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KR101424989B1 - 벤조디아제핀 브로모도메인 억제제 - Google Patents

벤조디아제핀 브로모도메인 억제제 Download PDF

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KR101424989B1
KR101424989B1 KR1020127014637A KR20127014637A KR101424989B1 KR 101424989 B1 KR101424989 B1 KR 101424989B1 KR 1020127014637 A KR1020127014637 A KR 1020127014637A KR 20127014637 A KR20127014637 A KR 20127014637A KR 101424989 B1 KR101424989 B1 KR 101424989B1
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KR
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
methyl
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KR1020127014637A
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로마인 루크 마리 고스미니
올리버 미르구에트
Original Assignee
글락소스미스클라인 엘엘씨
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Publication date
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Priority claimed from GBGB1010509.6A external-priority patent/GB201010509D0/en
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 벤조디아제핀 화합물, 이의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다:

Description

벤조디아제핀 브로모도메인 억제제{BENZODIAZEPINE BROMODOMAIN INHIBITOR}
본 발명은 벤조디아제핀 화합물, 이의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
진핵생물 유기체의 유전체는 세포의 핵 내에서 고도로 유기체화되어 있다. 듀플렉스 DNA의 긴 가닥은 히스톤 단백질 (가장 일반적으로 히스톤 H2A, H2B H3 및 H4의 두 개의 카피 포함)의 십량체에 둘러싸여 뉴클레오솜을 형성한다. 그 후 뉴클레오솜의 응집 및 폴딩에 의해 기본적인 유닛이 추가로 압박되어 고도로 축합된 염색질 구조가 형성된다. 다수의 상이한 축합 상태가 가능하며, 이러한 구조의 견고함은 세포 주기 동안 변화되고, 세포 분열 과정 동안 가장 치밀하다. 염색질 구조는 유전자 전사를 조절하는데 있어서 결정적인 역할을 하는데, 상기 유전자 전사는 고도로 축합된 염색질로부터 효율적으로 발생할 수 없다. 염색질 구조는 히스톤 단백질, 그 중에서도 특히 히스톤 H3 및 H4에 대한 일련의 전사후 변형에 의해, 그리고 가장 일반적으로 코어 뉴클레오솜 구조를 지나 연장되는 히스톤 테일 내에서 제어된다. 이러한 변형은 아세틸화, 메틸화, 포스포릴화, 유비퀴티닐화 및 SUMO일화를 포함한다. 이러한 후성적 표시는 특수한 효소에 의해 쓰여지고 지워지는데, 상기 효소는 히스톤 테일내 특수한 잔기 상에 태그를 배치함으로써 후성적 코드를 형성한 후 염색질 구조의 유전자 특이적 조절 및 이에 따라 전사를 허용하도록 세포에 의해 해석된다.
히스톤 아세틸화는 유전자 전사의 활성화와 가장 일반적으로 관련되는데 그 이유는 변형이 정전기를 변화시킴에 의해 DNA와 히스톤 십량체의 상호작용을 느슨하게 하기 때문이다. 이러한 물리적 변화 외에, 특수한 단백질은 히스톤 내에서 아세틸화된 리신 잔기에 결합하여 후성적 코드를 판독한다. 브로모도메인은 보통 아세틸화된 리신 잔기에 결합하나 히스톤과 관련해서 배차적이지 않은 단백질내 별개의 소형 (~110개 아미노산) 도메인이다. 브로모도메인을 함유하는 것으로 공지된 약 50개 단백질의 패밀리가 존재하고, 이들은 세포 내에서 광범위한 기능을 지닌다.
브로모도메인 함유 단백질의 베트(Bet) 패밀리는 근접한 두 개의 아세틸화된 리신 잔기에 결합할 수 있는 직렬 브로모도메인을 함유하여 상호작용의 특이성을 증가시키는 4개의 단백질 (BRD2, BRD3, BRD4 및 BRD-t)을 포함한다. BRD2 및 BRD3은 활성으로 전사된 유전자를 따라 히스톤과 회합되고 전사 신장을 촉진하는데 관여할 수 있다고 보고된 한편 (Leroy et al, Mol. Cell. 2008 30(1):51-60), BRD4는 유도가능한 유전자에 대한 pTEF-B 복합체의 동원에 관여하여 RNA 중합효소의 포스포릴화 및 증가된 전사 발생을 초래하는 것 같다 (Hargreaves et al, Cell, 2009 138(1): 129-145). 또한, BRD4 및 BRD3은 NUT (고환에서의 핵 단백질)와 융합하여 상피 신생물의 고도로 악성 형태인 신규한 융합 종양유전자 BRD4-NUT를 형성하는 것이 보고되었다 (French et al. Cancer Research, 2003, 63, 304-307 and French et al . Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (20), 4135-4139). 데이터는, BRD-NUT 융합 단백질이 암발생의 원인이 된다고 제안한다 (Oncogene, 2008, 27, 2237-2242). BRD-t는 고환 및 난소에서 독특하게 발현된다. 모든 패밀리 구성원은 세포 주기의 양태를 제어하거나 실행하는데 일부 기능을 지니며, 세포 분열 동안 염색체와의 복합체로 남아 있는 것이 보고되었는데 - 이는 후성적 기억의 유지에서의 역할을 제안한다. 또한 몇몇 바이러스는 이러한 단백질을 이용하여 바이러스 복제 과정의 일부로서, 숙주 세포 염색질에 이들의 유전체를 구속시킨다 (You et al Cell, 2004 117(3):349-60).
일본 특허 출원 JP2008-156311호는 바이러스 감염/증식에 관해 유용성을 지니는 BRD2 브로모도메인 결합체로 일컬어지는 벤즈이미다졸 유도체를 기재한다.
특허 출원 WO2009/084693A1호는 아세틸화된 히스톤과 브로모도메인 함유 단백질 사이의 결합을 억제하는 것으로 언급되고 항암제로서 유용한 것으로 언급되는 일련의 티에노트리아졸로디아제핀 유도체를 기재한다.
화합물은 브로모도메인과 이의 동족체 아세틸화된 단백질의 결합을 억제하고, 보다 특히 베트 패밀리 브로모도메인과 아세틸화된 리신 잔기의 결합을 억제하는 것이 밝혀졌다. 이러한 단백질을 이후 "브로모도메인 억제제"로서 지칭할 것이다.
발명의 개요
본 발명의 첫 번째 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
Figure 112012045041146-pct00001
본 발명의 두 번째 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 세 번째 양태에서, 치료에 사용되는, 특히 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료에 사용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 네 번째 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 피검체에서 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다섯 번째 양태에서, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드인 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112012045041146-pct00002
본 발명은 유리 염기 및 염으로서, 예를 들어 약학적으로 허용되는 염으로서 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것이 이해될 것이다.
일 구체예에서, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드인 화합물이 제공된다.
화학식 (I)의 화합물의 염은 약제에서의 이들의 잠재적인 용도로 인해 바람직하게는 약학적으로 허용된다. 또 다른 구체예에서, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
적합한 약학적으로 허용되는 염은 산 부가염 또는 염기 부가염을 포함할 수 있다. 적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌[Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)]을 참고한다. 전형적으로, 약학적으로 허용되는 염은 적합한 요망되는 산 또는 염기를 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 생성된 염은 용액으로부터 침전될 수 있고 여과에 의해 수집되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염기 부가염은, 화학식 (I)의 화합물을 적합한 무기 또는 유기 염기 (예컨대, 트리에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 콜린, 아르기닌, 리신 또는 히스티딘)과 임의로 적합한 용매에서 반응시켜 대개, 예를 들어 결정화 및 여과에 의해 분리되는 염기 부가염을 제공함에 의해 형성될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속염, 예컨대 소듐 및 포타슘의 염, 알칼리 토류 금속염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 염, 및 일차, 이차 및 삼차 아민, 예컨대 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실 아민 및 N-메틸-D-글루카민의 염을 포함하는 유기 염기와의 염을 포함한다.
약학적으로 허용되는 산 부가염은, 화학식 (I)의 화합물을 적합한 무기산 또는 유기산 (예컨대 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 숙신산, 말레산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예컨대 2-나프탈렌설폰산, 또는 헥산산)과 유기 용매와 같은 임의로 적합한 용매에서 반응시켜 대개, 예를 들어 결정화 및 여과에 의해 분리되는 염을 제공함에 의해 형성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들어 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 말레에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트 (예컨대, 2-나프탈렌설포네이트) 또는 헥사노에이트 염일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 분리에 포르메이트, 옥살레이트 또는 트리플루오로아세테이트와 같은 약학적으로 허용되지 않는 그 밖의 염이 이용될 수 있고, 이들이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 염의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 그 범위 내에 포함한다.
