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KR101455446B1 - 의료용 복합 유기 화합물 분체, 그 제조 방법 및 현탁액 - Google Patents

의료용 복합 유기 화합물 분체, 그 제조 방법 및 현탁액 Download PDF

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KR101455446B1
KR101455446B1 KR1020117008410A KR20117008410A KR101455446B1 KR 101455446 B1 KR101455446 B1 KR 101455446B1 KR 1020117008410 A KR1020117008410 A KR 1020117008410A KR 20117008410 A KR20117008410 A KR 20117008410A KR 101455446 B1 KR101455446 B1 KR 101455446B1
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Abstract

<과제>
분쇄 매체의 오염이 낮고, 안전하고 생체내 이용률이 개선된 약제를 제공한다.
<해결 수단>
난수용성 또한 결정성 유기 화합물 분체와, 생리적으로 허용되는 염과, 생리적으로 허용되는 폴리올과, 카복시비닐 폴리머를 혼합하여, 상기 유기 화합물 분체를 분쇄하는 공정과, 분쇄 중 혹은 분쇄 후에 적어도 상기 염 및 상기 폴리올을 제거하는 공정을 포함하는 의료용 복합 유기 화합물 분체의 제조 방법을 이용한다.

Description

의료용 복합 유기 화합물 분체, 그 제조 방법 및 현탁액{COMPOSITE ORGANIC COMPOUND POWDER FOR MEDICAL USE, METHOD FOR PRODUCING SAME AND SUSPENSION OF SAME}
본 발명은 난수용성 유기 화합물 입자를 포함하는 의료용 복합 유기 화합물 분체, 그 제조 방법, 및 의료용 복합 유기 화합물 분체를 분산시킨 현탁액에 관한 것이다.
제제의 약효 성분이 유효하게 기능하기 위해서는, 약효 성분이 체내의 혈관을 지나 표적 부위에 도달할 필요가 있다. 혈관 중에서 가장 가는 모세혈관은 약 5μm이다. 이 때문에, 약효 성분을 가지는 유기 화합물이 모세혈관을 폐색시키지 않고 통과하기 위해서는, 당해 유기 화합물의 입자 직경이 5μm보다 작을 것이 요구된다.
한편, 제제의 생체내 이용률을 향상시키는 것은, 투약량을 감소시키고, 그에 따라 생체에의 부작용을 저감하는 것으로 이어지기 때문에, 의료 및 제약에 있어서 매우 중요하다. 일반적으로, 제제의 생체내 이용률은 약물의 물리화학적 성질, 제형 및 투여 경로에 의해 결정된다. 예를 들면, 경구 제제는 주사 제제(비경구 제제)와 비교하여 간편하고 고통이 적다는 장점을 가지는 반면, 생체내 이용률이 낮다는 단점을 가진다. 경구 제제는 위, 십이지장을 거쳐 장으로 들어가고, 주로 장관으로부터 혈액에 흡수되고, 문맥을 지나 간장으로 보내진다. 경구 제제가 이러한 긴 경로를 지나는 동안에, 그 일부는 위산 등의 작용을 받아 분해되고, 혹은 간장내에서 대사되어 완전히 다른 물질로 변한다. 생체내 이용률이 낮은 큰 이유의 하나는, 경구 제제가 장 등의 소화기관으로부터 흡수되기 어렵다는 것이다. 제제의 생체내 이용률을 높이기 위해서는, 약효 성분을 가지는 유기 화합물이 소화기관으로부터 혈액내에 흡수되기 쉽게 하기 위해 필요한 레벨(level)까지, 그 크기를 작게 할 필요가 있다.
제제 중에는 난수용성 혹은 불수용성 유기 화합물을 약효 성분으로 하는 것도 적지 않다. 종래부터, 상기 난수용성 혹은 불수용성 유기 화합물을 약효 성분으로 하는 제제는, 당해 유기 화합물을 유기 용매에 용해하여 조제하는 방법, 당해 유기 화합물을 열용해시켜 유화한 상태로 하는 방법(예를 들면, 특허문헌 1, 2 참조), 혹은 당해 유기 화합물을 미크론 오더(micron order)의 입자까지 미세화하여 물과 혼합하는 방법 등에 의해 그 크기를 작게 하여, 생체에 투여되고 있다.
그러나, 유기 화합물을 용해시키는 유기 용매는 의료상 바람직하지 않은 사상(事象)을 일으킬 가능성이 있어, 이러한 유기 용매를 가능한 한 사용하지 않은 것이 요구되고 있다. 또, 약효 성분을 가지는 유기 화합물 중에는 융점과 분해점이 거의 같은 것이 많아, 유기 화합물을 열용해시키면, 그와 동시에 유기 화합물이 분해되어 버려, 당해 유기 화합물이 약효 성분으로 될 수 없는 것으로 변화될 위험성이 있다. 또한, 융점이 높은 유기 화합물에 대해서는, 열용해라는 방법을 사용하는 것이 어렵다는 문제도 있다.
한편, 유기 화합물을 기계적 수단에 의해 분쇄하여 미세화하는 방법은, 근년의 나노테크놀로지(nanotechnology)의 발전에 수반하여 주목을 끌고 있다. 예를 들면, 세라믹스, 유리 등으로 이루어지는 비즈(beads)를 이용한 비즈밀(beads mill)에 의하여, 고체 농약 활성 성분을 분쇄하는 방법이 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 3 참조). 또, 회전 볼밀(ball mill) 등의 분쇄 장치를 사용하여, 자외선 흡수제용의 유기 화합물을 미세하게 분쇄하는 방법도 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 4 참조). 또한, 안료를 분쇄하는 방법이지만, 조제(粗製) 디옥사진을, 무기염 및 알코올 혹은 폴리올류의 유기 액체 중에서 습식 분쇄하는 이른바 솔벤트 솔트 밀링(solvent salt milling)법도 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 5 참조).
일본 특허공개 2007－23051호 공보 일본 특허공표 2003－531162호 공보 일본 특허공개 2003－286105호 공보 일본 특허공개 1999－100317호 공보 일본 특허공개 1994－228454호 공보
그러나, 비즈밀 및 회전 볼밀과 같이 경질 매체를 이용한 분쇄 방법에서는, 분쇄시에 경질 매체나 밀 용기의 마모에 의해 생긴 마모 가루가 유기 화합물 입자에 혼입한다는 문제가 있다. 이에 반해, 솔벤트 솔트 밀링법에서는 염을 분쇄 도구로서 사용하고 있기 때문에, 유기 화합물 입자를 분쇄할 때에 염이 마모 혹은 파쇄되었다고 해도, 분쇄 공정 후에 염을 물로 씻어 흘려보낼 수가 있다. 이 때문에 상술의 경질 매체를 이용하는 분쇄 방법에 비해, 오염의 문제는 생기기 어렵다는 이점이 있다.
그러나, 솔벤트 솔트 밀링법은 디옥사진이나 동프탈로시아닌과 같은 유기 안료의 분쇄 방법으로서는 유용하지만, 분쇄화의 정도나, 의료용의 유기 화합물에 적용 가능한 분쇄 방법인지 어떤지에 대해서는 불명하다. 특히, 의약품의 유효 성분인 유기 화합물에 있어서는, 그 결정형을 유지한 채 분쇄하는 것이 요구되는 바, 당해 유기 화합물의 매액에의 용해는, 그것이 극미량으로도 용해－재용출을 일으킴으로써, 분쇄 전과는 다른 결정형이나 비정형을 발생시키기 때문에, 매액의 선택이 매우 곤란하다는 것이 알려져 있다(Pharmaceutical Development and Technology Vol. 9, No. 1, pp. 1－13 (2004)). 또, 솔벤트 솔트 밀링법으로 분쇄되는 유기 안료는, 결정 구조에 의해 발색하고 있는 것이 많고, 그 화학 구조는 치환기가 적고 분자의 평면성이 높기 때문에 결정 구조가 밀(密)하다. 이 때문에 피분쇄물은 고융점 화합물(융점 350℃ 이상)인 경우가 많고, 또한 용매에 대한 용해성이 낮은 특성을 가지는 것이 많다. 솔벤트 솔트 밀링법은 난용성 유기 화합물 중에서도 특히 용해도가 낮은 안료를 분쇄하기 위해서 이용되고 있기 때문에 이용 가능하다고 생각되고 있고, 많은 경우, 안료와 비교하여 결정 격자가 소(疎)하고, 융점이 낮고, 또는 용매에 대한 용해도가 높은 등, 특성이 현저히 다른 의료용 유기 화합물에 대해서 당해 방법을 적용한 경우에는, 의료용 유기 화합물이 용매에 용해되어 버려 미분쇄할 수 없다고 생각되고 있었다.
본 발명자들은 본 발명에 앞서, 의료용의 유기 화합물에 염을 혼합하고, 분쇄를 시도하여, 약제로서 유용한 레벨까지 분쇄할 수 있는 방법을 찾아내는 것에 성공하였다. 그러나, 의료용 유기 화합물의 미세화에 즈음하여, 다음과 같은 개선이 요구되고 있다. 즉, 1) 분쇄 효율을 더 높일 것, 2) 미세화한 입자가 재응집해 버리는 것을 막을 것, 3) 나노화한 의료용 유기 화합물의 회수율이 낮아지는 것을 막을 것의 3가지가 요구되고 있다. 의료용 유기 화합물을 나노 레벨까지 미세화하면, 재응집하는 외에, 비표면적의 증대에 기인하여 난수용성 의료용의 유기 화합물이 세정용의 물에 용해되어 버리는 경우가 있다. 일반적으로, 난수용성 물질은 물에 용해되지 않는 것과, 물에 용해되기 어려운 것의 2종류로 분류된다. 후자는 충분히 시간을 들이면 용해될 수 있는 것도 포함하지만, 용해 시간이 산업상 이용하는데 부적합할 정도로 긴 경우에는, 난수용성 물질로 분류된다. 한편, 미세화함으로써 비표면적이 증대하면, 물의 접촉면이 증대하여 용해 속도가 빨라지는 경우가 있다.
한편, 안정하게 분산된 나노 입자는 그 미세한 형태 때문에 「여과(분리)·수세 공정」에서 포집하는 것이 매우 곤란하게 된다. 이것은, 여과 공정에서는 필터(filter) 등을 통과해 버리고, 원심 분리 공정에서는 충분히 침강하지 않기 때문이다. 따라서, 높은 분쇄 효율, 높은 재분산성, 높은 포집 효율은 서로 상반되는 요구가 되고 있다.
본 발명은 이러한 요구에 부응하기 위하여 이루어진 것으로서 분쇄 매체의 오염이 낮고, 안전하고 또한 생체내 이용률이 개선된 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구한 결과, 유기 화합물 분체에, 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 허용되는 폴리올에 더하여, 카복시비닐 폴리머를 첨가하여 분쇄함으로써, 당해 유기 화합물 분체를 고효율로 분쇄할 수 있다는 것, 및 분쇄 후에 당해 염과 당해 폴리올을 제거함으로써, 결정 구조를 유지한 채로 평균 입자 직경이 매우 작고, 유기 화합물의 각 입자 표면의 일부 또는 전부가 카복시비닐 폴리머로 덮인 형태의 유기 화합물 분체를 제조할 수 있다는 것을 알아내어 본 발명을 완성시켰다. 또한, 미세화한 유기 화합물에 레시틴을 가하여 혼합 처리를 행함으로써, 분산성이 풍부하고, 또한 포집 효율이 뛰어난 유기 화합물 분체를 제조할 수 있다는 것을 알아내어, 더 뛰어난 본 발명을 완성시켰다. 또한, 레시틴을 첨가할 때에는 카복시비닐 폴리머의 첨가 유무는 묻지 않는다.
