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KR101723532B1 - (4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드의 신규 다형체 - Google Patents

(4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드의 신규 다형체 Download PDF

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KR101723532B1
KR101723532B1 KR1020127013835A KR20127013835A KR101723532B1 KR 101723532 B1 KR101723532 B1 KR 101723532B1 KR 1020127013835 A KR1020127013835 A KR 1020127013835A KR 20127013835 A KR20127013835 A KR 20127013835A KR 101723532 B1 KR101723532 B1 KR 101723532B1
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KR
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ester
phenyl
hydroxycarbamoyl
naphthalenyl
carbamic acid
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KR1020127013835A
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Inventor
스테파노 투르체타
마우리초 체노니
Original Assignee
케미 에스.피.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본원에 기재된 것은 (4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드의 신규 결정질 형태이다. 특히, 본원에 기재된 것은 도 1 에 표시된 분말 X-선 회절 스펙트럼 및/또는 도 2 에 표시된 DSC 프로파일 및/또는 도 3 에 표시된 TGA 프로파일 및/또는 도 4 에 표시된 IR 스펙트럼을 특징으로 하는, (4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드의 다형체이다.

Description

(4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드의 신규 다형체 {NOVEL POLYMORPH OF THE HYDROCHLORIDE OF THE (4-HYDROXYCARBAMOYL-PHENYL)-CARBAMIC ACID (6-DIETHYLAMINO METHYL-2-NAPHTALENYL) ESTER}
ITF 2357 로서 알려지고 Givinostat® 라는 국제일반명 (International Non Proprietary Name: INN) 을 갖는 (4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드는 데아세틸라아제 히스톤 억제제 능력과 관련된 여러 질환에 대해 현재 임상 시험 중인 면역억제 및 항-염증성 활성을 갖는 유기 화합물이다.
이러한 분자의 구조는 하기에 보고된다.
Figure 112012042684203-pct00001
US6034096 호에는 상기 (A) 의 제조가 보고되는 반면, US7329689 호에는 다형체 형태 I 이라고 불리는, 화합물 (A) 의 일수화물 다형체 형태의 특징 및 제조가 제시된다.
US6034096 호의 실시예 12 에는 실제로 162-165℃ 의 융점을 갖는 (분해되면서) 백색 고체로서 생성물이 단리되는 화합물 (A) 의 제조가 보고되어 있다. US 6034096 호를 참조로 하는 US7329689 호에서, U56034096 호에 따라 수득된 생성물이 취급하기 어려운 무수, 무정형, 흡습성 및 조해성 생성물이라고 언급된다. 이전에 기재된 무수 생성물에 비해 취급이 안정하고 용이한 산업적 용도에 특히 유리한 화합물 (A) 의 신규 일수화물 결정질 형태가 US7329689 호에 실제로 기재되어 있다.
본 발명의 주제는 화합물 (A) 의 신규 다형 형태, 및 이의 제조 방법이다. 본 발명의 주제인 신규 결정질 형태는 화합물 (A) 의 다형 형태 II 로서 이제 이후로 나타내질 것이고, 이것은 US7329689 호에 기재된 일수화물, 즉, 화합물 (A) 의 다형체 형태 I 에 비해 큰 수용성을 갖는 특성을 특징으로 한다.
도 1 은 ITF 2357 의 형태 II 의 PXRD 프로파일을 설명한다.
도 2 는 ITF 2357 의 형태 II 의 DSC 프로파일을 설명한다.
도 3 은 ITF 2357 의 형태 II 의 TGA 프로파일을 설명한다.
도 4 는 ITF 2357 의 형태 II 의 FTIR 프로파일을 설명한다.
도 5 는 상이한 시간의 40℃, 75% 상대 습도에서 형태 II 의 ITF 2357 의 안정성 회절패턴의 프로파일을 설명한다. 특히, 바닥으로부터의 첫번째 회절패턴은 시간 0 에서 수행되고, 바닥으로부터의 두번째 회절패턴은 2 일 후에 수행되고, 바닥으로부터의 세번째 회절패턴은 7 일 후에 수행되고, 바닥으로부터의 네번째 회절패턴은 15 일 후에 수행된다.