다수의 유기 화합물은 용매와 복합체를 형성할 수 있는데, 이러한 용매에서 화합물이 반응하거나 용매로부터 화합물이 침전되거나 결정화됨을 이해할 것이다. 이러한 복합체는 "용매화물"로서 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"로서 알려져 있다. 물, 크실렌, N-메틸 피롤리돈, 메탄올 및 에탄올과 같이 높은 비등점을 지니고/거나 수소 결합을 형성할 수 있는 용매를 이용하여 용매화물을 형성할 수 있다. 용매화물을 확인하는 방법은 NMR 및 미세분석을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 화학식 (I)의 화합물의 용매화물이 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 용매화물의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 그 범위 내에 포함한다.
본 발명은 수용체에게 투여시에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 활성 대사산물 또는 잔류물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 모든 전구약물을 포함한다. 이러한 유도체는 과도한 실험 없이 당업자에게 인지될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 유도체의 교시의 한도까지 본원에 참조로서 포함된 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice]의 교시를 참조한다.
화학식 (I)의 화합물은 결정형 또는 무정형일 수 있다. 더욱이, 화학식 (I)의 화합물의 결정형 중 일부는 본 발명의 범위 내에 포함된 다형태로 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 다형태는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 적외선 (IR) 스펙트럼, 라만(Raman) 스펙트럼, 시차 주사 열량법 (DSC), 열중량 분석 (TGA) 및 고체 상태 핵자기 공명 (SSNMR)을 포함하나 이로 제한되지 않는 다수의 통상적인 분석 기법을 이용하여 특성화되고 구별될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은, 예컨대 10% 미만, 특히 약 1% 미만, 예를 들어 약 0.1% 미만의 다른 거울상이성질체가 존재하도록, 예컨대 다른 이성질체가 실질적으로 없는 (즉, 거울상이성질체적으로 순수한) 분리된 개별적인 이성질체이다.
이성질체의 분리는 당업자에게 알려진 통상적인 기법, 예를 들어 분획 결정화, 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 달성될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 여러 개의 토토머 형태 중 하나로 존재할 수 있다. 본 발명은 개별적인 토토머이든 이의 혼합물이든 간에 화학식 (I)의 화합물의 모든 토토머를 포함하는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 범위 내에 화학식 (I)의 화합물의 용매화물, 이성질체 및 다형태 및 이들의 염이 포함됨이 상기로부터 이해될 것이다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 일반적인 합성 방법이 하기에 개시되어 있고 이어서 화학식 (I)의 특수한 화합물이 실시예에서 제조된다. 이러한 공정은 본 발명의 추가 양태를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물을 HATU 또는 HBTU 및 DIEA의 존재하에 실온에서 EtNH2와 반응시킴에 의해 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 후에 트리에틸아민의 존재하에 EtNH2를 첨가시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112012045041146-pct00003
화학식 (II)의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 적합한 반응 조건은 화학식 (III)의 화합물을 알칼리 히드록사이드, 바람직하게는 소듐 히드록사이드 또는 리튬 히드록사이드와 반응시키는 것을 포함한다.
반응식 2
Figure 112012045041146-pct00004
상기 식에서, R은 메틸과 같은 C1 - 6알킬을 나타낸다.
화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물을 AcOH에 반응시킴에 의해 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure 112012045041146-pct00005
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 히드라진과 15℃ 이하에서 반응시킨 후에 0℃에서 생성된 히드라존 (V)을 MeCOCl과 반응시킴에 의해 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로 히드라존 (V)은 추가 정제 없이 이용되며 예를 들어 0℃에서 MeCOCl과 반응한다.
반응식 4
Figure 112012045041146-pct00006
화학식 (VI)의 화합물은 (여기서 R은 C1 - 6알킬 (예컨대, 메틸)이다) 화학식 (VII)의 화합물을 로손 시약(Lawesson's reagent) 또는 P4S10으로 처리함에 의해 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 적합한 반응 조건은 화학식 (VIII)의 화합물을 1,2-디클로로에탄에서 예를 들어 70℃에서 P4S10과 반응시키는 것을 포함한다.
반응식 5
Figure 112012045041146-pct00007
화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물을 트리에틸아민과 같은 유기 염기와 반응시킨 후에 생성된 아민 (VIII)을 아세트산과 반응시킴에 의해 반응식 6에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 아민 (VIII)은 추가 정제 없이 이용되며, AcOH와 예를 들어 60℃에서 반응시킨다.
반응식 6
Figure 112012045041146-pct00008
화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (XI)의 화합물을 보호된 아스파르트산으로부터 유래된 아실클로라이드 (X)와 반응시킴에 의해 반응식 7에 따라 제조될 수 있다.
반응식 7
Figure 112012045041146-pct00009
화학식 (XI)의 화합물은 문헌[Synthesis 1980, 677-688]에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (X)의 아실 클로라이드는 문헌[J. Org. Chem., 1990, 55, 3068-3074 and J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2001, 1673-1695]에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 8에 따라 제조될 수 있다.
반응식 8
Figure 112012045041146-pct00010
상기 식에서, R은 메틸과 같은 C1 - 4알킬을 나타낸다.
화학식 (IIIA)의 화합물은 화학식 (IVA)의 화합물을 EtNH2와 HATU 및 DIEA의 존재하에 예를 들어 실온에서 반응시킴에 의해 반응식 9에 따라 제조될 수 있다.
반응식 9
Figure 112012045041146-pct00011
화학식 (IVA)의 화합물은 반응식 10에 따라 제조될 수 있다. 적합한 반응 조건은 화학식 (VI)의 화합물을 소듐 히드록사이드와 같은 알칼리 히드록사이드와 반응시키는 것을 포함한다.
반응식 10
Figure 112012045041146-pct00012
당업자는 상기 과정에 기재된 화합물 중 하나 이상의 작용기를 보호하는 것이 유리할 수 있음을 이해할 것이다. 보호기의 에 및 이들의 제거 수단은 문헌[T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (4th edition, J. Wiley and Sons, 2006)]에서 찾아볼 수 있다. 적합한 아민 보호기는 아실 (예컨대, 아세틸, 카르바메이트 (예컨대, 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬 (예컨대, 벤질)을 포함하며, 이들은 적합한 경우 가수분해 (예컨대, 디옥산 중 염산 또는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과 같은 산 이용) 또는 환원에 의해 (예컨대, 벤질 또는 벤질옥시카르보닐기의 수소화분해 또는 아세트산 중 아연을 이용한 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐기의 환원성 제거) 제거될 수 있다. 그 밖의 적합한 아민 보호기는 염기 촉매화된 가수분해에 의해 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸 (-COCF3)을 포함한다.
상기 기재된 임의의 경로에서, 다양한 기 및 모이어티가 분자 내로 도입되는 합성 단계의 정확한 순서는 다양할 수 있다. 공정의 한 단계에서 도입된 기 또는 모이어티가 후속하는 변형 및 반응의 영향을 받지 않을 것임을 확실히 하고 그에 따라 합성 단계의 순서를 선택하는 것이 당업자의 기술 내에 있을 것이다.
상기 기재된 특정 중간체 화합물은 신규한 것으로 여겨지므로 여전히 본 발명의 추가 양태를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 브로모도메인 억제제이므로, 브로모도메인 억제제가 처방된 질환 또는 질병의 치료에 잠재적인 유용성을 지닐 것으로 판단된다.
따라서 본 발명은 치료에 사용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료에 이용될 수 있다.
일 구체예에서, 브로모도메인이 지시된 질병 또는 질환의 치료에 이용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 만성 자가면역 및/또는 염증 질환의 치료에 사용되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 추가의 구체예에서, 암, 예컨대 정중선(midline) 암종의 치료에 사용되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구체예에서, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 만성 자가면역 및/또는 염증 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 추가의 구체예에서, 암, 예컨대 정중선 암종을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료가 필요한 피검체에서 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 만성 자가면역 및/또는 염증 질환의 치료가 필요한 피검체에서 만성 자가면역 및/또는 염증 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 추가의 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암, 예컨대 정중선 암종의 치료가 필요한 피검체에서 암, 예컨대 정중선 암종을 치료하는 방법이 제공된다.
일 구체예에서, 치료가 필요한 피검체는 포유동물, 특히 인간이다.
본원에서 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 탐구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 약물 또는 약학제의 양을 의미한다. 더욱이, 용어 "치료적 유효량"은 그러한 양을 투여받지 않은 상응하는 피검체에 비해 질환, 질병 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 경감을 초래하거나, 질환 또는 질병의 진행속도를 감소시키는 어떠한 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 향상시키기에 효과적인 양을 그 범위 내에 포함한다.
