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KR101427467B1 - 아미노스테로이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물 - Google Patents

아미노스테로이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물 Download PDF

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KR101427467B1
KR101427467B1 KR1020120080855A KR20120080855A KR101427467B1 KR 101427467 B1 KR101427467 B1 KR 101427467B1 KR 1020120080855 A KR1020120080855 A KR 1020120080855A KR 20120080855 A KR20120080855 A KR 20120080855A KR 101427467 B1 KR101427467 B1 KR 101427467B1
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South Korea
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compound
cholestan
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
gly
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김홍석
요티 라메쉬 야다브
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경북대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 아미노스테로이드 유도체 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물에 관한 것이다. 이에 따른, 아미노스테로이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 그람양성 박테리아에 대한 우수한 항생활성 효과를 나타냄으로써, 항균제 또는 항진균제와 같은 항생제 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

아미노스테로이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물{Aminosteroid derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof and composition for antibiotics containing the same}
본 발명은 하기 화학식 1 또는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물에 관한 것이다.
그램양성균(Gram-positive bacteria)은 1884년 덴마크의 의사 H.C.J.그람(1853~1938)이 세균을 쉽게 관찰하기 위하여 고안된 염색방법인 그람염색법에 의해 알려진 것으로, 포도상구균, 연쇄상구균, 폐렴균, 나병균, 디프테리아균, 파상풍균, 탄저균, 방선균 등이 포함되어 디프테리아나 결핵, 폐렴 등 대부분의 심각한 전염병들을 야기시키는 주원인이 된다.
그램양성균의 일례로, 포도상구균(Staphylococcus aureus)은 주요 병원균으로 식중독, 농가진(impetigo), 봉소염(cellulitis), 열상피부증후군(scalded skin syndrome), 유방염(mastitis), 균혈증(bacteremia), 패혈증(sepsis), 포도상구균성폐염(Staphylococcal pneumonia), 심내막증(endocarditis), 심부전증(heart failure), 골수염(osteomylitis), 포도상구균성패혈증(Staphylococci sepsis), 피의 순환 허탈(circulatory collapse), 독소쇼크증후군(Toxic shock syndrome) 등의 다양한 질병을 유발하는데, 미국의 경우 포도상구균(staphylococcal aureus) 감염이 1년에 200만 명 이상의 사람들에게 질병을 일으키고 이로 인해 9만 명 이상이 사망하는 것으로 알려져 있다. 포도상구균은 적응력이 강할 뿐만 아니라 항생제에 대한 내성이 강하여 페니실린으로 10% 정도만 치료가 가능하고 또 다른 항생제인 메티시린(methicillin)도 50% 정도에 치유만 되는 정도로 다중약제에 대한 내성을 가지고 있다.
메티시린 내성 황색포도상구균(Methicillin-resistant staphylococcus aureus; MRSA)은 더 강력한 항생제인 반코마이신(vancomycin)으로 처방하지만, 일부는 이것마저도 저항을 하는 경우가 있다. 이와 같은 항생제 내성의 증가로 병원체들이 약제에 대한 민감성이 떨어지기 때문에 약제가 효과를 나타내기 위해서는 종종 다량의 항생제를 사용하는 것이 필요한데, 이와 같은 높은 투여량은 종종 환자에게 독성을 나타내기도 한다. 최근에는 포도상구균의 약제내성의 확산 증가가 인간의 건강에 심각한 위협을 주는 것으로 인지되고 있다. 따라서 약제 저항성 포도상구균 감염을 막기 위해서 소량의 항생제로도 치료효과를 나타내는 신규한 작용메커니즘을 지닌 새로운 항생제를 개발하는 것이 무엇보다도 시급한 과제가 되고 있다.
한편, 스테로이드는 크고 견고한 평면형의 구조로 이루어져 있어 상기 스테로이드 골격만으로도 분자인식에 필요한 구조가 형성되어 있으며, 다양한 치환기, 폭 넓은 생물학적 활성 등의 특성을 가지고 있어, 신규한 콘주게이트 개발을 위한 이상적인 신톤(synthon)으로 여겨지고 있다. 또한, 상기 스테로이드 골격의 높은 소수성을 지닌 부분은 유기용매에 대한 높은 용해성을 제공하며 그 안쪽면에 치환된 기능기들은 적절한 작용기 변환을 통하여 다양한 기질체와 상호 작용할 수 있는 장점을 갖는다. 이러한 장점을 이용하여, 내성이 생긴 박테리아 및 곰팡이로부터 발생되는 질병의 치유에 스테로이드계 화합물이 일부 활용되고 있다. 일례로, 곱상어로부터 분리한 천연 양친매성 스테로이드인 squalamine 및 trodusquemine은 강한 항생 및 항신생혈관 활성을 갖는 것으로 알려져 있다.
