KR101392993B1

KR101392993B1 - 키랄 1,4-티아제핀 페닐부타노에이트 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR101392993B1
Application number: KR1020120059716A
Authority: KR
Inventors: 김기남; 서기형; 권대길
Original assignee: 주식회사 한서켐
Priority date: 2012-06-04
Filing date: 2012-06-04
Publication date: 2014-05-08
Also published as: KR20130136126A

Abstract

본 발명은 테모카프릴(Temocapril)의 제조 중간체로 유용한 화학식 1의 키랄 1,4-티아제핀 페닐부타노에이트 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 좀더 상세하게 설명하면, 종래에 알려진 실리카겔 컬럼을 이용한 정제공정을 실시하지 않고, 알코올 용매를 이용한 재결정화 방법으로 유연물질을 제거함으로써 보다 저렴한 비용으로 순도 99% 이상의 목적물질을 고수율로 제조할 수 있는 새로운 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]

Description

키랄 1,4-티아제핀 페닐부타노에이트 화합물의 제조방법{A preparing method of chiral 1,4-thiazepin phenyl butanoate compound}

본 발명은 테모카프릴(Temocapril)의 제조 중간체로 유용한 다음 화학식 1의 키랄 1,4-티아제핀 페닐부타노에이트 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 좀더 상세하게 설명하면, 종래에 알려진 실리카겔 컬럼을 이용한 정제공정을 실시하지 않고, 알코올 용매를 이용한 재결정화 방법으로 유연물질을 제거함으로써 보다 저렴한 비용으로 순도 99% 이상의 목적물질을 고수율로 제조할 수 있는 새로운 방법에 관한 것이다.

[화학식 1]

다음 화학식 A로 표시되는 테모카프릴(Temocapril)은 안지오텐신 전환효소 억제제(ACE Inhibitor)로서, 고혈압 치료제로 널리 사용되고 있는 공지의 물질이다.

[화학식 A]

상기 화학식 1의 키랄 1,4-티아제핀 페닐부타노에이트 화합물, 즉 (S)-에틸-2-[(2S,6R)-5-옥소-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-6-일아미노]-4-페닐부타노에이트{((S)-ethyl-2-[(2S,6R)-5-oxo-2-(thiophen-2-yl) -1,4-thiazepan-6-ylamino]-4-phenyl butanoate}는 상기 테모카프릴의 순도 및 품질에 가장 많은 영향을 미치는 중간체로 알려져 있다.

종래 상기 1,4-티아제핀 페닐부타노에이트 화합물의 제조방법은 일본 특허공개 소62-161775호에 기술되어 있다. 즉, (2S,6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-원과 (R)-1-(에톡시카보닐)-3-페닐프로필 트리플루오로 메탄술포네이트를 반응시키고, 이소프로필 에테르 중에서 1차 결정화 한 후, 초산에틸과 시클로헥산

의 혼합 용액으로 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 정제하는 방법이다.

상기 방법에서는 1차 결정화 단계에서 다음 화학식 B와 같은 유연물질이 7~8% 정도 발생하게 되는데, 이러한 유연물질들은 장차 테모카프릴의 품질에 아주 나쁜 영향을 미치기 때문에 이를 제거하기 위하여 실리카겔 컬럼으로 다시 정제하는 과정을 거치는 것이다.

[화학식 B]

그런데 이와 같이 실리카겔 컬럼을 이용하여 상기 1,4-티아제핀 페닐부타노에이트 화합물을 정제하게 되면, 목적물질과 유연물질의 Rf값이 서로 유사하기 때문에 목적물질의 일부가 유연물질과 함께 제거된다. 따라서 상기 일본 특허공개 소62-161775호 방법에서는 목적물질의 수율이 70% 정도로 매우 저조하고, 정제공정을 거친 이후에도 여전히 상당량의 유연물질이 잔류하는 문제점이 있다. 게다가 상기 컬럼 크로마토그래피를 실시하는데 고가의 실리카겔이 약 20 v/kg 이상 필요하기 때문에 상당한 시간과 비용이 소요되는 문제가 있다.

