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KR101500766B1 - 치환된 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11ｂ-헥사히드로-2Ｈ-피리도[2,1-ａ]이소퀴놀린-2-올 화합물 및 그와 관련된 방법 - Google Patents

치환된 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11ｂ-헥사히드로-2Ｈ-피리도[2,1-ａ]이소퀴놀린-2-올 화합물 및 그와 관련된 방법 Download PDF

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KR101500766B1
KR101500766B1 KR1020097011731A KR20097011731A KR101500766B1 KR 101500766 B1 KR101500766 B1 KR 101500766B1 KR 1020097011731 A KR1020097011731 A KR 1020097011731A KR 20097011731 A KR20097011731 A KR 20097011731A KR 101500766 B1 KR101500766 B1 KR 101500766B1
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카일 더블유. 가노
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뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드
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Abstract

소포성 모노아민 운반자 2(VMAT2)의 억제제인 치환된 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 화합물이 공개된다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ⅰ)을 갖는다:
[화학식 (Ⅰ)]
Figure 112009034294184-pct00013
여기서 R1은 여기에 정의된 대로이고, 입체이성질체 및 그들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 함유하는 조성물뿐만 아니라, 그것이 필요한 대상에서의 사용과 관련된 방법이 공개되었다.
치환된 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올, 2-아미노-3-메틸-부티르산-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일.

Description

치환된 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11ｂ-헥사히드로-2Ｈ-피리도[2,1-ａ]이소퀴놀린-2-올 화합물 및 그와 관련된 방법 {Substituted 3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2Ｈ-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-ol Compounds and Methods Relating Thereto}
본 발명은 일반적으로 치환된 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 화합물, 그것의 제조 및 그러한 화합물을 그것이 필요한 온혈동물에 투여하여 기능장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
테트라벤아진 (TBZ)으로도 알려진, 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온은 수십 년간 약으로 사용되어 왔다. 테트라벤아진은 소포성 모노아민 운반자(vesicular monoamine transporter)-2 (VMAT2) (IC50 = 3.2 nM) (문헌 [Scherman, et al, Proc.Natl. Acad. Sci. USA, (1983) 80:584-8]))에 의한 카테콜아민의 흡수의 유력하고 가역적인 억제제이고, 현재는 다양한 과운동성 운동 장애(hyperkinetic movement disorder)의 치료에 사용된다. TBZ와 관련된 부작용은 진정, 우울증, 정좌불능(akathisia) 및 파킨슨증(parkinsonism)이 있다. TBZ에 의한 VMAT2의 억제는 생체 내에서 뇌 모노아민의 감소를 초래한다 (문헌 [Pettibone, D.J. et al., Eur. J. Pharmacol. (1984) 102:431-6]). TBZ는 또한 쥐의 뇌 속 시냅스 전 및 시냅스 후 도파민 수용체를 억제한다 (문헌 [Login, I.S., et al., (1982) Ann. Neurology 12:257-62]; 문헌 [Reches, et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1983) 225:515-521]). TBZ의 이러한 오프-타겟 활성은 몇몇 관찰된 부작용의 원인이 될 수도 있다.
두 개의 키랄 중심을 갖고 두 입체이성질체의 라세믹 혼합물인 TBZ는 신속하고 광범위하게 생체 내에서 환원형인 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올(디히드로테트라벤아진 (HTBZ)이라고도 알려짐)으로 대사된다. HTBZ는 4 가지 개별적 이성질체로 존재하는 것으로 보인다: (±) 알파-HTBZ 및 (±) 베타-HTBZ. 2R, 3R, 11bR 또는 (+) 알파-HTBZ는 활성 대사체 (문헌 [Chirality 1997 9:59-62])의 절대 구조인 것으로 여겨진다. 과운동성 장애 치료에서 성공하였음에도, 테트라벤아진은 상당히 낮고 가변적인 생물학적 이용도를 갖는다. 사람에 대한 테트라벤아진의 투약은 광범위한 제 1 패스 대사에 의해 복잡해지고 소변에서 테트라벤아진은 없거나 거의 발견되지 않는다.
당업계에서는 테트라벤아진의 유리한 성질을 나타내면서 신체를 디히드로테트라벤아진 입체이성질체 전부에 노출시키지 않는 테트라벤아진의 유사체가 요구된다. 테트라벤아진보다 더 긴 반감기를 나타내는 테트라벤아진 유사체 또한 요구된다. 마찬가지로 당업계에서는 테트라벤아진보다 VMAT2에 대하여 더 큰 선택성을 가지는 테트라벤아진 유사체가 요구된다. 본 발명은 신체를 디히드로테트라벤아진의 단일 입체이성질체에 노출시키고 VMAT2에 대하여 테트라벤아진보다 더 큰 선택 성을 나타내며, 테트라벤아진보다 더 긴 반감기를 나타내고, 환자마다 요구되는 투약량에 있어서 더 낮은 가변성을 나타낼 수 있는 테트라벤아진 유사체를 제공한다.
본 발명의 간단한 설명
간단하게, 본 발명은 일반적으로 치환된 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 화합물, 그들의 개별적 거울상이성질체, 그뿐만 아니라 그것의 제조 방법 및 용도, 그리고 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 치환된 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 화합물은 입체이성질체 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하는 다음과 같은 화학식 (Ⅰ)을 갖는다:
[화학식 (Ⅰ)]
Figure 112009034294184-pct00001
여기서 R1은 아래에 정의된다.
본 발명의 치환된 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 화합물은 넓은 범위의 치료적 용도에 대해 유용성을 가지고, 과운동성 운동 장애 계통을 포함하는 다양한 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 추가적으로 이러한 화합물은 소포성 모노아민 운반자 2(VMAT2)의 억제와 관련된 다른 질병 상태나 양상을 치료하는데에 유용할 수 있다고 밝혀졌다.
본 발명의 방법은 유효량의 치환된 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올을, 바람직하게는 제약 조성물의 형태로, 그것이 필요한 포유 동물에게 투약하는 것을 포함한다. 그러므로, 추가적인 실시 태양에서, 하나 이상의 본 발명의 치환된 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 제약 조성물이 공개되었다.
발명의 이러한 및 다른 측면은 하기의 상세한 설명을 참조할 때 명백할 것이다. 이 때문에, 특정 배경 지식, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 더욱 상세하게 서술한 다양한 참고 문헌이 여기서 기술되고, 그들 전체가 각각 참고 문헌으로 인용된다.
도 1a, 1b 및 1c는 테트라벤아진, 화합물 2-1 및 화합물 3-1이 사람의 간세포에서 각각 그들의 대사체로 전환되는 것을 나타내는 세 개의 그래프로 이루어져 있다.
도 2a 내지 2f는 쥐, 개 및 사람의 간 마이크로솜에서 화합물 3-1과 2-1의 안정성 프로파일을 나타내는 여섯 개의 그래프로 이루어져 있다.
