KR101725570B1 - 그람 음성균에 대해 세포 사멸능을 갖는 포도비리대 박테리오파지 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 박테리오파지(Bacteriophage)에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 인간을 포함한 동물성 질환의 주된 원인균인 그램 음성균에 대한 사멸능을 갖는 포도비리대(Podoviridae) 박테리오파지, 상기 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 다제 내성 녹농균에 의해 유발되는 질환의 치료용 약학적 조성물, 항생제 및 소독제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 그람 음성균에 대해 세포 사멸능을 갖는 포도비리대 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]에 관한 것이다.
녹농균(Pseudomonas aeruginosa)은 그람 음성 간균으로 포도당 비발효 세균이다. 이들은 토양, 물, 하수 등을 포함한 자연환경, 사람의 피부, 구강, 호흡기계 점막 등에 상재균으로 분포한다. 이들 세균은 신생아, 비장 절제술 시행 환자, 장기간 스테로이드를 투여한 환자, 항암 치료 중인 암환자, 장기 이식 환자, 집중치료실 환자와 같은 면역력이 저하된 고위험군 환자에서의 내인성 기회감염을 일으키는 중요한 병원성 세균이다[비특허문헌 1].
녹농균이 일으키는 원내 감염증으로는 폐렴, 화상 환자에서의 감염, 뇌수막염, 심내막염 및 균혈증 등이 있고 인공호흡기, 혈관내 침습적 조작술, 침구류 및 의료진의 손을 통한 원내 집단 발병이 보고되고 있다 [비특허문헌 2]. 특히, 항암 치료 등으로 인한 면역저하환자가 증가하고 있는 환경에서 녹농균 감염은 호흡기에서 30-60%, 패혈증에서 80 내지 100%의 높은 사망률을 보임이 보고되어 있다.
이들의 국내 분리 빈도는 2007년 7월부터 9월까지 세브란스 병원 자료에 의하면 녹농균 1,114주가 분리되어 가장 빈번한 병원균이었다 [항균제 내성 소식지 59호, www.whonet.org). 2004년 국내 44개 병원 검사실과 1개 지역사회 검사실이 참여한 KONSAR group의 조사 자료에 의하면 Pseudomonas가 전체 원내 분리 병원균 중 Staphylococcus aureus (20.2%), Escherichia coli(17.7%)에 이어 13.3%가 분리되어 3번째로 흔하였다[비특허문헌 3].
현재 국내뿐만 아니라 세계적으로 카바페넴(carbapenem) 제제조차 내성을 보이는 다제 내성(multidrug resistant) 녹농균에 의한 감염이 증가하고 있어서 임상적으로 커다란 문제가 되고 있다. 세브란스 병원 환자에서 분리된 녹농균의 이미페넴(imipenem) 내성율은 1994년에 4%이었으나, 2000년에는 20%, 2006년에는 36%로 현저히 증가하였다[도 1]. 2004년 국내 44개 병원 검사실과 1개 지역사회 검사실이 참여한 KONSAR group의 항균제 내성 조사 자료에 의하면 이미페넴 내성 녹농균은 각각 24%와 13%으로 흔하였고, 케페파임(cefepime) 내성 녹농균은 각각 23%와 20%이어서 지역사회 분리 균주에서도 흔하였다[비특허문헌 3].
감염증 환자를 감수성을 보이는 항생제로 적절한 치료를 하는 경우 약 90%의 양호한 예후를 기대할 수 있고, 내성을 보이는 항생제로 치료하는 경우는 약 60% 밖에 반응하지 않았다. 이들 세균에 사용할 수 있는 약제는 colistin, tigecyclin이 남아 있는 실정이나 약제의 부작용 혹은 고가이어서 사용에 어려움이 많다. 더군다나 새로운 항생제 개발이 이미 한계에 도달하고 있으므로 앞으로도 개선의 여지는 매우 적다고 사료된다. 이로써 판단하여 볼 때 항생제 내성 세균의 증가는 광범위한 침습적 시술, 항암 요법, 장기이식 등으로 면역저하 환자가 필연적으로 발생하는 현대 의학의 근간을 흔드는 심각한 문제라고 판단된다.
과거 1960년대와 1970년대 초반까지 항생제 개발에 괄목할 만한 많은 성과가 있었고, 이를 통하여 많은 감염증이 치료되었다. 그러나 40여년이 지나고 있는 요즈음 감염병은 전세계적으로 2번째 흔한 사인이자[비특허문헌 4], 미국 내에서는 3번째 사인으로 보고되어서[비특허문헌 5] 그 심각성이 줄어들지 않고 있다. 더군다나 최근 여러 항생제에 내성인 세균이 출현, 증가하고 있어서 약제 선택의 폭이 현저히 줄어들고 있는 실정이다.
비록 항생제가 박테리아에 의한 감염성 질환의 치료에 있어 여전히 주된 방법으로 널리 사용되고 있는 실정이지만, 과도한 항생제의 사용으로 인하여 1980년대부터 많은 항생제 내성 균주가 발생하기 시작했으며 상기 예시된 바와 같이 더 이상 기존 항생제로는 효과적 치료를 기대할 수 없는 일명 슈퍼박테리아(super-bacteria) 또는 슈퍼버그(super-bug)라 불리는 내성균(resistant bacteria)까지 발생하여 사회적으로 크나큰 문제로 대두되고 있다. 이런 이유로 기존 항생제에 대하여 내성을 획득한 박테리아에 의한 질환까지도 치료할 수 있는 새로운 항생 물질의 개발이 시급하다 할 수 있다.
이처럼 내성균이 증가하게 된 주된 원인으로는 무분별한 항생제 오남용(mis- and over-use)으로 인한 사람, 가축, 야생동물, 양식어류, 토양, 하천, 바다 등 환경 전체의 항생제 오염을 들 수 있다. 항생제 과다 사용이 새롭게 개발된 항생제에 대한 박테리아의 내성 획득 시간을 과거보다 더 짧게 만드는 하나의 원인이 되고 있는 것이다. 그러나 보다 더 근본적인 원인은 새롭게 개발된 합성 항생제 대부분이 과거 개발된 항생제의 기본 골격 구조를 그대로 유지하면서 화학적으로 약간의 구조만을 변경시키는 방식으로 개발되고 있는 기술적 한계에 크게 기인하고 있다고 할 수 있다. 현재 시장에 나와 있는 모든 항생제는 내성 문제에 직면하고 있으며, 이에 따라 기존 항생제의 내성 문제에서 자유로운 새로운 계열(class)의 항생제의 개발에 대한 요구가 큰 실정이다. 그럼에도 불구하고 지난 50년 동안 발견된 새로운 항생제 계열은 옥사졸리디논(Oxazolidinones), 고리형 리포펩타이드(cyclic lipopeptides), 프라텐시마이신(platensimycin)의 3 가지뿐이다. 따라서 새로운 항생제 계열에 대한 요구는 여전하다고 할 수 있으며, 이들 새로운 항생제는 현재 일반적으로 사용되는 항생제에 대하여 내성이 생긴 박테리아에도 항균 활성이 있어야 할 것이다.
항생제 오남용 및 이로 인한 내성균 출현 등으로 대표되는 기존 합성 항생제의 문제점이 세계적으로 크게 이슈화되어 있는 상황에서 이에 대한 해결책을 제시해 줄 수 있는 대상으로 주목을 받고 있는 것이 바로 박테리오파지(Bacteriophage) 및 박테리오파지 유래의 리신(Lysin) 단백질이다. 박테리오파지 및 리신 단백질은 기존 항생 물질과는 완전히 다른 계열이라 할 수 있으며 이에 따라 전혀 다른 항균(antibacterial) 작용 기작(mode of action)을 갖고 있다. 따라서 기존 항생제의 사용에서 나타나던 여러 부작용(side effect)이나 문제점을 개선할 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다.
