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KR101612257B1 - 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 - Google Patents

고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 Download PDF

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KR101612257B1
KR101612257B1 KR1020150108002A KR20150108002A KR101612257B1 KR 101612257 B1 KR101612257 B1 KR 101612257B1 KR 1020150108002 A KR1020150108002 A KR 1020150108002A KR 20150108002 A KR20150108002 A KR 20150108002A KR 101612257 B1 KR101612257 B1 KR 101612257B1
Authority
KR
South Korea
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weight
paclitaxel
group
taxane
polyoxyl
Prior art date
Application number
KR1020150108002A
Other languages
English (en)
Inventor
이인현
손민희
박영택
조영우
이한구
Original Assignee
대화제약 주식회사
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Publication date
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Priority to ES16830668T priority patent/ES2786749T3/es
Priority to EP16830668.6A priority patent/EP3326628B1/en
Priority to US15/748,691 priority patent/US11020370B2/en
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Abstract

본 발명은 (a) 탁산 4 내지 40 중량%, (b) 미디움 체인 트리글리세라이드 10 내지 30 중량%, (c) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%, 및 (e) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 30 중량%를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.

Description

고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for oral administration comprising taxanes in high concentration}
본 발명은 고농도의 탁산을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 포함하는 탁산-함유 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
탁산(taxanes)은 세포성 세포골격 시스템에서 미소관의 조직화에 작용함으로써 증식방지 효과를 나타내는 항암제로서(Huizing M. T. et al., Cancer Inv., 1995, 13: 381-404), 난소암, 유방암, 식도암, 흑색종, 백혈병 등 각종 암에 대해 현저한 세포독성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 파클리탁셀 및 도세탁셀의 비경구 투여 형태는 각각 상표명 탁솔TM(TaxolTM) 및 탁소텔TM(TaxotereTM)로 시판되고 있다. 탁산은 물에 대한 용해도가 매우 낮은 것으로 알려져 있어, 예를 들어 파클리탁셀-함유 제제인 탁솔TM은 현재 에멀젼 예비농축액(emulsion preconcentrate) 형태로 제제화되어, 주사전에 희석하여 사용되고 있다. 그러나, 주사제 형태의 사용으로 인한 환자의 순응도(patient compliance), 제제의 안정성, 및 인체에 대한 안전성 등의 문제를 극복하기 위하여 경구투여용 제제에 대한 연구가 진행되고 있다.
한편, 파클리탁셀 등의 탁산을 경구투여할 경우, 외부로 향한 유출 펌프 작용으로 인해 낮은 경구 생체이용률을 나타낸다고 보고된 바 있으며(Walle 등, Drug Metabo. Disp. 26(4): 343 - 346 (1998)), 또한 경구 투여시 파클리탁셀은 매우 불완전하게 흡수된다고(1 % 이하) 보고된 바 있다(Eiseman 등, Second NCI Workshop on Taxol and Taxus(sept. 1992), Suffness(ed.) 등, TaxolTM Science and Applications, CRC Press (1995)). 이러한 낮은 경구 생체이용률을 개선하기 위한 시도로서, 대한민국 공개특허 제10-2004-0009015호는 트리아세틴 등의 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노올레인 등의 모노글리세라이드계 화합물, 트윈 등의 계면활성제를 이용하여 제제화한 경구용 탁산-함유 가용화 조성물을 개시한 바 있다. 상기 조성물은 모노올레인 등의 모노글리세라이드계 화합물에 의한 높은 장내 점막흡착성을 통하여 생체이용률을 증가시킨 경구용 탁산-함유 가용화 조성물이다. 또한, 대한민국 공개특허 제10-2007-0058776호는 상기 경구용 탁산-함유 가용화 조성물의 개선된 제조방법, 즉 파클리탁셀을 유기용매를 이용하여 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노글리세라이드계 화합물, 및 계면활성제와 함께 용해시키는 것을 포함하는 제조방법을 개시한 바 있다.
