KR101680163B1

KR101680163B1 - 프로스타글란딘 함유 지방유제

Info

Publication number: KR101680163B1
Application number: KR1020137025719A
Authority: KR
Inventors: 시게토모 츠지하타; 히로키 타니사카; 코우조우 나가타; 야스유키 이즈미
Original assignee: 후지필름 가부시키가이샤
Priority date: 2011-03-31
Filing date: 2012-03-28
Publication date: 2016-11-28
Also published as: US20140023718A1; WO2012133554A1; EP2692360A1; BR112013025070A2; EP2692360A4; CN103458929A; CN107049941A; KR20140009430A

Abstract

프로스타글란딘의 안정성을 향상시키고, 유화 안정성이 우수하고, 투명성이 우수하고, 보존기한이 긴 프로스타글란딘 함유 지방유제의 제공. 프로스타글란딘류, 기름성분, 기름성분의 0.15질량부 이상의 레시틴, pKa가 4.0∼6.0인 해리기를 갖는 수용성의 산 또는 그 염, 및 물을 포함해서 이루어지는 pH가 4.5∼6.0인 지방유제. 프로스타글란딘류, 기름성분, 프로스타글란딘류의 함유량의 500∼5000질량배 또한 기름성분의 함유량의 0.5∼10질량배의 레시틴, 및 물을 포함하고, 고급 지방산의 함유량이 상기 레시틴의 함유량의 0.06질량배이하인 지방유제.

Description

프로스타글란딘 함유 지방유제{FAT EMULSION CONTAINING PROSTAGLANDIN}

본 발명은 정맥 주사 가능한 프로스타글란딘 함유 지방유제, 상기 프로스타글란딘 함유 지방유제를 포함하는 주사용 제제 및 프리필드시린지 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 주사용 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

프로스타글란딘 E1(PGE₁) 제제의 일형태로서 정맥 주사용 지방유제가 개발되어 「리플 주사」(타나베 미츠비시 세이야쿠), 「팔룩스 주사」(타이쇼 세이야쿠) 등의 명칭으로 시판되고 있다.

그러나, 상기 프로스타글란딘 E1 지방유제는 유효성분인 프로스타글란딘 E1이 분해되기 쉽기 때문에 5℃ 이하의 차광하에 보존할 필요가 있고, 유효기간은 통상의 제제보다 짧은 1년간으로 정해져 있다. 이러한 제제는 유통 단계나 임상현장에 있어서의 약제 관리 비용의 증대를 초래하는 점에서 유효기간이 긴 제제의 개발이 요망되고 있다.

지금까지, 프로스타글란딘 E1의 안정성을 높이는 검토가 여러가지 이루어져 왔다.

예를 들면, 정제한 인지질을 사용하는(특허문헌1 참조), 고급 지방산을 실질적으로 함유하지 않는(특허문헌2 참조) 등에 의해 프로스타글란딘의 안정성 향상이 인정되고 있다. 그러나, 상기 공보에 기재된 방법에서는 프로스타글란딘의 안정성 향상 효과가 충분하다고는 할 수 없고, 또한 지방유제의 유화 안정성이 저하되어 버리는 경우가 있으므로 제제의 유효기간의 연장이 요구되고 있었다.

또한, 특허문헌 3에는 특정한 유화제/유비에 있어서 프로스타글란딘의 안정성이 향상되는 것이 인정되고 있다.

한편, 상기 프로스타글란딘 E1의 지방유제는 백탁상의 외관을 보이고 있기 때문에 앰플 개봉시에 있어서의 이물 혼입이나, 미생물 오염, 또한 보존시에 발생한 조대입자를 검지하는 것이 곤란하다. 그 때문에 임상현장에 있어서의 약제관리가 매우 곤란한 제제라고 할 수 있다.

특허문헌 3에 기재된 방법에서는 확실히 프로스타글란딘의 안정성 향상 효과가 인정되지만, 과잉으로 존재하는 레시틴이 가수분해되므로 장기간에서의 보존 기간 향상 효과는 충분하지 않은 것을 알 수 있었다. 한편, 지방유제의 안정화제로서 시트르산과 특정의 아미노산이 알려져 있다(특허문헌 4). 그러나, 상기 안정화제에는 지방유제의 변색 억제 효과가 있는 것은 알려져 있지만, 내봉한 약제의 안정화 효과는 인정되고 있지 않다. 특히 pH를 6.5∼7.5로 조제하고 있어 이러한 pH에 있어서는 프로스타글란딘의 분해를 억제할 수 없다. 또한, 시트르산은 유화 파괴를 수반하기 쉽기 때문에 유화의 안정성을 얻기 위해서는 pH가 6.0을 초과하는 조건으로 유화하지 않으면 안된다.

그러나, pH 6.0을 초과하면 프로스타글란딘의 안정성이 급격하게 저하되는 것은 알려져 있고, 특허문헌 4에 기재된 방법에서는 보존 안정성이 높은 지방유제를 얻는 것은 곤란하다.

이러한 상황을 감안하여 유효성분(프로스타글란딘)의 안정성 및 유화 안정성, 또한 투명성이 우수한 프로스타글란딘 함유 지방유제의 개발이 요구되고 있다.

일본 특허 공고 평 8-18989호 공보 일본 특허 공개 평 4-338333호 공보 국제 공개 제2009/93650호 일본 특허 공개 평 8-81360호 공보

특허문헌 3에 기재된 방법에서는 확실히 프로스타글란딘의 안정성 향상 효과가 인정되지만, 과잉으로 존재하는 레시틴이 가수분해되므로 장기간에서의 보존 기간 향상 효과는 충분하지 않은 것을 알 수 있었다. 한편 레시틴의 첨가량이 적은 경우에는 수상 중에 유리되는 프로스타글란딘의 비율이 증가하므로 충분한 약효가 얻어지지 않는 것도 알 수 있었다.

본 발명의 제 1 형태에 있어서의 제 1 목적은 프로스타글란딘의 안정성을 향상시키고, 또한 유화 안정성이 우수한 보존 기한이 긴 지방유제를 제공하는 것에 있다. 제 2 목적은 투명성이 높은 지방유제를 제공하는 것에 있다. 제 3 목적은 프로스타글란딘 함유 지방유제를 포함하는 주사용 제제 및 프리필드시린지 제제를 제공하는 것에 있다. 또한, 용이하게 멸균하는 것이 가능한 주사용 제제의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명의 제 2 형태에 있어서의 제 1 목적은 프로스타글란딘의 안정성을 향상시키고, 또한 유화 안정성이 우수한 보존 기한이 긴 지방유제를 제공하는 것에 있다. 제 2 목적은 투명성이 높은 지방유제를 제공하는 것에 있다. 또한 높은 약효를 나타내는 지방유제를 제공하는 것이다. 제 3 목적은 프로스타글란딘 함유 지방유제를 포함하는 주사용 제제를 제공하는 것에 있다. 또한, 용이하게 멸균하는 것이 가능한 주사용 제제의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명은 하기 구성에 의해 이루어진다.

[1]

프로스타글란딘류, 기름성분, 레시틴, pKa가 4.0∼6.0인 해리기를 갖는 수용성의 산 또는 그 염, 및 물을 포함해서 이루어지는 지방유제로서, 상기 레시틴의 함유량이 상기 기름성분의 0.15질량배이상이며 또한, pH가 4.5∼6.0인 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[2]

[1]에 있어서, 수용성의 산 또는 그 염이 0.01mmol/L∼5mmol/L 포함되는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[3]

[1] 또는 [2]에 있어서, 수용성의 산이 시트르산인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[4]

[1]∼[3] 중 어느 하나에 있어서, 지방유제에 있어서의 레시틴의 함유량이 기름성분의 함유량에 대하여 0.3질량배이상인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[5]

[1]∼[4] 중 어느 하나에 있어서, 지방유제에 있어서의 기름성분의 함유량이 지방유제 중 0.01∼5질량%인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[6]

[1]∼[5] 중 어느 하나에 있어서, 지방유제가 고급 지방산을 더 함유하고, 지방유제에 있어서의 고급 지방산의 함유량이 레시틴의 함유량에 대하여 0.06질량배이하인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[7]

[1]∼[6] 중 어느 하나에 있어서, 프로스타글란딘류가 프로스타글란딘 E1인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[8]

프로스타글란딘류, 기름성분, 레시틴, 및 물을 포함해서 이루어지는 지방유제로서,

레시틴의 함유량이 프로스타글란딘류의 함유량의 500∼5000질량배이며,

레시틴의 함유량이 기름성분의 함유량의 0.3∼10질량배이며, 또한,

고급 지방산의 함유량이 레시틴의 함유량의 0.06질량배이하인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[9]