브로모도메인 억제제는 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증과 관련된 다양한 질병 또는 질환의 치료 및 바이러스 감염의 예방 및 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
브로모도메인 억제제는 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신홍반루푸스, 다발성경화증, 염증성 창자병 (크론병 및 궤양대장염), 천식, 만성 폐쇄 기도병, 폐렴, 심근염, 심장막염, 근육염, 습진, 피부염, 탈모증, 백반증, 수포성 피부 질환, 신장염, 맥관염, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 우울증, 망막염, 포도막염, 공막염, 간염, 췌장염, 원발쓸개관간경화증, 경화쓸개관염, 애디슨병, 뇌하수체염, 갑상샘염, 타입 I 당뇨병 및 이식 기관의 급성 거부반응과 같은 광범한 범위의 만성 자가면역 및 염증 질환의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 급성 통풍, 거세포 동맥염, 루푸스 신장염을 포함하는 신장염, 사구체신염과 같은 기관 관련 맥관염, 거세포 동맥염을 포함하는 맥관염, 베게너 육아종, 결절다발동맥염, 베체트병, 가와사키병, 타카야수 동맥염 및 이식 기관의 급성 거부반응과 같은 광범한 범위의 급성 염증 질환의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소로의 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환, 예컨대 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈 쇼크, 내독소혈증, 전신염증반응증후군 (SIRS), 다발성 장기 기능이상 증후군, 독소충격증후군, 급성 폐 손상, ARDS (성인 호흡곤란증후군), 급성 신부전, 전격간염, 화상, 급성 췌장염, 수술후 증후군, 사르코이드증, 헤르크스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아, 인플루엔자, 대상포진, 단순 포진 및 코로나바이러스와 같은 바이러스 감염과 관련된 SIRS의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 심근경색증, 뇌혈관 허혈 (뇌졸중), 급성 관동맥 증후군, 신장 재관류 손상, 기관 이식, 관상동맥 우회술, 심폐우회술 및 폐, 신장, 간, 위창자 또는 말초 사지 색전증과 같은 허혈-재관류 손상과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증 및 알츠하이머병과 같은 APO-A1의 조절을 통한 지질 대사의 질병의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 특발폐섬유증, 신장 섬유증, 외상후 협착, 켈로이드 형성, 공피증 및 심장 섬유증과 같은 섬유증 질환의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 헤르페스 바이러스, 인간 파필로마 바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스 및 그 밖의 DNA 바이러스와 같은 바이러스 감염의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 혈액학적 (예컨대 백혈병), 폐, 유방 및 결장 암종을 포함하는 상피, 정중선 암종, 중간엽, 간, 신장 및 신경학적 종양을 포함하는 암의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 건조 안구와 같은 안과 적응증의 치료에 유용할 수 있다.
일 구체예에서, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환은 패혈증, 화상, 췌장염, 중증 외상(major trauma), 출혈 및 허혈과 같은 전신 염증 반응 증후군과 관련된 질병으로부터 선택된다. 이러한 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 SIRS, 쇼크의 개시, 급성 폐 손상의 개시를 포함하는 다발성 장기 기능이상 증후군, ARDS, 급성 신장, 간, 심장 및 위창자 손상 및 사망의 빈도를 감소시키기 위해 진단 시점에 투여될 것이다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 패혈증, 출혈, 광범위 조직 손상, SIRS 또는 MODS의 높은 위험과 관련된 수술 또는 그 밖의 절차 이전에 투여될 것이다. 특정 구체예에서, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환은 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈 쇼크 및/또는 내독소혈증이다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 급성 또는 만성 췌장염의 치료를 위해 지시된다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 화상의 치료를 위해 지시된다.
일 구체예에서, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환은 단순 포진 감염 및 재활성화, 입술 헤르페스, 대상 포진 감염 및 재활성화, 수두, 띠헤르페스, 인간 파필로마 바이러스, 자궁 신생물, 급성 호흡기병을 포함하는 아데노바이러스 감염, 및 우두 및 천연두 및 아프리카 돼지열 바이러스와 같은 폭스바이러스 감염으로부터 선택된다. 특정한 일 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 피부 또는 자궁 상피의 인간 파필로마 바이러스 감염의 치료를 위해 지시된다.
"브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환"이라는 용어는 상기 질병 상태 중 어느 것 또는 모두를 포함한다.
치료에 사용하기 위해 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염은 미가공 화학물질로서 투여될 수 있지만, 약학적 조성물로서 활성 성분을 제시하는 것이 일반적이다.
따라서, 본 발명은 추가의 양태에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
이러한 약학적 조성물에 사용된 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 조성물의 다른 성분과 양립성이고, 이의 수용체에게 해롭지 않다는 점에서 허용가능해야 한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따라, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 혼합하는 것을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 또한 제공된다. 약학적 조성물은 본원에 기재된 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적 조성물에서의 사용을 위한 것이므로, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 60% 이상의 순도, 더욱 적합하게는 75% 이상의 순도, 바람직하게는 85% 이상의 순도, 특히 98% 이상의 순도(중량 기준의 경우 중량 %)로 제공됨이 용이하게 이해될 것이다.
약학적 조성물은 단위 투여량(unit dose) 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제시될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 1일 투여량 또는 서브 투여량(sub-dose), 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것들이다. 따라서, 그러한 단위 투여량은 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 본원에서 상기 언급된 바와 같이, 활성 성분의 1일 투여량 또는 서브 투여량 (1일 1회 초과의 투여의 경우), 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것들이다.
약학적 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 경구(구강 또는 설하 포함), 직장, 흡입, 비강내, 국소(구강, 설하 또는 경피를 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피내) 경로에 의한 투여를 위해 구성될 수 있다. 그러한 조성물은 약학 분야에 알려진 임의의 방법에 의해, 예를 들어, 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 약학적 조성물은 경구 투여를 위해 구성된다.
일 구체예에서, 약학적 조성물은 비경구 투여, 특히 정맥내 투여를 위해 구성된다.
비경구 투여용으로 구성된 약학적 조성물은 조성물이 의도된 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 항산화제, 완충제, 세균발육저지제(bacteriostat) 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현택액을 포함한다. 조성물은 단위 투여량 또는 다회 투여량 용기(container), 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주입을 위한 물의 첨가만이 요구되는 냉동-건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제(tablet)로부터 제조될 수 있다.
경구 투여용으로 구성된 약학적 조성물은 개별 단위, 예컨대, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포움(foam) 또는 휘프(whip); 또는 수중유형 액체 에멀젼 또는 유중수형 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구용 비독성 약학적으로 허용되는 불활성 담체, 예컨대, 에탄올, 글리세롤 및 물 등과 조합될 수 있다. 정제 또는 캡슐 내에 혼입시키기에 적합한 분말은 적합한 미세 크기로 화합물을 감소시키고(예를 들어, 마이크론화(micronisation)에 의해), 유사하게 제조된 약학적 담체, 예컨대, 식용 탄수화물, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 풍미제, 보존제, 분산제, 착색제가 또한 제공될 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 시스(sheath)를 충전시킴으로써 제조될 수 있다. 활택제(glidant) 및 윤활제, 예컨대, 콜로이드 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고형 폴리에틸렌 글리콜은 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제(disintegrating) 또는 가용화제, 예컨대, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트가 또한 캡슐이 섭취될 때 약제의 이용율(availability)을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.
더구나, 요망되거나 필요한 경우, 적합한 결합제(binder), 활택제, 윤활제, 감미제, 풍미제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대, 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스 등이 있다. 이러한 투여 형태로 사용된 윤활제에는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트 및 소듐 클로라이드 등이 있다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트 및 잔탄 검 등이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화시키거나 슬러깅(slugging)시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착(pressing)시킴으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적합하게 빻아진(comminuted) 화합물을 상기 기재된 희석제 또는 염기와, 임의로, 결합제, 예컨대, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제(retardant), 예컨대, 파라핀, 재흡수 촉진제(resorption accelerator), 예컨대, 4차 염 및/또는 흡수제, 예컨대, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합시킴으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액질(acadia mucilage) 또는 셀룰로스성 또는 폴리머성 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린(screen)에 통과시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 정제 기계를 통해 작동될 수 있고, 결과물은 과립으로 파쇄된 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일의 첨가에 의해 윤활되어 정제 형성 다이(die)에 고착하는 것을 예방할 수 있다. 이후, 윤활된 혼합물은 정제로 압착된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 함께 조합되고, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 곧바로 정제로 압착될 수 있다. 쉘락(shellac)의 실링 코팅제(sealing coat), 당 또는 폴리머성 물질의 코팅 및 왁스의 폴리쉬 코팅(polish coating)으로 이루어진 투명하거나 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 염료는 상이한 단위 투여량을 구별하기 위해 이러한 코팅에 첨가될 수 있다.
경구용 유체, 예컨대, 용액, 시럽 및 엘릭시르제(elixir)는 제시되는 양이 소정량의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합하게 풍미가 가해진 수용액 중에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있지만, 엘릭시르제는 비독성 알코올성 비히클(vehicle)의 사용을 통해 제조된다. 현택액은 비독성 비히클 중에 화합물을 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제 및 풍미 첨가제, 예컨대, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린 또는 그 밖의 인공 감미료 등이 또한 첨가될 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 조성물은 적절하게 마이크로캡슐화될 수 있다. 제형은 또한 예를 들어, 폴리머, 또는 왁스 등에 미립 물질을 코팅 또는 내장시킴으로써 방출을 연장 또는 지속시키도록 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대, 소형 단일박막 소포체(unilamellar vesicle), 대형 단일박막 소포체 및 다중박막 소포체(multilamellar vesicle)의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
국소 투여용으로 구성된 약학적 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸(aerosol) 또는 오일로 제형화될 수 있다.
