KR101539761B1

KR101539761B1 - 물 또는 다양한 산을 첨가제로 이용한 새로운 마이클-첨가 반응을 통하여 화합물을 제조하는 방법

Info

Publication number: KR101539761B1
Application number: KR1020130011722A
Authority: KR
Inventors: 박애리; 김봉찬; 안지은; 이희봉
Original assignee: 주식회사 엘지생명과학
Priority date: 2012-02-03
Filing date: 2013-02-01
Publication date: 2015-07-28
Also published as: AU2013215796A1; PE20142331A1; EA201491463A1; PH12014501704B1; SG11201404396TA; BR112014018985A2; ZA201405598B; AU2013215796B2; WO2013115595A1; MY168411A; MX355336B; CL2014002029A1; CN104159884B; BR112014018985A8; MX2014009309A; CN104159884A; TN2014000329A1; KR20130090360A; CO7030967A2; EA026411B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 마이클(Michael) 수용체와 화학식 3 화합물의 마이클-첨가 반응을 수행함에 있어 물 또는 다양한 산을 첨가제로 이용하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

상기에서 A, R2, R3, R4, R5, R6, P₁ 및 X은 명세서에 정의되어 있는 바와 같다.

Description

물 또는 다양한 산을 첨가제로 이용한 새로운 마이클-첨가 반응을 통하여 화합물을 제조하는 방법{Method for preparing compounds through a novel Michael-addition reaction using water or various acids as additives}

본 발명은, 의약품이나 농약, 전자재료 또는 액정 등의 중간체로 사용될 수 있는 화학식 1의 화합물을 물 또는 다양한 산을 첨가제로 이용한 새로운 마이클-첨가 반응(Michael-addition reaction)을 통하여 제조하는 방법에 관한 것이다.

화학식 1의 화합물은 다양한 골격을 가지고 있고, 또한 생물학적 활성을 가지고 있기 때문에 의약품이나 농약, 전자재료 또는 액정재료 등을 합성하는 중간체로서 많이 사용되고 있다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

A는 R1-C(=O)-, 니트릴, 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬설포닐, 또는 치환 또는 비치환 C6-C10 아릴설포닐이고, 여기서 R1은 수소; 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬; 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬; 치환 또는 비치환 C6-C10 아릴; 치환 또는 비치환 5-원(5-membered) 내지 10-원(10-membered) 헤테로아릴; 및 치환 또는 비치환 C1-C5 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고, 또는, A가 R3에 결합되는 경우, A, R3 및 이들이 각각 결합된 탄소들은 함께, 옥소(=O) 그룹으로 치환된 포화 또는 불포화 C6-C10 시클로알킬을 형성하고,

R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬; 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬; 치환 또는 비치환 C6-C10 아릴; 치환 또는 비치환 5-원 내지 10-원 헤테로아릴; 치환 또는 비치환 C1-C5 알콕시; 니트릴; 및 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬 설포닐로 이루어진 군에서 선택되며,

R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소; 할로겐(즉, F, Cl, Br, 또는 I); 및 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

P₁는 벤질기, 메틸기, 에틸기, i-프로필기 및 t-부틸기로 이루어진 군에서 선택된다.

화학식 1은 다른 기질로 쉽게 치환할 수 있는 에스터 골격을 가지고 있기 때문에 다양한 유기 화합물 합성에 유용하게 사용되는 장점을 가지고 있다. 따라서 화학식 1의 제조 방법에 대한 연구는 광범위하게 이루어져 있고, 유기 합성 화학자들에 의해 다양한 합성법이 개발되어 많은 문헌에 보고되어 있다.

화학식 1 화합물 중에서 유기불소 유도체를 가진 화합물이 활발히 연구되고 있는데, 특히 Itsumaro Kumadaki 그룹 (Setsunan University, Japan)에서 많이 연구되고 있다. 그러나 마이클-첨가 반응을 통해 이런 유기불소 유도체를 가진 화합물을 합성하는 데에는 많은 한계점들이 존재한다. 그러한 한계점들로는 첫째, 과량의 구리 분말 사용(6 당량 이상), 둘째, 비교적 긴 반응 시간(1 내지 7시간), 마지막으로 비교적 낮은 수율(20 내지 70%)을 들 수 있다. 이는 기존의 반응을 이용하여 대량으로 합성할 때 비용 및 시간 등의 측면에서 문제가 될 수 있다 [Chem . Pharm. Bull. 1999, 47, 1023; Chem . Pharm . Bull. 2000, 48, 1023; J. Fluorine Chem. 2003, 121, 105; J. Fluorine Chem. 2004, 125, 509].