[8]에 있어서, 레시틴의 함유량이 지방유제 전량에 대하여 0.4∼2질량%인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[10]

[8] 또는 [9]에 있어서, 지방유제에 있어서의 프로스타글란딘류 중 수상 중에 유리되어 있는 프로스타글란딘류의 비율이 10%이하인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[11]

[8]∼[10] 중 어느 하나에 있어서, 기름성분의 함유량이 지방유제 전량에 대하여 0.2∼5질량%인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[12]

[8]∼[11] 중 어느 하나에 있어서, 지방유제가 pKa가 4∼6인 해리기를 갖는 수용성의 산 또는 그 염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[13]

[12]에 있어서, 지방유제에 있어서의 수용성의 산 또는 그 염의 함유량이 0.01mmol/L∼5mmol/L인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[14]

[8]∼[13] 중 어느 하나에 있어서, 지방유제의 pH가 4.5∼6.0의 범위인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[15]

[1]∼[14] 중 어느 하나에 있어서, 광산란법에 의해 측정한 지방유제의 평균 입경이 30∼150nm인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[16]

[1]∼[15] 중 어느 하나에 있어서, 레시틴이 포스파티딜콜린을 98질량%이상 함유하는 난황 레시틴인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[17]

[1]∼[16] 중 어느 하나에 있어서, 기름성분이 대두유인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[18]

[1]∼[17] 중 어느 하나에 있어서, 프로스타글란딘 함유 지방유제가 여과 멸균된 프로스타글란딘 함유 지방유제인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.

[19]

[1]∼[18] 중 어느 하나에 기재된 프로스타글란딘 함유 지방유제를 포함하는 주사용 제제.

[20]

[1]∼[18] 중 어느 하나에 기재된 프로스타글란딘 함유 지방유제 또는 [19]의 주사용 제제가 시린지에 충전되어 있는 것을 특징으로 하는 프리필드시린지 제제.

[21]

[19] 또는 [20]에 있어서의 프로스타글란딘 함유 지방유제를 여과 멸균하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 제제의 제조 방법.

(발명의 효과)

본 발명의 구성에 의해 프로스타글란딘의 안정성이 대폭 향상될 뿐만 아니라, 지방유제의 유화 안정성도 향상되고, 또한 조대입자가 저감된다는 예상외의 효과를 찾아냈다. 즉 본 발명의 구성에 의하면, 종래의 제품에 비해 보관 기한이 대폭 향상된 정맥 주사 가능한 프로스타글란딘 함유 지방유제, 주사용 제제 및 프리필드시린지 제제를 제공할 수 있다. 또 본 지방유제는 투명성이 향상되어 있기 때문에, 이물의 혼입을 용이하게 검출하는 것이 가능하며, 임상현장에서의 약제관리에도 유효하게 될 수 있는 제제이다. 또한, 높은 약효가 얻어지는 프로스타글란딘 함유 지방유제를 제공할 수 있다.

본 발명의 제 1 형태에 있어서의 정맥내 투여 가능한 프로스타글란딘 함유 지방유제는 프로스타글란딘류, 기름성분, 레시틴, pKa가 4.0∼6.0인 해리기를 갖는 수용성의 산 또는 그 염, 및 물을 포함해서 이루어지는 지방유제로서, 레시틴의 함유량이 기름성분의 0.15질량배이상이며, 또한, pH가 4.5∼6.0인 것을 특징으로 한다.

종래, 지방산이 존재하면 지방유제 중의 프로스타글란딘의 안정성이 저하되는 것은 널리 공지였다. 그러나, 특정의 수용성 산을 존재시킴으로써 지방유제 중의 프로스타글란딘의 안정성이 현저하게 향상된다는 예상외의 효과를 찾아냈다.

본 발명의 제 2 실시형태에 있어서의 프로스타글란딘 함유 지방유제는 프로스타글란딘류, 기름성분, 레시틴, 및 물을 포함해서 이루어지는 지방유제로서, 레시틴의 함유량이 프로스타글란딘류의 함유량의 500∼5000질량배이며, 레시틴의 함유량이 기름성분의 함유량의 0.3∼10질량배이며, 또한, 고급 지방산의 함유량이 레시틴의 함유량의 0.06질량배이하이다.

본 발명의 제 2 실시형태에 있어서의 프로스타글란딘 함유 지방유제는 정맥내 투여 가능하며, 프로스타글란딘류, 기름성분, 레시틴, 및 물의 조성비가 특정 범위로 한정된 것이다. 이들 성분의 조성비가 특정 범위에 있음으로써 프로스타글란딘의 안정성, 유화 안정성, 지방유제의 투명성, 또한 약효를 만족시킬 수 있는 제제를 제공할 수 있다.

여기에서, 「질량배」란 질량으로 몇배가 되는지를 나타내는 것으로 한다.

<수용성의 산>

본 발명의 제 2 실시형태에 있어서의 지방유제는 pKa가 4.0∼6.0인 해리기를 갖는 수용성의 산 또는 그 염을 함유한다.

본 발명의 제 2 실시형태에 있어서의 지방유제에 있어서 수용성의 산이 포함되는 것이 바람직하다.

여기에서, 산해리 정수(pKa)는 25℃의 수중에 있어서의 것이다. 또한, 다관능의 산의 경우, 복수인 산해리 정수 중 어느 하나가 4.0∼6.0의 범위내이면 좋다.

이러한 수용성의 산으로서는 유기산이 바람직하고, 탄소수 2∼10의 카르복실산류가 보다 바람직하다. 수용성의 산의 예로서는 구체적으로는 아세트산(pKa=4.76), 부티르산(pKa=4.63), 벤조산(pKa=4.00), 시트르산(pKa1=3.15, pKa2=4.77, pKa3=6.40), 숙신산(pKa1=4.00, pKa2=5.24), 주석산(pKa1=3.2, pKa2=4.8), 프탈산(pKa1=2.94, pKa2=5.41), 푸말산(pKa1=2.85, pKa2=4.10), 말레산(pKa1=1.75, pKa2=5.83), 말산(pKa1=3.40, pKa2=5.13) 등을 들 수 있다. 이들 중 아세트산, 시트르산이 바람직하고, 시트르산이 특히 바람직하다. 여기에서, 산해리 정수(pKa)는 25℃의 수중에 있어서의 것이다. 또한, 다관능의 산의 경우, 복수인 산해리 정수 중 어느 하나가 상기 범위내이면 좋다.

본 발명의 지방유제에 있어서, 상기 pH로 조제하기 위해서 pH 조제제로서 적량의 수산화 나트륨, 염산, 인산, 인산염, 시트르산, 시트르산 염을 적당히 조합시켜서 사용해도 좋다. 특히, 보존 기간 중에서의 pH를 바람직한 범위로 유지하기 위해서 pH 조제제로서 시트르산/인산 완충액, 또는 시트르산 완충액을 첨가하는 것이 바람직하다.

수용성의 산은 복수 종류를 병용해도 좋다.

수용성의 산은 염의 형태로 함유되어 있어도 좋고, 완충계로 되어 있어도 좋다. 염의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 알칼리 금속, 또는 알칼리 토류 금속과의 염 등을 들 수 있고, 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘과의 염이 바람직하다.

상기 수용성의 산 또는 그 염은 지방유제 중 0.001mmol/L∼50mmol/L 포함되는 것이 바람직하고, 0.005mmol/L∼10mmol/L이 보다 바람직하고, 0.01mmol/L∼5mmol/L 포함되는 것이 특히 바람직하다. 이 범위로 함으로써 프로스타글란딘의 안정성 효과가 충분히 얻어지고, 또한, 유화 안정성도 유지할 수 있으므로 바람직하다.

<프로스타글란딘류>

본 발명의 지방유제를 구성하는 성분 중 프로스타글란딘류로서는 프로스타글란딘 E1(PGE₁), 프로스타글란딘 A2(PGA2), 프로스타글란딘 D2(PGD2), 프로스타글란딘 E2(PGE₂), 프로스타글란딘 F1α(PGF1α), 프로스타글란딘 I2(PGI2) 및 이들의 유도체 등을 들 수 있다. 이들 중 본 발명은 지방유제로서의 수요가 큰 프로스타글란딘 E1(PGE₁)이 바람직하고, PGE₁에 있어서 특히 유효하다.

프로스타글란딘은 복수 종류를 병용해도 좋다.