일본 특허공개 소62-161775호

이에 본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 상기 화학식 1의 1,4-티아제핀 페닐부타노에이트 화합물을 제조함에 있어서, 산업적인 생산에서 많은 시간과 비용이 소요되는 실리카겔 컬럼에 의한 정제공정을 실시하지 않으면서 테모카프릴의 품질에 나쁜 영향을 주는 유연물질들이 최대한 포함되지 않은 목적물질을 고수율로 수득할 수 있는 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 1의 키랄 1,4-티아제핀 부타노에이트 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식 2의 (2S,6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-원과 하기 화학식 3의 (R)-1-(에톡시카보닐)-3-페닐프로필 트리플루오로 메탄술포네이트를 반응시키고, 유기층을 추출 및 농축한 후, 이소프로필 에테르 중에서 1차 결정을 얻는 단계와; 상기 1차 결정을 55~60^oC의 온도에서 탄소수가 1 내지 4인 알코올 용매에 용해하고, 3~12시간에 걸쳐서 교반 없이 15~30^oC의 온도로 냉각하여 2차 결정을 얻는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 한다.

상기 알코올 용매로는 메탄올 또는 에탄올을 사용하는 것을 특징으로 한다.

또한, 상기 알코올 용매의 사용량은 상기 1차 결정에 대하여 3~12 v/w인 것을 특징으로 한다.

본 발명은 테모카프릴의 제조 중간체로 유용한 1,4-티아제핀 페닐부타노에이트 화합물을 제조함에 있어서, 산업적인 생산에서 많은 시간과 비용이 소요되는 실리카겔 컬럼에 의한 정제공정을 실시하는 대신 알코올 용매를 사용하여 간편한 재결정 방법으로 순도 99% 이상의 목적물질을 고수율로 제조함으로써, 상기 1,4-티아제핀 페닐부타노에이트 화합물의 제조원가를 50% 이상 절감할 수 있고, 나아가 상기 1,4-티아제핀 페닐부타노에이트 화합물을 제조 중간체로 사용함으로써 결과적으로 품질이 우수한 테모카프릴을 제조할 수 있는 효과가 있다.

도 1은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 1,4-티아제핀 페닐부타노에이트 화합물에 대한 HPLC 그래프,
도 2는 종래 기술에 따른 비교예에서 1차 결정 단계에서 수득한 1,4-티아제핀 페닐부타노에이트 화합물의 HPLC 그래프,
도 3는 종래 기술에 따른 비교예에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 1,4-티아제핀 페닐부타노에이트 화합물의 HPLC 그래프,
도 4는 상기 실시예 1에서 수득한 목적물질에 대한 현미경 사진,
도 5는 상기 비교예에서 수득한 목적물질에 대한 현미경 사진이다.

본 발명은 상기 화학식 1의 1,4-티아제핀 부타노에이트의 제조방법에 관한 것으로, 하나의 반응식으로 표시하면 다음 반응식 1과 같이 표시할 수 있다.

[반응식 1]

상기 반응식 1에서 보는 바와 같이, 먼저 상기 화학식 2의 (2S,6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-원과 상기 화학식 3의 (R)-1-(에톡시카보닐)-3-페닐프로필 트리플루오로 메탄술포네이트를 반응시키고, 여기에 정제수를 투입하여 유기층을 추출한다. 이어 상기 유기층을 농축하여 농축물을 얻고, 이 농축물을 이소프로필 에테르에 투입하여 1차 결정을 얻는다. 이러한 1차 결정화 단계는 종래 기술과 동일하다.

본 발명의 특징은 상기 1차 결정화 단계에서 발생한 상기 화학식 B와 같은 유연물질을 최대한 제거하기 위하여 상기 1차 결정을 알코올 용매에 용해하여 재결정화 하는 것이다. 그런데, 상기 화학식 B의 유연물질은 본 발명의 목적물질인 상기 화학식 1의 키랄 1,4-티아제핀 부타노에이트 화합물과 물리화학적 성질이 유사하기 때문에 유기용매를 사용한 재결정에 의해서도 쉽게 제거되지 않는다. 그래서, 상기 재결정 단계에서는 유기용매의 종류와 사용량, 그리고 숙성 온도와 냉각 속도 등이 매우 중요한 기술적 요소가 된다.

본 발명에서 상기 2차 결정화 단계에서 사용되는 알코올 용매로는 탄소수가 1 내지 4인 알코올, 보다 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올을 사용하는 것이 좋다.