도 3a 내지 3d는 개 및 쥐에서의 화합물 2-1 및 3-1 그리고 쥐에서의 1d.1의 약동학적 특성을 나타내는 네 개의 그래프로 이루어져 있다.
상기와 같이, 본 발명은 일반적으로 치환된 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 다음 화학식 (Ⅰ) 및 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 갖는다:
[화학식 (Ⅰ)]
Figure 112009034294184-pct00002
여기서:
R1은
a) -C(=O)-O-알킬; 또는
b) -C(=O)-C1 - 6알칸디일-NH2이고,
여기서 상기 C1 - 6알칸디일은 -NH-C(=NH)NH2, -CO2H, -CO2Me, -SH, -C(O)NH2, -NH2, -SCH3, 페닐, -OH, 4-히드록시-페닐, 이미다졸릴 및 인돌일로부터 선택되는 기로 임의적으로 치환된다.
여기서 사용한 것처럼, 상기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
"알킬"은 1 내지 10 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형, 비환형 또는 환형, 불포화 또는 포화 지방족 탄화 수소를 의미하고, 반면에 "C1 - 4알킬"은 알킬과 같은 의미이지만 1 내지 4 탄소 원자를 갖는다. "C1 - 6알킬"은 알킬과 같은 의미이지만 1 내지 6 탄소 원자를 갖는다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하고; 반면에 포화 분지형 알킬은 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등을 포함한다. 대표적인 포화 환형 알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, -CH2-시클로헥실 등을 포함하고; 반면에 불포화 환형 알킬은 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 등을 포함한다. 환형 알킬은 데칼린 및 아다만틸과 같은 이원- 및 다원-동소환을 포함한다. 불포화 알킬은 인접한 탄소 원자 사이에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖는다(각각 "알케닐" 또는 "알키닐"로 불림). 대표적인 직쇄 및 분지형 알케닐은 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등을 포함하고; 반면에 대표적인 직쇄 및 분지형 알키닐은 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1 부티닐 등을 포함한다.
"C1 - 6알칸디일"은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2- 등과 같이 같거나 다른 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자를 취한 2가 C1 - 6알킬을 의미한다.
"아미노산 잔기"는 α-카르복실 기에 히드록실이 없는 아미노산 구조를 의미한다. 예를 들어 알라닌 잔기는 -C(=O)-CH(NH2)CH3이다.
한 실시 태양에서, 화학식 (Ⅰ)의 R1은 화학식 (Ⅱ)에 나타난 -C(=O)O-알킬이고, 또 다른 실시 태양에서 화학식 (Ⅰ)의 R1은 화학식 (Ⅲ)에 나타난 것과 같은 -C(=O)-C1-6알칸디일-NH2이다.
[화학식 (Ⅱ)] [화학식 (Ⅲ)]
Figure 112009034294184-pct00003
한 실시 태양에서, 화학식 (Ⅲ)의 -C1 - 6알칸디일-NH2는 화학식 (Ⅳ)에 나타난 (S)-1-아미노-2-메틸-프로판-1-일이다. 화학식 (Ⅴ)는 R1이 -C(=O)-C1 - 6알칸디일-NH2이고, C1 - 6알칸디일이 -COOH로 치환된 화학식 (Ⅰ)의 실시 태양을 나타낸다.
[화학식 (Ⅳ)] [화학식 (Ⅴ)]
Figure 112009034294184-pct00004
추가적인 실시 태양에서, 화학식 (Ⅰ)의 R1은 화학식 (Ⅳ)에 나타난 아미노산 잔기이다. 화학식 (Ⅶ)은 아미노산 잔기가 발린인 화학식 (Ⅵ)의 실시 태양을 나타낸다.
[화학식 (Ⅵ)] [화학식 (Ⅶ)]
Figure 112009034294184-pct00005
실시 태양에서, 본 발명의 화합물은 라세믹 혼합물, 부분입체이성질체 쌍 또는 개별 거울상 이성질체나 거울상 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 화학식 (Ⅷ)은 본 발명의 치환된 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 화합물의 고리 내 번호 매김을 나타낸다. 입체 중심은 고리 시스템 내 2, 3 및 11b의 위치에 있다. 본 발명의 화합물은 2R, 3R, 11bR 배위뿐만 아니라 2R, 3R, 11bS배위, 2R, 3S, 11bR배위, 2S, 3R, 11bR배위, 2R, 3S, 11bS배위, 2S, 3R, 11bS배위, 2S, 3S, 11bR배위 및 2S, 3S, 11bS배위를 포함한다. 2R, 3R, 11bR배위 및 2S, 3S, 11bS배위의 거울상 이성질체는 화학식 (Ⅸ) 및 (Ⅹ)에 각각 나타나있다.
[화학식 (Ⅷ)] [화학식 (Ⅸ)] [화학식 (Ⅹ)]
Figure 112009034294184-pct00006
본 발명의 화합물은 실시예에 더욱 자세히 기술된 방법을 포함하는 공지된 유기 합성 기술에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 다른 식으로 나타내지 않으면 모든 치환체가 상기와 같이 정의된 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112009034294184-pct00007
R,R 및 S,S 테트라벤아진의 라세믹 혼합물을 보로하이드라이드 환원제로 환원시켜 디히드로테트라벤아진 a를 얻는다. 환원제가 리튬 트리-sec-부틸 보로하이드라이드(L-셀렉트리드)인 경우, 2S, 3R, 11bR 및 2R, 3S, 11bS 이성질체가 우세하게 생성된다. 소듐 보로하이드라이드의 사용으로 4가지 입체이성질체 전부의 혼합물을 얻는다. 남아 있는 입체이성질체들은 먼저 생성된 입체이성질체의 일부 또는 전부를 취하고, 그것을, 과산화 수소를 이용하여 적당한 디히드로테트라벤아진으로 산화된 보란 착화합물을 형성하기 위한 보란-THF를 사용하여 예를 들면, 히드로보레이션 과정에 의하여 입체선택적으로 재수화되는 불포화 화합물을 형성하기 위한 포스포러스 펜타클로라이드와 같은 탈수제와 반응시킴으로써 합성할 수 있다 (문헌 [Clarke et al., WO2005077946]). 라세믹 생성물은 추가적으로 키랄 크로마토그래피에 의해 각각의 거울상이성질체로 분리될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112009034294184-pct00008
클로로포르메이트 중간체 c 는 a를 포스겐 또는 트리포스겐으로 처리하여 생성될 수 있다. c를 DMAP와 같은 염기 존재 하에 알코올로 처리하여 카르보네이트 생성물 d를 얻는다. 다르게는, 카르보네이트 d는 알코올 a를 DMAP 촉매 작용 하에서 피로카르보네이트로 처리함으로써 직접적으로 생성될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112009034294184-pct00009
디히드로테트라벤아진 a는 디메틸포름아미드 및 메틸렌클로라이드 내에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 및 디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 이용하여 BOC 보호된 아미노산과 축합되고, 그 뒤 예를 들어, 50/50 트리플루오로 아세트산/메틸렌 클로라이드 용액으로 BOC 관능성을 탈보호하여 e를 얻는다. 다르게는, 디히드로테트라벤아진 a는 DCC (1,3-디시클로헥실카르보디이미드)를 이용하여 CBZ-보호된 아미노산과 축합될 수 있고, 그 후 적절한 조건하에서 수소화에 의해 CBZ 관능기의 탈보호가 뒤따른다.
