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KR101658593B1 - Pi4k 동위효소 저해제를 유효성분으로 포함하는 방사선 민감성 증진용 조성물 - Google Patents

Pi4k 동위효소 저해제를 유효성분으로 포함하는 방사선 민감성 증진용 조성물 Download PDF

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Publication number
KR101658593B1
KR101658593B1 KR1020150056653A KR20150056653A KR101658593B1 KR 101658593 B1 KR101658593 B1 KR 101658593B1 KR 1020150056653 A KR1020150056653 A KR 1020150056653A KR 20150056653 A KR20150056653 A KR 20150056653A KR 101658593 B1 KR101658593 B1 KR 101658593B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pi4k
radiation
isozyme
composition
cancer
Prior art date
Application number
KR1020150056653A
Other languages
English (en)
Inventor
김인아
김단효
권진이
Original Assignee
서울대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 서울대학교산학협력단 filed Critical 서울대학교산학협력단
Priority to KR1020150056653A priority Critical patent/KR101658593B1/ko
Priority to US15/048,872 priority patent/US9828605B2/en
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Abstract

본 발명은 PI4K 동위효소 저해제를 유효성분으로 포함하는 방사선 민감성 증진용 조성물에 관한 것이다. PI4K 동위효소 저해제로서, 본 발명에 따른 PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제는 PI4K 동위효소를 저해함으로써 방사선 조사시 암세포의 생존도 및 방사선 저항성을 감소시키며 방사선에 의해 유도되는 DNA 손상 복구를 억제 및 지연시키는 등 방사선 민감성 증진 효과가 우수하므로, 방사선 민감성 증진제 및 항암 치료 보조제로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

PI4K 동위효소 저해제를 유효성분으로 포함하는 방사선 민감성 증진용 조성물{Composition for enhancing radiation sensitivity comprising PI4K isozyme inhibitor}
본 발명은 PI4K 동위효소 저해제를 유효성분으로 포함하는 방사선 민감성 증진용 조성물에 관한 것이다.
암의 치료법은 수술, 방사선치료법, 항암화학요법으로 크게 나눌 수 있는데, 현재 국내에서 방사선치료를 받는 암 환자의 수가 매년 증가하고 있는 추세에 있어 암 치료에 있어 방사선 치료의 중요성 또한 증가하고 있다.
방사선 치료는 현재 다양한 종류의 암에 필수적인 치료 방법으로 알려져 있으나, 암세포의 방사선 내성 획득, 고선량의 방사선 치료시 정상조직의 손상 등이 방사선치료의 효율을 저하시키는 문제점으로 지적되어 왔다. 따라서, 방사선 치료의 효율을 증진시키기 위한 방사선 치료 민감제에 대한 연구가 시도되고 있으나, 현재까지 보고된 방사선 치료 민감제는 주로 항암제들로서, 예를 들어 탁솔(Taxol)과 시스플라틴(cisplatin) 등이 보고되어 있다.
또한, 항암제로서의 성질은 지니지 않고 방사선 치료에만 사용되는 방사선 치료 효과 증진제로는 티라파자민(tirapazamine)이 있으나 저산소증의 종양세포에만 효과가 있으며, 저산소상태 특유의 종양 내부 압력 때문에 종양 조직 내부로의 약물전달이 미흡하여 임상적 방사선 치료에서 효과가 미약하다고 알려져 있다.
