활성물질의 서방형 방출을 필요로 하는 바이오 소재에 응용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 고분자 용액의 농도는 1 내지 50중량%, 바람직하기로는 10 내지 20중량%인 것이 다공성 고분자 입자의 제조에 바람직하며, 상기 고분자 용액이 1중량% 미만이면 고분자의 침전이 형성되지 않거나 물성이 약해지는 문제가 있으며, 50중량%를 초과하는 경우에는 용액의 점도가 높아 용해시키거나 취급이 용이하지 않은 어려움이 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 상기 고분자 용액에 친수성 고분자를 더 포함할 수 있다.
상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리다이옥산온 공중합체 및 이들의 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 친수성을 가지는 것이면 이에 한정되지 않고 다른 재료들을 사용해도 무방하다.
상기 친수성 고분자는 전체 고분자 중 0.1 ~ 50중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
상기와 같이 고분자 용액을 제조한 다음, 다음 도 1과 같이 상기 고분자 용액을 각 고분자 재료의 녹는점을 유지하면서 압축 가스와 함께 이중 분사 노즐을 통해 분사시켜 상기 고분자 용액을 비용매에 침지시킨다.
상기 고분자 용액의 침전을 위해 사용되는 비용매는 에탄올, 메탄올, 아이소프로판올, 헥산 및 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상이나, 이에 한정되지 않는다.
상기 고분자 용액을 비용매에 침전시키는 시간은 1분 내지 12시간 동안 수행될 수 있으며, 원하는 다공성 고분자 입자 크기에 따라 적절히 조절할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 고분자 용액을 비용매에 침지시킬 때 압축 가스를 함께 분사시키는 것이 바람직한데, 이는 압축 가스를 이용하여 상기 고분자 용액을 액적 상태로 비용매에 침지시기 위함이다. 이렇게 압축 가스와 고분자 용액을 함께 분사시키는 경우, 다양한 크기의 입자 분포를 가지는 다공성 고분자 입자의 제조가 가능하다.
상기 '압축 가스' 란 상기 고분자 용액의 분사 시 일정한 압력을 가할 수 있는 정도로 압축되어 있는 가스를 의미하며, 예를 들어, 질소 가스, 아르곤 가스 등의 불활성 가스, 또는 대기 공기를 포함할 수 있다.
상기 압축 가스는 0.1 ~ 50L/min의 속도로 분사시키는 것이 평균 입자 크기 10 내지 3,000 ㎛ 정도의 다양한 입자 분포를 가지는 다공성 고분자 입자를 제조할 수 있어 바람직하다.
또한, 상기 압축 가스와 고분자 용액은 이중 분사 노즐 장치를 이용하여 동시에 분사시키는 것이 바람직하다. 여기서 '이중 분사 노즐 장치' 란 다음 도 1에서와 같이, 그 외곽부에는 압축 가스가 분사되는 노즐이 형성되어 있고, 그 중앙부에는 고분자 용액이 분사되는 노즐이 형성된 것을 의미한다.
상기 이중 분사 노즐 장치는 상기 비용매로부터 1 ~ 50cm 이격시켜 분사되는 것이 분사되는 고분자 용액이 구형(액적 상태)으로 비용매에 분사되어 고분자 입자로 침전될 수 있기 때문에 바람직하다.
상기와 같이 분사된 고분자 용액이 비용매에 침지하는 순간, 다음 도 1에서 보는 바와 같이 상기 입자 형태의 고분자 용액과 비용매가 만나는 표면에서 고분자의 침전이 형성되기 시작하고, 용매와 비용매가 교환되면서 다수의 다공들이 형성됨과 동시에, 상기 형성된 다공들은 서로 연결된 치밀한 구조를 형성하게 된다.
두 번째는, 상기 비용매에 침전된 고분자를 세척 및 건조시켜 다공성 고분자 입자를 생성시키는 단계이다. 세척 및 건조 방법은 특별히 한정되지 않고, 공지된 방법에 따라 이루어질 수 있다.