즉, 본 발명은 난수용성 또한 결정성 유기 화합물의 입자 표면의 일부 혹은 전부가 카복시비닐 폴리머로 덮이고, 그 카복시비닐 폴리머로 덮인 상태의 입자의 BET 비표면적으로부터 환산되는 평균 입자 직경이 400nm 이하인 의료용 복합 유기 화합물 분체, 당해 분체를 가지는 현탁액, 및 당해 분체를 얻기 위한 분쇄 방법에 관한 것이다. 또, 본 발명은 미세화한 유기 화합물에 레시틴을 가하여 혼합 처리를 행함으로써, 평균 입자 직경이 400nm 이하인 의료용 복합 유기 화합물 분체, 당해 분체를 가지는 현탁액, 및 당해 분체를 높은 포집 효율로 얻기 위한 제조 방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로는 본 발명은 이하에 기재된 바와 같다.
(1) 본 발명의 의료용 복합 유기 화합물 분체는, 난수용성 또한 결정성 유기 화합물의 입자 표면의 일부 혹은 전부가 카복시비닐 폴리머로 덮이고, 카복시비닐 폴리머로 덮인 상태의 입자의 BET 비표면적으로부터 환산되는 평균 입자 직경이 400nm 이하이다.
(2) 상기 유기 화합물은 바람직하게는, 페노피브레이트, 펠비낙, 프란루카스트 수화물, 미코나졸, 프로피온산플루티카손, 인도메타신, 암포테리신 B, 아시클로버, 니페디핀, 니카디핀, 니모디핀, 디피리다몰, 디소피라미드, 염산프라조신, 프레드니솔론, 초산코티손, 덱사메타손, 베타메타손, 프로피온산베클로메타손, 부데소니드, 플루오시놀론아세토니드, 나프록센, 케토프로펜, 7－(3, 5－디메톡시－4－히드록시시나모일아미노)－3－옥틸옥시－4－히드록시－1－메틸－2(1H)－퀴놀리논, 페니토인, 페나세미드, 에토토인, 프리미돈, 디아제팜, 니트라제팜, 클로나제팜, 디기톡신, 스피로놀락톤, 트리암테렌, 클로르탈리돈, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 그리세오풀빈, 날리딕스산, 클로람페니콜, 클로르족사진, 펜프로바메이트, 메퀴타진, 비스벤티아민, 마이토마이신 C, 비칼루타미드, 파클리탁셀, 우베니멕스, 다카바진, 플루코나졸, 리팜피신, 트리암시놀론아세토니드, 푸마르산클레마스틴, 자피르루카스트, 디히드로콜레스테롤, β―카로텐, 몰식자산프로필, 계피산, 사카린, 엽산, 및 말톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상이다.
(3) 의료용 복합 유기 화합물 분체는 바람직하게는, BET 비표면적으로부터 환산되는 평균 입자 직경이 50~400nm인 페노피브레이트 분체이다.
(4) 또, 의료용 복합 유기 화합물 분체는 바람직하게는, BET 비표면적으로부터 환산되는 평균 입자 직경이 50~400nm인 펠비낙 분체이다.
(5) 또, 의료용 복합 유기 화합물 분체는 바람직하게는, BET 비표면적으로부터 환산되는 평균 입자 직경이 20~70nm인 프란루카스트 수화물 분체이다.
(6) 또, 의료용 복합 유기 화합물 분체는 바람직하게는, BET 비표면적으로부터 환산되는 평균 입자 직경이 50~300nm인 미코나졸 분체이다.
(7) 또, 의료용 복합 유기 화합물 분체는 바람직하게는, BET 비표면적으로부터 환산되는 평균 입자 직경이 20~100nm인 프로피온산플루티카손 분체이다.
(8) 또, 의료용 복합 유기 화합물 분체는 바람직하게는, BET 비표면적으로부터 환산되는 평균 입자 직경이 20~120nm인 인도메타신 분체이다.
(9) 본 발명의 의료용 복합 유기 화합물 분체는, 카복시비닐 폴리머 또는 유기 화합물 입자의 표면에, 또한 레시틴을 가진다.
(10) 본 발명은 (9)의 의료용 복합 유기 화합물 분체를 분산하여 이루어지는 현탁액이다.
(11) 본 발명의 의료용 복합 유기 화합물 분체의 제조 방법은, 난수용성 또한 결정성 유기 화합물 분체와, 생리적으로 허용되는 염과, 생리적으로 허용되는 폴리올과, 카복시비닐 폴리머를 혼합하여 상기 유기 화합물 분체를 분쇄하는 공정과, 분쇄 후에 적어도 염 및 폴리올을 제거하는 공정을 포함한다.
(12) 본 발명의 의료용 복합 유기 화합물 분체의 제조 방법은, 상기 분쇄하는 공정 중 혹은 당해 공정 후에, 레시틴을 첨가하는 공정을 더 포함한다.
(13) 상기 유기 화합물은 바람직하게는, 페노피브레이트, 펠비낙, 프란루카스트 수화물, 미코나졸, 프로피온산플루티카손, 인도메타신, 암포테리신 B, 아시클로버, 니페디핀, 니카디핀, 니모디핀, 디피리다몰, 디소피라미드, 염산프라조신, 프레드니솔론, 초산코티손, 덱사메타손, 베타메타손, 프로피온산베클로메타손, 부데소니드, 플루오시놀론아세토니드, 나프록센, 케토프로펜, 7－(3, 5－디메톡시－4－히드록시시나모일아미노)－3－옥틸옥시－4－히드록시－1－메틸－2(1H)－퀴놀리논, 페니토인, 페나세미드, 에토토인, 프리미돈, 디아제팜, 니트라제팜, 클로나제팜, 디기톡신, 스피로놀락톤, 트리암테렌, 클로르탈리돈, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 그리세오풀빈, 날리딕스산, 클로람페니콜, 클로르족사진, 펜프로바메이트, 메퀴타진, 비스벤티아민, 마이토마이신 C, 비칼루타미드, 파클리탁셀, 우베니멕스, 다카바진, 플루코나졸, 리팜피신, 트리암시놀론아세토니드, 푸마르산클레마스틴, 자피르루카스트, 디히드로콜레스테롤, β―카로텐, 몰식자산프로필, 계피산, 사카린, 엽산, 및 말톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상이다.
(14) 상기 염은 바람직하게는, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화암모늄, 황산나트륨, 황산마그네슘, 황산칼륨, 황산칼슘, 사과산나트륨, 구연산나트륨, 구연산이나트륨, 구연산이수소나트륨, 구연산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이나트륨, 및 인산수소이칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상이다.
(15) 상기 폴리올은 바람직하게는, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜이다.
(16) 상기 염 및 상기 폴리올은 바람직하게는, 각각 염화나트륨 및 글리세린이다.
(17) 본 발명의 의료용 복합 유기 화합물 분체는, 난수용성 유기 화합물의 입자 표면에 레시틴을 가지는 복합체 입자, 또는 당해 유기 화합물과 레시틴이 나노 레벨로 복합한 복합체 입자로 이루어진다. 당해 분체를 구성하는 복합체 입자의 체적 환산에 의해 구해지는 평균 입자 직경은 400nm 이하인 것이 바람직하다.
(18) 상기 유기 화합물은 바람직하게는, 페노피브레이트, 펠비낙, 프란루카스트 수화물, 미코나졸, 프로피온산플루티카손, 인도메타신, 암포테리신 B, 아시클로버, 니페디핀, 니카디핀, 니모디핀, 디피리다몰, 디소피라미드, 염산프라조신, 프레드니솔론, 초산코티손, 덱사메타손, 베타메타손, 프로피온산베클로메타손, 부데소니드, 플루오시놀론아세토니드, 나프록센, 케토프로펜, 7－(3, 5－디메톡시－4－히드록시시나모일아미노)－3－옥틸옥시－4－히드록시－1－메틸－2(1H)－퀴놀리논, 페니토인, 페나세미드, 에토토인, 프리미돈, 디아제팜, 니트라제팜, 클로나제팜, 디기톡신, 스피로놀락톤, 트리암테렌, 클로르탈리돈, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 그리세오풀빈, 날리딕스산, 클로람페니콜, 클로르족사진, 펜프로바메이트, 메퀴타진, 비스벤티아민, 마이토마이신 C, 비칼루타미드, 파클리탁셀, 우베니멕스, 다카바진, 플루코나졸, 리팜피신, 트리암시놀론아세토니드, 푸마르산클레마스틴, 자피르루카스트, 디히드로콜레스테롤, β―카로텐, 몰식자산프로필, 계피산, 사카린, 엽산, 및 말톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상이다.
(19) 또, 의료용 복합 유기 화합물 분체는 바람직하게는, 평균 입자 직경이 50~250nm인 암포테리신 B, 아시클로버 또는 인도메타신 중 적어도 어느 1종류의 분체이다.
(20) 또, 본 발명은 (17) 내지 (19) 중 적어도 어느 하나의 의료용 복합 유기 화합물 분체를 분산하여 이루어지는 현탁액이다.
(21) 본 발명의 의료용 복합 유기 화합물 분체의 제조 방법은, 난수용성 유기 화합물 분체, 생리적으로 허용되는 염 및 생리적으로 허용되는 폴리올을 혼합하여 유기 화합물 분체를 분쇄하는 공정과, 분쇄 후에 적어도 염 및 폴리올을 제거하는 공정을 포함한다.
(22) 본 발명의 의료용 복합 유기 화합물 분체의 제조 방법은, 분쇄하는 공정 중 혹은 당해 공정 후에, 레시틴을 첨가하는 공정을 더 포함한다.
본 발명에 있어서, 「BET 비표면적으로부터 환산되는 평균 입자 직경」이란, BET 유동법(1점식)으로 측정한 비표면적의 값으로부터 가상 구상 입자의 직경으로 환산하여 산출한 것이다. 비표면적의 값으로부터 직경에의 환산식은 다음의 식 1이다. 여기서, D는 평균 입자 직경(m), ρ는 고체 밀도(g/m3), S는 비표면적(m2/g), α는 형상 계수이다. 구상 입자의 경우 α는 6이다.
　　　　D=α／(ρ·S)···(식 1)
BET 유동법은 바람직하게는, 이하와 같은 방법에 의해 비표면적을 측정하는 방법이다. 측정 대상의 샘플을 넣은 셀(cell)에 질소와 헬륨의 혼합 가스를 흐르게 하고, 샘플을 액체 질소로 냉각한다. 그러면, 샘플의 표면에 질소 가스만이 흡착한다. 다음에, 셀을 상온까지 되돌리면 가스의 탈리가 일어난다. 이 가스의 탈리 과정에 있어서, 하나의 검출기를 흐르는 혼합 가스 중의 질소 가스의 비율보다 다른 검출기를 흐르는 질소 가스의 비율이 커진다. 이들 검출기의 신호의 차가 흡착량으로 되어 비표면적을 측정할 수 있다.
본 발명의 「난수용성 의료용 유기 화합물」의 융점은 바람직하게는 80~400℃이다. 본 발명의 난수용성 의료용 유기 화합물의 융점으로서 바람직하게는 80~360℃이고, 더 바람직하게는 80~320℃이고, 가장 바람직하게는 80~280℃이다.