박테리오파지는 박테리아를 감염시킬 수 있으며 보통 파지(phage)라고 줄여서 부르기도 한다. 박테리오파지는 핵산으로 이루어진 유전물질 중심부를 단백질 외피가 싸고 있는 단순한 구조의 유기체이며, 핵산은 단일 사슬이거나 이중 사슬인 DNA 또는 RNA로 되어있다. 박테리오파지는 생존에 숙주(host)가 반드시 필요하며, 모든 박테리아에는 특정 박테리오파지가 존재한다고 알려져 있다. 박테리오파지는 박테리아의 세포벽(cell wall)의 펩티도글리칸(peptidoglycan) 층(layer)을 공격하여 세포벽을 파괴함으로써 박테리아를 사멸시킬 수 있다. 박테리오파지는 1915년 영국의 세균학자 Twort와 1917년 프랑스의 d’Herelle에 의해 독립적으로 규명되었으며 세균을 잡아먹는다는 뜻에서 박테리오파지라고 명명되었다. 박테리오파지의 항박테리아 활성(antibacterial activity) 때문에 발견 직후부터 인체와 동물의 질병 치료에 사용되었다. 그러나 Flemming에 의해 페니실린이 발견된 이후, 계속된 다양한 항생제의 등장 및 보급화로 인하여 서구에서는 관심이 점차 줄어들게 되었다. 그러나 러시아와 독일 등의 동구권 나라들은 박테리오파지 연구를 계속 해왔으며 관련하여 다수의 제품들이 산업화된 바도 있다. 하지만, 2000년대에 이르러 항생제 내성균 문제가 부각되면서 서구에서도 다시 박테리오파지에 대하여 관심을 갖게 되었으며 그 후 약 7~8년이 흐른 최근, 산업화 사례들이 속속 보고되고 있다. 즉, 박테리오파지가 세계적으로 새롭게 재조명되기 시작한 시기는 2000년대 초반으로, 실질적 산업화 노력이 약 7~8여년 정도 진행된 신규한 분야로서, 생명공학기술의 발전과 맞물려 최근 매우 활발히 관련 개발이 진행되고 있는 분야라 할 수 있다.
박테리오파지의 가장 큰 특징으로는, 감염성 박테리아 속에 침투한 다음 박테리아의 세포벽을 파괴하여 박테리아의 사멸을 유도한다는 것이며, 이러한 박테리오파지에 의한 세포 사멸의 기작은 세균의 세포벽 합성을 방해하는 방식의 기존 합성 항생제의 기작과는 완전히 다르다. 따라서 기존 합성 항생제에 대한 감수성에 관계 없이 자신의 항균 활성을 발휘할 수 있다. 이로 인하여 특히 기존 항생제에 대하여 이미 내성을 획득한 내성균에 대해서도 항균 효과가 있다. 또한, 박테리아에 대해서는 매우 특이적인 항균 활성을 가지고 있기 때문에 인간을 포함한 동물을 구성하는 세포인 진핵세포(eukaryotic cell)에는 영향을 주지 않는다는 장점을 갖고 있다.
Patrick PR, et al. eds. Manual of Clinical Microbiology. 8th eds. ASM press. 2003
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WHO. World Health Report-2002. Geneva: 2002
Pinner RW. Trends in infectious diseases mortality in the United States. JAMA. 1996:275:189
이에, 본 발명자들은 다제내성 세균감염증 치료의 대안 물질로 기존의 화학용법 제제를 보완할 수 있는 박테리오파지를 검토하던 중 다제내성 녹농균을 선택적으로 사멸시킬 수 있는 박테리오파지를 분리하고 분리된 박테리오파지의 형태적 및 유전적 특성을 분석하여 이를 타 박테리오파지와 구별하여 특정 지을 수 있는 유전체(genome)의 유전자 서열을 제공하고, 더 나아가 다제내성 녹농균 특이적 사멸능을 갖는 분리된 박테리오파지를 이용하여 다제내성 녹농균에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료 목적으로 이용함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 그람 음성균에 대해 특이적 세포 사멸능을 갖는 포도비리대(Podoviridae) 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 녹농균 유발성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 항생제 또는 소독제를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서, 본 발명은
그람 음성균에 대해 특이적 세포 사멸능을 갖는 포도비리대(Podoviridae) 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위한 다른 수단으로서, 본 발명은
박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 녹농균 유발성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위한 또 다른 수단으로서, 본 발명은
박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 항생제 또는 소독제를 제공한다.
본 발명은 다제내성 녹농균을 포함하는 그램음성균을 특이적으로 사멸시키는 능력을 갖는 포도비리대 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 제공한다. 본 발명의 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]는 다제내성 녹농균이 주원인이 되는 감염성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물, 항생제, 소독제 등으로 광범위하게 사용될 수 있다.
도 1은 최근 세브란스병원 분리 녹농균의 주요 항균제 내성 변화를 나타낸 것이다.
도 2 다제 내성 녹농균의 SpeI-digested 게놈 DNA를 펄스장 겔 전기영동법으로 확인한 것이다[lane 1 및 17, 크기 마커; lane 2, #1 (YMC01/R648); land 3, #2 (YMC01/U1343); lane 4, #3 (YMC01/U1371); lane 5, #4 (YMC05/U335); lane 6, #5 (YMC01/P306); lane 7, #6 (YMC01/U1559); lane 8, #7 (YMC06/P172); lane 9, #8 (YMC01/U1667); lane 10, #9 (YMC08/U1720); lane 11, #10 (YMC08/R1050); lane 12, #11 (YMC08/P52); lane 13, #12 (YMC08/U342)].
도 3 숙주 균주를 용균시켜 플라그(plaque)를 형성한 정제된 파지를 나타낸 것이다.
도 4는 다제내성 녹농균 #11(YMC08/P52)에 대한 용균성 박테리오파지 YMC08/P52 PAE BP의 플라그 형성을 나타낸 것이다.
도 5는 녹농균 인덱스 균주 12 균주에 대한 용균 활성을 나타낸 것이다[왼쪽에서 오른쪽으로 파란점: BP YMC08/U1720-1, -2, -3; 빨간점: YMC08/P52 PAE BP].
도 6은 메탈로-베타-락타마제를 생산하는 녹농균에 대한 용균성 박테리오파지 YMC08/P52 PAE BP의 EM 이미지를 나타낸 것이다.
도 7은 박테리오파지 YMC08/P52 PAE의 전체 게놈 서열 분석(Whole genome sequence analysis)을 나타낸 것이다.
도 8은 박테리오파지 YMC08/P52 PAE 엔돌리신의 계통도(a)와 박테리오파지 YMC08/P52 PAE BP 홀린(holin)의 계통도(b)를 나타낸 것이다.
도 9는 박테리오파지 YMC08/P52 PAE의 P. aeruginosa stain과 Proteus vulgaris에 대한 용균성을 확인한 것이다.
도 2 다제 내성 녹농균의 SpeI-digested 게놈 DNA를 펄스장 겔 전기영동법으로 확인한 것이다[lane 1 및 17, 크기 마커; lane 2, #1 (YMC01/R648); land 3, #2 (YMC01/U1343); lane 4, #3 (YMC01/U1371); lane 5, #4 (YMC05/U335); lane 6, #5 (YMC01/P306); lane 7, #6 (YMC01/U1559); lane 8, #7 (YMC06/P172); lane 9, #8 (YMC01/U1667); lane 10, #9 (YMC08/U1720); lane 11, #10 (YMC08/R1050); lane 12, #11 (YMC08/P52); lane 13, #12 (YMC08/U342)].
도 3 숙주 균주를 용균시켜 플라그(plaque)를 형성한 정제된 파지를 나타낸 것이다.
도 4는 다제내성 녹농균 #11(YMC08/P52)에 대한 용균성 박테리오파지 YMC08/P52 PAE BP의 플라그 형성을 나타낸 것이다.
도 5는 녹농균 인덱스 균주 12 균주에 대한 용균 활성을 나타낸 것이다[왼쪽에서 오른쪽으로 파란점: BP YMC08/U1720-1, -2, -3; 빨간점: YMC08/P52 PAE BP].
도 6은 메탈로-베타-락타마제를 생산하는 녹농균에 대한 용균성 박테리오파지 YMC08/P52 PAE BP의 EM 이미지를 나타낸 것이다.
도 7은 박테리오파지 YMC08/P52 PAE의 전체 게놈 서열 분석(Whole genome sequence analysis)을 나타낸 것이다.
도 8은 박테리오파지 YMC08/P52 PAE 엔돌리신의 계통도(a)와 박테리오파지 YMC08/P52 PAE BP 홀린(holin)의 계통도(b)를 나타낸 것이다.
도 9는 박테리오파지 YMC08/P52 PAE의 P. aeruginosa stain과 Proteus vulgaris에 대한 용균성을 확인한 것이다.
본 발명은 그람 음성균에 대해 특이적 세포 사멸능을 갖는 포도비리대(Podoviridae) 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]에 관한 것이다.