이렇게 제조된 본 발명에 따른 다공성 고분자 재료는 입자 형태를 가지며, 다음 도 2를 참조한 상세 구조는, 그 표면에서 다양한 크기의 다공을 가지는 다공성 구조를 가질 뿐만 아니라, 재료 내부에서도 다양한 다공들이 서로 연결되어 다발 형태를 이루고, 상기 다발들이 다시 치밀하게 연결된 다공 구조를 가진다.
상기와 같은 과정을 거쳐 제조된 본 발명에 따른 입자 형태의 다공성 고분자 재료는 그 평균 입자 크기가 10 ~ 3,000 ㎛의 다양한 분포를 가진다. 따라서, 입자 크기에 따라 성형 보형물, 요실금 치료용 충진재, 대변실금 치료용 충진재, 성대 재건용 충진재, 골 충진재 및 조직공학용 지지체 등 다양한 인체 이식 용도로 응용이 가능하다.
예를 들어, 상기 다공성 고분자 입자 중에서 평균 입자 크기가 100 ㎛ 이하인 입자는 성형, 요실금/대변실금 치료 및 성대 재건을 목적으로 하는 성형 보형물 및 조직공학용 지지체로 응용할 수 있다. 또한, 상기 다공성 고분자 입자 중에서 평균 입자 크기가 300㎛ 이상의 입자는 골 충진재로 응용이 가능하다.
또한, 상기 각 용도에 사용되는 경우, 각 용도에서 요구되는 정도의 물성을 유지해야 함은 물론이다.
또한, 본 발명에 따른 다공성 고분자 재료가 시트 형태인 경우, 고분자 용액을 몰드에 채우는 단계, 및 상기 몰드에 채운 고분자를 비용매에 침전, 세척 및 건조시키는 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
상기 고분자 용액의 제조는, 입자 형태의 다공성 고분자 재료 제조시에서와 동일한 과정으로 수행될 수 있다.
상기 제조된 고분자 용액은 일정한 형태를 가지는 몰드에 채워진다. 이때 사용되는 몰드는 특별히 한정되지 않으며, 시트 형태의 다공성 고분자 재료를 제조할 수 있도록 그 형태를 유지할 수 있는 것이면 어느 것이나 무방하다.
그 다음, 상기 몰드에 채운 고분자를 비용매에 침전, 세척 및 건조시키는 단계를 거치면 시트 형태의 다공성 고분자 재료를 얻을 수 있다.
상기 비용매는 입자 형태의 고분자 재료 제조시 사용되던 동일한 재료들을 사용할 수 있으며, 세척 및 건조 방법 또한 특별히 한정되지 않고, 공지된 방법에 따라 이루어질 수 있다.
상기 과정으로 제조된 시트 형태의 다공성 고분자 재료에서도, 상기 입자 형태의 다공성 고분자 재료의 구조와 마찬가지로, 그 표면에 다양한 크기의 다공을 가지는 다공성 구조를 가질 뿐만 아니라, 재료 내부에서도 다양한 다공들이 서로 연결되어 다발 형태를 이루고, 상기 다발들이 다시 치밀하게 연결된 다공 구조를 가진다.
본 발명에서는 이러한 독특한 다공성 구조 형성을 위해 표면 개질이나, 별도의 첨가제를 사용하지 않고도, 매우 간단한 방법으로 다공성 구조를 제조될 수 있어 공정이 단순하고 제조 단가를 절감시킬 수 있는 효과를 가진다.
또한, 본 발명은 고분자 전체에 걸쳐 다공성 구조를 가지며, 그 내부에는 다공들이 서로 연결된 치밀한 구조를 가지는 다공성 고분자 재료를 이용한 바이오 소재를 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 다공성 고분자 재료에는 생리활성물질이 탑재될 수 있으며, 상기 탑재된 생리활성물질은 상기 다공성 고분자 재료로부터 서방형 방출되는 것을 특징으로 한다.
종래 생리활성물질의 서방형 방출을 위해서는 다공성 고분자 재료에는 공유결합이나, 헤파린 등을 이용하여 다공성 고분자 재료와 생리활성물질을 연결시키는 방법들을 사용되었다.
그러나, 본 발명에서는 생리활성물질의 탑재와 서방형 방출을 위해 다공성 고분자 재료의 표면에 어떠한 첨가제 및 표면 개질법을 사용하지 않고, 본 발명의 다공성 고분자 재료 자체의 독특한 구조만으로 생리활성물질을 탑재한 후, 서방형 방출이 가능하다.