본 명세서에 있어서, 「난수용성」이란, 의약품으로서 이용하는 경우에 영향을 받을 정도로 유기 화합물의 물에의 용해도가 낮은 것을 의미하고, 먼저 기술한 것처럼, 물에 용해되지 않는 성질과 물에 용해되기 어려운 성질의 양방을 포함한다. 의약품에 있어서의 난수용성의 사고 방식에 대해서는 예를 들면, 각국의 약전의 기재를 참조할 수가 있다. 예를 들면, 난수용성 유기 화합물의 물에의 용해도는, 통상의 의료용 유기 화합물의 취급 온도, 예를 들면, 실온 25℃ 부근에 있어서, 약 1mg/mL 이하일 수가 있고, 바람직하게는 0.5mg/mL 이하이고, 보다 바람직하게는 0.3mg/mL 이하이고, 가장 바람직하게는 0.1mg/mL 이하이다.
또, 본 발명의 「난수용성 의료용 유기 화합물」은 바람직하게는 결정성 난수용성 의료용 유기 화합물이다. 본 명세서에 있어서 「결정성」이란, 규칙적으로 분자가 늘어서 있는 상태이고, 어느 물질이 결정성인지 아닌지는 예를 들면, 열분석, X선 회절, 전자 회절 등의 당업자 주지의 방법에 의해 알 수 있다. 또, 본 발명의 방법에 있어서 이용되는 결정성 난수용성 의료용 유기 화합물로서 바람직하게는, 보다 명확한 결정형을 가지는 유기 화합물이다. 그러나, 「난수용성 의료용 유기 화합물」은 결정성인 것을 필수의 요건으로 하지 않고, 아모퍼스(amorphous)의 유기 화합물도 포함한다.
본 명세서에 있어서, 난수용성 의료용 유기 화합물은 천연물이라도 좋고, 합성물이라도 좋다. 천연물로서는 예를 들면, 동물 유래의 유기 화합물, 식물 유래의 유기 화합물, 또는 효모 등의 미생물 유래의 유기 화합물 등을 들 수가 있다. 또, 본 발명의 난수용성 의료용 유기 화합물은 1종류의 유기 화합물이라도 좋고, 2종류 이상의 유기 화합물의 혼합물이라도 좋다.
이러한 난수용성 의료용 유기 화합물로서는 예를 들면, 페노피브레이트, 펠비낙, 프란루카스트 수화물, 미코나졸, 프로피온산플루티카손, 인도메타신, 암포테리신 B, 아시클로버, 니페디핀, 니카디핀, 니모디핀, 디피리다몰, 디소피라미드, 염산프라조신, 프레드니솔론, 초산코티손, 덱사메타손, 베타메타손, 프로피온산베클로메타손, 부데소니드, 플루오시놀론아세토니드, 나프록센, 케토프로펜, 7－(3, 5－디메톡시－4－히드록시시나모일아미노)－3－옥틸옥시－4－히드록시－1－메틸－2(1H)－퀴놀리논, 페니토인, 페나세미드, 에토토인, 프리미돈, 디아제팜, 니트라제팜, 클로나제팜, 디기톡신, 스피로놀락톤, 트리암테렌, 클로르탈리돈, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 그리세오풀빈, 날리딕스산, 클로람페니콜, 클로르족사진, 펜프로바메이트, 메퀴타진, 비스벤티아민, 마이토마이신 C, 비칼루타미드, 파클리탁셀, 우베니멕스, 다카바진, 플루코나졸, 리팜피신, 트리암시놀론아세토니드, 푸마르산클레마스틴, 자피르루카스트, 디히드로콜레스테롤, β―카로텐, 몰식자산프로필, 계피산, 사카린, 엽산, 및 말톨를 들 수가 있고, 바람직하게는, 인도메타신, 니페디핀, 초산코티손, 7－(3, 5－디메톡시－4－히드록시시나모일아미노)－3－옥틸옥시－4－히드록시－1－메틸－2(1H)－퀴놀리논, 미코나졸, 프란루카스트 수화물, 덱사메타손, 및 자피르루카스트이다.
본 명세서에 있어서, 「의료용 조성물」은 사람 또는 동물의 치료 혹은 예방 또는 진단을 목적으로 하여 이용되는 한 특히 한정되지 않는다. 예를 들면, 본 발명의 의료용 조성물은 사람 또는 동물의 체내 또는 표면 등에 투여되는 것이라도 좋고, 사람 또는 동물로부터 채취한 혈액, 소변 등을 체외에서 처리하는 것이라도 좋다. 이러한 의료용 조성물로서는 예를 들면, 해열약, 진통약, 항염증약, 통풍약, 고요산혈증 치료약, 수면약, 진정약, 항불안약, 항정신병약, 항울약, 항조약, 정신 자극약, 항간질약, 근이완약, 파킨슨병 치료약, 자율신경계 작용약, 뇌순환대사 개선약, 알레르기 치료약, 강심약, 항협심증약, β 차단약, Ca 길항약, 항부정맥약, 항이뇨약, 이뇨약, 강압약, 말초순환장해 치료약, 고지혈증용 약, 승압약, 호흡 촉진약, 기관지 확장약, 천식 치료약, 진해약, 거담약, 만성 폐색성 폐질환 치료약, 소화성 궤양 치료약, 하제, 지리·정장약, 당뇨병용 약, 부신피질호르몬 제제, 성호르몬 제제, 골다공증약, 골대사개선약, 비타민 제제, 조혈약, 혈액응고 제제, 화학요법약, 항생물질, 항진균약, 항바이러스약, 항암제, 면역억제제, 안과용 약, 이비인후과용 약, 구강용 약, 피부용 약, 방사성 의약품, 진단용 약, 생활개선약 및 한방약을 들 수가 있다.
본 발명에 있어서, 카복시비닐 폴리머는 난수용성 또한 결정성 유기 화합물의 입자 표면의 일부를 덮고 있지만 그 표면의 전부를 덮고 있지 않은, 혹은 당해 입자 표면을 완전히 덮고 있는 어느 형태라도 좋다. 또, 본 발명에 있어서, 레시틴은 상기 유기 화합물 입자의 표면에 직접 존재하고 있어도, 카복시비닐 폴리머의 표면에 존재하고 있어도 좋다. 본 명세서에 있어서, 「생리학적으로 허용된다」란, 생리학상 특히 문제를 일으키지 않고 섭취할 수 있다고 생각된다는 의미이고, 어느 물질이 생리학적으로 허용되는 물질인지 아닌지는, 섭취 대상인 생물종이나 섭취의 태양 등에 의해 적당히 결정된다. 생리학적으로 허용되는 용매로서 예를 들면, 의약품이나 식품 등의 첨가제나 용매 등으로서 인가되어 있는 물질 등을 들 수가 있다.
본 발명에 의하면, 분쇄 매체의 오염이 낮고, 안전하고 또한 생체내 이용률이 개선된 약제를 제공할 수가 있다.
도 1은 실시예 2의 조건으로 얻어진 펠비낙의 분쇄 파우더(powder)의 SEM 사진(배율： 1만배)이다.
도 2는 도 1에 나타내는 시야의 일부를 확대한 SEM 사진(배율： 2만배)이다.
도 3은 비교예 2의 조건으로 얻어진 펠비낙의 분쇄 파우더의 SEM 사진(배율： 1만배)이다.
도 4는 도 3에 나타내는 시야의 일부를 확대한 SEM 사진(배율： 2만배)이다.
도 5는 실시예 5의 조건으로 얻어진 프로피온산플루티카손의 분쇄 파우더의 SEM 사진(배율： 1만배)이다.
도 6은 도 5에 나타내는 시야의 일부를 확대한 SEM 사진(배율： 2만배)이다.
도 7은 비교예 5의 조건으로 얻어진 프로피온산플루티카손의 분쇄 파우더의 SEM 사진(배율： 1만배)이다.
도 8은 도 7에 나타내는 시야의 일부를 확대한 SEM 사진(배율： 2만배)이다.
다음에, 본 발명의 의료용 복합 유기 화합물 분체, 그 제조 방법 및 현탁액의 각 실시의 형태에 대하여 설명한다.
1. 의료용 복합 유기 화합물 분체
바람직한 실시의 형태에 관계되는 의료용 복합 유기 화합물 분체는, 난수용성 또한 결정성 유기 화합물의 입자 표면의 일부 혹은 전부가 카복시비닐 폴리머로 덮이고, 그 카복시비닐 폴리머로 덮인 상태의 입자의 BET 비표면적으로부터 환산되는 평균 입자 직경이 400nm 이하이다. 더 바람직한 실시의 형태에 관계되는 의료용 복합 유기 화합물 분체는, 카복시비닐 폴리머 또는 유기 화합물 입자의 표면에, 또한 레시틴을 가진다. 또, 그 밖에도, 이 실시의 형태에 관계되는 의료용 복합 유기 화합물 분체는, 유기 화합물의 입자 표면에 레시틴을 가지는 상태, 혹은 유기 화합물과 레시틴이 복합체를 형성한 상태의 입자이고, 체적 환산에 의해 구해지는 평균 입자 직경이 400nm 이하인 것도 포함한다.