그러나, 상기와 같이 방사선치료 효과를 증진시키기 위해 사용되는 항암제들을 방사선 치료와 병용할 때, 항암제의 독성이 방사선 치료시 나타나는 부작용, 즉, 방사선 치료부위의 염증, 위장장애, 오심, 구토, 설사 등과 복합적으로 나타날 수 있기 때문에 사용에 제한이 있다는 단점이 있다. 특히, 중추신경계의 암은 성상세포(astrocyte)와 희돌기세포(oligodendrocyte) 같은 신경교(glia)를 포함한 다른 세포 계열로부터 발생한다. 성상세포종(astrocytic tumor, astrocytomas)은 인접한 미세환경과 어떻게 상호작용을 하는가에 따라 미만성 성상세포종(diffuse astrocytoma)와 국소성 성상세포종(localized astrocytoma)으로 나눌 수 있다. 국소성 성상세포종은 주위의 미세환경과 경계가 뚜렷한 증식과 제한적인 침윤 잠재성을 가지는 반면에 종양 등급(tumor grade)과는 상관없이 미만성 성상세포종은 peritumoral margin과 주된 종양 형성부위로부터 먼 곳에서 세포침윤의 특성을 가지고 있다. 미만성 성상세포종(diffuse astrocytoma)은 astrocytoma(World Health Organization[WHO] grade), anaplastic astrocytoma(WHO grade), glioblastoma multiform(GBM, WHO grade)의 세 가지로 분류된다. 세 가지 등급의 미만성 성상세포종은 침윤 특성을 가지고 있으며 특히 GBM(신경교종)은 더 높은 증식률, 괴사와 저산소증, 혈관형성, 뇌의 지지구조에 높은 침윤 및 암 재발율이 높은 특성을 가지고 있고, 다른 조직으로의 전이가 용이하기 때문에 이들의 암 치료능을 높이기 위한 다양한 시도가 이루어져 왔지만, 화학치료만으로는 한계가 있으며, 방사선 치료시에도 암세포가 방사선 저항성을 획득하게 되어 제대로 치료되지 않은 문제점이 있었다.
또한, 뇌종양 치료에 있어 수술적 치료 및 항암제 치료와 더불어 방사선 치료는 뇌종양 치료에 있어 중요한 치료법이다. 뇌종양 중 WHO grade인 GBM 뇌종양 환자는 수술적 치료, 항암제 치료, 방사선 치료 또는 복합적인 치료 (e.g. 방사선 치료와 항암제 치료 또는 수술적 치료와 방사선 치료)에도 불구하고 예후 (암 재발)가 좋지 않으며 평균 생존율이 1년이며 5년 생존율은 5% 미만이다. 뇌종양 치료법 중 방사선 요법은 방사선에 의한 DNA 손상에 대하여 세포는 세포 주기를 지연 (DNA damage checkpoint)시키거나 세포사멸 (apoptosis)을 유도하여 비정상 세포를 제거하는 방법이다. 그러나 방사선 요법의 문제점은 암세포의 내재적인 방사선 저항성과 방사선 치료에 따른 내성증가로 인해서 방사선 저항성 암세포들이 암의 재발을 유발시키며 방사선 저항성 세포는 항암제에도 내성을 가진다.
따라서, 방사선에 대해서 내재적인 방사선 저항성을 가진 암세포의 방사선 민감성을 증진시키면서 부작용은 최소화되어 방사선 요법을 최적화할 수 있는 방사선 민감성 증진제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
한편, 세포막의 포스포이노시티드 (phosphoinositide, PI)는 그 양의 변화로서 세포의 증식, 수용체 신호전달, 세포 골격 재배열 및 cytoskelectal rearrangement 및 운동성 등 다양한 세포 기능을 조절한다. 인체 세포에서 포스파티딜이노시톨 4-포스페이트(phosphatidylinositol 4-phosphate, PI4P)는 포스파티딜이노시톨 4-키나아제(phosphatidylinositol 4 kinase, PI4K)에 의해 생성되며, PI4K는 4가지 동위효소(isozymes)인 IIα, IIβ, IIIα 및 IIIβ가 존재한다. PI4K에 의해 생성된 PI4P는 세포 증식과 이동을 조절하는 2가지 PI 의존적 신호전달 체계 즉, phospholipase C(PLC)-PKC 신호전달 체계 및 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)-Akt 신호전달 체계에 필수적인 기질이다. 따라서 PI4K의 억제를 통해 PI4P의 보급을 차단하여 수용체 활성화 신호과정에서 PLC 및 PI3K 신호전달을 동시에 억제할 수 있는 유용한 치료 전략이 될 수 있다.
지난 20년간 암에 있어서 PI3K 신호전달의 역할 규명이 매우 활발히 이루어져 PTEN(Phosphatase and tensin homolog)의 발견과 함께 항암치료의 주요한 타겟으로 부각되었으며 다양한 약제로 개발되어 임상으로 이행되고 있는 반면, PI4K의 암에 있어서의 역할은 그간 제대로 주목을 받지 못했다.