상기 생리활성물질은 사이토카인, 호르몬, 인슐린, 및 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 펩타이드/단백질; fibroblast growth factors (FGFs), vascular endothelial growth factor (VEGF), nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), transforming growth factors (TGFs), bone morphogenetic proteins (BMPs), epidermal growth factor (EGF), insulin-like growth factor (IGF), 및 platelet-derived growth factor (PDGF) 중에서 선택되는 1종 이상의 성장인자; 유전자; 및 백신 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에서는 상기 생리활성물질을 상기 다공성 고분자 재료의 표면 및 내부에까지 탑재시킬 수 있다.
생리활성물질을 다공성 고분자 재료에 탑재시키는 방법은, 일정한 농도로 제조된 생리활성물질 수용액과 다공성 고분자 재료를 주사기에 넣고 양압을 걸게 되면, 다공성 입자 내로 상기 생리활성물질을 함유한 수용액의 침투 및 고분자 재료 표면에 흡착으로 인해 상기 다공성 고분자 재료의 표면과 내부에 도입되게 된다.
또한, 상기 생리활성물질이 탑재된 다공성 고분자 재료를 바이오 소재, 예를 들어, 성형 보형물, 요실금 치료용 충진재, 대변실금 치료용 충진재, 성대 재건용 충진재, 골 충진재 및 조직공학용 지지체 중에서 선택되는 1종 이상의 용도에 이용하는 경우, 상기 생리활성물질은 다공성 고분자 재료로부터 서방형 방출되는 특징을 가진다.
상기 생리활성물질의 서방형 방출은 상기 다공성 고분자 재료 내부에 탑재된 생리활성물질이 상기 고분자 재료 내부의 다공들이 서로 연결된 치밀한 구조를 통과하면서 상기 생리활성물질이 상기 치밀한 구조에 탈착/흡착이 반복되면서 이루어진다. 따라서, 생리활성물질이 상기 치밀한 구조를 통과하면서 탈착/흡착이 반복되므로 다공성 고분자 재료 밖으로 방출되는 시간이 종래 방법에 따라 탑재된 생리활성물질보다 더 길어지게 되는 효과를 가진다.
이러한 서방형 방출 특성은 종래 단순한 다공성 구조를 가지는 고분자 재료에서 나타나는 방출 특성과는 상이한 것으로, 본 발명의 다공성 고분자 재료가 가지는 독특한 내부의 구조로 인한 것으로 볼 수 있다.
이하에서 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 이하의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 이하의 실시예에서는 특정 화합물을 이용하여 예시하였으나, 이들의 균등물을 사용한 경우에 있어서도 동등 유사한 정도의 효과를 발휘할 수 있음은 당업자에게 자명하다.
실시예 1 : 다공성 PCL 입자의 제조
생체적합성을 나타내는 폴리카프로락톤(poly-ε-caprolactone)을 인체에 무해한 테트라글리콜에 15중량%로 90℃에서 용해시켜 생체적합성 생분해성 고분자 용액을 제조하였다.
제조한 고분자 용액을 10 mL의 주사기에 옮겨 담고, 주사기 끝을 스테인레스 바늘(stainless needle)에 연결한 후, 상기 바늘을 이중 분사 노즐 장치에 장착시켰다. 이때 분사되는 과정에서 용액이 굳는 것을 방지하기 위해 주사기와 스테인레스 바늘, 이중 분사 노즐 장치에 히팅 밴드(heating band)를 감아 온도를 90℃로 유지하였다. 분사 노즐 장치의 끝부분과 비용매 표면과의 거리를 20 cm로 고정하였다.
상기 고분자 용액은 실린지 펌프(syringe pump)를 이용하여 10 mL/h의 속도로 이중 분사 노즐의 중앙부로 주입하였고, N2 가스를 일정한 흐름 속도 1L/min의 속도로 이중 분사 노즐의 외곽부에 주입하여 상기 고분자 용액과 N2 가스를 비용매에 분사시켰다.