본 발명의 화합물은 테트라벤아진보다 더 큰 VMAT2에 대한 선택도를 나타낸다. 그 결과, 그들은 원하지 않는 어떠한 부작용도 없이 테트라벤아진의 바람직한 성질을 제공할 수 있다. 추가적으로, 도 3a - 3d에 나타난 것처럼, 예를 들어, 화합물 2-1과 같은 본 발명의 특정 화합물은 예상치 못하게 테트라벤아진보다 더 긴 활동 지속 시간을 제공한다. 이는 테트라벤아진보다 더 적은 양의 하루 투여량을 요구하는 투약법을 허용하기 때문에 특히 유용할 수 있다. 예를 들어, 테트라벤아진은 전형적으로 하루에 2-3회 투약하는 반면에, 예를 들어, 화합물 2-1과 같은 본 발명의 특정 화합물은 하루에 한 번만 투약시켜도 치료상으로 효과적일 수 있다. 그러므로, 이러한 화합물에 의한 예상치 못한 긴 활동 지속 시간 때문에, 한번의 1일 투여량이 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음의 에스테르를 포함한다:
(S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르.
본 발명의 화합물은 다음의 카르보네이트를 포함한다:
탄산 에틸 에스테르 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르;
탄산 부틸 에스테르 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르;
탄산 펜틸 에스테르 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르;
탄산 이소부틸 에스테르 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르;
탄산 sec-부틸 에스테르 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르;
탄산 3-메틸-부틸 에스테르 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르; 및
탄산 tert-부틸 에스테르 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르.
본 발명의 화합물은 일반적으로, 유리 산 또는 유리 염기로 이용될 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 산 또는 염기 부가 염의 형태로 사용될 수도 있다. 본 발명의 유리 아미노 화합물의 산 부가 염은 당업계에서 잘 알려진 방법에 의해서 제조될 수 있으며, 유기산 및 무기산으로부터 형성될 수 있다. 적합한 유기산에는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 및 벤젠술폰산이 포함된다. 적합한 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산이 포함된다. 염기 부가 염은 카르복실레이트 음이온에 의해서 형성되는 염을 포함하며, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 바륨 및 칼슘) 및 암모늄 이온 및 그의 치환된 유도체 (예를 들어, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄 등)로부터 선택된 것과 같은 유기 및 무기 양이온에 의해서 형성된 염을 포함한다. 따라서, 화학식 (I)의 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 모든 허용가능한 염 형태는 어떤 것이라도 포함하고자 하는 의미이다.
입체이성질체와 관련하여, 화학식 (I)의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미 혼합물 및 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 그의 혼합물을 포함하는 이러한 모든 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 결정성 형태의 일부는 본 발명에 포함되는 다형체로 존재할 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 일부는 물 또는 다른 유기 용매와 용매화물을 형성할 수도 있다. 이러한 용매화물도 마찬가지로 본 발명의 범주 내에 포함된다.
상기 언급한 것과 같이, 본 발명의 화합물 및 그의 염은 인간 모노아민 운반자 이소형 2 (VMAT2)을 억제함으로써 중추 신경계 내 모노아민의 공급을 줄일 수 있다. 이 때문에, 이러한 화합물 및 그의 염은 넓은 범위의 치료적 용도에 걸쳐 유용성을 가질 수 있고, 인간 모노아민 운반자 이소형 2의 억제와 관련되거나 이것에 의해 유발되는 다양한 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 질환에는 과운동성 장애도 포함된다.
한 실시 태양에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 상태는 헌팅턴병, 지발성 운동장애, 뚜렛 증후군 또는 틱(tics)과 같은 과운동성 장애의 치료를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 실시 태양에서, 본 발명의 화합물 및 그의 염은 포유류의 신체 내에서 인간 모노아민 운반자 이소형 2를 억제할 수 있는 화합물로 가수분해될 수 있다. 이 때문에, 이러한 화합물 및 그의 염은 최대 농도 또는 활동 지속 시간과 같은 포유류 대사 산물의 생체 내 특성을 변화시키는데 있어서 추가적인 유용성을 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 태양에서, 하나 이상의 모노아민 재흡수 억제제를 함유하는 제약 조성물이 개시된다. 투약 목적으로, 본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 모노아민 재흡수 억제제 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다. VMAT2 억제제는 특정 질병을 치료하는데 효과적인 양으로 즉, 중추 신경계의 모노아민 공급을 줄이는데 충분하고 바람직하게는 환자에게 허용가능한 정도의 유독성을 갖는 양으로 조성물 내에 존재한다. 적당한 농도 및 투약량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 액체 용액으로 제제화된 조성물의 경우에 허용되는 담체 및/또는 희석제로는 염수 및 멸균수가 포함되며, 임의로 항산화제, 완충제, 정균제 및 그 밖의 통상적인 첨가제를 포함할 수도 있다. 조성물은 또한, VMAT2 억제제 이외에도 희석제, 분산제 및 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 함유하는 환제, 캡슐제, 과립제 또는 정제로 제제화될 수도 있다. 당업자는 또한, VMAT2 억제제를 적절한 방식으로, 및 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 199]에 기술된 것과 같은 허용되는 방법에 따라서 제제화할 수도 있다.
또 다른 실시 태양에서, 본 발명은 중추 또는 말초 신경계 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물을 그 상태를 치료하는데 충분한 양으로 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 이와 관련하여 "치료"에는 예방적 투여가 포함된다. 이러한 방법은 본 발명의 VMAT2 억제제를 바람직하게는 상기 거론한 바와 같은 제약 조성물의 형태로 전신 투여하는 것을 포함한다. 본 출원에서 사용된 것으로 전신 투여에는 경구 및 비경구 투여 방법이 포함된다. 경구 투여의 경우에, 적합한 제약 조성물은 분말, 과립제, 환제, 정제 및 캡슐제, 및 액체, 시럽, 현탁제 및 에멀젼을 포함한다. 이들 조성물은 또한, 방향제, 보존제, 현탁화제, 증점제 및 유화제, 및 그 밖의 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함할 수도 있다. 비경구 투여의 경우에, 본 발명의 화합물은 VMAT2 억제제에 더하여 완충제, 항산화제, 정균제, 및 이러한 용액에서 통상적으로 사용되는 그 밖의 첨가제를 함유할 수 있는 주사용 수용액으로 제조될 수 있다.