안구 또는 그 밖의 외부 조직, 예를 들어, 구강 및 피부의 치료의 경우, 조성물은 바람직하게는 국소용 연고 또는 크림으로서 도포된다. 연고로 제형화될 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 연고 기재와 함께 사용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유형 크림 기재 또는 유중수형 기재의 크림으로 제형화될 수 있다.
안구에 대한 국소 투여용으로 구성된 약학적 조성물은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해되거나 현탁되는 점안액을 포함한다.
코 또는 흡입 투여용 투여 형태는 에어로졸, 용액, 현탁액, 겔 또는 건조 분말로 편리하게 제형화될 수 있다.
흡입 투여용으로 적합하고/거나 흡입 투여용으로 구성된 조성물의 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 마이크론화에 의해 얻어진 입도가 감소된 형태인 것이 바람직하다. 입도가 감소된(예를 들어, 마이크론화) 화합물 또는 염의 바람직한 입도는 약 0.5 내지 약 10마이크론(예를 들어, 레이저 회절을 사용하여 측정된 바와 같은)의 D50 값으로 명시된다.
예를 들어, 흡입 투여용의 에어로졸 제형은 약학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중의 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함할 수 있다. 에어로졸 제형은 밀봉된 용기에 무균 형태로 1회 또는 다회 투여량으로 제공될 수 있고, 이것은 분무 장치(atomising device) 또는 흡입기(inhaler)로의 사용을 위해 카트리지(cartridge) 또는 리필(refill)의 형태를 취할 수 있다. 다르게는, 밀봉된 용기는 용기의 내용물이 소진되면 폐기의 목적으로 정량 밸브(metering valve)(정량식 흡입기(metered dose inhaler))가 장착된 1회 투여량 코용 흡입기 또는 에어로졸 디스펜서와 같은 일원화 분배 장치(unitary dispensing device)일 수 있다.
투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 바람직하게는 가압 하에 있는 적합한 분사제(propellant), 예컨대, 압축 공기, 이산화탄소 또는 유기 분사제, 예컨대, 하이드로플루오로카본(HFC)을 함유한다. 적합한 HFC 분사제는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함한다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기(pump-atomiser)의 형태를 취할 수 있다. 가압 에어로졸은 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 이것은 현탁 제형의 분산 특징 및 균질성을 개선시키기 위해 추가 부형제, 예를 들어, 보조 용매 및/또는 계면활성제의 혼입을 필요로 할 수 있다. 용액 제형은 또한 에탄올과 같은 보조 용매의 첨가를 필요로 할 수 있다.
흡입 투여용으로 적합하고/거나 흡입 투여용으로 구성된 약학적 조성물의 경우, 약학적 조성물은 건조 분말 흡입가능한 조성물일 수 있다. 그러한 조성물은 분말 기재, 예컨대, 락토오스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(바람직하게는, 입도가 감소된 형태, 예를 들어, 마이크론화 형태), 및 임의로 성능 개질제, 예컨대, L-류신 또는 또 다른 아미노산 및/또는 스테아르산의 금속 염, 예컨대, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 건조 분말 흡입가능한 조성물은 락토오스, 예를 들어, 락토오스 일수화물과 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 건조 분말 블렌드(blend)를 포함한다. 그러한 조성물은 예를 들어, GB 2242134 A호에 기재된 GlaxoSmithKline에 의해 판매되는 DISKUS? 장치와 같은 적합한 장치를 사용하여 환자에게 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 유체 디스펜서, 예를 들어, 유체 디스펜서의 펌프 메카니즘에 사용자에 의해 가해진 힘의 적용시 유체 제형의 정량된 투여량이 분배되는 디스펜싱 노즐 또는 디스펜싱 오리피스(orifice)를 갖는 유체 디스펜서로부터의 전달을 위해 유체 제형으로서 제형화될 수 있다. 그러한 유체 디스펜서에는 일반적으로 다회 정량된 투여량의 유체 제형의 저장소가 제공되고, 투여량은 후속의 펌프 작동시 분배가능하다. 디스펜싱 노즐 또는 오리피스는 비강으로 유체 제형의 스프레이 분배를 위해 사용자의 콧구멍 내의 삽입을 위해 구성될 수 있다. 상기 언급된 유형의 유체 디스펜서는 WO2005/044354 A1호에 기재되고 예시된다.
치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 동물의 나이 및 체중, 정확하게는 치료를 요하는 질환 및 이의 중증도, 제형의 성질, 및 투여 경로를 포함하는 다수 인자에 좌우될 것이고, 근본적으로 주치의 또는 수의사의 재량에 좌우될 것이다. 약학적 조성물에서, 경구 또는 비경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 유리 염기로서 계산된 0.01 내지 3000mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1000mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 것이 바람직하다. 코 또는 흡입 투여를 위한 각각의 투여 단위는 유리 염기로서 계산된 0.001 내지 50mg, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 것이 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 유리 염기로서 계산된 일당 0.01mg 내지 3000mg 또는 일당 0.5 내지 1000mg의 경구 또는 비경구 투여량, 또는 일당 0.001 내지 50mg 또는 일당 0.01 내지 5mg의 코 또는 흡입 투여량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일 투여량 (성인 환자의 경우)으로 투여될 수 있다. 이러한 양은 총 1일 투여량이 동일하도록 1일 1회 투여량으로 제공되거나 더욱 일반적으로 1일 다회(예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6회)의 서브 투여량으로 제공될 수 있다. 유효량의 이의 약학적으로 허용되는 염은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 그 자체에 비례하여 결정될 수 있다.
따라서 a) 0.01 내지 3000mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 b) 0.1 내지 2g의 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 병용 요법(combination therapy)은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여, 및 하나 이상의 다른 약학적 활성제의 사용을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 병용 요법은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 다른 약학적 활성제의 투여를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물(들) 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 다른 약학적 활성제(들)는 단일 약학적 조성물에 함께 또는 따로 투여될 수 있고, 따로 투여될 경우, 이것은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 일어날 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 다른 약학적 활성제(들)의 양 및 상대적인 투여 타이밍(timing)은 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 따라서, 추가의 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 다른 약학적 활성제를 포함하는 조합물이 제공된다. 일 구체예에서, 하나 이상의 다른 치료적 활성제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합 약학적 제품이 제공된다.
따라서, 한 가지 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 약학적 조성물은 예를 들어, 항생제, 항바이러스제, 글루코코르티코스테로이드, 무스카린성 길항제 및 베타-2 효능제로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제와 함께 사용되거나 이들을 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 일반적으로 흡입, 정맥내, 경구 또는 비내 경로에 의해 투여되는 다른 치료제와 함께 투여될 때, 생성된 약학적 조성물은 동일한 경로에 의해 투여될 수 있음이 이해될 것이다. 다르게는, 조성물의 개별 성분은 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구체예는 1개 또는 2개의 다른 치료제를 포함하는 조합물을 포함한다.
치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성, 예컨대 용해성을 최적화시키기 위해, 다른 치료 성분(들)은 적절하게 염의 형태, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가염, 또는 전구약물, 또는 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물로 사용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 적절한 경우, 치료 성분은 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 명백할 것이다.
상기 언급된 조합물은 약학적 조성물의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있고, 이에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기 명시된 조합물을 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 추가 양태를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 기재된 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 하기 중간체 및 실시예는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 예시하기 위해 제공된 것이고, 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
일반적인 실험 세목
언급된 모든 온도는 ℃이다.