화학식 1 화합물을 합성할 수 있는 것으로 알려진 방법의 일 예로서, 구리 분말을 이용하여 하기 화학식 2 화합물과 화학식 3 화합물을 마이클-첨가 반응하는 방법이 있다.

[화학식 2]

[화학식 3]

상기에서, A, R2 내지 R6 및 P₁은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 동일하고, X는 할로겐(즉, F, Cl, Br, 또는 I)이다.

그러나, 단순히 구리분말만을 사용하는 기존의 마이클-첨가 반응은 비교적 긴 반응 시간을 필요로 하는 문제가 있고, 불순물 생성 등으로 인해 화학식 1 화합물을 높은 수율로 얻기 힘들다는 단점이 있다.

본 발명은 화학식 1 화합물을 높은 수율로 제조할 수 있는 새로운 제법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.

따라서 본 발명은 화학식 1 화합물의 새로운 제법을 제공한다. 본 발명에 따르면, 구리 분말의 존재 하에 하기 화학식 2 화합물과 하기 화학식 3 화합물의 마이클-첨가 반응(Michael-addition reaction)을 통해 하기 화학식 1 화합물을 제조함에 있어서, 물 또는 산 또는 이들의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법이 제공된다:

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

상기에서,

P₁는 벤질기, 메틸기, 에틸기, i-프로필기 및 t-부틸기로 이루어진 군에서 선택되며,

X는 할로겐(즉, F, Cl, Br, 또는 I)이다.

본 발명에서 ‘알킬’은 탄소수 1 내지 10(또는 1 내지 4)의 직쇄상 또는 분지상의 탄소사슬을 일컫는다. 구체적으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 이소헥실 등이 포함될 수 있다.

본 발명에서 ‘시클로알킬’은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화된 모노- 또는 폴리-카보시클릭 고리를 일컫는다. 구체적으로는, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 등이 포함될 수 있다.

본 발명에서 ‘아릴’은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 모노- 또는 폴리-카보시클릭 고리를 일컫는다. 구체적으로는, 페닐, 나프탈레닐 등이 포함될 수 있다.

본 발명에서‘헤테로아릴’은 헤테로 원자로서 1 내지 2개의 산소, 질소 또는 황을 포함하여 5 내지 10개의 고리 구성 원자로 이루어진 방향족 고리를 일컫는다. 구체적으로 퓨란, 피란, 이소벤조퓨란, 크로멘 등이 포함될 수 있다.

본 발명에서 ‘알콕시’는 탄소수 1 내지 5의 직쇄상 또는 분지상의 탄소사슬 말단 산소가 결합된 그룹을 일컫는다. 구체적으로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 네오-펜톡시 등이 포함될 수 있다.

본 발명에서 A, 및 R1 내지 R6가 치환된 그룹인 경우, 이는 클로로, 요오도, 브로모, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 및 아세틸 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것임을 의미한다.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1 및 2에서 독립적으로,

A는 R1-C(=O)-, 니트릴, 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬설포닐, 또는 치환 또는 비치환 C6-C10 아릴설포닐이고, 여기서 R1은 수소; 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬; 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬; 치환 또는 비치환 C6-C8 아릴; 치환 또는 비치환 5-원(5-membered) 내지 8-원(8-membered) 헤테로아릴; 및 치환 또는 비치환 C1-C5 알콕시로 이루어진 군에서 보다 바람직하게 선택되고, 또는, A가 R3에 결합되는 경우, A, R3 및 이들이 각각 결합된 탄소들은 함께, 옥소(=O) 그룹으로 치환된 포화 또는 불포화 C6-C10 시클로알킬을 형성하고,

R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬; 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬; 치환 또는 비치환 C6-C8 아릴; 치환 또는 비치환 5-원 내지 8-원 헤테로아릴; 치환 또는 비치환 C1-C5 알콕시; 니트릴; 및 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬 설포닐로 이루어진 군에서 보다 바람직하게 선택된다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1 화합물의 제조방법은 상기 화학식 2 화합물과 화학식 3 화합물을 구리 분말의 존재 하에 마이클-첨가 반응함에 있어서 물 또는 다양한 산을 첨가제로 사용하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 예컨대 다음 반응식 1을 통하여 화학식 1 화합물이 제조될 수 있다.