연질 캡슐제 등과 같은 고형 제제는 지질 용액 형태에 비해 사용이 간편하다는 등의 장점을 가지고 있다. 환자의 복약 순응도를 고려할 경우, 연질 캡슐제의 크기를 적절한 크기로 조절하는 것이 필요하다. 따라서 치료학적으로 유효한 양의 탁산을 함유하는 연질 캡슐제를 제조하기 위하여는, 탁산을 고농도로 함유하는 지질 용액의 제조가 필요하다. 그러나, 종래의 제제화 방법(예를 들어, 대한민국 공개특허 제10-2004-0009015호 및 제10-2007-0058776호)에 따라 탁산을 고농도(예를 들어, 4 중량% 이상)로 함유할 경우, 지질 용액으로부터 탁산이 석출되어 완전히 가용화된 지질 용액을 얻을 수 없고, 이에 따라 생체이용율이 저하되는 문제점이 있다.
본 발명자들은 고농도의 탁산을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물, 예를 들어 캡슐제 형태의 약학 조성물을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 종래의 파클리탁셀의 경구용 가용화 조성물(예를 들어, 대한민국 공개특허 제10-2004-0009015호 및 제10-2007-0058776호에 따라 제조된 조성물)에 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 추가로 첨가하여 제제화할 경우, 고농도의 탁산을 함유하는 맑은 용액을 제조할 수 있으며, 침전물의 형성 없이 연질캡슐 형태로 제제화할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 상기 가용화 보조제로서 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 사용하여 제제화한 탁산-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 탁산 4 내지 40 중량%, (b) 미디움 체인 트리글리세라이드 10 내지 30 중량%, (c) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%, 및 (e) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 30 중량%를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르는 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (i) 탁산 4 내지 40 중량% 및 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 30 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계, (ii) 단계(i)에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거한 후, 미디움 체인 트리글리세라이드 10 내지 30 중량%, 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, 및 계면활성제 5 내지 30 중량%를 혼합하여 용액을 형성하는 단계, 및 (iii) 선택적으로 단계(ii)에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (i') 탁산 4 내지 40 중량%, 미디움 체인 트리글리세라이드 10 내지 30 중량%, 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, 계면활성제 5 내지 30 중량%, 및 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 30 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계, (ii') 단계(i')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계, 및 (iii') 선택적으로 단계(ii')에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 의해 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노올레일 글리세롤, 및 계면활성제를 함유하는 지질 용액에 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 첨가하여 제제화할 경우, 고농도의 탁산을 함유하는 맑은 용액을 제조할 수 있으며, 침전물의 형성 없이 연질캡슐 형태로 제제화할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 경구 투여용 약학 조성물은 연질 캡슐제 등의 고형제제로의 제제화가 가능하다.
도 1은 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 도세탁셀-함유 유성용액의 성상을 나타낸다. A: 실시예 1에서 제조된 도세탁셀-함유 유성용액, B: 비교예 1에서 제조된 도세탁셀-함유 유성용액.
도 2는 실시예 21 및 비교예 2에서 제조된 파클리탁셀-함유 유성용액의 성상을 나타낸다. A: 실시예 21에서 제조된 파클리탁셀-함유 유성용액, B: 비교예 2에서 제조된 파클리탁셀-함유 유성용액.
본 발명은 (a) 탁산 4 내지 40 중량%, (b) 미디움 체인 트리글리세라이드 10 내지 30 중량%, (c) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%, 및 (e) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 30 중량%를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 의해 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노올레일 글리세롤, 및 계면활성제를 함유하는 지질 용액에 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 첨가하여 제제화할 경우, 고농도의 탁산을 함유하는 맑은 용액을 제조할 수 있으며, 침전물의 형성 없이 연질캡슐 형태로 제제화할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르는 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르는 카프릴로카프로일 폴리옥실-32 글리세라이드[예를 들어, 라브라졸(LABRASOLTM) 등], 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드[겔루시어 44/14(GelucireTM 44/14) 등], 및 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드[예를 들어, 겔루시어 50/13(GelucireTM 50/13) 등]로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
상기 탁산(taxanes)은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸파클리탁셀(t-acetylpaclitaxel), 10-데스아세틸파클리탁셀(10-desacetylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀(10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanylpaclitaxel) 등을 포함한다. 예를 들어, 상기 탁산은 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀일 수 있다.