약어
TLC -박막 크로마토그래피
AcOH -아세트산
AcCl -아세틸 클로라이드
PPTS -피리디늄 p-톨루엔설포네이트
DCM -디클로로메탄
1,2-DCE -1,2-디클로로에탄
DIC -디이소프로필카르보디이미드
DIEA -N,N-디이소프로필에틸아민
DMF -N,N-디메틸포름아미드
DMAP -4-디메틸아미노피리딘
Fmoc -9H-플루오렌-9-일메틸)옥시]카르보닐
HATU -O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU -O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Et2O -디에틸 에테르
EtOAc -에틸 아세테이트
i-Pr2O -디-이소프로필 에테르
Config. -절대 배치
로손 시약 -2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드
MeCN -아세토니트릴
MeOH -메탄올
Rt -체류 시간
THF -테트라히드로푸란
RT -실온
Pd/C -탄소상 팔라듐
LC / MS는 하기 두 종류의 장치 상에서 시행되는 분석용 HPLC에 의한 분석으로 언급된다.
a) Supelcosil LCABZ+PLUS 컬럼(3μm, 3.3cm × 4.6mm ID) 상에서 3mL/분의 유량으로 0-0.7 분 0%B, 0.7-4.2 분 0→100%B, 4.2-5.3분 100%B, 5.3-5.5분 100→0%B의 용매 구배를 이용하여, 물 중의 0.1% HCO2H 및 0.01M 암모늄 아세테이트(용매 A), 및 물 중의 95% 아세토니트릴 및 0.05% HCO2H(용매 B)로 용리시켰다. 전자분사 양성 이온화([M+H]+ 및 [M+NH4]+ 분자 이온을 제공하는 ES+ve) 및 전자분사 음성 이온화([M-H]- 분자 이온을 제공하는 ES-ve) 방식을 이용하는 Fisons VG Platform 질량 분광기 상에서 질량 스펙트럼(MS)을 기록하였다. 이러한 장치로부터의 분석 데이터는 하기 형식으로 주어진다: [M+H]+ 또는 [M-H]-.
b) Chromolith Performance RP 18 컬럼(100 × 4.6mm id) 상에서 5mL/분의 유량으로 0-4 분 0→100% B, 4-5분 100% B의 용매 구배를 이용하여, 물 중의 0.01M 암모늄 아세테이트(용매 A), 및 100% 아세토니트릴(용매 B)로 용리시켰다. 대기압 화학적 양성 이온화(MH+ 분자 이온을 제공하는 AP+ve) 또는 대기압 화학적 음성 이온화((M-H)- 분자 이온을 제공하는 AP-ve) 방식을 이용하는 Micromass Platform-LC 질량 분광기 상에서 질량 스펙트럼(MS)을 기록하였다. 이러한 장치로부터의 분석 데이터는 하기 형식으로 주어진다: [M+H]+ 또는 [M-H]-. 두 질량 분광 분석 사이에서 공급원을 명시하기 위해 Acronym APCI가 선행됨.
LC / HRMS: Uptisphere-hsc 컬럼(3μm 33 × 3 mm id) 상에서 1.3 mL/분의 유량으로 0-0.5분 5% B, 0.5-3.75분 5→100% B, 3.75-4.5 100% B, 4.5-5 100→5% B, 5-5.5 5% B의 용리 구배를 이용하여, 물 중의 0.01M 암모늄 아세테이트(용매 A) 및 100% 아세토니트릴(용매 B)로 용리시켜 분석용 HPLC를 시행하였다. 전자분사 양성 이온화(MH+ 분자 이온을 제공하는 ES+ve) 또는 전자분사 음성 이온화((M-H)- 분자 이온을 제공하는 ES-ve) 방식을 이용하는 Micromass LCT 질량 분광기 상에서 질량 스펙트럼(MS)을 기록하였다.
질량 유도 오토 - 프렙 HPLC는 8mL/분의 유량으로 0-1.0 분 5%B, 1.0-8.0 분 5→30%B, 8.0-8.9 분 30%B, 8.9-9.0 분 30→95%B, 9.0-9.9 분 95%B, 9.9-10 분 95→0%B의 구배 용리 조건을 이용하여, 물 중의 0.1% HCO2H 및 95% MeCN, 5% 물(0.5% HCO2H)로 HPLCABZ+5μm 컬럼(5cm × 10mm i.d.) 상에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 물질이 정제되는 방법을 언급한다. 대상 질량을 검출하기 위해 Gilson 202-분획 수집기(fraction collector)를 VG Platform 질량 분광기에 의해 작동시켰다.
양성자 NMR(1H NMR): 내부 표준으로서 용매를 사용하여 Bruker Avance 300 DPX 분광기 상에서 주위 온도에서 스펙트럼을 기록하고, 양성자 화학적 이동을 지시된 용매 중에서 ppm으로 나타냈다. NMR 신호의 다중도를 위해 하기 약어를 사용하였다: s = 단일항(singlet), d = 이중항(doublet), t = 삼중항(triplet), q = 사중항(quadruplet), dd = 이중항 중복(double doublet), m = 다중항(multiplet).
TLC(박막 크로마토그래피)는 실리카 겔 60 F254로 코팅된 Merck에서 판매되는 TLC 플레이트의 사용을 언급한다.
실시예 1: 2-[(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H -[1,2,4] 트리아 졸로[ 4,3- a ][1,4]벤조디아제핀 -4-일]- N - 에틸아세트아미드
Figure 112012045041146-pct00013
THF 중 [(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세트산 (제조를 위해 중간체 1 참조)(16.0 g, 40 mmol)의 용액에 실온에서 DIEA (14 mL, 80 mmol)에 이어 HATU (30.4 g, 80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이러한 온도에서 3h 동안 교반하고 에틸아민 (40 mL, THF 중 2M, 80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 48h 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 물에 현탁시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축하였다. 미정제 고형물을 SiO2 (DCM/MeOH 95/5) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고 생성된 고형물을 MeCN에서 재결정화시켰다. 그 후, 고형물을 DCM에 용해시키고 i-Pr2O로 침전시켜 표제 화합물 (8 g, 47% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112012045041146-pct00014
중간체 1: [(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a][1,4]벤조디아제핀 -4-일]아세트산
Figure 112012045041146-pct00015
THF (450 mL) 중 메틸 [(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세테이트 (제조를 위해 중간체 2 참조)(28 g, 68 mmol)의 용액에 실온에서 1N NaOH (136 mL, 136 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이러한 온도에서 5h 동안 교반시킨 후에 냉각하고, 1N HCl (136 mL)로 켄칭하였다. THF를 감압하에 제거하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 고형물을 CH3CN에서 재결정화시켜 표제 화합물 (23.9 g, 89% 수율)을 옅은 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112012045041146-pct00016
중간체 2: 메틸 [(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H -[1,2,4] 트 리아졸로[ 4,3- a ][1,4]벤조디아제핀 -4-일]아세테이트
Figure 112012045041146-pct00017
미정제 메틸 [(3S)-2-[(1Z)-2-아세틸히드라지노]-5-(4-클로로페닐)-7-(메틸옥시)-3H-1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트 (제조를 위해 중간체 3 참조) (34 g, 79 mmol)를 THF (200 mL)에 현탁시키고, AcOH (200 mL)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이러한 온도에서 밤새 교반시킨 후에 농축 건조시켰다. 잔류물을 포화된 NaHCO3에 현탁시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축하였다. 미정제 고형물을 SiO2 (DCM/MeOH : 90/10) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 (28 g, 86% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112012045041146-pct00018
중간체 3: 메틸 [(3 S )-2-[2- 아세틸히드라지노 ]-5-(4- 클로로페닐 )-7-( 메틸옥시 )-3 H -1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트
Figure 112012045041146-pct00019
THF (800 mL) 중 메틸 [(3S)-5-(4-클로로페닐)-7-(메틸옥시)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트 (제조를 위해 중간체 4 참조)(30.2 g, 77.7 mmol)의 현탁액에 0℃에서 히드라진 일수화물 (11.3 mL, 233 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 15℃에서 4h 동안 교반한 다음 0℃에서 냉각시켰다. 그 후 Et3N (32.4 mL, 230 mmol)을 천천히 첨가하고 AcCl (16.3 mL, 230 mmol)을 적가하였다. 혼합물이 RT로 가온되게 하고 1h 동안 교반한 다음 물로 켄칭시키고 감압하에 농축시켰다. 그 후 생성된 수성층을 DCM으로 추출하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켜 미정제 표제 화합물 (34 g, 100% 수율)을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다. LC/MS: m/z 429 [M(35Cl)+H]+, Rt 2.83 분.
중간체 4: 메틸 [(3 S )-5-(4- 클로로페닐 )-7-( 메틸옥시 )-2- 티옥소 -2,3-디하이드로-1 H -1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트
Figure 112012045041146-pct00020
1,2-DCE (1.5 L) 중 P4S10 (85.8 g, 190 mmol) 및 Na2CO3 (20.5 g, 190 mmol)의 현탁액을 RT에서 1h 동안 교반시킨 후에 메틸 [(3S)-5-(4-클로로페닐)-7-(메틸옥시)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트 (제조를 위해 중간체 5 참조) (40 g, 107 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 4h 동안 교반한 다음 냉각하고, 여과시켰다. 고형물을 DCM으로 세척하고, 여액을 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 표제 화합물이 DCM/i-Pr2O 혼합물로부터 침전되었고 이것을 여과하였다. 그 후 여액을 농축시키고 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH : 98/2)에 의해 정제시켜 또 다른 배치의 생성물을 수득하였다. 두 분획을 합친 표제 화합물 (30.2 g, 73%)을 황색 분말로서 수득하였다. LC/MS: m/z 389 [M(35Cl)+H]+, Rt 3.29 분.