상기와 같이 분사된 고분자 용액과 비용매(50% 에탄올)이 접촉하는 순간, 고분자 용액의 표면에서 고분자의 침전이 형성되기 시작되며, 최초 1시간 동안 침전과정을 거친 후, 매 시간마다 과량의 신선한 초순수로 6시간 동안 교환하여 잔여 용매를 완전히 세척하였다.
세척이 끝난 후 진공 건조하였으며, 미세입자 분리용 체(micro sieve)를 이용하여 크기별로 분리된 균일한 형태를 가지는 다공성 PCL 입자를 얻었다.
실시예 2 : 다공성 PCL 시트의 제조
생체적합성을 나타내는 폴리카프로락톤(poly-ε-caprolactone)을 인체에 무해한 테트라글리콜에 15중량%로 90℃에서 용해시켜 생체적합성 생분해성 고분자 용액을 제조하였다.
상기 고분자 용액을 상온에 보관 중인 일정 틀 (5 x 5 cm2; 두께 ~ 0.4 mm)에 캐스팅한 후에 상기 고분자 용액을 포함한 틀을 비용매(50% 에탄올)에 함침시켰다. 상기 고분자 용액과 물이 접촉하는 순간, 고분자 용액의 표면에서 고분자의 침전이 형성되기 시작되며, 최초 1시간 동안 침전과정을 거친 후, 매 시간마다 과량의 신선한 초순수를 6시간 동안 교환하여 잔여 용매를 완전히 세척하였다. 세척이 끝난 후 진공 건조하여 다공성 PCL 시트를 제조하였다
실험예 1 : 다공성 PCL 입자의 구조 확인
상기 실시예 1에 따라 제조된 다공성 PCL 입자의 표면 및 단면 구조를 전자주사전자현미경(SEM)을 통해 관찰하였으며 그 결과를 도 2에 나타내었다.
다음 도 2에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 1에 의해 제조된 다공성 고분자 입자의 표면은 마이크로 크기의 다공으로 이루어져 있다.
또한, 입자 내부는 표면으로부터 일정한 거리의 안쪽까지 기둥 형태의 다공성 구조가 형성되어 있고, 그 이후부터는 다수의 다공들이 서로 연결되어 다발 형태를 이루고, 상기 다발들이 다시 치밀한 구조로 연결되어 있음을 확인할 수 있었다.
또한, 제조된 상기 입자의 평균 입경은 10 ~ 3,000 ㎛인 것을 확인하였다.
실험예 2 : 다공성 PCL 시트의 구조 확인
상기 실시예 2에 따라 제조된 다공성 PCL 시트의 표면 및 단면 구조를 전자주사전자현미경(SEM)을 통해 관찰하였으며, 실시예 1과 마찬가지로 시트 표면(외부)는 마이크로 크기의 다공을 가지고 내부는 다수의 다공들이 서로 연결되어 다발 형태를 이루고, 상기 다발들이 다시 치밀한 구조로 연결되어 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 3~5 : 다공성 PCL / Pluronic F127 입자의 제조
생체적합성을 나타내는 폴리카프로락톤(poly-ε-caprolactone)과 생체적합성과 친수성을 가지는 Pluronic F127을 5, 10, 20중량%(각각 실시예 3, 4, 5)로 혼합하고 이를 인체에 무해한 테트라글리콜에 15 중량%로 용해시켜 생체적합성 생분해성 고분자 용액을 제조하였다.
제조한 고분자 용액을 10 mL의 주사기에 옮겨 담고, 주사기 끝을 스테인레스 바늘(stainless needle)에 연결한 후, 상기 바늘을 이중 분사 노즐 장치에 장착시켰다. 이때 분사되는 과정에서 용액이 굳는 것을 방지하기 위해 주사기와 스테인레스 바늘, 이중 분사 노즐 장치에 히팅 밴드(heating band)를 감아 온도를 90℃로 유지하였다. 분사 노즐 장치의 끝부분과 비용매 표면과의 거리를 20 cm로 고정하였다.
상기 고분자 용액은 실린지 펌프(syringe pump)를 이용하여 10 mL/h의 속도로 이중 분사 노즐의 중앙부로 주입하였고, N2 가스를 일정한 흐름 속도를 1L/min의 속도로 이중 분사 노즐의 외곽부에 주입하여 상기 고분자 용액을 비용매에 분사시켰다.