수용성 특징이 공지된 일수화물 형태 I 에 비해 더욱 우수한 상기 화합물 (A) 의 신규 결정질 형태 II 인 화합물 (A) 의 신규 고체 형태를 확인하고자 하는 목적을 가진 실험 동안, 신규 형태 II 는 형태 I 에 비해 큰 용해도를 갖는다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 신규 다형체의 이러한 특징은 화합물의 수용성이 이러한 화합물의 생체이용능에 영향을 주고 (문헌 [Pharmaceutical Research, Vol. 12, n. 3, 1995, 페이지 413 "correlations between in vitro dissolution and in vivo bioavailability are extensive ..."] 참조), 그러므로 좀더 생체이용가능한 형태의 화합물 (A) 를 투여하고, 유효 성분을 사용하는 가능성을 증가시키고 이들의 투여량을 다양하게 하는데 기여하는 가능성을 보인다고 개략되는 것이 특히 흥미롭게 제시된다
실제로, 화합물 (A) 의 형태 I (US7329689 호에 기재된 바와 같이 제조된 일수화물) 과 본 발명의 주제인 화합물 (A) 의 형태 II 간의 비교 실험을 수행하였다.
10 mg 의, 결정질 형태 I 의 화합물 (A) 를 24 시간 동안 37℃ 에서 10 ml 의 0.9% 염화나트륨 용액 (등장액) 에 진탕하였다. 액상의 생성물의 농도를 최종적으로 측정하였다. 표 1 에 개략된 용해도 데이터를 제시한다.
용해도 (mg/ml) 형태 I 과 비교한 상대적 용해도
형태 I 0.154 1.00
형태 II 0.226 1.47
표시된 데이터는 공지된 형태 I 보다 1.47 배 가용성인 신규 형태 II 를 보여준다.
ITF 2357 의 결정질 형태 II 는 도 1 에 예증된 분말 X-선 회절패턴 프로파일 (PXRD) 및/또는 도 2 에 예증된 DSC 프로파일 및/또는 도 3 에 예증된 TGA 프로파일 (열중량분석) 및/또는 도 4 에 예증된 FTIR (Fourier transform infrared spectroscopy: 푸리에 변환 적외선 분광법) 프로파일을 특징으로 한다.
상기 언급된 PXRD, DSC, TGA 및 FTIR 차트를 구별하는 특징적인 피크는 하기 기재되는 것이다.
그러므로, 본 발명의 주제는 ± 0.20° (2 세타) 의 각 피크에 대해 표시된 값에 대한 에러 범위를 갖고, 특징적인 피크가 하기 위치: 2 세타: 5.10; 10.07; 14.90; 15.15; 15.67; 17.24; 17.84; 18,51; 19.23; 20.25; 20.37; 22.01; 22.63; 23.12; 24.76; 25.40; 27.78; 28.97; 31.02°에서 관찰되는 도 1 에 표시된 분말 X-선 회절패턴 프로파일 (PXRD) 를 특징으로 하는, 결정질 형태 II의 (4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드이다.
표 2 에 PXRD 회절패턴에서 관찰된 피크와 관련된 데이터가 제시된다.
결정질 형태 II 는 도 2 에 표시된 DSC 프로파일을 특징으로 한다. 이러한 챠트는 199.6℃ 에서의 피크 개시, 206.8℃ 에서의 피크 및 33.7 Joules/g 의 용융 엔탈피를 갖는 (생성물의 용융으로 인한) 흡열 피크를 보여준다. 그러므로 본 발명의 바람직한 구현예는 199 내지 201℃ 의 피크 개시, 206 내지 207℃ 의 피크 및 15 내지 40 Joules/g 의 용융 엔탈피를 갖는 흡열 피크를 보여주는 DSC 프로파일을 갖는 ITF 2357 의 결정질 형태 II 에 의해 제시된다.
(4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드의 결정질 형태 II 는 도 3 에 표시된 TGA 프로파일을 특징으로 한다. 이러한 챠트는 아마도 샘플 분해로 인한 점진적인 질량 손실이 시작되는 200℃ 가 넘을 때까지도 질량 손실에서의 유의한 변화를 보이지 않는다.
(4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드의 결정질 형태 II 는 ± 2 (cm-1) 의 각 피크에 대해 표시된 값에 대한 에러 범위를 갖고, 특징적인 피크가 하기 진동수: 3265; 3117; 2578; 1731; 1640; 1556; 1504; 1471; 1406; 1314; 1272; 1259; 1212; 1167; 1151; 1128; 1055; 1021; 1010; 999; 894; 859; 816; 762; 740; 714 cm-1 에서 관찰되는 도 4 에 표시된 FTIR 스펙트럼 (누졸 (Nujol) 중 분산액) 을 특징으로 한다.