본 발명의 프로스타글란딘 함유 지방유제는 프로스타글란딘류를 함유한다. 구체적으로는 본 발명의 지방유제에 있어서의 프로스타글란딘류의 함유량은 0.00001∼0.01질량%인 것이 바람직하고, 0.0001∼0.005질량%인 것이 보다 바람직하고, 0.0003∼0.001질량%인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 제 2 실시형태에 있어서, 지방유제에 있어서의 프로스타글란딘류 중 수상 중에 유리되어 있는 프로스타글란딘류의 비율은 10%이하인 것이 바람직하고, 0.1∼10%인 것이 보다 바람직하고, 0.1∼8%인 것이 더욱 바람직하고, 0.1∼6%인 것이 특히 바람직하다. 프로스타글란딘 함유 지방유제에 있어서 약효를 나타내는 프로스타글란딘류는 지방입자에 포함되어 있음으로써 폐에 있어서의 불활화의 회피나, 염증부위에의 타게팅성이 높아지는 것이 알려져 있다. 그 때문에, 지방유제에 함유되는 전체 프로스타글란딘류 중의 수상 중에 유리되는 프로스타글란딘량을 저감시킴으로써 약효의 저하를 방지할 수 있다. 또한, 수상 중의 유리 프로스타글란딘은 투석이나 한외여과에 의해 분리되는 것이 가능하다.

<레시틴>

본 발명의 지방유제는 레시틴을 함유한다.

여기에서, 레시틴이란 포스파티딜콜린 자체, 또는 적어도 포스파티딜콜린을 포함하는 혼합물이다.

포스파티딜콜린을 포함하는 혼합물은 일반적으로 포스파티딜콜린 이외에 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, N-아실포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 리조포스파티딜콜린, 리조포스파티드산, 스핑고미엘린, 스핑고에탄올아민 등을 포함할 수 있는 혼합물이다.

레시틴은 합성품이어도 천연물 유래이어도 좋지만, 일반적으로는 난황 레시틴(난황 유래의 레시틴, 이하 동일), 대두 레시틴, 면실 레시틴, 유채 레시틴, 옥수수 레시틴 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 레시틴으로서는 난황 레시틴 및 대두 레시틴이 바람직하고, 난황 레시틴이 보다 바람직하다. 난황 레시틴을 정제해서 얻어지는 정제 난황 레시틴이 바람직하고, 고도 정제 난황 레시틴이 보다 바람직하다. 본 발명에 있어서의 레시틴은 포스파티딜콜린을 함유하고, 포스파티딜콜린의 함유량이 96%이상인 난황 레시틴이 바람직하고, 포스파티딜콜린의 함유량이 98%질량이상인 난황 레시틴이 보다 바람직하고, 정맥 주사용 지방유제에 바람직하게 사용할 수 있다.

또한, 포스파티딜콜린의 함유량이 98질량%이상인 난황 레시틴으로서는 「고도 정제 난황 레시틴」의 명칭으로 의약품 첨가물 사전 2007(야쿠지 닛포우사약제사일보사)에 게재되어 있는 것을 사용할 수 있고, 구체적으로는 PC-98N(큐피(주)제)을 들 수 있다.

본 발명의 제 1 실시형태의 지방유제에 있어서의 레시틴의 함유량은 상기 프로스타글란딘류의 함유량의 100∼20000질량배인 것이 바람직하고, 500∼10000질량배인 것이 보다 바람직하고, 1000∼5000질량배인 것이 특히 바람직하다. 또한, 레시틴의 함유량은 지방유제에 대하여 0.1질량%이상인 것이 바람직하고, 0.2질량%이상인 것이 보다 바람직하고, 0.3질량%이상인 것이 보다 바람직하고, 0.5질량%이상인 것이 보다 더욱 바람직하고, 1.2질량%이상인 것이 특히 바람직하다. 또한, 3질량%이하인 것이 바람직하고, 2질량%이하인 것이 보다 바람직하다. 레시틴의 함유량이 이 범위인 것으로, 유화 안정성이 높고, 또한, 지방유제 중에서 수중에 유리되는 프로스타글란딘이 줄어들어 높은 약효가 얻어지므로 바람직하다.

본 발명의 제 2 실시형태의 지방유제에 있어서 레시틴의 함유량은 상기 프로스타글란딘류의 함유량의 500∼5000질량배인 것을 특징으로 한다. 상기 프로스타글란딘류에 대한 레시틴의 함유량은 1000∼5000질량배인 것이 보다 바람직하고, 2000∼4500질량배인 것이 특히 바람직하다. 또한, 본 발명의 지방유제에 있어서의 레시틴의 함유량은 0.4∼2질량%인 것이 바람직하고, 0.5∼1.9질량%인 것이 더욱 바람직하고, 0.6∼1.8질량%인 것이 특히 바람직하다. 레시틴의 함유량이 이 범위인 것으로, 유화 안정성을 향상시킬 수 있고, 또한, 지방유제에 있어서의 전체 프로스타글란딘 중 수중에 유리되는 프로스타글란딘류의 양을 저감할 수 있어 높은 약효가 얻어지므로 바람직하다.

<기름성분>

본 발명의 지방유제는 기름성분을 함유한다.

본 발명으로 사용되는 기름성분으로서는 지방산 글리세리드(모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드, 및 이들 중 복수의 혼합물)를 바람직하게 사용할 수 있다.

지방산 글리세리드로서는 중쇄 지방산 글리세리드, 장쇄 지방산 글리세리드 모두 사용할 수 있다.

여기서 중쇄 지방산 글리세리드란 탄소수 6∼12의 지방산과 글리세린의 축합물이며, 예를 들면, TCG-M(고큐 알콜 고교), 크로다몰 GTCC(크로다재팬), 코코나드MK(카오), 코코나드 RK(카오), 선팻 MCT-7(타이요 카가쿠), 데리오스(코그니스 재팬), 파나세이트(니혼 유시), 미글리올 810(미츠바 보우에키), 미글리올 812(미츠바 보우에키), 미리톨 318(코그니스 재팬), 파나세이트 810(유카 산교)을 들 수 있다.

장쇄 지방산 글리세리드란 탄소수 14이상의 지방산과 글리세린의 축합물이며, 예를 들면, 대두유, 올리브유, 참깨유, 유채씨유, 낙화생유, 해바라기유, 옥수수유, 홍화씨유, 면실유 등을 들 수 있다. 이들 중 대두유, 올리브유, 참깨유가 바람직하고, 대두유가 특히 바람직하다.

이들 지방산 글리세리드는 수증기 증류 등에 의해 더 정제해서 사용해도 좋다.

본 발명의 제 1 실시형태의 지방유제에 있어서의 기름성분의 함유량은 레시틴의 가수분해를 방지하면서, 또한 유화 안정성과 투명성을 유지하기 쉽게 하는 관점에 있어서는 지방유제 중 0.01∼10질량%가 바람직하고, 0.01∼5질량%가 보다 바람직하고, 0.01∼2질량%인 것이 특히 바람직하다. 한편, 정맥 주사 가능한 범위에서 발생하는 조대입자를 더 저감한다는 관점에 있어서는 상기 기름성분의 함유량은 지방유제 중 0.01∼10질량%가 바람직하고, 0.01∼5질량%가 보다 바람직하고, 2∼5질량%인 것이 특히 바람직하다.

본 발명의 제 2 실시형태의 지방유제에 있어서의 기름성분의 함유량은 레시틴의 가수분해를 방지하면서, 또한 유화 안정성과 투명성을 유지하기 쉽게 하는 관점에 있어서는 지방유제 중 0.04∼5질량%가 바람직하고, 0.1∼5질량%가 보다 바람직하고, 0.2∼5질량%가 더욱 바람직하고, 0.2∼3질량%가 보다 더욱 바람직하고, 0.2∼2질량%가 특히 바람직하다. 한편, 정맥 주사 가능한 범위에서 발생하는 조대입자를 더 저감한다고 하는 관점에 있어서는 상기 기름성분의 함유량은 지방유제 중 0.04∼10질량%가 바람직하고, 0.2∼7질량%가 보다 바람직하고, 0.2∼5질량%가 더욱 바람직하고, 2∼5질량%인 것이 특히 바람직하다.