상기와 같이 분사된 고분자 용액과 비용매(50% 에탄올)이 접촉하는 순간, 고분자 용액의 표면에서 고분자의 침전이 형성되기 시작되며, 최초 1시간 동안 침전과정을 거친 후, 매 시간마다 과량의 신선한 초순수로 6시간 동안 교환하여 잔여 용매를 완전히 세척하였다.
세척이 끝난 입자를 건조시켜 최종 다공성 고분자 입자를 제조하였다.
상기에서 제조된 다공성 PCL/Pluronic F127 입자의 표면/단면 구조 및 입자크기 분포가 실시예 1과 유사함을 관찰하였다.
실시예 6~8 : 다공성 PCL / Pluronic F127 시트의 제조
생체적합성을 나타내는 폴리카프로락톤(poly-ε-caprolactone)과 생체적합성과 친수성을 가지는 Pluronic F127을 5, 10, 20중량%(각각 실시예 6, 7, 8)로 혼합하고 이를 인체에 무해한 테트라글리콜에 15 중량%로 용해시켜 생체적합성 생분해성 고분자 용액을 제조하였다.
상기 고분자 용액을 상온에 보관 중인 일정 틀 (5 x 5 cm; 두께 ~ 0.4 mm)에 캐스팅한 후에 상기 고분자 용액을 포함한 틀을 비용매(50% 에탄올)에 함침시켰다. 상기 고분자 용액과 물이 접촉하는 순간, 고분자 용액의 표면에서 고분자의 침전이 형성되기 시작되며, 최초 1시간 동안 침전과정을 거친 후, 매 시간마다 과량의 신선한 초순수를 6시간 동안 교환하여 잔여 용매를 완전히 세척하였다. 세척이 끝난 후 진공 건조하여 다공성 PCL 시트를 제조하였다
상기에서 제조된 다공성 PCL/Pluronic F127 시트의 표면/단면 구조가 실시예 2와 유사함을 관찰하였다.
실시예 9~12 : 다공성 PCL 입자, 및 다공성 PCL / Pluronic F127 입자에 골 형성 단백질 탑재
상기 실시예 1에 따른 다공성 PCL 입자, 및 상기 실시예 3~5에서 제조된 폴리카프로락톤(poly-ε-caprolactone)과 생체적합성과 친수성을 가지는 Pluronic F127을 5, 10, 20중량%로 혼합한 다공성 PCL/Pluronic F127 입자를 200ng/ml(1% BSA 포함한 PBS에 용해)농도의 골 형성단백질(Bone Morphogenetic Protein 2; BMP-2) 수용액이 담겨있는 10ml 주사기에 넣고 양압을 걸어 입자 내부에 골 형성 단백질을 함유한 수용액을 도입하고 냉장고에서 3시간 보관하였으며 과량의 BMP-2 수용액을 조심스럽게 제거하고 동결건조하여 BMP-2가 탑재된 다공성 PCL 입자를 제조하였다.
실시예 13~16 : 다공성 PCL 시트, 및 다공성 PCL / Pluronic F127 시트에 골 형성 단백질 탑재
상기 실시예 2에 따른 다공성 PCL 시트, 및 상기 실시예 6~8에서 제조된 폴리카프로락톤(poly-ε-caprolactone)과 생체적합성과 친수성을 가지는 Pluronic F127을 5, 10, 20중량%로 혼합한 다공성 PCL/Pluronic F127 시트를 200ng/ml(1% BSA 포함한 PBS에 용해)농도의 골 형성단백질(Bone Morphogenetic Protein 2; BMP-2) 수용액이 담겨있는 10ml 주사기에 넣고 양압을 걸어 시트 내부에 골 형성 단백질을 함유한 수용액을 도입하고 냉장고에서 3시간 보관하였으며 과량의 BMP-2 수용액을 조심스럽게 제거하고 동결 건조하여 BMP-2가 탑재된 다공성 PCL 시트를 제조하였다.
비교예 1 : 헤파린이 도입된 다공성 PCL 입자에 골 형성 단백질 탑재
한국 특허 출원 제2010-0101637호의 방법을 사용하여 헤파린이 도입된 다공성 PCL 입자와 이 입자에 골 형성 단백질을 탑재하였다.