Figure 112012042684203-pct00002
본 발명의 주제인 ITF 2357 의 결정질 형태 II 는 다양한 결정화 기술을 통해 수득될 수 있다. 예를 들어, 이것은 용매, 예컨대 알코올, 에스테르, 케톤, 에테르, 아미드, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 니트릴 및/또는 이들의 혼합물로부터의, US6034096 호의 실시예 12 에서 수득된 바와 같은 무수 생성물의 결정화를 통해 수득될 수 있다. 특히 C1-C6 알코올 용매, C1-C6 카르복실산의 C1-C6 알킬 에스테르가 바람직하다. 심지어 더욱 특히, 형태 II 는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-메톡시에탄올, 이소부탄올 및 메탄올과 에스테르의 혼합물, 예컨대 메틸 포르메이트, 에틸 아세테이트. 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 디에틸 카보네이트 및 에틸 벤조에이트로부터의, 메탄올과 에테르의 혼합물, 예컨대 1,4-디옥산, THF, 1,2-디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르 및 t-부틸-메틸 에테르로부터의, 아세톤과 아미드의 혼합물, 예컨대 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드로부터의, 메탄올과 벤조니트릴의 혼합물로부터의, 벤질 알코올과 메틸시클로헥산의 혼합물로부터의, 메탄올과 톨루엔의 혼합물로부터의 ITF 2357 의 결정화를 통해 수득된다.
안정성 시험을 ITF 2357 의 형태 II 상에서 수행하여, 이러한 결정질 형태가 안정하다는 것을 밝혔다. 상세하게는, ITF 2357 의 형태 II 의 샘플을 페트리 디쉬 상에 약 0.5 cm 의 두께를 갖는 박층으로 증착시키고, 75% 의 일정한 습도, 40℃ 의 일정한 온도를 갖는 환경에서 2 주 동안 두었다. 2, 7 및 15 일 후에 샘플을 채취하고 분말 X 선 회절 (PXRD) 을 통해 분석하였다. 이러한 실험 결과를 표 5 에 요약하였고, 다양한 수집 샘플로부터 수득된 회절패턴을 중복하여 표시하였다. 도 5 는 시험된 샘플 중 어느 것에서도 결정질 형태의 변형이 관찰되지 않았음을 명백하게 보였고, 그러므로 ITF 2357 의 결정질 형태 II 는 심지어 스트레스 저장 조건 하에서도 높은 안정성을 보인다.
또한 (4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드의 결정질 형태 II 및 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 아쥬반트를 포함하는 약학 제형이 본 발명의 주제를 형성하며, 이러한 제형은 바람직하게는 고체, 더욱 더 바람직하게는 정제의 형태이다.
하기 실시예는 ITF 2357 의 형태 II 를 수득하는데 사용되는 조건을 상세히 설명하지만, 이들은 본 발명의 보호 범주와 관련하여 제한으로 간주되지는 않을 것이다.
실시예 부분
ITF 2357 결정질 형태 II 의 특징 분석을 하기 실험 조건에 따라, 하기 분광광도계 기술을 통해 수행하였다:
조건:
PXRD (분말 X 선 회절 )
실험 조건
기기 유형: X'Pert PRO PANalytical
측정 유형 1 회 스캔
측정 파장 Cu Kα1
애노드 구성 물질: Cu
X-선 관 전압: 40
X-선 관 전류 (mA): 40
샘플의 이동 유형: 회전
샘플의 회전 시간 (s): 1.0
필터 두께 (mm): 0.020
필터 물질: Ni
검출기 명칭: X'Celerator
검출기 유형: RTMS 검출기
스캔 축: Gonio
스캔 범위 (°): 3.0000-39.9987
측정 범위 진폭 (°): 0.0167
지점의 N°: 2214
스캔 방식: 연속형
계수 시간 (s): 12.700
적용 소프트웨어: X'Pert Data Collector vs. 2.2d