<기름성분에 대한 레시틴의 질량비>

본 발명의 제 1 실시형태의 지방유제에 있어서 상기 레시틴의 함유량은 경시에서의 입경 변화 억제 및 유화 안정성의 관점에서 상기 기름성분의 함유량의 0.15∼50질량배인 것이 바람직하고, 0.5∼20질량배인 것이 보다 바람직하고, 0.7∼10질량배인 것이 특히 바람직하고, 0.7∼6질량배인 것이 가장 바람직하다. 한편, 정맥 주사 가능한 범위에서 발생하는 조대입자를 더 저감한다고 하는 관점에 있어서는 상기 레시틴의 함유량은 상기 기름성분의 함유량의 0.15∼50질량배인 것이 바람직하고, 0.2∼10질량배가 보다 바람직하고, 0.3∼1질량배인 것이 특히 바람직하고, 0.3∼0.7질량배인 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 제 2 실시형태의 지방유제에 있어서 상기 레시틴의 함유량은 상기 기름성분의 함유량의 0.3∼10질량배인 것을 특징으로 한다. 상기 기름성분에 대한 레시틴의 질량비는 0.7∼8질량배인 것이 보다 바람직하고, 1∼5질량배의 범위인 것이 특히 바람직하다. 레시틴의 함유량이 이 범위인 것으로, 레시틴의 가수분해를 억제할 수 있고, 유화 안정성이 높고, 또한, 지방유제 중에서 수중에 유리되는 프로스타글란딘이 줄어들어 높은 약효가 얻어지므로 바람직하다. 한편, 정맥 주사 가능한 범위에서 발생하는 조대입자를 더 저감한다고 하는 관점에 있어서는 상기 기름성분의 함유량은 지방유제 중 0.3∼10질량%가 바람직하고, 0.3∼1질량%가 보다 바람직하고, 0.3∼0.7질량%인 것이 특히 바람직하다.

<고급 지방산>

본 발명의 지방유제에 있어서 유화 안정성을 향상시킬 목적으로 고급 지방산을 배합해도 좋다.

여기서 고급 지방산이란 탄소수 10이상의 지방산이며, 포화, 불포화 중 어느 지방산이어도 좋다. 본 발명에 있어서, 고급 지방산은 유화 보조제로서의 작용을 하는 것으로, 지방유제의 유화 안정성을 향상시키는 기능이 있다. 본 발명에서 사용되는 고급 지방산으로서는 올레인산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀릭산, 리놀렌산 등을 바람직하게 들 수 있고, 올레인산이 특히 바람직하다.

본 발명의 제 1 실시형태의 지방유제가 고급 지방산을 함유하고, 상기 고급 지방산의 함유량이 상기 레시틴의 함유량에 대하여 0.06질량배이하인 것이 바람직하고, 0.0001∼0.06질량배인 것이 바람직하고, 0.0001∼0.03질량배인 것이 보다 바람직하고, 0.0001∼0.01질량배인 것이 특히 바람직하고, 실질적으로 첨가하지 않는 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 제 2 실시형태의 지방유제에 있어서 유화 안정성을 향상시킬 목적으로 고급 지방산을 배합해도 좋지만, 그 함유량은 레시틴의 함유량의 0.06질량배이하이며, 0.0001∼0.06질량배인 것이 바람직하다. 고급 지방산의 질량비가 0.06을 초과하면 유화 안정성이 향상되지만 프로스타글란딘의 안정성이 저하되어 버린다. 즉, 보존 기간의 확대를 얻을 수 없게 된다.

레시틴에 대한 고급 지방산의 질량비는 프로스타글란딘의 분해를 억제하는 관점에서 0.0001∼0.03인 것이 보다 바람직하고, 0.0001∼0.01인 것이 특히 바람직하고, 실질적으로 첨가하지 않는 것이 가장 바람직하다.

여기에서 실질적으로 첨가하지 않는다란 어디까지나 배합 목적으로 첨가되는 일이 없는 것을 말하고, 예를 들면, 기름성분 또는 인지질의 분해에 의해 발생된 유리 고급 지방산이나, 의도하지 않은 혼입에 의해 함유되는 유리 고급 지방산을 제외하는 것으로 한다.

<유화제 및 분산제>

본 발명의 지방유제에 있어서는 유화 안정성을 향상시킬 목적으로 유화제 또는 분산제를 더 첨가해도 좋다.

유화제로서는 폴록사머(폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체), 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 60 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 12-히드록시스테아르산 폴리옥시에틸렌에스테르, d-알파-토코페릴폴리에틸렌글리콜숙시네이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 세스퀴올레인산 에스테르를 들 수 있다.

분산제로서는 인간 혈청 알부민, 정제 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 울소데스옥시콜산, 울소데스옥시콜산염, 데스옥시콜산, 데스옥시콜산염 등을 들 수 있다.

이들 유화제 및 분산제의 첨가량은 지방유제의 안정성에 영향을 주지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 첨가할 경우 일반적으로 상기 기름성분의 0.1질량배이상이며, 20질량배이하인 것이 바람직하고, 10질량배이하인 것이 보다 바람직하고, 5질량배이하인 것이 더욱 바람직하다.

<그 밖의 성분>

본 발명에 지방유제에서는 필요에 따라서 등장화제(예를 들면, 글리세린, 포도당, 염화나트륨), 항산화제(예를 들면, 아스코르브산 및 그 염, 디부틸히드록시아니솔, 디부틸히드록시톨루엔, α-토코페롤, D-소르비톨), pH 조제제(수산화 나트륨, 염산, 인산)를 함유하고 있어도 좋다.

<지방유제의 입자지름>

동적 광산란법에 의해 측정한 본 발명의 지방유제에 있어서의 (유화 직후의) 평균 입경은 30∼150nm인 것이 바람직하고, 30∼120nm인 것이 보다 바람직하고, 30∼100nm인 것이 특히 바람직하다. 상기 범위의 입자지름으로 함으로써 지방유제의 투명성이 향상되므로 이물 혼입이나 미생물 오염의 발견이 용이하게 되고, 임상현장에 있어서 사용상의 문제가 생긴 제제를 용이하게 발견하는 것이 가능해진다. 또한, 여과 멸균이 가능해지므로 분해물의 저감의 관점에서도 바람직하다. 또한, 본 발명의 지방유제를 여과 멸균할 경우, 지방유제의 입경이 상기 범위내이면 여과 멸균용의 필터를 막힘없이 통과할 수 있다.

상기 입경은 후술하는 유화 장치를 사용해서 처리압 및 처리 횟수를 제어함으로써 달성할 수 있다.

여기에서, 지방유제의 입자지름은 시판의 입도 분포계 등으로 계측할 수 있다. 입도 분포 측정법으로서는 광학 현미경법, 공초점 레이저 현미경법, 전자 현미경법, 원자간력 현미경법, 정적 광산란법, 레이저 회절법, 동적 광산란법, 원심 침강법, 전기 펄스 계측법, 크로마토그래피법, 초음파 감쇠법 등이 알려져 있으며, 각각의 원리에 대응한 장치가 시판되어 있다.

본 발명에 있어서의 입경 측정에서는 입경범위 및 측정의 용이함에서 광산란법, 보다 바람직하게는 동적 광산란법, 또는 레이저 회절법을 적용하는 것이 바람직하다. 동적 광산란을 사용한 시판의 측정 장치로서는 나노트랙 UPA(니키소(주)), 동적 광산란식 입경 분포 측정 장치 LB-550((주)호리바 세이사쿠쇼), 농후계 입경 애널라이저 FPAR-1000(오츠카 덴시(주)) 등을 들 수 있다.

특히 본 발명에 있어서의 지방유제의 입자지름은 FPAR-1000을 사용해서 측정한 값이며, 구체적으로는 Contin법으로부터 얻어지는 산란 강도 분포의 메디안 지름을 입자지름으로 했다.

<지방유제의 pH>

본 발명의 지방유제의 pH는 4.5∼6.0의 범위에 있는 것이 바람직하고, pH 4.8∼5.8의 범위인 것이 보다 바람직하고, pH 5.0∼5.5인 것이 특히 바람직하다. pH가 이 범위에 있음으로써 프로스타글란딘의 안정성을 더욱 높게 하는 것이 가능하다. pH 4.5를 밑돌면 프로스타글란딘의 안정성이 저하될 뿐만 아니라, 지방유제의 유화 안정성도 저하되는 일이 있다. 한편, pH 6.0을 초과하면 pH의 상승에 따라서 프로스타글란딘의 안정성이 저하된다.

또한, 수소 이온 지수 pH는 25℃에 있어서의 것이다.

<지방유제의 제조 방법>

본 발명의 지방유제는 예를 들면, 프로스타글란딘류, 기름성분, 레시틴의 혼합물에 필요에 따라 물을 첨가해서 유화시킴으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 지방유제의 제조 방법은 특별히 제한되지 않지만, 스터러나 임펠러 교반, 호모믹서, 연속 유통식 전단 장치 등의 전단작용을 이용하는 통상의 유화 장치를 사용해서 유화를 한 후, 고압 호모지나이저를 통하는 등의 방법으로 2종이상의 유화 장치를 병용하는 것이 특히 바람직하다. 고압 호모지나이저를 사용함으로써 유화물을 더욱 균일한 미립자의 액적으로 일치시킬 수 있다.