이에, 본 발명자들은 항생효과가 우수한 신규한 항생제 물질을 연구하던 중, 콜레스테롤 화합물 및 아미노산 화합물을 혼합하여 환원성 아미노화 반응을 통해 생성된 하기 화학식 1 또는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물이 그램양성균에 대한 우수한 항생활성이 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 항생활성을 갖는 신규한 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012059264272-pat00001
[화학식 2]
Figure 112012059264272-pat00002
상기 식에서,
R1은
Figure 112012059264272-pat00003
또는
Figure 112012059264272-pat00004
이고,
R2는 수소 또는 C1 -4 알킬이고, R3는 수소 또는 C1 -4 알킬이고,
n은 0 내지 3의 정수이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이고, R1은
Figure 112012059264272-pat00005
이고, R2는 수소이고, R3는 C1 -4 알킬이고, n은 1 또는 2인 것이 바람직하다.
바람직하게는, 상기 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이고, R1은
Figure 112012059264272-pat00006
이고, R3는 C1 -4 알킬이고, n은 1 또는 2인 것이 바람직하다.
바람직하게는, 상기 화합물은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물이고, R1은
Figure 112012059264272-pat00007
인 것이 바람직하며, 여기에서 R2는 수소이고, R3는 C1 -4 알킬이고, n은 2 또는 3인 것이 바람직하다.
또한 바람직하게는, R2는 수소, 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하다.
또한 바람직하게는, R3는 수소, 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하다.
상기 화학식 1 또는 상기 화학식 2 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다;
1) N-[3α-글리시딜]-5α-콜레스탄-7-온;
2) N-[3α-(β-알라닐)]-5α-콜레스탄-7-온;
3) N-[3α-( GABA)]-5α-콜레스탄-7-온;
4) N-[3α-(L-알라닐)]-5α-콜레스탄-7-온;
5) N-[3α-(β-아미노이소부티릭산)]-5α-콜레스탄-7-온;
6) N-[3α-(β-알라닐)]-5α-콜레스탄-7온의 유리산;
7) N-[3α-(GABA)]-5α-콜레스탄-7-온의 유리산;
8) N-[3α-(글리-글리)]-5α-콜레스탄-7-온;
9) N-[3α-(글리-글리-글리)]-5α-콜레스탄-7-온;
10) N-[3α,7α-비스(β-알라닐)]-5α-콜레스탄; 및
11) N-[3α,7α-비스(GABA)]-5α-콜레스탄.
본 발명의 상기 화학식 1 또는 상기 화학식 2로 표시되는 유도체는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 이러한 염으로는 약학적으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 있다. 상기 유리산으로는 무기산과 유기산이 사용될 수 있으며 무기산으로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등이 사용될 수 있고 유기산으로는 구연산, 초산, 말레인산, 후마산, 글루콘산, 메탄술폰산 등이 사용될 수 있다. 상기 금속염으로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염이 있으며, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 유용하다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 표시되는 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112012059264272-pat00008

상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과
Figure 112012059264272-pat00009
또는
Figure 112012059264272-pat00010
로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 상기에서, R1, R2, R3 및 n은 앞서 정의한 바와 같다.
상기 반응은 환원제를 첨가하여 수행할 수 있으며, 상기 환원제는 소듐트리에틸헥사노익보로하이드라이드(NaBH(OEh)3)일 수 있다. 상기 반응의 용매는 테트라하이드로푸란(THF)인 것이 바람직하다. 또한, 반응액의 산성을 중화시키기 위해 중화제로서 트리에틸아민을 사용할 수 있다. 만일, 반응액의 산성이 높으면 반응이 잘 이뤄지지 않을 수 있다.
또한, 상기의 방법으로 제조된 화학식 1로 표시되는 화합물 중 R3가 C1-4 알킬인 화합물은, 에탄올 용매 하에 수산화칼륨을 첨가하여 가수분해함으로써 R3가 수소인 화학식 1로 표시되는 화합물(유리산)을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 2에 표시되는 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112012059264272-pat00011

상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과
Figure 112012059264272-pat00012
로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 상기에서, R1, R2, R3 및 n은 앞서 정의한 바와 같다.
상기 반응은 용매, 환원제 및 용제를 첨가하여 수행할 수 있으며, 상기 용매는 테트라하이드로푸란(THF) 또는 테트라하이드로푸란(THF) 및 메탄올을 1:1로 혼합한 혼합용매일 수 있다. 또한, 상기 환원제는 소듐트리에틸헥사노익보로하이드라이드(NaBH(OEh)3) 또는 소듐시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)일 수 있으며, 반응액의 산성을 중화시키기 위해 중화제로서 트리에틸아민을 사용할 수 있다. 만일, 반응액의 산성이 높으면 반응이 잘 이뤄지지 않을 수 있다.