[반응식 1]

상기 반응식 1에서,

a는 구리 분말, 첨가제(물 또는 다양한 산), 아민 화합물 및 용매이고,

A, R2, R3, R4, R5, R6, P₁ 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 화학식 1 화합물 제조방법에 있어서, 구리 분말의 사용량에는 특별한 제한을 두지 않으나, 여러 가지 여건을 고려하였을 때 상기 화학식 2 화합물 1몰에 대하여 1.0 내지 6.0 당량 범위로 사용하는 것이 바람직하고, 2.0 당량 이상의 범위로 사용하는 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 화학식 1 화합물 제조방법에서는 반응의 특정 첨가제로서 물 또는 다양한 산 또는 이들의 혼합물을 이용한다. 본 발명에서 사용가능한 산으로는 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 또는 포름산, 초산, 주석산 등의 유기산을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있으며, 특히 반응의 안정성 및 편의성 등을 고려할 때, 상기 첨가제로서 물 또는 초산을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서 상기 첨가제로서 물 또는 산의 사용량은 상기 화학식 2 화합물 1몰에 대하여 0.1 내지 6 당량의 범위인 것이 바람직하고, 0.1 내지 1 당량 범위로 사용하는 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 화학식 1 화합물 제조방법은 아민 화합물의 존재 하에서 수행될 수 있다. 이 경우, N,N,N’,N’-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA; N,N,N’,N’-Tetramethylethylenediamine), N,N,N’,N’-테트라메틸-1,3-프로판디아민(TMPDA; N,N,N’,N’-Tetramethyl-1,3-propanediamine), N,N,N’,N’,N’-펜타메틸디에틸렌트리아민(PMDTA; N,N,N’,N’,N’-Pentamethyldiethylenetriamine), 2-(디메틸아미노)에틸 에테르(2-(Dimethylamino)ethyl ether), N,N-디메틸-2-(4-메틸-1-1-피페라질릴)에탄아민(N,N-dimethyl-2-(4-methyl-1-1-piperazylyl)ethanamine) 등의 아민 화합물을 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 아민 화합물의 사용량은 상기 화학식 2 화합물 1몰에 대하여 0.1 내지 6 당량 범위로 사용하는 것이 바람직하고, 0.1 내지 1 당량 범위로 사용하는 것이 보다 바람직하다. 본 발명의 일 구체예에서는 대표적으로 TMEDA를 사용한다.

본 발명의 화학식 1 화합물 제조방법에 사용되는 용매는 통상의 유기 용매이며, 아세토니트릴, 지방족 니트릴류, 할로겐화 지방족 탄화수소류(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등) 또는 고리화 에테르 (예컨대, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산 등)를 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에서는 대표적으로 테트라히드로퓨란을 사용한다.

상기 화학식 2 화합물과 화학식 3 화합물의 마이클-첨가 반응은 15℃ 내지 환류 온도까지의 범위 내의 어느 온도에서도 수행될 수 있다.

본 발명의 반응 시간은 반응물질, 용매의 종류 및 용매의 양 등의 조건에 따라 달라질 수 있으나, 동등한 조건의 종래 방법에 비해서는 반응시간을 대폭 줄일 수 있다. TLC, ¹H NMR, HPLC, GC 등을 통하여 출발물질인 화학식 2 화합물이 모두 소모되었음을 확인한 후 반응을 종결시킨다. 반응이 종결되면 감압하에서 용매를 증류시킨 후, 컬럼 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 통하여 화학식 1 화합물을 분리 및 정제할 수 있다.

본 발명에 따르면, 지금까지 시도된 바가 없는 물 또는 다양한 산 또는 그의 혼합물을 첨가제로 이용하여 화학식 1 화합물을 제조할 수 있고, 선행 기술과 비교하여 획기적으로 반응시간을 단축시키고 합성 수율을 높일 수 있다. 따라서 본 발명의 제조방법을 활용하여 약품이나 농약, 전자재료 또는 액정재료 등의 중간체로 유용한 화학식 1 화합물을 상업적으로 대량생산할 수 있다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명에 대해 하기의 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.

