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KR101644205B1 - 제라놀의 제조 방법 - Google Patents

제라놀의 제조 방법 Download PDF

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KR101644205B1
KR101644205B1 KR1020117012016A KR20117012016A KR101644205B1 KR 101644205 B1 KR101644205 B1 KR 101644205B1 KR 1020117012016 A KR1020117012016 A KR 1020117012016A KR 20117012016 A KR20117012016 A KR 20117012016A KR 101644205 B1 KR101644205 B1 KR 101644205B1
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KR
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formula
compound
geranols
carbonyl
ratio
Prior art date
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게리 로버트 레이드
크리스타 마리 애플렉
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인터벳 인터내셔널 비.브이.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 일반적으로 고압 및 고온 수소화를 생략하고 향상된 수율로 제라놀에 대해 높은 선택성을 제공하는 제라놀의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

제라놀의 제조 방법{A PROCESS FOR MANUFACTURING ZERANOL}
본 발명은 소에서 체중 증가를 촉진하는 동화제인 하기 화학식 I의 제라놀(CAS 명칭: (3S,7R)-3,4,5,6,7,8,9,10,11,12-데카히드로-7,14,16-트리히드록시-3-메틸-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1-온, CAS 번호: 26538-44-3)의 새롭고 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 종래에 공지된 임의의 제라놀 공정보다 화학적으로 더욱 효과적이고, 이의 불활성 부분입체이성질체 화학식 II의 탈레라놀(CAS 명칭: (3S,7S)-3,4,5,6,7,8,9,10,11,12-데카히드로-7,14,16-트리히드록시-3-메틸-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1-온, CAS 번호: 42422-68-4)에 대해 더 높은 수율의 원하는 활성 제라놀 화합물을 유도한다. 이는 또한 고압 수소를 필요로 하는 종래에 공지된 공정의 위험이 생략된다.
제라놀은 화학식 I의 동화제이다. 이는 반추동물 및 다른 동물에서 체중 증가를 촉진하기 위해 수의학에서 널리 사용된다.
Figure 112011039486714-pct00001
제라놀은 소 및 다른 가축의 성장을 촉진하여 소비된 식품의 평균량 당 체중 증가 비율 및 체중 증가의 절대량 모두를 최대화시킴으로써, 더 높은 사료 효율을 실현하는 데 널리 사용되어왔다.
제라놀은 Ralgro®(Intervet Schering-Plough Animal Health Corporation)로서 공지된 제형으로 시판되었다.
제라놀의 첫 제조 방법(문헌[Urry et al, Tetrahedron Letters, 1966, 27, 3109-3114] 참조)은 비특정적이었고, 2가지 상이한 촉매를 사용하고, 대기압 및 고압 모두에서 수소화를 수행하는 제랄레논의 2단계 환원으로 개발되었다. 이러한 경로는 상용으로 효율적이지 않으며 생성된 부분입체이성질체의 혼합물의 분리를 시도하지 않았다.
제라놀은 통상적으로 단일 용기, 고압, 레이니-니켈(Raney-nickel) 촉매에 의한 고온 수소화를 사용하여 제조되었다(GB 1152678 참조). 이러한 조건 하에, 케톤 및 알켄 기는 둘다 제라놀 및 탈레라놀을 제조하면서 환원된다. 생성된 생성물은 정제를 위한 다중 재결정화가 필요하고 바람직한 제라놀의 낮은 회수율을 제공한다.
제라놀의 제조 공정은 통상 화학식 III의 제랄레논(CAS 명칭: (3S,11E)-3,4,5,6,9,10-헥사히드로-14,16-디히드록시-3-메틸-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1,7(8H)-디온, CAS 번호: 17924-92-4)에 의해 출발한다.
Figure 112011039486714-pct00002
제랄레논 이중 결합의 환원 후 케톤의 환원은 부분입체이성질체 알콜의 동일한 혼합물: 화학식 I의 제라놀 및 화학식 II의 탈레라놀을 형성한다.
Figure 112011039486714-pct00003
이후, 결정화, 크로마토그래피 또는 다른 수단에 의한 제라놀 및 탈레라놀의 분리는 원하는 제라놀 부분입체이성질체의 단리를 유도한다. 문헌[The Merck Index, 14th Ed., Merck & Co., Inc, NJ, 2006, pp 1745]; [Urry et al, Tetrahedron Letters, 1966, 27, 3109-3114] 및 미국 특허 번호 3,239,345를 참조한다.
영국 특허 1,152,677에는 제라놀과 탈레라놀의 혼합물을 얻기 위한 레이니 니켈에 의한 제랄레논의 고압 수소화가 교시된다. 이후 물 및 물/IPA 혼합물에서의 다중 결정화가 요구되어 낮은 수율의 제라놀이 제공된다. 이러한 공정은 수율에 있어 비효율적이고 고압에서 수소의 사용이 필요하다.