(1) 유기 화합물
의료용 복합 유기 화합물 분체에 이용되는 유기 화합물로서는 예를 들면, 페노피브레이트(융점： 80~83℃), 펠비낙(융점： 163~166℃), 프란루카스트 수화물(융점： 231~235℃), 미코나졸(융점： 84~87℃), 프로피온산플루티카손(융점： 약 273℃(분해)), 인도메타신(융점： 155~162℃), 니페디핀(융점： 172~175℃), 니카디핀(융점： 136~138℃), 니모디핀(융점： 123~126℃), 디피리다몰(융점： 165~169℃), 디소피라미드(융점： 약 204℃), 염산프라조신 (융점： 약 275℃(분해)), 프레드니솔론(융점： 약 235℃(분해)), 초산코티손(융점： 약 240℃(분해)), 덱사메타손(융점： 약 245℃(분해)), 베타메타손(융점： 약 240℃(분해)), 프로피온산베클로메타손(융점： 약 208℃(분해)), 부데소니드(융점： 약 240℃(분해)), 플루오시놀론아세토니드(융점： 약 266~274℃(분해)), 나프록센(융점： 154~158℃), 케토프로펜(융점： 94~97℃), 7－(3, 5－디메톡시－4－히드록시시나모일아미노)－3－옥틸옥시－4－히드록시－1－메틸－2(1H)－퀴놀리논(이하, 퀴놀리논 유도체라고 한다)(융점： 186~187℃), 페니토인(융점： 약 296℃(분해)), 페나세미드(융점： 214~216℃), 에토토인(융점： 90~95℃), 프리미돈(융점： 279~284℃), 디아제팜(융점： 130~134℃), 니트라제팜(융점： 약 227℃(분해)), 클로나제팜(융점： 약 240℃(분해)), 디기톡신(융점： 256~257℃(분해)), 스피로놀락톤(융점： 198~207℃), 트리암테렌(융점： 316℃), 클로르탈리돈(융점： 217℃), 폴리티아지드(융점： 202.5℃), 벤즈티아지드(융점： 231.5℃), 그리세오풀빈(융점： 218~222℃), 날리딕스산(융점： 225~231℃), 클로람페니콜(융점： 149~153℃), 클로르족사진(융점： 188~192℃), 펜프로바메이트(융점： 102~105.5℃), 메퀴타진(융점： 146~150℃), 비스벤티아민(융점： 140~144℃), 트리암시놀론아세토니드(융점： 약 290℃(분해)), 플루코나졸(융점： 137~141℃), 리팜피신(융점： 183~188℃(분해), 다카바진(융점： 약 204℃(분해)), 마이토마이신 C(융점： 300℃ 이상), 비칼루타미드(융점： 190~195℃), 파클리탁셀(융점： 220~223℃), 우베니멕스(융점： 약 234℃(분해)), 푸마르산클레마스틴(융점： 176~180℃(분해)), 에리트로마이신(융점： 133~138℃), 암포테리신 B(융점： 170℃), 세픽심(융점： 약 240℃(분해)), 살라조술파피리딘(융점： 240~249℃), 스파플록사신(융점： 266℃(분해), 티니다졸(융점： 125~129℃), 비다라빈(융점： 248~254℃(분해)), 아시클로버(융점： 300℃(분해)), 밀리논(융점： 약 317℃(분해)), 디곡신(융점： 약 230~265℃(분해)), 핀돌롤(융점： 169~173℃), 염산프로파페논(융점： 172~175℃), 암리논(융점： 약 297℃(분해)), 히드로클로로티아지드(융점： 263~270℃(분해)), 트란돌라프릴(융점： 123~126℃), 칸데사탄실렉세틸(융점： 163.6~164.1℃(분해)), 우라피딜(융점： 156~161℃), 레서핀(융점： 264~265℃(분해)), 메틸도파(융점： 295~298℃(분해)), 노르에피네프린(융점： 약 191℃(분해)), 신바스타틴(융점： 135~138℃), 플루옥시메스테론(융점： 270~278℃), 스타노졸롤(융점： 230~242℃), 에스트라디올(융점： 175~180℃), 초산클로르마디논(융점： 211~215℃), 팔레칼시트리올(융점： 약 143℃), 마진돌(융점： 약 177~184℃(분해)), 구연산실데나필(융점： 약 200~201℃), 미녹시딜(융점： 248℃), 드로페리돌(융점： 약 145~149℃), 쿠아제팜(융점： 148~151℃), 펜타조신(융점： 154℃), 프로페리시아딘(융점： 113~118℃), 티미페론(융점： 200~203℃), 술피리드(융점： 175~182℃(분해)), 아목사핀(융점： 178~182℃(분해)), 말레산리수리드(융점： 약 195℃(분해)), 니세르골린(융점： 134~138℃(분해)), 비페리덴(융점： 112~115℃), 레보도파(융점： 약 275℃(분해)), 카밤산클로르페네신(융점： 88~91℃), 단트롤렌나트륨(융점： 200℃ 이상(분해)), 푸마르산포모테롤(융점： 약 138℃(분해)), 아테놀롤(융점： 153~156℃), 릴루졸(융점： 약 118℃), 플루마제닐(융점： 198~202℃), 테오피린(융점： 271~275℃(분해)), 메트트렉세이트(융점： 185~204℃(분해)), 아미도트리조산(융점： 291~308℃(분해)), 실로스타졸(융점： 158~162℃), 아데닌(융점： 약 360℃(분해)), 톨부타미드(융점： 126~132℃), 파모티딘(융점： 약 164℃(분해)), 우르소데스옥시콜산(융점： 200~204℃), 슬린닥(융점： 180~187℃), 피레녹신(융점： 약 245℃(분해)), 플루니솔리드(융점： 약 243℃(분해)), 다나졸(융점： 223~227℃(분해)) 및 타크롤리무스 수화물(융점： 약 130~133℃) 등을 들 수 있다. 이들 유기 화합물은 기지의 방법에 의해 제조된 것을 이용할 수가 있다.
(2) 카복시비닐 폴리머
아크릴산을 주체로 한 수팽윤성 비닐 폴리머이고, 별명 「카보머(carbomer)」라고 하고, 의약품으로 통상 이용되고 있는 것이면 특히 제한되지 않고, 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 카보머로서 Mw가 다른 복수종, 예를 들면, Carbopol(등록상표) 934, Carbopol(등록상표) 940, Carbopol(등록상표) 980, Carbopol(등록상표) 981, Carbopol(등록상표) 2984, Carbopol(등록상표) 5984, Carbopol(등록상표) EDT　2050, Carbopol(등록상표) Ultrez 10, 하이비스와코(등록상표) 103, 하이비스와코(등록상표) 104, 하이비스와코(등록상표) 105 등을 이용할 수가 있다.
(3) 레시틴
레시틴은 글리세린 골격에 지방산 잔기와 인산기, 그에 결합한 알칼리성 화합물 혹은 당으로 이루어지는 화합물이고, 별명 「포스파티딜콜린」이라고도 한다. 일반적으로는 대두, 유채씨를 기원으로 하는 것, 계란을 기원으로 하는 것을 이용할 수가 있다. 다만, 그 종류에 대해서는 특히 한정하는 것은 아니다. 레시틴은 유지상의 크루드(crude) 레시틴, 이것을 탈지한 분말상의 고순도 레시틴, 용제나 크로마토그래피(chromatography) 기술 등을 이용하여 특정 성분의 비율을 높인 분별 레시틴, 완전 또는 부분적으로 수첨하여 정제함으로써 산화 안정성을 높인 수첨 레시틴, 또 이들 레시틴을 효소 처리한 효소 분해 레시틴이나 효소 개질 레시틴 등의 많은 종류에 미치지만, 어느 것을 이용할 수도 있다.
2. 의료용 복합 유기 화합물 분체의 제조 방법
이 실시의 형태에 관계되는 의료용 복합 유기 화합물 분체의 제조 방법은, 난수용성 또한 결정성 유기 화합물 분체와, 생리적으로 허용되는 염과, 생리적으로 허용되는 폴리올과, 카복시비닐 폴리머를 혼합하여, 유기 화합물 분체를 분쇄하는 공정과, 분쇄 후에 염 및 폴리올을 제거하는 공정을 포함한다. 바람직한 실시의 형태에 관계되는 의료용 복합 유기 화합물 분체의 제조 방법은, 분쇄하는 공정 중 혹은 당해 공정 후에, 레시틴을 첨가하는 공정을 더 포함한다. 또, 이 실시의 형태에 관계되는 의료용 복합 유기 화합물 분체의 제조 방법은, 난수용성 유기 화합물 분체와, 생리적으로 허용되는 염과, 생리적으로 허용되는 폴리올을 혼합하여, 유기 화합물 분체를 분쇄하는 공정과, 분쇄 후에 적어도 염 및 폴리올을 제거하는 공정을 포함한다. 바람직하게는, 상기 분쇄하는 공정 중 혹은 분쇄하는 공정 후에 레시틴을 첨가하는 공정을 더 포함한다.
(1) 폴리올
본 실시의 형태에 관계되는 제조 방법에 이용되는 폴리올은, 생리학상 특히 문제를 일으키지 않고 섭취할 수가 있는 폴리올이면 특히 한정되지 않는다. 생리학적으로 허용되는 폴리올로서 바람직하게는, 염에 대한 용해성이 낮은 것, 물에 대한 용해성이 높은 것, 응고점이 낮은 것 및/또는 인화점이 높은 것이다. 또, 분쇄 후의 제거를 간편하게 행하는 경우에는, 생리학적으로 허용되는 폴리올은 물에 대한 용해성이 높은 것이 바람직하다.
폴리올로서는 예를 들면, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 및 디에틸렌글리콜 등을 들 수가 있고, 바람직하게는, 프로필렌글리콜 또는 글리세린이다. 폴리올의 점도로서는 바람직하게는 50~200,000(dPa·S)이고, 보다 바람직하게는 1,000~50,000(dPa·S)이고, 더 바람직하게는 5,000~30,000(dPa·S)이다.
폴리올의 사용량은 분쇄 대상인 유기 화합물 1질량부에 대해서 0.7~50질량부인 것이 바람직하고, 2~15질량부인 것이 보다 바람직하고, 3~10질량부인 것이 더 바람직하다. 또, 사용하는 폴리올의 종류는 분쇄 대상인 유기 화합물의 용해성을 고려하여 적당히 결정할 수가 있다. 또한, 당해 폴리올은 1종류의 폴리올을 이용해도 좋고, 2종류 이상의 폴리올을 혼합하여 이용해도 좋다.
(2) 염
본 실시의 형태에 관계되는 제조 방법에 이용되는 염은, 생리학상 특히 문제를 일으키지 않고 섭취할 수가 있는 염이면 특히 한정되지 않는다. 생리학적으로 허용되는 염으로서 바람직하게는, 폴리올에 대한 용해성이 낮은 염, 물에 대한 용해성이 높은 염 및/또는 흡습성이 적고 유기 화합물의 미분쇄화에 적합한 경도를 가지고 있는 염이다. 염으로서 보다 바람직하게는, 이들 성질의 2 이상을 구비하는 염이다. 염의 폴리올에 대한 용해도는 바람직하게는 10(질량/용량)% 이하이다. 또, 분쇄 후에 염의 제거를 간편하게 하는 경우에는, 바람직한 염은 물에 대한 용해성이 높은 것이다.
바람직한 염으로서는 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화암모늄, 황산나트륨, 황산마그네슘, 황산칼륨, 황산칼슘, 사과산나트륨, 구연산나트륨, 구연산이나트륨, 구연산이수소나트륨, 구연산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이나트륨, 및 인산수소이칼륨 등을 들 수 있다. 염화나트륨, 염화칼륨, 황산마그네슘, 황산칼슘, 구연산나트륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨 등을 들 수가 있고, 바람직하게는 염화나트륨이다.
또, 염은 난수용성 의료용 유기 화합물과 혼합하기 전에 분쇄 등을 행하여 입자 직경을 가지런히 해 두어도 좋다. 염의 입자 직경을 미리 조정하는 경우, 입자의 체적 평균 직경으로서 예를 들면, 5~300μm, 10~200μm라도 좋지만, 바람직하게는 0.01~300μm이고, 보다 바람직하게는 0.1~100μm이고, 더 바람직하게는 0.5~50μm이고, 가장 바람직하게는 1~5μm이다. 또, 당해 염의 사용량은 유기 화합물 1질량부에 대해서 1~100질량부인 것이 바람직하고, 5~50질량부인 것이 보다 바람직하고, 10~30질량부인 것이 더 바람직하다. 또한, 당해 염은 1종류의 염을 이용해도 좋고, 2종류 이상의 염을 혼합하여 이용해도 좋다.
(3) 제조 공정
본 실시의 형태에 관계되는 의료용 복합 유기 화합물 분체는, 바람직하게는 「분쇄 공정」, 「레시틴의 혼합 공정」, 「여과·수세 공정」 및 「건조 공정」을 차례로 거쳐 제조된다. 다만, 「분쇄 공정」과 「레시틴의 혼합 공정」을 통합한 하나의 공정으로 하여, 분쇄하면서 분쇄 입자에 레시틴을 혼합하도록 해도 좋다. 또, 의료용 복합 유기 화합물 분체를 포함하는 현탁액을 제조하는 경우에는, 상기 각 공정을 거쳐 얻어진 의료용 복합 유기 화합물 분체에 필요에 따라 분산제를 가하여 물과 혼합한다. 이하, 「분쇄 공정」, 「레시틴의 혼합 공정」, 「여과(분리)·수세 공정」 및 「건조 공정」에 대해서 설명한다.
(4) 분쇄 공정
본 실시의 형태에 관계되는 제조 방법에 있어서, 유기 화합물을 습식 분쇄하기 위해서 이용되는 분쇄 장치는, 기계적 수단에 의해 유기 화합물을 미세하게 할 수 있는 능력을 가지는 것이면, 특히 제한 없이 이용할 수가 있다. 당해 분쇄 장치로서 예를 들면, 니더(kneader), 2개 롤(roll), 3개 롤, 프렛밀(fret mill), 후버 멀러(Hoover muller), 원반 블레이드(blade) 혼련 분산기, 2축 익스트루더(extruder) 등의 통상 이용되고 있는 분쇄 장치를 들 수가 있다.