상기 그람 음성균은 슈도모나스(Pseudomonas), 살모넬라(Salmonella), 대장균(Escherichia coli), 크레브시엘라(Klebsiella), 프로비덴시아(Providencia), 프로테우스(Proteus), 모르가넬라(Morganella), 아시네토박터(Acinetobacter), 부르크홀데리아(Burkholderia), 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas), 알카리제네스(Alcaligenes) 또는 엔테로박테리아(Enterobacteriacae)을 포함할 수 있는데, 이에 제한되지 않는다.
특히, 그람 음성균으로 바람직하게는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 보다 바람직하게는 다제 내성 녹농균, 더욱 바람직하게는 카바페넴(carbapenem) 내성 녹농균이 적합하다. 상기 카바페넴은 이미페넴 등을 포함한다.
본 발명자들은 다제내성 녹농균을 선택적으로 사멸시키기 위해 예의 노력한 결과, 병원체로부터 녹농균을 분리하고, 이 녹농균을 특이적으로 사멸시킬 수 있는 신규한 포도비리대 박테리오파지를 선별하였고 이를 YMC08/P52 PAE BP로 명명하였다. 이렇게 선별된 박테리오파지 YMC08/P52 PAE를 2011년 11월 4일자로 한국미생물보존센터(KCCM) (기탁번호 KFCC11518P)에 기탁하였다.
본 발명은 선별된 박테리오파지 YMC08/P52 PAE의 유전체의 핵산 분자 서열을 제공한다 (서열번호 1).
본 명세서에서 사용된 "핵산 분자"라는 용어는 DNA (gDNA 및 cDNA) 그리고 RNA 분자를 포괄적으로 포함하는 의미를 가지며, 핵산 분자에서 기본 구성 단위인 뉴클레오타이드는 자연의 뉴클레오타이드 뿐만 아니라, 당 또는 염기 부위가 변형된 유사체(analogue)도 포함한다(Scheit, Nucleotide Analogs, John Wiley, New York(1980); Uhlman 및 Peyman, Chemical Reviews, 90:543-584(1990)).
또한, 본 발명은 다제 내성 녹농균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용으로서 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]는 상술한 바와 같이, 다제내성 녹농균을 특이적으로 사멸시키므로, 녹농균에 의해 유발되는 다양한 질환의 치료에 효과를 나타낸다.
녹농균은 폐렴, 뇌수막염, 균혈증, 심내막염 및 내인성 기회감염 이 등을 일으키는 원인균으로서, 본 발명의 약학적 조성물은 녹농균에 의해 유발되는 다양한 질환(녹농균 유발성 질환), 예컨대 폐렴, 뇌수막염, 균혈증, 심내막염 및 내인성 기회감염 등에 대한 치료에 이용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 '치료'라는 용어는 (ⅰ) 녹농균에 의해 유발된 질환의 예방; (ⅱ) 녹농균에 의해 유발된 질환의 억제; 및 (ⅲ) 녹농균에 의해 유발된 질환의 경감을 의미한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 질환 부위에의 도포 또는 분무하는 방법으로 이용할 수 있으며, 그 밖에 경구 투여 또는 비경구 투여를 통해 투여할 수도 있으며, 비경구 투여의 경우 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여 또는 국부 투여를 이용하여 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 도포, 분무 및 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 질병 증상의 정도, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 1 × 103 내지 1 × 1010 pfu/㎖의 박테리오파지를 포함하며, 바람직하게는 1 × 106 내지 1 × 109 pfu/㎖의 박테리오파지를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 됨으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수도 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수도 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 항생제를 제공한다.
본 명세서에 있어서, '항생제’라는 용어는 방부제, 살균제 및 항균제를 총칭한다.
대부분의 항생 물질들은 내성 증가에 직면함에 따라 갈수록 사용범위가 줄어들 수밖에 없는데 반해, 본 발명의 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 항생제는 내성 문제를 근본적으로 해결할 수 있기에 그 만큼 항생제로서의 제품수명이 길어질 것으로 기대된다. 따라서, 병원성 세균인 녹농균을 특이적으로 사멸시키는 본 발명의 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 항생제는 항균 효과, 살균 효과 및 방부 효과가 뛰어난 항생제로 유용하게 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 '항생제’라는 용어는 방부제, 살균제 및 항균제를 총칭한다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 소독제를 제공한다.
다제내성 녹농균 특이적 사멸능을 갖는 본 발명의 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 소독제는 병원감염을 막기 위한 병원 및 보건용의 소독제로 유용하게 사용될 수 있고 또한, 일반 생활 소독제, 식품 및 조리 장소 및 설비의 소독제, 축산산업의 축사 소독제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명에 따르는 실시예 및 본 발명에 따르지 않는 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예
1:
카바페넴
내성 임상 검체 분리 균주 수집 및 균주 뱅크 구축
1) 임상 검체 분리 균주 수집: 인덱스 균주 뱅크 구축
- 대상 기관: 세브란스 병원
- 대상 검체: 호흡기 감염증, 패혈증, 농양 검체
- 임상적 위중도 평가 기준
호흡기 검체: 그룹 4, 5, 6에 제한
패혈증 검체: 3 쌍 배양 중 2 쌍 이상에서 증식
농양 검체: 심부농양 syringe aspirate에 제한
- 병원균 배양 분리: 녹농균
- 균종 동정: 전통적 방법을 통한 생화학적 동정
- 감수성 결과 판독 기준: Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, 2009년)
- 감수성 시험법: CLSI 디스크 확산 시험
뮐러-힌톤 한천(Mueller-Hinton agar) 사용
37℃ 상온 통풍 배양(overnight)
- 시험 항균제
녹농균: 피페라실린(piperacillin), 피페라실린-타조박탐(piperacillin-tazobactam), 셉타자이다임(ceftazidime), 세페파임(cefepime), 아즈크레오남(aztreonam), 이미페넴(imipenem), 아미카신(amikacin), 시프로플록사신(ciprofloxacin)
- 카바페넴(Carbapenem) 내성 기전 규명
이미페넴 호지 테스트(Imipenem Hodge test): 카바페네마제(carbapenemase) 선별
이미페넴 EDTA 이중 디스크 확산 시험(double disk synergy test): 메탈로-베타-락타마제(MBL, metallo-β-lactamase) 선별
메탈로-베타-락타마제 선별: 양성 및 음성 대조를 포함한 PCR로 선별
수집된 녹농균(Pseudomonas aeruginosa ) 3,057주 중 이미페넴(imipenem)에 내성인 세균은 1,009 균주로 33%에 달하였다. 이 중 338주를 선택하여 Hodge test, 이미페넴-EDTA 이중 디스크 확산 시험을 시행한 결과, 20주가 메탈로-베타-라카타마제(metallo-β-lacatamase)를 생성함을 규명하였다.
PCR 선별 시험 결과, 이들은 bla VIM -2형 유전자를 보유하였다. 이들은 아즈트레오남(aztreonam)을 제외한 대부분의 시험 항균제에 내성을 나타내어서 다제 내성세균이었다. 이중 임의로 12주를 선택하여 박테리오파지 검출을 위한 인덱스 균주로 이용하였다[표 1].