실시예 1: 디에틸 2,2-디플루오로펜탄디오에이트( Diethyl 2,2-difluoropentanedioate)의 합성

구리 분말(700 mg)과 테트라히드로퓨란(5.8 mL)을 반응 용기에 넣고 50 ℃에서 교반시킨 뒤, 여기에 에틸 아크릴레이트(0.50 g)와 에틸 브로모디플루오로아세테이트(2.53 g)를 첨가하고, TMEDA(0.29 g)와 초산(0.27 g)을 차례로 적가한 뒤, 0.5시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 결과 혼합액에 10% 암모늄클로라이드 수용액을 첨가하고, 구리 잔류물을 제거하기 위해 결과 혼합액을 셀라이트 패드를 이용하여 여과한 후, 메틸 t-부틸에테르로 추출하여 디에틸 2,2-디플루오로펜탄디오에이트(1.09 g, 수율: 97.4%)를 수득하였다.

또한, 상기 방법과 동일하게 하되 초산 대신 물(0.10 g)을 사용하여 디에틸 2.2-디플루오로펜탄디오에이트(1.08 g, 수율: 96.4%)를 수득하였다.

실시예 2: 에틸 2,2- 디플루오로 -2-(3- 옥소시클로헥실 )아세테이트( Ethyl 2,2-difluoro-2-(3-oxocyclohexyl)acetate)의 합성

구리 분말(1.65 g)과 테트라히드로퓨란(7.60 mL)을 반응 용기에 넣고 환류조건하에 교반시킨 뒤, 여기에 2-시클로헥센-1-온(0.50 g)과 에틸 브로모디플루오로아세테이트(2.64 g)를 첨가하고, TMEDA(0.30 g)와 초산(0.28 g)을 차례로 적가한 뒤, 4시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 결과 혼합액에 10% 암모늄클로라이드 수용액을 첨가하고, 구리 잔류물을 제거하기 위해 결과 혼합액을 셀라이트 패드를 이용하여 여과한 후, 메틸 t-부틸에테르로 추출하여 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-옥소시클로헥실)아세테이트(1.12 g, 수율: 97.8%)를 수득하였다.

실시예 3: 에틸 2,2- 디플루오로 -3- 메틸 -5-옥소헵타노에이트( Ethyl 2,2-difluoro-3-methyl-5-oxoheptanoate)의 합성

구리 분말(1.94 g)과 테트라히드로퓨란(7.4 mL)을 반응 용기에 넣고 환류조건하에 교반시킨 뒤, 여기에 4-헥센-3-온(0.50 g)과 에틸 브로모디플루오로아세테이트(2.59 g)를 첨가하고, TMEDA(0.30 g)과 초산(0.28 g)을 차례로 첨가한 뒤, 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 결과 혼합액에 10% 암모늄클로라이드 수용액을 첨가하고, 구리 잔류물을 제거하기 위해 결과 혼합액을 셀라이트 패드를 이용하여 여과한 후, 메틸 t-부틸에테르로 추출하여 에틸 2,2-디플루오로-3-메틸-5-옥소헵타노에이트(1.04 g, 수율: 91.9%)를 수득하였다.

실시예 4: 에틸-2,2- 디플루오로 -5-옥소헥사노에트( Ethyl -2,2- difluoro -5-oxohexanoate)의 합성

구리 분말(0.48 g)과 테트라히드로퓨란 (5.21 mL)을 반응 용기에 넣고 실온에서 교반시킨 뒤, 여기에 메틸 비닐케톤(0.25 g)과 에틸 브로모디플루오로아세테이트(1.14 mL)를 첨가하고, TMEDA(0.21 g)와 초산(0.19 g)을 차례로 첨가한 뒤, 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 결과 혼합액에 10% 암모늄클로라이드 수용액을 첨가하고, 구리 잔류물을 제거하기 위해 결과 혼합액을 셀라이트 패드를 이용하여 여과한 후, 메틸 t-부틸에테르로 추출하여 에틸-2,2-디플루오로-5-옥소헥사노에트(0.63 g, 수율: 91.0%)를 수득하였다.