US 3,574,235에는 제랄레논의 환원으로부터 유도되는 제라놀 및 탈레라놀 부분입체이성질체의 분리 방법이 교시된다. 이러한 방법은 불필요한 탈레라놀의 선택적 결정화, 그리고나서 원하는 제라놀의 희석 및 결정화, 이후 2차 결정화를 수반한다. 그 수율은 낮고 과정이 힘들다.
US 3,687,982에는 레이니 니켈에 의한 제랄레논의 제라놀 및 탈레라놀 부분입체이성질체의 약 55:45 혼합물로의 환원 방법이 교시된다. 탈레라놀로부터 제라놀의 분리는 지방족 히드록실 기의 에스테르화, 선택적 결정화 및 탈에스테르화에 의해 실현된다. 이러한 다단계 공정은 적은 부분입체이성질체 환원 선택성을 입증하고 전체적으로 적은 제라놀 수율을 실현한다.
US 3,704,248에는 70%가 더 낮은 융점 부분입체이성질체인 부분입체이성질체의 혼합물로의 제랄레논의 선택적 환원 방법, 및 이러한 부분입체이성질체를 정제하기 위한 참조 방법이 교시된다. 저 융점 부분입체이성질체는 더 높은 융점 이성질체보다 덜 활성된다. 이러한 방법은 더 높은 융점 부분입체이성질체를 제조하는 데 유용하지 않다.
US 3,704,249에는 알루미늄 알콕시드를 비롯한 각종 환원제에 의한 제랄레논 또는 화학식 IV의 제랄라논(CAS 명칭: (3S)-3,4,5,6,9,10,11,12-옥타히드로-14,16-디히드록시-3-메틸-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1,7(8H)-디온, CAS 번호: 5975-78-0)의 선택적 환원이 교시된다. 바람직한 방법은 알루미늄 트리-t-부톡시드에 의해 제랄레논 또는 제랄라논의 2,4-디에테르를 환원시키는 것이다. 보고된 수율은 없다. 선택성은 규정되지 않는다.
Figure 112011039486714-pct00004
US 3,808,233에는 약산의 존재 하에서 백금 촉매에 의한 50 psi에서의 수소화에 의한 제랄레논의 더욱 활성의 제라놀의 부분입체이성질체로의 우선적인 선택적 환원 방법이 교시된다. 약 75:25의 선택성이 언급되지만, 그 선택성 이상의 결과는 보고되지 않고 수소화는 고압이 요구된다.
US 4,148,808에는 이소프로판올에서 레이니 니켈에 의한 제랄레논의 환원, 이후 수소의 도입 및 이중 결합의 추가 환원에 대한 방법이 교시된다. 이러한 특허에는 선택성을 향상시키는 용매의 느린 증류의 개념이 논의되지만, 가장 우수한 향상으로는 오직 미반응된 제랄라논으로 오염된 65:35의 제라놀 대 탈레라놀의 선택성만이 제공된다.
Snatzke 등은 키랄 보란 착체에 의한 제랄레논의 디벤질 유도체의 부분입체선택적 환원, 이후 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 분리 및 레이니 니켈에 의한 추가 수소화에 대한 방법을 보고하였다. 출발 물질은 추가 합성 단계에서 제랄레논으로부터 제조되어야 한다. 키랄 보란 착체는 다단계 공정으로 제조된다. 이러한 다단계 공정은 더 직접적인 공정만큼 효율적이지 않다. (PECS Int . Conf . Chem . Biotechnol . Biol. Act . Nat . Prod . [Proc] 3rd (1987), Meeting Date 1985, 4, 294-298). 보다 상세한 사항은 문헌[Helv. Chim. Acta, 1986, 69, 734-748]에 제공되고, 추가적 키랄 보란이 기술되지만, 이 공정은 상기 언급된 제한점의 단점을 갖는다.
문헌[Sharkawy and Abul-Hajj, J. Org . Chem . 1988, 515-519]에는 20% 수율에서 제랄레논의 제라놀로의 미생물성 환원 방법이 기술된다.
EU 332047(공개 특허 출원)에는 아세토니트릴로부터 결정화에 의한 제라놀의 부분입체이성질체 분리 방법이 개시된다.
프랑스 특허 2,668,487에는 수소 및 니켈-알루미늄 촉매를 사용하는 제랄레논의 제라놀로의 경제적 환원 공정이 교시된다. 이는 추가 결정화를 통해 분리되어야 하는 부분입체이성질체의 50:50 혼합물을 유도한다.
문헌[Sunjic et al., Enzyme Microb . Technol ., 1991, 13, 344-348]에는 제랄레논 및 일부의 선택성을 갖지만 낮은 수율의 제라놀과 탈레라놀의 혼합물로의 제랄라논의 환원이 보고된다. 이러한 공정은 환원 후 적은 수율 및 부분입체이성질체를 분리시켜야 할 필요성으로 인해 산업 규모에 실용적이지 않다.