최근 미국 및 영국의 대학 및 연구소를 중심으로 PI4K가 특정 암의 발병에 중요한 역할을 한다는 위와 같은 연구결과들이 발표되기 시작하면서 PI4K의 암의 발병, 진행 및 치료에 있어서의 새로운 역할을 규명하려는 시도들이 재조명을 받고 있으나 아직 연구의 초기 단계로 대부분이 볼모지로 남아 있다.
한편, C형 간염 바이러스의 복제 억제제인 4-아닐리노 퀴나졸린(4-anilino quinazoline)은 명쾌한 그 기전이 밝혀지지 않았으나, 바이러스 단백질 NS5A를 타겟으로 하여 항바이러스 효과를 가지는 것으로 알려져 있다. 최근 PI4K-IIIα가 C형 간염 바이러스의 복제를 위한 숙주인자임이 보고되었고, 4-anilino quniazoline 화합물 중 하나인 AL-9이 PI4K-IIIα를 억제시킴으로써 항바이러스 효과를 나타내게 되는 기전을 보여준 연구가 발표되었다.
DAA(Direct-acting antiviral agents, 직접작용 항바이러스제)는 HCV 바이러스에 직접 작용하는 약물로 이미 임상실험을 통하여 그 효용성과 안정성이 입증되었고, 특히 기존 C형 간염 바이러스에 대한 표준 치료법이었던 페그인터페론 알파와 리바비린에 비하여 경도의 부작용을 가짐에도 불구하고, 비슷하거나 우월한 치료반응이 보고되어 미국과 유럽의 간학회에서는 치료권고안에 이를 포함시키고 있다.
이에 본 발명자들은 새로운 방사선 민감성 증진용 조성물을 개발하기 위해 연구를 수행한 결과, PI4K 동위효소 저해제인 PI4K 동위효소 특이적 siRNA 및 항바이러스제 처리 후 방사선 조사시 암세포의 생존도 및 방사선 저항성을 감소시키며 방사선에 의해 유도되는 DNA 손상 복구를 억제 및 지연시키는 등 우수한 방사선 민감성 증진 효과를 가지고 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 PI4K 동위효소 저해제를 유효성분으로 포함하는 방사선 민감성 증진용 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 PI4K 동위효소 저해제를 유효성분으로 포함하는 항암제 활성 증진을 위한 항암 치료 보조용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제를 유효성분으로 포함하는 방사선 민감성 증진용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제를 유효성분으로 포함하는 항암제 활성 증진을 위한 항암 치료 보조용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제를 유효성분으로 포함하는 항암제 활성 증진을 위한 항암 치료 보조용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제는 PI4K 동위효소를 저해함으로써 방사선 조사시 암세포의 생존도 및 방사선 저항성을 감소시키며 방사선에 의해 유도되는 DNA 손상 복구를 억제 및 지연시키는 등 방사선 민감성 증진 효과가 우수하므로, 방사선 민감성 증진제 및 항암 치료 보조제로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 뇌종양 세포주(U-251) 및 유방암 세포주(BT-474, SKBR 3, MDA-MB-468, MDA-MB-231 및 MDA-MB-231BR)에 siRNA를 침투시킨 후 형질 전환 여부를 면역블롯팅을 통해 확인한 도이다.
도 2a는 유방암 세포주(BT-474 및 MDA-MB-231)에서 PI4KIIα-siRNA를 이용한 PI4KIIα 발현 억제시 방사선 민감성 증진 효과를 나타낸 도이다.
도 2b는 유방암 세포주(BT-474 및 MDA-MB-231) 및 뇌종양 세포주(U251)에서 PI4KIIIα-siRNA를 이용한 PI4KIIIα 발현 억제시 방사선 민감성 증진 효과를 나타낸 도이다.
도 3은 PI4K 동위효소 발현 억제시 DNA 손상과 복구기전에 미치는 영향을 γ-H2AX foci 실험을 통해 확인한 도이다.