Target | Primer | Primer sequence (5'-3') | Product size |
bla VIM | VIM2FR-F | ATGTTCAAACTTTTGAGTAAG (서열번호 2) |
801 |
VIM2FR-R | CTACTCAACGACTGAGCG (서열번호 3) |
||
bla IMP | IMP1-F | CATGGTTTGGTGGTTCTTGT (서열번호 4) |
450 |
IMP1-R | ATAATTTGGCGGACTTTGGC (서열번호 5) |
||
bla SIM -1 | SIM-1 MP F | TACAAGGGATTCGGCATCG (서열번호 6) |
571 |
SIM-1 MR R | TAATGGCCTGTTCCCATGTG (서열번호 7) |
||
bla SPM -1 | SPM-1-A | CTGCTTGGATTCATGGGCGC (서열번호 8) |
784 |
SPM-1-B | CCTTTTCCGCGACCTTGATC (서열번호 9) |
||
bla GIM -1 | GIM1-F | ATTACTTGTAGCGTTGCCAGCT (서열번호 10) |
726 |
GIM1-R | TAATCAGCCGACGCTTCAG (서열번호 11) |
||
bla AIM -1 | Yong MBLF | GGCATTGATGCGCATCAAGG (서열번호 12) |
726 |
Yong MBLRF | GAAGACGTCGTCCGAGATCG (서열번호 13) |
||
bla NDM -1 | KP05506 M13 R3 | CAATATTATGCACCCGGTCG (서열번호 14) |
726 |
KP05506 M13 R2 | ATCATGCTGGCCTTGGGGAA (서열번호 15) |
||
bla HKM -1 | KHM-1 F | GGTATGCGCTGACGATTCAT (서열번호 16) |
526 |
KHM-1 R | TACCGCATGGCTAAGATTGC (서열번호 17) |
||
bla SME | SME1-3 F | AGCGGTTCCCTTTATGCAGT (서열번호 18) |
661 |
SME1-3 R | CGTGATGCTTCCGCAATAGT (서열번호 19) |
||
bla IMI, bla NMC | IMI NMC F | CGATTGGGTAGTTGGCGATA (서열번호 20) |
173 |
IMI NMC R | CGATTCTTGAAGCTTCTGCG (서열번호 21) |
||
bla GES | GES 2456 F | CGAAAAAGCAGCTCAGATCG (서열번호 22) |
761 |
GES 2456 R | TGTCCGTGCTCAGGATGAGT (서열번호 23) |
||
bla KPC | KPC 1-4 F | TGGACACACCCATCCGTTAC (서열번호.24) |
515 |
KPC 1-4 R | GACGGCCAACACAATAGGTG (서열번호 25) |
- Immortalization: 10% glycerol stock, at -70℃ deep freezer
2) 펄스장 겔 전기영동법(Pulsed-field gel electrophoresis)을 이용한 인덱스 균주의 클론성 판정
본 실험은 Birren and Lai. Academic Press, Inc., San Diego, 1993를 참고하여 수행하였다.
시험세균을 Mueller-Hinton 한천 배지에 접종한 후 35℃에서 12시간 배양하고 saline-EDTA 용액에 부유하고, 원심분리하여 침전물을 37℃에 보관된 Pett IV 용액 500 uL에 다시 부유하였다. 부유액(130 uL) 과 50℃에 보온한 2% low-melting 아가로스 동량을 혼합한 아가로스 플러그를 만들어 lysis 용액(1 mL)에 넣고 37℃ 온수조에서 1시간 동안 반응 후, ESP 용액에서 15-48시간 반응시켰다. 이후, 아가로스 플러그를 페닐메틸술포닐 플루오라이드 용액(1.5 mL)에 넣어 중화시키고 TE 버퍼(1.5 mL) 세척하였다. 세척한 아가로스 플러그를 제한(restriction) 버퍼(1.5 mL)에 실온에서 1시간 동안 넣어둔 후에 다시 제한효소 SpeI를 넣은 제한(restriction) 버퍼(100 uL)에 옮겨 넣고 37℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 제한효소를 처리한 아가로스 플러그를 1% 아가로스 젤과 CHEF-DRII(Bio-Rad Laboratories)으로 전기 영동을 하였다.
전기영동 결과, #6과 #8 균주가 3 밴드 이하의 차이를 보여 클론성이 매우 높은 것으로 판단하였다[도 2]. 다른 균주 간에는 모두 상이한 밴드 수가 3을 초과하여 서로 다른 클론으로 판단할 수 있었다.
실시예
2: 박테리오파지 분리를 위한 시료 수집 및
파아지
분리 정제
1) 파지 은행 구축을 위해 다음과 같이 검체 수집
① 박테리오파지 서스펜션 I: 해수 (海水) 수집 및 한외여과
가장 박테리오파지 수가 많다고 하는 하천수와 해수가 섞이는 곳을 선정하였다. 수도권을 관통하는 한강이 해수로 유입되는 강화도 남단에 위치한 분오 포구에서 해수 20 L를 채취하였다. 이를 광주 과학기술원 해수 담수화플랜트 사업단 단장 김인수 교수팀에 의뢰하여 한외여과를 시행하였고 이를 100 mL로 농축하였다.
② 박테리오파지 서스펜션 II: 대규모 해수 (海水) 한외여과액
상용화된 해수 담수화 시설의 한외여과 플랜트에서 부산물로 얻어지는 필터 막을 역시 광주 과학기술원 해수 담수화플랜트 사업단 단장 김인수 교수팀의 도움으로 회수하였다. 이를 100 mL SM buffer에 부유하여 여과된 박테리오파지 파티클을 100 mL 회수하였다.
③ 박테리오파지 서스펜션 III: 오수 (汚水) PEG 처리
세브란스 병원의 오수 처리시설에서 최초 침전지를 거친 후 부유물질 및 침사물이 제거된 처리수를 2L 채취하였다. 이는 화학처리 시설 전단계의 오수로 제한하였다. 수집한 시료에 1L당 NaCl 58g을 첨사 후 원심분리(10,000 g, 10분)하여 220nm Millipore filter로 여과하였다. 얻어진 여과액에 폴리에틸렌글리콜(PEG, molecular weight 8,000) 10% (w/v) 를 첨가한 후 12시간 동안 4℃에 냉장 보관하였다. 12시간 냉장 보관된 여과액을 원심분리(12,000 g, 20분)하여 침전물을 phage dilution buffer(SM buffer) 에 재 부유하여 냉동 보관한다. 이를 3회 반복하여 300 mL의 박테리오파지 부유액을 채취하였다.
2)
용균성
파지 분리 및 정제
① 플라그 분석을 이용한 파지 정제
용균성 파지의 분리 및 정제는 Spot Test 법(Mazzocco A et al. In Bacteriophages. Clokie and Kropinski AM, eds. Humana Press, 2009)으로 실행하였다.
확보된 균주를 MacConkey 한천배지에 접종 후 배양 (ambient air, 35℃, overnight) 했다. 배양된 균주는 Saline 1 ml tube에 McFarland 0.5 탁도로 균주 현탁액 제조하고 멸균 면봉을 이용하여 LB agar에 도말하였다. 보관된 파아지 용액을 각각의 균주에 Steer's replicator로 5 ul씩 접종하여 35℃에서 12시간 동안 배양하였다.
배양 후 투명한 플라그(plaque)가 형성된 것을 보고 파지에 감수성인 균주를 선별하였다. 감수성인 균주를 MacConkey 한천 배지에 접종하여 35℃에서 12시간 동안 배양하였다. 식염수 1 ml 튜브에 McFarland 0.5 탁도로 각 균주의 현탁액 제조하고 H top agar(3 ml) + 감수성 박테리아 (100 ul) + 파지 용액(각각 1 ul, 10 ul와 50 ul) 을 섞어 LB agar에 도포 후 35℃에서 12시간 동안 배양하였다. 플라그 관찰 후 파스퇴르 피펫(Pasteur pipette)으로 플라그를 채취하여 SM 완충용액에 희석하고 다시 감수성인 균주 현탁액을 이용하여 3회 반복 정제하였다[도 2]. 이렇게 얻어진 순수한 박테리오파지는 SM 완충용액에 희석하여 보관하고 사용시 Spot test를 이용하여 각 파지 용액의 역가를 측정하였다.
② 증폭을 이용한 MBL(metallo-β-lacatamase) 녹농균에 대한 용균성 파지분리
MBL(metallo-β-lacatamase) 녹농균에 대한 용균성 파지를 선별하기 위해 LB 배지에 녹농균을 접종 후 37℃에서 12시간 동안 배양기에 증균한 균액에 오수 PEG 처리법으로 획득한 박테리오파지 서스펜션을 1차 처리하였다. 이후 원심분리하여 얻어진 상층액을 다시 PEG 처리하여 2차 박테리오파지 서스펜션을 획득하였고 이어서 spot test를 통해 MBL(metallo-β-lacatamase) 녹농균에 대한 용균성 파지를 선별하였다[표 2]. 얻어진 용균성 박테리오파지를 Kropinski 등의 double agar overlay plaque assay를 통하여 3회 분리 정제하여 순 배양된 박테리오파지를 확보하였다[도 5]. 이러한 증폭방법을 통하여 통상적인 농축법으로는 검출할 수 없는 박테리오파지를 검출할 수 있음을 발견하였다.