미국 특허 5,136,056에는 레이니 니켈에 의한 제랄레논의 촉매 환원 이후 제라놀 및 탈레라놀 부분입체이성질체의 혼합물의 이중 재결정화 공정이 교시된다. 때때로 추가의 화학 단계에 의해 각 재결정화의 모액이 재활용되어 원하는 제라놀에 대해 전체적으로 높은 물질 처리량을 제공한다.
문헌[Sunjic, Tetrahedron, 1992, 48, 6511-6520]에는 리파아제를 사용한 효소 운동성 분리에 의해 제라놀의 부분입체이성질체 혼합물의 아실 에스테르 분리 방법이 보고된다.
상기 기술된 종래 기술의 관점에서, 본 발명에는 수율에 있어서의 거의 3배 증가 및 85:15의 제라놀 대 탈레라놀의 선택성을 제공하는 제라놀의 새롭고 신규한 제조 방법이 교시된다. 본 발명은 안전하고, 경제적이며 효율적인 제라놀의 상용 제조 방법을 교시한다.
발명의 개요
본 발명의 하나의 목적은 종래 기술 공정의 제한점을 제거하고 화학식 V의 화합물의 선택성 및 수율을 향상시키는 화학식 V의 화합물 또는 이의 산 부가 염의 제조 공정을 얻는 것이다:
Figure 112011039486714-pct00005
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 아르알킬, C2 -6 아르알케닐, C3 -6 복소환, 벤질, 페닐 또는 페닐 알킬(여기서, 페닐 고리는 1개 또는 2개의 할로겐, 1개 또는 2개의 니트로 기, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로 치환될 수 있음); C1 -6 알킬카르보닐, C3 -8 시클로알킬카르보닐, C2 -6 알케닐카르보닐, C2 -6 알케닐카르보닐, C2 -6 알키닐카르보닐, C1 -6 알콕시카르보닐, C3 -6 복소환 카르보닐, 벤질카르보닐, 페닐카르보닐, 페닐 알킬카르보닐(여기서, 페닐 고리는 1개 또는 2개의 할로겐, 1개 또는 2개의 니트로 기, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로 치환될 수 있음); C1 -6 알콕시카르보닐, C3 -8 시클로알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐 또는 페닐 알콕시카르보닐(여기서, 페닐 고리는 1개 또는 2개의 할로겐, 1개 또는 2개의 니트로 기, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로 치환될 수 있음)이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 수소이고 화학식 V의 화합물은 화학식 I의 제라놀이다.
본 발명의 공정은 화학식 Al(OR3)3의 Meerwein Ponndorf-Verley 환원제의 존재 하에 용매에서 화학식 VI의 화합물의 케톤 작용을 초기에 환원시키는 것을 포함한다:
Figure 112011039486714-pct00006
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
R3은 C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 아르알킬, C2 -6 아르알케닐, C3 -6 복소환, 벤질 또는 페닐이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 수소이고 화학식 VI의 화합물은 화학식 III의 제랄레논이다.
일부 구체예에서, 용매는 2-프로판올이고 Meerwein Ponndorf-Verley 환원제가 알루미늄 이소프로폭시드(CAS 번호 555-31-7)이도록 R3은 이소프로필이다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 VII 및 VIII의 화합물의 혼합물로 환원된다:
Figure 112011039486714-pct00007
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 화학식 VII의 화합물 대 화학식 VIII의 화합물의 비율은 적어도 60:40이다. 일부 구체예에서, 그 비율은 적어도 75:25이다. 일부 특정 구체예에서, 그 비율은 적어도 85:15이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 수소이고 화학식 VII의 화합물은 α-제랄레놀(CAS 명칭: (3S,7R,11E)-3,4,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-7,14,16-트리히드록시-3-메틸-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1-온, CAS 번호: 36455-72-8)이고 화학식 VIII의 화합물은 β-제랄레놀(CAS 명칭: (3S,7S,11E)-3,4,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-7,14,16-트리히드록시-3-메틸-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1-온, CAS 번호: 71030-11-0)이다.
Figure 112011039486714-pct00008
일부 구체예에서, 화학식 VII 및 VIII의 화합물(여기서, R1 및 R2는 각각 수소가 아님)은 당업자에게 공지된 방법에 의해 α-제랄레놀 및 β-제랄레놀로 전환된다(즉, R1 및 R2가 각각 수소임). 이러한 방법은 문헌[Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry, 6th Ed., Wiley, NY, 2007, pp 580 - 582]에 기술되고, 이의 내용은 본원에 참고 인용된다.
일부 구체예에서, α-제랄레놀 대 β-제랄레놀의 비율은 적어도 60:40이다. 일부 구체예에서, 그 비율은 적어도 75:25이다. 일부 구체예에서 그 비율은 적어도 85:15이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 공정은 산에 의한 환원을 켄칭한 후 대안적 용매와 초기 용매를 교환함으로써 추가로 계속된다.
일부 구체예에서, 환원은 6 M HCl 및 2-프로판올에 의해 켄칭되고, 초기 용매는 메탄올과 교환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 공정은 용매 중에서 환원제에 의해 화학식 VII 및 VIII의 화합물의 이중 결합을 화학식 IX 및 X의 화합물로 환원시킴으로써 계속된다.