샘플을 분석하기 위한 HPLC 방법
체류 시간, tR, 분
분석 HPLC - MS 방법 1
플랫폼: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈: 자동 시료 채취기, 자외선 감지기 (220 nM 및 254 nM), MS 검출기(APCI)가 구비됨;
HPLC 칼럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi)-맥스(Max) RP 80A, 2.0 x 50 mm 칼럼;
HPLC 구배: 1.0 mL/분, 2.5 분 동안 물 중 10% 아세토니트릴부터 물 중 90% 아세토니트릴까지로 하고, 1 분 동안 90% 유지. 아세토니트릴과 물 모두 0.025% TFA를 갖는다.
분석 HPLC - MS 방법 2
플랫폼: 애질런트 1100 시리즈: 자동 시료 채취기, 자외선 감지기 (220 nM 및 254 nM), MS 검출기(APCI)가 구비됨;
HPLC 칼럼: 페노메넥스 시너지-맥스 RP 80A, 2.0 x 50 mm 칼럼;
HPLC 구배: 1.0 mL/분, 13.5 분 동안 5%부터 95%까지의 물 중 아세토니트릴 로 하고, 2 분 동안 95% 유지. 아세토니트릴 및 물 모두 0.025% TFA를 갖는다.
분석 HPLC - MS 방법 3
플랫폼: 길슨(Gilson) 215 자동 시료 채취기, 30 ℃로 유지된 디오넥스(Dionex) 터모스태티드 칼럼 구획(Thermostatted Column Compartment) TCC-100, 디오넥스 PDA-100 포토다이오드 어레이 검출기 (220 nm 및 254 nm), 디오넥스 P680 HPLC 펌프, 터모 핀니간(Thermo Finnigan) MSQ 싱글 쿼드 질량 분석계(single quad Mass Spectrometer)(APCI)
HPLC 칼럼: 페노메넥스 저미니(Gemini) 5μ C18 110A, 4.6 x 150 mm
HPLC 구배: 2.5 mL/min, 9.86 분에 걸쳐 5%부터 90%까지의 물 중 아세토니트릴, 0.1분에 걸쳐 90%부터 95%까지의 물 중 아세토니트릴로 하고, 1.19분 동안 95% 유지. 아세토니트릴과 물 모두 0.04% NH4OH를 갖는다.
분석 HPLC - MS 방법 4
플랫폼: 길슨 215 자동 시료 채취기, 30 ℃로 유지된 디오넥스 터모스태티드 칼럼 구획 TCC-100, 디오넥스 PDA-100 포토다이오드 어레이 검출기 (220 nm 및 254 nm), 디오넥스 P680 HPLC 펌프, 터모 핀니간 MSQ 싱글 쿼드 질량 분석계(APCI)
HPLC 칼럼: 페노메넥스 저미니 5 μ C18 110A, 3.0 x 150 mm
HPLC 구배: 1.5 mL/min, 9.86 분에 걸쳐 5%부터 90%까지의 물 중 아세토니트릴, 0.1분에 걸쳐 90%부터 95%까지의 물 중 아세토니트릴로 하고, 1.19분 동안 95% 유지. 아세토니트릴과 물 모두 0.04% NH4OH를 갖는다.
키랄 분리 방법 1을 위한 키랄 초임계 유체 크로마토그래피
플랫폼 : 버거 멀티그램(Berger Multigram) II SFC 시스템, 오토켐(Autochem)사
칼럼: 키랄셀(Chiralcel) OD-H, 2.1 x 25 cm, SFC 칼럼
개질제: 20% 메탄올
유속: 60 mL/min
압력: 100 bar
오븐 온도: 35 ℃
로딩: 약 14 mg/주입 (메탄올)
키랄 분리 방법 2를 위한 키랄 초임계 유체 크로마토그래피
플랫폼 : 버거 멀티그램 II SFC 시스템, 오토켐사
칼럼: 키랄팩(chiralpak) AS-H, 2.1 x 25 cm, SFC 칼럼
개질제: 20% 메탄올
유속: 60 mL/min
압력: 100 bar
오븐 온도: 35 ℃
로딩: 40 mg/주입 (메탄올)
키랄 분리 방법 3을 위한 키랄 초임계 유체 크로마토그래피
칼럼: 키랄팩 IA, 2.1 x 25 cm, SFC 칼럼
개질제: 28% (메탄올/아세톤=7:3)
유속: 55 mL/min
압력: 100 bar
오븐 온도: 35 ℃
로딩: 약 50 mg/주입
샘플을 메탄올/아세톤의 1 : 1 혼합물에 용해하였다. 최종 농도는 50 mg/ml였다.
〈실시예 1〉
(2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 ((2R,3R,11bR)-디히드로테트라벤아진)
단계 1A: 3- 디메틸아미노메틸 -5- 메틸 - 헥산 -2-온
디메틸아민 HCl (90 g, 1.1 mol), 5-메틸-2-헥사논 (450 mL, 3.3 mol) 및 파라포름알데히드 (50 g, 1.7 mol)를 MeOH (80 mL)에 현탁시키고, 농축된 HCl (200 μL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 식히고, 염기성이 될 때까지 10% NaOH를 첨가했다. Et2O (100 mL, 2X)로 혼합물 전체를 추출하였다. MgSO4로 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0.5:9.5 MeOH:CH2Cl2)로 정제하여 30 g (175 mmol)의 3-디메틸아미노메틸-5-메틸-헥산-2-온 1a를 16% 수율로 얻었다.
단계 1B: 3- 디메틸아미노메틸 -5- 메틸 - 헥산 -2-온 메티오다이드
둥근 바닥 플라스크에 3-디메틸아미노메틸-5-메틸-헥산-2-온 1a (30 g, 175 mmol) 및 EtOAc (300 mL)를 첨가한 뒤, 메틸 요오다이드 (22 mL, 351 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시켜 흰색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, Et2O (150 mL, 3X)로 세척하고 건조시켜 3-디메틸아미노메틸-5-메틸-헥산-2-온 메티 오다이드 1b (44.9g, 81% 수율)를 솜털 모양의 흰색 고체로서 수득하였다.
단계 1C: 테트라벤아진
둥근 바닥 플라스크에 6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 (13 g, 67.8 mmol), 3-디메틸아미노메틸-5-메틸-헥산-2-온 메티오다이드 1b (26 g, 81.4 mmol) 및 EtOH (130 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 밤새 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고 H2O (200 mL)를 첨가하여 침전물을 생성시켰다. EtOH를 진공 상태에서 제거하고 CH2Cl2 (400 mL)를 첨가하였다. 염기성이 될 때까지 10% NaOH 용액을 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 수성층을 CH2Cl2 (250 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0.5:9.5 아세톤:CH2Cl2)로 정제시키고, 추가적으로 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정시켜 16.1 g (51 mmol)의 (3S,11bS)과 (3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 1c (테트라벤아진, TBZ) 라세믹 혼합물을 75% 수율로 얻었다. 테트라벤아진의 거울상이성질체를 키랄팩 AD-H 칼럼을 사용한 SFC로 15% CAN/MeOH 플러스 0.5% DMEA를 이용하여 2.5 mL/min으로 100 bar 및 35 ℃에서 분리시켜 4.3 g의 (3R,11bR)-테트라벤아진 1c.1 및 4.3 g의 (3S,11bS)-테트라벤아진 1c. 2을 수득하였다.