또한, 본 발명은 상기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물을 제공한다. 상기 항생제 조성물은 항균제 또는 항진균제인 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 그램양성균을 대상으로 최소 저지 농도(Minimun Inhibitory Condentration; MIC)가 2 ㎍/mL 내지 >32 ㎍/mL로 뛰어난 항생활성을 나타내는 것을 확인하였다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 그램양성균에 대한 우수한 항생활성 효과가 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 항균제 또는 항진균제와 같은 항생제 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N-[3α- 글리시딜 ]-5α- 콜레스탄 -7-온의 제조
Figure 112012059264272-pat00013
5α-콜레스트-3,7-다이온(100 ㎎, 0.45 mmol), 글리신 에틸 염산염(glycine ethyl hydrochloride salt; 38 ㎎, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민(30 ㎎, 1.1 mmol)을 THF(테트라하이드로푸란) 15 mL에 넣어 혼합한 후 혼합물에 환원제인 NaBH(OEh)3 2 mL를 첨가한 후 상온에서 반응시켰다. 반응 혼합물은 상온에서 8시간 동안 교반한 후 용매는 제거하고 잔여물은 에틸아세테이트로 추출하고 농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 65% 수율로 표제 화합물을 얻었다.
TLC R f 0.30 (EtOAc:Hex ;1:3);
1H NMR(CDCl3) δ 0.63 (s, 3H, 18-CH3), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H, 26-CH3), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H, 27-CH3), 0.87 (d, J = 7.2 Hz, 3H, 21-CH3), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.04 (s, 3H, 19-CH3), 3.04 (bs, 1H, 3β-H), 3.46 (s, 2H, -CH2), 4.16 (q, J = 12.3, 7.2 Hz, -CH2);
13C NMR (CDCl3) δ 11.2, 11.9, 12.2, 14.0, 18.9, 21.3, 22.7, 22.8, 22.9, 23.9, 25.3, 28.1, 28.6, 29.7, 31.6, 35.8, 36.3, 36.4, 38.7, 39.6, 41.2, 42.7, 45.6, 47.1, 49.1, 50.3, 54.9, 55.1, 62.2, 171.9, 211.7;
HR-FAB mass Calcd. for (C31H54O3N)+ 488.4104, Found: m/z 488.4106.
실시예 2: N-[3α-(β- 알라닐 )]-5- 콜레스탄 -7-온의 제조
Figure 112012059264272-pat00014
5α-콜레스트-3,7-다이온(100 ㎎, 0.45 mmol), β-알라닌 에틸 에스터 염산염(β-alanine ethyl ester hydrochloride salt; 38 ㎎, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민(30 ㎎, 1.1 mmol)을 THF(테트라하이드로푸란) 15 mL에 넣어 혼합한 후 혼합물에 환원제인 NaBH(OEh)3 2 mL를 첨가한 후 상온에서 반응시켰다. 반응 혼합물은 상온에서 8시간 동안 교반한 후 용매는 제거하고 잔여물은 에틸아세테이트로 추출하고 농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 67% 수율로 표제 화합물을 얻었다.
TLC R f 0.54(CH2Cl2:MeOH:NH4OH; 20:1.0:0.5);
1H NMR(CDCl3) δ 0.61 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3H, 26-CH3), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H, 27-CH3), 0.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H, 21-CH3), 1.03 (s, 3H, 19-CH3), 1.23 (t, J = 7.08 Hz, 3H, CH3), 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H, -CH2), 2.86-2.91 (m, 2H, -CH2), 3.02 (bs, 1H, 3β-H), 4.12 (q, J = 14.1, 7.1 Hz, 2H, -CH2);
13C NMR (CDCl3) δ 11.4, 12.4, 14.6, 19.2, 21.5, 22.9, 23.2, 24.2, 25.4, 26.1, 28.4, 28.8, 30.3, 32.4, 33.6, 36.1, 36.5, 36.8, 39.0, 39.9, 41.9, 42.3, 42.9, 46.2, 49.3, 50.6, 52.8, 55.4, 55.6, 61.1, 172.8, 212.1;
HR-FAB mass Calcd. for (C32H56O3N)+ 502.4260, Found: m/z 502.4264 .
실시예 3: N-[3α-( GABA )]-5α- 콜레스탄 -7-온의 제조
Figure 112012059264272-pat00015
5α-콜레스트-3,7-다이온(100 ㎎, 0.45 mmol), γ-아미노부티릭산(GABA) 메틸 에스터 염산염(GABA methyl ester hydrochloride salt; 38 ㎎, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민(30 ㎎, 1.1 mmol)을 THF(테트라하이드로푸란) 15 mL에 넣어 혼합한 후 혼합물에 환원제인 NaBH(OEh)3 2 mL를 첨가한 후 상온에서 반응시켰다. 반응 혼합물은 상온에서 8시간 동안 교반한 후 용매는 제거하고 잔여물은 에틸아세테이트로 추출하고 농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 66% 수율로 표제 화합물을 얻었다.
TLC R f 0.52 (CH2Cl2:MeOH:NH4OH; 20:1.0:0.5);
1H NMR (CDCl3) δ 0.62 (s, 3H, 18-CH3), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 26-CH3), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 27-CH3), 0.88 (d, J = 7.3 Hz, 21-CH3), 1.02 (s, 3H, 19-CH3), 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H, -CH2), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H, -CH2), 3.08 (bs, 1H, 3β-H), 3.64 (s, 3H, -CH3);
13C NMR (CDCl3) δ 11.4, 12.5, 12.6, 14.5, 19.2, 21.5, 22.9, 23.2, 24.2, 25.4, 26.0, 26.1, 28.4, 30.3, 31.9, 32.1, 36.1, 36.5, 36.8, 39.0, 39.9, 41.6, 42.9, 45.8, 46.2, 49.3, 50.5, 52.1, 52.7, 55.4, 173.9, 211.9;
HR-FAB mass Calcd. for (C32H56O3N)+ 502.4260, Found: m/z 502.4258.