Figure 112011039486714-pct00009
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 환원제는 촉매 및 수소이다.
일부 구체예에서, 촉매는 팔라듐 또는 니켈이고 용매는 알콜이다. 일부 구체예에서, 촉매는 팔라듐이고 용매는 메탄올이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 수소이고 화학식 IX의 화합물은 화학식 I의 제라놀이고 화학식 X의 화합물은 화학식 II의 탈레라놀이다.
일부 구체예에서, 화학식 IX 및 X의 화합물은 당업자에게 공지되고 종래 기술된 방법에 의해 제라놀 및 탈레라놀로 전환된다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 화합물 대 화학식 X의 화합물의 비율은 적어도 60:40이다. 일부 구체예에서, 그 비율은 적어도 75:25이다. 특정 구체예에서, 그 비율은 적어도 85:15이다.
일부 구체예에서, 제라놀 대 탈레라놀의 비율은 적어도 60:40이다. 일부 구체예에서, 그 비율은 적어도 75:25이다. 일부 구체예에서, 그 비율은 적어도 85:15이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 공정은 화학식 IX 및 X의 화합물을 침천시킴으로써 계속된다. 일부 구체예에서, 침전은 물 첨가에 의해 수행된다.
일부 구체예에서, 적어도 60:40 비율의 화학식 IX의 화합물 대 화학식 X의 화합물은 물을 메탄올 용매에 첨가함으로써 침전된다. 일부 구체예에서, 적어도 75:25 비율의 화학식 IX의 화합물 대 화학식 X의 화합물은 물을 메탄올 용매에 첨가함으로써 침전된다. 일부 구체예에서, 적어도 85:15 비율의 화학식 IX의 화합물 대 화학식 X의 화합물은 물을 메탄올 용매에 첨가함으로써 침전된다.
일부 구체예에서, 적어도 60:40 비율의 제라놀 대 탈레라놀은 물을 메탄올 용매에 첨가함으로써 침전된다.
일부 구체예에서, 적어도 75:25 비율의 제라놀 대 탈레라놀은 물을 메탄올 용매에 첨가함으로써 침전된다.
일부 구체예에서, 적어도 85:15 비율의 제라놀 대 탈레라놀은 물을 메탄올 용매에 첨가함으로써 침전된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 공정은 침전된 화학식 IX 및 X의 화합물을 탄화수소 용매로 세척하여 불필요한 불순물을 제거함으로써 계속된다. 탄화수소 용매의 비제한적 리스트는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 이의 기하 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 탄화수소 용매는 헵탄이다.
일부 구체예에서, 침전된 적어도 60:40 비율의 화학식 IX의 화합물 대 화학식 X의 화합물은 헵탄으로 세척하여 불필요한 불순물을 제거한다.
일부 구체예에서, 적어도 75:25 비율의 화학식 IX의 화합물 대 화학식 X의 화합물은 헵탄으로 세척하여 불필요한 불순물을 제거한다. 일부 구체예에서, 적어도 85:15 비율의 화학식 IX의 화합물 대 화학식 X의 화합물은 헵탄으로 세척하여 불필요한 불순물을 제거한다.
일부 구체예에서, 침전된 적어도 60:40 비율의 제라놀 대 탈레라놀은 헵탄으로 세척하여 불필요한 불순물을 제거한다. 일부 구체예에서, 적어도 75:25 비율의 제라놀 대 탈레라놀은 헵탄으로 세척하여 불필요한 불순물을 제거한다. 일부 구체예에서, 적어도 85:15 비율의 제라놀 대 탈레라놀은 헵탄으로 세척하여 불필요한 불순물을 제거한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 공정은 화학식 IX 및 X의 화합물의 탄화수소 세척된 혼합물에서 화학식 X의 화합물의 양을 감소시키고 순수한 화학식 IX의 화합물을 제조함으로써 계속된다.
일부 구체예에서, 순수한 화학식 IX의 화합물은 용매 또는 용매 혼합물로부터 화학식 IX 및 X의 화합물의 탄화수소 세척된 혼합물의 결정화에 의해 얻어진다. 일부 구체예에서, 결정화는 메탄올 및 물 용매 시스템에서 존재한다.
일부 구체예에서, 적어도 60:40 비율의 화학식 IX의 화합물 대 화학식 X의 화합물의 정제는 메탄올 및 물 용매 시스템으로부터 결정화에 의해 달성된다. 일부 구체예에서, 적어도 75:25 비율의 화학식 IX의 화합물 대 화학식 X의 화합물의 정제는 메탄올 및 물 용매 시스템으로부터 결정화에 의해 달성된다. 일부 구체예에서, 적어도 85:15 비율의 화학식 IX의 화합물 대 화학식 X의 화합물의 정제는 메탄올 및 물 용매 시스템으로부터 결정화에 의해 달성된다.