고압 호모지나이저에는 처리액의 유로가 고정된 챔버를 갖는 챔버형 고압 호모지나이저 및 균질 밸브를 갖는 균질 밸브형 고압 호모지나이저를 들 수 있다. 이들 중에서는 균질 밸브형 고압 호모지나이저는 처리액의 유로의 폭을 용이하게 조절할 수 있으므로, 조작시의 압력 및 유량을 임의로 설정할 수 있고, 그 조작 범위가 넓기 때문에 특히 식품이나 화장품 등의 유화 분야에서 널리 사용되고 있다. 이것에 대하여, 조작의 자유도는 낮지만, 압력을 향상시키는 기구가 제작의 용이함 때문에 초고압을 필요로 하는 용도에는 챔버형 고압 호모지나이저를 사용할 수 있다.

챔버형 고압 호모지나이저로서는 마이크로플루이다이저(마이크로플루이딕스사제), 나노마이저(요시다 기카이 쿄교(주)제), 알티마이저((주)스기노머신제) 등을 들 수 있다.

균질 밸브형 고압 호모지나이저로서는 골린타입 호모지나이저(APV사제), 라니에타입 호모지나이저(라니에사제), 고압 호모지나이저(니로소아비사제), 호모지나이저(산와 기카이(주)제), 고압 호모지나이저(이즈미 피드머시너리(주)제), 초고압 호모지나이저(이카사제) 등을 들 수 있다.

고압 호모지나이저에 의한 분산은 액체가 매우 좁은(작은) 간극을 고속도로 통과할 때에 발생하는 큰 전단력에 의한 것이라고 생각된다. 이 전단력의 크기는 대략 압력에 비례하고, 고압이 되면 될수록 액체중에 분산된 입자에 가해지는 전단력 즉 분산력은 강해진다. 그러나, 액체가 고속으로 흐를 때의 운동 에너지의 대부분은 열로 바뀌므로 고압이 되면 될수록 액체의 온도는 상승하고, 이것에 의해 분산액 성분의 열화나 입자의 재응집이 촉진되는 일이 있다. 따라서, 고압 호모지나이저의 압력은 최적점이 존재하지만, 그 최적점은 분산되는 것, 목적으로 하는 입경에 따라서도 다르다고 생각된다. 본 발명에 있어서 호모지나이저의 압력은 바람직하게는 50MPa이상, 보다 바람직하게는 50∼250MPa, 더욱 바람직하게는 100∼250MPa로 처리하는 것이 바람직하다. 이 범위의 고압 조건으로 분산을 행함으로써 상기 입경으로 제어하는 것이 가능하다. 바람직하다. 또한, 유화액은 챔버 통과 직후 30초이내, 바람직하게는 3초이내에 어떠한 냉각기를 통해서 냉각하는 것이 바람직하다.

미세한 유화물을 얻는 또 하나의 유력한 방법으로서 초음파 호모지나이저의 사용을 들 수 있다. 구체적으로는 상기에 서술한 바와 같은 전단작용을 이용하는 통상의 유화 장치를 사용해서 유화를 한 후, 15∼40kHz의 주파수로 초음파를 조사하는 방법이 알려져 있었다. 고출력 초음파 호모지나이저의 예로서는 초음파 호모지나이저 US-1200T, 동 RUS-1200T, 동 MUS-1200T(이상, (주)니혼 세이키 세이사쿠쇼제), 초음파 프로세서 UIP 2000, UIP-4000, UIP-8000, UIP-16000(이상, 히엘셔사제) 등을 들 수 있다. 이들 고출력 초음파 조사 장치를 사용해서 25kHz이하의 주파수, 바람직하게는 15∼20kHz의 주파수로, 또한 분산부의 에너지 밀도가 100W/㎠이상, 바람직하게는 120W/㎠로 함으로써 미세 유화가 가능하다.

초음파 호모지나이저를 상기 초고압 호모지나이저와 병용해서 사용해도 좋다. 즉, 전단작용을 이용하는 통상의 유화 장치를 사용해서 유화를 한 후에 초고압 호모지나이저 분산을 행함으로써 초고압 호모지나이저 분산의 효율이 향상되고, 패스 횟수의 저감이 꾀해짐과 아울러 조대입자의 저감에 의해 고품질의 유화물을 얻는 것이 가능해진다. 또한, 초고압 호모지나이저 유화를 행한 후에 초음파 조사를 더 행함으로써 조대입자를 저감시킬 수 있다. 또한, 초고압 분산과 초음파 조사를 교대로 행하는 등 임의의 순서로 이들의 공정을 반복해서 행할 수도 있다.

<제제의 형태>

본 발명은 프로스타글란딘 함유 지방유제를 포함하는 주사용 제제에도 관한 것이다.

본 지방유제의 제제 형태로서는 주사용 제제로서 적합한 것이면 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는 앰플관, 바이알병, 프리필드시린지, 백 등의 용기에 충전한 제제를 들 수 있다.

용기의 용량, 재질 및 형상은 프로스타글란딘 함유 지방유제의 충전량과 사용하기 용이함의 관점에서 적당히 선택할 수 있다. 또한, 충전시에 간극의 기체를 적게 하거나, 또는 질소 치환하면 더욱 안정성이 개선되므로 바람직하다.

또한 이들의 용기 내부는 실리코팅 처리 등의 표면 처리가 이루어져 있는 것이 바람직하다.

상기 제제 중에서도 앰플관 제제 또는 프리필드시린지 제제가 바람직하고, 프리필드시린지 제제가 보다 바람직하다.

본 발명은 프로스타글란딘 함유 지방유제 또는 주사용 제제가 시린지에 충전되어 있는 프리필드시린지 제제에도 관한다.

프리필드시린지 제제는 조제시의 희석 미스나 약제 혼동의 미스, 분할 사용·보존에 의한 세균오염이나 활성의 저하 등을 막기 위해서 사용 농도·양으로 미리 시린지에 충전되어 있고, 감염의 위험의 저감, 의료 종사자의 노동 생산성 향상 등의 관점에 있어서도 바람직하다.

상기 주사용 제제, 및 프리필드시린지 제제에 사용되는 주사기는 특별히 한정되지 않고, 종래 공지의 것을 바람직하게 사용할 수 있다.

본 발명의 주사기는 시린지(주사통) 및 개스킷 등으로 구성할 수 있다. 상기 시린지는 일단(기단 개방부)측의 개구에 개스킷이 끼워 넣어지고, 타단(선단 개방부)측에 개스킷의 밀어넣어짐에 의해 프로스타글란딘 함유 지방유제를 배출하는 배출구를 갖는 통상체인 것이 바람직하다. 배출구에는 사용전에는 통상 캡이 끼워 넣어지고, 상기 개스킷과 함께 약액을 유지할 수 있다. 또한, 상기 개스킷에는 플런저 로드가 연결되어 있어도 좋다. 시린지의 기단으로부터 캡 선단까지의 길이, 및 시린지의 내경은 충전하는 약액(프로스타글란딘 함유 지방유제)의 용량에 의해 적당히 결정할 수 있다.

본 발명에 있어서 사용되는 시린지 및 플런저 로드의 재질로서는 통상의 플라스틱 또는 유리를 들 수 있다. 플라스틱으로서는 예를 들면, 폴리올레핀계(예, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌), 환상 폴리올레핀계 등이 예시된다. 용량으로서는 본 제제의 임상 사용량에 맞춰서 적당히 결정할 수 있다. 구체적으로는 1∼20㎖ 용량의 것이 예시된다.

유리제 또는 플라스틱제의 시린지를 필요에 따라서 프린팅 또는 도포에 의해 실리콘 등으로 처리해서 개스킷의 슬라이딩 저항을 작게 하고, 시린지내에서의 개스킷의 이동을 쉽게 할 수 있다. 배출구에 형성되는 선단 개방부는 접속하는 기구의 형상에 대응하는 루어칩 형상으로 되어 있는 것이 주사 바늘 또는 혈관 카테터와의 접속의 용이함의 관점에서 바람직하다.

본 발명에 있어서 사용되는 캡은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 고무제 또는 열가소성 엘라스토머 등의 탄성체 캡이다. 상기 개스킷에는 바람직하게는 플런저 로드가 결합하는 수단, 예를 들면 나사부가 형성되어 있어도 좋다. 또한, 플런저 로드와 개스킷은 일체로 성형되어 있어도 좋다.

또한, 본 제제의 투여에 있어서는 본 발명의 지방유제를 그대로 주사용 제제로서 정맥 주사해도 좋고, 생리식염수 등의 수액으로 적당히 희석한 후 점적투여해도 좋다.

지방유제의 멸균 방법으로서는 예를 들면, 고압 증기 멸균, 여과 멸균을 들 수 있다. 멸균시의 약제의 분해 억제, 유화 파괴의 억제의 관점에서 지방유제는 여과 멸균되는 것이 바람직하다. 또한, 지방유제의 조정전에 액체성분 자체나, 액체성분 및/또는 고체성분의 용액을 여과 멸균하는 것도 바람직하다.