실시예 4: N-[3α-(L- 알라닐 )]-5α- 콜레스탄 -7-온의 제조
Figure 112012059264272-pat00016
5α-콜레스트-3,7-다이온(100 ㎎, 0.45 mmol), L-알라닌 에틸 염산염(L-alanine ethyl hydrochloride salt; 38 ㎎, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민(30 ㎎, 1.1 mmol)을 THF(테트라하이드로푸란) 15 mL에 넣어 혼합한 후 혼합물에 환원제인 NaBH(OEh)3 2 mL를 첨가한 후 상온에서 반응시켰다. 반응 혼합물은 상온에서 8시간 동안 교반한 후 용매는 제거하고 잔여물은 에틸아세테이트로 추출하고 농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 62% 표제 화합물을 얻었다.
TLC R f 0.48 (EtOAc:Hex; 1:4);
1H NMR (CDCl3) δ 0.64 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H, 26-CH3), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H, 27-CH3), 0.86 (d, J = 7.2 Hz, 3H, 21-CH3), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H, -CH3), 1.02 (s, 3H, 19-CH3), 2.87 (bs, 1H, 3β-H), 3.34 (q, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H, -CH), 4.14 (q, J = 12.3, 7.2 Hz, 2H, -CH2);
13C NMR (CDCl3) δ 11.1, 11.9, 12.1, 14.0, 14.3, 18.9, 19.3, 21.2, 22.6, 23.9, 25.3, 28.1, 28.5, 29.7, 31.7, 32.1, 34.6, 35.7, 36.7, 38.8, 41.8, 42.6, 46.1, 47.3, 49.0, 50.3, 54.3, 55.1, 55.7, 69.7, 176.3, 212.3;
HR-FAB mass Calcd. for (C32H56O3N)+ 502.4260, Found: m/z 502.4263.
실시예 5: N-[3α-(β- 아미노이소부티릭산 )]-5α- 콜레스탄 -7-온의 제조
Figure 112012059264272-pat00017
5α-콜레스트-3,7-다이온(100 ㎎, 0.45 mmol), β-아미노이소부티락산 메틸 에스터 염산염(β-aminoisobutyric acid methyl ester hydrochloride salt; 38 ㎎, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민(30 ㎎, 1.1 mmol)을 THF(테트라하이드로푸란) 15 mL에 넣어 혼합한 후 혼합물에 환원제인 NaBH(OEh)3 2 mL를 첨가한 후 상온에서 반응시켰다. 반응 혼합물은 상온에서 8시간 동안 교반한 후 용매는 제거하고 잔여물은 에틸아세테이트로 추출하고 농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 58% 수율로 표제 화합물을 얻었다.
TLC R f 0.52 (CH2Cl2:MeOH:NH4OH; 20:1.0:0.5);
1H NMR (CDCl3) δ 0.64 (s, 3H, 18-CH3), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 26-CH3), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 27-CH3), 0.89 (d, J = 7.4 Hz, 21-CH3), 1.09 (s, 3H, 19-CH3), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H, -CH3), 2.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 (bs, 1H, 3β-H), 3.69-3.71 (m, 1H, -CH), 3.73 (s, 3H, -CH3);
13C NMR (CDCl3) δ 12.2, 12.5, 14.4, 16.5, 19.2, 22.1, 22.9, 23.2, 24.2, 25.3, 28.4, 28.8, 29.9, 30.9, 31.4, 31.9, 36.0, 36.5, 37.0, 39.0, 39.9, 42.9, 46.1, 47.2, 49.3, 50.4, 53.2, 55.2, 55.4, 58.3, 174.9, 211.5;
HR-FAB mass Calcd. for (C32H56O3N)+ 502.4260, Found: m/z 502.4258.
실시예 6: N-[3α-(β- 알라닐 )]-5α- 콜레스탄 -7-온의 유리산 제조
Figure 112012059264272-pat00018
상기 실시예 2의 화합물(50 ㎎, 0.45 mmol) 및 수산화나트륨(8 ㎎, 1 mmol)을 메탄올 15 mL에 넣고 혼합한 후 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 용액은 제거하고 잔여물은 10% 구연산으로 산성화하고 CH2Cl2로 추출하여, 68% 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
TLC R f 0.32 (CH2Cl2:MeOH:NH4OH; 20:1.0:0.5);
1H NMR (CDCl3) δ 0.57 (s, 3H, 18-CH3), 0.78 (s, 3H, 26-CH3), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 27-CH3), 0.88 (d, J = 7.3 Hz, 21-CH3), 0.99 (s, 3H, 19-CH3), 2.60-2.82 (m, 2H, -CH2), 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H, -CH2), 3.35 (bs, 1H, 3β-H);
13C NMR (CDCl3) δ 11.4, 12.2, 12.5, 14.4, 19.2, 21.5, 22.9, 23.1, 23.2, 24.3, 25.4, 25.6, 28.4, 29.9, 31.9, 32.2, 36.1, 36.6, 38.9, 39.9, 42.9, 43.4, 45.7, 47.4, 49.3, 50.6, 54.9, 55.4, 175.9, 211.7;
HR-FAB mass Calcd. for (C30H51O3N)+ 473.3928, Found: m/z 473.3932.