일부 구체예에서, 적어도 60:40 비율의 제라놀 대 탈레라놀의 정제는 메탄올 및 물 용매 시스템으로부터 결정화에 의해 달성된다. 일부 구체예에서, 적어도 75:25 비율의 제라놀 대 탈레라놀의 정제는 메탄올 및 물 용매 시스템으로부터 결정화에 의해 달성된다. 일부 구체예에서, 적어도 85:15 비율의 제라놀 대 탈레라놀의 정제는 메탄올 및 물 용매 시스템으로부터 결정화에 의해 달성된다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 화합물의 순도는 약 98% 이상이다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 화합물의 순도는 약 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 화합물의 순도는 약 99.5% 이상이다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 화합물의 수율은 약 40% 이상이다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 화합물의 수율은 약 43% 이상이다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 화합물의 수율은 약 45% 이상이다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 화합물은 당업자에게 공지되고 종래 기술된 방법에 의해 제라놀로 전환된다.
일부 구체예에서, 제라놀의 순도는 약 98% 이상이다. 일부 구체예에서, 제라놀의 순도는 약 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 제라놀의 순도는 약 99.5% 이상이다.
일부 구체예에서, 제라놀의 수율은 약 40% 이상이다. 일부 구체예에서, 제라놀의 수율은 약 43% 이상이다. 일부 구체예에서, 제라놀의 수율은 약 45% 이상이다.
발명의 상세한 설명
본원에 및 첨부된 청구범위에 사용된 하기 나열된 용어는, 달리 제시되지 않는 한, 바로 하기에 제시된 바와 같이 사용되고 의도된다. 다른 용어에 대한 정의는 명세서 전반에 걸쳐 발생할 수 있다. 사용된 모든 용어는 용어의 복수형, 활성 시제형 및 과거 시제형을 포함하는 것으로 간주된다.
용어 "알킬"은 포화된 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 sec-부틸을 의미한다. 대안적으로, 알킬 내 탄소수는 구체화될 수 있다. 예를 들면, "C1-6 알킬"은 상기 기술된 바와 같이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 "알킬"을 의미한다.
용어 "C3 -8 시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 환형 탄화수소 기(즉, 고리화된 알킬 기)를 의미한다. 시클로알킬 기의 예는, 비제한적 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
용어 "C2 -6 알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소(-C=C-) 결합을 갖고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 불포화된 분지형 또는 비분지형 탄화수소 기를 의미한다. 알케닐 기의 예는, 비제한적 예로서, 에테닐, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 1,3-부타디에닐, 3-펜테닐 및 2-헥세닐 등을 포함한다.
용어 "C2 -6 알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소(-C≡C-)결합을 갖고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 불포화된 분지형 또는 비분지형 탄화수소 기를 의미한다. 알키닐 기의 예는, 비제한적 예로서, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜텐-4-닐 등을 포함한다.
용어 "C1 -6 아르알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 수소 원자의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도된 임의의 라디칼인 아릴 기로 치환되는 C1 -6 알킬을 의미한다.
용어 "C2 -6 아르알케닐"은 본원에 정의된 바와 같이 수소 원자의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도된 임의의 라디칼인 아릴 기로 치환된 C2 -6 알케닐을 의미한다.
용어 "C3 -6 복소환 기"는 고리-형성 탄소 원자 중 하나 이상이 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 또는 황 원자로 치환되고, 단환 또는 다환(예, 2개 이상의 융합 고리를 가짐) 고리계 뿐만 아니라 스피로 고리계를 포함하는 고리계 라디칼을 의미한다. 고리계는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있고 방향족 또는 비방향족일 수 있다.
"벤질"은 메틸벤젠의 1가 라디칼 C6H5CH2를 의미하고, 여기서 벤젠은 방향족 탄화수소 C6H6이다.
"치환된 벤질"은 C1 내지 C6 알킬 또는 "할로"로 치환된 벤질을 의미하고, 여기서 벤질은 형식상 톨루엔(즉, 메틸벤젠)에서 유도된 1가 라디칼 C6H5CH2이다.
"페닐"은 방향족 탄화수소 C6H6인 벤젠의 1가 라디칼 C6H5를 의미한다.
용어 "페닐 알킬"은 본원에 정의된 페닐로 치환된 본원에 정의된 알킬을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "니트로"는 -NO2 라디칼을 의미한다.
용어 "C1 -6 알콕시"는 알킬-O- 기를 의미하고, 여기서 용어 "알킬"은 본원에 정의된다. 알콕시 기의 예는, 비제한적 예로서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다.
용어 "C1 -6 알킬카르보닐"은 카르보닐을 통해 결합된 본원에 정의된 C1 -6 알킬을 의미한다.
용어 "카르보닐"은 이중 결합(C=O)에 의해 산소에 결합된 탄소를 의미한다.
용어 "C3 -8 시클로알킬카르보닐"은 카르보닐을 통해 결합된 본원에 정의된 바와 같은 C3 -8 시클로알킬을 의미한다.
용어 "C2 -6 알케닐카르보닐"은 카르보닐을 통해 결합된 본원에 정의된 C2 -6 알케닐을 의미한다.
