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KR101426624B1 - 포스포다이에스터라제 10a 억제제로서 이미다조피리딘 또는 이미다조피리미딘 유도체 - Google Patents

포스포다이에스터라제 10a 억제제로서 이미다조피리딘 또는 이미다조피리미딘 유도체 Download PDF

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KR101426624B1
KR101426624B1 KR1020127010422A KR20127010422A KR101426624B1 KR 101426624 B1 KR101426624 B1 KR 101426624B1 KR 1020127010422 A KR1020127010422 A KR 1020127010422A KR 20127010422 A KR20127010422 A KR 20127010422A KR 101426624 B1 KR101426624 B1 KR 101426624B1
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베른트 쿤
젠스-우베 피터스
마커스 루돌프
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 이미다조피리딘 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112012032207810-pct00108

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 A는 상세한 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같다.
이들 화합물은 PDE10A를 억제하고, 약제로서 사용될 수 있다.

Description

포스포다이에스터라제 10A 억제제로서 이미다조피리딘 또는 이미다조피리미딘 유도체{IMIDAZOPYRIDINE OR IMIDAZOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE 10A INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 이미다조피리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012032207810-pct00001
상기 식에서,
A는 N 또는 C(R6)이고;
R1은 수소, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이고;
R2는 할로겐, C(O)NR7R8 또는 C(O)OR9이고;
R3은 수소, NR10R11, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 또는 플루오로-저급-알콕시이고;
R4는 수소, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알콕시이고;
R5는 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시 및 하이드록시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6은 수소, 할로겐, CN, 사이클로알킬, 저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 또는 플루오로-저급-알콕시이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, NH2-저급-알킬, N(H,저급-알킬)-저급-알킬, N(저급-알킬2)-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 하이드록시-저급-알콕시-저급-알킬, NH2C(O)-저급-알킬, N(H,저급-알킬)C(O)-저급-알킬, N(저급-알킬2)C(O)-저급-알킬, 저급-알콕시, 하이드록시-저급-알킬-옥세탄일-저급-알킬, 옥소-테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일-저급-알킬, 옥소-테트라하이드로푸란일-저급-알킬, 하이드록시-플루오로-저급-알킬, 테트라하이드로푸란일, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시 및 하이드록시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나,
R7 및 R8은 이들에 결합한 질소 원자와 함께 피롤리딘일, 아제티딘일, 모폴린일, 5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진일, 3,4-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸, 5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진일, [1,4]옥사제판일, 피페라진일, 티오모폴린일 및 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴은 할로겐, 저급-알킬, 저급-알킬-C(O), 저급-알콕시-저급-알킬, 옥소, 하이드록시, 하이드록시-저급-알킬, N(저급-알킬2), NH2, N(H,저급-알킬), 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬-C(O), 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R9는 수소, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이고, 또는
R10 및 R11은 이들에 결합한 질소 원자와 함께 피페리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 아제티딘일 및 피페라진일로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴은 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제, 및 약학 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
정신분열증은 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병과 같은 에피소드성 양성 증후 및 단조로워진 정서, 손상된 주의력 및 사회적 위축 및 인지 장애와 같은 지속적인 음성 증후를 특징으로 하는 진행성의 대단히 파괴적인 신경학적 질병이다(문헌[Lewis DA and Lieberman JA, Neuron , 28:325-33, 2000]). 수십 년 동안, 연구는 도파민 시스템의 차단을 비롯한 치료적 간섭을 야기하는 "도파민 과활성" 가설에 집중되어 왔다(문헌[Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp . Opin . Ther . Targets, 5(4): 507-518, 2001]; 문헌[Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp . Opin . Ther . Patents, 10(1): 75-98, 2000]). 이 약학적 접근법은 정신분열증 환자에서 양성 증후를 개선시키나 기능 결과의 가장 좋은 예측자인 음성 및 인지 증후는 거의 해결하지 못한다(문헌[Sharma T., Br .J. Psychiatry, 174( suppl . 28): 44-51, 1999]). 또한, 현재의 항정신병 치료는 이들의 비특이적인 약리학과 관련된 부작용, 예를 들면 체중 증가, 추체외로 증후군 또는 글루코스 및 지질 물질대사에 미치는 영향과 관련되어 있다.
결론적으로, 개선된 효능 및 안전성 프로파일을 갖는 새로운 항정신병약을 개발할 필요가 여전히 있다. 정신분열증의 보완적 모델은 비-경쟁성 NMDA 수용체 길항제인 펜사이클리딘(PCP) 및 관련 약물(케타민)과 같은 화합물에 의한 글루타메이트 시스템의 차단에 의해 야기되는 정신병유사 작용에 근거하여 1960년대 중반에 제안되었다. 흥미롭게도, 건강한 지원자에서 PCP-유도된 정신병유사 작용은 인지 기능장애 뿐만 아니라 양성 및 음성 증후를 구체화하여 환자에서의 정신분열증과 밀접하게 유사하다(문헌[Javitt DC et al., Biol . Psychiatry , 45: 668-679, 1999]).
환상 뉴클레오타이드인, 환상 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 환상 구아노신 모노포스페이트(cGMP)는 신경전달물질, 빛 및 호르몬을 비롯한 다양한 세포외 신호의 생물학적 반응의 매개를 담당하는 편재하는 2차 메신저이다. cAPM 및 cGMP는 cAPM- 및 cGMP-의존성 키나제를 활성화시킨 후 시냅스 전달, 뉴론 분화 및 생존의 조절에 관련된 단백질을 인산화시킴으로써 특히 중추 신경계의 뉴론에서의 다양한 세포내 과정을 조절한다.
세포내 환상 뉴클레오타이드 수준을 조절하고 따라서 환상 뉴클레오타이드 신호전달을 조절하는 결정적 기작은 포스포다이에스터라제에 의한 3',5'-포스포다이에스터 결합의 가수분해를 통해 일어난다. 포스포다이에스터라제(PDE)는 인간에서 21개의 서로 다른 유전자(각각의 유전자는 여러 스플라이싱 변이체를 암호화한다)에 의해 암호화되는 널리 발현되는 효소의 패밀리이다(문헌[Beavo, J., Physiol. Rev . 1995, 75, 725-748]; 문헌[Conti, M., Jin, S.L., Prog . Nucleic Acid Res . Mol . Biol . 1999, 63, 1-38]; 문헌[Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin . Cell Biol . 2000,12, 174-179], 문헌[Manallack, D.T. et al., J. Med.Chem. 2005, 48(10), 3449-3462]).
PDE 패밀리는 환상 뉴클레오타이드에 대한 기질 특이성, 조절 기작 및 억제제에 대한 민감성에서 서로 상이하다. 또한, 이들은 유기체에서, 기관의 세포 중에서, 심지어는 세포 내에서 서로 다르게 국소화 되어있다. 이러한 차이로 인해 다양한 생리적 작용에서 서로 다른 PDE 패밀리가 관련되게 된다.
PED10A는 3가지의 별개의 연구 군에 의해 1999년에 발표된, 단일 유전자에 의해 암호화되는 이중 기질 PDE이다(문헌[Fujishige K., et al., Eur J Biochem(1999) 266(3):1118-1127], 문헌[Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076], 문헌[Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117]). PDE10A는 아미노산 서열(779 aa), 발현의 조직-특이적 패턴, cAMP 및 cGMP에 대한 친화성, 및 특이적 및 일반적 억제제에 의한 PDE 활성에 미치는 영향의 측면에서 멀티유전자 패밀리의 다른 일원에 비해 독특하다.
PDE10A는 뇌, 특히 측중격핵 및 꼬리조가비핵에서 주로 발현되는 임의의 PDE 패밀리의 보다 제한된 분포중 하나를 갖는다. 또한, 시상, 후각망울, 해마 및 전방 피질은 중간 정도의 PDE10A 발현 수준을 보여준다. 모든 이런 뇌 영역이 정신분열증 및 정신병의 병리생리학에 관련되어 있는 것으로 제안되어 왔으므로, 이 파괴성 정신 질환에서 PDE10A의 중추적 역할을 제안한다. 중추 신경계 외부에서 PDE10A 전사체 발현은 또한, 갑상선, 뇌하수체선, 인슐린 분비 췌장 세포 및 고환 같은 말초 조직에서 관찰된다(문헌[Fujishige, K. et al., J. Biol . Chem. 1999, 274, 18438-18445], 문헌[Sweet, L.(2005) WO 2005/012485]). 한편으로, PDE10A 단백질의 발현은 장의 신경절, 고환 및 부고환 정자에서만 관찰되어왔다(문헌[Coskran T.M, et al., J. Histochem . Cytochem . 2006, 54(11), 1205-1213]).
선조체에서는 mRNA 및 단백질 둘 모두가 GABA(γ-아미노부티르산)-함유 매질 척주 돌출 뉴론에서만 발현되어 이것이 중추 신경계의 질병의 치료를 위한 흥미로운 표적이 되게 한다(문헌[Fujishige, K. et al., Eur . J. Biochem . 1999, 266, 1118-1127]; 문헌[Seeger, T.F. et al., Brain Res . 2003, 985, 113-126]). 선조체 매질 척주 뉴론은 주요 입력 부위이고, 포유동물 뇌의 기저 신경절 회로에서 정보 통합을 위한 첫 번째 부위이다. 기저 신경절은 널리 퍼진 피질 입력을 도파민 신호전달과 통합하여 관련된 운동신경 및 인지 패턴을 계획하고 실행하며 원하지 않거나 무관한 패턴을 억제하는 일련의 상호연결된 피질하 핵이다(문헌[Graybiel, A.M. Curr . Biol. 2000 , 10, R509-R511(2000)]).
비교적 특이적인 PDE10A 억제제인 파파베린(papaverine), 및 PDE10A-녹아웃 마우스가 이 효소의 생리학 및 PDE10A 억제의 가능한 치료적 용도를 탐험하는데 이용되어 왔다. 약학적으로 또는 유전자 붕괴를 통한 이 효소의 억제는 활성을 감소시키고, 정신운동 흥분제에 대한 반응을 감소시킨다. 억제는 또한 조건 회피 반응(이는 임상적 항정신병약의 활성을 예언하는 행동 반응이다)을 감소시킨다(문헌[Siuciak, J.A. et al., Neuropharmacology 2006, 51(2), 386-396]; 문헌[Siuciak, J.A. et al., Neuropharmacology 2006, 51(2), 374-385]).
또한 PDE10A 억제는 정신분열증과 관련된 음성 및 인지 증후를 개선시킬 가능성을 갖고 있다. 실제로, 파파베린은, NMDA 수용체 기능부전의 동물 패러다임인 PCP를 이용한 아만성 치료에 의해 래트에서 유도된 규정외차원(extra-dimensional) 이동 학습에서의 결함을 지연시키는 것으로 나타났다(문헌[Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076]). 또한, PDE10A2-결핍 마우스에서 증가된 사회적 상호작용이 관찰되었다(문헌[Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556]).
PDE10A 억제제로 치료될 수 있는 질병은 부분적으로 기저 신경절, 중추 신경계의 다른 부분 및 다른 PDE10A 발현 조직의 기능부전에 의해 매개되는 것으로 생각되는 질병을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 특히, PDE10A의 억제가 치료 효과를 가질 수 있는 질병이 치료될 수 있다.
이들 질병은 특정 정신병 질환, 예를 들면 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증후, 망상 장애 또는 물질-유도된 정신병 질환, 불안증 질환, 예를 들면 공황 장애, 강박신경 장애, 급성 스트레스 장애 또는 범불안 장애, 강박 장애, 약물 중독, 운동 장애, 예를 들면 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 예를 들면 알츠하이머병 또는 다발 경색 치매, 기분 장애, 예를 들면 우울증 또는 양극성 장애, 또는 신경정신병 장애, 예를 들면 정신병, 주의력결핍/과다행동 장애(ADHD) 또는 관련된 주의력 장애를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 cAMP 신호전달 시스템을 조절함으로써 당뇨병 및 관련 장애, 예를 들면 비만의 치료에 적합하다.
PDE10A 억제제는 또한 cAMP 및 cGMP 수준을 증가시킴으로써 뉴론이 세포사멸(apoptosis)되는 것을 방지하는데 유용하고, 따라서, 소염 성질을 가질 수 있다. PDE10A 억제제로 치료가능한 신경퇴화 질환은 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중 또는 척수 손상을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
암 세포의 성장은 cAMP 및 cGMP에 의해 억제된다. 따라서 cAMP 및 cGMP를 증가시킴으로써, PDE10A 억제제는 또한 다양한 고형 종양 및 혈액학적 악성 종양, 예를 들면 신장 세포 암종 또는 유방암의 치료에 이용될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원의 발명을 설명하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하도록 하기의 정의가 개시된다.
본원에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 기를 의미하도록 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 하기 개시된 바와 같은 저급-알킬 기가 또한 바람직한 알킬 기이다.