실시예 7: N-[3α-( GABA )]-5α- 콜레스탄 -7-온의 유리산의 제조
Figure 112012059264272-pat00019
상기 실시예 3의 화합물(50 ㎎, 0.45 mmol) 및 수산화나트륨(8 ㎎, 1 mmol)을 메탄올 15 mL에 넣고 혼합한 후 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 용액은 제거하고 잔여물은 10% 구연산으로 산성화하고 CH2Cl2로 추출하여, 62% 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.62 (s, 3H, 18-CH3), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 26-CH3), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 27-CH3), 0.89 (d, J = 7.3 Hz, 21-CH3), 1.02 (s, 3H, 19-CH3), 2.16-2.31(m, 2H), 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.08 (bs, 1H);
13C NMR (CDCl3) δ 11.4, 12.5, 12.6, 14.5, 19.2, 21.5, 22.9, 23.2, 24.2, 25.4, 26.1, 28.4, 30.3, 31.9, 32.1, 36.1, 36.5, 36.8, 39.0, 39.9, 41.6, 42.9, 45.8, 46.2, 49.3, 50.5, 52.1, 52.7, 55.4, 181.9, 211.8;
HR-FAB mass Calcd. for (C31H53O3N)+ 487.7632, Found: m/z 487.4236.
실시예 8: N-[3α-( 글리 - 글리 )]-5α- 콜레스탄 -7-온의 제조
Figure 112012059264272-pat00020
5α-콜레스트-3,7-다이온(100 ㎎, 0.45 mmol), 글리-글리 메틸 에스터 염산염(gly-gly methyl ester hydrochloride salt; 38 ㎎, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민(30 ㎎, 1.1 mmol)을 THF(테트라하이드로푸란) 15 mL에 넣어 혼합한 후 혼합물에 환원제인 NaBH(OEh)3 2 mL를 첨가한 후 상온에서 반응시켰다. 반응 혼합물은 상온에서 8시간 동안 교반한 후 용매는 제거하고 잔여물은 에틸아세테이트로 추출하고 농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 70% 수율로 표제 화합물을 얻었다.
TLC R f 0.52 (CH2Cl2:MeOH:NH4OH; 20:1.0:0.5);
1H NMR (CDCl3) δ 0.63 (s, 3H, 18-CH3), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 26-CH3), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 27-CH3), 0.89 (d, J = 7.3 Hz, 21-CH3), 1.05 (s, 3H, 19-CH3), 3.04 (bs, 1H, 3β-H), 3.41(s, 2H, -CH2), 3.74 (s, 3H, -CH3), 4.04 (s, 2H, -CH2), 7.97 (bs, 1H, -CONH);
113C NMR (CDCl3) δ 11.4, 12.5, 19.2, 21.6, 22.9, 23.2, 24.2, 25.4, 28.4, 28.8, 30.7, 32.6, 36.1, 36.5, 36.9, 39.1, 39.9, 41.2, 42.6, 42.9, 44.3, 46.3, 48.0, 49.3, 50.7, 52.8, 53.8, 55.4, 56.1, 170.5, 174.6, 212.7;
HR-FAB mass Calcd. for (C32H55O4N2)+ 531.4162, Found: m/z 531.4165.
실시예 9: N-[3α-( 글리 - 글리 - 글리 )]-5α- 콜레스탄 -7-온 제조
Figure 112012059264272-pat00021
5α-콜레스트-3,7-다이온(100 ㎎, 0.45 mmol), 글리-글리-글리 메틸 에스터 염산염(gly-gly-gly methyl ester hydrochloride salt; 38 ㎎, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민(30 ㎎, 1.1 mmol)을 THF(테트라하이드로푸란) 15 mL에 넣어 혼합한 후 혼합물에 환원제인 NaBH(OEh)3 2 mL를 첨가한 후 상온에서 반응시켰다. 반응 혼합물은 상온에서 8시간 동안 교반한 후 용매는 제거하고 잔여물은 에틸아세테이트로 추출하고 농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 66% 수율로 표제 화합물을 얻었다.