용어 "C2 -6 알키닐카르보닐"은 카르보닐을 통해 결합된 본원에 정의된 C2 -6 알키닐을 의미한다.
용어 "C1 -6 알콕시카르보닐"은 카르보닐을 통해 결합된 본원에 정의된 C1 -6 알콕시를 의미한다.
용어 "C3 -6 복소환 카르보닐"은 카르보닐을 통해 결합된 본원에 정의된 C3 -6 복소환 기를 의미한다.
용어 "벤질카르보닐" 카르보닐을 통해 결합된 본원에 정의된 벤질을 의미한다.
용어 "페닐카르보닐" 카르보닐을 통해 결합된 본원에 정의된 페닐을 의미한다.
용어 "페닐 알킬카르보닐"은 카르보닐을 통해 결합된 본원에 정의된 페닐 알킬을 의미한다.
용어 "C3 -8 시클로알콕시카르보닐"은 옥시카르보닐의 산소를 통해 결합된 본원에 정의된 C3 -8 시클로알킬을 의미한다.
용어 "옥시카르보닐"은 본원에 정의된 카르보닐에 결합된 산소 원자를 의미한다.
용어 "벤질옥시카르보닐"은 옥시카르보닐의 산소를 통해 결합된 본원에 정의된 벤질 기를 의미한다.
용어 "페닐옥시카르보닐"은 옥시카르보닐의 산소를 통해 결합된 본원에 정의된 페닐 기를 의미한다.
용어 "페닐 알콕시카르보닐"은 옥시카르보닐의 산소를 통해 결합된 본원에 정의된 페닐 알킬 기를 의미한다.
명세서 및 첨부된 청구범위에 걸쳐, 제시된 화학식 또는 화학명은 모두 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물, 예컨대 수화물 등을 포함한다.
본원에 기술된 반응은 반응 단계가 완료될 때까지 진행되는 동안 반응물을 유지할 수 있는 당업자에게 공지된 컨테이너인 적당한 반응 용기에서 수행될 수 있다. 용기의 크기 및 유형은, 예를 들어 뱃치 크기 및 선택된 특정한 반응물에 따라 달라질 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이의 산 부가 염의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112011039486714-pct00010
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 아르알킬, C2 -6 아르알케닐, C3 -6 복소환, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 또는 페닐 알킬(여기서, 페닐 고리는 1개 또는 2개의 할로겐, 1개 또는 2개의 니트로 기, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로 치환될 수 있음); C1 -6 알킬카르보닐, C3 -8 시클로알킬카르보닐, C2-6 알케닐카르보닐, C2 -6 알키닐카르보닐, C1 -6 알콕시카르보닐, C3 -6 복소환 카르보닐, 벤질카르보닐, 페닐카르보닐, 페닐 알킬카르보닐(여기서, 페닐 고리는 1개 또는 2개의 할로겐, 1개 또는 2개의 니트로 기, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로 치환될 수 있음); C3 -8 시클로알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐 또는 페닐 알콕시카르보닐(여기서, 페닐 고리는 1개 또는 2개의 할로겐, 1개 또는 2개의 니트로 기, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로 치환될 수 있음)이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 수소이고 화학식 V의 화합물은 제라놀이다. 제라놀은 반추동물 및 다른 동물에서 체중 증가를 촉진하기 위해 수의학에서 사용되는 화합물이다.
Figure 112011039486714-pct00011
일부 구체예에서, 본 발명의 공정은 화학식 Al(ORa)3의 Meerwein Ponndorf-Verley 환원제의 존재 하에서 화학식 VI의 화합물의 케톤 작용을 초기에 환원시키는 것을 포함한다:
Figure 112011039486714-pct00012
상기 식에서, R1 및 R2는 용매에서 상기 정의된 바와 같고, 비제한적 예로서 아세톤, 아세토니트릴, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, 탄소 테트라클로라이드, 클로로벤젠, 클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 1,4-디옥산, 에탄올, 2-에톡시에탄올, 에틸렌 글리콜, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름아미드, 헵탄, 헥산, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸에틸 케톤, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸 케톤, 메틸시클로헥산, N-메틸피롤리돈, 프로판올, 2-프로판올, 테트랄린, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 크실렌, 글리세린, 물 및 이의 혼합물이고;
R3은 C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 아르알킬, C2 -6 아르알케닐, C3 -6 복소환, 벤질 또는 페닐이다.
본 발명의 특정 구체예에서, R1 및 R2는 각각 수소이고 화학식 VI의 화합물은 제랄레논이다.
Figure 112011039486714-pct00013
본 발명의 특정 구체예에서, 용매는 2-프로판올이다.
본 발명의 특정 구체예에서, R3은 이소프로필이고 환원제는 알루미늄 이소프로폭시드(CAS 번호 555-31-7)이다.
용매 대 화학식 VI의 화합물의 중량 대 중량 비율은 약 5 대 1 내지 약 15 대 1의 범위일 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, 이소프로판올 대 제랄레논의 중량 대 중량 비율은 약 8 대 1 내지 약 12 대 1이다. 일부 구체예에서, 그 비율은 약 10 내지 11 대 1이다.