상기 미디움 체인 트리글리세라이드(medium chain triglycerides)는 포화 또는 불포화 C2-C20 지방산 3분자와 글리세롤 1분자가 에스테르 결합으로 연결된 물질을 의미한다. 예를 들어, 상기 미디움 체인 트리글리세라이드는 트리아세틴(triacetin), 트리프로피오닌(tripropionin), 트리부티린(tributyrin), 트리발레린(trivalerin), 트리카프로인(tricaproin), 트리카프릴린(tricaprylin)[예를 들어, 캡텍스TM 8000(CaptexTM 8000) 등], 트리카프린(tricaprin), 트리헵타노인(triheptanoin), 트리노나노인(trinonanoin), 트리언데카노인(triundecanoin), 트리라우린(trilaurin), 트리트리데카노인(tritridecanoin), 트리미리스틴(trimyristin), 트리펜타데카노인(tripentadecanoin), 트리팔미틴(tripalmitin), 글리세릴 트리헵타데카노에이트(glyceryl triheptadecanoate), 트리올레인(triolein) 등을 포함한다.
상기 모노올레일 글리세롤은 모노올레인(monoolein)으로도 지칭되며, 상업적으로 구입가능한 릴로 MG 19(Rylo MG 19TM, Danisco)가 사용될 수 있다.
상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체[예를 들어, 폴록사머TM(PoloxamerTM)], 솔비탄 에스테르[예를 들어, 스판TM(SpanTM)], 폴리옥시에틸렌 솔비탄[예를 들어, 트윈TM(TweenTM)], 폴리옥시에틸렌 에테르[예를 들어, 브리즈TM(BrijTM)] 등을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 경구 투여용 약학 조성물은 4 내지 25 중량%의 탁산, 10 내지 20 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 40 내지 60 중량%의 모노올레일 글리세롤, 10 내지 25 중량%의 계면활성제, 및 10 내지 20 중량%의 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 상기 경구 투여용 약학 조성물은 바람직하게는 연질캡슐에 충진된 형태일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (i) 탁산 4 내지 40 중량% 및 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 30 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계, (ii) 단계(i)에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거한 후, 미디움 체인 트리글리세라이드 10 내지 30 중량%, 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, 및 계면활성제 5 내지 30 중량%를 혼합하여 용액을 형성하는 단계, 및 (iii) 선택적으로 단계(ii)에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (i') 탁산 4 내지 40 중량%, 미디움 체인 트리글리세라이드 10 내지 30 중량%, 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, 계면활성제 5 내지 30 중량%, 및 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 30 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계, (ii') 단계(i')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계, 및 (iii') 선택적으로 단계(ii')에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 모노올레일 글리세롤, 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 계면활성제, 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 유기용매는 할로겐화 알킬 화합물, 알코올 및 케톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 할로겐화 알킬 화합물은 C1 내지 C5의 할로겐화 알킬 화합물로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 메틸렌 클로라이드일 수 있다. 상기 알코올은 C1 내지 C5의 저급 알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필알코올일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 에탄올일 수 있다. 상기 케톤은 아세톤일 수 있다.