실시예 5: 에틸-4- 시아노 -2,2-디플루오로부타노에트( Ethyl 4- cyano -2,2-difluorobutanoate)의 합성

구리 분말(1.26 g)과 테트라히드로퓨란(13.8 mL)을 반응 용기에 넣고 실온에서 교반시킨 뒤, 여기에 아크릴로니트릴(0.50 g)과 에틸 브로모디플루오로아세테이트(4.78 g)를 적가하고, TMEDA(0.55 g)와 초산(0.51 g)을 차례로 첨가한 뒤, 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 결과 혼합액에 10% 암모늄클로라이드 수용액을 첨가하고, 구리 잔류물을 제거하기 위해 결과 혼합액을 셀라이트 패드를 이용하여 여과한 후, 메틸 t-부틸에테르로 추출하여 에틸-4-시아노-2,2-디플루오로부타노에트(1.52 g, 수율: 91.1%)를 수득하였다.

또한, 상기 방법과 동일하게 하되 초산 대신 물(0.17g)을 사용하여 에틸-4-시아노-2,2-디플루오로부타노에트(1.48 g, 수율: 88.7%)를 수득하였다.

실시예 6: 에틸 2,2- 디플루오로 -3- 메틸 -5-옥소펜타노에이트( Ethyl 2,2-difluoro-3-methyl-5-oxopentanoate)의 합성

구리 분말(1.81 g)과 테트라히드로퓨란(10.40 mL)을 반응 용기에 넣고 환류조건 하에서 교반시킨 뒤, 여기에 크로토알데히드(0.50 g)와 에틸 브로모디플루오로아세테이트(3.62 g)를 적가하고, TMEDA(0.41 g)와 초산(0.39 g)을 차례로 첨가한 뒤, 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 결과 혼합액에 10% 암모늄클로라이드 수용액을 첨가하고, 구리 잔류물을 제거하기 위해 결과 혼합액을 셀라이트 패드를 이용하여 여과한 후, 메틸 t-부틸에테르로 추출하여 에틸-4-시아노-2,2-디플루오로부타노에이트(0.79 g, 수율: 57.0%)를 수득하였다.

본 실시예에서는 종래 기술(J. Fluorine Chem. 2003, 121, 105)의 수득률(23%) 및 반응시간(3시간) 대비 34%의 수득률 향상 및 2시간의 반응시간 단축을 달성할 수 있었다.

실시예 7: 에틸 2,2- 디플루오로 -5- 엑소 -3-페닐헥사노에이트( Ethyl 2,2-difluoro-5-exo-3-phenylhexanoate)의 합성

구리 분말(0.32 g)과 테트라히드로퓨란(10.4 mL)을 반응 용기에 넣고 환류조건 하에서 교반시킨 뒤, 여기에 찰콘(chalcone)(0.50 g)과 에틸 브로모디플루오로아세테이트(1.22 g)를 적가하고, TMEDA(0.14 g)와 초산(0.13 g)을 차례로 첨가한 뒤, 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 결과 혼합액에 10% 암모늄클로라이드 수용액을 첨가하고, 구리 잔류물을 제거하기 위해 결과 혼합액을 셀라이트 패드를 이용하여 여과한 후, 메틸 t-부틸에테르로 추출하여 에틸 2,2-디플루오로-5-엑소-3-페닐헥사노에이트(833 mg, 수율: 34.8%)를 수득하였다.

본 실시예에서는 종래 기술(J. Fluorine Chem. 2003, 121, 105)의 수득률(23%) 대비 11.8%의 수득률 향상을 달성할 수 있었다. 또한, 본반응시간(1시간) 자체는 종래 기술과 동일하였지만, 종래 기술에서는 다른 반응물들을 넣고 1시간 교반 후 TMEDA를 첨가하게 되는 반면 본 발명에서는 이러한 과정이 필요없기 때문에 총 소요시간을 실질적으로 더 단축시킬 수 있었다.