Meerwein Ponndorf-Verley 환원제 대 화학식 VI의 화합물의 중량 대 중량 비율은 약 1 대 1 내지 약 5 대 1의 범위일 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, Meerwein Ponndorf-Verley 환원제는 알루미늄 이소프로폭시드이고 알루미늄 이소프로폭시드 대 제랄레논의 비율은 약 3 내지 4 대 1이다.
환원 온도는 약 60℃ 내지 용매의 비점의 범위일 수 있다. 압력은 대략 대기압 내지 약 30 psi의 범위일 수 있다. 특정 구체예에서, 이소프로판올 용매의 온도는 약 75℃이고 반응 압력은 약 5 내지 10 psi의 범위이다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 VII 및 VIII의 화합물의 혼합물로 환원된다:
Figure 112011039486714-pct00014
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 화합물의 Meerwein Ponndorf-Verley 환원은 생성물 화학식 VII의 화합물 대 화학식 VIII의 화합물의 비율이 적어도 약 60:40, 더욱 바람직하게는 75:25, 가장 바람직하게는 85:15일 때까지 계속된다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 수소이고 화학식 VII의 화합물은 α-제랄레놀(CAS 명칭: (3S,7R,11E)-3,4,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-7,14,16-트리히드록시-3-메틸-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1-온, CAS 번호: 36455-72-8)이고 화학식 VIII의 화합물은 β-제랄레놀(CAS 명칭: (3S,7S,11E)-3,4,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-7,14,16-트리히드록시-3-메틸-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1-온, CAS 번호: 71030-11-0)이다.
Figure 112011039486714-pct00015
일부 구체예에서, 제랄레논의 Meerwein Ponndorf-Verley 환원은 α-제랄레놀 대 β-제랄레놀의 비율이 적어도 60:40, 더욱 바람직하게는 75:25, 가장 바람직하게는 85:15일 때까지 계속된다.
일부 구체예에서, 화학식 VII 및 VIII의 화합물(여기서, R1 및 R2는 각각 수소가 아님)은 당업자에게 공지된 방법에 의해 α-제랄레놀 및 β-제랄레놀로 전환된다(즉, 여기서 R1 및 R2는 각각 수소임). 이러한 방법은 문헌[Smith, M. B.; March , J. March's Advanced Organic Chemistry, 6th Ed., Wiley, NY, 2007, pp 580 - 582]에 기술되고, 이의 내용은 본원에 참고 인용된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 공정은 증류에 의한 용매 부피 감소, 상온으로의 냉각, 반응을 켄칭하기 위한 물 및 산의 첨가에 의해 추가로 계속된다.
일부 구체예에서, 이소프로판올은 증류에 의한 최소 부피로 감소된 후 상온으로 냉각된다.
일부 구체예에서, 이소프로판올은 약 700 내지 900 L로 감소되고 상온으로 냉각된다. 일부 구체예에서, 이후 화학식 III의 화합물에 대해 약 4 중량 부피의 물이 첨가된다.
일부 구체예에서, 첨가된 산은 무기산, 유기산 및/또는 이의 혼합물일 수 있다. 적당한 무기산의 비제한적 리스트는 염산, 황산, 질산, 인산 등 및 이의 혼합물을 포함한다. 유사하게, 적당한 유기산은, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 산은 염산이다.
일부 구체예에서, 화학식 III의 화합물에 대해 약 5.5 중량 부피의 6 M HCl을 첨가하여 약 40℃ 이하로 온도가 유지되도록 한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 공정은 용매를 첨가하여 수성상이 분리될 수 있도록 유기 수성상을 유도함으로써 계속된다.
일부 구체예에서, 용매는 에틸 아세테이트이다.
일부 구체예에서, 화학식 III의 화합물에 대해 약 8∼9 중량 부피의 에틸 아세테이트가 첨가되고 하부 수성 층이 제거된다. 에틸 아세테이트 층은 이후 추가의 물로 세척된다.
일부 구체예에서, 에틸 아세테이트 층은 물로 3회 세척된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 공정은 에틸 아세테이트 용매를 메탄올로 교환함으로써 추가로 계속된다. 일부 구체예에서, 교환은 에틸 아세테이트를 증류하고 이를 메탄올로 대체함으로써 실현된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 공정은 팔라듐 또는 니켈 촉매 및 수소에 의해 화학식 VII 및 VIII의 화합물에서 이중 결합을 화학식 IX 및 X의 화합물로 환원시킴으로써 계속된다:
Figure 112011039486714-pct00016
일부 구체예에서, 촉매는 팔라듐이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 수소이고 화학식 IX의 화합물은 제라놀이고 화학식 X의 화합물은 탈레라놀이다. 일부 구체예에서, 제라놀 대 탈레라놀의 비율은 적어도 60:40, 더욱 바람직하게는 적어도 75:25, 가장 바람직하게는 적어도 85:15이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 공정은 물의 첨가에 의해 제라놀 및 탈레라놀 혼합물을 침전시킴으로써 계속된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 공정은 침전된 제라놀 및 탈레라놀 혼합물을 탄화수소 용매로 세척함으로써 불필요한 불순물을 제거하여 계속된다. 탄화수소 용매의 비제한적 리스트는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 이의 기하 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 탄화수소 용매는 헵탄이다.