본 발명은 프로스타글란딘 함유 지방유제를 여과 멸균하는 공정을 포함하는 주사용 제제의 제조 방법에도 관한 것이다.

여과 멸균은 통상 프로스타글란딘 함유 지방유제를 조정후에 행할 수 있다.

여과 멸균에 사용하는 필터로서는 공경 0.01∼0.22㎛의 필터가 바람직하고, 보다 바람직하게는 공경 0.1∼0.22㎛의 여과 멸균용의 필터이다. 여과 멸균용 필터는 시판품을 이용할 수도 있다. 여과 멸균용의 필터로서 구체적으로는 자르토포어 2, 자르토브란(자르토리우스 스테듐 재팬사), 듀라포어(니혼 미리포어사), 플루오로다인 II, 스포어, 플루오로다인 EX, 울티포어 N66, 포지다인(니혼 폴사) 등을 들 수 있다.

또한, 여과 멸균에 있어서는 가압 여과기로 차압을 가할 수 있고, 차압으로서는 0.01MPa∼1MPa가 바람직하고, 0.05MPa∼0.3MPa가 보다 바람직하다. 여기서 차압이란 여과의 1차측(입구측)과 2차측(출구측)의 압력의 차를 말한다. 2차측의 압력은 통상 대기압이다.

이들의 조건은 사용하는 프로스타글란딘류, 기름성분, 및 레시틴의 농도나 포함할 수 있는 첨가제의 종류 및 농도 등에 따라 적당히 선택할 수 있다.

실시예

이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

또한, 본 명세서에 있어서 별도로 기재하지 않는 경우는 %는 질량%이다.

(실시예 1-1)

프로스타글란딘 E1(알프로스타딜, 다이이치 파인케미칼(주)제)을 에탄올에 10mg/㎖의 농도로 용해했다. 이 중 42㎕(프로스타글란딘 E1로서 420μg)와 대두유(가네다(주)제) 0.252g, 및, 고도 정제 난황 레시틴 PC-98N(큐피(주)제) 0.504g을 혼합했다. 이 혼합물에 대하여 별도로 일본 약국방 농글리세린(Kao Corporation제)과 정제물을 혼합해서 얻은 2.5질량% 글리세린 수용액을 합계 60㎖가 되도록 첨가하여 교반했다. 이것을 호모믹서(15000rpm, 12min)로 조분산하고, 또한 챔버형 고압 호모지나이저로 유화했다. 유화액에 마지막 농도 0.5mM이 되는 시트르산/시트르산 나트륨 완충액을 첨가하고, pH를 5.0으로 조정함으로써 분산액 1-1을 제작했다.

(실시예 1-2∼1-11, 비교예 1-1, 1-2, 1-4, 참고예 1-3)

실시예 1-1과 동일하게 해서 표 1-1의 조성으로 분산액 1-2∼1-15를 제작했다. 또한, 비교예 1-1, 1-2, 1-4, 참고예 1-3의 염산의 양은 상기한 바와 같이 표에 기재된 pH가 되도록 첨가한 양이다.

(비교예 1-4:기존약 상당)

실시예 1-1과 동일하게 하지만, 표 1-1의 조성으로 분산액 1-16을 제작했다. 또한, 올레인산은 사전에 소정량을 대두유에 용해시켜서 유화를 행하고, 그 후 수산화 나트륨으로 pH를 5.3으로 조정했다.

(지방유제의 평가)

<입경 측정>

표 1-1에 기재된 실시예, 비교예에서 조제한 분산액(지방유제)에 대해서 유화 직후에 정제수를 사용해서 10∼100배로 희석하고, 광산란 입도 분포 측정 장치(FPAR-1000, 오츠카 덴시제)로 Contin법으로부터 얻어지는 산란 강도 분포의 메디안 지름을 입경으로서 기록했다.

<pH>

표 1-1에 기재된 실시예, 비교예에서 조제한 분산액에 대해서 원액 상태, 컴팩트 pH 미터(HORIBA제)로 pH를 측정하고, pH로서 기록했다.

<입경 변화>

분산액 1-1∼1-11, 1-13∼1-16에 대해서 2㎖씩 실리코팅 바이알병(CS-10, 후지 가라스제)에 분주하고, 고무 마개, 알루미늄 시일을 했다. 40℃에서 14일간 보존후의 분산액에 대해서 상기 기재의 입경 측정을 행했다. 조제 직후의 입경에 대한 변화에 대해서 이하의 기준으로 평가를 행하고, 결과를 표 1-1에 기재한다.

A:입경의 증대가 확인되지 않았다

B:입경의 증대가 10nm이하이다

C:입경의 증대가 10nm를 초과하고 20nm미만이다

D:입경의 증대가 20nm이상이다

(실시예 1-12∼1-20, 비교예 1-5∼1-7)

<PGE₁ 잔존율 평가>

분산액 1-1∼1-7, 1-10, 1-11 및 비교용의 분산액 1-13, 1-14, 및 1-16에 대해서, 2㎖씩 실리코팅 바이알병(CS-10, 후지 가라스제)에 분주하고, 고무 마개, 알루미늄 시일을 했다. 40℃에서 7일간 및 14일간 보존후의 분산액에 대해서, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 프로스타글란딘 E1을 정량했다. 또한, 이 때, 1-나프톨을 내부표준으로서 사용하고, 정량을 행했다. PGE₁의 잔존율(%)을 이하의 식으로 산출했다. 결과를 표 1-2에 기재한다.

PGE₁잔존율(%)=(경시후의 PGE₁ 농도/초기의 PGE₁농도)×100

표 1-1의 실시예가 나타내는 바와 같이 시트르산을 첨가한 분산액 1-1∼1-11 및 1-16에 있어서는 경시에서의 입경의 증대가 허용 범위내 또는 확인되지 않고 안정된 유화액인 것을 알 수 있었다. 한편, pKa가 작은 산을 사용한 분산액 1-12∼1-15(락트산의 25℃에서의 pKa는 3.79)에 있어서는 경시에서의 입경의 증대가 확인되고, 경시에서의 안정성이 얻어지지 않았다.

또한, 표 1-2의 실시예가 나타내는 바와 같이 시트르산을 첨가한 분산액 1-1∼1-7 및 1-10, 1-11은 프로스타글란딘 자체의 안정성이 향상된다는 예상외의 효과를 찾아냈다. 기존약 상당의 분산액 1-16과의 비교로부터 기존약의 약 3배이상의 보존 기한을 갖는 것을 추정할 수 있다. 한편, pKa가 작은 염산을 사용한 분산액 1-13, 1-14에 있어서는 보존 경시의 초기는 기존약 상당의 분산액 1-16보다 프로스타글란딘의 잔존율이 높지만, 14일후에 있어서는 프로스타글란딘의 잔존율이 현저하게 저하되는 것을 알 수 있었다.

또한, 표 1-1에 나타내는 바와 같이 본 발명의 분산액 1-1∼1-11은 모두 150nm이하의 입경이며, 외관상은 반투명 상태이다. 따라서 본 발명의 프로스타글란딘 함유 지방유제는 보존 기간을 확대할 뿐만 아니라, 투명성이 높은 점에서 이물혼입 등의 약제관리가 용이해지는 것을 기대할 수 있다.

<희석액의 조대 입자 목시 평가>

분산액 1-1, 1-7, 1-10, 1-11을 각각 5㎖ 바이알병(무색 투명) 중에 적량 채취하고, 정제수로 1∼6배로 희석했다. 1m이상 떨어진 형광등과 육안 사이에 바이알병을 두고, 바이알병의 측면으로부터 상기 희석액을 목시 관찰했다. 이 때, 액 중에 목시 가능한 입자가 보이는 정도에 대해서 이하의 기준으로 조대 입자 목시 평가를 행하고, 결과를 표 1-3에 나타낸다.

D: 침전이 확실하게 보인다

C: 미세한 입자가 조금 보인다

B: 미세한 입자가 극히 조금 보인다

A: 목시 가능한 입자는 없다

<앰플 제제, 프리필드시린지 제제의 안정성 평가>

분산액 1-10에 대해서 용기를 표 1-4에 기재된 용기로 하는 이외는 실시예 1-19와 동일하게 해서 40℃에서 7일간 보존하고, PGE₁ 잔존율을 구했다. 결과를 표 1-4에 나타낸다.

<분산액의 멸균>

분산액 1-10 10㎖를 실리코팅 바이알병(CS-10, 후지 가라스제)에 분주하고, 고무 마개, 알루미늄 시일을 했다. 이것을 오토클레이브(오토클레이브 SP200, 야마토 카가쿠사)를 사용해서 121℃에서의 유지 시간을 1분으로 해서 고압 증기 멸균했다. 이 액의 외관을 관찰한 결과 유적의 분리가 보여졌다.