용어 "저급-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 의미한다. 이 용어는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자의 1가 탄소환 라디칼을 나타내고, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
용어 "플루오로-저급-알킬"은 불소로 단일 또는 다중 치환된 저급-알킬 기를 나타낸다. 플루오로-저급-알킬 기의 예는 예를 들면 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2,(CF3)2CH 및 CF2H-CF2이다.
용어 "알콕시"는 기 R'-O-(여기서 R'은 알킬이다)를 의미한다. 용어 "저급-알콕시"는 R'이 저급 알킬인 기 R'-O-를 의미한다.
용어 "플루오로-저급-알콕시"는 R"이 플루오로-저급-알킬인 기 R"-O-를 의미한다. 플루오로-저급-알콕시 기의 예는 예를 들면 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O,(CF3)2CH-O 및 CF2H-CF2-O이다.
용어 "하이드록시-저급-알킬"은 1 내지 3개의 하이드록시 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급-알킬 기를 의미한다. 하이드록시-저급-알킬 기의 예는 예를 들면 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 하이드록시-프로필, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-프로필, 3-하이드록시-프로프-2-일, 2,3-다이하이드록시-프로필 및 1,3-다이하이드록시-프로프-2-일이다.
용어 "하이드록시-저급-알콕시"는 1 내지 3개의 하이드록시 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급-알콕시 기를 의미한다. 하이드록시-저급-알콕시 기의 예는 예를 들면 하이드록시-메톡시, 하이드록시-에톡시, 하이드록시-프로폭시, 3-하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-프로폭시, 3-하이드록시-프로프-2-옥시, 2,3-다이하이드록시-프로폭시 및 1,3-다이하이드록시-프로프-2-옥시이다.
용어 "하이드록시-플루오로-저급-알킬"은 1 내지 3개의 하이드록시 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 플루오로-저급-알콕시 기를 의미한다. 하이드록시-플루오로-저급-알콕시 기의 예는 예를 들면 2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸 및 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필이다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합되어, 달리 규정되지 않는 한, 할로겐, 하이드록시, 아미노, NO2, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시, 카복시, 카복시-저급-알킬, H2NC(O), (H,저급-알킬)NC(O), (저급-알킬)2NC(O), 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-SO2, 저급-알킬-SO2O, 저급-알킬-SO2-NH, 저급-알킬-SO2-N(저급-알킬), H2NSO2, (H,저급-알킬)NSO2, (저급-알킬)2NSO2, 시아노, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 페닐 및 페닐옥시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기에 관한 것이다. 바람직한 치환기는 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시일 수 있다. 또한, 아릴 기는 바람직하게는 하기의 상세한 설명 및 청구범위에 개시된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황에서 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5원 또는 6원 일환상 고리 또는 9원 또는 10원 이환상 고리를 지칭하고, 예를 들면, 푸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티엔일, 아이속사졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 이미다졸일, 피롤일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 티아다이아졸일, 벤조이미다졸일, 인돌일, 인다졸일, 벤조티아졸일, 벤조아이소티아졸일, 벤족사졸일, 벤조아이속사졸일, 퀴놀린일 및 아이소퀴놀린일이다. 바람직한 헤테로아릴 기는 티아졸일 또는 피리딘일이다. 달리 명시되어 있지 않은 한, 헤테로아릴 기는 선택적으로 용어 "아릴"과 관련하여 전술된 바와 같은 치환 패턴을 선택적으로 가질 수 있다. 또한, 헤테로아릴 기는 바람직하게는 하기 상세한 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이런 약학적으로 허용가능한 염의 예는 화학식 I의 화합물의 생리학적 상용성 무기 산, 예를 들면 하이드로클로라이드, 황산, 아황산 또는 인산과의 염; 또는 유기 산, 예를 들면 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산과의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이런 염을 의미한다. 산성 기, 예를 들면 COOH 기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 추가로 염기와의 염을 형성할 수 있다. 이런 염의 예는 알칼리염, 알칼리토염, 및 암모늄 염, 예를 들면 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 이런 염을 의미한다. 산을 첨가함으로써 수득된 염이 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 카복시 기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터가 적합한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 또한 하이드록시 기가 무기산 또는 유기산, 예를 들면 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 상응하는 에스터로 전환되고, 살아있는 유기체에 비-독성인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112012032207810-pct00002
상기 식에서,
A는 N 또는 C(R6)이고;
R1은 수소, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이고;
R2는 할로겐, C(O)NR7R8 또는 C(O)OR9이고;
R3은 수소, NR10R11, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 또는 플루오로-저급-알콕시이고;
R4는 수소, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알콕시이고;
R5는 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시 및 하이드록시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6은 수소, 할로겐, CN, 사이클로알킬, 저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 또는 플루오로-저급-알콕시이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, NH2-저급-알킬, N(H,저급-알킬)-저급-알킬, N(저급-알킬2)-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 하이드록시-저급-알콕시-저급-알킬, NH2C(O)-저급-알킬, N(H,저급-알킬)C(O)-저급-알킬, N(저급-알킬2)C(O)-저급-알킬, 저급-알콕시, 하이드록시-저급-알킬-옥세탄일-저급-알킬, 옥소-테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일-저급-알킬, 옥소-테트라하이드로푸란일-저급-알킬, 하이드록시-플루오로-저급-알킬, 테트라하이드로푸란일, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시 및 하이드록시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있거나,
R7 및 R8은 이들에 결합한 질소 원자와 함께 피롤리딘일, 아제티딘일, 모폴린일, 5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진일, 3,4-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸, 5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진일, [1,4]옥사제판일, 피페라진일, 티오모폴린일 및 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸 로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴은 할로겐, 저급-알킬, 저급-알킬-C(O), 옥소, 하이드록시, 하이드록시-저급-알킬, N(저급-알킬2), NH2, N(H,저급-알킬), 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬-C(O), 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R9는 수소, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이거나,
R10 및 R11은 이들에 결합한 질소 원자와 함께 피페리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 아제티딘일 및 피페라진일로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴은 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 개별적으로 바람직하고, 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 개별적으로 바람직하고, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터는 개별적으로 바람직하고, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 C 원자를 가질 수 있고, 따라서 에난티오머 혼합물, 입체이성질체의 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태는, A가 N인, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 바람직한 화합물은 A가 C(R6)이고 R6이 상기 정의된 바와 같은 화합물이다. 바람직하게는, R1이 수소 또는 저급-알킬, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는, R2가 C(O)NR7R8이고 R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은, 상기 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. R3이 수소 또는 NR10R11 및 R10이고 R11이 상기 정의된 바와 같은 화합물이 더욱 바람직하다. R3이 수소인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서는, R4가 수소 또는 저급-알킬, 더욱 바람직하게는 수소이다. 또한, R5가 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 티아졸일인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R5가 페닐이다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 화합물은 R6이 수소, 할로겐, CN 또는 사이클로알킬, 특히 R6이 수소, CN, 브로모, 클로로 또는 사이클로프로필인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 사이클로알킬, N(H,저급-알킬)-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 하이드록시-저급-알콕시-저급-알킬, N(저급-알킬2)C(O)-저급-알킬, 저급-알콕시, 3-(하이드록시-저급-알킬)-옥세탄-3-일-저급-알킬, 2-옥소-테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일-저급-알킬, 하이드록시-플루오로-저급-알킬, 테트라하이드로푸란일, 페닐 및 피리딘일로 구성된 군에서 선택되거나,
R7 및 R8이 이들에 결합한 질소 원자와 함께 피롤리딘일, 아제티딘일, 모폴린일, 5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진일, 3,4-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸, 5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진일, [1,4]옥사제판일, 피페라진일, 티오모폴린일 및 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴은 할로겐, 저급-알킬, 저급-알킬-C(O), 저급-알콕시-저급-알킬, 옥소, 하이드록시, 하이드록시-저급-알킬, N(저급-알킬2)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 것이다. 바람직하게는, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬 및 하이드록시-저급-알킬로 구성된 군에서 선택되거나, R7 및 R8은 이들에 결합한 질소 원자와 함께 아제티딘일 및 모폴린일로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴은 할로겐 및 하이드록시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게는, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 3-메톡시-프로필 및 3-하이드록시-프로필로 구성된 군에서 선택되거나,
R7 및 R8은 이들에 결합한 질소 원자와 함께 3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일, 모폴린-4-일, 아제티딘-1-일 또는 3-하이드록시-아제티딘-1-일을 형성한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 R9가 저급-알킬인 상기 정의된 바와 같은 화합물을 의미한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 R10 및 R11이 이들에 결합한 질소 원자와 함께 피페리딘일 또는 모폴린일을 형성하는 화합물이다.
특히, 바람직한 화합물은 개별적인 화합물로서 실시예에 개시된 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스터이다. 또한, 하기 특정 실시예에서 발견되는 치환기는 본 발명의 별개의 바람직한 실시양태를 개별적으로 구성한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은
4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이메틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이메틸아미드-3-{[2-(4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-아미드},
4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-티아졸-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-메틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이메틸아미드-3-{[2-(3-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-아미드},
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이메틸아미드-3-[(2-티아졸-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(3-메틸-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터,
5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터,
1-에틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터,
2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
5-(6-시아노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-(메틸-프로필-아미드)-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드]-4-[(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-사이클로프로필아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[메틸-(2-메틸아미노-에틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이에틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-하이드록시-에틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-t-부틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-아이소프로필아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-(5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(3-메톡시-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(3-하이드록시-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-{[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-아미드}-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이메틸카바모일메틸-아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-(메톡시-메틸-아미드)-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(3-하이드록시메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-하이드록시-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드]-4-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미드],
2-메틸-4-(1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드]-4-[(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드]-4-[(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드]-4-[(테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드],
2-메틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-(5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-4-([1,4]옥사제판-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-(4-아세틸-피페라진-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-4-(피페라진-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-4-(3-옥소-피페라진-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-(3-하이드록시메틸-모폴린-4-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-페닐아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드]-4-피리딘-4-일아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(1-하이드록시메틸-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-(3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2,3-다이하이드록시-프로필)-메틸-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-메톡시-에틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-에틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(5-모폴린-4-일-2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-{[2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-아미드}-4-다이메틸아미드,
2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-메틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(6-브로모-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(6-시아노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(6-시아노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(6-클로로-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-5-피페리딘-1-일-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드,
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(6-클로로-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(5-모폴린-4-일-2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(6-사이클로프로필-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(6-사이클로프로필-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(5-모폴린-4-일-2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-[(6-시아노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드]-4-[(3-하이드록시-프로필)-아미드],
2-메틸-4-(피페라진-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(6-시아노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-[(6-시아노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드]-4-[(2-하이드록시-프로필)-아미드],
4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이메틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드],
1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-메틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(3-메톡시-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드],
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-아이소프로필아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-하이드록시-에틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드], 및
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드
로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이메틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(3-메톡시-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(3-하이드록시-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-하이드록시-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
4-(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(6-브로모-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(6-시아노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(6-클로로-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(6-클로로-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(6-사이클로프로필-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(6-사이클로프로필-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이메틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(3-메톡시-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드],
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드, 및
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드
로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터이다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도화될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112012032207810-pct00003
[화학식 III]
Figure 112012032207810-pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 실시예에 개시된 바와 같은 조건 하에서 또는 당 분야의 숙련자에게 잘 공지된 조건 하에서 실시될 수 있다. 예를 들면 반응은 다이메틸폼아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF), 다이옥산, 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트, 1-메틸-2-피롤리돈(NMP) 등과 같은 용매 중에서, 예를 들면 -10 ℃ 내지 120 ℃, 그러나 전형적으로 0 ℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 대기압 또는 고압에서 실시될 수 있다. 반응은 한 단계 또는 여러 단계에 걸쳐 실시될 수 있다. 반응이 한 단계로 실시되는 경우, 전환은 통상적으로 커플링 시약, 예컨대 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 프로필포스폰산 무수물 등(화학적으로 다수의 다양한 커플링 시약이 문헌에 기재되어있다)과 함께 수행된다. 반응이 여러 단계에 걸쳐 실시되는 경우, 산(II)은 통상적으로, 다이클로로메탄과 같은 용매의 존재하에 또는 부재하에, DMF와 같은 첨가제의 존재하에 또는 부재하에, 예를 들어 티오닐 클로라이드, 설퓨릴 클로라이드, 포스포르옥시클로라이드, 옥살일클로라이드 등과 반응함으로써 반응성 종, 예컨대 산 염화물 또는 산 무수물로 전환된다. 이어서, 상기 화합물은 아민(III)을 생성물(I)에 첨가함으로써 또 다른 단계로 전환된다. 두 번째 단계는 전형적으로, 다이메틸폼아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF), 다이옥산, 다이클로로메탄, 에틸아세테이트, 1-메틸-2-피롤리돈(NMP) 등과 같은 용매 중에서, 예를 들어 -10 내지 120 ℃, 그러나 전형적으로 0 ℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 대기압 또는 고압에서 실시된다. 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민과 같은 염기를 반응 혼합물에 첨가하는 것이 보통 유리하다.