(3R,11bR)-테트라벤아진 1c.1: MS 계산치: (317); 측정치 318.7 (M + H)
(3S,11bS)-테트라벤아진 1c.2: MS 계산치: (317); 측정치 318.7 (M + H)
단계 1D: (2R,3R,11 bR )-3-이소부틸-9,10- 디메톡시 -1,3,4,6,7,11b- 헥사히드로 -2H- 피리도[2,1-a]이소퀴놀린 -2-올
(3R,11bR)-테트라벤아진 1c.1 (2 g, 6.3 mmol)를 EtOH (70 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 그리고 나서 소듐 보로하이드라이드 (261 mg, 6.9 mmol)를 일부분씩 0 ℃에서 첨가하였다. 30분 후 반응이 완결되었고 포화 NH4Cl (4 mL)로 켄칭시켰다. 생성된 흰색 침전물을 여과시키고 EtOH (5 mL, 2X)로 세척하였다. 진공에서 EtOH를 제거하고 수성층을 CH2Cl2 (50 mL)의 3X로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제된 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0.5:9.5 MeOH:CH2Cl2)로 정제시켜 1.6 g (5 mmol)의 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 ((2R,3R,11bR)-디히드로테트라벤아진) 1d.1 및 410 mg (1.3 mmol)의 (2S,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 ((2S,3R,11bR)-디히드로테트라벤아진) 1d.2를 얻었다.
(2R,3R,11bR)-디히드로테트라벤아진 1d.1: MS 계산치: (319); 측정치 320.3 (M + H)
(2S,3R,11bR)-디히드로테트라벤아진 1d.2: MS 계산치: (319); 측정치 320.3 (M + H)
〈실시예 2〉
(S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르
단계 2A: (S)-2-아미노-3- 메틸 -부티르산 (2R,3R,11 bR )-3-이소부틸-9,10- 디메톡시 -1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H- 피리도[2,1-a]이소퀴놀린 -2-일 에스테르 2-1
(2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 1d.1 (200 mg, 0.63 mmol)을 3 mL 무수 CH2Cl2 및 DMAP (75.0 mg, 0.63 mmol)에 용해시키고 Cbz-L-발린 (190 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반시켰다. DCC (155 mg, 0.75 mmol)를 첨가하여 즉시 흰색 침전물을 생성시켰다. 밤새 혼합물을 교반시킨 후 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0.2: 9.8, MeOH:CH2Cl2)로 정제시켜 360 mg (0.63 mmol)의 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 2a를 옅은 황색 고체로서 정량적인 수율로 얻었다. 화합물 2a (163 mg, 0.29 mmol)를 MeOH (10 mL)에 용해시키고 Pd/C를 첨가하고 혼합물을 H2로 퍼징하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 세라이트로 여과시키고 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0.5: 9.5, MeOH:CH2Cl2)로 정제시켜 105 mg (0.25 mmol)의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 2- 1를 85% 수율로 얻었다. MS 계산치: (419); 측정치 419.3 (M + H)
다른 아미노산을 이용하여 같은 과정으로 합성되는 추가적인 화합물은 다음을 포함한다:
(R)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 2-2. MS 계산치: (433); 측정치 433.4 (M + H)
(S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 2-3. MS 계산치: (433); 측정치 433.4 (M + H)
(S)-2-아미노-숙신산 1-((2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일) 에스테르 4-메틸 에스테르 2-4. MS 계산치: (449); 측정치 449.3 (M + H)
2-아미노-2-메틸-프로피온산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 2-5. MS 계산치: (405); 측정치 405.3 (M + H)
(R)-2-아미노-프로피온산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 2-6. MS 계산치: (391); 측정치 391.3 (M + H)
(S)-2-아미노-프로피온산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 2-7. MS 계산치: (391); 측정치 391.3 (M + H)
(R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 2-8. MS 계산치: (419); 측정치 419.4 (M + H)
아미노-아세트산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 2-9. MS 계산치: (377); 측정치 377.3 (M + H)
〈실시예 3〉
탄산 에틸 에스테르 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르
단계 3A: 탄산 에틸 에스테르 (2R,3R,11 bR )-3-이소부틸-9,10- 디메톡시 -1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H- 피리도[2,1-a]이소퀴놀린 -2-일 에스테르 3-1
(2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 1d.1 (100 mg, 0.31 mmol)을 3 mL 무수 CH2Cl2 및 DMAP (1.0 mg, 0.01 mmol)에 용해시키고 피리딘 (51 μL, 0.63 mmol)을 첨가한 후 에틸 클로로포르메이트 (45 μL, 0.47 mmol)를 적가시켰다. 밤새 교반시키고 CH2CL2 (10 mL)로 희석시킨 후 포화 NH4CL (5 mL)로 추출했다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:9, 아세톤:CH2Cl2)로 정제시켜 88 mg (2.25 mmol)의 3-1을 72% 수율로 옅은 황색 거품 형태로서 얻었다. MS 계산치: (392); 측정치 392.3 (M + H).
또한 상기 과정으로 이하를 얻는다:
37% 수율로 탄산 메틸 에스테르 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 3-2. MS 계산치: (378); 측정치 378.1 (M + H)
46% 수율로 탄산 부틸 에스테르 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 3-3. MS 계산치: (420); 측정치 420.1 (M + H)
〈실시예 4〉
사람의 간세포에서 화합물의 안정성을 측정하는 방법
12명의 개인 기증자의 동결보존된 사람의 간세포를 공급자의 지시에 따라 녹이고 풀링하였다. 세포 생존률이 85%를 넘는 것으로 나타났다. TBZ (1 μM)를 개개의 인간 간세포 (1 ×106 세포/mL)와 37 ℃에서 95% O2 및 5% CO2로 0, 5, 15, 30 및 60 분 동안 인큐베이션 하였다. DMSO에 TBZ를 1.0 μM를 성취하기 위해 첨가하였다(DMSO은 0.5 % v/v 미만이었다). 모든 농도 및 세포 함량은 100 μL의 최종 인큐베이션 부피에 대한 것이다. 인큐베이션은 LC/MS 분석의 내부 표준으로서 덱스트로메토르판 (1.0 μM)을 함유하는 1% 포름산에 100 μL의 빙냉 아세토니트릴을 혼합함으로써 종결되었다. 침전된 단백질은 원심분리 (1500-2500 × g, 30분, 15 ℃)로 제거되었다.