MBL 생성 녹농균 | PEG 처리 후 증균된 파지의 Spot test 결과 |
#9 (YMC08/U1720) | Plaque detected |
#10 (YMC08/R1050) | No plaque |
#5 (YMC01/P306) | No plaque |
#3 (YMC01/U1371) | No plaque |
#1 (YMC01/R648) | No plaque |
#4 (YMC05/U335) | No plaque |
#2 (YMC01/U1343) | No plaque |
#6 (YMC01/U1559) | No plaque |
#8 (YMC01/U1667) | No plaque |
#11 (YMC08/P52) | Plaque detected |
#12 (YMC08/U342) | No plaque |
실시예
3:
MBL
생성
다제내성
녹농균에 대한
용균성
파지의 전자 현미경 분석
분리된 박테리오 파아지는 에너지 여과 투과 전자현미경(Energy-Filtering Transmission Electron Microscope)을 이용하여 형태를 분석했다.
형태적으로 짧은 Tail과 hexagonal 형 head를 가지는 단축 100 nm, 장축 200 nm 정도의 파아지이며, 분류상 포도비리대(Podoviridae)에 속하는 것으로 분류했다[도 6].
실시예
4: 분리
박테리오
파지
YMC08
/
P52
PAE
BP
의 전체 게놈 서열 분석
전체 게놈 서열 분석을 통해 포도비리대(Podoviridae)로 분류되는 박테리오파지로 확인되었으며, 용균성에 관련된 후보 단백질(holin/ endolysin)을 찾았다[도 7]. 분석된 putative holin과 endolysin은 계통도 상에서 다른 파지의 용균성 관련 단백질과는 매우 상이하게 차이가 나는 것을 볼 수 있다[도 8].
- 가상 단백질 (gp.13-1)
: 프로파지 홀린(Escherichia coli ETEC H10407) /sequence Identity 37%
- 용균 효소 (gp.30)
: 용균 효소 (Pseudomonas aeruginosa NCGM2.S1)/ sequence Identity 96%
putative endolysin (Pseudomonas phage JG024)/ sequence Identity 47%
실시예 5: MBL ( Metallo -β- lacatamase ) 생성 다제 내성 녹농균에 대한 박테리오파지 YMC08 / P52 PAE [ KFCC11518P ]의 용균능 측정
MBL 생성 다제 내성 녹농균에 대한 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]의 용균능 측정하기 위하여 확보된 인덱스 균주12 균주를 MacConkey 한천 배지에 접종 후 배양(ambient air, 35℃, overnight) 했다. 배양된 균주는 식염수1 ml 튜브에 McFarland 0.5 탁도로 균주 현탁액 제조하고 멸균 면봉을 이용하여 LB 아가에 도말하였다. 분리된 파아지 용액을 각각의 균주에 접종하여 35℃에서 12시간 동안 배양하였다.
인덱스 균주 12 균주에 대한 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]의 용균력 범위를 측정한 결과, 서로 상이한 용균 범위를 가지고 있었다. 인덱스 균주 녹농균 #9 (YMC08/U1720)에서 상이한 크기의 플라그를 형성하는 용균성 박테리오파지 3주(BP YMC08/U1720-1, -2, -3)를 정제하였다. 상기 3 균주는 12주의 인덱스 균주에 대하여 동일 용균 범위를 보였기에 동일한 것으로 판단할 수 있었고 #2, #3, #4, #5, #7, #11, #12 박테리오파지에 강한 용균을 보이는 broad-spectrum 용균성 박테리오파지였다. 또한, 인덱스 균주 녹농균 #11 (YMC08/P52)을 용균하는 박테리오파지 (YMC08/P52 PAE BP)는 #3, #7, #11, #12에 강력한 용균력을 보이는 broad-spectrum 용균성 박테리오파지인 것을 알 수 있었다[도 4, 표 3].
MBL-생성 녹농균 | 용균성 박테리오파지를 이용한 스팟 테스트 결과 | |||
BP YMC08/U1720-1 | BP YMC08/U1720-2 | BP YMC08/U1720-3 | YMC08/P52 PAE BP | |
#1 (YMC01/R648) | Trace | Trace | Trace | Trace |
#2 (YMC01/U1343) | 2+ | 2+ | 2+ | Trace |
#3 (YMC01/U1371) | 3+ | 3+ | 3+ | 4+ |
#4 (YMC05/U335) | 1+ | 1+ | 1+ | No plaque |
#5 (YMC01/P306) | 1+ | 1+ | 1+ | 1+ |
#6 (YMC01/U1559) | Trace | Trace | 1+ | Trace |
#7 (YMC06/P172) | 1+ | 1+ | 1+ | 3+ |
#8 (YMC01/U1667) | No plaque | No plaque | No plaque | No plaque |
#9 (YMC08/U1720) | Trace | Trace | Trace | Trace |
#10 (YMC08/R1050) | Trace | Trace | Trace | Trace |
#11 (YMC08/P52) | 3+ | 3+ | 3+ | 4+ |
#12 (YMC08/U342) | 3+ | 3+ | 3+ | 4+ |
No plaque: 플러그 형성되지 않음.
Trace: 반투명으로 탁도 감소
1+: 미세한 plaque <10
2+: 분명한 plaque <20
3+: 분명한 plaque >= 20, 그러나 세균 증식 있음.
4+: 세균 증식 없이 융합된 plaque 형성
실시예
6:
MBL
비생성
그람 음성균에 대한 박테리오파지
YMC08
/
P52
PAE
BP 의
용균능
측정
MBL 비생성 그람 음성균에 대한 박테리오파지 YMC08/P52 PAE BP 의 용균능 측정하기 위하여, 확보된 그람 음성균인 P. aeruginosa stain 과 Proteus vulgaris 을 MacConkey 한천 배지에 접종 후 배양(ambient air, 35℃, overnight) 했다. 배양된 균주는 식염수1 ml 튜브에 McFarland 0.5 탁도로 균주 현탁액 제조하고 멸균 면봉을 이용하여 LB 아가에 도말하였다. 분리된 YMC08/P52 PAE BP 파아지 용액을 각각의 균주에 접종하여 35℃에서 12시간 동안 배양하였다
YMC08/P52 PAE BP 파아지에 대한 Spot test 결과, MBL을 생성하지 않는 P. aeruginosa stain 과 Proteus vulgaris 에서 용균성을 보였다[도 9].