화학식 II 및 III의 화합물은 당 분야에 공지되어 있거나 전술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5 및 A는 상기 개시된 바와 같다.
본 발명은 또한 전술된 방법에 의해 제조된, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물을 반응식 1에 따라 빌딩블록(building blocks) 2 및 3으로부터 제조할 수 있다. 일반적으로 아미드 커플링으로 알려진 전환을 여러 방법으로 달성할 수 있다. 한가지 방법에서, 산(2)을 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 커플링 시약으로 활성화하고, 아민(3)을 목적 생성물(1)에 첨가함으로써 전환한다. 또 다른 방법에서, 산(2)을 예를 들어 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 산 염화물로 전환하여 활성화한다. 산 염화물을 목적 생성물(1)에 첨가함으로써 전환한다. 통상적으로 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)과 같은 염기를 유리된 HCL에 결합하기 위해 첨가한다.
[반응식 1]
Figure 112012032207810-pct00005
화학식 3의 화합물을 반응식 2에 따라 제조할 수 있다: 화학식 4의 화합물, 예컨대 (치환된)2-아미노-아이소니코틴산 에스터를 NaHCO3과 같은 적절한 염기의 존재하에 화합물(5), 예컨대 (치환된)2-브로모아세톤페논과 반응시켜 화합물(6)을 수득한다(단계 a). 이어서, 에스터(6)를, 예를 들어 KOH와 반응시킴으써 비누화한다(단계 b). 획득한 산(7)을 전위-분해 반응시켜 카바메이트(8)를 수득한다(단계 c). 상기 전위-분해 반응의 다수의 변이가 공지되어 있다; 예를 들어, 단계 c를 t-부탄올에서 다이페닐포스포릴 아자이드 및 염기로 처리함으로써 수행하는 경우, Boc-보호된 아민(8)(R14 = tBu)을 획득한다. 상기 후자의 조건은 컬티어스(Curtius) 분해로서 공지된 반응의 변이이다. 이어서, 획득한 카바메이트(8)를 R14의 성질에 따라 적절한 반응 조건에 의해 아민으로 전환할 수 있다(단계 d); 예컨대, R14 = tBu인 경우, 전환은 일반적으로 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 대안적으로, 화학식 3의 화합물은 피리딘다이아민 또는 피리미딘다이아민(9)으로부터 화합물(5) 및 적절한 염기, 예컨대 NaHCO3과 반응시킴으로써 제조할 수 있다(단계 e).
[반응식 2]
Figure 112012032207810-pct00006
R2 = COOEt인 화학식 2의 화합물을 공지된 공정과 매우 유사하게 반응식 3에 따라 제조할 수 있다: 화합물(10)을 하이드라진 또는 이의 염과 반응시켜 피라졸 (12)을 수득한다(단계 f, 문헌[A. Hanzlowsky, B. Jelencic, S. Recnik, J. Svete, A. Golobic, B. Stanovnik J. Heterocyclic Chem . 2003, 40(3), 487-498)]의 방법과 유사). 이어서, 다이에스터(12)를 선별적으로 단일-비누화시켜 2-COOEt을 수득한다(단계 g, 문헌[Perez et al., 스페인 특허출원 ES 493459의 방법과 유사).
[반응식 3]
Figure 112012032207810-pct00007
R2 = CONR7R8인 화학식 2의 화합물을 반응식 4에 따라 제조할 수 있다: 다이에스터(12)를 적절한 생화학적(효소적) 전환에 의해 화합물(13)로 선별적으로 단일-비누화할 수 있다(단계 h). 획득한 산을, 예컨대 프로필포스폰산 무수물과 같은 커플링 시약으로 활성화하고, 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 아미드(14)를 수득한다(단계 i). 화합물(14)을, 예컨대 NaOH와 반응시킴으로써 비누화하여 2-CONR2를 수득할 수 있다(단계 k).
[반응식 4]
Figure 112012032207810-pct00008
화학식 1의 화합물을 반응식 5에 따라 추가로 전환할 수 있다. 예를 들어, 1-COOEt을 예컨대 KOH와 반응시킴으로써 비누화하여 화합물(15)을 수득할 수 있다(단계 l). TBTU와 같은 적절한 시약과의 반응시, 산(15)을 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 1-CONR2로 전환할 수 있다(단계 m). 대안적으로, 1-COOEt을, 예컨대 메틸아민과 같은 아민과 반응시킴으로써 1-CONR2로 직접 전환할 수 있다(단계 n).
[반응식 5]
Figure 112012032207810-pct00009
모든 반응을 적절한 용매와 아르곤 또는 질소 대기하에서 전형적으로 수행한다.
산과의 상응하는 염은 당 분야의 숙련자들에게 공지된 표준 방법, 예를 들면 다이옥산 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에 화학식 I의 화합물을 용해시키고, 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 일반적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염기에 의한 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 이런 화합물을 이런 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이런 염을 형성하는 한가지 가능한 방법은 예를 들면 1/n 당량의 염기성 염, 예를 들면 M(OH)n(여기서, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수이다)을 적합한 용매(예를 들면 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중의 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터로의 전환은, 예를 들면 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-2-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TPTU)와 같은 축합제를 이용하여 분자에 존재하는 적합한 카복시 기를 적합한 알콜로 처리하거나, 산성 조건 하에서, 예를 들면 하이드로클로라이드, 황산 등과 같은 강한 무기산의 존재하에서 적합한 알콜과 직접 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 하이드록실 기를 갖는 화합물은 유사한 방법에 의해 적합한 산을 이용하여 에스터로 전환될 수 있다.
제조 방법이 실시예에 개시되어 있지 않은 화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물은 유사한 방법에 따라 또는 전술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나, 당 분야에 공지되어 있거나, 당 분야에 공지되어 있는 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물은 PDE10A 활성을 억제하는 것으로 발견되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약물과 조합되어 PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이들 질병은 특정 정신병 장애, 예를 들면 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증후, 망상 장애 또는 물질-유도된 정신병 장애, 불안 장애, 예를 들면 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애 또는 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 예를 들면 파킨슨병 또는 하지불안 증후군, 인지 결핍 장애, 예를 들면 알츠하이머병 또는 다발 경색 치매, 기분 장애, 예를 들면 우울증 또는 양극성 장애, 또는 신경정신병 장애, 예를 들면 정신병, 주의력결핍/과다행동 장애(ADHD) 또는 관련된 주의력 장애를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 다른 장애는 당뇨병 및 관련 장애, 예를 들면 2형 진성 당뇨병, 신경퇴화성 장애, 예를 들면 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중 또는 척수 손상, 고형 종양 및 혈액학적 악성 종양, 예를 들면 신장 세포 암종 또는 유방암이다.
따라서 본 발명은 또한 전술된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 활성 물질, 특히 PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질, 특히 정신병 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증후, 망상 장애, 물질-유도된 정신병 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 장애, 정신병, 주의력결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 2형 진성 당뇨병, 신경퇴화성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학적 악성 종양, 신장 세포 암종 및 유방암의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 전술된 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 전술된 화합물을 인간 또는 동물에 투여함을 포함하는, PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방 방법, 특히 정신병 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증후, 망상 장애, 물질-유도된 정신병 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 장애, 정신병, 주의력결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 2형 진성 당뇨병, 신경퇴화성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학적 악성 종양, 신장 세포 암종 및 유방암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방, 특히 정신병 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증후, 망상 장애, 물질-유도된 정신병 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 장애, 정신병, 주의력결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 2형 진성 당뇨병, 신경퇴화성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학적 악성 종양, 신장 세포 암종 및 유방암의 치료 및/또는 예방을 위한, 전술된 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방용 약제, 특히 정신병 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증후, 망상 장애, 물질-유도된 정신병 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 장애, 정신병, 주의력결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 2형 진성 당뇨병, 신경퇴화성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학적 악성 종양, 신장 세포 암종 및 유방암의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 전술된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이런 약제는 전술된 화합물을 포함한다.
정신분열증의 예방 및/또는 치료가 바람직한 적응증이다. 또한, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증후의 예방 및/또는 치료가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기의 시험을 수행하였다. 본 발명의 화합물의 PDE10 활성을 문헌[Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA(2000) 97(7):3702-3707]에 전술된 것과 유사한 섬광 근접성 분석(SPA)계 방법을 이용하여 측정하였다.
PDE10A1 및 PDE10A2는 PDE10A의 2가지 스플라이싱 변이체이다. 단백질의 N-말단 부분에서 상이한 이들 2가지 스플라이싱 변이체가 있는 것으로 공지되어 있다. PDE10A1 및 PDE10A2의 촉매 도메인은 동일하다. 따라서 하기 개시된 PDE10A2에 대한 분석은 또한 PDE10A1에 대한 대표적인 것이면서 또한 일반적으로 PDE10A에 대한 것이다.
96웰 마이크로타이터 플레이트에서의 2단계 공정으로 PDE10A2 분석을 수행하였다. 80㎕의 반응 혼합물은 특정한 시험 화합물이 있거나 없으며 20 mM의 HEPES/10 mM의 MgCl2/0.05 mg/ml의 완충액(pH 7.5), 50 nM의 cGMP(시그마(Sigma) 제품) 및 50 nM의 [3H]-cGMP(지이 헬쓰케어(GE Healthcare)), 0.25 nM의 PDE10A2를 함유한다. 잠재적인 억제제의 농도 범위는 효과의 50%를 생성하는 억제제의 농도(예를 들면 IC50, PDE10A2 활성을 50% 억제하는 경쟁자의 농도)를 계산하기 위한 자료를 생성하도록 사용되었다. 비-특이적 활성을 효소없이 시험하였다. 기질 용액(cGMP 및 [3H]-cGMP)을 첨가함으로써 반응이 개시되었고, 실온에서 30분동안 진행되도록 두었다. 50㎕의 반응 혼합물을 18 mM의 황산 아연 용액(중단 시약) 중의 25㎕의 YSi-SPA 섬광 비드(지이 헬쓰케어)를 함유하는 옵티플레이트(OptiPlate)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 제품)에 옮김으로써 반응이 종결되었다. 1시간동안 진탕한 후, 플레이트를 1000rpm에서 1분동안 원심분리하여 비드가 침강되게 하였다. 그런 다음, 방사활성 계수를 퍼킨 엘머 탑카운트 섬광 플레이트 판독기에서 측정하였다.
세린 449 내지 아스파테이트 789 잔기인 인간 PDE10A2의 촉매 도메인을 cDNA(오리진(Origene)) 및 게이트웨이(Gateway) 재조합 부위에 주어진 올리고뉴클레오타이드 5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGC TTA GTACCTAGAGGATCAAGCATTTGTACTTCAGAAG-3'(서열번호 1, AttB1 재조합 부위는 볼드체로, 트롬빈 프로테아제 분해 부위는 이탤릭체로 표시됨) 및 5'-GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTCAATCTTCAGATGCAGCTG-3'(서열번호 2, AttB2 재조합 부위는 볼드체로 표시됨)를 이용한 PCR에 의해 증폭시켰다. PCR 생성물을 pDONR221와의 BP 재조합 반응에 이용하여 pENTR Thm-PDE10A2(S449-D789)를 생성하고, 이를 DNA 서열확인한 후, pET11a의 게이트웨이 개질된 변이체와의 LR 재조합 반응에 이용하였다. 생성된 발현 벡터인 placT7.2 H6-(gwl)-Thm-PDE10A2(S449-D789)를 DNA 서열확인하고, 에스케리치아 콜리 균주 BL21(DE3) pLysS로 형질전환시키고, 20시간동안 600nm에서 1.0의 광학 밀도에서 0.5mM의 최종 IPTG 농도까지 유도함으로써 재조합 단백질을 TB 배지에서 20℃에서 생산하였다. 단백질의 약 30%는 세포 균질화물의 가용 분획에 존재하였다. Ni-NTA 및 HiTrapQ/HiTrapS 상에서의 순차적 크로마토그래피를 이용하여 단백질을 정제하였다. 트롬빈을 실온에서 소화시킨 후, HiTrapChelating/HiTrap 벤즈아민딘 크로마토그래피하여 불순물, 분해되지 않은 단백질 및 트롬빈을 제거하였다. PDE10A2(S449-D789)의 최종 정제를 25 mM의 HEPES pH 8.4, 0.15 M NaCl로 평형을 이룬 슈퍼덱스(Superdex) 75 크기 배제 크로마토그래피 상에서 수행하였다. 순수한 단백질의 수율은 배양 체적 1리터당 2mg이었고, 비교적 낮다. 단백질의 순도는 95% 초과이고, SDS-PAGE, HPLC 및 분석용 초원심분리에 나타난 바와 같이 단량체 및 일분산성이다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 10μM 이하, 바람직하게는 5μM 이하, 보다 바람직하게는 1μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 바람직하게는 IC50 값은 0.01nM 초과이다. 하기 표는 일부 실시예에 대한 자료를 보여준다.