도 4는 암세포에 시메프레비르 처리 후 PKCβⅡ, Akt 및 EPK의 인산화 정도를 면역블롯팅을 통해 확인한 도이다.
도 5는 시메프레비르, 소포스부비르 및 다클라타스비르의 사용량을 결정하기 위한 IC50을 나타낸 도이다.
도 6은 시메프레비르를 이용한 PI4K 발현 억제시 방사선 민감성 증진 효과를 나타낸 도이다.
도 7은 소포스부비르를 이용한 PI4K 발현 억제시 방사선 민감성 증진 효과를 나타낸 도이다.
도 8은 다클라타스비르를 이용한 PI4K 발현 억제시 방사선 민감성 증진 효과를 나타낸 도이다.
본 발명은 PI4K(포스파티딜이노시톨 4-키나아제, phosphatidylinositol 4 kinase) 동위효소 억제제를 유효성분으로 포함하는 방사선 민감성 증진용 조성물을 제공한다.
이하 본 발명에 관하여 상세히 설명한다.
본 발명은 PI4K 동위효소 억제제로서 PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제를 포함한다.
본 발명의 PI4K 동위효소는 PI4KIIα 또는 PI4KIIIα일 수 있다.
sRNA(small RNA)는 생체 내에서 유전자 발현을 조절하는 역할을 하는 17 내지 25 뉴클레오티드(nucleotide) 정도 길이의 리보핵산으로, 그 생성되는 방식에 따라 크게 miRNA(microRNA)와 siRNA(small interfering RNA)로 분류된다. siRNA(small interfering RNA)는 긴 이중가닥 RNA(double strand RNA: 이하 ＂dsRNA"라 칭함)으로부터 유래하며, 상보적인 서열을 갖는 mRNA에 특이적으로 결합하여 단백질 발현을 억제하는 sRNA이다.
본 발명의 siRNA는 직접 화학적으로 합성하거나, 인비트로 전사를 이용하여 합성하는 방법(Brummelkamp TR 등, 2002, A system for stable expression of short interfering RNAs in mammalian celss, Science 296: 550-553) 등 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 합성할 수 있다.
본 발명의 siRNA는 두 가닥의 RNA가 쌍을 이루어 이중가닥 siRNA를 형성하고 있는 형태일 수도 있고, 플라스미드계 shRNA 벡터와 PCR 발현카세트 등에 의한 트랜스펙션에 이용될 수 있도록 짧은 헤어핀을 갖는 구조로 변형된 형태일 수도 있다.
본 발명의 유효성분인 PI4K 동위효소 특이적 siRNA는 PI4K 동위효소를 타겟으로 하여 PI4K 동위효소의 발현을 억제한다.
상기 PI4K 동위효소 특이적 siRNA는 포유류로부터 유래할 수 있으며, 예를 들어 원숭이, 돼지, 말, 소 양, 개, 고양이, 생쥐, 토끼로부터 유래할 수 있으며, 바람직하게는 인간 유래의 것이다.
본 발명의 siRNA는 서열번호 1 내지 16에서 선택된 어느 하나의 서열을 포함하는 센스가닥(sense strand)과 이에 상보적 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 PI4K 동위효소 특이적 siRNA이며, siRNA의 센스가닥 또는 안티센스 가닥은 하나 이상의 화학적 변형(chemical modification)을 포함할 수 있다.
본 발명의 항바이러스제는 C형 간염 바이러스 치료제로 개발되어 사용중인 DAA(Direct-acting antiviral agents, 직접작용 항바이러스제)로, 시메프레비르(simeprevir), 소포스부비르(sofosbuvir) 및 다클라타스비르(daclatasvir), 리바비린(ribavirin), 세디파스비르(sedipasvir), 텔라프레비르(telaprevir), 보세프레비르(boceprevir), 아수나프레비르(asunaprevir) 또는 다노프레비르(danoprevir)일 수 있으며, 바람직하게는 하기 화학식 1로 표시되는 시메프레비르(Simeprevir)일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112015039221805-pat00001
상기 항바이러스제는 C형 간염 바이러스의 복제의 숙주인자인 PI4K 동위효소를 억제한다.