간단하게, 샘플은 구배 HPLC 방법으로 펌프, 칼럼 히터 (40 ℃), 및 진공 탈 가스 장치/유동상 트레이(vacuum degasser/mobile phase tray)을 포함하는 애퀴티(Acquity) UPLC 시스템에 의해 분리되었다. 유동상 A는 0.1% 포름산 내 물이고 유동상 B는 0.1% 포름산 내 아세토니트릴이었다. 구배 용리액은 다음과 같다: 유동상 B: 0-0.75분에서 0-10 %, 1.25-1.5분에서 40-90 %, 1.75-2.0분에서 90-0%, 그리고 런타임은 3분이었다. 역상 칼럼은 BEH C18 칼럼 (50×2.1 mm, 1.7 μm)이었다. 유속은 0.8 mL/min이고 주입 부피는 7.5 μL였다. 샘플은 포지티브 모드, TBZ m/z 318.4 > 220.4, HTBZ m/z 320.3 > 302.3, 및 덱스트로메토르판 m/z 272.2 > 147.2에서 API-3000 질량 분석계 및 ESI 이온 소스로 관찰되었다.
도 1a, 1b, 및 1c는 사람의 간세포에서 테트라벤아진의 경우에는 HTBZ로, 화합물 2-1 및 화합물 3-1의 경우에는 1d.1로의 테트라벤아진, 화합물 2-1 및 화합물 3-1의 전환을 보여준다. 테트라벤아진 및 화합물 3-1은 이러한 전환이 빠른 반면에, 화합물 2-1은 상대적으로 느리다.
〈실시예 5〉
포유류의 간 마이크로솜에서 화합물의 안정성을 결정하는 방법
간단하게, 풀링된 사람의 간 마이크로솜 (0.1 또는 0.5 mg/mL; n>10; 성별 혼합)을 50 mM, pH 7.4 인산칼륨 완충액, 3 mM 염화 마그네슘, 1 mM EDTA, 1 mM NADP, 5 mM G-6-P, 및 1 Unit/mL G-6-PD를 함유하는 NADPH-생산 시스템의 존재 하에서, 37 ℃에서 시험 물질과 함께 배양하였다.
인큐베이션은 6개의 변형된 2.0-mL, 96-웰, 깊은(deep)-웰 플레이트에서 전체 부피 250 l인 각각의 화합물 1 μM (0.01% DMSO)로 행하였다. 단일 시점을 나 타내는 각 플레이트는 각 시점 (0, 5, 10, 20, 40, 및 60 분)에서 48 화합물의 복제를 허용하는 96 티터튜브® 마이크로 튜브(Titertube® Micro Tube)를 함유한다. 반응은 적절한 중단 시약 (민간 내부 표준을 포함한 0.3 mL의 아세토니트릴)을 첨가함으로써 중단되었다. 침전된 단백질은 15 min 동안 3000 rpm으로 원심분리하여 제거하였고, 상등액 (~0.1 mL)은 남은 모 화합물의 %에 대하여 LC/MS에 의해 분석되었다.
샘플은 구배 HPLC 방법으로 펌프, 칼럼 히터 (40 ℃), 및 진공 탈가스 장치/유동상 트레이를 포함하는 애질런트 LC 시스템에 의해 분리되었다. 유동상 A는 0.1% 포름산 내 물이고 유동상 B는 0.1% 포름산 내 아세토니트릴이었다. 구배 용리액은 다음과 같다: 3-1의 경우, 유동상 B: 0-0.30분에서 0-30 %, 0.7-1.1분에서 30-98 %, 1.50-1.51분에서 98-0%, 그리고 런타임은 3분; 2-1의 경우, 유동상 B: 0.5-2.5분에서 5-98 %, 4.0-4.1분에서 98-5 %, 그리고 런타임은 6.5분이었다. 역상 칼럼은 3-1에 대해서는 루나(Luna) C18 칼럼 (20×2 mm, 5 ㎛) 및 2-1에 대해서는 시너지(Synergi) C18 칼럼 (150×2 mm, 5 ㎛)이었다. 유속은 3-1에 대해서는 0.55 mL/min 및 2-1에 대해서는 0.4 mL/min이고 주입 부피는 20 μL였다. 샘플은 포지티브 모드, TBZ m/z 318.4 > 220.4, HTBZ m/z 320.3 > 302.3, 및 덱스트로메토르판 m/z 272.2 > 147.2에서 API-3000 질량 분석계 및 ESI 이온 소스로 관찰되었다.
도 2a 내지 2f는 쥐, 개 및 사람의 간 마이크로솜에서 화합물 2-1 및 화합물 3-1의 1d.1로의 전환을 보여준다. 각 종에 있어서, 화합물 2-1의 1d.1로의 전환은 화합물 3-1의 화합물 1d.1로의 전환의 경우보다 전환이 더 느렸다.
〈실시예 6〉
약력학적 (PK) 감정
동물 방법:
l. 쥐
간단하게, 약력학적 시험을 위하여 초순수물(milli Q water) 내 0.25% 메틸셀룰로오스에서 10% PEG로 2-1 및 3-1의 1회 경구 투여량 (10 mg/kg)을 쥐에게 투여하였다 (3 마리/투여량). 혈액 샘플을 채취하기 위해 연속 샘플링(serial sampling)이 사용되었고, 이는 경구 투여를 위해 사전 투여량(pre-dose)부터 24 시간 후 투여량(post dose)까지 범위의 9 시점 (0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간)에서 각각의 처리된 동물로부터 채취되었다. 분석시까지 -80 ℃ 이하에서 플라즈마 샘플을 저장하였다.
2. 개
간단하게, 약력학적 시험을 위하여 초순수물(milli Q water) 내 0.25% 메틸셀룰로오스에서 10% PEG로 1회 경구 투여량 (3-1에 대해서는 6.1 mg/kg 및 2-1에 대해서는 10 mg/kg)을 개에게 투여하였다 (3 마리/투여량). 혈액 샘플을 채취하기 위해 연속 샘플링이 사용되었고, 이는 경구 투여를 위해 사전 투여량부터 24 시간 후 투여량까지 범위의 9 시점 (0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36 및 48 시간)에서 각각의 처리된 동물로부터 채취되었다. 분석시까지 -80 ℃ 이하에서 플라즈마 샘플을 저장하였다.
일반적인 생물분석( bioanalvtical ) 방법:
플라즈마 샘플을 얼음 상에서 녹이고, 플라즈마 50 μL를 96-웰 플레이트로 옮겼다. 내부 표준 75 ng/mL를 함유하는 사전 동결된 150 μL 아세토니트릴 (ACN)을 첨가하여 플라즈마 단백질을 침전시켰다. 추가로 ACN/물 (60:40)의 50 μL을 각 샘플에 첨가하였다. 검정 곡선 샘플을 ACN/물 (60:40)에서 연속 희석으로 준비했다. 각 표준 샘플의 50 마이크로리터를 96-웰 플레이트에 옮기고, 75 ng/mL의 내부 표준 및 50 μL 대조 쥐 플라즈마를 함유하는 150 μL 아세토니트릴 (ACN)을 첨가하였다. 플레이트를 씌우고, 혼합하고 3000 rpm에서 20분 동안 원심 분리시켰다. 상등액을 얻었고, 정량화를 위해 이를 LC-MS/MS 시스템에 주입하였다. 유효성이 검증되지 않은 분석 방법은 3-1, 2-1 및 1d.1에 대해서 1 내지 1000 ng/mL 범위의 농도에 걸쳐 좋은 선형성, 특이성 및 정확성을 나타냈고, 3-1, 2-1 및 1d.1의 정량화의 하한값은 모두 1 ng/mL였다. 3-1, 2-1 및 1d.1에 대해서 QC 샘플 (4, 40, 400, 800 ng/ml)의 세 가지 셋트가 표준과 같이 준비되고 요구되는 연구를 위한 품질 조절로서 사용되었다. 가중 (1/x2) 선형 검정 곡선에 피크 영역의 비를 피팅하여 정량화를 수행하였다.