TLC R f 0.50 (CH2Cl2:MeOH:NH4OH; 20:1.0:0.5);
1H NMR (CDCl3) δ 0.66 (s, 3H, 18-CH3), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 26-CH3), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 27-CH3), 0.91 (d, J = 7.3 Hz, 21-CH3), 1.06 (s, 3H, 19-CH3), 3.08 (bs, 1H, 3β-H), 3.41 (s, 2H, -CH2), 3.75 (s, 3H, -CH3), 4.01-4.05 (m, 4H, -CH2), 7.13 (bs, 1H, -CONH), 8.10 (bs, 1H, -CONH);
13C NMR (CDCl3) δ 11.5, 12.5, 14.4, 19.2, 21.6, 22.9, 23.2, 24.2, 25.3, 28.4, 28.8, 32.0, 32.5, 36.1, 36.6, 37.0, 39.0, 39.8, 41.5, 42.5, 42.9, 43.2, 46.3, 47.5, 49.3, 50.7, 52.8, 53.7, 55.4, 56.1, 169.6, 170.7, 180.7, 213.1;
HR-FAB mass Calcd. for (C34H58O5N3)+ 588.4376, Found: m/z 588.4379.
실시예 10: N-[3α,7α-비스(β- 알라닐 )]-5α- 콜레스탄의 제조
Figure 112012059264272-pat00022
5α-콜레스트-3,7-다이온(200 ㎎, 0.45 mmol), β-알라닌 에틸 에스터 염산염(β-alanine ethyl ester hydrochloride salt; 307 ㎎, 4 equiv) 및 트리에틸아민(30 ㎎, 1.1 mmol)을 THF(테트라하이드로푸란):MeOH(메탄올)=1:1 혼합용액 15 mL에 넣어 혼합한 후 혼합물에 환원제인 NaBH(OEh)3 4 mL를 첨가한 후 상온에서 반응시켰다. 반응 혼합물은 상온에서 12시간 동안 교반한 후 용매는 제거하고 잔여물은 에틸아세테이트로 추출하고 농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 65% 수율로 표제 화합물을 얻었다.
TLC R f 0.52 (CH2Cl2:MeOH:NH4OH; 20:1.0:0.5);
1H NMR (CDCl3) δ 0.56 (s, 3H, 18-CH3), 0.73 (s, 3H, 19-CH3), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 26-CH3), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 27-CH3), 0.82 (d, J = 7.4 Hz, CH3), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H, -CH3), 1.20 (t, J = 6.6 Hz, 3H, -CH3), 2.44 (bs, 1H, 3β-H), 2.53-2.64 (m, 4H, -CH2), 2.80-2.93 (m, 4H, -CH2), 3.62 (bs, 1H, 7β-H), 4.04-4.11 (m, 4H, -CH2);
13C NMR (CDCl3) δ 11.3, 12.2, 14.6, 14.7, 21.1, 22.9, 23.2, 23.8, 24.2, 25.8, 28.4, 28.5, 31.6, 32.1, 32.7, 32.9, 34.5, 34.6, 35.2, 36.2, 36.5, 36.9, 39.4, 39.8, 39.9, 42.9, 43.1, 43.5, 46.6, 50.9, 51.9, 52.1, 53.1, 54.9, 56.5, 173.2, 173.6;
HR-FAB mass Calcd. for (C37H67O4N2)+ 603.5101, Found: m/z 603.5098.
실시예 11: N-[3α,7α-비스( GABA )]-5α- 콜레스탄의 제조
Figure 112012059264272-pat00023
5α-콜레스트-3,7-다이온(200 ㎎, 0.45 mmol), GABA 메틸 에스터 염산염(GABA methyl ester hydrochloride salt; 307 ㎎, 4 equiv) 및 트리에틸아민(30 ㎎, 1.1 mmol)을 THF(테트라하이드로푸란):MeOH(메탄올)=1:1 혼합용액 15 mL에 넣어 혼합한 후 혼합물에 환원제인 NaBH(OEh)3 4 mL를 첨가한 후 상온에서 반응시켰다. 반응 혼합물은 상온에서 12시간 동안 교반한 후 용매는 제거하고 잔여물은 에틸아세테이트로 추출하고 농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 67% 수율로 표제 화합물을 얻었다.
TLC R f 0.53 (CH2Cl2:MeOH:NH4OH; 20:1.0:0.5);
1H NMR (CDCl3) δ 0.62 (s, 3H, 18-CH3), 0.77 (s, 3H, 19-CH3), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 26-CH3), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 27-CH3), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 21-CH3), 1.82-1.93 (m, 4H, -CH2), 2.36 (t, J = 6.6 Hz, 4H, -CH2), 2.45 (bs, 1H, 3β-H), 2.57-2.66 (m, 4H, -CH2), 2.90 (bs, 1H, 7β-H), 3.65 (s, 3H, -CH3), 3.66 (s, 3H, -CH3);
13C NMR (CDCl3) δ 11.3, 12.2, 14.6, 14.7, 21.1, 22.9, 23.2, 23.8, 24.2, 25.8, 28.4, 28.5, 31.6, 32.1, 32.7, 32.9, 34.5, 34.6, 35.2, 36.2, 36.5, 36.9, 39.4, 39.8, 39.9, 42.9, 43.1, 43.5, 46.6, 50.9, 51.9, 52.1, 53.1, 54.9, 56.5, 174.4, 176.1;
HR-FAB mass Calcd. for (C37H67O4N2)+ 603.5101, Found: m/z 603.5103.