암세포 사멸 경로는 암세포 자멸사(apoptosis, programmed cell death type Ⅰ) 및 암세포 자가소화(autophagy, programmed cell death type Ⅱ) 경로로 분류된다. 본 발명에 따른 PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제는 PI4K 동위효소를 저해함으로써 방사선 조사시 암세포의 생존도 및 방사선 저항성을 감소시키며 방사선에 의해 유도되는 DNA 손상 복구를 억제 및 지연시키는 등 방사선 민감성 증진 효과를 가진다.
본 발명의 "방사선 저항성"은 방사선을 이용한 질병 치료에 있어서, 방사선 조사에도 불구하고 비정상 세포를 사멸시키지 못하거나, 혹은 사멸시키는 정도가 미비한 것을 의미한다. 또는, 방사선 치료 시, 치료 초기부터 치료 효과가 없거나 초기에는 질병 치료 효과가 있으나 계속적인 치료 과정에서 치료 효과가 상실되는 것을 말한다.
분 발명의 "방사선 민감성 증진"은 방사선 치료에 있어서 방사선에 대한 세포의 민감성을 증진시키는 것을 의미한다. 이를 통해 방사선 치료 효율을 상승시킬 수 있는데, 특히 암 치료 시 병용할 경우 종양세포의 방사선 민감성이 증진되어 종양세포에 대한 방사선의 살상 효과 및 증식 억제 효과를 낼 수 있다.
본 발명의 "방사선 치료"는 암세포에 본 발명의 조성물을 투여한 뒤 방사선을 조사하는 것을 포함하며, 상기 "방사선 조사"는 이온화 방사선, 특히, 통상적으로 사용되는 선형 가속기 (linear accelerators) 또는 방사핵종 (radionuclides)에 의해 방사되는 감마 방사선을 의미할 수 있다. 방사핵종에 의한 방사선 조사는 외부적 또는 내부적으로 이루어질 수 있으며, 투여되는 siRNA 또는 항바이러스제의 양, 방사선 조사량 및 방사선 조사량의 간헐성은 종양의 종류, 위치, 화학 요법 또는 방사선 요법에 대한 환자의 반응과 같은 일련의 변수들에 의해 달라질 수 있다.
또한, 본 발명의 방사선 조사를 위한 기술로는 근접치료, 방사선 핵종치료, 외부 빔 방사선 요법 (external beam radiation therapy), 온열치료 (냉동절제 치료 및 고열 치료를 포함), 방사선 수술, 하전입자 방사선 치료 (charged-particle radiotherapy), 중성자 방사선 요법 및 광역동 치료 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 방사선 민감성 증진 및 방사선 치료는 암이 발생할 수 있는 임의의 동물에 적용 가능하며, 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개, 고양이 등의 가축을 포함한다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제는 방사선 민감성 증진 효과가 우수하므로, 방사선 민감성 증진에 유용한 의약품 또는 의약외품으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제를 유효성분으로 포함하는 항암제 활성 증진을 위한 항암 치료 보조용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학적 조성물 및 식품 조성물을 포함한다.
상기 PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제는 방사선 민감성을 증진시키므로 방사선을 이용하는 항암 치료에 사용될 수 있으며, 항암 치료의 효율을 높일 수 있으므로 항암 치료 보조에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 암은 제한이 없으며, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 구강암, 구강인두암, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 유방암, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장암, 간암, 대장암 또는 뇌종양일 수 있고, 바람직하게는 뇌종양 혹은 유방암일 수 있다.
상기 뇌 종양은 원발성 및 전이성 뇌종양, 악성 뇌종양을 포함하며, 신경교종, 성상세포종, 교모세포종, 수모세포종, 수막종, 청신경초종, 뇌하수체 종양 및 림프종 등을 포함한다. 바람직하게는 신경교종일 수 있다.