중간체 5: 메틸 [(3 S )-5-(4- 클로로페닐 )-7-( 메틸옥시 )-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트
Figure 112012045041146-pct00021
DCM (500 mL) 중 미정제 메틸 N 1-[2-[(4-클로로페닐)카르보닐]-4-(메틸옥시)페닐]-N 2-{[(9H-플루오렌-9-일메틸)옥시]카르보닐}-L-α-아스파라기네이트 (제조를 위해 중간체 6 참조) (0.2 mol로 추정)의 용액에 Et3N (500 mL, 3.65 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 24h 동안 환류시킨 다음 농축시켰다. 생성된 미정제 아민을 1,2-DCE (1.5 L)에 용해시키고 AcOH (104 mL, 1.8 mol)를 신중하게 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 60℃에서 2h 동안 교반한 다음 진공으로 농축시키고, DCM에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl로 세척하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다 (x3). 합친 유기층을 물로 2회, 그리고 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 고형물을 MeCN에서 재결정화시켜 표제 화합물 (51 g)을 옅은 황색 고형물로서 생성하였다. 여액을 농축하고 MeCN에서 재결정화시켜 또 다른 10 g의 중간체 9 (총: 61 g, 회수된 중간체 12에 기반한 69% 수율)를 수득할 수 있었다. Rf = 0.34 (DCM/MeOH : 95/5). LC/MS m/z 373 [M(35Cl)+H]+, Rt 2.76 분.
중간체 6: 메틸 N 1 -[2-[(4- 클로로페닐 )카르보닐]-4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]- N 2 -{[(9 H -플루오렌-9- 일메틸 ) 옥시 ]카르보닐}-L-α- 아스파라기네이트
Figure 112012045041146-pct00022
CHCl3 (410 mL) 중 메틸 N-{[(9H-플루오렌-9-일메틸)옥시]카르보닐}-L-α-아스파르틸 클로라이드 (문헌[J. Org . Chem . 1990 , 55, 3068-3074 and J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1 2001, 1673-1695]으로부터 제조됨) (221 g, 0.57 mol) 및 [2-아미노-5-(메틸옥시)페닐](4-클로로페닐)메타논 (제조를 위해 중간체 7 참조) (133 g, 0.5 mol)의 혼합물을 60℃에서 1.5h 동안 교반한 다음 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다. LC/MS: m/z 613 [M(35Cl)+H]+, Rt = 3.89 분.
중간체 7: [2-아미노-5-( 메틸옥시 ) 페닐 ](4- 클로로페닐 ) 메타논
Figure 112012045041146-pct00023
톨루엔 (560 mL)/에테르 (200 mL) 혼합물 중 2-메틸-6-(메틸옥시)-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 (제조를 위해 중간체 8 참조)(40.0 g, 0.21 mol)의 용액에 0℃에서 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드 (170 mL, Et2O 중 1M, 0.17 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물이 RT으로 가온되게 하고 1h 동안 교반시킨 다음 1N HCl로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 (3x) 합친 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 그 후 미정제 화합물을 EtOH (400 mL)에 용해시키고 6N HCl (160 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2h 동안 환류시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 생성된 고형물을 여과하고, 에테르로 2회 세척한 다음 EtOAc에 현탁시키고, 1N NaOH로 중화시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 (3x) 합친 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 표제 화합물을 황색 고형물 (39 g, 88% 수율)로서 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다.
중간체 8 : 2- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-4 H -3,1- 벤즈옥사진 -4-온
Figure 112012045041146-pct00024
5-메톡시안트라닐산 (7.8 g, 46.5 mmol)의 용액을 아세트산 무수물 (60 mL)에 2h15 동안 환류시킨 후에 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 그 후 미정제 잔류물을 톨루엔의 존재하에 2회 농축한 다음 여과하고, 에테르로 세척하여 표제 화합물 (6.8 g, 77% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다; LC/MS: m/z 192 [M+H]+, Rt 1.69 분.
생물학적 검정에 사용되는 참조 화합물의 제조
본원에 A 및 B로 언급되는 LC/MS 방법의 실험의 세부 사항은 하기와 같다:
3mL/분의 유량으로 0-0.7분 0%B, 0.7-4.2분 0→100%B, 4.2-5.3분 100%B, 5.3-5.5분 100→0%B의 용리 구배를 이용하여 물 중의 0.1% HCO2H 및 0.01 M 암모늄 아세테이트(용매 A), 및 물 중의 95% 아세토니트릴 및 0.05% HCO2H(용매 B)로 용리하는 Supelcosil LCABZ+PLUS 컬럼(3μm, 3.3cm × 4.6mm ID) 상에서 LC/MS(방법 A)를 실시하였다. 전자분사 양성 이온화([M+H]+ 및 [M+NH4]+ 분자 이온을 제공하는 ES+ve) 또는 전자분사 음성 이온화([M-H]- 분자 이온을 제공하는 ES-ve) 방식을 이용하는 Fisons VG Platform 질량 분광기 상에서 질량 스펙트럼(MS)을 기록하였다. 이러한 장치로부터의 분석 데이터는 하기 형식으로 주어진다: [M+H]+ 또는 [M-H]-.
3ml/분의 유량으로 0-0.1분 3%B, 0.1-4.2분 3-100% B, 4.2-4.8분 100% B, 4.8-4.9분 100-3%B, 4.9-5.0분 3% B의 용리 구배를 사용하여, 물 중의 트리플루오로아세트산의 0.1% v/v 용액(용매 A) 및 아세토니트릴 중의 트리플루오로아세트산의 0.1% v/v 용액(용매 B)으로 용리하는 Sunfire C18 컬럼(30mm × 4.6mm i.d. 3.5μm 패킹 직경) 상에서 섭씨 30도로 LC/MS(방법 B)를 실시하였다. UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 평균 신호였고, 양성 전자분사 이온화를 이용하여 질량 분광기 상에서 질량 스펙트럼을 기록하였다. 이온화 데이터는 가장 가까운 정수로 어림잡았다.
LC/HRMS: 1.3mL/분의 유량으로 0-0.5분 5% B, 0.5-3.75분 5→100% B, 3.75-4.5 100% B, 4.5-5 100→5% B, 5-5.5 5% B의 용리 구배를 이용하여, 물 중의 0.01M 암모늄 아세테이트(용매 A) 및 100% 아세토니트릴(용매 B)로 용리하는 Uptisphere-hsc 컬럼(3μm 33 × 3mm id) 상에서 분석용 HPLC를 실시하였다. 전자분사 양성 이온화(MH+ 분자 이온을 제공하는 ES+ve) 또는 전자분사 음성 이온화((M-H)- 분자 이온을 제공하는 ES-ve) 방식을 이용하는 마이크로질량 LCT 질량 분광기 상에서 질량 스펙트럼(MS)을 기록하였다.
TLC(박막 크로마토그래피)는 실리카 겔 60 F254로 코팅된 Merck에서 판매되는 TLC 플레이트의 사용을 언급한다.
실리카 크로마토그래피 기법은 사전 패킹된 카트리지(SPE) 또는 수동으로 패킹된 플래쉬 컬럼 상의 자동(Flashmaster 또는 Biotage SP4) 기법 또는 수동 크로마토그래피를 포함한다.
참조 화합물 A: 2- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-4 H -3,1- 벤즈옥사진 -4-온
Figure 112012045041146-pct00025
5-메톡시안트라닐산(Lancaster)(41.8g, 0.25mol)의 용액을 아세트산 무수물(230mL) 중에서 3.5h 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 이후, 미정제 화합물을 톨루엔의 존재 하에 2회 농축시키고, 여과시키고, 에테르로 2회 세척하여 갈색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(33.7g, 71% 수율); LC/MS (방법 A): m/z 192 [M+H]+, Rt 1.69 분.
참조 화합물 B: [2-아미노-5-( 메틸옥시 ) 페닐 ](4- 클로로페닐 ) 메타논
Figure 112012045041146-pct00026
0℃에서 톨루엔/에테르(2/1) 혼합물(760mL) 중의 2-메틸-6-(메틸옥시)-4H-3,1-벤조족사진-4-온(제조를 위하여 참조 화합물 A 참조)(40.0g, 0.21mol)의 용액에 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드(170mL, Et2O 중의 1M, 0.17mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시키고, 1N HCl(200mL)로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc(3 × 150mL)로 추출하고, 합친 유기물을 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이후, 미정제 화합물을 EtOH(400mL) 중에서 용해시키고, 6N HCl(160mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2h 동안 환류시키고, 1/3 부피로 농축시켰다. 형성된 고형물을 여과시키고, 에테르로 2회 세척한 후, EtOAc 중에 현탁시키고, 1N NaOH로 중화시켰다. 수성층을 EtOAc(3 × 150 mL)로 추출하고, 합친 유기물을 염수(150mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 황색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(39g, 88% 수율); LC/MS (방법 A): m/z 262 [M+H]+, Rt 2.57 분.