유기 화합물을 분쇄하는데는, 분쇄 장치 내에 유기 화합물, 염 및 카복시비닐 폴리머를 투입하고, 폴리올을 조금씩 가하면서 혼련하는 것이 바람직하다. 혼련시의 점도는 분쇄되는 유기 화합물, 염, 폴리올의 종류에 따라 적당히 결정할 수가 있다. 분쇄 온도는 분쇄되는 유기 화합물이나, 분쇄 장치 등을 고려하여 적당히 결정할 수가 있다. 분쇄 온도로서 유기 화합물의 융해 혹은 분해를 저감할 수 있는 온도이면 특히 제한은 없지만, 바람직하게는 －50~50℃이고, 보다 바람직하게는 －20~30℃이고, 가장 바람직하게는 －10~25℃이다. 또, 분쇄 시간은 분쇄되는 유기 화합물, 분쇄 장치 등을 고려하여 적당히 결정할 수가 있다. 분쇄 시간은 예를 들면 1~50시간 정도로 할 수가 있고, 바람직하게는 3~30시간이고, 보다 바람직하게는 5~20시간이고, 가장 바람직하게는 6~18시간이다.
카복시비닐 폴리머의 사용량은 분쇄 대상인 유기 화합물 1질량부에 대해서 0.002~0.9질량부인 것이 바람직하고, 0.005~0.4질량부인 것이 보다 바람직하고, 0.03~0.07질량부인 것이 더 바람직하다. 또, 사용하는 카복시비닐 폴리머의 종류는 분쇄 대상인 유기 화합물의 종류를 고려하여 적당히 결정할 수가 있다. 또한, 당해 카복시비닐 폴리머는 1종류를 이용해도 좋고, 2종류 이상의 Mw가 다른 것을 혼합하여 이용해도 좋다.
(5) 레시틴의 혼합 공정
레시틴은 분쇄 중 혹은 분쇄 종료 후의 혼련물과 혼합된다. 또한, 이 혼련물에 카복시비닐 폴리머가 포함되어 있지 않아도 좋다. 혼합 공정은 분쇄 장치로 분쇄한 후 혹은 분쇄 중에 레시틴을 혼합하여, 같은 분쇄 장치 내에서 혼련을 계속함으로써 행할 수가 있다. 기타, 혼합용의 다른 장치(혼합 장치)를 준비하여, 분쇄 후의 혼련물을 당해 혼합 장치로 옮기고, 거기에 레시틴을 가하여 혼합 공정을 행할 수도 있다. 레시틴의 사용량은 분쇄 대상인 유기 화합물 1질량부에 대해서 0.01~10질량부인 것이 바람직하고, 0.05~2질량부인 것이 보다 바람직하고, 0.1~1.0질량부인 것이 더 바람직하다. 레시틴은 단독으로도 좋지만, 폴리올과 레시틴의 혼화물을 가할 수도 있다. 그 경우, 레시틴과 폴리올의 혼합비(중량비)는 레시틴 1질량부에 대해서 폴리올 1~10질량부, 보다 바람직하게는 1.5~5질량부, 더 바람직하게는 2~4질량부이다.
(6) 여과(분리)·수세 공정
레시틴의 혼합 후 여과 및 수세를 행하여 적어도 염 및 폴리올을 제거함으로써, 소망의 크기로 미분쇄한 의료용 복합 유기 화합물 분체를 얻는다. 구체적으로는, 레시틴 혼합 후의 혼련물을 용매 중에 넣고 호모지나이저(homogenizer) 등을 이용하여 균일하게 혼합한 후, 여과 및 수세를 행함으로써, 염 및 폴리올을 제거할 수가 있다. 당해 혼련물을 균일하게 혼합할 때에 사용하는 용매는, 폴리올 및 염이 용해되기 쉽고, 또한 미분쇄된 유기 화합물이 용해되기 어려운 용매이고, 또한 생리학적으로 허용되는 용매이면 특히 한정되는 것은 아니다. 당해 용매는 물이 바람직하지만, 물 이외의 용매도 사용할 수가 있다. 당해 물 이외의 용매로서 예를 들면, 초산, 메탄올, 에탄올 등의 유기 용매와 물의 혼합액이 있다. 또, 여과 방법은 특히 한정되는 것은 아니고, 통상 유기 화합물의 함유물을 여과하기 위해서 이용되는 공지의 방법으로 행할 수가 있다. 당해 여과 방법으로서 예를 들면, 감압 여과법, 가압 여과법, 한외 여과막법이 있다. 또, 여과와 마찬가지로 염 및 폴리올을 제거하는 방법으로서 원심분리법이 있다. 원심분리의 구체적인 방법은, 레시틴 혼합 후의 혼련물을 용매 중에 넣고 호모지나이저 등을 이용하여 균일하게 혼합한 후, 원심분리기로 미분쇄된 유기 화합물을 침강시키고 위의 맑은 액을 제거한다. 이 조작을 반복함으로써 염 및 폴리올을 제거할 수 있다. 위의 맑은 액의 전기 전도도를 측정함으로써 세정의 종점을 구할 수가 있다. 즉, 예를 들면, 위의 맑은 액의 전기 전도도가 10μS/cm이면, 염화나트륨의 농도는 약 5ppm으로 예측할 수 있으므로, 물질의 특성에 맞추어 종점의 전기 전도도를 결정하면 좋다.
미분쇄한 의료용 복합 유기 화합물의 입자는 통상 높은 표면 에너지를 가지고 있기 때문에 응집하기 쉽다. 따라서, 염 등을 제거한 후 2차 응집을 방지하기 위한 첨가제를 가해도 좋다. 당해 2차 응집 방지제로서 예를 들면, 알킬황산염, N－알킬로일메틸타우린염, 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 구연산나트륨, 정제 대두 레시틴, 인지질, D－소비톨, 유당, 크실리톨, 아라비아 고무, 자당 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌소비탄 지방산 에스테르, 알킬벤젠술폰산염, 술포호박산에스테르염, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카멜로스나트륨, 카복시비닐 폴리머, N－아실－글루탐산염, 아크릴산 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 카제인나트륨, L－발린, L－류신, L－이소류신, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 등이 있다. 특히, 알킬황산염 및 N－알킬로일메틸타우린염이 바람직하고, 그 중에서도 특히 도데실황산나트륨 및 N－미리스토일메틸타우린나트륨이 바람직하다. 2차 응집 방지제는 1종류를 이용해도 좋고, 2종류 이상의 2차 응집 방지제를 혼합하여 이용해도 좋다.
(7) 건조 방법
염 및 폴리올을 제거(완전히 제거하고 있지 않은 경우라도 저감할 수 있으면 「제거」라고 한다)한 후, 건조 처리를 행함으로써 얻어진 의료용 복합 유기 화합물 분체로부터, 염 등의 제거에 이용한 용매를 제거할 수가 있다. 당해 건조 방법은 특히 한정되는 것은 아니고, 통상 유기 화합물을 건조하기 위해서 이용되는 방법으로 행할 수가 있다. 당해 건조 방법으로서 예를 들면, 감압 건조법, 동결 건조법, 분무 건조법, 동결 분무 건조법 등이 있다. 당해 건조에 있어서의 건조 온도나 건조 시간 등은 특히 제한되는 것은 아니지만, 의료용 복합 유기 화합물 입자의 화학적 안정성 보지(保持) 및 입자의 2차 응집을 방지하기 위해서, 당해 건조는 저온에서 행하는 것이 바람직하고, 감압 건조법, 동결 건조법, 분무 건조법, 동결 분무 건조법으로 행하는 것이 바람직하다.
3. 제형
본 실시의 형태에 관계되는 제조 방법에 의해 얻어지는 의료용 복합 유기 화합물 분체를 구성하는 미립자의 BET 비표면적으로부터 환산되는 평균 입자 직경의 범위로서는, 바람직하게는 20~400nm, 보다 바람직하게는 20~300nm이고, 더 바람직하게는 50~150nm이다.
본 실시의 형태에 관계되는 제조 방법에 의해 얻어지는 의료용 복합 유기 화합 분체는, 제제 특성도 뛰어나고, 여러 가지 제형의 의약품으로서 이용할 수가 있다. 예를 들면, 흡입제로서 사용하는 경우, 분쇄 후의 염 및 폴리올을 제거하여 얻어진 의료용 복합 유기 화합물 분체의 함용매 고형물(이후, 웨트케익(wet cake)이라고 한다)을 물에 현탁시키고, 동결 분무 건조법에 의해 1~30μm 정도의 다공질 입자로서 조정할 수가 있다. 입자의 분산성을 개선하기 위하여, 당해 물에 계면활성제를 소량 첨가해도 좋다. 또, 마찬가지로 분산성을 개선하기 위해서, 에탄올과 같은 휘발성 첨가제를 소량 첨가해도 좋다. 휘발성 첨가제를 첨가한 경우에는, 건조시에 에탄올의 증류 제거가 가능하기 때문에, 계면활성제를 첨가하는 경우보다도 자극성을 개선할 수가 있다.
의료용 복합 유기 화합물 분체를, 주사제, 점안제, 연고제, 경피흡수제 등에 사용하는 경우는, 웨트케익에 2차 응집 방지제를 첨가하여 수분산체를 조제하여 이용할 수가 있다. 당해 2차 응집 방지제로서 예를 들면 공지의 계면활성제 등이 있다. 구체적으로는, 염이나 폴리올을 제거한 후에 첨가할 수 있는 2차 응집 방지제로 든 화합물을 이용할 수가 있다. 2차 응집 방지제로서 아크릴산 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머 등의 고분자를 사용한 수분산체는 DDS제로서 사용할 수가 있다. 또, 수분산체 조제시에 통상 사용되고 있는 장치 등을 이용해도 좋다. 당해 장치로서 예를 들면, 호모지나이저, 호모믹서(homomixer), 초음파 분산기, 고압 호모지나이저 등을 들 수가 있다.
당해 수분산체는 감압 건조, 분무 건조, 동결 건조 또는 동결 분무 건조 등에 의해 분말화할 수도 있다. 이와 같이 하여 조제한 분체는 물에 대한 재분산성이 뛰어나기 때문에, 사용시 조제용의 주사제 및 점안제, 경구제로서 뛰어난 특성을 가진다.
또, 의료용 복합 유기 화합물 분체를 유상 물질 중에 분산시켜, 연고제, 캡슐(capsule)제, 경피흡수제 등에 사용할 수도 있다. 당해 유상 물질은 통상 제제화에 있어서 이용되는 물질이면 특히 한정되는 것은 아니다. 당해 유상 물질로서 예를 들면, 유동 파라핀, 바셀린, 프로필렌글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 식물유 등을 들 수 있다. 당해 유상 물질은 1종류로 이용해도 좋고, 2종류 이상의 유상 물질을 혼합하여 이용해도 좋다. 또, 유상 물질 분산체 조제시에 통상 사용되고 있는 장치 등을 이용해도 좋다. 당해 장치로서 예를 들면, 호모지나이저, 호모 믹서, 초음파 분산기, 고압 호모지나이저, 2개 롤, 3개 롤, 원반 블레이드 혼련 분산기, 2축 익스트루더 등이 있다.
<실시예>
다음에, 본 발명의 실시예에 대해서 비교예와 비교하면서 설명한다.
1. 카복시비닐 폴리머 첨가에 의한 분쇄
우선, 카복시비닐 폴리머를 가한 분쇄 실험에 대해서 설명한다. 분쇄 전후의 건조 분말의 평균 입경은, BET식 비표면적 측정 장치(Macsorb　HM－1201형, 마운텍사제)를 이용하여 측정한 BET 비표면적을 전술의 식 (1)에 의해 환산하여 구하였다. 또, 분쇄 전후의 분체의 관찰에는 주사형 전자현미경(Scanning Electron Microscope： SEM, VE－7800형, 키엔스사제)을 이용하였다.