Figure 112012032207810-pct00010
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들면 장내, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이들은 경구로 예를 들면 정제, 피복정, 당의정(dragee), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있거나, 직장으로, 예를 들면 좌제의 형태로 투여될 수 있거나, 비경구로, 예를 들면 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입 용액의 형태로 투여될 수 있거나, 국소적으로, 예를 들면 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
선택적으로 다른 치료학적으로 귀중한 물질과 조합된 화학식 I의 개시된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적합한 비-독성, 불활성 치료 상용성 고체 또는 액체 담체 물질, 및, 필요한 경우, 일반적인 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태가 되게 함으로써 당 분야의 숙련자에게 익숙한 방식으로 약학 제제의 생산이 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염을 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 이용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고형 및 액체 폴리올(그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 활성 성분의 성질에 따라 담체가 요구되지 않을 수 있다)이다. 용액 및 시럽의 생산에 적합한 담체 물질은 예를 들면 물, 폴리올, 슈크로스, 전화당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제에 적합한 담체 물질은 예를 들면 천연 오일, 경화 오일, 왁스, 지방, 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체는 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
일반적인 안정화제, 방부제, 습윤화제, 유화제, 점도 개선제, 향 개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어하고자 하는 질병, 환자의 연령 및 개별적인 상태, 및 투여 방식에 따라 넓은 범위 내에서 다양할 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에서의 개별적인 요구조건에 부합될 것이다. 성인 환자의 경우, 약 0.1 내지 2000 mg, 특히 약 1 내지 500 mg의 1일 투여량이 고려된다. 질병의 심각성 및 정확한 약동학 프로파일에 따라, 화합물은 하루에 1회 또는 다회 투여 단위로, 예를 들면 1 내지 3회 투여 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 통상적으로 약 0.1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 200 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 개시한다. 그러나, 이들은 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하지는 않는다.
실시예 1
4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산- (2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00011
단계 1: 2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 메틸 에스터
2-아미노-아이소니코틴산 메틸 에스터(5 g, 32 mmol), ω-브로모아세토페논(6.47 g, 32 mmol), NaHCO3(2.95 g, 35 mmol) 및 메탄올(30 ml)의 혼합물을 아르곤 대기하에서 가열 환류하였다(3시간). 냉각한 후, 물(20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하고(15분), 여과하였다. 획득한 고체를 세척하고(물, 메탄올, 다이에틸 에터) 진공하에서 건조하였다. 생성물(6.8 g, 85%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/e) = 253.2 [M+H+].
단계 2: 2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카복실산
물 중 NaOH의 용액(1N, 54 ml, 54 mmol)을 에탄올(50 ml) 및 물(25 ml)의 혼합물 중 2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 메틸 에스터(6.8 g, 27 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류하였다(2시간). 획득한 청정 용액을 냉각하고, 쇄빙(50 g)에 부었다; HCl(25%, 10 ml)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 침전물을 세척하고(에탄올) 진공하에서 건조하였다. 획득한 고체(6.36 g, 99%)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/e) = 239.1 [M+H+].
단계 3: (2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)- 카르밤산 t -부틸 에스터
아르곤 대기 하에서, 다이페닐포스포릴 아지드 (8.16 g, 27 mmol)를 t-부탄올(100 ml)중 2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산-(6.36 g, 27 mmol) 및 트라이에틸아민(5.40 g, 53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류한 후, 냉각하고 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 세척하고(포화 NH4Cl, 물, 염수), 건조하였다(Na2SO4). 잔여물로부터 표제 화합물(4.81 g, 55%)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, CH2Cl2 : MeOH = 100:0 내지 60:40)에 의해 단리하였다. MS (m/e) = 254.2 [M-Boc+H+].
단계 4: 2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일아민
트라이플루오로아세트산(30 ml)을 CH2Cl2(30 ml) 중 (2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-카르밤산 t-부틸 에스터(4.81 g, 15 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 세척한 후(물, 2×50 ml), 건조하고(Na2SO4), 용매를 증발하였다. 잔여물로부터 표제 화합물(2.25 g, 73%)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, CH2Cl2 : MeOH = 100:0 내지 60:40)에 의해 획득하였다. MS (m/e) = 210.1 [M+H+].
단계 5: 4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
질소 대기 하에서, N-N-다이아이소프로필에틸아민(749 mg, 6 mmol) 및 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 744 mg, 1.94 mmol)를 DMF(5 ml) 중 4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(310 mg, 1.94 mmol, 아트-켐 B000148)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일아민(404 mg, 1.94 mmol)을 첨가하고, 갈색 용액을 주말동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에서 취하고 물로 세척하였다. 건조 후(Na2SO4), 용매를 증발하고 표제 화합물(170 mg, 25%)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 50:50)에 의해 단리하였다. MS (m/e) = 352.2 [M+H+].
실시예 2
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4-아미드-3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00012
표제 화합물을 단계 5에서 4-카바모일-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(아트-켐, B025769)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 361.2 [M+H+].
실시예 3
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4- 다이메틸아미드 -3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00013
표제 화합물을 단계 5에서 4-다이메틸카바모일-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(아트-켐, B026646)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 389.3 [M+H+].
실시예 4
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-4-다이메틸아미드-3-{[2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일]-아미드}
Figure 112012032207810-pct00014
표제 화합물을 단계 1에서 4-플루오로페나실 브로마이드 및 단계 5에서 4-다이메틸카바모일-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(아트-켐, B026646)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 407.2 [M+H+].
실시예 5
4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(2-티아졸-2-일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00015
표제 화합물을 단계 1에서 2-브로모-1-티아졸-2-일-에탄온을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 359.0 [M+H+].
실시예 6
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4- 메틸아미드 -3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00016
메틸아민(메탄올 중 2 N, 2 ml)을 THF(2 ml) 중 1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 10, 100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 담갈색 현탁액을 3일 동안 실온에서 보관하였다. 용매를 증발한 후, 잔여물로부터 표제 화합물(46 mg, 49%)을 제조용 역상 HPLC(아질렌트 조박스(Agilent Zorbax) XdB-C18 컬럼, 작동 시간 약 7분, 유속 30 ml/분, 용매 구배 H2O/CH3CN = 95:5 내지 5:95)에 의해 단리하였다. MS(m/e) = 375.2 [M+H+].
실시예 7
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-4-다이메틸아미드-3-{[2-(3- 플루오로 - 페 닐)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일]-아미드}
Figure 112012032207810-pct00017
표제 화합물을 단계 1에서 2-플루오로페나실 브로마이드 및 단계 5에서 4-다이메틸카바모일-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(아트-켐, B026646)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 407.2 [M+H+].
실시예 8
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4- 다이메틸아미드 -3-[(2-티아졸-2-일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00018
표제 화합물을 단계 1에서 2-브로모-1-티아졸-2-일-에탄온 및 단계 5에서 4-다이메틸카바모일-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(아트-켐, B026646)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 396.1 [M+H+].
실시예 9
4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(3- 메틸 -2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00019
표제 화합물을 단계 1에서 α-브로모프로피오페논을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 366.1 [M+H+].
실시예 10
1- 메틸 -5-(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일카바모일 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
Figure 112012032207810-pct00020
단계 1: 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 다이에틸 에스터
아르곤 대기하에서, 메틸하이드라진(1.15 g, 25 mmol) 및 HCl(물 중 36.5%, 2.5 ml)을 에탄올(200 ml) 중 2-다이메틸아미노메틸렌-3-옥소-석신산 다이에틸 에스터(6.07 g, 25 mmol, 문헌[Hanzlowsky et al., J. Heterocyclic Chem . 2003, 40(3), 487-498]의 방법에 의해 획득함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 HPLC 분석이 출발 물질의 소실을 나타낼 때까지 60 ℃로 가열하였다(2시간). 용매를 증발하고, 잔여물을 다이클로로메탄 중에서 취하여 세척하였다(물). 유기층을 건조하고(Na2SO4), 용매를 증발하고, 혼합물로부터 표제 화합물(2.06 mg, 36%)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 60:40)에 의해 단리하였다. (또한, 구조 이성질체 1-메틸-1H-피라졸-3,4-다이카복실산 다이에틸 에스터를 단리하고, NOE-1H-NMR에 의해 목적 생성물로부터 구별할 수 있다.) MS (m/e) = 227.2 [M+H+].
단계 2: 2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 4-에틸 에스터
(상기 화합물을 문헌[Perez et al., 스페인 특허출원 ES 493459]의 방법과 매우 유사하게 제조하였다.) 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 다이에틸 에스터(2.06 g, 9.1 mmol)를 NaOH 용액(물 중 0.5M, 20 ml, 10 mmol) 중에서 현탁하고 가열 환류하였다(30분). HPLC 조절에 의해 전환이 상기 시간까지 종료되지 않은 것으로 나타나면, 소량의 NaOH를 30분 간격으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, HCl을 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다(실온). 침전물을 여과하고, 세척하고(물, 소량), 진공하에서 건조하였다. 표제 화합물을 백색 고체(1.27 g, 70%)로서 획득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/e) = 198 [M+H+].
단계 3: 1- 메틸 -5-(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일카바모일 )-1H- 피라졸 -4-카 복실 산 에틸 에스터
표제 화합물을 단계 5에서 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-에틸 에스터를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (m/e) = 390.3 [M+H+].
실시예 11
5-(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일카바모일 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
Figure 112012032207810-pct00021
표제 화합물을 단계 1에서 하이드라진 일수화물 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 10과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 376.4 [M+H+].
실시예 12
1-에틸-5-(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일카바모일 )-1H- 피라졸 -4- 카복실 산 에틸 에스터
Figure 112012032207810-pct00022
단계 1: 2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 다이에틸 에스터
아르곤 대기 하에서, 하이드라진 일수화물 하이드로클로라이드(1.91 g, 28 mmol) 및 HCl(물 중 36.5% , 2.8 ml)을 에탄올(100 ml) 중 2-다이메틸아미노메틸렌-3-옥소-석신산 다이에틸 에스터(6.8 g, 28 mmol, 문헌[Hanzlowsky et al., J. Heterocyclic Chem . 2003, 40(3), 487-498]의 방법에 의해 획득함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃까지 가열하였다(3시간). 용매를 증발하고, 잔여물을 다이클로로메탄 중에서 취하여 세척하였다(물). 유기층을 건조하고(Na2SO4), 용매를 증발하고, 혼합물로부터 표제 화합물(1.81 mg, 31%)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 60:40)에 의해 단리하였다. MS (m/e) = 383.3 [M+H+].
단계 2: 2-에틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 다이에틸 에스터
나트륨 에탄올레이트 용액을 에탄올(30 ml) 중에서 나트륨(240 mg)을 용해함으로써 갓 제조하였다. 에틸 요오드화물(1.4 g, 9 mmol)을 적가하기 전, 2H-피라졸-3,4-다이카복실산 다이에틸 에스터(800 mg, 3.77 mmol)를 상기 나트륨 에탄올레이트 용액(11 ml) 중에서 용해하고 10분 동안 교반하였다(실온). 첨가를 종료한 후, 모든 출발 물질을 소모할 때까지(1시간) 혼합물을 가열 환류하였다. 용매를 증발한 후, 잔여물을 에틸 아세테이트 중에서 취하여 세척하였다(물). 유기층을 건조하고(Na2SO4), 증발하고, 혼합물로부터 표제 화합물(280 mg, 31%)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 60:40)에 의해 단리하였다. (또한, 구조 이성질체 1-에틸-1H-피라졸-3,4-다이카복실산 다이에틸 에스터를 단리하고, NOE-1H-NMR에 의해 목적 생성물로부터 구별할 수 있다.) MS (m/e) = 241.1 [M+H+].
단계 3: 2-에틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-에틸 에스터
2-에틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 다이에틸 에스터(280 mg, 1.2 mmol)를 NaOH 용액(물 중 0.5M , 2.8 ml) 중에서 현탁하고 HPLC 분석이 출발 물질의 소실을 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다(4시간). HCl(1N, 1 ml)을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4), 증발하고, 혼합물로부터 표제 화합물(200 mg, 81%)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 60:40)에 의해 단리하였다. MS (m/e) = 211.1 [M-H+].
단계 4: 1-에틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7- 일카바모일 )-1H-피라졸-4-카 복실 산 에틸 에스터
표제 화합물을 단계 5에서 2-에틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-에틸 에스터를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (m/e) = 404.4 [M+H+].