참조 화합물 C: 메틸 N 1 -[2-[(4- 클로로페닐 )카르보닐]-4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]- N 2 -{[(9 H -플루오렌-9- 일메틸 ) 옥시 ] 카르보닐 }-L-α- 아스파라기네이트
Figure 112012045041146-pct00027
메틸 N-{[(9H-플루오렌-9-일메틸)옥시]카르보닐}-L-α-아스파르틸 클로라이드(Int . J. Peptide Protein Res . 1992, 40, 13-18)(93g, 0.24mol)를 CHCl3(270mL) 중에서 용해시키고, [2-아미노-5-(메틸옥시)페닐](4-클로로페닐)메타논(제조를 위하여 참조 화합물 B 참조)(53g, 0.2mol)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 냉각시키고, 60% 부피로 농축시켰다. 0℃에서 에테르를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과시키고, 폐기하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
참조 화합물 D: 메틸 [(3 S )-5-(4- 클로로페닐 )-7-( 메틸옥시 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트
Figure 112012045041146-pct00028
DCM(500mL) 중의 메틸 N1-[2-[(4-클로로페닐)카르보닐]-4-(메틸옥시)페닐]-N2-{[(9H-플루오렌-9-일메틸)옥시]카르보닐}-L-α-아스파라기네이트(제조를 위하여 참조 화합물 C 참조)(0.2mol로 추정됨) 용액에 Et3N(500mL, 3.65mol)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 24시간 동안 환류시킨 후, 농축시켰다. 형성된 미정제 아민을 1,2-DCE(1.5L) 중에 용해시키고, AcOH(104mL, 1.8mol)을 조심스럽게 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 2h 동안 60℃에서 교반한 후, 진공에서 농축시키고, DCM 중에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl로 세척하고, 수성층을 DCM(×3)로 추출하였다. 합친 유기물을 물로 2회, 그리고 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 고형물을 MeCN 중에 재결정화시켜 옅은 황색 고형물로서 표제 화합물(51g)을 얻었다. 여액을 농축시키고, MeCN 중에 재결정화시켜 또 다른 10g의 요망되는 생성물을 얻었다. Rf = 0.34 (DCM/MeOH : 95/5).
C19H18 35ClN2O4에 대한 계산된 HRMS (M+H)+ 373.0955; 실측치 373.0957.
참조 화합물 E: 메틸 [(3S)-5-(4- 클로로페닐 )-7-( 메틸옥시 )-2- 티옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트
Figure 112012045041146-pct00029
1,2-DCE(700mL) 중의 P4S10(36.1g, 81.1mmol) 및 Na2CO3(8.6g, 81.1mmol)의 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반한 후, 메틸 [(3S)-5-(4-클로로페닐)-7-(메틸옥시)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트(제조를 위하여 참조 화합물 D 참조)(16.8g, 45.1mmol)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 2h 동안 70℃에서 교반시킨 후, 냉각시키고, 여과시켰다. 고형물을 DCM으로 2회 세척하고, 여액을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피(DCM/MeOH : 99/1) 에 의해 정제하여 누르스름한 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(17.2g, 98% 수율). LC/MS (방법 A): m/z 389 [M(35Cl)+H]+, Rt 2.64 분.
C19H18 35ClN2O3S에 대한 계산된 HRMS (M+H)+ 389.0727; 실측치 389.0714.
참조 화합물 F: 메틸 [(3 S )-2-[2- 아세틸히드라지노 ]-5-(4- 클로로페닐 )-7-( 메틸옥시 )-3 H -1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트
Figure 112012045041146-pct00030
0℃에서 THF(300mL) 중의 메틸 [(3S)-5-(4-클로로페닐)-7-(메틸옥시)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트의 현탁액(제조를 위하여 참조 화합물 E 참조)(9.0g, 23.2mmol)에 히드라진 일수화물(3.4mL, 69.6mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃ 내지 15℃에서 5시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이후, Et3N(9.7mL, 69.6mmol)을 서서히 첨가하고, 아세틸 클로라이드(7.95mL, 69.6mmol)를 적가하였다. 이후, 혼합물을 16시간 동안 실온으로 가온시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중에서 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 추가 정제 없이 사용되는 미정제 표제 화합물을 얻었다(9.7g, 98% 수율). Rf = 0.49 (DCM/MeOH : 90/10).
참조 화합물 G: 메틸 [(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H -[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3- a ][1,4]벤조디아제핀 -4-일]아세테이트
Figure 112012045041146-pct00031
미정제 메틸 [(3S)-2-[(1Z)-2-아세틸히드라지노]-5-(4-클로로페닐)-7-(메틸옥시)-3H-1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트(제조를 위하여 참조 화합물 F 참조)(9.7 g으로 추정됨)를 THF(100ml) 중에 현탁시키고, AcOH(60mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2일 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 고형물을 i-Pr2O 중에 분쇄하고, 여과시켜 오프-화이트(off-white) 고형물로서 표제 화합물(8.7g, 3 단계에 걸쳐 91%)을 얻었다.
C21H20ClN4O3에 대한 계산된 HRMS (M+H)+ 411.1229; 실측치 411.1245.
참조 화합물 H: [(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a][1,4]벤조디아제핀 -4-일]아세트산
Figure 112012045041146-pct00032
실온에서 THF(130mL) 중의 메틸 [(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세테이트의 용액(제조를 위하여 참조 화합물 G 참조)(7.4g, 18.1mmol)에 1N NaOH(36.2mL, 36.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반한 후, 1N HCl(36.2mL)로 켄칭시키고, 진공에서 농축시켰다. 이후, 물을 첨가하고, 수성층을 DCM(×3)로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 옅은 황색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(7g, 98%수율).
참조 화합물 I: 1,1-디메틸에틸 [5-({[(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세틸}아미노) 펜틸 ]카르바메이트
Figure 112012045041146-pct00033
[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세트산(제조를 위하여 참조 화합물 H 참조)(1.0g, 2.5mmol), HATU(1.9g, 5mmol) 및 DIPEA(0.88ml, 5mmol)의 혼합물을 실온에서 80분 동안 교반하고, 여기에 1,1-디메틸에틸 (4-아미노부틸)카르바메이트(1.05ml, 5.0mmol, Aldrich로부터 구입 가능)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 이것을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 취하고, 1N HCl로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 1N 소듐 히드록사이드, 이어서 소듐 클로라이드의 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 95/5을 사용하는 실리카 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(1.2g). LC/MS (방법 A): rt = 3.04 분.
참조 화합물 J: N-(5- 아미노펜틸 )-2-[(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일] 아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112012045041146-pct00034
0℃에서 디클로로메탄(3ml) 중의 1,1-디메틸에틸 [5-({[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세틸}아미노)펜틸]카르바메이트(제조를 위하여 참조 화합물 H 참조)(0.2g, 0.34mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.053ml, 0.68mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 실온으로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축시켜 흡습성(hygroscopic)의 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(200mg).
LC/MS (방법 A): rt = 2.33 분.
C25H29ClN6O2에 대한 계산된 HRMS (M+H)+ 481.2119; 실측치 481.2162.
참조 화합물 K: Alexa Fluor 488-N-(5- 아미노펜틸 )-2-[(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일] 아세트아미드의 5- 및 6-이성질체의 혼합물
Figure 112012045041146-pct00035
N-(5-아미노펜틸)-2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세트아미드 트리플루오로아세테이트(제조를 위하여 참조 화합물 J 참조)(7.65mg, 0.013mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(300 ㎕) 중에서 용해시키고, 에펜도르프 원심분리 튜브 중의 Alexa Fluor 488 카르복실산 석신이미딜 에스테르(5mg, 7.77μmol,5 및 6 이성질체의 혼합물, Invitrogen로부터 구입가능, 제품 번호 A-20100)에 첨가하였다. 허니그 염기(7.0 ㎕, 0.040mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 볼텍스(votex) 혼합시켰다. 18시간 후, 반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 DMSO/물(50%, <1ml 총량) 중에서 재용해시키고, 분취용 Phenomenex Jupiter C18 컬럼에 적용시키고, 150분에 걸쳐 10ml/분의 유량으로 95% A: 5% B 내지 100% B(A = 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산, B= 0.1% TFA/90% 아세토니트릴/10% 물)로 용리시켰다. 불순물이 섞인 분획을 합치고, 동일한 시스템을 사용하여 재정제하였다. 분획을 합치고, 증발시켜 나타난 두 개의 위치이성질체의 혼합물로서 표제 생성물을 얻었다(2.8mg). LC/MS (방법 B):, MH+ = 999, rt = 1.88 분.
생물학적 시험 방법
형광 이방성 결합 검정( fluorescence anisotropy binding assay )
브로모도메인 2, 3 및 4에 대한 화학식 (I)의 화합물의 결합을 형광 이방성 결합 검정을 이용하여 평가하였다.
시험 화합물의 부재 하에 형광성 리간드가 상당히(>50%) 결합되고, 충분한 농도의 강한 억제제의 존재 하에 결합되지 않은 형광성 리간드의 이방성이 결합 값으로부터 측정가능하게 상이해지는 조건 하에 열역학적 평형에 도달하도록 브로모도메인 단백질, 형광성 리간드(상기 참조 화합물 K 참조) 및 가변 농도의 시험 화합물을 함께 인큐베이션하였다.