기기 통제 소프트웨어: XPERT-PRO vs. 1.9B
온도 주위 온도
FTIR
실험 조건
기기 유형: Nicolet FT-JR 6700
ThermoFischer
스펙트럼 범위 (표준): 7800-350 cm-1
스펙트럼 범위 (옵션, CsI Optics): 6400-200 cm-1
스펙트럼 범위 (옵션, Extended-Range Optics): 11000-375 cm-1
스펙트럼 범위 (옵션, Multi-Range Optics): 27000-15 cm-1
광학 해상도: 0.09 cm-1
피크 대 피크 백그라운드 노이즈 (1 분 스캔): <8.68 x 10-6 AU*
RMS 백그라운드 노이즈 (1 분 스캔): <1.95 x 10-6 AU*
세로 선형성: 0.07 %T
파장 정확도: 0.01 cm-1
최소 선 스캔 속도: 0.158 cm/초
최대 선 스캔 속도: 6.33 cm/초
스캔 속도 수: 15
급속 스캔 (16 cm-1, 32 cm- 1 에서의 스펙트럼/초): 65. 95
샘플 스캔의 수: 32
백그라운드 스캔의 수: 32
해상도: 4.000 cm-1
샘플 습득: 8.0
광학 속도: 0.6329
오프닝: 100.00
검출기: DTGS KBr
레이 배플: KBr
공급원: IR
DSC / TGA
실험 조건
기기 유형: STA 409 PC Luxx® Netzsch
가열 및 냉각 속도: 0.01 K/분 ... 50 K/분
TG 해상도: 0.00002 % 이하
DSC 해상도: <1 ㎼ (K 센서)
DSC 민감도 8 ㎶/mW (K 센서)
분위기: 비활성 (질소)
기체 흐름 통제: 2 플러시 기체 및 1 보호 기체
플러시 기체: 질소
플러시 기체 속도: 60 ml/분
보호 기체: 질소
보호 기체 속도: 20 ml/분
도가니: DSC/TG 팬 Al
가열 속도: 10℃/분
DSC 가열 램프: 30℃ 내지 280℃
TGA 가열 램프: 40℃ 내지 500℃
실시예
하기 실시예에서 출발 물질로서 사용된 ITF 2357 의 제조는 US6034096 호 또는 US7329689 호에 기재된 방법을 통해 수행될 수 있다.
실시예 1
메탄올로부터의 결정화에 의한 ITF2357 의 결정질 형태 II 의 제조.
4.0 g 의 ITF 2357 을 250 ml 플라스크 내에 도입한 후, 80 ml 의 메탄올을 넣었다. 고체의 완전한 용해가 달성될 때까지 혼합물을 진탕하고 환류로 가열하였다. 환류를 15' 동안 유지한 다음, 혼합물을 25℃ 까지 냉각시키고, 이러한 조건 하에서 1 시간 동안 진탕하에 방치하였다. 그 다음, 수득된 고체를 부흐너 (buchner) 상에서 여과하고, 10 ml 의 메탄올로 세정하였다. 이로써 3.1 g 의 습윤 고체를 수득하였고 이것을 진공 (45 mmHg) 하에 하룻밤 동안 45℃ 에서 회전 증발기에서 건조시켰다. 2.1 g 의 ITF 2357 을 PXRD 분석에 의해 확인된 바와 같이 결정질 형태 II 로 수득한다.
실시예 2
에탄올 중 재현탁에 의한 ITF2357 의 결정질 형태 II 의 제조
4.0 g 의 ITF 2357 및 180 ml 의 무수 에탄올을 250 ml 플라스크에 첨가한다. 혼합물을 진탕 하에 환류시키고, 여전히 존재하는 불용성 물질을 상기 온도에서 여과하고, 에탄올로 세정하고 진공 (45 mmHg) 하에 10 시간 동안 45℃ 에서 건조시켜, 2.8 g 의, ITF 2357 의 결정질 형태 II 를 수득하였다.
실시예 3
이소프로판올 중 재현탁에 의한 ITF2357 의 결정질 형태 II 의 제조
4.0 g 의 ITF 2357 및 40 ml 의 이소프로판올을 250 ml 플라스크에 첨가한다. 혼합물을 25℃ 에서 진탕 하에 8 시간 동안 환류시킨 다음, 수득된 고체를 여과하고, 이것을 10 ml 의 이소프로판올을 사용하여 세정하였다. 수득된 생성물을 진공 (50 mmHg) 하 40℃ 에서 16 시간 동안 건조시켜, 3.7 g 의, ITF 2357 의 결정질 형태 II 를 수득하였다.