실시예 8: 에틸 2,2- 디플루오로 -4-( 페닐설포닐 ) 부타노에이트 ( Ethyl 2,2-difluoro-4-(phenylsulfonyl)butanoate)의 합성

구리 분말(0.40 g)과 테트라히드로퓨란(4.40 mL)를 반응 용기에 넣고 50 ℃ 에서 교반시킨 뒤, 여기에 페닐 비닐설폰(0.50 g)과 에틸 브로모디플루오로아세테이트(1.51 g)를 적가하고, TMEDA(0.17 g)와 초산(0.16 g)을 차례로 첨가한 뒤, 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결하였다. 결과 혼합액에 10% 암모늄클로라이드 수용액을 첨가하고, 구리 잔류물을 제거하기 위해 결과 혼합액을 셀라이트 패드를 이용하여 여과한 후, 메틸 t-부틸에테르로 추출하여 에틸 2,2-디플루오로-4-(페닐설포닐)부타노에이트(0.74 g, 수율: 85.2%)를 합성하였다.

Claims

구리 분말의 존재 하에 하기 화학식 2 화합물과 하기 화학식 3 화합물의 마이클-첨가 반응(Michael-addition reaction)을 통해 하기 화학식 1 화합물을 제조함에 있어서, 물 또는 산 또는 이들의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

상기에서,
A는 R1-C(=O)-, 니트릴, 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬설포닐, 또는 치환 또는 비치환 C6-C10 아릴설포닐이고, 여기서 R1은 수소; 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬; 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬; 치환 또는 비치환 C6-C10 아릴; 치환 또는 비치환 5-원(5-membered) 내지 10-원(10-membered) 헤테로아릴; 및 치환 또는 비치환 C1-C5 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고, 또는, A가 R3에 결합되는 경우, A, R3 및 이들이 각각 결합된 탄소들은 함께, 옥소(=O) 그룹으로 치환된 포화 또는 불포화 C6-C10 시클로알킬을 형성하고,
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬; 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬; 치환 또는 비치환 C6-C10 아릴; 치환 또는 비치환 5-원 내지 10-원 헤테로아릴; 치환 또는 비치환 C1-C5 알콕시; 니트릴; 및 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬 설포닐로 이루어진 군에서 선택되며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소; 할로겐(즉, F, Cl, Br, 또는 I); 및 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
P₁는 벤질기, 메틸기, 에틸기, i-프로필기 및 t-부틸기로 이루어진 군에서 선택되며,
X는 할로겐이고,
상기에서, A, 및 R1 내지 R6가 치환된 그룹인 경우, 이는 클로로, 요오도, 브로모, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 및 아세틸 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것이다.
제1항에 있어서,
A는 R1-C(=O)-, 니트릴, 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬설포닐, 또는 치환 또는 비치환 C6-C10 아릴설포닐이고, 여기서 R1은 수소; 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬; 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬; 치환 또는 비치환 C6-C8 아릴; 치환 또는 비치환 5-원(5-membered) 내지 8-원(8-membered) 헤테로아릴; 및 치환 또는 비치환 C1-C5 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고, 또는, A가 R3에 결합되는 경우, A, R3 및 이들이 각각 결합된 탄소들은 함께, 옥소(=O) 그룹으로 치환된 포화 또는 불포화 C6-C10 시클로알킬을 형성하고,
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬; 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬; 치환 또는 비치환 C6-C8 아릴; 치환 또는 비치환 5-원 내지 8-원 헤테로아릴; 치환 또는 비치환 C1-C5 알콕시; 니트릴; 및 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬 설포닐로 이루어진 군에서 선택되며,
상기에서, A, 및 R1 내지 R4가 치환된 그룹인 경우, 이는 클로로, 요오도, 브로모, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 및 아세틸 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것인,
화학식 1 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 구리 분말을 화학식 2 화합물 1몰에 대하여 1.0 내지 6.0 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 산이 염산, 황산, 질산 및 인산으로부터 선택된 무기산; 포름산, 초산 및 주석산으로부터 선택된 유기산; 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 물 또는 산의 사용량이 화학식 2 화합물 1몰에 대하여 0.1 내지 6 당량의 범위인 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2 화합물과 화학식 3 화합물의 반응시 아민 화합물을 반응 혼합물에 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
제6항에 있어서, 테트라메틸에틸렌디아민을 화학식 2 화합물 1몰에 대하여 0.1 내지 6 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.