상기 실시예 1 내지 11에서 제조된 화합물들의 NMR 스펙트라는 Me4Si를 내부표준으로 사용하여 CDCl3로 Bruker AM-400 스펙트로미터로 기록하였다. TLC 분석은 HPTLC 실리카 겔 60으로 착색(피복)한 플레이트에서 수행하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피는 Merck 실리카 겔 60(70 내지 230 메쉬)을 사용하여 수행하였으며, 반응은 아르곤 분위기에서 수행하였고, 용액은 브린(소금물)과 함께 세척하고 무수소듐설파이트로 건조하였다. 실험에 사용된 시작물질인 5α-콜레스트-3,7-다이온(콜레스테롤 물질)은 통상 알려진 방법을 사용하여 얻었으며, 모든 시약은 Aldrich Chemical Co. 로부터 구입하여 사용하였다.
실험예 : 항생 활성의 최소 저지 농도( MIC ) 측정
상기 실시예 1 내지 11에서 제조된 본 발명에 따른 화합물들의 항생활성을 분석하기 위하여, 미국 표준균주 분양기관(ATCC: Rockville, MD, USA)로부터 얻은 11개의 박테리아균으로 in vitro 실험을 수행하였다. 박테리아균은 8개 타입의 그램양성균으로 구성되었으며, 하기 표 1에 구체적인 균을 나타내었다.
구분 분류 균
1 그램양성균 S.aureus ATCC6538P(황색포도상구균)
2 S.aureus ATCC25923(황색포도상구균)
3 S.aureus giorgio(황색포도상구균)
4 S.aureus 77(황색포도상구균)
5 S.aureus 241(황색포도상구균)
6 S.epidermidis 887E(피부포도알균)
7 E.faecalis ATCC29212(장구균)
8 M.luteus ATTCC9341
9 B.cereus ATCC27348(바실러스 세레우스)
10 B.subtilis ATCC6633
11 B.Lichemifomis EMR
최소 저지 농도(MIC) 측정은 2배 아가(agar) 희석법을 사용하여 측정하였으며, Mueller-Hilton agar는 호기성 및 조건적 유기체의 시험에 사용하였다. 박테리아(104-105 군집형성단위, CFU)는 상기 실시예에서 제조된 화합물을 함유하는 아가 플레이트에 분주하였다. 플레이트는 37℃에서 18시간 동안 배양하였다. 이때, 최소 저지 농도(MIC)는 세균의 증식이 시각적으로 억제되는 최소 항생농도를 의미한다. 단일군체 또는 희미한 것은 무시하였으며, 하기 표 2에 최소 저지 농도(MIC) 측정 결과를 나타내었다.
구분 균 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11
1 S.aureus ATCC6538P 8 2 2 >32 16 >32 8 2 4 2 2
2 S.aureus ATCC25923 16 2 4 >32 16 >32 8 4 8 4 2
3 S.aureus giorgio 16 2 4 >32 16 32 8 2 4 4 2
4 S.aureus 77 >32 4 8 >32 >32 32 >32 >32 16 4 2
5 S.aureus 241 >32 8 16 >32 >32 >32 >32 2 >32 4 2
6 S.epidermidis 887E 16 2 4 >32 16 32 16 2 4 4 2
7 E.faecalis ATCC29212 8 2 4 >32 16 16 8 >32 4 2 2
8 M.luteus ATTCC9341 16 2 2 >32 16 16 32 32 32 2 2
9 B.cereus ATCC27348 8 4 4 >32 32 32 16 8 8 4 4
10 B.subtilis ATCC6633 8 2 2 >32 8 16 32 2 4 2 4
11 B.Lichemifomis EMR 16 2 2 >32 16 32 >32 2 8 2 2
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 1 내지 11에서 제조된 본 발명에 따른 화합물은 다른 타입의 그램양성균에 뛰어난 활성을 나타내었다.
실시예 1에서 제조된 화합물은 S.aureus ATCC6538P, E.faecalis ATCC29212, B.cereus ATCC27348 및 B.subtilis ATCC6633의 그램양성균에 대하여 8 ㎍/mL MIC 수치를 나타내었으나, 실시예 4에서 제조된 화합물은 모든 항생 테스트에서 >32 ㎍/mL MIC 수치를 나타내며 큰 영향을 보이지 않았다. 이는 아미노기의 알파 위치에 측쇄를 갖는 아미노산은 항생제로서 효과가 낮은 것으로 볼 수 있다.