이때, 상기 알코올 용매의 사용량은 상기 1차 결정에 대하여 3~12 v/w를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 5~10 v/w를 사용하는 것이 좋다. 만일 상기 알코올 용매의 사용량이 3 v/w 미만이면, 목적물질과 함께 상기 화학식 B의 유연물질이 결정화 될 수 있어서 목적물질의 순도에 나쁜 영향을 미치며, 반대로 12 v/w 이상을 사용하게 되면, 목적물질이 결정화 되지 않고 용액에 녹아 있어 수율이 떨어질 수 있다.

또한, 상기 1차 결정은 55~60^oC의 온도에서 상기 알코올 용매에 용해 한 후 3~12시간에 걸쳐서 교반 없이 15~30^oC의 온도로 냉각하여 2차 결정을 얻는다. 바람직하기로는 5~6시간에 걸쳐서 교반 없이 20~25^oC의 온도로 냉각하는 것이 좋다.

본 발명에서 상기 냉각온도가 15℃ 미만으로 되면, 목적물질과 함께 상기 화학식 B의 유연물질이 결정화 될 수 있어서 목적물질의 순도에 나쁜 영향을 미치며, 반대로 30℃ 이상이 되면, 목적물질이 결정화 되지 않고 용액에 녹아 있어 수율이 떨어질 수 있다.

또한 상기 냉각에 소요되는 시간이 3시간 미만이면, 목적물질이 결정화 되지 않고 용액에 녹아 있어 수율이 떨어지며, 반대로 12시간 이상이 되면 더 이상 목적물질이 결정화 되지 않아 시간만 경과할 뿐 목적물질의 수율과 순도에 아무런 영향이 없다.

이하, 본 발명에 대한 실시예를 기술하면 다음과 같다. 하기 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것이기 때문에 하기 실시예들로 인해서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

세척이 완료된 반응용기에서 (2S,6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온 22.8g을 메틸렌 클로라이드 400mL에 녹이고, 여기에 트리에틸아민 16.5g를 투입한다. 이어 상온에서 (R)-1-(에톡시카보닐)-3-페닐프로필 트리플루오로메탄 술포네이트 37.4g을 메틸렌 클로라이드 100 mL에 녹인 후 이를 상기 반응용기에 적가하고 상온에서 3시간 동안 교반한다.

TLC로 반응 진행률을 확인하면서 반응이 종료되면 정제수를 투입하여 추출공정을 진행하고, 유기층을 농축하여 농축물을 얻은 다음, 상기 농축물에 이소프로필 에테르 300mL를 투입하고 1시간 동안 교반하면서 결정화 하여 1차 결정을 얻는다.

이어 상기 1차 결정을 에탄올 용매(6v/w)에 투입하고 60^oC의 온도로 가열하여 완전히 용해한 후, 5시간에 걸쳐서 25^oC의 온도로 서서히 냉각하면서 2차 결정화하여 순도가 99.5%인 (S)-에틸-2-[(2S,6R)-5-옥소-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-6-일아미노]-4-페닐부타노에이트 화합물(수율; 91%)을 수득 하였다.

[실시예 2~4]

상기 실시예 1과 같이 동일한 방법으로 실시하되, 2차 결정에 사용된 용매를 에탄올 용매 대신에 다음 표 1에 기재된 알코올 용매를 사용하여 (S)-에틸-2-[(2S,6R)-5-옥소-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-6-일아미노]-4-페닐부타노에이트 화합물을 제조하였다.

각 실시예에서 얻어진 목적물질의 수율과 순도를 다음 표 1에 나타내었다.

실시예	재결정 용매	수율	순도
2	이소프로판올(10v/w)	83%	98.7%
3	프로판올(12v/w)	85%	98.3%

[비교예]

세척이 완료된 반응용기에 (2S,6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온 1.66g을 반응용매인 메틸렌 클로라이드 32mL에 녹인 후 트리에틸아민 1.2g를 투입한다. 이어 상온에서 (R)-1-(에톡시카보닐)-3-페닐프로필 트리플루오로메탄 술포네이트 3.6g을 메틸렌 클로라이드 10 mL에 녹인 후 이를 상기 반응용기에 적가하고 상온에서 16시간 동안 교반한다.

TLC로 반응 진행률을 확인하면서 반응이 종료되면 농축하고, 이렇게 하여 얻어진 농축물을 초산에틸에 용해한 후 정제수로 추출하고, 황산마그네슘으로 탈수한 다음, 유기층을 농축하고 이소프로필에테르 30 mL에서 결정화 하여 1차 결정을 얻는다.