상기 유방암 역시 원발성 및 전이성 유방암, 악성 유방암을 포함하며, 유방 관상피내암, 침윤성 관암종, 침윤성 소엽암,점액성 악종, 수질성 악종, 유두상 악종, 관상 악종 등을 포함한다. 바람직하게는 침윤성 관 암종일 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 조성물의 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제과 함께 방사선 민감성 증진 또는 항암 치료 보조 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 방사선 민감성 증진 또는 항암 치료 보조를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 방사선 민감성 증진 또는 항암 치료 보조를 목적으로 의약외품 조성물에 첨가될 수 있다.
본 발명의 조성물을 외약외품 조성물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서, "건강기능식품"이란, 질병의 예방 및 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체조절 기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해해야 한다.
본 발명의 조성물은 방사선 민감성 증진 또는 항암 치료 보조를 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제를 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제는 원료에 대하여 15중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예 및 실험예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 세포 배양
뇌종양 세포주(U-251) 및 유방암 세포주(BT-474, SKBR 3, MDA-MB-468, MDA-MB-231 및 MDA-MB-231BR)를 10% 소태아혈청 (fetal bovine serum; FBS) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(Penicillin, Streptomycin)이 함유된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지 또는 RPMI(Roswell Park Memorial Institute) 1640 배지를 이용하여, 37℃, 5% CO2 조건이 유지되는 항온 세포 배양기에서 배양하였다.
실시예 2. 세포의 형질 전환
기능상실 모델(loss of function model)을 제조하기 위해, RNA 간섭 기법을 이용하여 상기 실시예 1에서 배양된 세포의 형질을 전환하였다. 6웰 플레이트에 1-2×105개의 세포를 심고, 다음 날 항생제 무첨가 배양 배지로 교체하였다. 저혈청배지(Reduced serum medium, OPTIMEM, Life technology)에 각각의 PI4K 동위효소와 비특이 제어 siRNA(nonspecific control siRNA)를 첨가한 후, 제조사의 프로토콜에 따라 Lipofectamine RNA iMAX (Invitrogen®, Carlsbad, CA)를 이용하여 각각의 세포주에 침투시켰다. 그 후 상기 세포를 면역블롯팅을 통해 확인하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 세포의 형질 전환이 정상적으로 이루어져 각 PI4K 동위효소의 발현이 억제됨을 확인하였다.
실시예 3. 방사선 조사
Cs 감마선(gamma-ray)을 선원(source)으로 하는 GammacellElite 기계 (dose rate :3Gy/min)를 이용하여 상기 실시예 2에서 형질 전환된 총 6개의 세포주(뇌종양 세포주(U-251) 및 유방암 세포주(BT-474, SKBR 3, MDA-MB-468, MDA-MB-231 및 MDA-MB-231BR)에 각각 2, 4, 6 Gy로 방사선을 조사하였다.
실험예 1. siRNA 에 의한 방사선 민감성 증진효과 확인
PI4K 동위효소와 방사선 저항성의 상관성을 증명하기 위하여, 집락형성 분석법(Clonogenic assays)을 이용하여 방사선 저항성을 측정하였다. 먼저 상기 실시예 2의 siRNA 형질 도입 48시간 후 세포들을 채취하여 6웰 플레이트에 각각 선량에 따라 0 Gy : 500개, 2 Gy : 1000개, 4 Gy : 2000개, 6Gy : 4000개의 세포를 배양하였다. 세포가 안정적으로 배양접시에 부착된 것을 확인한 후 선형 가속기를 이용하여 4 MV X-ray로, 분당 2.46 Gy의 선량률로 방사선을 처리하였으며, 육안으로 세포집락이 확인될 때까지 약 14일에서 23일 동안 배양하였다. 형성된 집락은 100% 메탄올로 고정한 뒤, 0.5%의 crystal violet으로 염색하고, 적어도 50개 이상의 세포를 포함하고 있는 집락의 개수를 세어 생존 분획을 계산하였다. 생존 분획은 각 선량별로 3개 웰에서의 세포 집락 개수의 평균을 Kaleidagraph version 3.51 (Synergy Software, Reading, PA)을 이용하여 선형-이차 모델 (linear-quadratic model)에 맞추어 나타내었으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포주(BT-474, MDA-MB-231)에서 PI4KIIα-siRNA를 이용한 PI4KIIα의 발현 억제시 방사선 민감성이 증가되었으며, 유방암 세포주(BT-474, SKBR3, MDA-MB-468) 및 뇌종양 세포주(U251)에서 PI4KIIIα-siRNA를 이용한 PI4KIIIα의 발현 억제시 방사선 민감성이 증가되는 것을 확인하였다.