상기 유기용매는 탁산과 미디엄 체인 트리글리세라이드계 화합물을 녹일 수 있는 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 부피를 기준으로 미디엄 체인 트리글리세라이드계 화합물의 0.4 배 내지 20 배의 양으로 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 부피를 기준으로 미디엄 체인 트리글리세라이드계 화합물과 동일한 부피로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 유기용매의 사용량 범위는 파클리탁셀, 도세탁셀 등의 탁산을 충분히 용해시키면서 과다한 용매의 사용으로 인한 낭비와 유기 용매 제거시의 불필요한 노력을 줄일 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 있어서, 유기 용매의 제거 공정은 통상의 건조 방법에 따라 수행될 수 있으며, 예를 들어 15 내지 50 ℃, 바람직하게는 실온에서 감압건조함으로써 수행될 수 있다. 상기와 같이 유기용매를 사용한 용해 및 제거의 공정을 수행함으로써, 얻어지는 조성물 중의 각 성분들이 균일하게 혼합되도록 할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 도세탁셀 -함유 연질캡슐제
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 도세탁셀을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 도세탁셀과 라브라졸(LABRASOLTM, Gattefosse)을 에탄올(트리카프릴린 사용량의 약 14배 부피)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 에탄올을 제거하였다. 얻어진 혼합물에 트리카프릴린(tricaprylin, CaptexTM 8000, ABITEC), 모노올레일 글리세롤[릴로 MG 19(Rylo MG 19TM, Danisco)], 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성용액(clear oily solution)을 얻었다. 얻어진 맑은 유성 용액을 연질캡슐에 충진하였다. 상기 유성 용액의 성상은 도 1(좌측, A)과 같다.
구분 성분 함량/1캡슐 성분비(중량%)
1 탁산 도세탁셀 50 mg 4.84
2 미디움 체인 트리글리세라이드 트리카프릴린 0.14 ml 12.77
3 모노올레일 글리세롤 릴로 MG 19 0.56 ml 50.65
4 계면활성제 트윈 80 0.16 ml 17.42
5 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 라브라졸 0.14 ml 14.32
합계 100.00
실시예 2
트리카프릴린 대신 트리아세틴(triacetin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 3
트리카프릴린 대신 트리프로피오닌(tripropionin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 4
트리카프릴린 대신 트리부티린(tributylin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 5
트리카프릴린 대신 트리발레린(trivalerin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 6
트리카프릴린 대신 트리카프로인(tricaproin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 7
트리카프릴린 대신 트리헵타노인(triheptanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 8
트리카프릴린 대신 트리노나노인(trinonanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 9
트리카프릴린 대신 트리카프린(tricaprin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 10
트리카프릴린 대신 트리언데카노인(triundecanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 11
트리카프릴린 대신 트리라우린(trilaurin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 12
트리카프릴린 대신 트리트리데카노인(tritridecanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 13
트리카프릴린 대신 트리미리스틴(trimyristin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 14
트리카프릴린 대신 트리펜타데카노인(tripentadecanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 15
트리카프릴린 대신 트리팔미틴(tripalmitin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 16
트리카프릴린 대신 글리세릴 트리헵타데카노에이트(glyceryl triheptadecanoate, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 17
트리카프릴린 대신 트리올레인(triolein, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 18
무수 에탄올 대신 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 19
라브라졸 대신 겔루시어 44/14(GelucireTM 44/14, Gettafosse)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 20
라브라졸 대신 겔루시어 50/13(GelucireTM 50/13, Gettafosse)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 21. 파클리탁셀 -함유 연질캡슐제
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 파클리탁셀을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀과 라브라졸(LABRASOLTM, Gattefosse)을 메틸렌 클로라이드(트리카프릴린 사용량의 약 14배 부피)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 트리카프릴린(tricaprylin, CaptexTM 8000, ABITEC), 모노올레일 글리세롤[릴로 MG 19(Rylo MG 19TM, Danisco)], 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성용액(clear oily solution)을 얻었다. 얻어진 맑은 유성 용액을 연질캡슐에 충진하였다. 상기 유성 용액의 성상은 도 2((좌측, A)와 같다.