<110> Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University
<120> Podoviridae Bacteriophage Having Killing Activity Specific to
gram negative bacteria
<160> 25
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 49381
<212> DNA
<213> Podoviridae bacteriophage YMC08/P52 PAE
<400> 1
gcgccgcgat gcggtcagac gaccgatacc gaacagccat taccgtgacg ccggcgtaag 60
acgatggagc ctggaggcgc gcgcgcatcc cgtaccactg ggtgcggtct cggtactcgg 120
atgttgagtt gccgccctgg ttgacgaaca cttttcgaat gcgaaattcg ggtcgcatca 180
tgtacggcag cgagatgccg tccgtgaatc cttgctgatc caatgaactc cctgcgtggt 240
tcttgctgac cgtcgtccat gcgccgccga tggccatgtc tcgccactgg atgtcgtaat 300
aggtgcggat ctggtagatc tgcccttccc tgcctacgcc gcacaggcct tccgggcaaa 360
acacgtcgat ctcgacgaag ttggtcttct ccgatacagg gcatgcaggg aatggcccgc 420
gccagccccc ttctaggctg gtcggatcga tggtgactcg ggacgtagac gagttgagag 480
cggtgaatcc tggccagtca acatcgacac cacccgcact ggtcagccgc tcgacggtga 540
gttgctgcgc gctgtacgcc gtgatccgat agcgcagccc acgcgggccg attgctgcat 600
ttccggagcc ggtctgcaac gcattggccg gcgaaccgtt gctgtagttg agcgtcatcg 660
acgttgaggt gatgtcgttc accaggtaga ggccgccgtt ggtgccgacc acctcgatct 720
catcgccaac atccagcccg agctgagcga tatcccccgt cacgacgtcg cgattcgtcc 780
cgccgccatc gttcaccgaa taggggtaca tcgcctcaac ccgcaggatc gtccccgcaa 840
cccagtcaga ggggaacgac ccggctccgg cagaaatgat gatgttcgtt ccggaaaacg 900
tgaacgtagt tgccgacggg ttcggggtga gattggagct ctcggtcagg tcaagaccgg 960
cgttgccggt tgaactcgcg ccaacctctt cgaccagatg ccaccagacc gatgcagggt 1020
gcccgctgac gttctgccct ggttcgaaaa tctggaaaga ggcatcggcg cccagtgcca 1080
ggaacgacgt gtcaccgatt ttcgctgcac cttcggcgat ctggaaccga ccacgtccaa 1140
tacacaggag catttcggtc cactgctcac gcggaccggc gaaatacttc cggggcggca 1200
ggatgtagtc gggataaatc aggcgacggc cagcgacttc gcgtatcgca tcgccgagct 1260
tgaccttgtt tccacgcgcg ctggtttcag agagcgacgc gccctgcccg gggttcgtcg 1320
gcatgccggg caattgaggc atgagcatcc gaaaaaccga ttgcgccccc ttgaaaaggg 1380
ccgcagtaat cgtgaacgga tcagtcccgc gcgggagctt gtagatcctc acaatgtcgc 1440
cgcggtcgat gatgcgctcg gcccactcac cgggatggat gaactcctca tgggcctttt 1500
tctgcttgtc ggtgaggtca tcgcagagcg caacctcagc ggggacaaca ccgatagaga 1560
acgggtggac gtcgtggcag cggtacccag gcgaattcgc agtcagccac gcatggatcg 1620
tcatcctgcg gccgatcgga tgccgctcca gcggttctcc gtcaaggagc gatgggtaga 1680
tttcgatcac ggtagaagac caccttggaa tatttgtcgg agaacttctg gagcggagtg 1740
agcgacaccc cgcttcccgg gttgatttcg agaatccgca ggcgaccatc cacctcgacc 1800
agcagaccta cgtgatcgag cagacgccct ctataggccg cggcgatgac cccaggtcct 1860
ggctcgcatt gctcgagcgc gcgctggatc tccatatcgc acgcccgctg catcgaaacc 1920
ggggtgagtc gcgtgacacc accgaagtcg gtcagcatcg gcagtccgaa cagctcaacc 1980
cgcgctatga gcgtcaggcc ccagcagtcc aggcacggca gggcccgccc gccctcggta 2040
tagatggcgg tgaggtatct gttcggcatg ggatcaaggc cagtatttga gtccggggaa 2100
ctcgctgacg ttgtagatgt ggcgcagcgc ggcggtgttg atgaggtcgt agtaaccggc 2160
ctcgacctga gcagtgagac cctcgaaacc cggcgtcttg accctcatgc ggtatggccg 2220
ctcagcgggc gctgtgagat cgctctccag gtacatccgc aggatcaggg tcacatactc 2280
gccagcctcc agggcttcgt tgatacgctg ctgtgcgaat ccggtcacgt tgtcgattgc 2340
gaatccaacg ttctggtttc cgctgttgtc tcgcttcgga atcgatacgt cgatagcgcc 2400
ggcaatgaac gtcagcagcc gcccgtcttc ggtcatgcag gtgatgtcgt catagccctg 2460
gcagatgagg ataggctccg gccacgccgg gcatgacaac tcgaccgtgg cgagcttcag 2520
gtcttcaccg ccggaggcat agaagcgctc aagagccgtc gccatgtcga ggccactccc 2580
tgttcatcgc gatgtcgaag atatccgcga ggaggatgta ctcgggcaga atctcggccc 2640
acccaggatc gatgatcgag cgctctcgca tcacgacggt tgcgttgaaa cgccagtggt 2700
cgcgcccgac gagatagcca ccgtcgtaga tcccctcgaa gtgcaggttg cacggaacga 2760
ttccctcctc cgtacgcaaa ttgcactcga accacttgac gccatctttc aggacgtctc 2820
ggtaccaccc tttgaacagc cgagcctgct cagcagtgaa cagccaggaa acctccagcg 2880
cgaccggcac attgctgaag ttccgcctgt agcgtgcccg gccgctctgg agggacgtcc 2940
tggccatagg ctctaccgtc ttgaagccgt acccctccct gagtgggaag ggaaggccat 3000
caggccattt gatcatcgcc ctgccctctt gaatccatag gcgccttcga ttgctttcgg 3060
gtaaagcccc tggccggaag aaaccttgtt ggcaaagtcc tgctcgaccg catcgagagt 3120
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gcctcgcgtg ttcggcagca tgtactgccg gccattcgca gcctggaaca cctctggcgc 3300
gccgttctcg ttgatgcggt acatgccacc agcccctacg gagccgccgt actgtcggcc 3360
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catagctgca cctgtcgccg cggctgtcgt cgccgcagcc gcctgctggg cctgccccat 3540
gatgaagttc ttcgcctgtt cgataccgac cttgacgagg gcgcccacga cctggttcag 3600
catggcgccg gccagttgtc gcattgcatc ggcaccgttg ttcgccccgg ttatcagccc 3660
tgtcagagcg ttcgtgccgg cctgctgcac ctgatccagc gttgccatga tcatctcgtt 3720
gccggcagcc tggcggcgga atcgctcctc ctccagttgc ttcatcgtgg catcgtgctg 3780
ttgctcggcc tgcgccttga gttccaggta gcgctggtcc tcgagcaact tggcctcgtt 3840
cagctttttc agattctcca gttcggtctg gtagcgctgg tcttcgccgg cgatcgggtc 3900
catctgcccc agcaactgct tgttggcttc gacctgttgc gcttcgtaca gagcggcggc 3960
gagcgcgcgg acctgggcga cctgctccgg cgtggcgtac tcgttgagtt gcagctctgc 4020
ctgggtctgc atcaggtcct tgcccttcag gccgacaaga gcgagttgct ggccgaggcc 4080
agcaatggtg tcgatgtttt ccttctgcgc ctgggcgagt tcctgagcgg ccttcttggc 4140
tgccttctgc gcctcggtga gcttcttcgt gcctgccgtg gcagcggcct cggcgttgac 4200
ggtaccggtc ttcccgcccg atttacctgg ctgcgatgga gtagatagct tcggtgcctc 4260
taccgggggc ttcttctctt ggctcttgta gaagttttca atcaacgcct cagttgcccg 4320
aatgtcggcc ttgagcttgt tgatcgggtc ctcgttttcg acctttaggc caagcgccct 4380
taggttgtcc cgagccttct ccagcttcgc aagctcttcc cgttgatcgg ctagcgactc 4440
attgagtcga acaatgtcat cagacgcagc catcccgccg ctaagctggt aggccagttc 4500
ttcagaagcc cactgaacta tccggacggt ttccttcgcc ccgtcaatga tcttgttcag 4560
cgcaccaacc acgccagcag ccaaatcctg cgcagccttg atggtttcgg gatcctgtag 4620
tatctcggcc agcttcgcga tattgctggt cagaatctgg ctggcgccgc tcgactcgtt 4680
cacctttccg atgaacaccg tcatgctgtt gcgcagcttg gtaaacgagt ctgcgaccga 4740
tgtttccatc tcatcggcca gtgccttgtt ctcgtcccgg gtgcggcgca acccttcgtt 4800
caacgcctcg acagacagct tcccgctggc gcccaactgc cggatttcag cctgggtcct 4860
cccggtagcc tcggcgatgc cctctacgat cgacggcgtc gcggccatga tcgaggccca 4920
gccatcggct tcgaccttgt tcttcatcag cgccttggac cacgcatcca tggcggtggt 4980
ggcctggtcg gcgcgagcag cgtcgcgaac cagcgcgtag gagaacgagt cggtgatgtc 5040
caggacgtcg gacgtggtat agccgagatc cctgagcgtg tcagccgtag ccaggtagac 5100
ctcttgagcc tcgctcagcg cccggaaggt gccgttggcg gtctgcaaca gccgctcctg 5160
caccatggcg tactcttcgg cgctactggt agcgttccga atgcgcgagg ccatctggcc 5220
gtactggtcg gaaagttcga tgaccgactg gagcgtccgg agcgaaaggt aagcagcaac 5280
gacccgggtc agcccgctgt atgccgaggt ctgggcgccg atctgctggt tggcctgccg 5340
cacagctccc gccaccctgg tcatgcgggt ctgcaacttc ccagcagtcg catcggtccg 5400
ctgcatggaa ccctgcatgc tgtccagcga gcgatcggcg gcgttcgcac cgttgacgag 5460