실험예 3. siRNA 가 DNA 손상 및 복구 기전에 미치는 영향 확인
PI4K 동위효소가 방사선에 의해 유도되는 DNA 손상과 복구기전에 미치는 영향을 확인하기 위하여, γ-H2AX foci 실험을 수행하였다. 형질 전환된 6개의 세포주들을 각 웰 당 4 x 104개씩 8웰 슬라이드 글라스에 분주하고, 감마선을 조사한 다음, 상기 세포를 4% 파라 포름알데히드가 포함된 인산완충용액 (Phosphate buffered saline, PBS)에 20분 동안 고정하고, 상온에서 15분 동안 0.1% NP-40이 담긴 PBS로 투과화하였다. 30분 동안 블로킹 버퍼(PBS+0.1% Nail Polish (NP-40) 및 10% 소혈청 알부민(bovine serum albumin, BSA)으로 처리한 후, 상기 세포를 항-γ-H2AX 항체가 희석된 블로킹 버퍼(1:500)와 4℃에서 24시간 동안 방치한 후, 아이소타이오사이안산플루오레스세인(Fluorescein isothiocyanate, FITC) 항체가 희석된 블로킹 버퍼(1:500)와 상온에서 2시간 동안 방치하였다. 또한 핵을 보기 위하여 세포를 5분 동안 DAPI(4'6-diamidino-2-phenylindole)(100ng/ml)로 염색하였으며, 염색 후 시료를 마운팅(mounting)하고, LSM 510 현미경(CarlZeiss, 독일)을 이용하여 관찰하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, SKBR3 세포주의 경우 대조군에 비하여 PI4KIIIα를 억제시킨 군에서 상대적으로 많은 세포가 DNA 손상상태를 유지함을 확인하였다. 이는 PI4KIIIα-siRNA가 방사선에 의해 유도되는 DNA 손상의 복구의 억제를 통해 SKBR3 세포주의 방사선 민감성을 향상시킴을 나타낸다.
실험예 4. 항바이러스제(Antiviral agents)에 의한 방사선 민감성 증진효과 확인
항바이러스제로서 항C형 간염바이러스 약물로 사용되는 시메프레비르(simeprevir)를 처리하고, 약물처리 24시간 및 72시간 후 면역블롯팅을 수행하여 인산화 여부를 확인하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, U251 세포주에서는 시메프레비르 처리 24시간 후, PKC와 AKT 인산화의 감소를 확인하였으며, BT-474 세포주에서도 PKC의 인산화의 감소를 확인하였다. 또한 약물처리 72시간 후, 감소되었던 AKT의 인산화가 대조군과 비슷한 상태로 돌아오는 것을 확인하였다. 이는 시메프레비르가 PI4K의 발현을 억제함을 나타낸다.
또한, 약물의 처리와 방사선 저항성의 상관성을 증명하기 위하여 집락형성 분석법을 수행하였다. 항C형 간염바이러스 약물로서 시메프레비르(simeprevir, Olysio)(Janssen Pharmaceutica), 소포스부비르(sofosbuvir, sovaldi)(Gilead) 및 다클라타스비르(daclatasvir, Daklinza)(Bristol-Myers Squibb)를 사용하였으며, 이들의 사용량을 결정하기 위하여 IC50을 확인하고, 이를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 IC50 스크리닝 데이터와 같이, 각각의 농도를 100 nM, 200 nM 및 30μM로 결정하였다.
결정된 양의 약물을 각각 뇌종양 및 유방암 세포주에 처리한 후 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 집락형성 분석법을 수행하였으며, 그 결과를 각각 도 6 내지 도 8에 나타내었다.