실험예 3 : 다공성 PCL 입자, 및 다공성 PCL / Pluronic F127 입자로부터 골 형성 단백질의 방출 거동 확인
상기 실시예 9~12에서 제조된 골 형성 단백질이 탑재된 각 다공성 입자들로 부터 골 형성 단백질의 방출 거동을 확인하였으며, 그 결과를 다음 도 3에 나타내었다.
방출 거동은 골 형성단백질이 탑재된 4가지 조건(Pluronic F127을 0, 5, 10, 20중량%)의 PCL 입자들을 각각 1% BSA가 포함된 PBS에 넣어 골 형성단백질을 용액 속으로 방출시켰다. 이를 하루마다 채취하여 sandwich ELISA로 단백질을 정량을 실시하였다.
다음 도 3의 결과에서와 같이, Pluronic F127의 함량에 상관없이 단백질이 시간이 지남에 따라 천천히 방출되는 것을 관찰하였다. 특히, 약 50일 동안 골 형성단백질이 천천히 방출되는 것을 확인하였다.
실험예 4 : 다공성 PCL 시트, 및 다공성 PCL / Pluronic F127 시트로부터 골 형성 단백질의 방출 거동 확인
상기 실시예 13~16에서 제조된 골 형성 단백질이 탑재된 각 다공성 시트들로 부터 골 형성 단백질의 방출 거동을 실험예 3과 동일한 방법으로 확인하였으며, 방출거동이 다공성 PCL 입자에서와 유사한 결과를 확인할 수 있었다.
비교실험예 1 : 헤파린이 도입된 다공성 PCL 입자로부터 골 형성 단백질의 방출 거동 확인
상기 비교예1 에서 제조된 골 형성 단백질이 탑재된 다공성 입자로부터 골 형성 단백질의 방출 거동을 실험예 3과 동일한 방법으로 확인하였다. 예상한 것처럼 BMP-2가 약 28일 동안 서방형으로 방출되었는데, 이는 헤파린과 BMP-2 간의 이온 작용(ionic interaction)에 의한 서방형 방출이 가능함을 확인하였다.
실험예 3과 비교실험예 1의 비교를 통해, 어떠한 첨가제 및 화학적 개질법을 사용하지 않고도, 본 발명에 따라 제조된 다공성 고분자 재료에 탑재된 생리활성물질이 기존 헤파린을 표면개질 방법으로 생리활성물질을 탑재시킨 경우보다 오히려 생리활성물질의 장기간 방출을 유도함을 확인할 수 있었다.
실시예 17 : 다공성 PCL 입자에 TRAIL 탑재
상기 실시예 1에 따른 다공성 PCL 입자를 1,000ng/ml(in DMEM)농도의 TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) 수용액이 담겨있는 10ml 주사기에 넣고 양압을 걸어 시트 내부에 골 형성 단백질을 함유한 수용액을 도입하고 냉장고에서 3시간 보관하였으며 과량의 TRAIL 수용액을 조심스럽게 제거하고 동결 건조하여 TRAIL이 탑재된 다공성 PCL 입자를 제조하였다.
실험예 4 : 다공성 PCL 입자로부터 TRAIL 의 방출 거동 확인
상기 실시예 17에서 제조된 TRAIL이 탑재된 각 다공성 PCL 입자로부터 TRAIL의 방출 거동을 확인하였다.
상기 TRAIL이 탑재된 다공성 PCL 입자로부터 TRAIL이 시간이 지남에 따라 천천히 방출되었으며, 약 50일에 걸쳐 동안 상기 TRAIL이 서방형으로 방출되는 것을 확인하였다.
실시예 18 : 다공성 PCL 시트에 백신 탑재
상기 실시예 1에 따른 다공성 PCL 입자를 100㎍/ml(in 주사액) 농도의 췌장암백신 수용액이 담겨있는 10ml 주사기에 넣고 양압을 걸어 시트 내부에 백신을 함유한 수용액을 도입하고 냉장고에서 3시간 보관하였으며 과량의 백신 수용액을 조심스럽게 제거하고 동결건조하여 백신이 탑재된 다공성 PCL 입자를 제조하였다.