약력학적 방법:
설명되는 약력학은 각 개개의 쥐로부터 3-1, 2-1 및 1d.1의 플라즈마 농도에 근거하여 유도되고 평가되었다. 약력학 변수는 윈논린(WinNonlin) 약력학 모델링 소프트웨어 프로페셔널 버전 5.0.1 프로그램 (파사이트(Pharsight) 코퍼레이션, 마 운틴 뷰, CA)에서 3-1, 2-1 및 ld .l의 플라즈마 농도-시간 프로파일의 비구획(Non-Compartmental) 분석을 사용하여 결정되었다.
도 3a는 경구 투여된 화합물 3-1로부터의 ld .l와 ld .l의 쥐 플라즈마 농도 시간 프로파일을 식별할 수 없다는 것을 보여준다. 3-1의 경구 투여 후 쥐 플라즈마에서 3-1은 검출되지 않았다.
도 3b는 2-1의 경구 투여 후 화합물 ld .l 및 2-1의 쥐 플라즈마 농도 시간 프로파일을 보여준다.
도 3c는 3-1의 경구 투여 후 화합물 ld .l 및 3-1의 개 플라즈마 농도 시간 프로파일을 보여준다.
도 3d는 2-1의 경구 투여 후 화합물 ld .l 및 2-1의 개 플라즈마 농도 시간 프로파일을 보여준다.
이러한 도면은 화합물 2-1의 경구 투여시 ld .l의 플라즈마 반감기가 화합물 3-1의 경구 투여시보다 2-3배 더 크다는 것을 보여준다.
〈실시예 7〉
소포성 모노아민 운반자 이소형 2 (VMAT2) 결합 분석 (문헌 [TENG, ET AL., J. NEUROCHEM. 71, 258-65, 1998]과 일치)
과정 A:
쥐 선조체 소낭의 제조
0.32 M 수크로즈에서 쥐 세 마리로부터의 쥐 선조체를 풀링하고 균질화 시켰다. 그 후 균질화액을 4 ℃에서 10분 동안 2,000xg로 원심 분리시키고, 결과 상등 액을 4 ℃에서 30분 동안 10,000xg로 원심 분리시켰다. 농축 시냅토솜(synaptosomal) 분획물 (2 mL)을 함유하는 결과 펠릿은 7 mL의 증류한 H2O 첨가에 의해 삼투압 충격을 받았고, 이어서 현탁액을 균질화시켰다. 삼투압을 0.9 mL의 0.25 M HEPES 및 0.9 mL 의 1.0 M 중성 L-(+)-타르타르산 디포타슘 염 완충액 (pH 7.5)을 첨가하여 회복시킨 후 20분 동안 원심 분리 (4 ℃에서, 20,000xg)시켰다. 그리고 나서 상등액을 60분 동안 원심 분리 (4 ℃에서, 55,000xg)시키고 생성된 상등액을 45분 동안 원심 분리 (4 ℃에서, 100,000xg)시켰다. 생성된 팰릿을 25 mM HEPES, 100 mM L-(+)-타르타르산 디포타슘 염, 5 mM MgCl2, 10 mM NaCl, 0.05 mM EGTA, pH 7.5에서 1-2 mg/mL의 단백질 농도까지 재현탁 시키고, -80 ℃에서 3주까지 동안 결합 활성의 감지할 만한 손실없이 저장하였다. 사용 직전에, 최종 팰릿을 결합 완충액 (25 mM HEPES, 10OmM L-(+)-타르타르산 디포타슘 염, 5 mM MgC12, 10 mM NaCl, 0.05 mM EGTA, 0.1 mM EDTA, 1.7 mM 아스코르브산, pH 7.4)에서 재현탁시켰다.
[3H]-디히드로테트라벤아진 (DHTBZ) 결합
소낭 현탁액의 분취액 (0.16 mL, 15 μg의 단백질/mL)을 경쟁 화합물 (1E-6M 내지 IE-12M 범위) 및 2 nM [3H]- 디히드로테트라벤아진 (HTBZ; 비활성: 20 Ci/mmol, 미국 라디오라벨드 케미칼사(America Radiolabeled Chemicals, Inc))과 함께 1 시간 동안 실온에서 총 부피 0.5 mL로 인큐베이션 시켰다. 브란 델(Brandel) 세포 수확기를 사용하여 와트만(Whatman) GF/F 필터로 샘플을 빠르게 여과하여 반응을 종결시켰다. 20 μM의 테트라벤아진 (TBZ)을 사용하여 비특이 결합을 결정한다. 필터는 미리 빙냉 폴리에틸렌이민 (0.5%)으로 2 시간 동안 젖게 했다 . 필터를 빙냉 완충액으로 3회 세척한 후, 그들을 10 mL 신틸레이션 칵테일을 함유한 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에 넣는다. 신틸레이션 분광법에 의해 결합 방사능(Bound radioactivity)을 측정하였다.
과정 B:
본 과정은 상기 기술한 것으로부터 채택하였다 (문헌 [Near, (1986), MoI. Pharmacol. 30: 252-7]). 스프래그-다우리(Sprague-Dawley) 쥐 전뇌로부터의 균질화액을 균질화 및 상기 기술된 것과 같은 원심 분리에 의한 세척으로 제조하였다 (문헌 [Hoare et al., (2003) Peptides 24:1881-97]). VMAT2 결합 완충액 (둘베코(Dulbecco)'s 포스페이트 완충된 염수, 1 mM EDTA, pH 7.4)에서, 저-결합(low-binding) 96-웰 플레이트 (코닝(Corning) #3605)에서 총 부피 0.2 mL로, HTBZ 이성질체 또는 유사체의 12가지 농도가 쥐의 전뇌 균질화액에서 (100 μg 막 단백질/웰) 6 nM 3H-디히드로테트라벤에진(dihydrotetrabenezine) (미국 라디오라벨드 케미칼사, Kd 2.6nM)에 대해서 경쟁한다. 그 후 25 ℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 유니필터(Unifilter)-96 수확기 (퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 GF/B 유리 섬유 필터에서 빠르게 여과하여 결합 라디오리간드(bound radioligand)를 모은다. 필터 플레이트는 10분 동안 0.1% 폴리에틸렌이민으로 사전처리되었고, 수확 후 800 μl VMAT2 결합 완충액으로 세척되었다. 결합 라디오리간드는 탑카운 트(Topcount) NXT (퍼킨엘머)를 사용하여 신틸레이션 계산에 의해 정량화되었다.