도 6 및 도 7에 나타낸 바와 같이, 시메프레비르 및 소포스부비르의 처리에 의해 U251 및 BT-474 세포주에서 방사선에 대한 민감성이 증가되는 것을 확인하였으며, 도 8에 나타낸 바와 같이, 다클라타스비르의 처리에 의해 U251 세포주에서 방사선에 대한 민감성이 증가되는 것을 확인하였다.
이하 본 발명에 따른 약학적 조성물 및 식품 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 약학적 조성물의 제조
1-1. 산제의 제조
PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캡슐제의 제조
PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO42H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 2. 식품 조성물의 제조
2-1. 건강식품의 제조
PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 g
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 g
비타민 C 10 mg
비오틴 10 g
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 g
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2-2. 건강음료의 제조
PI4K 동위효소 특이적 siRNA 또는 항바이러스제 100 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
<110> Seoul National University R&DB Foundation <120> Composition for enhancing radiation sensitivity comprising PI4K isozyme inhibitor <130> 1-106 <160> 16 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 19 <212> RNA <213> PI4K-siRNA <400> 1 gcaucgggcu accaccaaa 19 <210> 2 <211> 19 <212> RNA <213> PI4K-siRNA <400> 2 gagacgagcc cacuagugu 19 <210> 3 <211> 19 <212> RNA <213> PI4K-siRNA <400> 3 caacacugau cgaggcaau 19 <210> 4 <211> 19 <212> RNA <213> PI4K-siRNA <400> 4 gguugguggu gcuggauua 19 <210> 5 <211> 19 <212> RNA <213> PI4K-siRNA <400> 5 gguaguaaau gucagagua 19 <210> 6 <211> 19 <212> RNA <213> PI4K-siRNA <400> 6 guuacaagga ggcugaaua 19 <210> 7 <211> 19 <212> RNA <213> PI4K-siRNA <400> 7 ucucaagguu caaguggaa 19 <210> 8 <211> 19 <212> RNA <213> PI4K-siRNA <400> 8 ugguuuggcu ugucaguga 19 <210> 9 <211> 19 <212> RNA <213> PI4K-siRNA <400> 9 ccuuuaagcu gaccacaga 19 <210> 10 <211> 19 <212> RNA <213> PI4K-siRNA <400> 10 ccgagaguau ugauaauuc 19 <210> 11 <211> 19 <212> RNA <213> PI4K-siRNA <400> 11 cccaguugcu uaacaugua 19 <210> 12 <211> 19 <212> RNA <213> PI4K-siRNA <400> 12 ggacucacca gcgcucuaa 19 <210> 13 <211> 19 <212> RNA <213> PI4K-siRNA <400> 13 gcuaugugcg ggaguauau 19 <210> 14 <211> 19 <212> RNA <213> PI4K-siRNA <400> 14 gaucgagcgu cucaucaca 19 <210> 15 <211> 19 <212> RNA <213> PI4K-siRNA <400> 15 guggccaacu ggagaucua 19 <210> 16 <211> 19 <212> RNA <213> PI4K-siRNA <400> 16 ggaacgaagu gacccgucu 19

Claims (12)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 시메프레비르(simeprevir), 소포스부비르(sofosbuvir) 및 다클라타스비르(daclatasvir)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 C형 간염 바이러스 치료제를 유효성분으로 포함하는 방사선 민감성 증진용 조성물.
  8. 삭제
  9. 제7항에 있어서, 상기 C형 간염 바이러스 치료제는 하기 화학식 1로 표시되는 시메프레비르(Simeprevir)인 것을 특징으로 하는, 방사선 민감성 증진용 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112016042656509-pat00002
  10. 시메프레비르(simeprevir), 소포스부비르(sofosbuvir) 및 다클라타스비르(daclatasvir)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 C형 간염 바이러스 치료제를 유효성분으로 포함하는, 유방암, 뇌종양 또는 간암에 대한 항암제 활성 증진을 위한 항암 치료 보조용 약학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 시메프레비르(simeprevir), 소포스부비르(sofosbuvir) 및 다클라타스비르(daclatasvir)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 C형 간염 바이러스 치료제를 유효성분으로 포함하는 유방암,뇌종양 또는 간암에 대한 항암제 활성 증진을 위한 항암 치료 보조용 식품 조성물.
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