gccagaggta tccgcctcga cggtgtagta gatgctgccg acattctcag ccatcagggt 5520
gctcctttcg cccgcgcctt gcgcttggcc tcgatcttgt cgaaccactc catcgtcgcg 5580
tcatgctctg ccgcggtcgg ggctctggcg cccggagcgt tcgattcggt tggggggtat 5640
ttcgcgcgca gggcgccgat caggccggtc atggtcatgg accaagcttc gcgctcgctc 5700
agccccaggt gcgctatcgc cgtcgcgacg tactcccgcg caacgaattc ccccgagtag 5760
ttcggctctt cgtcgtggcg ccgggggagt ggcggaatcg ctcctgtgac gccgtgcttc 5820
agcaggcagc gcgcgagagg cacaaggtgc tcgacgtccg cagttcctgg ccgatagacc 5880
aggtcctggt cgtagtagcc aaacacgtcg gacaggtcct gctcactaca ggccaccacc 5940
acggccaggg cgtccgcgaa ctggtccgcc tgatgcttct cggtgatcgg gtcgctcatg 6000
acgcgcgcga agacgtcgac aatctcggcc ggcgtaccga gctgggtcat ggcgtacagg 6060
gacggccgca ggagaaagaa ctccccagag gccgtgtgta cgcctatctc accgatctcg 6120
gtgaggatca cggtgcagta acggttaccg gaacggtcac gctcaccgac ggccgcgccg 6180
cactggtgat tttcaccgtg gtggtaccga catcaacacc ggtcaccagg ccggtcgagc 6240
tcacggtggc aatcgccggc gccgcgcttt cgtagactag gccaggagcc gcaccggtcg 6300
gggatacagc ggcggtcagt tgctgggtgg cgccttcggc gatcgagacg gaggtcggag 6360
agacagtgat gccctgcacc agcgggacaa ccgtgacagt tgcggtatcg gtgacgcccg 6420
gggcgacgct ggaagcagcg gtgatcgtgg cggtgccggc cgacagcgcg ctcacctcgc 6480
cggtaaccgc gttcaccgcg gccacggtcg gcgcactgga agtccagcgc aggccttgcg 6540
gagcgccaac aggcagcacg acgccctcga agttgaagcc ttcgccaacg gtaagcgaga 6600
gggtctccgg cacgacctga atgctggtcg ggtccggcgc atccgcgtcg ggggtatcct 6660
cgacgatcag gccgaagtcg gaagcggtcg ccgaagcctc gaagctgtag gtggtgacat 6720
cgtcgtacgg cgcggagcgg ctgaggttgc tgatgagcat gaatgcagtg aacgtcaggt 6780
ccgggaaggt catgcgcatc cagacaacag gctgtccgcc ggtcgcgtcc ggcttcacga 6840
catgcttcgt caggtcgatc aggttctgcg cgccagcacc cgaggacttc acggtaccgt 6900
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cgaaacggag ccagtcagtc tccgccggca gcacatcgcc acacccgatg aaatactcga 7080
gcacgacgtc gcggcccgga aatttgagct tcttgcaagc catgtctggc ctcctgatta 7140
atagagaact tcaaggtcca ggctgtacca ggcccggttt tcggtggtgt atccaggccc 7200
gatcggctcg ccgattgccc gaacagatgc ggcgccacag gggacgctgt caccaagcgc 7260
tacctgcgcc agggtctcga ttgagttgcc gacgtcgaca acgtgtttcc ggacgccctt 7320
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gccggtttgc tggatcgctg cgatgaatgc cgagtcgagc gaggggtggt cgacccacat 7440
cccgcggctg tactggtagc cctcgcctag gatcgaagcc agccaatcct ggaaggcgtc 7500
gtagggggtc atacgcggta ggtcctgcgg aggatggccg ggattgctgg aatgatctgg 7560
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gggtcgttct cgtcccgcgg ctggccggcg agagttcctg gcgcatcgtg gactgctgct 7680
gcgtaggcag cggtgtaacc gacgctgccc tcgaccccgt ttgggccaac agtgatctgg 7740
ggggccgttt ggctgttgac cagagtcgat gtgtcgatcg gtgtcatggt ctgcgccatt 7800
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caccgtattg gatagaattc atgcgccgca cacgcgcagg agaattgacg atgctcaccg 7980
cacagcgatt gcaagaggta gttatctacg aacccgaaac tggccttttt acctggaggc 8040
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tccacgggag gctgccgaat ggggtggtgg atcacttcga tggagttctc accaacaacc 8220
ggatatccaa ccttcgtgaa gtgcctcaat ccaccaacac caagaacaat aaagtctcga 8280
agaacaacac ttctgggcac cctggtgtct acctgaacaa gcgaaccggt cgctggtacg 8340
cgcagatatg ggacagcatg aaatgcatcc acctgggcaa tttcatagat aaagctgacg 8400
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cacctttcgc tacccaggtg caggcgatct cgtactcggg accgtaaacg gcctcctgcg 8700
tcgaaaggtc gaagtacagg aatggccgaa ccgtcgccgt gttggtgtaa ctccaattcg 8760
ctgtcgtgct catgagtcac cacacatgca gccaccgcgc gcgatccaaa gaccgccgtg 8820
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gttcagcagg gccaactgcg ccttccagcg atcagcaaag gcctggtagc gaaacgatcg 8940
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tagcgccagc aggtaggcct gaatcagcag cgcggtcgat gccgggtagt gggcatccag 9060
acattcttga acctgctgca actgctcgat ccacgccgcg aggatgaaat cgggcacgtt 9120
gtcgatgccc tggctctgca ggtactgccg ggcctgttca actgtgatca tgtccgattc 9180
ctggaagaag aaggccccat ttctggggcc agaaacgacg aagccgcccg caggcggcct 9240
ctcgtcacgc accggtcact cggttttcgg cggtcgccct cggcgtttct gctcgacatc 9300
cgaacttgca gccggcgtag ctgcttcgag gacagaatca ccgccgaggg ggcgcacgtt 9360
gggtttcagc gacgggtgaa ggtgctccag ttccaccacg tcgcccacgc ttacgccatg 9420
ccaggcgcgg gtcacttcgt agcgcacatc gcccccttac gccaggttgg cgccgtagat 9480
cacgccggac aggccttcgt cgtccttctt cacctggatg cccatggcgc tcatgatctg 9540
gaagttgtag ttgacctgcg gcagcgggcg cggcagcggg ataacaccgg tagccatgcc 9600
gactagtgga gataccacgt cacgacgtcg ctgatagccc aggaactcgt tgcccgacag 9660
ggcgaaggtc tggcgaaccg cgcgcgccgg gatgaagcgc atgaccgcat cgagcacggt 9720
gccggccact accgcattcg caccgccgcc catggtgatc atgtacggct gagcgaggtt 9780
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gtaggcaacg atccgcttgt tgaacttgcg gagcttcgcg gcctgggaat ccaggaccag 10080
gtcgatgccg acggtgttca tgccggcggc atggcgccag ttgacaccgt agccggcggt 10140
gaataccggg atcgggtcgc cgtcggagtt gtactcggtg tgatcgaagg agtacggggc 10200
ctggccatcg atgctcaccg acacatcatc ggcgatgtcg ccgaccacgt tgtagagctt 10260
ggcggtcttg ccgatcggaa gcacggtctg cacctgcagg agatcgttga cgatctccat 10320
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acccaggccg gcgagcgcgt tgcaggccag catttcgggg gtcatggcgc cgcgatggtg 10440
ggtgatcatc gcggcgttct ggctgttcca gatgttgcgg ttggcctgca actcctggta 10500
gtggcccatc aggcgaggat gggcggcgat tgcttgctgg gtgaggaaca tgtgtccgta 10560
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cacgatttcg gccttttctt cggtggtcag gggcatgtcg ccctccttct caggttgatc 11400
aggccgagcc tgacgatggg tgaaaatgtt cttgatgctg ttggccacca tggcgaccca 11460
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gatcaccccg gccggcaggg tgtagctcgg cagaaccagg tgttcgcgcc cgttgtaggt 12240
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catctcctcg aactcccggg cgcgaagcaa tgccatccgc gcgcggtagg cgtcagatcg 12840
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cggccttggt tggaacggtg aggtcatccc agattgccgt gaactcggcc ttcagaggga 13440
ccacgccgat gcgcatcagg tgcccgaaca ggtcgttgat ctcgaacgtc agttcttgca 13500
cccggcgcgc ctggcatctg gcgttgtggt acttctggtc ctcactgctc gcccgctcgc 13560
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accgctggtt cagctggtca agcgagacgc cgtacatcga ggcgatgttg ttgaggtcga 13800
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cgtccttgga gcggtcctgg tcgtcaccct cgatgatctg cggattcgtc ttccagcaag 14340
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catcgtccct tcagcgccag cgttctcgac cgccacggtg cgggcgcagg acgtgcagcg 14700
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gggtcctgac tgaaccccca gtccagcccg tagtaggggc catcccagcc cggttcaggc 15300
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gcgccatccc agatccaagc gtaggtctgg tcgtccagcg actccctgtc gttcaggcgc 15420