(실시예 1) 페노피브레이트의 분쇄 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 평균 입자 직경 6,640nm의 페노피브레이트(융점： 80~83℃) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g, 카복시비닐 폴리머(카보폴 980： 닛코케미컬즈제) 0.005g을 넣고, 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.36g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시킨 후, 여과, 수세하고, 얻어진 웨트케익(wet cake)을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 평균 입자 직경 338nm의 분쇄 파우더 0.073g을 얻었다.
(비교예 1) 페노피브레이트의 분쇄 실험
카복시비닐 폴리머를 첨가하고 있지 않은 점을 제외하고, 실시예 1과 동일 조건으로 페노피브레이트를 분쇄하였다. 그 결과 평균 입자 직경 672nm의 분쇄 파우더 0.075g을 얻었다.
(실시예 2) 펠비낙의 분쇄 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 평균 입자 직경 34,000nm의 펠비낙(융점： 163~166℃) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g, 카복시비닐 폴리머(카보폴 980： 닛코케미컬즈제) 0.005g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.33g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시킨 후, 여과, 수세하고, 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 평균 입자 직경 207nm의 분쇄 파우더 0.081g을 얻었다.
(비교예 2) 펠비낙의 분쇄 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 평균 입자 직경 34,000nm의 펠비낙(융점： 163~166℃) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.36g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시킨 후, 여과, 수세하고, 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 평균 입자 직경 535nm의 분쇄 파우더 0.085g을 얻었다.
(실시예 3) 프란루카스트 수화물의 분쇄 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 평균 입자 직경 1,088nm의 프란루카스트 수화물(융점： 약 231~235℃(분해)) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g, 카복시비닐 폴리머(카보폴 980： 닛코케미컬즈제) 0.005g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.42g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시킨 후, 여과, 수세하고, 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 평균 입자 직경 62nm의 분쇄 파우더 0.090g을 얻었다.
(비교예 3) 프란루카스트 수화물의 분쇄 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 평균 입자 직경 1,088nm의 프란루카스트 수화물(융점： 약 231~235℃(분해)) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.36g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시킨 후, 여과, 수세하고, 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 평균 입자 직경 73nm의 분쇄 파우더 0.098g을 얻었다.
(실시예 4) 미코나졸의 분쇄 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 평균 입자 직경 10,900nm의 미코나졸(융점： 84~87℃) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g, 카복시비닐 폴리머(카보폴 980： 닛코케미컬즈제) 0.005g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.345g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시킨 후, 여과, 수세하고, 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 평균 입자 직경 142nm의 분쇄 파우더 0.058g을 얻었다.
(비교예 4) 미코나졸의 분쇄 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 평균 입자 직경 10,900nm의 미코나졸(융점： 84~87℃) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.33g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시킨 후, 여과, 수세하고, 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 평균 입자 직경 358nm의 분쇄 파우더 0.060g을 얻었다.
(실시예 5) 프로피온산플루티카손의 분쇄 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 평균 입자 직경 7,850nm의 프로피온산플루티카손(융점： 약 273℃(분해)) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g, 카복시비닐 폴리머(카보폴 980： 닛코케미컬즈제) 0.005g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.375g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시킨 후, 여과, 수세하고, 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 평균 입자 직경 71nm의 분쇄 파우더 0.071g을 얻었다.
(비교예 5) 프로피온산플루티카손의 분쇄 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 평균 입자 직경 7,850nm의 프로피온산플루티카손(융점： 약 273℃(분해)) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.33g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시킨 후, 여과, 수세하고, 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 평균 입자 직경 114nm의 분쇄 파우더 0.075g을 얻었다.
(실시예 6) 인도메타신의 분쇄 실험
0.2L 니더(분해형 니더, 요시다제작소제)에 평균 입자 직경 3,960nm의 인도메타신(융점： 155~162℃) 8g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 170g 및 카복시비닐 폴리머(카보폴 980： 닛코케미컬즈제) 0.5g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 36g을 서서히 주입하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 5℃에서 10시간 분쇄를 행하였다. 그 후, 내용물을 1L의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 호모지나이저로 균일하게 분산시킨 후, 여과, 수세하고, 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 평균 입자 직경 58.5nm의 인도메타신의 분쇄 파우더 7g을 얻었다.
(비교예 6) 인도메타신의 분쇄 실험
0.2L 니더(분해형 니더, 요시다제작소제)에 평균 입자 직경 3,960nm의 인도메타신(융점： 155~162℃) 8g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 170g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 35.5g을 서서히 주입하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 5℃에서 8시간 분쇄를 행하였다. 그 후, 내용물을 1L의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 호모지나이저로 균일하게 분산시킨 후, 여과, 수세하고, 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 평균 입자 직경 141nm의 인도메타신의 분쇄 파우더 7g을 얻었다.
표 1에 실시예 1~6 및 비교예 1~6의 결과를 나타낸다. 또, 도 1 및 도 2에 각각 실시예 2에서 얻어진 펠비낙의 분쇄 파우더의 SEM 사진(배율： 1만배) 및 당해 SEM 사진 상의 일부를 확대한 SEM 사진(배율： 2만배)을, 도 3 및 도 4에 각각 비교예 2에서 얻어진 펠비낙의 분쇄 파우더의 SEM 사진(배율： 1만배) 및 당해 SEM 사진 상의 일부를 확대한 SEM 사진(배율： 2만배)을, 도 5 및 도 6에 각각 실시예 5에서 얻어진 프로피온산플루티카손의 분쇄 파우더의 SEM 사진(배율： 1만배) 및 당해 SEM 사진 상의 일부를 확대한 SEM 사진(배율： 2만배)을, 도 7 및 도 8에 각각 비교예 5에서 얻어진 프로피온산플루티카손의 분쇄 파우더의 SEM 사진(배율： 1만배) 및 당해 SEM 사진 상의 일부를 확대한 SEM 사진(배율： 2만배)을 나타낸다.
표 1에 나타내듯이, 카복시비닐 폴리머를 첨가하여 분쇄함으로써, 명확히 각 의료용 유기 화합물의 평균 입자 직경이 작아졌다. 또, 도 1과 도 3(또는 도 2와 도 4), 도 5와 도 7(또는 도 6과 도 8)을 비교하면, 카복시비닐 폴리머를 가하여 분쇄한 파우더 쪽이, 카복시비닐 폴리머를 가하지 않고 분쇄한 파우더에 비해 입자 직경이 작다는 것을 알 수 있다. 이들 SEM 사진의 비교 결과는 표 1에 나타내는 데이터와도 일치한다.
Figure 112011026895556-pct00001
2. 카복시비닐 폴리머 및 레시틴 첨가에 의한 분쇄
다음에, 카복시비닐 폴리머 및 레시틴을 첨가한 분쇄 실험에 대해서 설명한다. 분쇄 전후의 분말의 평균 입경의 측정은 BET식 비표면적 측정 장치(Macsorb HM－1201형, 마운텍사제)를 이용하여 행하였다. 또, 현탁액 중의 입자의 입경은 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여 측정하였다. 「D50」은 입도 분포에 있어서 입자가 큰 쪽으로부터(혹은 작은 쪽으로부터) 세어 적산치 50%의 입자의 직경(중심 입자 직경이라고 한다)이다. 「D90」은 입도 분포에 있어서 입자가 작은 쪽으로부터 세어 적산치 90%인 입자의 직경(90% 직경이라고 한다)이다. 「DV」는 체적 평균 입경(평균 입자 직경이라고 한다)이다.
(실시예 7) 페노피브레이트의 분쇄 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 평균 입자 직경 6,640nm의 페노피브레이트(융점： 80~83℃) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g, 카복시비닐 폴리머(카보폴 980： 닛코케미컬즈제) 0.005g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.36g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다. 또한, 얻어진 분쇄 혼련물에 정제 수첨 대두 레시틴－글리세린 혼화물(1：3 중량비) 0.1g을 균일하게 혼합하여, 20℃에서 50회전 혼련하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시킨 후, 여과, 수세하고, 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 파우더 0.094g을 얻었다. 다음에, 얻어진 페노피브레이트 함유 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% 도데실황산나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 159.2nm, 중심 입자 직경(D50) 135.1nm, 90% 직경(D90) 199.6nm였다.
(비교예 7) 페노피브레이트의 분쇄 실험
실시예 1에서 제작한 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% 도데실황산나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 556.5nm, 중심 입자 직경(D50) 457.2nm, 90% 직경(D90) 742.6nm였다.
(비교예 8) 페노피브레이트의 분쇄 실험
비교예 1에서 제작한 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% 도데실황산나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 629.5nm, 중심 입자 직경(D50) 893.6nm, 90% 직경(D90) 1,867nm였다.
(실시예 8) 펠비낙의 분쇄 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 평균 입자 직경 34,000nm의 펠비낙(융점： 163~166℃) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g, 카복시비닐 폴리머(카보폴 980： 닛코케미컬즈제) 0.005g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.33g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다. 또한, 얻어진 분쇄 혼련물에 정제 수첨 대두 레시틴－글리세린 혼화물(1：3 중량비) 0.1g을 균일하게 혼합하여, 20℃에서 50회전 혼련하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시킨 후, 여과, 수세하고, 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 파우더 0.106g을 얻었다. 다음에, 얻어진 펠비낙 함유 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% N－미리스토일메틸타우린나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 147.1nm, 중심 입자 직경(D50) 121.5nm, 90% 직경(D90) 192.3nm였다.
(비교예 9) 펠비낙의 분쇄 실험
실시예 2에서 제작한 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% N－미리스토일메틸타우린나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 5,618nm, 중심 입자 직경(D50) 273.0nm, 90% 직경(D90) 10,321nm였다.
(비교예 10) 펠비낙의 분쇄 실험
비교예 2에서 제작한 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% N－미리스토일메틸타우린나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 610.8nm, 중심 입자 직경(D50) 498.2nm, 90% 직경(D90) 842.8nm였다.
(실시예 9) 프란루카스트 수화물의 분쇄 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 평균 입자 직경 1,088nm의 프란루카스트 수화물(융점： 약 231~235℃(분해)) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g, 카복시비닐 폴리머(카보폴 980： 닛코케미컬즈제) 0.005g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.42g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다. 또한, 얻어진 분쇄 혼련물에 정제 수첨 대두 레시틴－글리세린 혼화물(1：3 중량비) 0.2g을 균일하게 혼합하여, 20℃에서 50회전 혼련하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시킨 후, 여과, 수세하고, 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 파우더 0.119g을 얻었다. 다음에, 얻어진 프란루카스트 수화물 함유 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% 도데실황산나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 105.3nm, 중심 입자 직경(D50) 89.9nm, 90% 직경(D90) 131.7nm였다.
(비교예 11) 프란루카스트 수화물의 분쇄 실험
실시예 3에서 제작한 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% 도데실황산나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 43,804nm, 중심 입자 직경(D50) 38,306nm, 90% 직경(D90) 39,845nm였다.
(비교예 12) 프란루카스트 수화물의 분쇄 실험
비교예 3에서 제작한 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% 도데실황산나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 50,510nm, 중심 입자 직경(D50) 46,227nm, 90% 직경(D90) 59,856nm였다.