각각의 플레이트 상의 16개의 높은 대조군 웰(control well) 및 16개의 낮은 대조군 웰의 평균으로 모든 데이터를 표준화시켰다. 이후, 하기 형태의 4개의 파라미터 커브 피트(curve fit)에 적용시켰다:
y = a + (( b - a) / ( 1 + ( 10 ^ × / 10 ^ c ) ^ d )
상기 식에서, 'a'는 최소값이고, 'b'는 힐 슬로프(hill slope)이고, 'c'는 pIC50이고, 'd'는 최대값이다.
재조합 인간 브로모도메인(브로모도메인 2(1-473), 브로모도메인 3(1-435) 및 브로모도메인 4(1-477))을 N-말단에 6개의 His 태그를 지니는 이.콜라이(E. coli) 세포(pET15b 벡터에서)에서 발현시켰다. His-태깅된 브로모도메인을 0.1mg/ml의 라이소자임 및 음파 처리(sonication)를 이용하여 이.콜라이(E. coli) 세포로부터 추출하였다. 이후, 브로모도메인을 20 Cv에 걸쳐 선형 10-500mM 이미다졸 구배로 용리하는 HisTRAP HP 컬럼 상의 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. Superdex 200 prep 그레이드의 크기 배제 컬럼에 의해 추가 정제를 완료하였다. 정제된 단백질을 -80℃에서 20mM HEPES pH 7.5 및 100mM NaCl 중에 저장하였다.
브로모도메인 2에 대한 프로토콜: 모든 성분을 50mM HEPES pH7.4, 150mm NaCl 및 0.5mM CHAPS의 완충제 조성물 중에 75nM의 브로모도메인 2, 5nM의 형광 리간드의 최종 농도를 지니도록 용해시켰다. 10 ㎕의 상기 반응 혼합물을 마이크로 멀티드롭을 이용하여 Greiner 384 웰 블랙 저용적 미세역가 플레이트에서 100nl의 다양한 농도의 시험 화합물 또는 DMSO 비히클(1% 최종)을 함유하는 웰에 첨가하고, 암실에서 60분 동안 실온에서 평형화시켰다. 형광 이방성을 Envision에서 읽었다(λex= 485nm, λEM = 530nm; Dichroic -505nM).
브로모도메인 3에 대한 프로토콜: 모든 성분을 50mM HEPES pH7.4, 150mm NaCl 및 0.5mM CHAPS의 완충제 조성물 중에 75nM의 브로모도메인 3, 5nM의 형광 리간드의 최종 농도를 지니도록 용해시켰다. 10 ㎕의 상기 반응 혼합물을 마이크로 멀티드롭을 이용하여 Greiner 384 웰 블랙 저용적 미세역가 플레이트에서 100nl의 다양한 농도의 시험 화합물 또는 DMSO 비히클(1% 최종)을 함유하는 웰에 첨가하고, 암실에서 60분 동안 실온에서 평형화시켰다. 형광 이방성을 Envision에서 읽었다(λex= 485nm, λEM = 530nm; Dichroic -505nM).
브로모도메인 4에 대한 프로토콜: 모든 성분을 50mM HEPES pH7.4, 150mm NaCl 및 0.5mM CHAPS의 완충제 조성물 중에 75nM의 브로모도메인 4, 5nM의 형광 리간드의 최종 농도를 지니도록 용해시켰다. 10 ㎕의 상기 반응 혼합물을 마이크로 멀티드롭을 이용하여 Greiner 384 웰 블랙 저용적 미세역가 플레이트에서 100nl의 다양한 농도의 시험 화합물 또는 DMSO 비히클(1% 최종)을 함유하는 웰에 첨가하고, 암실에서 60분 동안 실온에서 평형화시켰다. 형광 이방성을 Envision에서 읽었다(λex= 485nm, λEM = 530nm; Dichroic -505nM).
실시예 1은 상기 기재된 각각의 BRD2, BRD3 및 BRD4 검정에서 pIC50≥6.0을 가졌다.
TNF α 수준을 측정하는 LPS 자극된 전혈 ( whole blood ) 검정
박테리아의 지질다당류(LPS)와 같은 톨(toll)-유사 수용체의 효능제에 의한 단핵구 세포의 활성화는 TNFα를 포함하는 주요 염증성 매개물질의 생성을 유발한다. 그러한 경로는 많은 자가면역 및 염증 질병의 병태생리학(pathophysiology)의 중심이 되는 것으로 널리 간주된다.
시험하려는 화합물을 희석시켜 소정 범위의 적절한 농도를 제공하고, 1 ㎕의 희석 스토크(stock)를 96 플레이트의 웰에 첨가하였다. 전혈(130ul)의 첨가 후, 플레이트를 37도(degree)(5% CO2)에서 30분 동안 인큐베이션시킨 후, 10ul의 2.8ug/ml LPS를 첨가하고, 완전한 RPMI 1640(최종 농도 = 200ng/ml)에 희석시켜 웰 당 140ul의 총 부피를 얻었다. 37도에서 24시간 동안 추가 인큐베이션시킨 후, 140ul의 PBS를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 10분 동안 셰이킹(shaking)한 후, 원심분리하였다(2500rpm×10분). 100ul의 상청액을 제거하고, TNFα 수준을 즉시 또는 -20도에서 저장 후 면역검정(전형적으로 MesoScale Discovery 기법)에 의해 검정하였다. 각각의 화합물에 대한 용량 반응 곡선을 데이터로부터 생성시키고, IC50 값을 계산하였다.
실시예 1은 상기 검정에서 pIC50≥6.0을 갖는 것으로 확인되었다.
이러한 데이터는 상기 검정에서 시험된 실시예 1이 주요 염증성 매개물질 TNFα의 생성을 억제하였음을 입증한다. 이는, 그러한 화합물이 강력한 항염증성 프로파일을 지니며, 이러한 프로파일은 염증 질병에서 임상적 이익으로 해석될 것임을 시사한다.
생체내 마우스 내독소혈증 모델
동물에게 투여된 높은 용량의 내독소 (박테리아 지질다당류)는 강한 염증성 반응, 심혈관계 기능의 조절 장애, 장기 부전 및 궁극적으로 사망에 이르게 하는 것을 포함하는 극심한 쇼크 증후군을 생성한다. 이러한 반응 패턴은 인간 패혈증 및 패혈 쇼크와 매우 유사하고, 여기서 상당한 박테리아 염증에 대한 신체의 반응은 유사하게 생명을 위협할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 시험하기 위하여, 8마리의 Balb/c 수컷 마우스 군에게 치사량의 15mg/kg의 LPS를 복강내 주사로 주입하였다. 90분 후, 동물들에게 비히클(발열원이 제거된 물(apyrogen water) 중의 20% 시클로덱스트린 1% 에탄올) 또는 화합물(10mg/kg)을 정맥내 투여하였다. 4일 째에 동물들의 생존을 모니터링하였다.
4일 째에 생존한 동물들의 수(다중 반복 실험에 걸쳐 합산함)
비히클 4/66(6%)
실시예 1의 화합물 24/56(52%)
이러한 데이터는 상기 모델에서 시험된 실시예 1은 정맥내 투여 후에 동물의 생존 효과를 상당히 증가시켰음을 입증한다. 이는, 화학식 (I)의 화합물이 인간에서 염증 반응에 대해 충분한 효과의 가능성을 지님을 시사한다.
각각의 개별 공보가 충분히 설명된 대로 상세하게 그리고 개별적으로 본원에 참조로 통합된다고 지시된 바와 같이, 본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 비제한적으로 포함하는 모든 공보는 본원에 참조로 통합된다.

Claims (19)

  1. 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드인 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112012045041146-pct00036
    .
  2. 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드인 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112012045041146-pct00037
    .
  3. 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드인 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112012045041146-pct00038
    .
  4. 제 2항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물.
  5. 제 3항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물.
  6. 항생제, 항바이러스제, 글루코코르티코스테로이드, 무스카린성 길항제 및 베타-2 효능제로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료적 활성제와 함께 제 2항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 암 치료용 조합 약학적 제품.
  7. 치료에 사용되는 제 2항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 치료에 사용되는 제 3항에 정의된 화학식 (I)의 화합물.
  9. 만성 자가면역 또는 염증 질환의 치료에 사용되는 제 2항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 삭제
  11. 암 치료에 사용되는 제 2항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제11항에 있어서, 상기 암이 혈액학적(haematological) 암, 폐, 유방 및 결장 암종을 포함하는 상피(epithelial) 암, 정중선 암종, 중간엽, 간, 신장 및 신경학적 종양으로부터 선택되는, 암 치료에 사용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서, 상기 혈액학적 암이 백혈병인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
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