분산액 1-10 500㎖를 멸균 필터로서 자르토포아 2(지름 47mm, 공경 0.2㎛, 자르토리우스 스테듐 재팬사)를 사용하고, 가압 여과기로 0.2MPa의 차압을 가하고, 여과 멸균을 행했다. 분산액 전량을 폐색없이 여과 멸균할 수 있었다. 외관, 입경, pH, PGE₁량을 상기와 같이 측정한 결과 여과 전후에서 유의한 변화는 보여지지 않았다.

(실시예 2-1)

프로스타글란딘 E1(알프로스타딜, 다이이치 파인케미칼(주)제)을 에탄올에 10mg/㎖의 농도로 용해했다. 이 중 42㎕(프로스타글란딘 E1로서 420μg)와, 대두유(가네다(주)제) 0.252g, 및, 고도 정제 난황 레시틴 PC-98N(큐피(주)제) 0.504g을 혼합했다. 이 혼합물에 대하여 별도로 일본 약국방 농글리세린(Kao Corporation제)과 정제수를 혼합해서 얻은 2.5% 글리세린 수용액을 합계 60㎖가 되도록 첨가하고, 교반했다. 이것을 호모믹서(15000rpm, 12min)로 조분산하고, 또한 챔버형 고압 호모지나이저로 유화했다. 유화액에 마지막 농도 0.5mM이 되는 시트르산/시트르산 나트륨 완충액을 첨가하고, pH를 5.0으로 조정함으로써 분산액 2-1을 얻었다.

(실시예 2-2∼2-10, 참고예 2-1, 2-2, 비교예 2-3, 2-4)

실시예 2-1과 동일하게 해서 표 1의 조성으로 분산액 2-2∼2-14를 얻었다. 또한, 실시예 2-8, 비교예 2-3,2-4의 염산의 양은 상기한 바와 같이 표에 기재된 pH가 되도록 첨가한 양이다.

(비교예 2-5)

실시예 2-1과 동일하게 하지만, 표 2-1과 같이 대두유, 고도 정제 난황 레시틴의 양을 바꾸고, 또한 올레인산을 분산액에 대하여 0.24%가 되도록 첨가해서 유화하고, pH를 시트르산/시트르산 나트륨 완충액 대신에 수산화 나트륨으로 5.3으로 조정함으로써 분산액 2-15를 얻었다. 또한, 분산액 2-15는 기존약 상당의 분산액이 된다.

(지방유제의 평가)

<입경 측정>

표 2-1에 기재된 실시예, 비교예에서 조제한 분산액(지방유제)에 대해서 유화 직후에 정제수를 사용해서 10∼100배로 희석하고, 광산란 입도 분포 측정 장치(FPAR-1000, 오츠카 덴시제)로 측정하고, Contin법으로부터 얻어지는 산란 강도 분포의 메디안 지름을 입경으로 해서 기록했다.

<pH>

표 2-1에 기재된 실시예, 비교예에서 조제한 분산액에 대해서 원액 상태로 컴팩트 pH 미터(HORIBA제)로 pH를 측정하고, pH로서 기록했다.

<보존성 시험>

표 2-1에 기재된 실시예, 비교예에서 조제한 분산액에 대해서 2㎖씩 실리코팅 바이알병(CS-10, 후지 가라스제)에 분주하고, 고무 마개, 알루미늄 시일을 했다. 40℃에서 7일간, 및 14일간 보존했다. 각각의 분산액에 대해서 이하의 시험을 실시했다.

각각의 분산액의 조제 직후, 40℃에서 7일간 또는 14일간 보존후의 분산액에 대해서 고속 액체 크로마토그래피에 의해 프로스타글란딘 E1을 정량했다. 또한, 이 때, 1-나프톨을 내부표준으로서 사용하고, 정량을 행했다. PGE1의 잔존율을 이하의 식으로 산출했다.

PGE1잔존율%=경시후의 PGE1 농도/초기의 PGE1 농도×100

<유리 지방산 증가량의 정량>

분산액 1㎖를 20㎖ 바이알병에 채취한다. 이것에 2-프로판올/헵탄/0.5M 황산=40/10/1(용량비)의 혼합액 5㎖를 첨가하고 교반 혼합한다. 10분후, 다시 헵탄 3㎖ 및 정제수 3㎖를 첨가하고 전도 혼합한다. 15분 정치한 후, 상층액 3㎖를 10㎖ 바이알병에 채취한다. 이것에 0.02질량% 나일블루 수용액/에탄올=1/9(용량비)의 혼합 액 1㎖를 첨가하고, 교반 혼합한다. 이 혼합액에 대하여 0.02M 수산화나트륨으로 적정을 행하고, 하기 식으로 유리 지방산을 산출한다. 이것을 올레인산 농도로 환산해서 지방유제 전량에 대한 질량%를 산출하고, 40℃ 14일간 보존 전후의 분산액에 관한 농도(질량%)의 차를 표 2-1에 기재했다.

또한, 표준액으로서 15mmol/L의 올레인산 헵탄 용액을 사용하고, V는 적정량을 나타낸다.

유리 지방산량(meq/L)=V(시료)/V(표준액)×15

실시예 2-1∼2-10, 참고예 2-1, 2-2, 비교예 2-3 및 2-4의 보존전 분산액에 있어서의 유리 지방산량은 검출 한계이하(n.d.)이며, 비교예 2-5의 보존전 분산액에 있어서의 유리 지방산량은 첨가한 올레인산에 상당하는 값이었다.

(실시예 2-11, 2-12, 비교예 2-6)

<유리 프로스타글란딘량의 측정>

분산액 2-1, 2-6 및 비교용의 분산액 2-11에 대해서 각각 40㎖를 바이알병에 채취하고, 이것에 pH 5.0의 0.1M 시트르산 완충액 0.2㎖를 첨가한다. 투석 튜브 Spectra/Por2(분획 분자량 12∼14K)를 정제수로 수화 처리한 후 2.5질량% 글리세린수를 분산액 20g에 대하여 1㎖의 비율로 투석 튜브내에 봉입한다. 이 튜브를 상기 분산액에 침지하고, 실온에서 100rpm으로 24시간 교반을 행한다.

투석 전후의 분산액에 포함되는 프로스타글란딘 E1의 농도를 HPLC에 의해 정량하고, 투석 전후의 농도 변화로부터 수상에 유리되어 있는 PGE1 농도를 산출했다. 결과를 표 2에 기재한다.

<혈압 강하 시험>

12주령의 고혈압 자연발증 래트에 이낙탄을 투여하고, 마취를 실시한다. 마취후, 래트를 보온 플레이트 상에 보정한 후에 카뉼레이션을 대퇴동맥에 삽입하고, 실로 봉합한다. 대퇴동맥 카뉼레이션은 압력 트랜스듀서에 접속하고, 5초간의 평균 혈압의 연속 모니터링을 개시한다.

혈압 안정후, 대퇴정맥 카뉼레이션으로부터 분산액 2-1, 2-6, 및 비교용의 분산액 2-11을 투여하고, 혈압의 변화를 측정한다. 투여전의 혈압으로부터 분산액투여후의 최대 혈압 강하량을 측정했다. 결과를 표 2에 기재한다.

표 2-1의 결과가 나타내는 바와 같이 기름성분에 대한 인지질의 질량비(표 2-1중의 A/B)가 10보다 큰 분산액 2-12 및 2-14에 있어서는 40℃ 2주일후의 프로스타글란딘 E1의 잔존율이 작아지는 것이 명확하다. 이들 분산액에 있어서는 경시에서의 유리 지방산의 생성량이 높다는 문제가 발생하고 있으며, 이것은 과잉으로 존재하는 레시틴의 가수분해가 발생하고 있다라고 생각된다. 그 때문에, 보존 안정성 시험 기간이 길어질수록 프로스타글란딘의 안정성 뿐만 아니라, 지방유제의 유화 상태의 분산 안정성도 저하된다고 생각된다.

표 2의 결과가 나타내는 바와 같이 레시틴량이 0.4질량%를 밑도는 분산액 2-11에 있어서는 상에 유리되어 있는 프로스타글란딘 E1의 양이 많다. 그리고, 분산액 2-11에 있어서는 혈압 강하 효과가 작고, 약효가 저하되어 있다. 프로스타글란딘 E1 함유 지방유제에 있어서는 프로스타글란딘이 분산질인 기름입자에 존재함으로써 약효를 나타내기 때문이라고 생각된다.