또한, 실시예 2에서 제조된 화합물을 통해 알 수 있듯이 아미노기의 알파 및 베타 위치에 측쇄 없이 아미노 및 카보닐기 사이의 탄소 사슬 길이가 증가할수록 항생활성이 향상되는 것을 확인하였다. 실시예 2의 화합물은 모든 그램양성균에 대하여 우수한 활성을 나타내었으며, 대부분의 그램양성균은 2 내지 4 ㎍/mL MIC 수치로 실시예 2의 화합물로부터 영향을 받았다. 실시예 3에서 제조된 화합물 또한 항생활성이 높았으나, 실시예 2의 화합물보다는 낮았으며, 실시예 2의 화합물은 S.aureus ATCC25923, S. aureus giorgio, S. aureus 77, S. aureus 241, S.epidermidis 887E, E. faecalis ATCC29212의 그램양성균에 대하여 실시예 3의 화합물보다 2배의 활성을 갖는 것을 확인할 수 있었다. 그리고, S. aureus ATCC6538P, M.luteus, ATCC9341, B. cereus ATCC27348, B. subtilis ATCC6633 및 B. lichemifomis EMR에 대하여 2 ㎍/mL MIC 수치로 유사한 활성을 나타내었다.
또한, 실시예 8에서 제조된 화합물은 실시예 1에서 제조된 화합물 및 실시예 9에서 제조된 화합물보다 활성이 높게 나타났다. 실시예 8의 화합물은 S.aureus ATCC25923, S.aureus Giorgio, S.aureus, 및 B.subtilis ATCC6633 241에 대하여 실시예 9의 화합물보다 활성이 2배 높았으며, 실시예 1의 화합물보다는 4배 높았다.
또한, 실시예 8에서 제조된 화합물은 실시예 1에서 제조된 화합물 및 실시예 9에서 제조된 화합물보다 활성이 높게 나타났다. 실시예 8의 화합물은 S. aureus ATCC25923, S. aureus Giorgio, S. aureus, and B. subtilis ATCC6633 241에 대하여 실시예 9의 화합물보다 활성이 2배 높았으며, 실시예 1의 화합물보다는 4배 높았다.
또한, 실시예 10에서 제조된 화합물 및 실시예 11에서 제조된 화합물의 경우에는, 실시예 11의 화합물이 S.aureus ATCC25923, S.aureus giorgio, S.aureus 77, S.aureus 241 및 S.epidermidis 887E에 대하여 2 ㎍/mL MIC 수치로 실시예 10의 화합물보다 2배 높은 활성을 나타내었다. 그러나, S.aureus ATCC6538P, E.faecalis ATCC29212, M.luteus ATCC9341 및 B.lichemiformis EMR 에 대해서는 유사한 수치를 나타내었다. β-알라닌 화합물인 실시예 2의 화합물 및 실시예 10의 화합물은 대부분의 그램양성균에 대하여 유사한 활성을 보였으나, γ-아미노부티릭산(GABA)의 경우에는 실시예 11에서 제조된 화합물의 MIC 수치가 실시예 3에서 제조된 화합물보다 2-4배 높았다.
정리하면, 다양한 사슬 길이의 아미노산 에스터는 아미노스테로이드의 항생 활동에 중요한 요소로 볼 수 있다. 상기에 나타낸 바와 같이, β-알라닌(실시예 2) 및 GABA(실시예 3)은 글리신, L-알라닌 및 β-아미노아이소부티릭산(실시예 1, 4 및 5) 보다 더 강한 활성을 나타내었다. 또한, 실시예 11은 모든 시험된 그램양성균에 대하여 다른 합성된 아미노스테로이드 유도체 중 가장 우수한 활성을 나타내었다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1 또는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112014028268038-pat00024

    [화학식 2]
    Figure 112014028268038-pat00025

    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112014028268038-pat00026
    또는
    Figure 112014028268038-pat00027
    이고,
    R2는 수소 또는 C1-4 알킬이고,
    R3는 수소 또는 C1-4 알킬이고,
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이고,
    R1은
    Figure 112012059264272-pat00028
    이고,
    R2는 수소이고,
    R3는 C1 -4 알킬이고,
    n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이고,
    R1은
    Figure 112012059264272-pat00029
    이고,
    R3는 C1 -4 알킬이고,
    n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물이고,
    R1은
    Figure 112012059264272-pat00030
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R2은 수소이고,
    R3는 C1 -4 알킬이고,
    n은 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R3는 수소, 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1) N-[3α-글리시딜]-5α-콜레스탄-7-온;
    2) N-[3α-(β-알라닐)]-5α-콜레스탄-7-온;
    3) N-[3α-( GABA)]-5α-콜레스탄-7-온;
    4) N-[3α-(L-알라닐)]-5α-콜레스탄-7-온;
    5) N-[3α-(β-아미노이소부티릭산)]-5α-콜레스탄-7-온;
    6) N-[3α-(β-알라닐)]-5α-콜레스탄-7-온의 유리산;
    7) N-[3α-(GABA)]-5α-콜레스탄-7-온의 유리산;
    8) N-[3α-(글리-글리)]-5α-콜레스탄-7-온;
    9) N-[3α-(글리-글리-글리)]-5α-콜레스탄-7-온;
    10) N-[3α,7α-비스(β-알라닐)]-5α-콜레스탄; 및
    11) N-[3α,7α-비스(GABA)]-5α-콜레스탄.
  9. 제1항 내지 제6항 및 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 항생제 조성물은 항균제 또는 항진균제인 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
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