실시예 4
메탄올-아세톤으로부터의 결정화에 의한 ITF2357 의 결정질 형태 II 의 제조
5.0 g 의 ITF 2357 및 70 ml 의 메탄올을 250 ml 플라스크에 첨가하고 환류 온도 (65℃) 로 만들었고; 상기 온도에서 완전한 용액을 관찰하였다. 44 ml 의 아세톤을 약 20 분 내에 용액에 첨가하였다. 일부 결정의 침전이 관찰되었다. 온도를 25℃ 로 만들고, 풍부한 침전물이 형성되었다. 그리하여 이것을 5℃ 로 냉각시키고, 이것을 상기 조건하에서 30 분 동안 진탕 하에 방치하였다. 그 다음, 고체를 부흐너 상에서 여과하고, 이것을 10 ml 의 아세톤으로 세정하였다. 5.4 g 의 습윤 고체를, 진공 (50 mmHg) 하에 45℃ 에서 12 시간 동안 건조하여 수득하였다. 그리하여 4.2 g 의, ITF 2357 의 결정질 형태 II 를 수득하였다.
실시예 5
메탄올- 메틸 -t-부틸 에테르로부터의 결정화에 의한 ITF2357 의 결정질 형태 II 의 제조
5.0 g 의 ITF 2357 및 70 ml 의 메탄올을 250 ml 플라스크에 첨가하고 환류 온도 (65℃) 로 만들었고; 상기 온도에서 완전한 용액을 관찰하였다. 14 ml 의 메틸-t-부틸 에테르를 약 10 분 내에 용액에 첨가하였다.
온도를 25℃ 로 만들고, 풍부한 침전물이 형성되었고, 이것을 상기 조건하에서 30 분 동안 진탕 하에 방치하였다. 그 다음, 고체를 부흐너 상에서 여과하고, 이것을 10 ml 의 메틸-t-부틸 에테르로 세정하였다. 4.9 g 의 습윤 고체를, 진공 (50 mmHg) 하에 45℃ 에서 12 시간 동안 건조하여 수득하였다. 그리하여 4.5 g 의, ITF 2357 의 결정질 형태 II 를 수득하였다.

Claims (11)

  1. 하기 피크: ±0.20° (2 세타): 5.10; 10.07; 14.90; 15.15; 15.67; 17.24; 17.84; 18.51; 19.23; 20.25; 20.37; 22.01; 22.63; 23.12; 24.76; 25.40; 27.78; 28.97; 31.02 를 갖는 분말 X 선 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태 II의(4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드.
  2. 제 1 항에 있어서, 199-201℃ 에서의 피크 개시, 206-207℃ 에서의 피크 및 15-40 Joule/g 의 용융 엔탈피를 갖는 흡열 피크를 나타내는 DSC 프로파일를 갖는, 결정질 형태 II의(4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드.
  3. 제 1 항에 있어서, 199.6℃ 에서의 피크 개시, 206.8℃ 에서의 피크 및 33.7 Joule/g 의 용융 엔탈피를 갖는 흡열 피크를 나타내는 DSC 프로파일를 갖는, 결정질 형태 II의(4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드.
  4. 제 1 항에 있어서, 질량 손실에서 유의한 변화가 약 200℃ 까지 관찰되지 않는 TGA 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태 II의(4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 피크 (± 2 cm-1): 3265; 3117; 2578; 1731; 1640; 1556; 1504; 1471; 1406; 1314; 1272; 1259; 1212; 1167; 1151; 1128; 1055; 1021; 1010; 999; 894; 859; 816; 762; 740; 714 cm-1 을 나타내는 FTIR 스펙트럼을 갖는, 결정질 형태 II의(4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드.
  6. (4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드를 알코올, 에스테르, 아세톤, 에테르, 아미드, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 니트릴 및/또는 이들의 혼합물과 같은 용매로부터의 결정화에 적용하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 II 의 (4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드의 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 용매가 C1-C6 알코올 및/또는 C1-C6 카르복실산의 C1-C6 알킬 에스테르인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 용매가 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-메톡시에탄올, 이소부탄올인 방법.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 용매는,
    메틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 디에틸 카보네이트 또는 에틸 벤조에이트로부터 선택되는 에스테르와 메탄올의 혼합물; 1,4-디옥산, THF, 1,2-디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 또는 t-부틸-메틸 에테르로부터 선택되는 에테르와 메탄올의 혼합물; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드로부터 선택되는 아미드와 아세톤의 혼합물; 메탄올과 벤조니트릴의 혼합물; 벤질 알코올과 메틸시클로헥산의 혼합물; 또는, 메탄올과 톨루엔의 혼합물인 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 II의 (4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 아쥬반트를 포함하는 고체 약학 제형.
  11. 제 10 항에 있어서, 정제의 형태인 약학 제형.
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