한편, 본 발명에 의한 지방유제(분산액 2-1∼2-10)에 있어서는 유리 프로스타글란딘량도 낮고, 또한 보존 경시에서의 프로스타글란딘의 잔존율이 높은 결과가 얻어졌다. 이것은 기존약 상당의 분산액 2-15에 비해 3배이상의 안정성을 갖고 있고, 보존 기간의 대폭적인 연장을 기대할 수 있는 결과가 되었다. 또한, 유화의 안정성이 높고, 유리 지방산의 생성량도 작은 것이 명확하다. 또한, 분산액 2-1∼2-10은 모두 150nm이하의 분산액이며, 반투명상이다. 그 때문에, 분산액 중의 이물혼입의 검출이 용이하게 된다.

<희석액의 목시 평가>

분산액 2-1, 2-7, 2-9, 2-10을 각각 5㎖ 바이알병(무색 투명) 중에 적량 채취하고, 정제수로 1∼6배로 희석했다. 1m이상 떨어진 형광등과 육안 사이에 바이알병을 두고, 바이알병의 측면으로부터 상기 희석액을 목시 관찰했다. 이 때, 액 중에 목시 가능한 입자가 보이는 정도에 대해서 이하의 기준으로 평가를 행하고, 결과를 표 2-3에 나타낸다.

D 침전이 확실하게 보인다

C 미세한 입자가 조금 보인다

B 미세한 입자가 극히 소량 보인다

A 목시 가능한 입자는 없다

<앰플 제제, 프리필드시린지 제제에서의 안정성 평가>

실시예 2-17∼2-21

분산액 2-9에 대해서 충전하는 용기를 표 2-4에 기재된 용기로 하는 이외는 실시예 2-9와 동일하게 해서 40℃ 7일간 보존하고, PGE1 잔존율을 구했다. 결과를 표 2-4에 나타낸다.

<분산액의 멸균>

분산액 2-9 10㎖를 실리코팅 바이알병(CS-10, 후지 가라스제)에 분주하고, 고무 마개, 알루미늄 시일을 했다. 이것을 오토클레이브(오토클레이브 SP200, 야마토 카가쿠사)를 사용해서 121℃에서의 유지 시간을 1분으로 해서 고압 증기 멸균했다. 이 액의 외관을 관찰한 결과 유적의 분리가 보여졌다.

분산액 2-9 500㎖를 멸균 필터로서 자르토포아 2(지름 47mm, 공경 0.2㎛, 자르토리우스 스테듐 재팬사)를 사용하고, 가압 여과기로 0.2MPa의 차압을 가하고, 여과 멸균을 행했다. 분산액 전량을 폐쇄없이 여과 멸균할 수 있었다. 외관, 입경, pH, PGE1량을 상기와 같이 측정한 결과 여과 전후에서 유의한 변화는 보여지지 않았다.

(산업상의 이용 가능성)

즉 본 발명의 구성에 의하면, 종래의 제품에 비해 보관 기한이 대폭 향상된 정맥 주사 가능한 프로스타글란딘 함유 지방유제, 주사용 제제 및 프리필드시린지 제제를 제공할 수 있다. 또 본 지방유제는 투명성이 향상되어 있기 때문에, 이물의 혼입을 용이하게 검출하는 것이 가능하며, 임상현장에서의 약제관리에도 유효하게 될 수 있는 제제이다. 또한, 높은 약효가 얻어지는 프로스타글란딘 함유 지방유제를 제공할 수 있다.

본 발명을 상세하게 또 특정 실시 형태를 참조해서 설명했지만, 본 발명의 정신과 범위를 일탈하지 않고 여러가지 변경이나 수정을 추가할 수 있는 것은 당업자에 있어서 명확하다.

본 출원은 2011년 3월 31일 출원의 일본 특허 출원(특원 2011-080876), 2011년 3월 31일 출원의 일본 특허 출원(특원 2011-080877), 2011년 9월 6일 출원의 일본 특허 출원(특원 2011-194203) 및 2011년 9월 6일 출원의 일본 특허 출원(특원 2011-194204)에 의거하는 것이며, 그 내용은 여기에 참조로서 받아여진다.

Claims

프로스타글란딘류, 기름성분, 레시틴, pKa가 4.0∼6.0인 해리기를 갖는 수용성의 산 또는 그 염, 및 물을 포함해서 이루어지는 지방유제로서,
상기 프로스타글란딘류는 프로스타글란딘 E1(PGE1), 프로스타글란딘 A2(PGA2), 프로스타글란딘 D2(PGD2), 프로스타글란딘 E2(PGE2), 프로스타글란딘 F1α(PGF1α), 프로스타글란딘 I2(PGI2) 및 이들의 유도체로부터 선택되는 프로스타글란딘이며,
상기 기름성분은 탄소수 14이상의 지방산과 글리세린의 축합물인 장쇄 지방산 글리세리드이며,
상기 수용성의 산 또는 그 염으로서 시트르산을 지방유제 중 0.25~5mmol/L 포함하고,
상기 레시틴의 함유량이 상기 기름성분 함유량의 0.15질량배이상 10질량배이하이며,
상기 레시틴의 함유량이 상기 프로스타글란딘 함유량의 500~10000질량배이며,
또한, pH가 4.5∼6.0인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
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제 1 항에 있어서,
상기 지방유제에 있어서의 레시틴의 함유량이 상기 기름성분의 함유량에 대하여 0.3질량배이상 10질량배이하인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
제 1 항에 있어서,
상기 지방유제에 있어서의 기름성분의 함유량이 지방유제 중 0.01∼5질량%인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
제 1 항에 있어서,
상기 지방유제가 고급 지방산을 더 함유하고, 지방유제에 있어서의 고급 지방산의 함유량이 상기 레시틴의 함유량에 대하여 0.0001질량배 이상 0.06질량배이하인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
제 1 항에 있어서,
상기 프로스타글란딘류가 프로스타글란딘 E1인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
프로스타글란딘류, 기름성분, 레시틴, 및 물을 포함해서 이루어지는 지방유제로서,
상기 프로스타글란딘류는 프로스타글란딘 E1(PGE1), 프로스타글란딘 A2(PGA2), 프로스타글란딘 D2(PGD2), 프로스타글란딘 E2(PGE2), 프로스타글란딘 F1α(PGF1α), 프로스타글란딘 I2(PGI2) 및 이들의 유도체로부터 선택되는 프로스타글란딘이며,
상기 기름성분은 탄소수 14이상의 지방산과 글리세린의 축합물인 장쇄 지방산 글리세리드이며,
상기 레시틴의 함유량이 상기 프로스타글란딘류의 함유량의 500∼5000질량배이며,
상기 레시틴의 함유량이 기름성분의 함유량의 0.3∼10질량배이며,
지방유제 중의 기름성분의 함유량이 0.1~4질량%이고,
고급지방산으로서 탄소수 10이상의 지방산을 더 포함하고,
또한, 고급 지방산의 함유량이 상기 레시틴의 함유량의 0.06질량배이하인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
제 8 항에 있어서,
상기 레시틴의 함유량이 지방유제 전량에 대하여 0.4∼2질량%인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
제 8 항에 있어서,
상기 지방유제에 있어서의 프로스타글란딘류 중 수상 중에 유리되어 있는 프로스타글란딘류의 비율이 0.1%이상 10%이하인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 기름성분의 함유량이 지방유제 전량에 대하여 0.2∼4질량%인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방유제가 pKa가 4∼6인 해리기를 갖는 수용성의 산 또는 그 염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
제 12 항에 있어서,
상기 지방유제에 있어서의 상기 수용성의 산 또는 그 염의 함유량이 0.01mmol/L∼5mmol/L인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방유제의 pH가 4.5∼6.0의 범위인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
제 1 항 및 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
광산란법에 의해 측정한 상기 지방유제의 평균 입경이 30∼150nm인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
제 1 항 및 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 레시틴이 포스파티딜콜린을 98질량%이상 100질량%이하 함유하는 난황 레시틴인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
제 1 항 및 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 기름성분이 대두유인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
제 1 항 및 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 프로스타글란딘 함유 지방유제가 여과 멸균된 프로스타글란딘 함유 지방유제인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
제 1 항에 기재된 프로스타글란딘 함유 지방유제를 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 제제.
제 8 항에 기재된 프로스타글란딘 함유 지방유제를 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 제제.
제 1 항 및 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 프로스타글란딘 함유 지방유제가 시린지에 충전되어 있는 것을 특징으로 하는 프리필드 시린지 제제.
제 1 항 및 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 프로스타글란딘 함유 지방유제를 여과 멸균하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제를 포함하는 주사용 제제의 제조 방법.
삭제
제 8 항에 있어서,
상기 고급 지방산의 함유량이 상기 레시틴의 함유량의 0.0001질량배이상 0.06질량배이하인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
제 8 항에 있어서,
시트르산 또는 그 염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.
제 8 항에 있어서,
고급 지방산을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 지방유제.