일부 구체예에서, 원하는 제라놀의 정제 및 불필요한 탈레라놀의 제거는 용매, 예를 들어, 비제한적 예로서, 아세톤, 아세토니트릴, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, 탄소 테트라클로라이드, 클로로벤젠, 클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 1,4-디옥산, 에탄올, 2-에톡시에탄올, 에틸렌 글리콜, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름아미드, 헵탄, 헥산, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸에틸 케톤, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸 케톤, 메틸시클로헥산, N-메틸피롤리돈, 프로판올, 2-프로판올, 테트랄린, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 크실렌, 글리세린, 물 및 이의 혼합물로부터 결정화에 의해 수행된다. 일부 구체예에서, 제라놀 정제는 메탄올과 물의 혼합물에서 수행된다. 일부 구체예에서, 제라놀의 순도는 98% 이상, 바람직하게는 99% 이상, 가장 바람직하게는 99.5% 이상이다. 일부 구체예에서, 제라놀의 수율은 약 40% 이상, 바람직하게는 45% 이상, 가장 바람직하게는 50% 이상이다.
일 구체예에서, 본 발명의 공정은 하기 반응식 1에서 설명된다.
[반응식 1]
Figure 112011039486714-pct00017
실시예 1
알루미늄 이소프로폭시드(300 g, 1.4688 몰)를 1000 g(1270 mL)의 2-프로판올 중의 제랄레논(10O g, 0.3141 몰) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 75℃에서 24시간 동안 교반한 후 혼합물을 약 500 mL의 부피로 증류시키고, 주위 실온으로 냉각시키고, 400 mL의 물 및 550 mL의 6 N HCl을 첨가하여 반응 온도가 40℃ 이하로 유지되도록 하였다. 이 반응물을 주위 실온으로 냉각시키고 886 g(990 mL)의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트 층을 325 mL의 물로 2회 325 mL의 염수로 1회 추출하였다. 에틸 아세테이트를 증류하고 이를 380 g(480 mL)의 메탄올로 대체함으로써 에틸 아세테이트를 메탄올로 대체하였다. 메탄올 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고 10% 탄소 상 팔라듐(10 g)을 첨가한 후 주위 실온에서 수소(1 대기압)를 첨가하였다. 반응물을 8시간 동안 교반한 후 셀라이트(20 g)를 첨가하고 반응물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고 물(725 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 실온에서 고체가 침전되는 4시간 동안 교반하였다. 이 고체를 여과 단리시키고 헵탄(1000 mL)으로 세척하였다. 고체를 메탄올(890 mL) 중에 용해시키고 물(470 mL)을 주위 실온에서 첨가하고 고체를 용액으로부터 결정화시키기 시작하였다. 이 혼합물을 추가 4시간 동안 교반하고 이 고체를 여과 단리시키고, 수분 함량이 0.5% 미만으로 진공 하에 건조하여 순수 제라놀(45.6 g, 45%)을 얻었다.
본 특허(청구범위 포함)에서 용어 "포함하다" 또는 "포함하는"은 단독으로 해석되는 것보다는 포괄적으로 해석되는 것이다.
상기 바람직한 구체예의 상세한 설명은, 특정 용도의 요건에 가장 우수하게 부합시킬 수 있기 때문에, 당업자가 본 발명을 개조 및 적용하도록 단지 본 발명, 이의 원리 및 이의 실제 적용에 대해 당업자에게 소개하려는 의도이다. 따라서, 본 발명은 상기 구체예에 한정되는 것이 아니고, 다양하게 변형될 수 있다.

Claims (6)

  1. 제랄레놀의 제조 방법으로서,
    이소프로판올 중에 제랄레논을 용해시키는 단계; 제랄레논의 이소프로판올 용액을 형성하는 단계; 제랄레논의 이소프로판올 용액과 알루미늄 이소프로폭시드를 배합하여 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및 반응 혼합물을 가열하여 제랄레논을 제랄레놀로 환원시키는 단계를 포함하고,
    생성된 제랄레놀은 60% 이상의 α-제랄레놀인 제조 방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 생성된 제랄레놀은 75% 이상의 α-제랄레놀인 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 생성된 제랄레놀은 85% 이상의 α-제랄레놀인 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 제랄레놀이 환원되고, 에틸 아세테이트에 의해 반응 혼합물로부터 제랄레놀을 추출하는 단계; 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 메탄올에서 저압 수소와 상기 추출된 제랄레놀을 반응시켜 제라놀을 형성하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 제라놀의 전체적인 수율은 원래 제공된 제랄레논을 기준으로 40% 이상인 제조 방법.
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