(실시예 10) 미코나졸의 분쇄 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 평균 입자 직경 10,900nm의 미코나졸(융점： 84~87℃) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g, 카복시비닐 폴리머(카보폴 980： 닛코케미컬즈제) 0.005g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.345g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다. 또한, 얻어진 분쇄 혼련물에 정제 수첨 대두 레시틴－글리세린 혼화물(1：3 중량비) 0.1g을 균일하게 혼합하여, 20℃에서 50회전 혼련하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시킨 후, 여과, 수세하고, 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 파우더 0.075g을 얻었다. 다음에, 얻어진 미코나졸 함유 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% 도데실황산나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 144.9nm, 중심 입자 직경(D50) 126.5nm, 90% 직경(D90) 182nm였다.
(비교예 13) 미코나졸의 분쇄 실험
실시예 4에서 제작한 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% 도데실황산나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 155.5nm, 중심 입자 직경(D50) 136nm, 90% 직경(D90) 193.6nm였다.
(비교예 14) 미코나졸의 분쇄 실험
비교예 4에서 제작한 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% 도데실황산나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 20,059nm, 중심 입자 직경(D50) 17,562nm, 90% 직경(D90) 22,729nm였다.
(실시예 11) 프로피온산플루티카손의 분쇄 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 평균 입자 직경 7,850nm의 프로피온산플루티카손(융점： 약 273℃(분해)) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g, 카복시비닐 폴리머(카보폴 980： 닛코케미컬즈제) 0.005g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.375g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다. 또한, 얻어진 분쇄 혼련물에 정제 수첨 대두 레시틴－글리세린 혼화물(1：3 중량비) 0.15g을 균일하게 혼합하여, 20℃에서 50회전 혼련하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시킨 후, 여과, 수세하고, 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 파우더 0.092g을 얻었다. 다음에, 얻어진 프로피온산플루티카손 함유 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% N－미리스토일메틸타우린나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 96nm, 중심 입자 직경(D50) 79nm, 90% 직경(D90) 127.2nm였다.
(비교예 15) 프로피온산플루티카손의 분쇄 실험
실시예 5에서 제작한 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% N－미리스토일메틸타우린나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 902.3nm, 중심 입자 직경(D50) 126.2nm, 90% 직경(D90) 2,129nm였다.
(비교예 16) 프로피온산플루티카손의 분쇄 실험
비교예 5에서 제작한 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% N－미리스토일메틸타우린나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 3,508nm, 중심 입자 직경(D50) 3,315nm, 90% 직경(D90) 4,406nm였다.
(실시예 12) 인도메타신의 분쇄 실험
0.2L 니더(분해형 니더, 요시다제작소제)에 평균 입자 직경 3,960nm의 인도메타신(융점： 155~162℃) 8g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 170g 및 카복시비닐 폴리머 0.5g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 39g을 서서히 주입하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 5℃에서 10시간 분쇄를 행하였다. 그 후, 얻어진 분쇄 혼련물에 정제 수첨 대두 레시틴－글리세린 혼화물(1：3 중량비) 16g 및 글리세린 23g을 균일하게 혼합하여, 10℃에서 1시간 혼련하였다. 그 후, 내용물을 1L의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 호모지나이저로 균일하게 분산시킨 후, 여과, 수세하고, 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 파우더 11.1g을 얻었다. 다음에, 얻어진 인도메타신 함유 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% N－미리스토일메틸타우린나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 103nm, 중심 입자 직경(D50) 83.9nm, 90% 직경(D90) 139.2nm였다.
(비교예 17) 인도메타신의 분쇄 실험
실시예 6에서 제작한 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% N－미리스토일메틸타우린나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 123.7nm, 중심 입자 직경(D50) 99.7nm, 90% 직경(D90) 166.3nm였다.
(비교예 18) 인도메타신의 분쇄 실험
비교예 6에서 제작한 파우더 0.05g에, 분산제로서 1% N－미리스토일메틸타우린나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 319.9nm, 중심 입자 직경(D50) 238.3nm, 90% 직경(D90) 461.5nm였다.
표 2에 실시예 7~12 및 비교예 7~18의 결과를 나타낸다. 표 2에 나타내듯이, 카복시비닐 폴리머와 레시틴의 첨가에 의해 조제한 파우더는 물에 대한 재분산성이 높고, 현탁액 중의 평균 입자 직경이 작아지는 것을 알 수 있었다. 이에 반해, 레시틴을 첨가하지 않고 제작한 파우더는 현탁액 중에서 충분히 분산하기 어렵다는 것을 알 수 있었다.
Figure 112011029163827-pct00011
3. 레시틴 첨가에 의한 포집 효율의 개선
다음에, 분쇄 입자에 레시틴을 첨가한 것의 포집 효율의 개선 실험에 대해서 설명한다. 특기하는 경우를 제외하고, 분말의 평균 입경의 측정은 BET식 비표면적 측정 장치(Macsorb　HM－1201형, 마운텍사제)를 이용하여 행하였다. 또, 현탁액 중의 입자의 입경은 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여 측정하였다. 「D50」은 입도 분포에 있어서 입자가 큰 쪽으로부터(혹은 작은 쪽으로부터) 세어 적산치 50%인 입자의 직경(중심 입자 직경이라고 한다)이다. 「D90」은 입도 분포에 있어서 입자가 작은 쪽으로부터 세어 적산치 90%인 입자의 직경(90% 직경이라고 한다)이다. 「DV」는 체적 평균 입경(평균 입자 직경이라고 한다)이다.
(실시예 13) 암포테리신 B의 분쇄 포집 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 평균 입자 직경 13,423nm의 암포테리신 B(융점： 170℃ 이상에서 분해) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g을 넣고, 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.36g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다.
여기서, 분쇄 전의 암포테리신 B의 평균 입자 직경 13,423nm는 이하의 요령으로 측정한 값이다. 우선, 암포테리신 B 0.01g에 분산제로서 0.03% 라우릴황산나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.99g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정하였다. 그 결과 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 13,423nm, 중심 입자 직경(D50) 11,843nm, 90% 직경(D90) 15,181nm였다.
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)를 이용하여 분쇄하여 얻어진 분쇄 혼련물에 정제 수첨 대두 레시틴－글리세린 혼화물(1：3 중량비) 0.1g을 균일하게 혼합하고, 마노 막자사발로 혼련하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시킨 후, 원심분리(6000rpm, 10분간, CN－2060, 아즈원주식회사제)하여, 위의 맑은 액을 제거하였다. 이 조작을 4회 실시 후, 웨트케익을 얻었다. 웨트케익 512mg에 정제수를 3g 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하여, 현탁액 3.5g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 122nm, 중심 입자 직경(D50) 96nm, 90% 직경(D90) 174nm였다.
(비교예 19) 암포테리신 B의 분쇄 포집 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 실시예 13에서 이용한 평균 입자 직경 13,423nm의 암포테리신 B(융점： 170℃ 이상에서 분해) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g을 넣고, 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.36g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 0.1mol/L 초산 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시켰지만, 분쇄된 입자는 원심분리 후에 부유하여 회수할 수 없었다. 또, 여과를 실시해도 입자가 투과해 버려 회수할 수 없었다.
(실시예 14) 아시클로버의 분쇄 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 평균 입자 직경 60,371nm의 아시클로버(융점： 약 300℃에서 분해) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g을 넣고, 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.1g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다.
여기서, 분쇄 전의 아시클로버의 평균 입자 직경 60,371nm는 이하의 요령으로 측정한 값이다. 우선, 아시클로버 0.01g에 분산제로서 0.03% 라우릴황산나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.99g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 60,371nm, 중심 입자 직경(D50) 52,997nm, 90% 직경(D90) 69,371nm였다.
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)를 이용하여 분쇄하여 얻어진 분쇄 혼련물에 정제 수첨 대두 레시틴－글리세린 혼화물(1：3 중량비) 0.2g을 균일하게 혼합하여, 마노 막자사발로 혼련하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시킨 후, 원심분리(6000rpm, 10분간, CN－2060, 아즈원주식회사제)하여, 위의 맑은 액을 제거하였다. 이 조작을 3회 실시 후, 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 분쇄 파우더 0.085g을 얻었다. 이 분말 0.01g에 0.1% 라우릴황산나트륨 수용액을 1mL 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.99g을 가하여 현탁액 46.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 153nm, 중심 입자 직경(D50) 124nm, 90% 직경(D90) 225nm였다.
(비교예 20) 아시클로버의 분쇄 실험
수랭식 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)에 실시예 14에서 이용한 평균 입자 직경 60,371nm의 아시클로버(융점： 약 300℃에서 분해) 0.1g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 1.6g을 넣고, 균일하게 혼합한 후, 글리세린 0.1g을 서서히 적하하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 20℃에서 100회전 혼련하고, 분쇄를 행하였다. 그 후, 내용물을 50mL의 수용액 중에 넣고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산시킨 후, 원심분리(6000rpm, 10분간, CN－2060, 아즈원주식회사제)하여, 위의 맑은 액을 제거하였다. 이 조작을 반복 실시하면, 침전물은 서서히 적어져, 3회 실시하면 침강물은 인지되지 않게 되었다.
(실시예 15) 인도메타신의 분쇄 회수 실험
2L 니더(이노우에제작소제)에 평균 입자 직경 3,960nm의 인도메타신(융점： 155~162℃) 38g 및 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 608g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 78g을 서서히 주입하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 5℃에서 2시간 분쇄를 행하였다. 이 혼련물은 평균 입자 직경 154nm의 인도메타신을 포함한다.
여기서, 혼련물 중의 인도메타신의 평균 입자 직경 154nm는 이하의 요령으로 측정한 값이다. 인도메타신을 함유하는 혼련물 0.05g에, 분산제로서 0.1% 레시틴·0.03% 라우릴황산나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 154nm, 중심 입자 직경(D50) 118nm, 90% 직경(D90) 213nm였다.
2L 니더(이노우에제작소제)로 분쇄하여 얻어진 혼련물의 일부 628g(인도메타신 33g을 포함하는 양) 및 정제 수첨 대두 레시틴－글리세린 혼화물(1：3 중량비) 66g을 넣고 균일하게 혼합하였다. 그 후, 내용물의 일부 약 10g(인도메타신 0.49g을 포함하는 양)을 50mL의 정제수 중에 넣고, 호모지나이저로 균일하게 분산시킨 후, 원심분리하여 염 및 글리세린을 제거하였다. 이 조작을 반복하여, 원심분리 후의 위의 맑은 액의 전기 전도도가 10μS/cm 이하로 될 때까지 세정하였다. 원심분리 세정은 7회 실시하였다(8μS/cm). 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 분쇄 파우더 0.69g(인도메타신 함량 0.45g)을 얻었다. 회수율은 92%였다. 또, 얻어진 인도메타신 함유 분쇄 파우더 0.01g에, 분산제로서 0.1% 라우릴황산나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.99g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 137nm, 중심 입자 직경(D50) 122nm, 90% 직경(D90) 164nm였다.
(비교예 21) 인도메타신의 분쇄 회수 실험
실시예 15에서 얻어진 분쇄 혼련물의 일부 약 10g(인도메타신 0.51g을 포함하는 양)을 50mL의 정제수 중에 넣고, 호모지나이저로 균일하게 분산시킨 후, 원심분리하여 염 및 글리세린을 제거하였다. 이 조작을 반복하여, 원심분리 후의 위의 맑은 액의 전기 전도도가 10μS/cm 이하로 될 때까지 세정하였다. 원심분리 세정은 6회 실시하였다(4μS/cm). 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 분쇄 파우더 0.35g(인도메타신 함량 0.35g)을 얻었다. 회수율은 69%였다. 또, 얻어진 인도메타신 함유 분쇄 파우더 0.01g에, 분산제로서 0.1% 라우릴황산나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.99g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 1,484nm, 중심 입자 직경(D50) 201nm, 90% 직경(D90) 4,012nm였다. 일부 입자가 응집하고 있었기 때문에 DV, D50, D90의 차가 큰 결과로 된 것이라고 추측된다.