구분 성분 함량/1캡슐 성분비(중량%)
1 탁산 파클리탁셀 50 mg 4.84
2 미디움 체인 트리글리세라이드 캡텍스 8000 0.14 ml 12.77
3 모노올레일 글리세롤 릴로 MG 19 0.56 ml 50.65
4 계면활성제 트윈 80 0.16 ml 17.42
5 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 라브라졸 0.14 ml 14.32
합계 100.00
실시예 22
메틸렌 클로라이드 대신 무수 에탄올을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 23
트리카프릴린 대신 트리아세틴(Triacetin, Sigma)을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 24
트리카프릴린 대신 트리프로피오닌(Tripropionin, Sigma)을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 25
트리카프릴린 대신 트리부티린(Tributylin, Sigma)을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 26
트리카프릴린 대신 트리발레린(trivalerin, Sigma)을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 27
트리카프릴린 대신 트리카프로인(tricaproin, Sigma)을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 28
트리카프릴린 대신 트리헵타노인(triheptanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 29
트리카프릴린 대신 트리노나노인(trinonanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 30
트리카프릴린 대신 트리카프린(tricaprin, Sigma)을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 31
트리카프릴린 대신 트리언데카노인(triundecanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 21과동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 32
트리카프릴린 대신 트리라우린(trilaurin, Sigma)을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 33
트리카프릴린 대신 트리트리데카노인(tritridecanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 34
트리카프릴린 대신 트리미리스틴(trimyristin, Sigma)을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 35
트리카프릴린 대신 트리펜타데카노인(tripentadecanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 36
트리카프릴린 대신 트리팔미틴(tripalmitin, Sigma)을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 37
트리카프릴린 대신 글리세릴 트리헵타데카노에이트(glyceryl triheptadecanoate, Sigma)을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 38
트리카프릴린 대신 트리올레인(triolein, Sigma)을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 39
라브라졸 대신 겔루시어 44/14(GelucireTM 44/14, Gettafosse) 을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 40
라브라졸 대신 겔루시어 50/13(GelucireTM 50/13, Gettafosse) 을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 41. 파클리탁셀 -함유 연질캡슐제
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 파클리탁셀을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀과 라브라졸(LABRASOLTM, Gattefosse)을 메틸렌 클로라이드(트리카프릴린 사용량의 약 14배 부피)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 트리카프릴린(tricaprylin, CaptexTM 8000, ABITEC), 모노올레일 글리세롤[릴로 MG 19(Rylo MG 19TM, Danisco)], 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성용액(clear oily solution)을 얻었다. 얻어진 맑은 유성 용액을 연질캡슐에 충진하였다.
구분 성분 함량/1캡슐 성분비(중량%)
1 탁산 파클리탁셀 250 mg 20.55
2 미디움 체인 트리글리세라이드 캡텍스 8000 0.14 ml 10.11
3 모노올레일 글리세롤 릴로 MG 19 0.56 ml 43.72
4 계면활성제 트윈 80 0.16 ml 14.05
5 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 라브라졸 0.14 ml 11.57
합계 100.00
비교예 1
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 도세탁셀을 함유하는 조성물을 제조하였다. 도세탁셀과 트리카프릴린(tricaprylin, CaptexTM 8000, ABITEC)을 에탄올(트리카프릴린 사용량의 약 14배 중량)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 에탄올을 제거하였다. 얻어진 혼합물에 모노올레일 글리세롤[릴로 MG 19(Rylo MG 19TM, Danisco)] 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 유성용액을 얻었다. 얻어진 유성용액은 백색 침전물을 갖는 불투명한 분산액의 형태이었으며, 그 성상은 도 1(우측, B)과 같다.