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gcctgcttga cctcctccat agaggagtct tccaggctgt tcatgtactc ccggccgcag 15840
agaatctgcc cggagatacc agcctcggcg aacatgtagg cccggatcgc cgccatcttg 15900
gcaaagctgc gggtcttgcc gctgccgcgc ccgccgtagg cgcccctgta cctcgcgggc 15960
ccggagaaga ccggaatcag cttcggtggg agttcaatcc gtgctttcac caggcgccac 16020
cagttcgatc atggtcggca tggtgggaat cgggccgccg ccggggcccg agtgctcgaa 16080
cttgtcggtg aacacgccgt ggtggcggcc gagcagttcc aggttcttca ccttgtccgg 16140
ccatttgatc ttcttgagga ttccgaccgc cgcgcgggag tcgcccttgc cctcgaacat 16200
ctcggccagg tcgaagccgc tgaggtactg gcgccaggcc ttgggccact ggctcagcgg 16260
gcgcagggtc aggtcatcat tgacaatgtc caggaggtcc atctgatcga tctcctccag 16320
gcgccggacg acgtagtcgg cgtcggacct ggtgcgctcg gagcgctgct tcatagcctc 16380
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attcttgctg tacccggccc tgattgccgc ctgggtcgca ttgaggtcga gcaggtactc 16500
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atgggcgcga tgttgccctt gttgcggtag accagcacca gcagcacaac caggaccgca 16620
agcaggtagg gcgatatcgg cgttgcgtgg cgcgccatca gcacggccag gctgatcgac 16680
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tacgttgcac cgtggcgctg gtacgtgaag atgcggcaac tgatagcgcc gcagacggcc 16800
gcagccgcca gggtcaccag gtcaaccatc tttccggcct ccgatcatgc cgacgatgcg 16860
ctgcagaacg atctggagcc atgccggcgc gcggccaccg atcatccagt cgagtacgcc 16920
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ggcgaagccg ccgatcactg cattgacgtc gactccgggg atgatcgcgg tggcagtgag 17160
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cagaaacgaa aaaacccggc gccagggccg ggttttcggg ggaatctgtt ggttgggtgc 17280
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ctgctggtga tgctcccggc gctcggcgta ggcctcggcg cgctgcaacg ccgccacatc 17580
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ctcccaggtg ctggcgtagt cgcgagccca gtggctgggg tcgatgcggc agcccaggcg 17760
ctcctcgatg aacaggcaga cctcgcccgg gcgcagagtg tcgcggccgt tgacggcgcg 17820
cttgtgcgag ttgatcgccg ccagcgccat ccaatacgcc cgctcgccct ggcgctgggt 17880
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attggccagc ggcgagtaca gcgtgtggcc gaagtgctgc agcggcttcg gcagcgagcg 18000
gatggcagcc tgcaccaggc cggcggccag catgtgggcg ctacgcccgt tggtgtcctt 18060
gcggtcgggg tgcgtctcgt tggccacccg ccccttcttg cccagcgcgg ccttgtcggc 18120
cgccaccgcc agcactgagc tccgactctc gtagaaggcg tcgtgccaag cctggcgcgc 18180
gctgatcagt ctcatttcga ctctcccctg tagtttcctg tagtcactgc tcgccctcga 18240
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ccttcacgac ctggacatcg tccttccaga caacgccgtt caggccgtcg tagatcgctt 18360
tgatcacgtt gtccatatcg ggcttcttgg tggggtacag gccgccggcc agcgccagcg 18420
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ctgggccctc gaacagcgcg cgacctgcca tggcctgctg tccgctgtgc gcaatcaacc 18540
cctcgtagtt cgccgtcttc gccggagtga acatcctggc gtgggcgccg acacgaccga 18600
tacgcggcct ccccttcccc accggctcgc cgggtacggt gaacatcacc gggcggagat 18660
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ggcgcctgct gaggctcgtc gaaatcgaac tcgtccagcg cgcccggagc gagctgctcg 18780
aatcgcgagt acttacccag gaacgcgcac cggacagtgc ttggctcgcc gttgcggtgc 18840
ttcgcgatga tcaactcagc cacgccgcgg tactgggtgt ccgggtgata gacctcgtct 18900
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gacatcatcg gtcgcttgtt cggccgctgc tccagggagc ggttgagctg cgacagcacg 19020
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ttgcccattg caggacggcc agcaatcacg accatgtcgc caggcttcag acccatcagc 19500
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ttctggatga tctgtccgat gtaggccatc ccggtgatca cgccgtcagt ggtttggacc 19860
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gtcaggtctg ccgacagcac gtcgatcaac tcgttgcgca ggagcatggc acccagaacg 20040
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gaagttcgac ggcgcgatga tccagtcgaa cgtggcgcgg aatggcttcg caccgttgcg 20160
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gaagtccagc gagcggtggg cctcgtgctc ccgccatcgg gcttgcaggt ggcgccgtcg 20280
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atcaggttcg aacaggtctt ggtcgttcga ctgacccggt tgaggcgaag cgtcaacgag 20460
tcctacgtca gtaggactat ctctttctgt atctgtatct gtatctgggg cgttagcttt 20520
tgttccattg ctgttgcgtg aaacgttaca tgcttgtttc tttctcgcac gatgggctgc 20580
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attgatgcgc agttggaacg cgacctcatc atcatgaaac gttacatcgc cgtttccgca 20760
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cgggtcggtg gcgaactccg cgtacatgcg gaaccattgg ttagccatgg ccaatctccg 20880
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gcacgtcaca ctcgagcgga acaagtggct cagggatttg catggaaggc ctccttcggc 21060
ctgcgtaacg atgcccggag atgcgcaagg cactcccggc gagctttctc tttcgcgata 21120
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tcggtgaccg ggcgagcgtc cgggccacgg aactcttcgc cgtccggctg gccaatctgg 21300
aaggacggca cggctacccc tgaacaaggc gcggccggcg catctggtcg atcattcgca 21360
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gcagcgcggc gaggatgctg ggtacgaagt tcgccggcac caggttggtg tccttggttc 21660
cgtcgtcgag ccagcggaac acgcggtcgg cgttgacctt catccgctcg gttgtatcgc 21720
gcgttggcgg gtcgaagacg atgccggtga ccagcgctcc ctggatgcgc tcgtgcgcct 21780
ccacgatgtg ctggactacg gtctctcggc tccacccctc tcggcggcgc cattggttca 21840
ccacgccgag cagcgtggaa atcagggtgt gcgactcatt ccgcatgcac tgcgtctcct 21900
acacggttag gatcatttcg ccatgacgca cggatgaccg cgctatccct ggctcccctt 21960
acagcgcgat ggccgaggaa gctgaaaact tgaaaatcga tcgcacgact cagaaagccg 22020
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tcttcgacga caccgagatg ctcaccgcct gctgcgccta cctgcacgag cacggcctga 22140
tccgggcgaa gatcactgac ttcatgagcg aggggcgcga gctgctgtac gcagagatca 22200
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tgcccgccga ttccataaaa cacctgacaa cgcgactact ggacctgggc atggacaatc 22440
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ctgccgtctg gtgggtagtc cagcaatacc tggcccccat actggcggcc ataggaaaga 24660
ttccagcctg acccaagccc cgcatctgcg gggcttttcg tttgcggtcg agccagacca 24720
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ccctgagcta acccggctgg tcaacaaatc ctaccatcat gccctccccg gcaatagctg 42960
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gacggccaac acaataggtg 20
Claims (9)
- 서열번호 1로 표시되는 유전체를 가지며, MLB(metallo-β-lacatamase) 생성 녹농균, MLB 비생성 녹농균 및 프로테우스 불가리스에 대한 용균능을 갖는 포도비리대 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P].
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 MLB 생성 녹농균은 카바페넴(carbapenem) 내성 녹농균인 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P].
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항의 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 항생제.
- 제 1 항의 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 소독제.
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