상기 1차 결정을 초산에틸 : 시클로헥산 = 1 : 1 용액으로 용해하고, 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 순도가 98.5%인 (S)-에틸-2-[(2S,6R)-5-옥소-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-6-일아미노]-4-페닐부타노에이트 화합물(수율: 72%)을 수득하였다.

[HPLC 분석]

가. HPLC 분석

상기 실시예 1에서 수득한 (S)-에틸-2-[(2S,6R)-5-옥소-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-6-일아미노]-4-페닐부타노에이트 화합물을 HPLC로 분석하고, 그 그래프를 도 1로 첨부하였다.

그리고 상기 비교예에서 수득한 1차 결정에 대한 HPLC 그래프와, 상기 1차 결정을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 이후의 HPLC 그래프를 각각 도 2 및 도 3에 첨부하였다.

이때, HPLC의 측정조건은 다음과 같다.

1) 장치 : Agilent technologies 1260 infinity HPLC system

2) 컬럼: 옥타데실실릴화 실리카겔(4.6x150mm,5μm)

3) 이동상 : 50:50, 2% H₃PO₄ buffer solution : Acetonitrile

4) 컬럼온도 : 40 ^oC

5) 검출기 : 자외부 흡광광도계

6) 측정파장 : 234 nm

7) 측정범위: 30분

나. 유연물질의 함량 비교

첨부한 도 1 내지 도 3에서 보는 바와 같이, 2.178~2.249 분에서 화학식 1의 키랄 1,4-티아제핀 부타노에이트 화합물에 대한 피크가 나타났고, 3.539~3.684 분에서 화학식 B의 유연물질에 대한 피크가 나타났다.

이때, 상기 도 1(실시예 1)에서는 상기 유연물질의 함량이 0.4733%, 도 2(비교예의 1차 결정)에서는 상기 유연물질의 함량이 7.8766%, 그리고 도 3(비교예의 컬럼 정제 이후)에서는 1.6162%로 나타났다. 따라서 실리카겔 컬럼으로 정제하는 종래 기술은 본 발명에 비해 테모카프릴의 품질에 나쁜 영향을 주는 유연물질의 함량이 3.4배 이상 높다는 것을 알 수 있다.

다. 결정에 대한 현미경 사진

한편, 도 4는 상기 실시예 1에서 수득한 목적물질에 대한 현미경 사진(100배 확대)이고, 도 5는 상기 비교예에서 수득한 목적물질에 대한 현미경 사진(100배 확대)이다.

상기 도 4 및 도 5에서 보는 바와 같이, 본 발명에서 따라 제조된 목적물질은 깨끗한 침상 결정 형태를 이루고 있는데 비해, 종래 방법으로 제도된 목적물질은 혼탁한 분말 형태를 이루고 있다는 것을 알수 있다.

Claims

하기 화학식 1의 키랄 1,4-티아제핀 부타노에이트 화합물을 제조하는 방법에 있어서,
하기 화학식 2의 (2S,6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-원과 하기 화학식 3의 (R)-1-(에톡시카보닐)-3-페닐프로필 트리플루오로 메탄술포네이트를 반응시키고, 유기층을 추출 및 농축한 후, 이소프로필 에테르 중에서 1차 결정을 얻는 단계와;
상기 1차 결정을 55~60^oC의 온도에서 탄소수가 1 내지 4인 알코올 용매에 용해하고, 3~12시간에 걸쳐서 교반 없이 15~30^oC의 온도로 냉각하여 2차 결정을 얻는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 키랄 1,4-티아제핀 부타노에이트 화합물의 제조방법.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]
제1항에 있어서, 상기 알코올 용매로는 메탄올 또는 에탄올을 사용하는 것을 특징으로 하는 키랄 1,4-티아제핀 부타노에이트 화합물의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알코올 용매의 사용량은 상기 1차 결정에 대하여 3~12 v/w인 것을 특징으로 하는 키랄 1,4-티아제핀 부타노에이트 화합물의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 2차 결정을 얻는 단계는, 상기 1차 결정을 60^oC의 온도에서 알코올 용매에 용해하고, 5~6시간에 걸쳐서 교반 없이 20~25^oC의 온도로 냉각하는 것을 특징으로 하는 키랄 1,4-티아제핀 부타노에이트 화합물의 제조방법.