구분 성분 함량/1캡슐 성분비(중량%)
1 탁산 도세탁셀 30 mg 3.01
2 미디움 체인 트리글리세라이드 트리카프릴린 0.28 ml 26.30
3 모노올레일 글리세롤 릴로 MG 19 0.56 ml 52.49
4 계면활성제 트윈 80 0.16 ml 18.20
합계 100.00
비교예 2
하기 표 5의 성분 및 함량에 따라 파클리탁셀을 함유하는 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀과 트리카프릴린(tricaprylin, CaptexTM 8000, ABITEC)을 메틸렌 클로라이드(트리카프릴린 사용량의 약 14배 중량)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 모노올레일 글리세롤[릴로 MG 19(Rylo MG 19TM, Danisco)] 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 유성용액을 얻었다. 얻어진 유성용액은 백색 침전물을 갖는 불투명한 분산액의 형태이었으며, 그 성상은 도 2(우측, B)와 같다.
구분 성분 함량/1캡슐 성분비(중량%)
1 탁산 파클리탁셀 30 mg 3.01
2 미디움 체인 트리글리세라이드 트리카프릴린 0.28 ml 26.30
3 모노올레일 글리세롤 릴로 MG 19 0.56 ml 52.49
4 계면활성제 트윈 80 0.16 ml 18.20
합계 100.00
시험예 1. 젤라틴 캡슐의 안정성 평가
실시예 1 및 실시예 21에서 얻어진 연질캡슐제를 HDPE 병에 넣고, 25℃, 60 %(RH)의 조건에서 6개월 동안 보관하면서, 젤라틴 캡슐의 안정성을 평가하였다. 젤라틴 캡슐의 안정성은 성상 및 누액(leak)의 관찰을 통하여 평가하였다. 그 결과는 하기 표 6과 같다.
실시예 1 실시예 21
1개월 누액 누액 발생 없음 누액 발생 없음
성상 성상 변화 없음 성상 변화 없음
3개월 누액 누액 발생 없음 누액 발생 없음
성상 성상 변화 없음 성상 변화 없음
6개월 누액 누액 발생 없음 누액 발생 없음
성상 성상 변화 없음 성상 변화 없음
상기 표 6의 결과로부터, 본 발명에 따라 제조된 연질캡슐제는 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.

Claims (13)

  1. (a) 탁산 4 내지 40 중량%,
    (b) 미디움 체인 트리글리세라이드 10 내지 30 중량%,
    (c) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%,
    (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%, 및
    (e) 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 30 중량%
    를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르가 카프릴로카프로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 탁산이 파클리탁셀, 도세탁셀, 7-에피파클리탁셀, t-아세틸파클리탁셀, 10-데스아세틸파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀, 7-크실로실파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀, 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀, 및 7-L-알라닐파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 미디움 체인 트리글리세라이드가 트리아세틴, 트리프로피오닌, 트리부티린, 트리발레린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린, 트리헵타노인, 트리노나노인, 트리언데카노인, 트리라우린, 트리트리데카노인, 트리미리스틴, 트리펜타데카노인, 트리팔미틴, 글리세릴 트리헵타데카노에이트, 및 트리올레인으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 폴리옥시에틸렌 에테르로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 4 내지 25 중량%의 탁산, 10 내지 20 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 40 내지 60 중량%의 모노올레일 글리세롤, 10 내지 25 중량%의 계면활성제, 및 10 내지 20 중량%의 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  8. (i) 탁산 4 내지 40 중량%, 및 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 30 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계,
    (ii) 단계(i)에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거한 후, 미디움 체인 트리글리세라이드 10 내지 30 중량%, 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, 및 계면활성제 5 내지 30 중량%를 혼합하여 용액을 형성하는 단계, 및
    (iii) 선택적으로 단계(ii)에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계
    를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법.
  9. (i') 탁산 4 내지 40 중량%, 미디움 체인 트리글리세라이드 10 내지 30 중량%, 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, 계면활성제 5 내지 30 중량%, 및 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 30 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계,
    (ii') 단계(i')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계, 및
    (iii') 선택적으로 단계(ii')에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계
    를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법.
  10. 삭제
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르가 카프릴로카프로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 유기용매가 할로겐화 알킬 화합물, 알코올 및 케톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 유기용매가 메틸렌 클로라이드 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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