실시예 13
2- 메틸 -4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )-2H- 피라졸 -3-카복실산-(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00023
단계 1: 1- 메틸 -5-(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일카바모일 )-1H- 피라졸 -4-카 복실 산
KOH(1.67 g, 26 mmol)를 에탄올(150 ml) 중 1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 10, 6.65 g, 17 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 가열 환류하였다(4시간). 용매를 증발하고, 물 및 에탄올(점착 침전물을 피하기 위해 필요한 최소량)을 첨가하였다. HCl(농축, 12 ml)을 첨가하고, 백색 현탁액을 30분 동안 교반하고(실온) 여과하였다. 침전된 표제 화합물(7.19 g, 99%)을 단리하고 진공하에서 건조하였다. MS (m/e) = 362.2 [M+H+].
단계 2: 2- 메틸 -4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )-2H- 피라졸 -3-카복실산-(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
TBTU(75 mg) 및 다이아이소프로필에틸아민(75 mg)을 DMF(2 ml) 중 1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(70 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다(30분). 피롤리딘(14 mg)을 갈색 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4), 증발하였다. 잔여물로부터 표제 화합물(43 mg, 54%)을 제조용 역상 HPLC(아질렌트 조박스 XdB-C18 컬럼, 작동 시간 약 7분, 유속 30 ml/분, 용매 구배 H2O/CH3CN = 95:5 내지 5:95)에 의해 단리하였다. MS (m/e) = 415.3 [M+H+].
실시예 14
5-(6- 시아노 -2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일카바모일 )-1- 메틸 -1H-피라졸-4-카 복실 산 에틸 에스터
Figure 112012032207810-pct00024
단계 1: 7-아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6- 카보나이트릴
2-브로모아세토페논(1.11g, 5.6 mmol) 및 NaHCO3(470 mg)을 메탄올(7.5 ml)중 3-시아노-4,6-다이아미노피리딘(500 mg, 3.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 냉각하고, 물(4 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과하여 목적 생성물의 첫 번째 수확물을 수득하였다. 여과액을 증발하고, 에틸 아세테이트 중에서 취하여 세척하였다(물, 염수). 유기층을 건조하고(Na2SO4), 증발하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 60:40)에 의해 정제하고 생성물의 두 번째 수확물을 수득하였다. 합한 단리물을 건조하여 표제 화합물(350 mg, 40%)을 수득하였다. MS (m/e) = 235.1 [M+H+].
단계 2: 5- 클로로카보닐 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
2-에틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-에틸 에스터(실시예 10, 단계 1 내지 3, 3 g, 15 mmol) 및 티오닐 클로라이드(40 ml)의 혼합물을 가열 환류하였다(4시간). 티오닐 클로라이드를 증발하고, 잔여물(3.38 g, 64%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 5-(6- 시아노 -2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일카바모일 )-1- 메틸 -1H-피라졸-4- 카복실산 에틸 에스터
5-클로로카보닐-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(940 mg, 4.33 mmol)를 다이클로로메탄(8 ml) 중 7-아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보나이트릴(410 mg, 1.8 mmol) 및 트라이에틸아민(363 mg)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4), 증발하였다. 표제 화합물(310 mg, 42%)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 헵탄:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 60:40)에 의해 획득하였다. MS (m/e) = 413.3 [M-H+].
실시예 15
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-4-( 메틸 -프로필-아미드)-3-[(2- 페닐 - 이미 다조[ 1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00025
표제 화합물을 단계 2에서 N-메틸-N-프로필아민을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 417.3 [M+H+].
실시예 16
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미드]-3-[(2-페닐- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00026
표제 화합물을 단계 2에서 (2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 433.3 [M+H+].
실시예 17
4-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-카보닐)-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(2- 페 닐- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00027
표제 화합물을 단계 2에서 3,3-다이플루오로-아제티딘을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 437.1 [M+H+].
실시예 18
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]-4-[(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00028
표제 화합물을 단계 2에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 443.3 [M+H+].
실시예 19
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4- 사이클로프로필아미드 -3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00029
표제 화합물을 단계 2에서 사이클로프로필아민을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 401.3 [M+H+].
실시예 20
2- 메틸 -4-( 모폴린 -4- 카보닐 )-2H- 피라졸 -3-카복실산-(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00030
표제 화합물을 단계 2에서 모폴린을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 431.3 [M+H+].
실시예 21
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-4-[ 메틸 -(2- 메틸아미노 -에틸)-아미드]-3-[(2-페닐- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00031
표제 화합물을 단계 2에서 N,N-다이메틸-에탄-1,2-다이아민을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 432.3 [M+H+].
실시예 22
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-4- 다이에틸아미드-3 -[(2- 페닐 - 이미다조[1, 2-a]피리딘-7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00032
표제 화합물을 단계 2에서 다이에틸-아민을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 417.3 [M+H+].
실시예 23
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4-[(2- 하이드록시 -에틸)-아미드]-3-[(2-페닐- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00033
표제 화합물을 단계 2에서 2-아미노-에탄올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 405.3 [M+H+].
실시예 24
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-4-t- 부틸아미드-3 -[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00034
표제 화합물을 단계 2에서 t-부틸아민을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 417.3 [M+H+].
실시예 25
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4- 아이소프로필아미드 -3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00035
표제 화합물을 단계 2에서 아이소프로필아민을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 403.4 [M+H+].
실시예 26
4-( 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 -(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00036
표제 화합물을 단계 2에서 아제티딘을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 401.3 [M+H+].
실시예 27
4-(5,6- 다이하이드로 -8H-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피라진-7- 카보닐 )-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 -(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00037
표제 화합물을 단계 2에서 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 468.3 [M+H+].
실시예 28
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4-[(3- 메톡시 -프로필)-아미드]-3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00038
표제 화합물을 단계 2에서 3-메톡시-프로필아민을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 433.2 [M+H+].
실시예 29
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4-[(3- 하이드록시 -프로필)-아미드]-3-[(2-페닐- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00039
표제 화합물을 단계 2에서 3-아미노-프로판-1-올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 419.1[M+H+].
실시예 30
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-4-{[2-(2- 하이드록시 - 에톡시 )-에틸]-아미드}3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00040
표제 화합물을 단계 2에서 2-(2-아미노-에톡시)-에탄올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 449.2 [M+H+].
실시예 31
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4- 다이메틸카바모일메틸 -아미드-3-[(2-페닐- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00041
표제 화합물을 단계 2에서 2-아미노-N,N-다이메틸-아세트아미드를 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 446.2 [M+H+].
실시예 32
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4-( 메톡시 - 메틸 -아미드)-3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00042
표제 화합물을 단계 2에서 O,N-다이메틸-하이드록시아민을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 405.3 [M+H+].
실시예 33
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4-[(3- 하이드록시메틸 - 옥세탄 -3- 일메틸 )-아미드]-3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00043
표제 화합물을 단계 2에서 (3-아미노메틸-옥세탄-3-일)-메탄올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 461.3 [M+H+].
실시예 34
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4-[(2-옥소- 테트라하이드로 -푸란-3-일)-아미드]-3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00044
표제 화합물을 단계 2에서 3-아미노-다이하이드로-푸란-2-온을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 445.2 [M+H+].
실시예 35
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4-[(2- 하이드록시 -프로필)-아미드]-3-[(2-페닐- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00045
표제 화합물을 단계 2에서 1-아미노-프로판-2-올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 419.2 [M+H+].
실시예 36
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4-[(2- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-아미드]-3-[(2-페닐- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00046
표제 화합물을 단계 2에서 2-아미노-프로판-1-올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 419.2 [M+H+].
실시예 37
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]-4-[( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메틸 )-아미드]
Figure 112012032207810-pct00047
표제 화합물을 단계 2에서 C-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메틸아민을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 445.3 [M+H+].
실시예 38
2- 메틸 -4-(1- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -1H- 피롤로[1,2-a]피라진 -2- 카보닐 )-2H-피라졸-3-카복실산-(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00048
표제 화합물을 단계 2에서 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[1,2-a]피라진을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 480.2 [M+H+].
실시예 39
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]-4-[(3,3,3- 트라이플루오로 -2- 하이드록시 -프로필)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00049
표제 화합물을 단계 2에서 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 473.1 [M+H+].
실시예 40
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]-4-[( 테트라하이드로 -푸란-3- 일메틸 )-아미드]
Figure 112012032207810-pct00050
표제 화합물을 단계 2에서 C-(테트라하이드로-푸란-3-일)-메틸아민을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 445.3 [M+H+].
실시예 41
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]-4-[( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00051
표제 화합물을 단계 2에서 테트라하이드로-푸란-3-일아민을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 431.3 [M+H+].
실시예 42
2- 메틸 -4-(2-옥사-6- 아자 - 스피로[3,3]헵탄 -6-카보닐)-2H- 피라졸 -3-카복실산-(2-페닐- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00052
표제 화합물을 단계 2에서 2-옥사-6-아자-스피로[3,3]헵탄을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 443.3 [M+H+].
실시예 43
4-(5,6- 다이하이드로 -8H- 이미다조[1,2-a]피라진 -7-카보닐)-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00053
표제 화합물을 단계 2에서 5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 467.2 [M+H+].
실시예 44
2- 메틸 -4-([1,4]옥사제판-4-카보닐)-2H- 피라졸 -3-카복실산-(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00054
표제 화합물을 단계 2에서 [1,4]옥사제판을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 445.2 [M+H+].
실시예 45
4-(4-아세틸-피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 -(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00055
표제 화합물을 단계 2에서 1-피페라진-1-일-에탄온을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 472.2[M+H+].
실시예 46
2- 메틸 -4-(피페라진-1- 카보닐 )-2H- 피라졸 -3- 카복실산 -(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00056
표제 화합물을 단계 2에서 피페라진을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 430.4 [M+H+].
실시예 47
4-((S)-2- 메톡시메틸 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 -(2-페닐- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00057
표제 화합물을 단계 2에서 (S)-2-메톡시메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 459.3 [M+H+].
실시예 48
4-(1,1- 다이옥소 - 티오모폴린 -4-카보닐)-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(2- 페닐 -이 미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00058
표제 화합물을 단계 2에서 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 479.2 [M+H+].
실시예 49
2- 메틸 -4-(3-옥소-피페라진-1- 카보닐 )-2H- 피라졸 -3- 카복실산 -(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)아미드
Figure 112012032207810-pct00059
표제 화합물을 단계 2에서 피페라진-2-온을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 444.3 [M+H+].
실시예 50
4-(3- 하이드록시 - 아제티딘 -1-카보닐)-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(2- 페닐 -이미다조[ 1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00060
표제 화합물을 단계 2에서 아제티딘-3-올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 417.3 [M+H+].
실시예 51
2- 메틸 -4-((1S,4S)-2-옥사-5- 아자 - 바이사이클로[ 2.2.1]헵탄-5-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00061
표제 화합물을 단계 2에서 (1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 443.3 [M+H+].
실시예 52
2- 메틸 -4-(4- 메틸 -피페라진-1- 카보닐 )-2H- 피라졸 -3- 카복실산 -(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00062
표제 화합물을 단계 2에서 1-메틸-피페라진을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 444.3 [M+H+].
실시예 53
4-(3- 하이드록시메틸 - 모폴린 -4- 카보닐 )-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 -(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00063
표제 화합물을 단계 2에서 모폴린-3-일-메탄올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 461.2 [M+H+].
실시예 54
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4- 페닐아미드 -3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00064
표제 화합물을 단계 2에서 페닐아민을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 437.2 [M+H+].
실시예 55
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]-4-피리딘-4- 일아미드
Figure 112012032207810-pct00065
표제 화합물을 단계 2에서 피리딘-4-일아민을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 438.2 [M+H+].
실시예 56
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-4-[ 비스 -(2- 하이드록시 -에틸)-아미드]-3-[(2-페닐- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00066
표제 화합물을 단계 2에서 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 449.2 [M+H+].
실시예 57
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4-[(1- 하이드록시메틸 -프로필)-아미드]-3-[(2-페닐- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00067
표제 화합물을 단계 2에서 2-아미노-부탄-1-올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 433.2 [M+H+].
실시예 58
4-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-카보닐)-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(2- 페닐 -이미다조[ 1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00068
표제 화합물을 단계 2에서 피롤리딘-3-올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 431.2 [M+H+].
실시예 59
4-(3- 다이메틸아미노 - 피롤리딘 -1-카보닐)-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(2- 페 닐- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00069
표제 화합물을 단계 2에서 다이메틸-피롤리딘-3-일-아민을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 458.3 [M+H+].
실시예 60
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4-[(2,3- 다이하이드록시 -프로필)- 메틸 -아미드]-3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00070
표제 화합물을 단계 2에서 3-메틸아미노-프로판-1,2-다이올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 449.2 [M+H+].