실험예 5 : 다공성 PCL 입자로부터 백신의 방출 거동 확인
상기 실시예 18에서 제조된 백신이 탑재된 각 다공성 PCL 입자로 부터 백신의 방출 거동을 확인하였다.
상기 백신이 탑재된 다공성 PCL 입자로부터 백신이 시간이 지남에 따라 천천히 방출되었으며, 약 50일에 걸쳐 동안 상기 백신이 서방형으로 방출되는 것을 확인하였다.

Claims (26)

  1. 테트라글리콜(tetraglycol), 1-메틸-2-피롤리디논(1-methyl-2-Pyrrolidinone (NMP)), 트리아세틴(triacetin) 및 벤질 알콜(benzyl alcohol)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 용매에 용해시킨 폴리카프로락톤[poly(ε-caprolactone)] 고분자 용액과 압축 가스를 물, 에탄올, 메탄올, 아이소프로판올, 헥산 및 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 비용매에 분사시켜 폴리카프로락톤 고분자를 침전시키는 단계, 및
    상기 비용매에 침전된 폴리카프로락톤 고분자를 세척 및 건조시켜 다공성 폴리카프로락톤 고분자를 생성시키는 단계를 거쳐 제조되며;
    상기 폴리카프로락톤 고분자는 그 표면과 내부 전체에 걸쳐 다공성 구조를 가지며, 상기 고분자 표면은 50㎛ 이하의 마이크로 크기의 다공으로 이루어져 있고,
    그 내부에는 표면으로부터 일정한 거리의 안쪽까지 기둥 형태의 다공성 구조가 형성되어 있고, 그 이후부터는 다수의 다공들이 서로 연결되어 다발 형태를 이루고, 상기 다발들이 다시 치밀한 구조로 연결된 것을 특징으로 하는 입자 형태의 폴리카프로락톤 다공성 고분자 재료.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 입자의 평균 입경은 10 ~ 3,000 ㎛인 폴리카프로락톤 다공성 고분자 재료.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 폴리카프로락톤 다공성 고분자 재료는 친수성 고분자로서 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체를 전체 폴리카프로락톤 고분자 용액 중 0.1 ~ 50중량%로 더 포함하는 것인 폴리카프로락톤 다공성 고분자 재료.
  6. 삭제
  7. 제1항에 따른 폴리카프로락톤 다공성 고분자 재료를 이용한 바이오 소재로서,
    상기 폴리카프로락톤 다공성 고분자 재료에는 첨가제 및 표면 개질법을 사용하지 않고, 생리활성물질이 폴리카프로락톤 다공성 고분자 재료의 표면 및 내부에 탑재되며,
    상기 생리활성물질은 상기 폴리카프로락톤 고분자 재료 내부의 다수의 다공들이 서로 연결되어 다발 형태를 이루고, 상기 다발들이 다시 치밀한 구조로 연결된 구조를 통과하면서 상기 생리활성물질이 상기 치밀한 구조에 탈착/흡착이 반복되면서 상기 폴리카프로락톤 고분자 재료의 구조만으로 서방형 방출되는 것을 특징으로 하는 폴리카프로락톤 다공성 고분자 재료를 이용한 바이오 소재.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제7항에 있어서,
    상기 생리활성물질은 사이토카인, 호르몬, 인슐린, 및 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 펩타이드/단백질;
    fibroblast growth factors (FGFs), vascular endothelial growth factor (VEGF), nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), transforming growth factors (TGFs), bone morphogenetic proteins (BMPs), epidermal growth factor (EGF), insulin-like growth factor (IGF), 및 platelet-derived growth factor (PDGF) 중에서 선택되는 1종 이상의 성장인자;
    유전자; 및
    백신 중에서 선택되는 어느 하나인 폴리카프로락톤 다공성 고분자 재료를 이용한 바이오 소재.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 바이오 소재는 성형 보형물, 요실금 치료용 충진재, 대변실금 치료용 충진재, 성대 재건용 충진재, 골 충진재 및 조직공학용 지지체 중에서 선택되는 1종 이상인 것인 폴리카프로락톤 다공성 고분자 재료를 이용한 바이오 소재.



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