(실시예 16) 인도메타신의 분쇄 회수 실험
2L 니더(이노우에제작소제)에 평균 입자 직경 3,960nm의 인도메타신(융점： 155~162℃) 38g, 분쇄한 염화나트륨(평균 입자 직경： 5μm) 608g 및 카복시비닐 폴리머(카보폴 980： 닛코케미컬즈제) 1.9g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 글리세린 78g을 서서히 주입하고 내용물을 반죽상으로 유지하여, 5℃에서 2시간 분쇄를 행하였다. 이 혼련물은 평균 입자 직경 96nm의 인도메타신을 포함한다.
여기서, 혼련물 중의 인도메타신의 평균 입자 직경 96nm는 이하의 요령으로 측정한 값이다. 인도메타신을 함유하는 혼련물 0.05g에, 분산제로서 0.1% 레시틴·0.03% 라우릴황산나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.95g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 96nm, 중심 입자 직경(D50) 72nm, 90% 직경(D90) 142nm였다.
2L 니더(이노우에제작소제)로 분쇄하여 얻어진 혼련물의 일부 532g(인도메타신 28g을 포함하는 양) 및 정제 수첨 대두 레시틴－글리세린 혼화물(1：3 중량비) 57g을 넣고 균일하게 혼합하였다. 그 후, 내용물의 일부 약 10g(인도메타신 0.48g을 포함하는 양)을 50mL의 정제수 중에 넣고, 호모지나이저로 균일하게 분산시킨 후, 원심분리하여 염 및 글리세린을 제거하였다. 이 조작을 반복하여, 원심분리 후의 위의 맑은 액의 전기 전도도가 10μS/cm 이하로 될 때까지 세정하였다. 원심분리 세정은 7회 실시하였다(4μS/cm). 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 분쇄 파우더 0.65g(인도메타신 함량 0.42g)을 얻었다. 회수율은 87%였다. 또, 얻어진 인도메타신 함유 분쇄 파우더 0.01g에, 분산제로서 0.1% 라우릴황산나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.99g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 93nm, 중심 입자 직경(D50) 79nm, 90% 직경(D90) 125nm였다.
(비교예 22) 인도메타신의 분쇄 회수 실험
실시예 16의 분쇄 혼련물의 일부 약 10g(인도메타신 0.54g을 포함하는 양)을 50mL의 정제수 중에 넣고, 호모지나이저로 균일하게 분산시킨 후, 원심분리하여 염 및 글리세린을 제거하였다. 이 조작을 반복하여, 원심분리 후의 위의 맑은 액의 전기 전도도가 10μS/cm 이하로 될 때까지 세정하였다. 원심분리 세정은 6회 실시하였다(7μS/cm). 얻어진 웨트케익을 30℃의 감압 하에서 건조시켜, 분쇄 파우더 0.36g(인도메타신 함량 0.36g)을 얻었다. 회수율은 67%였다. 또, 얻어진 인도메타신 함유 분쇄 파우더 0.01g에, 분산제로서 0.1% 라우릴황산나트륨 5g을 가하고, 초음파 장치(UT－105, 샤프매뉴팩처링시스템사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 44.99g을 가하여 현탁액 50.0g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa　Nano　S, 베크만코울터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 당해 입도 분포는 평균 입자 직경(DV) 202nm, 중심 입자 직경(D50) 163nm, 90% 직경(D90) 269nm였다.
실시예 13, 14 및 비교예 19, 20의 결과로부터, 분쇄 후에 레시틴을 첨가한 것은 입자로서 회수할 수 있었지만, 레시틴을 첨가하지 않은 것은 회수할 수 없었다. 비교예 19의 경우에는, 입자가 충분히 작고 또한 안정하게 존재하고 있기 때문에, 원심분리로 침강하지 않고, 또 입자가 여과막을 투과해 버리기 때문이라고 생각된다. 비교예 20의 경우에는, 입자의 비표면적이 커져 용해 속도가 빨라져, 세정 공정 중에 용해되어 버린 것이라고 생각된다. 한편, 실시예 13, 14의 경우에는, 미세화 입자의 표면에 레시틴이 흡착 등의 작용을 하여 용해 속도를 늦추고, 또 비중을 무겁게 함으로써 원심분리가 가능하게 되었다고 생각된다.
또, 실시예 15, 16 및 비교예 21, 22의 결과로부터, 카복시비닐 폴리머의 유무에 관계없이, 레시틴을 첨가하면 회수율이 향상되는 것을 알 수 있었다. 또, 레시틴의 첨가에 의해, 입자의 분산성이 높아지는 것을 알 수 있었다. 이 결과 및 실시예 12, 비교예 17, 18의 결과로부터 명백하듯이, 높은 분쇄 효율, 높은 재분산성, 높은 포집 효율의 서로 상반되는 요망에 부응할 수가 있었다.
<산업상의 이용 가능성>
본 발명의 의료용 복합 유기 화합물 분체의 제조 방법에 의해, 안전하고 간편하게 난수용성 유기 화합물을 종래보다도 미세화할 수 있고, 또 생산 효율(입자 회수율)도 향상시킬 수가 있기 때문에, 의약 및 진단약의 분야에서 이용이 가능하다.

Claims (22)

  1. 난수용성 또한 결정성으로서 융점이 80~400℃의 범위에 있는 의료용 유기 화합물의 입자 표면의 일부 혹은 전부가, 아크릴산을 주체로 한 수팽윤성 비닐 폴리머인 카복시비닐 폴리머로 덮이고,
    상기 카복시비닐 폴리머로 덮인 상태의 입자의 BET(Brunauer-Emmett-Teller) 비표면적으로부터 환산되는 평균 입자 직경이 400nm 이하인 의료용 복합 유기 화합물 분체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유기 화합물은 페노피브레이트, 펠비낙, 프란루카스트 수화물, 미코나졸, 프로피온산플루티카손, 인도메타신, 암포테리신 B, 아시클로버, 니페디핀, 니카디핀, 니모디핀, 디피리다몰, 디소피라미드, 염산프라조신, 프레드니솔론, 초산코티손, 덱사메타손, 베타메타손, 프로피온산베클로메타손, 부데소니드, 플루오시놀론아세토니드, 나프록센, 케토프로펜, 7－(3, 5－디메톡시－4－히드록시시나모일아미노)－3－옥틸옥시－4－히드록시－1－메틸－2(1H)－퀴놀리논, 페니토인, 페나세미드, 에토토인, 프리미돈, 디아제팜, 니트라제팜, 클로나제팜, 디기톡신, 스피로놀락톤, 트리암테렌, 클로르탈리돈, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 그리세오풀빈, 날리딕스산, 클로람페니콜, 클로르족사진, 펜프로바메이트, 메퀴타진, 비스벤티아민, 마이토마이신 C, 비칼루타미드, 파클리탁셀, 우베니멕스, 다카바진, 플루코나졸, 리팜피신, 트리암시놀론아세토니드, 푸마르산클레마스틴, 자피르루카스트, 디히드로콜레스테롤, β―카로텐, 몰식자산프로필, 계피산, 사카린, 엽산, 및 말톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 하는 의료용 복합 유기 화합물 분체.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 BET(Brunauer-Emmett-Teller) 비표면적으로부터 환산되는 평균 입자 직경이 50~400nm인 페노피브레이트 분체인 것을 특징으로 하는 의료용 복합 유기 화합물 분체.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 BET(Brunauer-Emmett-Teller) 비표면적으로부터 환산되는 평균 입자 직경이 50~400nm인 펠비낙 분체인 것을 특징으로 하는 의료용 복합 유기 화합물 분체.
  5. 제2항에 있어서,　
    상기 BET(Brunauer-Emmett-Teller) 비표면적으로부터 환산되는 평균 입자 직경이 20~70nm인 프란루카스트 수화물 분체인 것을 특징으로 하는 의료용 복합 유기 화합물 분체.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 BET(Brunauer-Emmett-Teller) 비표면적으로부터 환산되는 평균 입자 직경이 50~300nm인 미코나졸 분체인 것을 특징으로 하는 의료용 복합 유기 화합물 분체.
  7. 제2항에 있어서,
    상기 BET(Brunauer-Emmett-Teller) 비표면적으로부터 환산되는 평균 입자 직경이 20~100nm인 프로피온산플루티카손 분체인 것을 특징으로 하는 의료용 복합 유기 화합물 분체.
  8. 제2항에 있어서,
    평균 입자 직경이 20~120nm인 인도메타신 분체인 것을 특징으로 하는 의료용 복합 유기 화합물 분체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 카복시비닐 폴리머 또는 상기 의료용 유기 화합물의 입자 표면에, 또한 레시틴을 가지는 것을 특징으로 하는 것을 의료용 복합 유기 화합물 분체.
  10. 제9항에 기재된 의료용 복합 유기 화합물 분체를 분산하여 이루어지는 현탁액.
  11. 난수용성 또한 결정성으로서 융점이 80~400℃의 범위에 있는 의료용 유기 화합물 분체와,
    염화나트륨, 염화칼륨, 황산나트륨, 황산마그네슘, 황산칼륨, 및 황산칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 생리적으로 허용되는 염과,
    생리적으로 허용되는 폴리올과, 아크릴산을 주체로 한 수팽윤성 비닐 폴리머인 카복시비닐 폴리머를 혼합하여 상기 유기 화합물 분체를 분쇄하는 공정과,
    분쇄 후에 적어도 상기 염 및 상기 폴리올을 제거하는 공정을 포함하는 의료용 복합 유기 화합물 분체의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 분쇄하는 공정 중 혹은 당해 공정 후에, 레시틴을 첨가하는 공정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 의료용 복합 유기 화합물 분체의 제조 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 유기 화합물은 페노피브레이트, 펠비낙, 프란루카스트 수화물, 미코나졸, 프로피온산플루티카손, 인도메타신, 암포테리신 B, 아시클로버, 니페디핀, 니카디핀, 니모디핀, 디피리다몰, 디소피라미드, 염산프라조신, 프레드니솔론, 초산코티손, 덱사메타손, 베타메타손, 프로피온산베클로메타손, 부데소니드, 플루오시놀론아세토니드, 나프록센, 케토프로펜, 7－(3, 5－디메톡시－4－히드록시시나모일아미노)－3－옥틸옥시－4－히드록시－1－메틸－2(1H)－퀴놀리논, 페니토인, 페나세미드, 에토토인, 프리미돈, 디아제팜, 니트라제팜, 클로나제팜, 디기톡신, 스피로놀락톤, 트리암테렌, 클로르탈리돈, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 그리세오풀빈, 날리딕스산, 클로람페니콜, 클로르족사진, 펜프로바메이트, 메퀴타진, 비스벤티아민, 마이토마이신 C, 비칼루타미드, 파클리탁셀, 우베니멕스, 다카바진, 플루코나졸, 리팜피신, 트리암시놀론아세토니드, 푸마르산클레마스틴, 자피르루카스트, 디히드로콜레스테롤, β―카로텐, 몰식자산프로필, 계피산, 사카린, 엽산, 및 말톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 하는 의료용 복합 유기 화합물 분체의 제조 방법.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 폴리올은 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜인 것을 특징으로 하는 의료용 복합 유기 화합물 분체의 제조 방법.
  15. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 염이 염화나트륨이고, 상기 폴리올이 글리세린인 것을 특징으로 하는 의료용 복합 유기 화합물 분체의 제조 방법.
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