실시예 61
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4-[(2- 메톡시 -에틸)-아미드]-3-[(2- 페닐 -이 미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00071
표제 화합물을 단계 2에서 2-메톡시-에틸아민을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 419.2[M+H+].
실시예 62
4-( 아제티딘 -1- 카보닐 )-2-에틸-2H- 피라졸 -3- 카복실산 -(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00072
단계 1: 1-에틸-5-(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일카바모일 )-1H- 피라졸 -4-카 복실 산
KOH(70 mg)를 에탄올(6 ml) 중 1-에틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 12, 215 mg, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 HPLC 조절이 출발 물질의 소실을 나타낼 때까지 가열 환류하였다(2시간). 냉각시, HCl(농축)을 pH가 약 2에 도달할 때까지 적가하였다(몇 방울). 현탁액을 실온에서 교반한 후(30분), 여과하였다. 침전물을 소량의 에탄올로 세척하고 진공하에서 건조하였다. 이렇게 획득한 표제 화합물(160 mg, 80%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/e) = 376.4 [M+H+].
단계 2: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-에틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7- 일 )-아미드
TBTU(82 mg) 및 다이아이소프로필아민(83 mg)을 DMF(1 ml) 중 1-에틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 30분 동안 교반한 후(실온), 아제티딘 (37 mg, 0.65 mmol)을 담갈색 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 혼합물로부터 표제 화합물(21 mg, 24%)을 제조용 역상 HPLC(아질렌트 조박스 XdB-C18 컬럼, 작동 시간 약 7분, 유속 30 ml/분, 용매 구배 H2O/CH3CN = 95:5 내지 5:95)에 의해 단리하였다. MS (m/e) = 415.3 [M+H+].
실시예 63
4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(5- 모폴린 -4-일-2- 페닐 - 이미다조[1,2-c]피리미딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00073
단계 1: 5- 모폴린 -4- 일 -2- 페닐 - 이미다조[1,2-c]피리미딘 -7-일아민
2-모폴린-4-일-피리미딘-4,6-다이아민(1.0 g, 5.1 mmol), ω-브로모아세토페논(1.02 g, 5.1 mmol), NaHCO3(473 mg, 6 mmol) 및 메탄올(15 ml)의 혼합물을 아르곤 대기하에서 가열 환류하였다(3시간). 냉각한 후, 물(10 ml)을 첨가하였다(점착성의 침전물을 단리할 수 없음). 메탄올을 증발하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 중에서 취하고 세척하고(물), 건조하였다(Na2SO4). 용매를 증발하고, 혼합물로부터 표제 화합물(900 mg, 50%)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 헵탄:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 60:40)에 의해 단리하였다. MS (m/e) = 296.3 [M+H+].
단계 2: 4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 -(5- 모폴린 -4-일-2- 페닐 - 이미다조[1,2-c]피리미딘 -7-일)-아미드
질소 대기하에서, N-N-다이아이소프로필에틸아민(121 mg) 및 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 120 mg)를 DMF(3 ml) 중 4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(50 mg, 0.31 mmol, 아트-켐 B000148)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 5-모폴린-4-일-2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일아민(110 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 흑색 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에서 취하여 물로 세척하였다. 건조 후(Na2SO4), 용매를 증발하고 표제 화합물(2 mg, 1.1%)을 제조용 역상 HPLC(아질렌트 조박스 XdB-C18 컬럼, 작동 시간 약 7분, 유속 30 ml/분, 용매 구배 H2O/CH3CN = 95:5 내지 5:95)에 의해 단리하였다. MS (m/e) = 438.2 [M+H+].
실시예 64
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-3-{[2-(3- 클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a] 피리딘-7-일]-아미드}-4- 다이메틸아미드
Figure 112012032207810-pct00074
표제 화합물을 단계 1에서 3-클로로페나실 브로마이드 및 단계 5에서 4-다이메틸카바모일-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(아트-켐, B026646)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 423.1 [M+H+].
실시예 65
2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4- 메틸아미드 -3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00075
메틸아민(메탄올 중 2N, 2 ml)을 THF(2 ml) 중 5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 11, 65 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 교반하였다(48시간). 메틸아민(메탄올 중 2N, 2 ml)의 추가량을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발하고, 잔여물로부터 표제 화합물(20 mg, 32%)을 제조용 역상 HPLC(아질렌트 조박스 XdB-C18 컬럼, 작동 시간 약 7분, 유속 30 ml/분, 용매 구배 H2O/CH3CN = 95:5 내지 5:95)에 의해 단리하였다. MS (m/e) = 361.2 [M+H+].
실시예 66
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-4-[(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -에틸)-아미드]-3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00076
표제 화합물을 단계 2에서 2-아미노-프로판-1,3-다이올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 435.2 [M+H+].
실시예 67
4-( 아제티딘 -1-카보닐)-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(6- 브로모 -2- 페닐 - 이미 다조[ 1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00077
단계 1: 6- 브로모 -2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카복실산 메틸 에스터
2-브로모아세토페논(17.29 g, 87 mmol) 및 NaHCO3(8.03g, 96 mmol)을 메탄올(240 ml) 중 메틸 2-아미노-5-브로모아이소니코티네이트(20.07g, 87 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 가열 환류하였다(5시간). 실온까지 냉각한 후, 물(75 ml)을 첨가하고, 갈색 현탁액을 교반하고(15분) 여과하였다. 침전물을 소량의 메탄올로 세척하였다. 표제 화합물(10.11 g, 35%)을 진공하에서 건조하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 6- 브로모 -2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카복실산
NaOH(1N, 61 ml)를 물(30 ml) 및 에탄올(60 ml)의 혼합물 중 6-브로모-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 메틸 에스터(10.11 g, 31 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성 혼합물을 가열 환류하였다(2시간). 상기 혼합물을 냉각하고(0 ℃) HCl(농축, 약 10 ml)을 천천히 첨가하였다. 암갈색 현탁액을 여과하고, 소량의 에탄올로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 획득한 표제 화합물(9.47 g, 98%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/e) = 318.9 [M+H+].
단계 3: (6-브로모-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7- 일 )-카르밤산 t-부틸 에스터
아르곤 대기하에서, 다이페닐포스포릴 아지드(8.20 g, 29 mmol)를 t-부탄올(86 ml) 중 6-브로모-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(9.16 g, 29 mmol) 및 트라이에틸아민(5.8 g, 58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류하고, 냉각한 후 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 세척하고(포화 NH4Cl), 건조하였다(Na2SO4). 잔여물로부터 표제 화합물(2.75 g, 25%)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 50:50)에 의해 단리하였다. MS (m/e) = 388.1 [M+H+].
단계 4: 6-브로모-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일아민
트라이플루오로아세트산(15 ml)을 CH2Cl2(15 ml) 중 (6-브로모-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-카르밤산 t-부틸 에스터(2.75 g, 7.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 세척하고(물, 2×50 ml), 건조하고(Na2SO4), 용매를 증발하여 목적 생성물의 첫 번째 수확물을 수득하였다. 수층을 NaOH(농축, 14 ml)를 첨가함으로써 알칼리성으로 만들고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4) 증발하여 목적 생성물의 두 번째 수확물을 수득하였다. 합한 수확물(2.02 g, 99%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/e) = 288.0 [M+H+].
단계 5: 5-(6- 브로모 -2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일카바모일 )-1- 메틸 -1H-피라졸-4- 카복실산 에틸 에스터
다이클로로메탄(5 ml) 중 5-클로로카보닐-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 14, 단계 2에서 제조한 것과 같음, 2.35 g, 10.8 mmol)의 용액을 다이클로로메탄(20 ml) 중 6-브로모-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일아민(1.56 g, 5.4 mmol) 및 트라이에틸아민(877 mg)의 냉각한(0 ℃) 용액에 20분 동안 적가한 후, 생성 혼합물을 실온에서 교반하였다(30분). 상기 혼합물을 세척하고(물), 유기층을 건조하고(Na2SO4), 증발하였다. 표제 화합물(460 mg, 23%)을 용리제로서 다이클로로메탄을 사용하여 실리카 젤 컬럼상에 여과함으로써 단리하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/e) = 470.1 [M+H+].
단계 6: 5-(6- 브로모 -2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일카바모일 )-1- 메틸 -1H-피라졸-4- 카복실산
NaOH(3N, 0.65 ml)를 THF(5 ml) 및 메탄올(5 ml)의 혼합물 중 5-(6-브로모-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(460 mg, 0.98 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성되는 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 추가량의 NaOH(3N, 0.65 ml) 및 물(2 ml)을 첨가하고 혼합물을 가열 환류하였다(1시간). 실온으로 냉각한 후, HCl(농축, 약 0.7 ml)을 냉각한 혼합물에 첨가하고, 갈색 현탁액을 실온에서 교반하였다(15분). 현탁액을 여과한 후, 침전된 표제 화합물(150 mg, 35%)을 소량의 물로 세척하고, 진공하에서 건조하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/e) = 440.3 [M+H+].
단계 7: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(6-브로모-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7- 일 )-아미드
TBTU(159 mg) 및 다이아이소프로필에틸아민(128 mg)을 DMF(3 ml) 중 5-(6-브로모-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(145 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 담갈색 용액을 실온에서 교반하였다(30분). 아제티딘(56 mg, 0.98 mmol)을 첨가하고 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에서 취하여 세척하였다(물). 유기층을 건조하고(Na2SO4) 증발하였다. 잔여물로부터 표제 화합물(32 mg, 20%)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100) 및 이어서제조용 역상 HPLC(아질렌트 조박스 XdB-C18 컬럼, 작동 시간 약 7분, 유속 30 ml/분, 용매 구배 H2O/CH3CN = 95:5 내지 5:95)에 의해 단리하였다. MS (m/e) = 479.1 [M+H+].
실시예 68
4-( 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 -(6- 시아노 -2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00078
단계 1: 7-아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6- 카보나이트릴
2-브로모아세토페논(1.11 g, 5.6 mmol) 및 NaHCO3(470 mg)을 메탄올(7.5 ml) 중 3-시아노-4,6-다이아미노피리딘(500 mg, 3.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류하였다. 냉각시, 물(4 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과하고 진공하에서 건조하여 목적 생성물의 첫 번째 수확물을 수득하였다. 여과액을 증발하고, 잔여물을 에틸 아세테이트(20 ml) 중에서 취하여 세척하였다(물, 염수). 유기층을 건조하고(Na2SO4) 증발하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 50:50)에 의해 정제하여 목적 생성물의 두 번째 수확물을 수득하였다. 합한 수확물은 표제 화합물(350 mg, 40%)을 제공하였다. MS (m/e) = 235.1 [M+H+].
4-( 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(6- 시아노 -2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
표제 화합물을 단계 5에서 7-아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보나이트릴을 사용하여 실시예 67, 단계 5 내지 7과 유사하게 제조하였다. MS (m/e) = 426.1 [M+H+].
실시예 69
2- 메틸 -4-( 모폴린 -4-카보닐)-2H- 피라졸 -3-카복실산-(6- 시아노 -2- 페닐 - 이미다 조[ 1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00079
표제 화합물을 단계 5에서 7-아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보나이트릴(실시예 68, 단계 1에서 제조되었던 것과 같음) 및 단계 7에서 모폴린을 사용하여 실시예 67, 단계 5 내지 7과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 456.2 [M+H+].
실시예 70
4-( 아제티딘 -1-카보닐)-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(6- 클로로 -2- 페닐 - 이미 다조[ 1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00080
단계 1: 6-클로로-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일아민
(6-브로모-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-카르밤산 t-부틸 에스터(실시예 67, 단계 3에서 제조된 것과 같음, 1.00 g, 2.6 mmol), NiCl2(668 mg, 5.1 mmol) 및 NMP(1-메틸-2-피롤리돈, 8 ml)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 밀봉된 튜브(tube) 상태에서 230 ℃까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에서 취하여 수성 Na2CO3 용액(2N)으로 추출하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 증발하였다. 잔여물로부터 표제 화합물(240 mg, 38%)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100)에 의해 단리하였다. MS (m/e) = 244.1 [M+H+].
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(6-클로로-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7- 일 )-아미드
표제 화합물을 단계 5에서 6-클로로-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일아민을 사용하여 실시예 67과 유사하게 제조하였다. MS (m/e) = 435.3 [M+H+].
실시예 71
4-( 아제티딘 -1-카보닐)-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(2- 페닐 -5-피페리딘-1-일- 이미다조[1,2-c]피리미딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00081
단계 1: 2-페닐-5-피페리딘-1- 일 -이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일아민
표제 화합물을 2-피페리딘-1-일-피리미딘-4,6-다이아민으로부터 5-모폴린-4-일-2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일아민(실시예 63, 단계 1)과 유사하게 제조하였다. MS (m/e) = 294.2 [M+H+].