Figure 112009034294184-pct00010
데이타는 2이상의 독립된 실험에 대한 평균 ± SD이다. Ki 값은 쥐 선조체 막에 대한, 공지된 Kd 값인 1.2 nM (로랜드 외(Roland et al), 2000)을 이용하여 결정되었다.
〈실시예 8〉
수용체 선택도 결합 분석
4가지 HTBZ 입체이성질체 및 본 발명의 화합물을 80 수용체, 이온 채널 및 운반자 (초 고속 프로파일(High-throughput profile), 세렙(Cerep), S.A.)의 패널에 대한 스크리닝에 의해 수용체 특이성에 대한 테스트를 하였다. 이어서, 하기 기술된 수용체에 대한 그들의 친화성을 결정하는 농도 범위에 걸쳐 화합물을 선택된 경쟁 결합 분석에서 테스트하였다.
(a) 도파민 D2S 수용체:
참고문헌: 문헌 [Grandy et al., (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 9762-6]
소스: 인간 재조합체(Human recombinant) (CHO 세포)
리간드: [3H]스피페론(spiperone), 1.0 nM
인큐베이션 시간/온도: 90 min / 25 ℃
인큐베이션 완충액: 5OmM HEPES, 10OmM NaCl, ImM EDTA, 3mM MgCl2, pH 7.4
비특이 리간드: 클로자핀 (lOμM)
Kd: 27 pM
Bmax: 6.9 pmol/mg
특이적 결합: 600 cpm
정량화 방법: 신틸레이션 카운팅
(b) 도파민 D4.4 수용체:
참고문헌: 문헌 [Van ToI et al. (1992) Nature, 358: 149-152.]
소스: 인간 재조합체 (CHO 세포)
리간드: [3H]스피페론, 0.3 nM
인큐베이션 시간/온도: 60 min / 22 ℃
비특이 리간드: (+)부타클라몰(butaclamol) (10 μM)
Kd: 0.19 nM
정량화 방법: 신틸레이션 카운팅
Figure 112009034294184-pct00011
2R, 3R, 11bR-HTBZ 및 2R, 3R, 11bR-HTBZ의 두 구조 유사체, 화합물 2-1 및 3-1이 VMAT2에 대한 선택도를 설명해 준다. 대조적으로, 2S, 3S, 11bS 및 2R, 3S, 11bS HTBZ 입체이성질체는 D2(S)에의 결합에 높은 친화성을 나타냈다. 2S, 3R, 11bR HTBZ는 테스트한 도파민 수용체에서 얼마 간의 미미한 억제를 나타냈다. 이러한 특정 HTBZ 이성질체의 비특이적(off-target) 활성이 TBZ에서 발견되는 몇몇 부작용에 원인이 될 수도 있다.
〈실시예 9〉
VMAT2 억제제-유도 운동성 감소
시험에 앞서 3일 이상 동안 쥐 (스프라그-다우리, 100-300 g)를 단독 우리에 가두었다. 경구, 복강, 피하 또는 정맥 내 루트 (1-100 mg/kg 사이)에 의해 시험 물질을 또는 부형제 대조물을 쥐에 투약하였다. 15-60 분의 사전처리 시간 후, 쥐를 광전지 검출기 (샌디에이고 인스트루먼트(San Diego Instruments))로 둘러싸인 깨끗한 우리에 넣었다. 쥐의 운동성은 광전지 빔의 파단으로 검출하였고, 활성은 세션 당 빔 파단 수로 정의되었다. 관찰 기간은 15분 내지 2 시간이었다. 새로운 화합물 효과를 한 방향 아노바(ANOVA)의 포지티브 대조물 (디아제팜, 3 mg/kg) 및 부형제 효과와 비교한 후, 학생들의 뉴만-쿨의 사후 분석(Student's Neuman-Keul's post hoc analyses)을 하였다. 시험 조건 당 8-10 마리의 쥐가 사용되었다.
〈실시예 10〉
VMAT2 억제제-유도 눈꺼풀 처짐증(PTOSIS)
시험에 앞서 3일 이상 동안 쥐 (스프라그-다우리, 100-300 g)를 단독 우리에 가두었다. 경구, 복강, 피하 또는 정맥 내 루트 (1-100 mg/kg 사이)에 의해 시험 물질을 또는 부형제 대조물을 쥐에 투약하였다. 15분의 사전처리 시간 후, 눈꺼풀 처짐증을 관찰하기 위해 쥐를 깨끗한 우리에 넣었다. 눈꺼풀 처짐증은 4 점 스케일로 평가되었다: 전부 뜬 눈 = 0, 눈 1/4 감김 = 1, 눈 1/2 감김 = 2, 눈 3/4 감김 = 4, 눈 전부 감김 = 4. 화합물의 투약 후 3시간까지 15 분의 시간차를 두고 측정되었다. 새로운 화합물 효과를 한 방향 아노바의 포지티브 대조물 (디아제팜, 3 mg/kg) 및 부형제 효과와 비교한 후, 학생들의 뉴만-쿨의 사후 분석을 하였다. 시험 조건 당 8-10 마리의 쥐가 사용되었다.
설명의 목적으로 여기에 본 발명의 특정 실시태양이 기술되어 있지만, 본 발명의 본질 및 범위를 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형이 가능하다고 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구 범위에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식을 가지는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
    [화학식 (Ⅰ)]
    Figure 112014082169612-pct00028
    여기서:
    R1 은 -C(=O)-O-알킬이다.
  2. 하기 화학식을 가지는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
    [화학식 (Ⅰ)]
    Figure 112014082169612-pct00029
    여기서:
    R1 은 -C(=O)-C1-6알칸디일-NH2이고,
    상기 C1-6알칸디일은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH[CH(CH3)2]-, -CHCH2[CH(CH3)2]-, 또는 -C(CH3)2-이며, -NH-C(=NH)NH2, -CO2H, -CO2Me, -SH, -C(O)NH2, -NH2, -SCH3, 페닐, -OH, 4-히드록시-페닐, 이미다졸릴 및 인돌일로부터 선택되는 기로 임의적으로 치환된다.
  3. 제2항에 있어서, 2-아미노-3-메틸-부티르산-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제3항에 있어서, 2-아미노-3-메틸-부티르산(2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제4항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산(2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 대상에서의 과운동성 장애의 치료를 위한 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 화합물이 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산(2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 제약 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 과운동성 장애가 헌팅턴병, 지발성 운동장애, 뚜렛 증후군 또는 틱(tics)인 제약 조성물.
  9. 제2항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112014082169612-pct00030
    .
KR1020097011731A 2006-11-08 2007-11-08 치환된 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11ｂ-헥사히드로-2Ｈ-피리도[2,1-ａ]이소퀴놀린-2-올 화합물 및 그와 관련된 방법 KR101500766B1 (ko)

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