4-( 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(2- 페닐 -5-피페리딘-1-일- 이미다조[1,2-c]피리미딘 -7-일)-아미드
표제 화합물을 단계 5에서 2-페닐-5-피페리딘-1-일-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일아민을 사용하여 실시예 67, 단계 5 내지 7과 유사하게 제조하였다. MS (m/e) = 485.2 [M+H+].
실시예 72
2- 메틸 -4-( 모폴린 -4-카보닐)-2H- 피라졸 -3-카복실산-(6- 클로로 -2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00082
표제 화합물을 마지막 단계에서 모폴린을 사용하여 실시예 70과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 465.3 [M+H+].
실시예 73
2- 메틸 -4-( 모폴린 -4-카보닐)-2H- 피라졸 -3-카복실산-(5- 모폴린 -4-일-2- 페닐 - 이 미다조[ 1,2-c]피리미딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00083
단계 1: 1- 메틸 -5-(5- 모폴린 -4-일-2- 페닐 - 이미다조[1,2-c]피리미딘 -7- 일카바모일 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
표제 화합물을 단계 4에서 5-모폴린-4-일-2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일아민(실시예 63, 단계 1에서 제조한 것과 같음)을 사용하여 5-(6-브로모-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 67, 단계 4 내지 6)과 유사하게 제조하였다. MS (m/e) = 448.3 [M+H+].
2- 메틸 -4-( 모폴린 -4- 카보닐 )-2H- 피라졸 -3-카복실산-(5- 모폴린 -4-일-2- 페닐 - 이미다조[1,2-c]피리미딘 -7-일)-아미드
표제 화합물을 모폴린 및 1-메틸-5-(5-모폴린-4-일-2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 실시예 13, 단계 2와 유사하게 제조하였다. MS (m/e) = 517.2 [M+H+].
실시예 74
4-( 아제티딘 -1-카보닐)-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(6- 사이클로프로필 -2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00084
단계 1: 2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 3-에틸 에스터
X-Zyme 6134(20%, 90 mg)를 KPI(100 mM, pH 7.2, 450 ml) 중 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 다이에틸 에스터(실시예 10, 단계 1에서 제조한 것과 같음, 4.5 g, 19.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 수산화 나트륨 용액(1 M, 총량 23.2 ml)을 반응 과정에 걸쳐 pH 7.2를 일정하게 유지하기에 필요한 만큼 천천히 첨가하였다. 18.5시간 후, 상기 반응 혼합물을 t-부틸 메틸 에터(TBME)로 추출하여 불필요한 부산물을 제거하였다. 수층을 H2SO4를 첨가함으로써 산성화(pH 3.9)한 후, TBME로 수회 추출하였다. 추출하는 동안, 수층의 pH 범위를 H2SO4를 첨가함으로써 4.2 내지 3.8로 조절하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4) 증발한 후, 표제 화합물(2.90 g, 74%)의 첫 번째 수확물을 밝은 회색 고체로서 획득하였다. 표제 화합물(0.21 g, 5.3%)의 추가 수확물을 수층에 염수를 첨가함으로써 획득하고, TBME로의 추출, 합한 유기층의 건조(Na2SO4), 및 증발을 반복하였다.
단계 2: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
프로필포스폰산 무수물 용액(에틸 아세테이트 중 50%, 8.0 ml)을 에틸 아세테이트(40 ml) 중 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-에틸 에스터(1.00 g, 5.0 mmol), 아제티딘(576 mg, 10.1 mmol), 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.0 g)의 냉각한(0 ℃) 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 및 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에서 취하여 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 증발하였다. 획득한 표제 화합물(1.32 g, 99%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/e) = 238.3 [M+H+].
단계 3: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산
NaOH(1N, 10 ml)를 THF(50 ml) 중 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(1.32 g, 5.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 교반하였다(3.5시간). 혼합물을 HCl(1N, 10 ml)을 첨가함으로써 중성화하였다. 혼합물을 진공하에서 증발하고, 이론적으로 2 당량의 NaCl(1.72 g, 99%)을 함유한 표제 화합물을 추가 정제 없이 단계 6에서 사용하였다. MS (m/e) = 210.2 [M+H+].
단계 4: (6-사이클로 프로필 -2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7- 일 )-카르밤산 t-부틸 에스터
(6-브로모-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-카르밤산 t-부틸 에스터(실시예 67, 단계 1 내지 3, 600 mg, 1.54 mmol), 사이클로프로필보론산(265 mg, 3.12 mmol), 인산 칼륨(1.64 g), 트라이사이클로헥실포스핀(95 mg), 및 팔라듐(II) 아세테이트(38 mg)를 둥근 바닥 플라스크 안에 넣고, 플라스크를 아르곤 대기로 채웠다. 톨루엔(15 ml) 및 물(1 ml)을 첨가하고 생성 혼합물을 하룻밤 동안 100 ℃ 까지 가열하였다. 냉각시, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에서 취하여 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 증발하였다. 잔여물로부터 표제 화합물(470 mg, 87%)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 60:40)에 의해 단리하였다. MS (m/e) = 350.4 [M+H+].
단계 5: 6- 사이클로프로필 -2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일아민
트라이플루오로아세트산(1.5 ml)을 다이클로로메탄(3 ml) 중 (6-사이클로프로필-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-카르밤산 t-부틸 에스터(470 mg, 1.35 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 교반하였다(1시간). 혼합물을 다이클로로메탄 중에서 취한 후, 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 증발하였다. 잔여물로부터 표제 화합물(204 mg, 61%)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 다이클로로메탄 : 메탄올= 100:0 내지 90:10)에 의해 단리하였다. MS (m/e) = 250.1 [M+H+].
단계 6: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(6-사이클로 프로필 -2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7- 일 )-아미드
프로필포스폰산 무수물 용액(에틸 아세테이트 중 50%, 0.59 ml)을 에틸 아세테이트(3 ml) 중 6-사이클로프로필-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일아민(100 mg, 0.40 mmol), 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(단계 3, 167 mg, 0.51 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(311 mg)의 냉각한(0 ℃) 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 및 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에서 취하여 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 증발하였다. 잔여물로부터 표제 화합물(31 mg, 18%)을 제조용 역상 HPLC(아질렌트 조박스 XdB-C18 컬럼, 작동 시간 약 7분, 유속 30 ml/분, 용매 구배 H2O/CH3CN = 95:5 내지 5:95)에 의해 단리하였다. MS (m/e) = 441.3 [M+H+].
실시예 75
2- 메틸 -4-( 모폴린 -4- 카보닐 )-2H- 피라졸 -3- 카복실산 -(6- 사이클로프로필 -2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00085
표제 화합물을 단계 2에서 모폴린을 사용하여 실시예 74와 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 471.4[M+H+].
실시예 76
4-( 아제티딘 -1-카보닐)-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(5- 모폴린 -4-일-2- 페닐 -이미다조[ 1,2-c]피리미딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00086
표제 화합물을 아제티딘 및 1-메틸-5-(5-모폴린-4-일-2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 73, 단계 1)을 사용하여 실시예 13, 단계 2와 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 487.2 [M+H+].
실시예 77
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-3-[(6- 시아노 -2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피 리딘-7-일)-아미드]-4-[(3- 하이드록시 -프로필)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00087
표제 화합물을 단계 5에서 7-아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보나이트릴(실시예 68, 단계 1에서 제조된 것과 같음) 및 단계 7에서 3-아미노-프로판-1-올을 사용하여 실시예 67, 단계 5 내지 7과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 444.4 [M+H+].
실시예 78
2- 메틸 -4-(피페라진-1-카보닐)-2H- 피라졸 -3-카복실산-(6- 시아노 -2- 페닐 - 이미 다조[ 1,2-a]피리딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00088
표제 화합물을 단계 5에서 7-아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보나이트릴(실시예 68, 단계 1에서 제조된 것과 같음) 및 단계 7에서 피페라진을 사용하여 실시예 67, 단계 5 내지 7과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 455.3 [M+H+].
실시예 79
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-3-[(6- 시아노 -2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피 리딘-7-일)-아미드]-4-[(2- 하이드록시 -프로필)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00089
표제 화합물을 단계 5에서 7-아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보나이트릴(실시예 68, 단계 1에서 제조된 것과 같음) 및 단계 7에서 1-아미노-프로판-2-올을 사용하여 실시예 67, 단계 5 내지 7과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 444.4 [M+H+].
실시예 80
4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카복실산-(2- 페닐 - 이미다조[1,2-c]피리미딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00090
단계 1: 2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일아민
ω-브로모아세토페논(9.04 g, 45 mmol) 및 NaHCO3(4.30 g, 50 mmol)을 메탄올(80 ml) 중 4,6-다이아미노피리미딘(5.00 g, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 가열 환류하였다(3시간). 냉각시, 물(40 ml)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 교반하였다(15분). 침전된 표제 화합물(5.62 g, 59%)을 여과함으로써 단리하고, 소량의 물과 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. MS (m/e) = 211.1 [M+H+].
단계 2: 4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 -(2- 페닐 - 이미다조[1,2-c]피리미딘 -7-일)-아미드
DMF(8 ml) 및 다이아이소프로필에틸아민(738 mg)을 4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(916 mg, 5.7 mmol) 및 TBTU(1.83 g)에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 교반하였다(10분). 2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일아민(400 mg, 1.9 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 후(35 ml), 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4) 증발하였다. 잔여물로부터 표제 화합물(45 mg, 6.7%)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 60:40) 및 이어서 제조용 역상 HPLC(아질렌트 조박스 XdB-C18 컬럼, 작동 시간 약 7분, 유속 30 ml/분, 용매 구배 H2O/CH3CN = 95:5 내지 5:95)에 의해 단리하였다. MS (m/e) = 353.1 [M+H+].
실시예 81
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00091
표제 화합물을 단계 2에서 4-카바모일-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 실시예 80과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 362.2 [M+H+].
실시예 82
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-4-다이메틸아미드-3-[(2- 페닐 - 이미다조[1, 2-c]피리미딘-7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00092
표제 화합물을 단계 2에서 4-다이메틸카바모일-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 실시예 80과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 390.3 [M+H+].
실시예 83
1- 메틸 -5-(2- 페닐 - 이미다조[1,2-c]피리미딘 -7- 일카바모일 )-1H- 피라졸 -4- 카복 실산 에틸 에스터
Figure 112012032207810-pct00093
표제 화합물을 단계 2에서 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-에틸 에스터(실시예 10, 단계 1 또는 2)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 391.2 [M+H+].
실시예 84
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-4-메틸아미드-3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-c]피리미딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00094
메틸아민(메탄올 중 2N, 4 ml)을 THF(4 ml) 중 1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(180 mg, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 담갈색 현탁액을 주말 동안 교반하고, 용매를 증발하고, 잔여물로부터 표제 화합물(15 mg, 8.7%)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 헵탄:에틸 아세테이트 = 60:40 내지 0:100) 및 이어서 제조용 역상 HPLC(아질렌트 조박스 XdB-C18 컬럼, 작동 시간 약 7분, 유속 30 ml/분, 용매 구배 H2O/CH3CN = 95:5 내지 5:95)에 의해 단리하였다. MS (m/e) = 376.2 [M+H+].
실시예 85
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-4-[(3- 메톡시 -프로필)-아미드]-3-[(2- 페닐 -이 미다조[1,2-c]피리미딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00095
단계 1: 1- 메틸 -5-(2- 페닐 - 이미다조[1,2-c]피리미딘 -7- 일카바모일 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
KOH(에탄올 25 ml 중 0.26 g의 용액 15 ml)를 1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 83)에 첨가하고, 생성 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 HCl(25%, 0.7 ml)로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 획득한 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/e) = 363.2 [M+H+].
단계 2: 2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4-[(3- 메톡시 -프로필)-아미드]- 3-[(2-페닐- 이미다조[1,2-c]피리미딘 -7-일)-아미드]
밀봉된 튜브 내에서, 3-메톡시-프로필아민(21 mg, 0.236 mmol)을 1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(70 mg, 0.193 mmol), TBTU(74 mg, 0.231 mmol), 다이아이소프로필아민(75 mg, 0.581 mmol) 및 DMF(2 ml)의 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 진탕하였다. 반응 혼합물로부터 표제 화합물을 제조용 역상 HPLC(아질렌트 조박스 XdB-C18 컬럼, 작동 시간 약 7분, 유속 30 ml/분, 용매 구배 H2O/CH3CN = 95:5 내지 5:95)에 의해 획득하였다.
실시예 86
4-( 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 -(2- 페닐 - 이미다조[1,2-c]피리미딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00096
표제 화합물을 단계 2에서 아제티딘을 사용하여 실시예 85와 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 402.3 [M+H+].
실시예 87
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4- 다이카복실산 -4- 아이소프로필아미드 -3-[(2- 페닐 - 이미다조[1,2-c]피리미딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00097
표제 화합물을 단계 2에서 아이소프로필아민을 사용하여 실시예 85와 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 404.3 [M+H+].
실시예 88
2- 메틸 -2H- 피라졸 -3,4-다이카복실산-4-[(2- 하이드록시 -에틸)-아미드]-3-[(2- 페 닐- 이미다조[1,2-c]피리미딘 -7-일)-아미드]
Figure 112012032207810-pct00098
표제 화합물을 단계 2에서 2-아미노-에탄올을 사용하여 실시예 85와 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 406.3 [M+H+].
실시예 89
2- 메틸 -4-( 모폴린 -4- 카보닐 )-2H- 피라졸 -3- 카복실산 -(2- 페닐 - 이미다조[1,2-c]피리미딘 -7-일)-아미드
Figure 112012032207810-pct00099
표제 화합물을 단계 2에서 모폴린을 사용하여 실시예 85와 유사하게 제조하였다. MS(m/e) = 432.3 [M+H+].
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112012032207810-pct00100
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액을 이용하여 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압축하여 각각 120 또는 350mg의 핵을 생성한다. 핵을 상기 언급된 필름 코팅 층의 수용액/현탁액으로 피복한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112012032207810-pct00101
성분들을 체질하고 혼합하고 크기 2의 캡슐에 충진한다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112012032207810-pct00102
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물에 용해한다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조절한다. 잔여량의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0 ml로 조절한다. 용액을 여과하고, 적절하게 과잉 공급되도록 바이얼에 충진하고, 멸균한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112012032207810-pct00103
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해하고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충진한다. 충진된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 과정에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 샤세를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112012032207810-pct00104
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립을 스테아르산 마그네슘 및 향 첨가제와 혼합하고, 샤세에 충진한다.
SEQUENCE LISTING <110> F. Hoffmann-La Roche AG <120> IMIDAZOPYRIDINE OR IMIDAZOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE 10A INHIBITORS <130> 26379 WO <140> PCT/EP2010/063830 <141> 2010-09-21 <150> EP09171253.9 <151> 2009-09-24 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 65 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR Primer <400> 1 ggggacaagt ttgtacaaaa aagcaggctt agtacctaga ggatcaagca tttgtacttc 60 agaag 65 <210> 2 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR Primer <400> 2 ggggaccact ttgtacaaga aagctgggtc aatcttcaga tgcagctg 48

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112013116349383-pct00105

    상기 식에서,
    A는 N 또는 C(R6)이고;
    R1은 수소, C1-7-알킬 또는 플루오로-C1-7-알킬이고;
    R2는 할로겐, C(O)NR7R8 또는 C(O)OR9이고;
    R3은 수소, NR10R11, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알킬 또는 플루오로-C1-7-알콕시이고;
    R4는 수소, C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 플루오로-C1-7-알콕시이고;
    R5는 페닐, 나프틸, 또는 푸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티엔일, 아이속사졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 이미다졸일, 피롤일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 티아다이아졸일, 벤조이미다졸일, 인돌일, 인다졸일, 벤조티아졸일, 벤조아이소티아졸일, 벤족사졸일, 벤조아이속사졸일, 퀴놀린일 및 아이소퀴놀린일로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴이되, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시 및 하이드록시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R6은 수소, 할로겐, CN, C3-10-사이클로알킬, C1-7-알킬, C3-10-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알킬 또는 플루오로-C1-7-알콕시이고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알킬, C3-10-사이클로알킬, C3-10-사이클로알킬-C1-7-알킬, NH2-C1-7-알킬, N(H,C1-7-알킬)-C1-7-알킬, N(C1-7-알킬2)-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알콕시-C1-7-알킬, NH2C(O)-C1-7-알킬, N(H,C1-7-알킬)C(O)-C1-7-알킬, N(C1-7-알킬2)C(O)-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알킬-옥세탄일-C1-7-알킬, 옥소-테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일-C1-7-알킬, 옥소-테트라하이드로푸란일-C1-7-알킬, 하이드록시-플루오로-C1-7-알킬, 테트라하이드로푸란일, 페닐, 나프틸, 및 푸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티엔일, 아이속사졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 이미다졸일, 피롤일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 티아다이아졸일, 벤조이미다졸일, 인돌일, 인다졸일, 벤조티아졸일, 벤조아이소티아졸일, 벤족사졸일, 벤조아이속사졸일, 퀴놀린일 및 아이소퀴놀린일로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되되, 상기 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시 및 하이드록시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있거나,
    R7 및 R8은 이들에 결합한 질소 원자와 함께 피롤리딘일, 아제티딘일, 모폴린일, 5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진일, 3,4-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸, 5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진일, [1,4]옥사제판일, 피페라진일, 티오모폴린일 및 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴은 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알킬-C(O), C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 옥소, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, N(C1-7-알킬2), NH2, N(H,C1-7-알킬), 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알킬-C(O), C1-7-알콕시 및 플루오로-C1-7-알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R9는 수소, C1-7-알킬 또는 플루오로-C1-7-알킬이고;
    R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬 또는 플루오로-C1-7-알킬이거나,
    R10 및 R11은 이들에 결합한 질소 원자와 함께 피페리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 아제티딘일 및 피페라진일로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴은 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알킬 및 플루오로-C1-7-알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 N인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A가 C(R6)이고 R6이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 C1-7-알킬인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메틸인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 C(O)NR7R8이고 R7 및 R8이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 NR10R11이고 R10 및 R11이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소 또는 C1-7-알킬인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R5가 페닐 또는 티아졸일이되, 할로겐에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R5가 페닐인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소, 할로겐, CN 또는 C3-10-사이클로알킬인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소, CN, 브로모, 클로로 또는 사이클로프로필인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알킬, C3-10-사이클로알킬, N(H,C1-7-알킬)-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알콕시-C1-7-알킬, N(C1-7-알킬2)C(O)-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 3-(하이드록시-C1-7-알킬)-옥세탄-3-일-C1-7-알킬, 2-옥소-테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일-C1-7-알킬, 하이드록시-플루오로-C1-7-알킬, 테트라하이드로푸란일, 페닐 및 피리딘일로 구성된 군에서 선택되거나,
    R7 및 R8이 이들에 결합한 질소 원자와 함께 피롤리딘일, 아제티딘일, 모폴린일, 5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진일, 3,4-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸, 5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진일, [1,4]옥사제판일, 피페라진일, 티오모폴린일 및 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴이 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알킬-C(O), C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 옥소, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬 및 N(C1-7-알킬2)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는
    화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 하이드록시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되거나,
    R7 및 R8이 이들에 결합한 질소 원자와 함께 아제티딘일 및 모폴린일로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴이 할로겐 및 하이드록시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는
    화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, 메틸, 3-메톡시-프로필 및 3-하이드록시-프로필로 구성된 군에서 선택되거나,
    R7 및 R8이 이들에 결합한 질소 원자와 함께 3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일, 모폴린-4-일, 아제티딘-1-일 또는 3-하이드록시-아제티딘-1-일을 형성하는
    화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R9가 C1-7-알킬인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R10 및 R11이 이들에 결합한 질소 원자와 함께 피페리딘일 또는 모폴린일을 형성하는 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이메틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이메틸아미드-3-{[2-(4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-아미드},
    4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-티아졸-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-메틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이메틸아미드-3-{[2-(3-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-아미드},
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이메틸아미드-3-[(2-티아졸-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(3-메틸-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터,
    5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터,
    1-에틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터,
    2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    5-(6-시아노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-(메틸-프로필-아미드)-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드]-4-[(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-사이클로프로필아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[메틸-(2-메틸아미노-에틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이에틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-하이드록시-에틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-t-부틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-아이소프로필아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    4-(5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(3-메톡시-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(3-하이드록시-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-{[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-아미드}-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이메틸카바모일메틸-아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-(메톡시-메틸-아미드)-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(3-하이드록시메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-하이드록시-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드]-4-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미드],
    2-메틸-4-(1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드]-4-[(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드]-4-[(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드]-4-[(테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드],
    2-메틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    4-(5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-4-([1,4]옥사제판-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    4-(4-아세틸-피페라진-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-4-(피페라진-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    4-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    4-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-4-(3-옥소-피페라진-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    4-(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    4-(3-하이드록시메틸-모폴린-4-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-페닐아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드]-4-피리딘-4-일아미드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(1-하이드록시메틸-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    4-(3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2,3-다이하이드록시-프로필)-메틸-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-메톡시-에틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-에틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(5-모폴린-4-일-2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-{[2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-아미드}-4-다이메틸아미드,
    2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-메틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(6-브로모-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(6-시아노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(6-시아노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(6-클로로-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-5-피페리딘-1-일-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(6-클로로-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(5-모폴린-4-일-2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드,
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(6-사이클로프로필-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(6-사이클로프로필-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(5-모폴린-4-일-2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-[(6-시아노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드]-4-[(3-하이드록시-프로필)-아미드],
    2-메틸-4-(피페라진-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(6-시아노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-3-[(6-시아노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드]-4-[(2-하이드록시-프로필)-아미드],
    4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이메틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드],
    1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-메틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(3-메톡시-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드],
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-아이소프로필아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-하이드록시-에틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드], 및
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 1 항에 있어서,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이메틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(3-메톡시-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(3-하이드록시-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-하이드록시-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드],
    4-(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(6-브로모-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(6-시아노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(6-클로로-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(6-클로로-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(6-사이클로프로필-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(6-사이클로프로필-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아미드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-다이메틸아미드-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-[(3-메톡시-프로필)-아미드]-3-[(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드],
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드, 및
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산-(2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-아미드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112013116349383-pct00106

    화학식 III
    Figure 112013116349383-pct00107

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 A는 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  23. 제 22 항의 방법에 의해 제조된 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 정신병 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증후, 망상 장애, 물질-유도된 정신병 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발 경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 장애, 정신병, 주의력결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병, 비만, 2형 진성 당뇨병, 신경퇴화성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학적 악성 종양, 신장 세포 암종 및 유방암으로 구성된 군에서 선택된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8470820B2 (en) * 2010-01-22 2013-06-25 Hoffman-La Roche Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives
KR20140048079A (ko) * 2011-02-01 2014-04-23 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 축환 복소환 유도체
CA2827724A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
US8975276B2 (en) 2011-06-29 2015-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
EP2574607A1 (en) 2011-09-06 2013-04-03 F. Hoffmann-La Roche AG PDE10 modulators
CA2846758C (en) * 2011-09-19 2017-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolopyridine compounds as pde10a inhibitors
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
JP2016513083A (ja) * 2013-01-31 2016-05-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 放射標識された化合物
CA2902781C (en) 2013-02-27 2020-12-29 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrazole derivative
EP2991983B1 (en) 2013-04-29 2017-03-01 F. Hoffmann-La Roche AG 2-phenyl or 2-hetaryl imidazol[1,2-a]pyridine derivatives
RU2663834C2 (ru) * 2013-04-30 2018-08-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Катализируемое палладием сочетание пиразоламидов
WO2015006689A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 University Of South Alabama Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using pde10a inhibitors and methods to measure pde10a expression
RU2671506C2 (ru) * 2013-09-26 2018-11-01 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Имидазо[1,2-а]пиридин-7-амины в качестве средств визуализации
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
US10472363B2 (en) 2016-09-02 2019-11-12 Cyclerion Therapeutics, Inc. SGC stimulators
CN113698406A (zh) * 2021-08-30 2021-11-26 成都药明康德新药开发有限公司 6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007082806A1 (en) 2006-01-17 2007-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1,2-a]pyridine useful for the treatment of alzheimer’s disease via gaba receptors
WO2009112679A1 (fr) 2008-01-22 2009-09-17 Sanofi-Aventis Dérivés de carboxamides azabicycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60018037T2 (de) * 1999-11-10 2006-01-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituierte 2-aryl-3-(heteroaryl)-imidazo[1,2-alpha]pyrimidine und ihren verwandten arzneimittel und verfahren
SE0102808D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab New compounds
EP1557411B1 (en) * 2002-07-12 2012-10-17 Astellas Pharma Inc. N-phenyl-(2r,5s)dimethylpiperazine derivative
EP1570847B1 (en) 2002-12-03 2012-04-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Phosphodiesterase 10a inhibitors for use in the treatment of parkinson's disease, huntington's disease and schizophrenia
CA2534432A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors
AU2005240942B2 (en) * 2004-05-10 2010-08-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compound
EP1853590A1 (en) * 2005-03-03 2007-11-14 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
JP2009527560A (ja) * 2006-02-21 2009-07-30 アムゲン インコーポレイティッド ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのシンノリン誘導体
DE102007012645A1 (de) * 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007082806A1 (en) 2006-01-17 2007-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1,2-a]pyridine useful for the treatment of alzheimer’s disease via gaba receptors
WO2009112679A1 (fr) 2008-01-22 2009-09-17 Sanofi-Aventis Dérivés de carboxamides azabicycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique

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